Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cimzia (certolizumab pegol) – Zāļu apraksts - L04AB05

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCimzia
ATĶ kodsL04AB05
Vielacertolizumab pegol
RažotājsUCB Pharma SA  

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola (certolizumab pegol) vienā ml.

Certolizumaba pegols ir rekombinants, humanizēts antivielas Fab' fragments pret audzēju nekrozes faktoru alfa (tumor necrosis factor alpha, TNFα), kas izstrādāts Escherichia coli un pēc tam konjugēts ar polietilēnglikolu (PEG).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs līdz viegli opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltens šķīdums. Šķīduma pH ir aptuveni 4,7.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Reimatoīdais artrīts

Cimzia lietošana kombinācijā ar metotreksātu (MTX) ir indicēta:

vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ja reakcija uz slimību modificējošām pretreimatisma zālēm (SMPRZ), tai skaitā MTX, nav bijusi adekvāta. Cimzia var lietot monoterapijā gadījumā, ja pacientam ir MTX nepanesība vai terapijas turpināšana ar MTX nav piemērota;

smaga, aktīva un progresējoša RA ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar MTX vai citām SMPRZ.

Pierādīts, ka Cimzia lietošana kombinācijā ar MTX mazina locītavu bojājuma progresēšanu, kas tiek pierādīts rentgenoloģiskos izmeklējumos, kā arī uzlabo locītavu fizioloģiskās funkcijas.

Aksiāls spondilartrīts

Cimzia ir indicēta smaga aktīva aksiāla spondilartīta ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, ietverot šādas indikācijas.

Ankilozējošais spondilīts (AS)

Pieaugušajiem ar smagu aktīvu ankilozējošo spondilītu, ja šiem pacientiem bijusi nepietiekoša atbildes reakcija vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) nepanesība.

Aksiāls spondilartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma

Pieaugušajiem ar smagu aktīvu aksiālu spondilartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, bet ar objektīvām iekaisuma pazīmēm – ar paaugstinātu C-reaktīvā olbaltuma (CRO) līmeni un/vai magnētiskās rezonanses izmeklējuma (MRI) atradi, ja šiem pacientiem bijusi nepietiekoša atbildes reakcija uz NPL vai to nepanesība.

Psoriātisks artrīts

Cimzia lietošana kombinācijā ar MTX ir indicēta aktīva psoriātiska artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, ja atbildes reakcija uz ārstēšanu ar iepriekš izmantotajiem SMPRZ ir bijusi nepietiekama.

Cimzia var lietot monoterapijā gadījumā, ja pacientam ir metotreksāta nepanesība vai terapijas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota.

Papildu informāciju par terapeitisko iedarbību skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jāuzrauga ārstiem speciālistiem, kuriem ir pieredze tādu slimību diagnostikā un ārstēšanā, kuru gadījumā ir indicēta Cimzia. Pacientiem jāizsniedz īpaša Pacienta informācijas kartīte.

Devas

Piesātinošā deva

Ieteicamā Cimzia sākumdeva pieaugušiem pacientiem ir 400 mg (ievadot kā 2 injekcijas zemādā, katra pa 200 mg) 0., 2. un 4. nedēļā. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu un psoriātisku artrītu MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.

Balstdeva Reimatoīdais artrīts

Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām. Kad tiek panākta klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt alternatīvu 400 mg balstdevas lietošanu ik pēc četrām nedēļām. MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.

Aksiāls spondilartrīts

Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar aksiālu spondilartrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām vai 400 mg ik pēc četrām nedēļām.

Psoriātisks artrīts

Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar psoriātisku artrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām. Kad tiek panākta klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt alternatīvu 400 mg balstdevas lietošanu ik pēc četrām nedēļām. MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.

Attiecībā uz iepriekš minētajām indikācijām pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas sākuma. Ja pacientiem pirmo 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas uzsākšanas nav novērota terapeitiska uzlabošanās, turpmākā terapija rūpīgi jāpārskata no jauna.

Izlaistā deva

Pacientiem, kuri aizmirsuši ievadīt sev devu, iesakiet ievadīt nākamo Cimzia devu tiklīdz to atceras. Tad turpināt nākamās injekcijas, kā norādīts instrukcijā.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija (<18 gadu vecumu)

Cimzia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti (≥65 gadu vecumu)

Devas pielāgošana nav nepieciešama. Populāciju farmakokinētikas pētījumos vecuma ietekme nav konstatēta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru un aknu darbības traucējumi

Cimzia lietošana šīm pacientu grupām nav pētīta. Ieteicamās devas nav noteiktas (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Visu pilnšļirces saturu (1 ml) drīkst ievadīt tikai subkutānas injekcijas veidā. Piemērotas vietas injicēšanai ir augšstilbs vai vēders.

Pēc attiecīgas injekcijas tehnikas apmācības, kā arī, ja ārsts uzskata to par vajadzīgu un tas ir nepieciešams ārstēšanas turpināšanai, pacients drīkst izdarīt injekcijas ar pilnšļirci sev pats. Pilnšļirci ar adatas aizsargu drīkst lietot tikai veselības aprūpes speciālisti. Ārstam ir jāpārrunā ar pacientu par vispiemērotāko injekciju iepakojuma veidu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva tuberkuloze vai cita veida smaga infekcija, piemēram, sepse vai oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV klase pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt

4.4.apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Infekcijas

Pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu infekcijas, tai skaitā tuberkulozes, pazīmes un simptomus pirms Cimzia terapijas, tās laikā un pēc tās beigām. Tā kā certolozumaba pegols no organisma var tikt pilnīgi izvadīts 5 mēnešu laikā, visā šajā periodā jāturpina pacienta novērošana (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Terapiju ar Cimzia nedrīkst sākt pacientiem ar klīniski nozīmīgu aktīvu infekciju, arī hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz brīdim, kamēr infekcija tiek kontrolēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem rodas jauna infekcija Cimzia terapijas laikā, rūpīgi jānovēro. Ja pacientam rodas jauna smaga infekcija, Cimzia ievadīšana jāpārtrauc līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot Cimzia lietošanu pacientiem ar atkārtotu vai oportūnistisku infekciju anamnēzē vai medicīnisko stāvokli, kas pacientiem var veicināt infekcijas rašanos, tai skaitā vienlaicīga imūnsupresīvo līdzekļu lietošana.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, slimības un vienlaicīgi lietoto zāļu dēļ, infekcija var neizpausties ar tipiskiem simptomiem, tai skaitā drudzi. Tādēļ ļoti būtiska ir agra jebkādas infekcijas noteikšana, īpaši agrīna smagas infekcijas atipisko klīnisko izpausmju atpazīšana, lai mazinātu diagnozes noteikšanas un terapijas sākšanas aizkavēšanos.

Pacientiem, kas saņēmuši Cimzia, ziņots par smagām infekcijām, tai skaitā sepsi un tuberkulozi (tai skaitā miliāru, diseminētu un ekstrapulmonālu tuberkulozi), kā arī oportūnistiskām infekcijām (piemēram, histoplazmozi, nokardiju, kandidozi). Daži no šiem gadījumiem bijuši letāli.

Tuberkuloze

Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas visiem pacientiem jānovērtē aktīvas vai neaktīvas (latentas) tuberkulozes infekcijas iespēja. Šajā vērtējumā jāiekļauj detalizēta medicīniskā anamnēze pacientiem, kuriem bijusi tuberkuloze, kas iepriekš saskārušies ar pacientiem ar aktīvu tuberkulozi, kā arī pacientiem, kam iepriekš un/vai pašlaik tiek veikta imūnsupresīva terapija. Visiem pacientiem jāveic piemēroti skrīningizmeklējumi, piemēram, tuberkulīna ādas raudze un krūšu kurvja rentgenizmeklējums (var būt piemērojamas vietējās vadlīnijas). Šo izmeklējumu veikšanu ieteicams reģistrēt Pacienta informācijas kartītē. Ārstiem tiek atgādināts par viltus negatīvas tuberkulīna ādas raudzes rezultātu risku, īpaši pacientiem ar smagu slimību vai imūnās sistēmas nomākumu.

Ja tiek diagnosticēta aktīva tuberkuloze pirms terapijas vai tās laikā, ārstēšanu ar Cimzia nedrīkst uzsākt un tā jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja ir aizdomas par neaktīvo („latento”) tuberkulozi, jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā. Visos tālāk aprakstītajos gadījumos ļoti rūpīgi jāapsver Cimzia terapijas ieguvuma/riska attiecība .

Ja tiek diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Cimzia atbilstoši vietējiem ieteikumiem jāuzsāk piemērota prettuberkulozes terapija. Prettuberkulozes terapijas lietošana pirms Cimzia uzsākšanas jāapsver arī pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem atbilstošs ārstēšanas kurss nav apstiprināts, un pacientiem, kuriem ir nozīmīgi tuberkulozes riska faktori, neraugoties uz negatīviem latentas tuberkulozes izmeklēšanas rezultātiem. Ja iespējama latenta tuberkulozes infekcija, pirms Cimzia terapijas uzsākšanas, neraugoties uz BCG vakcinēšanu, jāapsver tuberkulozes skrīninga bioloģisko raudžu pielietošana.

Neskatoties uz iepriekšēju vai vienlaicīgu profilaktisku tuberkulozes ārstēšanu, pacientiem, kuri ārstēti ar TNF antagonistiem, tai skaitā Cimzia, novēroja aktīvas tuberkulozes gadījumus. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar Cimzia tuberkuloze atkārtojās.

Pacients jāinformē, ka, ja ārstēšanas laikā ar Cimzia vai pēc tās rodas pazīmes/simptomi (piemēram, pastāvīgs klepus, novājēšana/ķermeņa masas zudums, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, apātiskums), kas liecina par tuberkulozes infekciju, viņam ir jāmeklē medicīniska palīdzība.

Vīrusa hepatīta B (BHV) reaktivizēšanās

Pacientiem, kas lietojuši TNF antagonistu, tai skaitā certolizumaba pegolu, un ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji (t.i., pozitīva reakcija virsmas antigēna testā), radusies B hepatīta reaktivizēšanās. Dažos no šiem gadījumiem bijis letāls galarezultāts.

Pirms ārstēšanas ar Cimzia pacienti jāpārbauda attiecībā uz B hepatīta infekciju. Pacientiem, kuriem bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.

BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Cimzia, visā terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc tās pabeigšanas rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi. Adekvāti dati par BHV nēsātāju ārstēšanu ar pretvīrusu terapiju kopā ar TNF antagonista terapiju, lai novērstu BHV reaktivizēšanos, nav pieejami. Pacientiem, kuriem BHV reaktivizējas, Cimzia lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu balstterapiju.

Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības

Iespējamā TNF antagonistu terapijas nozīme ļaundabīgu slimību izcelsmē nav zināma. Apsverot TNF antagonistu terapiju pacientiem ar ļaundabīgu slimību anamnēzē vai terapijas turpināšanu pacientiem, kam radusies ļaundabīga slimība, jāievēro piesardzība.

Atbilstoši patreizējām zināšanām, pacientiem, kas ārstēti ar TNF antagonistiem, nevar izslēgt limfomas, leikozes vai citu ļaundabīgu procesu attīstības iespējamo risku.

Cimzia un citu TNF antagonistu klīniskos pētījumos pacientiem, kas lietoja TNF antagonistus, novēroja vairāk limfomas un citu ļaundabīgu slimību gadījumu nekā kontroles grupas pacientiem, kas lietoja placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par leikozes gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kam ir ilgstoša, augstas aktivitātes iekaisuma slimība, kas apgrūtina šī riska izvērtēšanu, pastāv paaugstināts limfomas un leikozes rašanās risks.

Pētījumi, kuros piedalītos pacienti ar ļaundabīgu slimību anamnēzē vai kuros pacientiem, kam Cimzia lietošanas laikā radusies ļaundabīga slimība, tiktu turpināta terapija, nav veikti.

Ādas vēži

Pacientiem, kurus ārstēja ar TNF antagonistiem, tai skaitā certolizumaba pegolu, ziņots par melanomu un Merkela šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicama periodiska ādas pārbaude, īpaši pacientiem ar ādas vēža riska faktoriem.

Ļaundabīgi jaunveidojumi pediatrijā

Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤18 gadu vecuma) ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi ietvēra dažādus ļaundabīgos jaunveidojumus, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNF antagonistiem, izslēgt nevar.

Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas (hepatosplenic T- cell lymphoma, HSTCL) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita, un tā parasti beidzas letāli. Lielākā daļa no šiem ar TNF antagonistu lietošanu saistītiem gadījumiem atklāti pusaudžiem un jauniem pieaugušiem vīriešiem ar Krona slimību vai čūlaino kolītu. Gandrīz visi no šiem pacientiem pirms vai slimības diagnozes noteikšanas laikā vienlaikus ar TNF antagonistiem saņēma imūnsupresantus azatioprīnu un/vai 6-merkaptopurīnu. Pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku.

Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS)

Klīniskās izpētes pētījumā, novērtējot cita TNF antagonista (infliximab) lietošanu pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), tika ziņots par biežākiem ļaundabīgiem audzējiem galvenokārt plaušās, galvā un kaklā pacientiem, kas ārstēti ar infliximab, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Visi pacienti iepriekš bijuši intensīvi smēķētāji. Tādēļ jāievēro piesardzība, nozīmējot jebkādus TNF antagonistus HOPS pacientiem, kā arī pacientiem, kam intensīvās smēķēšanas dēļ ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju risks.

Sastrēguma sirds mazspēja

Cimzia lietošana ir kontrindicēta vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Cita TNF antagonista klīniskā pētījumā novērota sastrēguma sirds mazspējas pasliktināšanās un palielināta sastrēguma sirds mazspējas izraisīta mirstība. Par sastrēguma sirds

mazspēju ziņots arī reimatoīdā artrīta pacientiem, kas lietojuši Cimzia. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II klase pēc NYHA klasifikācijas) Cimzia jālieto piesardzīgi. Pacientiem, kam sastrēguma sirds mazspēja rodas no jauna vai pasliktinās sirds mazspējas simptomi, Cimzia lietošana jāpārtrauc.

Hematoloģiskās reakcijas

Ziņojumi par pancitopēniju, tai skaitā aplastisko anēmiju, TNF antagonistu terapijas laikā saņemti reti. Cimzia lietošanas laikā ziņots par asins un limfātiskās sistēmas blakusparādībām, tai skaitā medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, leikopēniju, pancitopēniju, trombocitopēniju) (skatīt

4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja Cimzia lietošanas laikā rodas pazīmes un simptomi, kas liecina par asins patoloģiju vai infekciju (piemēram, pastāvīgs drudzis, asinsizplūdumi, asiņošana, bālums). Pacientiem, kuriem apstiprināta nozīmīga hematoloģiska patoloģija, jāapsver Cimzia terapijas pārtraukšana.

Neiroloģiskas komplikācijas

TNF antagonistu lietošana bija saistīta ar retiem demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko izpausmju paasinājuma vai jauniem gadījumiem. Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas rūpīgi jāapsver ārstēšanas ar TNF antagonistiem risks un ieguvums pacientiem ar jau esošu vai nesen sākušos demielinizējošu slimību. Pacientiem, kas lietojuši Cimzia, retos gadījumos ziņots par neiroloģiskiem traucējumiem, tai skaitā krampjiem, neirītu un perifēru neiropātiju.

Paaugstināta jutība

Pēc Cimzia ievadīšanas retos gadījumos ir ziņots par smagām paaugstinātas jutības reakcijām. Dažas no šīm reakcijām parādījās pēc pirmās Cimzia lietošanas. Ja rodas smaga reakcija, Cimzia lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša terapija.

Dati par Cimzia lietošanu pacientiem, kam ir bijusi smaga paaugstinātas jutības reakcija pret citu TNF antagonistu, ir ierobežoti; šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Imūnsupresija

Tā kā audzēju nekrozes faktors (TNF) mediē iekaisumu un modulē šūnu imūnās atbildes reakcijas, pastāv iespēja, ka TNF antagonisti, arī Cimzia, nomāc imūno sistēmu, ietekmējot pacienta aizsardzību pret infekcijām un ļaundabīgām slimībām.

Autoimunitāte

Terapija ar Cimzia var izraisīt antinukleāro antivielu (ANA) un, retāk, sarkanajai vilkēdei līdzīga sindroma rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ilgtermiņa Cimzia terapijas ietekme uz autoimūno slimību rašanos nav zināma. Ja pacientam pēc terapijas ar Cimzia rodas simptomi, kas liecina par sarkanajai vilkēdei līdzīgu sindromu, terapija jāpārtrauc. Cimzia lietošana pacientiem ar sarkano vilkēdi nav īpaši pētīta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vakcinēšana

Pacientus, kuri ārstēti ar Cimzia, var vakcinēt, izņemot vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām. Dati par atbildes reakciju uz vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām vai sekundāru inficēšanos pēc dzīvas vakcīnas ievadīšanas pacientiem, kuri saņem Cimzia, nav pieejami. Dzīvas vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Cimzia .

Placebo kontrolētā klīniskā pētījumā pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas saņēma pneimokoku polisaharīdu vakcīnu un gripas vakcīnu vienlaicīgi ar Cimzia, tika novērota līdzīga atbildes reakcija Cimzia un placebo terapijas grupās. Pacientiem, kuri lietoja Cimzia vienlaikus ar metotreksātu, bija samazināta humorālā atbildes reakcija, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai Cimzia. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Lietošana vienlaikus ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem

Klīniskos pētījumos ziņots par smagām infekcijām un neitropēniju, lietojot anakinru (interleikīna-1 antagonistu) vai abataceptu (CD28 modulatoru) vienlaikus ar citu TNF antagonistu - etanerceptu, turklāt, netika panākta papildus labvēlīga iedarbība, salīdzinot ar TNF antagonista monoterapiju. Ņemot vērā blakusparādību, kas radušās pēc citu TNF antagonistu lietošanas kombinācijā ar abataceptu vai anakinru, raksturu, līdzīgas toksiskas reakcijas var rasties, kombinējot anakinras vai abatacepta terapiju ar citiem TNF antagonistiem. Tādēļ certolizumaba pegola lietošana kombinācija ar anakinru vai abataceptu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ķirurģija

Pieredze par ķirurģisko manipulāciju drošumu pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, ir ierobežota. Ja plānotas ķirurģiskas manipulācijas jāpievērš uzmanība tam, ka certolizumaba pegolam ir 14 dienu ilgs eliminācijas pusperiods. Pacienti, kuriem nepieciešamas ķirurģiskas manipulācijas Cimzia lietošanas laikā, rūpīgi jānovēro saistībā ar infekciju un, ja nepieciešams, jāpiemēro attiecīgie pasākumi.

Aktivētā parciālā tromboplastīna laika (APTL) izmeklējumi

Pacientiem, kas lietojuši Cimzia, ir konstatēta ietekme uz dažām asinsreces izmeklēšanas metodēm. Cimzia var izraisīt kļūdaini paaugstinātu APTL izmeklējuma rezultātu pacientiem bez asinsreces patoloģijas. Šāda ietekme novērota uz Diagnostica Stago PTT-sarkanās vilkēdes antikoagulanta (PTT- Lupus Anticoagulant – LA) testu un standarta mērķa aktivēta parciālā tromboplastīna laika (Standard Target Activated Partial Thromboplastin time – STA-PTT) automatizētiem izmeklējumiem, kā arī

Instrumentation Laboratories HemosIL APTT-SP šķidro un HemosIL liofilizēta silīcija dioksīda testiem. Ietekme var būt arī uz citām APTL izmeklēšanas metodēm. Pierādījumu, ka Cimzia terapija ietekmē asinsreci in vivo, nav. Pēc Cimzia ievadīšanas normai neatbilstoši pacientu asinsreces

izmeklējumu rezultāti jāinterpretē ļoti uzmanīgi. Ietekme uz trombīna laika TT) un protrombīna laika (PT) izmeklējumiem nav novērota.

Gados vecāki pacienti

Klīniskajos pētījumos novērota acīmredzami augstāka infekcijas sastopamība ≥65 gadus veciem cilvēkiem, salīdzinājumā ar jaunākiem cilvēkiem, kaut arī pieredze ir ierobežota. Ārstējot gados vecākus pacientus, jāievēro piesardzība un īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas gadījumiem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vienlaicīga terapija ar metotreksātu, kortikosteroīdiem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un pretsāpju līdzekļiem neietekmēja certolizumaba pegola farmakokinētiku.

Certolizumaba pegola lietošana kopā ar anakinru vai abataceptu (skatīt 4.4. apakšpunktu) nav ieteicama.

Cimzia lietošanai vienlaicīgi ar metotreksātu nebija nozīmīgas ietekmes uz metotreksāta farmakokinētiku. Pētījumu savstarpējā salīdzinājumā certolizumaba pegola farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas tām īpašībām, kādas pirms tam bija novērotas pētījumos, kuros piedalījās veseli cilvēki.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemērota kontracepcijas metode grūtniecības novēršanai un jāturpina tās lietošana vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās Cimzia ievadīšanas.

Grūtniecība

Dati par Cimzia lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami.

Pētījumi ar dzīvniekiem, kuros izmantots grauzēju anti-žurku TNFα, neliecināja par auglības traucējumiem vai kaitējumu auglim. Taču, lai novērtētu reproduktīvo toksicitāti cilvēkam, tie nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā Cimzia inhibē TNFα, tā lietošana grūtniecības laikā var ietekmēt normālu jaundzimušā imūno atbildes reakciju. Tādēļ Cimzia nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Neklīniskie pētījumi norāda, ka certolizumaba pegola homoloģisks Fab-fragments (kas nesatur Fc reģionu) nelielā vai niecīgā daudzumā šķērso placentāro barjeru (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ierobežoti klīniskie dati liecina par zemu certolizumaba pegola līmeni ārstētu sieviešu jaundzimušo plazmā. Tādēļ šiem jaundzimušajiem var būt paaugstināts infekcijas risks. Vakcinēšana ar dzīvām vakcīnām zīdaiņiem, kas saņēmuši certolizumaba pegolu in utero nav ieteicama vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Cimzia devas mātei grūtniecības laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Informācija par certolizumaba pegola izdalīšanos cilvēka vai dzīvnieku pienā nav pietiekama. Tā kā imūnglobulīni izdalās cilvēka pienā, nevar izslēgt risku zīdainim. Lēmums turpināt/pārtraukt zīdīšanu vai turpināt/pārtraukt terapiju ar Cimzia, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no Cimzia terapijas sievietei.

Fertilitāte

Grauzēju tēviņiem novērota ietekme uz spermatozoīdu kustīguma rādītājiem un spermatozoīdu skaita samazināšanās tendence, taču bez acīmredzamas ietekmes uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Klīniskā pētījumā, lai novērtētu certolozumaba pegola ietekmi uz spermas kvalitātes parametriem, tika randomizēti 20 veseli vīrieši, kas saņēma vienu certolizumaba pegolu 400 mg devu subkutāni vai placebo. 14 nedēļu ilgā novērošanas periodā certolizumaba pegola ietekme uz spermas kvalitātes parametriem salīdzinājumā ar placebo netika konstatēta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Cimzia var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Cimzia var izraisīt reiboni (tai skaitā vertigo, redzes traucējumus un nogurumu) (skatīt

4.8.apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Reimatoīdais artrīts

Cimzia tika pētīts kontrolētos un atklātos pētījumos 4 049 pacientiem ar reimatoīdo artrītu līdz

92 mēnešiem ilgi. 1. tabulā norādītie dati pamatojas galvenokārt uz placebo kontrolētiem pētījumiem, iesaistot 2 965 pacientus, kuri lietojuši Cimzia un 1 137 pacientus, kuri saņēmuši placebo kontrolētā periodā.

Placebo kontrolētos pētījumos Cimzia lietojušiem pacientiem tā iedarbība bija apmēram 4 reizes ilgāka nekā placebo grupā. Šī iedarbības atšķirība skaidrojama galvenokārt ar faktu, ka placebo saņēmušiem pacientiem bija lielāka tendence no pētījuma izstāties agri. Bez tam RA-I un RA-II pētījumos pacientiem, kas nereaģēja uz terapiju, 16. nedēļā bija noteikti jāpārtrauc dalība pētījumā, un vairums šo pacientu bija placebo lietotāji.

Klīniskos pētījumos nevēlamu blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 4,4% Cimzia lietojošo pacientu un 2,7% pacientu placebo grupā.

Nevēlamās blakusparādības biežāk bija orgānu sistēmu klasēs „Infekcijas un infestācijas”, par kurām ziņots 14,4% pacientu Cimzia terapijas grupā un 8,0% pacientu placebo grupā, „Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā”, par kurām ziņots 8,8% pacientu Cimzia terapijas grupā un 7,4% pacientu placebo grupā, un „Ādas un zemādas audu bojājumi”, par kurām ziņots 7,0% pacientu Cimzia terapijas grupā un 2,4% pacientu placebo grupā.

Aksiāls spondilartrīts

Cimzia tika pētīta 325 pacientiem ar aktīvu aksiālu spondilartrītu līdz pat 4 gadus ilgā AS001 klīniskā pētījumā, ietverot 24 nedēļu placebo kontrolēto fāzi, kam sekoja 24 nedēļas aklās devas periods un

156 nedēļas ilgs atklātas ārstēšanas periods. () . Drošuma profils pacientiem ar aksiālu spondilartrītu, kas ārstēti ar Cimzia, bija līdzīgs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā un atbilda iepriekšējai

Cimzia lietošanas pieredzei.

Psoriātisks artrīts

Cimzia tika pētīta 409 pacientiem ar psoriātisku artrītu līdz pat 4 gadus ilgā PsA001 klīniskā pētījumā, ietverot 24 nedēļu placebo kontrolēto fāzi, kam sekoja 24 nedēļas aklās devas periods un 168 nedēļas ilgs atklātas ārstēšanas periods. . Drošuma profils pacientiem ar psoriātisku artrītu, kas ārstēti ar Cimzia, bija līdzīgs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā un atbilda iepriekšējai Cimzia lietošanas pieredzei.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots reimatoīdā artrīta klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda novērojumos, kas vismaz iespējami saistītas ar Cimzia, sakārtotas 1. tabulā pēc to rašanās biežuma un orgānu sistēmu klases. Biežuma grupas ir šādas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijā

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

bakteriālas infekcijas (tai skaitā abscess), vīrusu

 

 

infekcijas (tai skaitā herpes zoster vīrusa, papilomas

 

 

vīrusa infekcija, gripa)

 

Retāk

sepse (tai skaitā daudzu orgānu mazspēja, septisks

 

 

šoks), tuberkuloze (tai skaitā miliāra, diseminēta un

 

 

ekstrapulmonāla tuberkuloze), sēnīšu infekcijas (tai

 

 

skaitā oportūnistiska)

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Retāk

asins un limfātiskās sistēmas ļaundabīgie audzēji (tai

neprecizēti audzēji (ieskaitot

 

skaitā limfoma un leikoze), parenhimatozo orgānu

cistas un polipus)

 

audzēji, nemelanomas ādas vēzis, pirmsvēža stāvokļi

 

 

(tai skaitā leikoplakija mutes dobumā, melanocītiska

 

 

dzimumzīme), labdabīgi audzēji un cistas (tai skaitā

 

 

ādas papiloma)

 

Reti

kuņģa-zarnu trakta audzējs, melanoma

 

Nav zināmi

Merkela šūnu karcinoma*

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

eozinofilo leikocītu traucējumi, leikopēnija (tai skaitā

traucējumi

 

neitropēnija, limfopēnija)

 

Retāk

anēmija, limfadenopātija, trombocitopēnija,

 

 

trombocitoze

 

Reti

pancitopēnija, splenomegālija, eritrocitoze,

 

 

patoloģiska leikocītu morfoloģija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

vaskulīti, sarkanā vilkēde, paaugstināta jutība pret

 

 

zālēm (tai skaitā anafilaktiskais šoks), alerģiskas

 

 

reakcijas, pozitīvs autoantivielu izmeklējuma

 

 

rezultāts

 

Reti

angioneirotiskā tūska, sarkoidoze, seruma slimība,

 

 

panikulīts (tai skaitā mezglainā eritēma)

Endokrīnās sistēmas

Reti

vairogdziedzera darbības traucējumi

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures

Retāk

elektrolītu līdzsvara traucējumi, dislipidēmija,

traucējumi

 

ēstgribas traucējumi, ķermeņa masas pārmaiņas

 

Reti

hemosideroze

Psihiskie traucējumi

Retāk

trauksme un garastāvokļa traucējumi (un ar tiem

 

 

saistītie simptomi)

 

Reti

pašnāvības mēģinājums, delīrijs, psihiski traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes (tai skaitā migrēna), jušanas traucējumi

 

Retāk

perifēras neiropātijas, reibonis, trīce

 

Reti

krampji, kraniālo nervu iekaisums, koordinācijas vai

 

 

līdzsvara traucējumi

 

Nav zināmi

multiplā skleroze*, Guillain-Barre sindroms*

Acu bojājumi

Retāk

redzes traucējumi (tai skaitā sliktāka redze), acu un

 

 

plakstiņu iekaisums, asarošanas traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

troksnis ausīs, reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

kardiomiopātija (tai skaitā sirds mazspēja), išēmiskas

 

 

koronāro artēriju slimības, aritmija (tai skaitā ātriju

 

 

fibrilācija), sirdsklauves

 

Reti

perikardīts, atrioventrikulārā blokāde

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

hipertensija

 

Retāk

asinsizplūdums vai asiņošana (jebkurā vietā),

 

 

hiperkoagulācija (tai skaitā tromboflebīts, plaušu

 

 

embolija), kolapss, tūska (tai skaitā perifēra, sejas),

 

 

ekhimoze (tai skaitā hematoma, petēhijas)

 

Reti

cerebrovaskulāras komplikācijas, arterioskleroze,

 

 

Reino fenomens, livedo reticularis, teleangiektāzija

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Retāk

astma un ar to saistīti simptomi, izsvīdums pleirā un

krūšu kurvja un videnes

 

tā simptomi, nosprostoti elpceļi un to iekaisums,

slimības

 

klepus

 

Reti

intersticiāla plaušu slimība, pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

slikta dūša

 

Retāk

ascīts, čūlu veidošanās kuņģa-zarnu traktā un

 

 

perforācija, kuņģa-zarnu trakta iekaisums (jebkurā

 

 

vietā), stomatīts, dispepsija, abdomināla distensija,

 

 

mutes dobuma un rīkles sausums

 

 

 

 

Reti

odinofāgija, hiperkustīgums

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

hepatīts (tai skaitā paaugstināts aknu enzīmu līmenis)

sistēmas traucējumi

 

 

Retāk

hepatopātija (tai skaitā ciroze), holestāze,

 

 

 

paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

 

Reti

holelitiāze

Ādas un zemādas audu

Bieži

izsitumi

bojājumi

Retāk

alopēcija, psoriāzes slimības sākums vai

 

 

pasliktināšanās (tai skaitā palmāri-plantāra pustulāra

 

 

psoriāze) un tai līdzīgas slimības, dermatīts un

 

 

ekzēma, sviedru dziedzeru slimības, čūlas uz ādas,

 

 

fotosensitivitāte, pinnes, ādas krāsas pārmaiņas,

 

 

sausa āda, naga un naga gultnes bojājumi

 

Reti

ādas lobīšanās un zvīņošanās, bulozas dermatozes,

 

 

matu tekstūras pārmaiņas

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Retāk

muskuļu bojājumi, paaugstināts kreatīna

sistēmas bojājumi

 

fosfokināzes līmenis asinīs

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

nieru darbības traucējumi, asinis urīnā, urīnpūšļa un

traucējumi

 

urīnizvadkanāla simptomi

 

Reti

nefropātija (tai skaitā nefrīts)

Reproduktīvās sistēmas

Retāk

menstruālā cikla un dzemdes asiņošanas traucējumi

traucējumi un krūts slimības

 

(tai skaitā amenoreja), krūts slimības

 

Reti

seksuālā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un

Bieži

drudzis, sāpes (jebkurā vietā), astēnija, nieze

reakcijas ievadīšanas vietā

 

(jebkurā vietā), reakcija ievadīšanas vietā

 

Retāk

drebuļi, gripai līdzīga saslimšana, izmainīta

 

 

temperatūras uztvere, svīšana naktī, pietvīkums

 

Reti

fistula (jebkurā vietā)

Izmeklējumi

Retāk

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs,

 

 

pagarināts koagulācijas laiks

 

Reti

paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās un

Retāk

ādas bojājumi, dzīšanas traucējumi

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

*Šie gadījumi bija saistīti ar TNF antagonistu klasi, bet sastopamība, lietojot certolizumaba pegolu nav zināma.

Lietojot Cimzia citu indikāciju gadījumā, retāk novērotas šādas papildu nevēlamās blakusparādības: kuņģa un zarnu trakta stenoze un obstrukcija, vispārēja fiziskās veselības pasliktināšanās, spontānais aborts un azoospermija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Jaunu infekcijas gadījumu biežums placebo kontrolētos reimatoīdā artrīta klīniskos pētījumos bija 1,03 gadījums uz pacientgadu visiem ar Cimzia ārstētiem pacientiem un 0,92 gadījumi uz pacientgadu ar placebo ārstētiem pacientiem. Infekcijas bija galvenokārt augšējo elpceļu infekcijas, urīnceļu infekcijas, dziļo elpceļu infekcijas un herpes vīrusa infekcijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos Cimzia terapijas grupās bija vairāk jaunu smagas infekcijas nevēlamo blakusparādību gadījumu (0,07 gadījumi uz pacientgadu; visas devas) nekā placebo grupās (0,02 gadījumi uz pacientgadu). Visbiežākās nopietnās infekcijas bija pneimonija, tuberkulozes infekcijas. Nopietnās infekcijas bija arī invazīvas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, pneimocistoze, sēnīšu izraisīts ezofagīts, nokardioze un diseminēta herpes zoster). Pierādījumu par infekcijas riska paaugstināšanos, palielinoties zāļu iedarbības laikam, nav (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības

Cimzia RA klīniskos pētījumos 4 049 terapiju saņēmušiem pacientiem, kas atbilda

9 277 pacientgadiem, novēroja 121 ļaundabīgas slimības gadījumus, tai skaitā 5 limfomas gadījumus, izņemot ādas nemelanomu. Reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos Cimzia terapijas grupā limfomas biežums bija 0,05 gadījumi uz 100 pacientgadiem, melanomas biežums – 0,08 gadījumi uz

100 pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viens limfomas gadījums tika novērots arī psoriātiska artrīta III fāzes klīniskajā pētījumā.

Autoimunitāte

Pivotālos pētījumos dalībniekiem, kuriem pētījuma sākumā ANA izmeklējuma rezultāts bija negatīvs, pozitīvs ANA titrs radās 16,7% Cimzia terapijas grupas pacientu, salīdzinot ar 12,0% pētījuma dalībnieku placebo grupā. No pētījuma dalībniekiem, kuriem pētījuma sākumā bija negatīvas anti- dsDNA antivielas, pozitīvs anti-dsDNA antivielu titrs radās 2,2% Cimzia terapijas grupas pacientu, salīdzinot ar 1,0% pētījuma dalībnieku placebo grupā. Gan placebo kontrolētos, gan atklātos reimatoīdā artrīta novērošanas klīniskajos pētījumos retāk ziņots par vilkēdei līdzīga sindroma gadījumiem. Reti saņemti ziņojumi par citām imūnās sistēmas mediētām reakcijām; cēloniska sakarība ar Cimzia nav zināma. Ilgtermiņa Cimzia terapijas ietekme uz autoimūno slimību rašanos nav zināma.

Reakcijas ievadīšanas vietā

Placebo kontrolētos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos reakcijas ievadīšanas vietā, piemēram, eritēma, nieze, hematoma, sāpes, pietūkums vai zilumi radās 5,8% pacientu Cimzia grupā, salīdzinot ar 4,8% pacientu placebo grupā. Sāpes ievadīšanas vietā radās 1,5% pacientu, kas lietoja Cimzia, un nevienā gadījumā pacients nepārtrauca dalību pētījumā.

Kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās

Kreatīnfosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanos biežāk novēroja pacientiem ar axSpA, salīdzinot ar RA populāciju. Biežums bija augstāks abās pacientu grupās – gan pacientiem, kas saņēma placebo

(attiecīgi 2,8%, salīdzinot ar 0,4% axSpA un RA populācijās), gan arī pacientiem, kas saņēma Cimzia (attiecīgi 4,7%, salīdzinot ar 0,8% axSpA un RA populācijās). KFK līmeņa paaugstināšanās axSpA pētījumā galvenokārt bija viegla un vidēja, pārejoša un ar nezināmu klīnisko nozīmi, un nevienā gadījumā pacients nepārtrauca dalību pētījumā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos nav novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Tikušas ievadītas vairākas devas līdz 800 mg subkutāni un 20 mg/kg devas intravenozi. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams rūpīgi novērot pacientus, vai nerodas jebkādas nevēlamas blakusparādības vai ietekme un nekavējoties sākt atbilstošu simptomātisku terapiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, audzēju nekrozes faktora alfa (TNFα) inhibitori, ATĶ kods: L04AB05

Darbības mehānisms

Cimzia ir augsta afinitāte pret cilvēka TNFα, un tās piesaistās ar disociācijas konstanti (KD) 90 pM. TNFα ir galvenais iekaisumu veicinošais citokīns ar centrālu nozīmi iekaisuma procesā. Cimzia selektīvi neitralizē TNFα (cilvēka TNFα inhibēšanai in vitro L929 grauzēju fibrosarkomas citotoksicitātes testā IC90 ir 4 ng/ml), bet tas nespēj neitralizēt α limfotoksīnu (TNFβ).

Pierādīts, ka Cimzia atkarīgi no devas neitralizē gan ar membrānām saistīto, gan šķīstošo cilvēka TNFα. Monocītu inkubēšana ar Cimzia izraisīja devas atkarīgu lipopolisaharīda (LPS) ierosinātas TNFα un IL1β veidošanās inhibēšanu cilvēka monocītos.

Cimzia nesatur fragmentu kristalizējamo (Fc) rajonu, kas normāli ir pilnīgā antivielā, tādēļ tās nepiesaista komplementu un neizraisa no antivielām atkarīgo šūnu mediēto citotoksicitāti in vitro. In vitro tās neierosina no cilvēka perifērajām asinīm iegūtu monocītu vai limfocītu apoptozi vai neitrofilo leikocītu degranulāciju.

Klīniskā efektivitāte

Reimatoīdais artrīts

Cimzia efektivitāte un drošums vērtēts 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultaklos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās ≥18 gadus veci pacienti ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas tika diagnosticēts pēc Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ACR) kritērijiem: RA-I (RAPID-1) un RA-II (RAPID-2). Katram pacientam bija ≥9 pietūkušām un jutīgām locītavām un aktīvs RA vismaz 6 mēnešus pirms pētījuma sākuma. Cimzia vismaz 6 mēnešus tika ievadīta subkutāni kombinācijā ar iekšķīgi lietojamo MTX stabilā devā vismaz 10 mg nedēļā 2 mēnešus abos pētījumos. Pieredzes par Cimzia lietošanu kombinācijā ar SMPRL, izņemot MTX, nav.

Cimzia efektivitāte un drošums vērtēts randomizētā, placebo kontrolētā, dubultaklā klīniskā pētījumā (C-EARLY) ar SMPRL iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem ar aktīvu RA. C-EARLY

pētījumā piedalījās ≥18 gadus veci pacienti, kuriem katram bija ≥4 pietūkušas un jutīgas locītavas, un diagnosticēts vidēji smags vai smags aktīvs un progresējošs RA 1 gada laikā (kā noteikts 2010.gada ACR/Eiropas Pretreimatisma līgas (European League Against Rheumatism - EULAR) klasifikācijas kritērijos). Sākotnēji vidējais laiks kopš diagnozes uzstādīšanas bija 2,9 mēneši, un pacienti iepriekš nebija ārstēti ar SMPRL (ieskaitot MTX). Gan Cimzia, gan placebo grupā, MTX tika uzsākta 0.nedēļā (10 mg/nedēļā), ko titrēja līdz maksimālajai panesamajai devai līdz 8.nedēļai (minimāli 15 mg/nedēļā, maksimāli atļauti 25 mg/nedēļā), un tā uzturēta visā pētījumā (vidējā MTX deva pēc 8.nedēļas placebo un Cimzia bija 22,3 mg/nedēļā un attiecīgi 21,1 mg/nedēļā).

2. tabula. Klīniskā pētījuma raksturojums

Pētījuma

Pacientu

Aktīvo devu lietošanas

Pētījuma mērķi

numurs

skaits

shēma

 

RA-I

400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(52 nedēļas)

 

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

 

 

 

novērtēšana.

 

 

200 mg vai 400 mg ik pēc

Citi primārie mērķa kritēriji: ACR 20 -

 

 

2 nedēļām ar MTX

24. nedēļā un mTSS pārmaiņas, salīdzinot ar

 

 

 

pētījuma sākumu, 52. nedēļā

RA-II

400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(24 nedēļas)

 

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

 

 

 

novērtēšana.

 

 

200 mg vai 400 mg ik pēc

Primārais mērķa kritērijs: ACR 20 -

 

 

2 nedēļām ar MTX

24. nedēļā.

C-EARLY

400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(līdz 52

 

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

nedēļām)

 

 

novērtēšana ar SMPRL iepriekš neārstētiem

 

 

200 mg ik pēc 2 nedēļām ar

pacientiem.

 

 

MTX

Primārais mērķa kritērijs: subjektu

 

 

 

proporcija ar ilgstošu remisiju* 52. nedēļā.

mTSS: modificēta Kopējā Šārpa skala (Total Sharp Score).

*Ilgstoša remisija 52.nedēļā ir definēta kā DAS28[ESR] <2,6 gan 40., gan 52.nedēļā.

Pazīmes un simptomi

RA-I un RA-II klīnisko pētījuma rezultāti ir redzami 3. tabulā. Abos klīniskajos pētījumos, salīdzinājumā ar placebo, statistiski nozīmīgi lielāka ACR 20 un ACR 50 atbildes reakcijas attiecīgi bija sākot no 1. nedēļas un 2. nedēļas. Atbildes reakcija saglabājās līdz 52. nedēļai (RA-I) un

24. nedēļai (RA-II). No sākumā RA-I aktīvai ārstēšanai randomizētajiem 783 pacientiem 508 pacienti pēc 52 nedēļām pabeidza placebo-kontrolēto ārstēšanu un reģistrējās atklātā pētījuma turpinājumam. No tiem 427 pacienti pabeidza 2 gadu atklāto pētījumu, un kopējā Cimzia iedarbība bija pilnas

148 nedēļas. Šajā laikā novērotā ACR 20 atbildes reakcija bija 91%. DAS28 (ESR) novērtējuma punktu skaita samazināšanās no sākuma stāvokļa RA-I, salīdzinot ar placebo, arī bija nozīmīgi lielāka (p<0,001) 52. nedēļā (RA-I) un 24. nedēļā (RA-II), un saglabājās 2 gadus RA-I atklātā pētījuma turpinājumā.

3. tabula. ACR atbildes reakcija RA-I un RA-II klīniskajā pētījumā

 

RA-I pētījums

 

RA-II pētījums

 

Kombinācija ar metotreksātu

Kombinācija ar metotreksātu

 

(24 un 52 nedēļas)

 

(24 nedēļas)

Reakcija

Placebo +

Cimzia

Placebo +

 

 

Cimzia

 

MTX

200 mg + MTX

MTX

 

 

200 mg + MTX

 

 

ik 2 nedēļas

 

 

 

ik 2 nedēļas

 

N=199

N=393

N=127

 

 

N=246

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

24. nedēļa

14%

59%**

9%

57%**

 

52. nedēļa

13%

53%**

N/P

 

 

N/P

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

24. nedēļa

8%

37%**

3%

33%**

 

52. nedēļa

8%

38%**

N/P

 

 

N/P

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

24. nedēļa

3%

21%**

1%

16%*

 

52. nedēļa

4%

21%**

N/P

 

 

N/P

Būtiska klīniska

1%

13%**

 

 

 

 

 

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

reakcijaa.

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia, salīdzinot ar placebo: * p≤0,01, ** p<0,001.

aBūtiska klīniska atbildes reakcija ir definēta kā ACR 70 atbildes reakcija visās vērtēšanas reizēs nepārtrauktā 6 mēnešu posmā.

Wald p vērtības norādītas terapijas metožu salīdzinājumam, izmantojot loģisko regresiju ar terapijas un reģiona faktoriem.

Procentuāla atbildes reakcija pamatota ar pētījuma dalībnieku skaitu, par kuriem iegūti galarezultāta un laika brīža dati (n), kas var atšķirties no N.

C-EARLY pētījumā sasniegti primārie un galvenie sekundārie mērķa kritēriji. Galvenie pētījuma rezultāti parādīti 4. tabulā.

4. tabula. C-EARLY pētījums: pacientu procentuālais īpatsvars pie ilgstošas remisijas un ilgstoši zemas slimības aktivitātes 52.nedēļā

Reakcija

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N=213

N=655

Ilgstoša remisija* (DAS28(ESR) <2,6 gan

15,0%

28,9%**

40., gan 52. nedēļā)

 

 

Ilgstoši zema slimības aktivitāte

28,6%

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤3,2 gan 40., gan 52. nedēļā)

 

 

*C-EARLY pētījuma primārais mērķa kritērijs (līdz 52.nedēļai)

Pilna analīzes kopa, non-responder imputation metode par trūkstošajām vērtībām.

**Cimzia + MTX, salīdzinot ar placebo + MTX: p<0,001

p-vērtība noteikta pēc loģiskās regresijas modeļa ar ārstēšanas, reģiona un laika, kopš RA diagnozes uzstādīšanas, faktoriem pētījuma sākumā (≤4 mēneši, salīdzinot ar >4 mēnešiem).

Pacientiem Cimzia + MTX grupā bija lielāks DAS28(ESR) samazinājums kopš pētījuma sākuma, salīdzinot ar placebo + MTX grupu, ko novēroja jau 2.nedēļā un kas turpinājās līdz 52.nedēļai (p <0,001 katrā vizītē). Novērtējumi par remisiju (DAS28(ESR) <2,6), zemu slimības aktivitātes stāvokli (DAS28(ESR) ≤3,2), ACR 50 un ACR 70 atbilstoši vizītei, parādīja, ka ārstēšana ar Cimzia + MTX izraisīja ātrākas un labākas atbildes reakcijas, nekā ārstēšana ar PBO + MTX. Šie rezultāti tika uzturēti vairāk nekā 52 ārstēšanas nedēļas ar SMPRL iepriekš neārstētiem subjektiem.

Radiogrāfiskā atbildes reakcija

RA-I strukturāls locītavu bojājums tika vērtēts radiogrāfiski un izteikts kā izmaiņas mTSS un tās sastāvdaļās - erozijas punktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās (LSS) novērtējuma punktu skaita pārmaiņa 52. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. 24. nedēļā un 52. nedēļā Cimzia pacientiem bija nozīmīgi mazāka radiogrāfisku pārmaiņu progresēšana, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēmuši placebo (skatīt 5. tabulu). 52% pacientu placebo grupā 52. nedēļā nenovēroja radiogrāfisku progresēšanu (mTSS ≤0,0), salīdzinot ar 69% Cimzia 200 mg terapijas grupā.

5. tabula. Pārmaiņas 12 mēnešu laikā RA-I

 

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Placebo + MTX

 

Vidējais (SN)

Vidējais (SN)

Vidējā atšķirība

mTSS

 

 

 

52. nedēļa

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erozijas skala

 

 

 

52. nedēļa

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

LSS skala

 

 

 

52. nedēļa

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-vērtības bija <0,001 gan mTSS, gan erozijas skalai un ≤0,01 LSS skalai. ANCOVA tika pielāgota rangu izmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu, katram mērījumam ar reģionu un terapiju kā faktoriem un pētījuma sākuma rangu sadalījumam kā kovariantei.

Radiogrāfiskas izmaiņas 52. nedēļā C-EARLY pētījumā

No sākuma RA-I aktīvai ārstēšanai randomizētajiem 783 pacientiem pēc 52 nedēļām 508 pacienti pabeidza placebo kontrolēto ārstēšanu un reģistrējās atklātā pētījuma turpinājumam. Ilgstošu strukturāla bojājuma progresēšanas inhibīciju novēroja 449 apakšgrupas pacientiem, kas pabeidza vismaz 2 gadus ilgu ārstēšanu ar Cimzia (RA-I un atklātā pētījuma turpinājumā) un kuriem 2 gadu laika punktā bija izvērtējami dati.

C-EARLY pētījumā Cimzia + MTX inhibēja radiogrāfisku pārmaiņu progresēšanu, salīdzinot ar placebo + MTX 52.nedēļā (skatīt 6.tabulu). Placebo + MTX grupā, 49,7% pacientu netika novērota radiogrāfisku pārmaiņu progresēšana (izmaiņas mTSS ≤0,5) 52.nedēļā, salīdzinot ar 70,3% Cimzia + MTX grupā (p<0,001).

6. tabula.

 

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX -

 

N=163

N=528

Placebo + MTX

 

Vidējais (SN)

Vidējais (SN)

Atšķirība*

mTSS

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

52. nedēļa

 

 

 

Erozijas skala

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0.366)

52. nedēļa

 

 

 

LSS skala

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

52. nedēļa

 

 

 

Radiogrāfiskais komplekts ar lineāru ekstrapolāciju.

*Hodges-Lehmann punkta novērtējums ar pārbīdi un 95% asimptotisko (Moses) ticamības intervālu.**Cimzia + MTX, salīdzinot ar placebo + MTX p<0,001. P-vērtība noteikta pēc ANCOVA modeļa kategorijām ar ārstēšanas, reģiona, laika kopš sākotnējas RA diagnozes (≤4 mēneši, salīdzinot ar >4 mēnešiem) faktoriem un sākotnējo kategoriju kā kovarianci.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti

RA-I un RA-II ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par nozīmīgu fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc Veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas Invaliditātes indeksa (Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI)) un Noguruma novērtējuma skalas (FAS) noguruma (nespēka) vērtējuma, sākot no 1. nedēļas līdz pētījuma beigām, salīdzinot ar placebo. Abos klīniskajos pētījumos pacienti Cimzia terapijas grupā ziņoja par nozīmīgi lielāku uzlabošanos SF-36 Fizisko un garīgo komponentu kopvērtējuma un visu domēnu novērtējuma punktu skaitā. Fizisko funkciju un HRQoL uzlabošanās saglabājās 2 gadus atklātā RA-I pētījuma turpinājumā. Ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par statistiski nozīmīgu uzlabošanos darba produktivitātes aptaujā (Work Productivity Survey), salīdzinot ar pacientiem placebo grupā.

C-EARLY pētījumā ar Cimzia + MTX ārstētie pacienti ziņoja par nozīmīgiem uzlabojumiem 52. nedēļā, salīdzinot ar placebo + MTX attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Pacienta artrīta sāpju novērtējuma aptaujas (Patient Assessment of Arthritis Pain – PAAP) - 48,5 salīdzinot ar - 44,0 (mazākā kvadrātsakne) (p<0,05).

DoseFlex klīniskais pētījums

Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts, lietojot divas devu shēmas (200 mg ik pēc divām nedēļām un 400 mg ik pēc četrām nedēļām), salīdzinot ar placebo, 18 nedēļas ilgā atklātā, iekļaušanas un

16 nedēļas ilgā randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem pacientiem ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas diagnosticēts atbilstoši ACR kritērijiem, un kam atbildes reakcija uz MTX nav bijusi adekvāta.

Pacienti sākotnējā pētījuma atklātā perioda laikā saņēma Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un

4. nedēļā, kam sekoja Cimzia 200 mg katru otro nedēļu. Pacienti, kam 16. nedēļā bija atbildes reakcija (sasniegts ACR 20), 18. nedēļā tika randomizēti un vēl 16 nedēļas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu vai placebo kombinācijā ar MTX (kopējais pētījuma ilgums: 34 nedēļas). Šīs trīs grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz klīnisko atbildes reakciju pēc aktīvā iekļaušanas perioda (18. nedēļā ACR 20: 83-84%).

Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. un 4. nedēļā, pēc tam Cimzia
200 mg + MTX katru otro nedēļu

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija ACR 20 atbildes reakcijas rādītājs 34. nedēļā. 34. nedēļas rezultāti parādīti 7. tabulā. Abas Cimzia ārstēšanas shēmas 34. nedēļā uzrādīja ilgstošu klīnisko atbildes reakciju un bija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar placebo. ACR 20 mērķa kritērijs tika sasniegts abās Cimzia ārstēšanas shēmās – 200 mg katru otro nedēļu un 400 mg katru ceturto nedēļu.

7. tabula. ACR atbildes reakcija DoseFlex klīniskā pētījuma 34. nedēļā

Ārstēšanas shēma, 0. līdz

16. nedēļa

Randomizēta, dubultakla

Placebo +

Cimzia

Cimzia

ārstēšanas shēma, no 18. līdz

MTX

200 mg + MTX katru

400 mg + MTX katru

34. nedēļai

 

otro nedēļu

ceturto nedēļu

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-vērtība*

N/A

0,009

0,017

 

 

 

 

ACR 50

30%

50%

52%

p-vērtība*

N/A

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-vērtība*

N/A

0,052

0,005

N/A: Nav piemērojams.

 

 

 

*Wald p-vērtības Cimzia 200 mg, salīdzinot ar placebo, un Cimzia 400 mg, salīdzinot ar placebo, noteiktas pēc loģiskās regresijas ar ārstēšanas faktoriem.

Aksiāls spondilartrīts

Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (AS001), kurā piedalījās 325 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aktīvu aksiālu spondilatrītu vismaz 3 mēnešus ilgi, kā tas definēts pēc Starptautiskās

Spondilartrīta biedrības novērtējuma (Assessment of Spondyloarthritis International Society - ASAS) klasifikācijas kritērijiem aksiālam spondilartrītam. Aksiāla spondilartrīta kopējā populācijā bija iekļautas arī subpopulācijas ar un bez (aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma [nr- axSpA]) ankilozējošā spondilīta (AS) radiogrāfiska apstiprinājuma. Pacientiem bija aktīva saslimšana atbilstoši Bath ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indeksam (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) ≥4, muguras sāpes ≥4 skaitliskā novērtējuma skalā (Numerical Rating Scale - NRS) no 0 līdz 10 un paaugstināts CRP līmenis vai esošs sakroileīts magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI). Pacientiem bija jābūt nepanesībai vai neatbilstošai atbildes reakcijai uz vismaz vienu NPL. Kopumā 16% pacientu iepriekš bija pakļauti TNF antagonistu iedarbībai. Pacienti tika ārstēti ar Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā (abās ārstēšanas grupās) vai ar placebo, kam sekoja vai nu Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, vai Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, vai arī placebo. 87,7% pacientu vienlaikus saņēma NPL. Primārais efektivitātes kritērijs bija ASAS 20 atbildes reakcijas rādītājs 12. nedēļā.

Pētījumā pēc 24 nedēļu dubultaklā, placebo kontrolētā ārstēšanas perioda sekoja 24 nedēļu aklās devas ārstēšanas periods un 156 nedēļu ilgs atklātās ārstēšanas periods. Maksimālais pētījuma ilgums bija 204 nedēļas. Visi pacienti Cimzia saņēma abos gan aklās devas periodā, gan sekojošā atklātā periodā.Kopumā 199 pacienti (61,2% randomizētu pacientu) pabeidza visu 204 nedēļu pētījumu.

Galvenie efektivitātes rezultāti

AS001 klīniskajā pētījumā 12. nedēļā ASAS 20 atbildes reakciju sasniedza 58% pacientu, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un 64% pacientu, kas saņēma Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar 38% pacientu, kas saņēma placebo (p<0,01). Kopējā populācijā katrā vizītē, sākot no

1. nedēļas līdz 24. nedēļai, pacientu procentuālais īpatsvars ar ASAS 20 atbildes reakciju bija klīniski nozīmīgs, un tas bija ievērojami augstāks grupās, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar placebo grupu (p≤0,001 katrā vizītē). 12. un

24. vizītē pacientu procentuālais īpatsvars ar ASAS 40 atbildes reakciju grupās, kas saņēma Cimzia, bija lielāks, salīdzinot ar placebo grupu.

Līdzīgi rezultāti tika sasniegti abās subpopulācijās – pacientiem ar ankilozējošo spondilītu un pacientiem ar aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma. Sievietēm ASAS 20 atbildes reakcijas nebija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar placebo, tikai līdz 12. nedēļai.

Uzlabošanās ASAS 5/6, daļējas remisijas un BASDAI-50 rādītājos bija statistiski nozīmīga 12. un 24. nedēļā, un tā saglabājās līdz pat 48. nedēļai kopējā populācijā, kā arī subpopulācijās. AS001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 8. tabulā.

Starp pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabošanās visos augstākminētajos galvenajos efektivitātes rādītājos kopējā populācijā, kā arī subpopulācijās saglabājās 204 nedēļas.

8. tabula. AS001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti (pacientu procentuālais īpatsvars)

 

Ankilozējošais

Aksiāls spondilartrīts

Aksiāls spondilartrīts

 

spondilīts

bez radiogrāfiska

Kopējā populācija

Rādītāji

 

 

apstiprinājuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Cimzia

Placebo

Cimzia visas

Placebo

Cimzia

 

N=57

visas devu

N=50

devu

N=107

visas devu

 

 

shēmas(a)

 

shēmas(a)

 

shēmas(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

ASAS 20(b, c)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

24. nedēļa

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS 40(c, d)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

24. nedēļa

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c, d)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

24. nedēļa

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Daļēja remisija(c, d)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

24. nedēļa

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

BASDAI 50(c, d)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24. nedēļa

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia visas devu shēmas = dati par Cimzia, kas nozīmēta pa 200 mg katru otro nedēļu, pirms tam piesātinošā devā pa 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā un pa 400 mg katru ceturto nedēļu, pirms tam piesātinošā devā pa 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(b)Rezultāti no randomizētas kopas.

(c)Wald p-vērtības norādītas ārstēšanas salīdzināšanai, izmantojot loģisko regresiju ar ārstēšanas un reģiona faktoriem.

(d)Pilna analīzes kopa.

N/A = nav pieejams.

*p≤0,05, Cimzia, salīdzinot ar placebo. **p<0,001, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

Mugurkaula kustīgums

Mugurkaula kustīgumu vērtēja dubultaklā, placebo kontrolētā periodā, izmantojot BASMI dažādos laika punktos, tostarp pētījuma sākumā, 12. nedēļā un 24. nedēļā. Klīniski nozīmīgas un statistiski ievērojamas atšķirības pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, salīdzinājumā ar pacientiem, kas ārstēti ar placebo, konstatēja katrā vizītē pēc pētījuma sākuma. Novēroja šādu tendenci - atšķirība no placebo nr-axSpA subpopulācijā bija lielāka nekā AS subpopulācijā, kas var būt saistīts ar mazāk hronisku strukturālo bojājumu nr-axSpA pacientiem.

Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, BASMI lineārā rezultāta panāktais uzlabojums 24. nedēļā saglabājās 204 nedēļas.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti

AS001 klīniskajā pētījumā pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku fizisko funkciju uzlabošanos, novērtējot pēc BASFI, un būtisku uzlabošanos attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Kopējās un nakts muguras sāpju (Total and Nocturnal Back Pain) NRS skalām, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz nogurumu (nespēku) atbilstoši BASDAI noguruma komponentei, un attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, novērtējot pēc ankilozējošā spondilīta dzīves kvalitātes Qol (ASQoL) un SF-36 fizisko un psihisko elementu kopsavilkuma skalām un visu komponentu novērtējuma punktu skaita, salīdzinot ar placebo grupu. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz produktivitāti darbā un mājsaimniecībā saistībā ar aksiālu spondilartrītu, atbilstoši Darba produktivitātes aptaujai (Work Productivity Survey), salīdzinot ar placebo grupu Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabošanās visos augstākminētajos rādītājos lielā mērā saglabājās 204 nedēļas.

Iekaisuma nomākums magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI)

Radioloģisko izmeklējumu apakšgrupas pētījumā, kura tika iekļauti 153 pacienti, iekaisuma pazīmes vērtēja MRI 12. nedēļā, un tās izpaudās kā izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) rādītājiem sakroileālajās locītavās un ASspiMRI- a rādītājā mugurai pēc Berlīnes modifikācijas. 12. nedēļā nozīmīgas iekaisuma nomākuma pazīmes abās sakroileālajās locītavās un mugurkaulā novēroja pacientiem, kas saņēma Cimzia (visas devu grupas), kopējā aksiāla spondilartrīta populācijā, kā arī ankilozējošā spondilīta un aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma subpopulācijās.

Starp pacientiem, kuri turpināja pētījumu un kuriem bija gan sākotnējie rādītāji, gan 204. nedēļas rādītāji, iekaisuma nomākuma pazīmes sakroileālajās locītavās (n=72) un mugurkaulā (n=82) kopējā aksiāla spondilartrīta populācijā, kā arī abās AS un nr-axSpA subpopulācijās lielā mērā saglabājās 204 nedēļas.

Psoriātisks artrīts

Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā (PsA001), kurā piedalījās 409 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aktīvu psoriātisku artrītu vismaz 6 mēnešus ilgi, kā tas definēts pēc Psoriātiska artrīta klasifikācijas (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis – CASPAR) kritērijiem. Pacientiem bija

≥3 pietūkušas un jutīgas locītavas un paaugstināti akūtās fāzes reaģenti. Pacientiem bija arī aktīvs psoriātisks ādas bojājums vai dokumentēta psoriāze anamnēzē un nepietiekoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem SMPRZ. Iepriekšēja ārstēšana ar vienu TNF antagonistu bija atļauta, un 20% pacientu iepriekš bija pakļauti TNF antagonistu iedarbībai. Pacienti saņēma Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā (abās ārstēšanas grupās) vai placebo, kam sekoja Cimzia vai nu 200 mg katru otro nedēļu, vai 400 mg katru ceturto nedēļu, vai arī placebo katru otro nedēļu. 72,6% pacientu vienlaikus saņēma NPL un 70,2% pacientu saņēma standarta SMPRZ. Divi pētījuma primārie mērķa kritēriji bija pacientu procentuālais īpatsvars ar ACR 20 atbildes reakciju 12. nedēļā un izmaiņas modificētā kopējā Sharp skalā (modified Total Sharp Score – mTSS) 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Cimzia efektivitāte un drošums pacientiem ar PsA, kam dominēja sakroileīta vai aksiāla spondilartrīta simptomi, netika atsevišķi analizēts.

Pētījuma pēc 24 nedēļu dubultaklā, placebo kontrolētā ārstēšanas perioda sekoja 24 nedēļu aklās devas ārstēšanas periods un 168 nedēļas ilgs atklātās ārstēšanas periods. Maksimālais pētījuma ilgums bija 216 nedēļas. Visi pacienti Cimzia saņēma gan aklās devas periodā, gan sekojošā atklātā periodā. Kopumā 264 pacienti (64,5%) pabeidza visu 216 nedēļu pētījumu.

ACR atbildes reakcija

Statistiski nozīmīgi augstāks ACR 20 atbildes reakcijas rādītājs 12. un 24. nedēļā bija pacientiem, kas saņēma Cimzia, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo (p<0,001). Katrā vizītē, sākot no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai, pacientu procentuālais īpatsvars ar ACR 20 atbildes reakciju bija klīniski nozīmīgs pacientu grupās, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar placebo grupu (nominālais p≤0,001 katrā vizītē). Pacientiem, kuri saņēma Cimzia, bija arī ievērojami uzlabojumi ACR 50 un 70 atbildes reakcijas rādītajos. Pacientiem, kas saņēma Cimzia novēroja psoriātiska artrīta raksturīgāko perifērās aktivitātes rādītāju (piemēram, pietūkušu locītavu skaits, sāpīgu/jutīgu locītavu skaits, daktilīts un entezīts) uzlabošanos 12. un

24. nedēļā (nominālā p-vērtība p<0,01).

PsA001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 9. tabulā.

9. tabula. PsA001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti (pacientu procentuālais īpatsvars)

Atbildes

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

reakcija

 

Q2W

Q4W

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

12. nedēļa

24%

58%**

52%**

24. nedēļa

24%

64%**

56%**

ACR 50

 

 

 

12. nedēļa

11%

36%**

33%**

24. nedēļa

13%

44%**

40%**

ACR 70

 

 

 

12. nedēļa

3%

25%**

13%*

24. nedēļa

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

Atbildes

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

reakcija

 

Q2W

Q4W

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

PASI 75(c)

 

 

 

12. nedēļa

14%

47%***

47%***

24. nedēļa

15%

62%***

61%***

48. nedēļa

N/A

67%

62%

(a)Cimzia, kas nozīmēta katru otro nedēļu, pirms tam piesātinošā devā 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(b)Cimzia, kas nozīmēta katru ceturto nedēļu, pirms tam piesātinošā devā 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(c)Pacientiem ar psoriāzi vismaz 3% ķermeņa virsmas laukuma (Body Surface Area – BSA) pētījuma

sākumā.

*p<0,01, Cimzia, salīdzinot ar placebo. **p<0,001, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

***p<0,001 (nomināls) Cimzia, salīdzinot ar placebo.

Rezultāti no randomizētas kopas. Ārstēšanas atšķirība: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia

400 mg-placebo (un attiecīgais 95% ticamības intervāls (TI) un p-vērtība) noteikti, izmantojot standarta divpusēju Wald asimptotisku standartkļūdu testu. Pacientiem, kas izvairījās no ārstēšanas vai par viņiem trūka datu, izmantoja Non-responder Imputation (NRI) metodi

No 273 pacientiem, kas sākumā bija randomizēti Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un 400 mg katru ceturto nedēļu ārstēšanas grupās, 237 (86,8%) joprojām saņēma šo ārstēšanu 48. nedēļā. No

138 pacientiem, kas bija randomizēti un saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, 48. nedēļā 92, 68 un 48 pacientiem bija attiecīgi ACR 20/50/70 atbildes reakcija. No 135 pacientiem, kas bija randomizēti un saņēma Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, 89, 62 un 41 pacientam bija attiecīgi

ACR 20/50/70 atbildes reakcija..Pacientiem, kuri palika pētījumā, ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju rādītāji saglabājās 216 nedēļas. Tas pats attiecas uz citiem perifērās aktivitātes rādītājiem (piemēram, pietūkušu locītavu skaits, sāpīgu/jutīgu locītavu skaits, daktilīts un entezīts). .

Radiogrāfiskā atbildes reakcija

PsA001 klīniskajā pētījumā strukturālā bojājuma progresēšanas kavēšana tika vērtēta radiogrāfiski un izteikta kā izmaiņas modificētā kopējā Sharp skalā (mTSS) un tās sastāvdaļās, erozijas punktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās (LSS) punktu skaita pārmaiņas 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. mTSS skala tika modificēta atbilstoši psoriātiskam artrītam, pievienojot roku distālās starpfalangu locītavas. Nosakot pēc izmaiņām kopējā mTSS skalā no pētījuma sākuma, ārstēšana ar Cimzia kavēja radiogrāfisku pārmaiņu progresēšanu 24. nedēļā, salīdzinot ar placebo ārstēšanu (LS vidējais [±SE] rādītājs bija 0,28 [±0,07] placebo grupā, salīdzinot ar 0,06 [±0,06] Cimzia visās devu grupās; p=0,007). Pacientu apakšgrupā ar paaugstinātu radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas risku (pacienti ar mTSS rādītāju >6 pētījuma sākumā), lietojot Cimzia, radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas kavēšana saglabājās līdz pat 48. nedēļai. Pacientiem, kuri palika pētījumā, radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas kavēšana saglabājās 216 nedēļas.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti

PsA001 klīniskajā pētījumā pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc Veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire

– Disability Index (HAQ-DI)), uzlabošanos attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Pacienta artrīta sāpju novērtējuma aptaujas (PAAP) un attiecībā uz nogurumu (nespēku), vērtējot pēc Noguruma novērtējuma skalas (Fatigue Assessment Scale – FAS), salīdzinot ar placebo grupu. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, vērtējot pēc psoriātiska artrīta dzīves kvalitātes (PsQoL) un SF-36 Fizisko un psihisko komponentu skalām, un attiecībā uz produktivitāti darbā un mājsaimniecībā saistībā ar psoriātisku artrītu, atbilstoši

Darba produktivitātes aptaujai (Work Productivity Survey), salīdzinot ar placebo grupu. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabojumi visos augstākminētajos rādītājos saglabājās 216 nedēļas. Imunogenitāte

Reimatoīdais artrīts

RA placebo kontrolētos klīniskos pētījumos kopējais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz 1 gadījumā, bija 9,6%. Aptuveni vienai trešdaļai pacientu, kam bija pozitīvs antivielu noteikšanas izmeklējuma rezultāts, bija antivielas ar neitralizējošu aktivitāti in vitro. Pacientiem, kas vienlaikus tika ārstēti arī ar imūno sistēmu nomācošiem līdzekļiem (MTX), antivielas radās retāk nekā pacientiem, kas pētījuma sākumā nelietoja imūno sistēmu nomācošus līdzekļus. Antivielu veidošanās bija saistīta ar mazāku zāļu koncentrāciju plazmā un, dažiem pacientiem – arī ar samazinātu to efektivitāti.

2 ilgtermiņa (iedarbība līdz 5 gadiem) atklātos pētījumos, kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 13% (8,4% no kopējā pacientu īpatsvara bija pārējoša antivielu veidošanās un papildus 4,7% bija pastāvīga antivielu veidošanās pret Cimzia). Kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kam bija pozitīvs antivielu noteikšanas izmeklējuma rezultāts ar pastāvīgi samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā, tika noteikts 9,1%. Līdzīgi kā placebo kontrolētos pētījumos, dažiem pacientiem pozitīvu antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu efektivitāti.

Farmakodinamiskais modelis, kas pamatots ar III fāzes pētījuma datiem, paredz, ka aptuveni 15% pacientu veidojas antivielas 6 mēnešos, lietojot ieteicamās devas (200 mg ik 2. nedēļu, pēc piesātinošas devas) un bez vienlaicīgas MTX lietošanas. Šis skaitlis samazinās, palielinot vienlaicīgi lietotā MTX devas. Šie dati atbilst novērotajiem datiem.

Aksiāls spondilartrīts

III fāzes placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar aksiālu spondilartrītu kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā līdz 24. nedēļai, bija 4,4%. Antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā.

Visa pētījuma laikā (līdz pat 192 nedēļām) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret

Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 9,6% (4,8% antivielu veidošanās bija pārejoša un 4,8% antivielu veidošanās pret Cimzia bija pastāvīga). Tika aprēķināts, ka kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kuri bija antivielu pozitīvi, ar pastāvīgi samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā bija 6,8%.

Psoriātisks artrīts

III fāzes placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar psoriātisku artrītu kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā līdz

24. nedēļai, bija 11,7%. Antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā.

Visa pētījuma laikā (ekspozīcijas ilgums līdz pat 4 gadiem) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 17,3% (8,7% antivielu veidošanās bija pārejoša un 8,7% antivielu veidošanās pret Cimzia bija pastāvīga). Tika aprēķināts, ka kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kuri bija antivielu pozitīvi, ar pastāvīgu zāļu koncentrācijas samazinājumu plazmā bija 11,5%.

Visas indikācijas

Dati atspoguļo to pacientu procentuālo īpatsvaru, kuru antivielu pret Cimzia rezultāti ELISA izmeklējumā tika uzskatīti par pozitīviem, un ir ļoti atkarīgi no šīs metodes jutības un specifiskuma. Bez tam ar šo testu konstatēto antivielu sastopamību var ietekmēt vairāki faktori, tai skaitā rīkošanās ar paraugu, parauga paņemšanas laiks, vienlaicīgi lietotās zāles un pacienta slimība. Šo iemeslu dēļ nevar salīdzināt antivielu pret Cimzia sastopamību ar antivielu pret citiem TNF antagonistiem sastopamību.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Certolizumaba pegola koncentrācija plazmā plašā intervālā bija proporcionāla devai. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu novērotās farmakokinētiskās īpašības atbilst īpašībām, kādas bija veseliem cilvēkiem.

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas ievadīšana maksimālā certolizumaba pegola koncentrācija plazmā tika novērota laikā no 54 līdz 171 stundai pēc ievadīšanas. Salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu, certolizumaba pegola biopieejamība (F) pēc subkutānas ievadīšanas ir aptuveni 80% (intervālā no 76% līdz 88%).

Izkliede

Pacientu ar reimatoīdo artrītu populācijas farmakokinētikas analīzē tika noteikts, ka šķietamais izkliedes tilpums (V/F) ir 8,01 l.

Biotransformācija un eliminācija

PEGilēšana, kovalenta PEG polimēru pievienošana peptīdiem, aizkavē šo savienojumu izvadīšanu no asinsrites ar dažādu mehānismu, tai skaitā, samazināta renālā klīrensa, samazinātas proteolīzes un samazinātas imunogenitātes, palīdzību. Tā certolizumaba pegols ir antivielas Fab' fragments, kas konjugēts ar PEG, lai pagarinātu Fab' terminālo eliminācijas pusperiodu plazmā līdz vērtībai, kas pielīdzināma nešķeltas antivielas produktam. Terminālās eliminācijas fāzes pusperiods (t1/2) visām pārbaudītajām devām bija 14 dienas.

Reimatoīdā artrīta populācijas farmakokinētikas analīzē noteiktais klīrenss pēc subkutānas ievadīšanas bija 21,0 ml/h ar 30,8% mainību dažādiem pētījuma dalībniekiem (CV) un 22,0% mainību vienam pētījuma dalībniekam dažādā laikā. Antivielas pret certolizumaba pegolu izraisīja klīrensa palielināšanos aptuveni trīs reizes. Salīdzinot ar personām, kuru ķermeņa masa ir 70 kg, klīrenss ir par 29% zemāks un par 38% augstāks, attiecīgi RA pacientiem ar ķermeņa masu 40 kg un 120 kg.

Fab' fragmenti veido olbaltumvielu savienojumus un ir sagaidāms, ka tiks degradēti ar proteolīzi peptīdos un aminoskābēs. Dekonjugēts PEG komponents tiek ātri izvadīts no plazmas un nezināms daudzums izdalās caur nierēm.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu nieru darbības traucējumu ietekmi uz certolizumaba pegola vai tā PEG frakcijas farmakokinētiku, nav veikti. Taču populāciju farmakokinētikas analīze pētījuma dalībniekiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem neliecina par kreatinīna klīrensa ietekmi. Dati nav pietiekami, lai sniegtu devas ieteikumu vidēji smagu un smagu nieru darbības traucējumu gadījumā. Sagaidāms, ka certolizumaba pegola PEG frakcijas farmakokinētika būs atkarīga no nieru darbības, taču tā nav vērtēta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu aknu darbības traucējumu ietekmi uz certolizumaba pegola farmakokinētiku, nav veikti.

Gados vecāki pacienti (≥65 g.v.)

Speciāli klīniskie pētījumi, kuros piedalītos gados vecāki pacienti, nav veikti. Taču reimatoīdā artrīta pacientu populācijas farmakokinētikas analīzē, kurā 78 pētījuma dalībnieki (13,2% populācijas) bija vismaz 65 gadus veci, un vecākais pētījuma dalībnieks bija 83 gadu vecs, vecuma ietekmi nenovēroja.

Dzimums

Dzimums neietekmēja certolizumaba pegola farmakokinētiku. Par cik klīrenss samazinās, samazinoties ķermeņa masai, sievietes var būt vairāk pakļautas certolizumaba pegola sistēmiskai iedarbībai.

Farmakokinētisko īpašību/farmakodinamisko īpašību saistība

Pamatojoties uz II fāzes un III fāzes klīnisko pētījumu datiem, tika noteikta populācijas iedarbības un atbildes reakcijas saistība starp vidējo certolizumaba pegola koncentrāciju plazmā devu intervālā (Cvid) un efektivitāti (ACR 20 atbildes reakcijas definīcijai). Tipiska Cvid, kas rada pusi no maksimālās

ACR 20 atbildes reakcijas varbūtības (EC50), bija 17 µg/ml (95% TI: 10-23 µg/ml).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pivotālie neklīniskie drošuma pētījumi tika veikti ar makaka sugas mērkaķiem. Žurkām un mērkaķiem pēc devām, kas bija lielākas nekā cilvēkiem lietotās, histopatoloģiskos izmeklējumos daudzos orgānos (limfmezglos, injekcijas vietā, liesā, virsnierēs, dzemdē, dzemdes kaklā, smadzeņu asinsvadu pinumā, kā arī asinsvadu pinuma epitēlija šūnās) tika konstatēta šūnu, galvenokārt makrofāgu, vakuolizācija.

Iespējams, ka šo atradi izraisīja PEG grupas uzņemšana šūnās. Vakuolizētu cilvēka makrofāgu funkcionālos pētījumos in vitro tika konstatēts, ka visas to pārbaudītās funkcijas bija saglabājušās. Pētījumi ar žurkām liecināja, ka >90% ievadītā PEG pēc vienas devas tika izvadīti 3 mēnešu laikā. Galvenais izvadīšanas ceļš bija ar urīnu.

Certolizumaba pegols krusteniski nereaģē ar grauzēju TNF. Tādēļ reproduktīvās toksicitātes pētījumi veikti ar homoloģisku reaģentu, kas atpazīst žurku TNF. Šo datu nozīme cilvēka riska vērtēšanai var būt ierobežota. Izmantojot grauzēju anti-žurku TNFα PEGilētu Fab' (cTN3 PF) pēc ilgstoša TNFα nomākuma, žurkām nenovēroja nevēlamu ietekmi uz mātītes veselību vai mātīšu auglību, embrija- augļa un peri- un postnatāliem reproduktivitātes radītājiem. Žurku tēviņiem novēroja samazinātu spermatozoīdu kustīgumu un noslieci uz mazāku spermatozoīdu skaitu.

Izkliedes pētījumos pierādīts, ka cTN3 PF iespēja nokļūt augļa vai mazuļa asinsritē cauri placentai un ar mātes pienu ir niecīga. Cilvēka slēgta loka placentārās barjeras modelī in vitro iegūtie dati liecina par zemu vai niecīgu pāreju uz augļa nodalījumu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Preklīniskos pētījumos netika konstatēta mutagēna vai klastogēna ietekme. Kancerogenitātes pētījumi ar certolizumaba pegolu nav veikti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija acetāts Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Pilnšļirci uzglabāt ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Viena pilnšļirce (I tipa stikls) ar virzuli (brombutila gumija) satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.

Iepakojums ar 2 pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem.

Vairāku devu iepakojums, kas satur 6 pilnšļirces (3 iepakojumi pa 2) un 6 spirta tamponus (3 iepakojumi pa 2).

Vairāku devu iepakojums, kas satur 10 pilnšļirces (5 iepakojumi pa 2) un 10 spirta tamponus (5 iepakojumi pa 2).

Iepakojums ar 2 pilnšļircēm ar adatas aizsargu un 2 spirta tamponiem (tikai veselības aprūpes speciālistiem).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par rīkošanos

Plašāka informāciju par Cimzia pilnšļirces sagatavošanu un lietošanu sniegta lietošanas instrukcijā. Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brisele

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/544/001

EU/1/09/544/002

EU/1/09/544/003

EU/1/09/544/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 1. oktobris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. maijs.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola (certolizumab pegol) vienā ml.

Certolizumaba pegols ir rekombinants, humanizēts antivielas Fab' fragments pret audzēju nekrozes faktoru alfa (tumor necrosis factor alpha, TNFα), kas izstrādāts Escherichia coli un pēc tam konjugēts ar polietilēnglikolu (PEG).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs līdz viegli opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltens šķīdums. Šķīduma pH ir aptuveni 4,7.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Reimatoīdais artrīts

Cimzia lietošana kombinācijā ar metotreksātu (MTX) ir indicēta:

vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ja reakcija uz slimību modificējošām pretreimatisma zālēm (SMPRZ), tai skaitā MTX, nav bijusi adekvāta. Cimzia var lietot monoterapijā gadījumā, ja pacientam ir MTX nepanesība vai terapijas turpināšana ar MTX nav piemērota;

smaga, aktīva un progresējoša RA ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar MTX vai citām SMPRZ.

Pierādīts, ka Cimzia lietošana kombinācijā ar MTX mazina locītavu bojājuma progresēšanu, kas tiek pierādīts rentgenoloģiskos izmeklējumos, kā arī uzlabo locītavu fizioloģiskās funkcijas.

Aksiāls spondilartrīts

Cimzia ir indicēta smaga aktīva aksiāla spondilartīta ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, ietverot šādas indikācijas.

Ankilozējošais spondilīts (AS)

Pieaugušajiem ar smagu aktīvu ankilozējošo spondilītu, ja šiem pacientiem bijusi nepietiekoša atbildes reakcija vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) nepanesība.

Aksiāls spondilartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma

Pieaugušajiem ar smagu aktīvu aksiālu spondilartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, bet ar objektīvām iekaisuma pazīmēm – ar paaugstinātu C-reaktīvā olbaltuma (CRO) līmeni un/vai magnētiskās rezonanses izmeklējuma (MRI) atradi, ja šiem pacientiem bijusi nepietiekoša atbildes reakcija uz NPL vai to nepanesība.

Psoriātisks artrīts

Cimzia lietošana kombinācijā ar MTX ir indicēta aktīva psoriātiska artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, ja atbildes reakcija uz ārstēšanu ar iepriekš izmantotajiem SMPRZ ir bijusi nepietiekama.

Cimzia var lietot monoterapijā gadījumā, ja pacientam ir metotreksāta nepanesība vai terapijas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota.

Papildu informāciju par terapeitisko iedarbību skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jāuzrauga ārstiem speciālistiem, kuriem ir pieredze tādu slimību diagnostikā un ārstēšanā, kuru gadījumā ir indicēta Cimzia. Pacientiem jāizsniedz īpaša Pacienta informācijas kartīte.

Devas

Piesātinošā deva

Ieteicamā Cimzia sākumdeva pieaugušiem pacientiem ir 400 mg (ievadot kā 2 injekcijas zemādā, katra pa 200 mg) 0., 2. un 4. nedēļā. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu un psoriātisku artrītu MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.

Balstdeva

Reimatoīdais artrīts

Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām. Kad tiek panākta klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt alternatīvu 400 mg balstdevas lietošanu ik pēc četrām nedēļām. MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.

Aksiāls spondilartrīts

Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar aksiālu spondilartrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām vai 400 mg ik pēc četrām nedēļām.

Psoriātisks artrīts

Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar psoriātisku artrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām. Kad tiek panākta klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt alternatīvu 400 mg balstdevas lietošanu ik pēc četrām nedēļām. MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.

Attiecībā uz iepriekš minētajām indikācijām pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas sākuma. Ja pacientiem pirmo 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas uzsākšanas nav novērota terapeitiska uzlabošanās, turpmākā terapija rūpīgi jāpārskata no jauna.

Izlaistā deva

Pacientiem, kuri aizmirsuši ievadīt sev devu, iesakiet ievadīt nākamo Cimzia devu tiklīdz to atceras. Tad turpināt nākamās injekcijas, kā norādīts instrukcijā.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija (<18 gadu vecumu)

Cimzia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti (≥65 gadu vecumu)

Devas pielāgošana nav nepieciešama. Populāciju farmakokinētikas pētījumos vecuma ietekme nav konstatēta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru un aknu darbības traucējumi

Cimzia lietošana šīm pacientu grupām nav pētīta. Ieteicamās devas nav noteiktas (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Visu pildspalvveida pilnšļirces saturu (1 ml) drīkst ievadīt tikai subkutānas injekcijas veidā. Piemērotas vietas injicēšanai ir augšstilbs vai vēders.

Pēc attiecīgas injekcijas tehnikas apmācības, kā arī, ja ārsts uzskata to par vajadzīgu un tas ir nepieciešams ārstēšanas turpināšanai, pacients drīkst izdarīt injekcijas ar pildspalvveida pilnšļirci sev pats. Ārstam ir jāpārrunā ar pacientu par vispiemērotāko injekciju iepakojuma veidu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva tuberkuloze vai cita veida smaga infekcija, piemēram, sepse vai oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV klase pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Infekcijas

Pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu infekcijas, tai skaitā tuberkulozes, pazīmes un simptomus pirms Cimzia terapijas, tās laikā un pēc tās beigām. Tā kā certolozumaba pegols no organisma var tikt pilnīgi izvadīts 5 mēnešu laikā, visā šajā periodā jāturpina pacienta novērošana (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Terapiju ar Cimzia nedrīkst sākt pacientiem ar klīniski nozīmīgu aktīvu infekciju, arī hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz brīdim, kamēr infekcija tiek kontrolēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem rodas jauna infekcija Cimzia terapijas laikā, rūpīgi jānovēro. Ja pacientam rodas jauna smaga infekcija, Cimzia ievadīšana jāpārtrauc līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot Cimzia lietošanu pacientiem ar atkārtotu vai oportūnistisku infekciju anamnēzē vai medicīnisko stāvokli, kas pacientiem var veicināt infekcijas rašanos, tai skaitā vienlaicīga imūnsupresīvo līdzekļu lietošana.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, slimības un vienlaicīgi lietoto zāļu dēļ, infekcija var neizpausties ar tipiskiem simptomiem, tai skaitā drudzi. Tādēļ ļoti būtiska ir agra jebkādas infekcijas noteikšana, īpaši agrīna smagas infekcijas atipisko klīnisko izpausmju atpazīšana, lai mazinātu diagnozes noteikšanas un terapijas sākšanas aizkavēšanos.

Pacientiem, kas saņēmuši Cimzia, ziņots par smagām infekcijām, tai skaitā sepsi un tuberkulozi (tai skaitā miliāru, diseminētu un ekstrapulmonālu tuberkulozi), kā arī oportūnistiskām infekcijām (piemēram, histoplazmozi, nokardiju, kandidozi). Daži no šiem gadījumiem bijuši letāli.

Tuberkuloze

Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas visiem pacientiem jānovērtē aktīvas vai neaktīvas (latentas) tuberkulozes infekcijas iespēja. Šajā vērtējumā jāiekļauj detalizēta medicīniskā anamnēze pacientiem, kuriem bijusi tuberkuloze, kas iepriekš saskārušies ar pacientiem ar aktīvu tuberkulozi, kā arī pacientiem, kam iepriekš un/vai pašlaik tiek veikta imūnsupresīva terapija. Visiem pacientiem jāveic piemēroti skrīningizmeklējumi, piemēram, tuberkulīna ādas raudze un krūšu kurvja rentgenizmeklējums (var būt piemērojamas vietējās vadlīnijas). Šo izmeklējumu veikšanu ieteicams reģistrēt Pacienta informācijas kartītē. Ārstiem tiek atgādināts par viltus negatīvas tuberkulīna ādas raudzes rezultātu risku, īpaši pacientiem ar smagu slimību vai imūnās sistēmas nomākumu.

Ja tiek diagnosticēta aktīva tuberkuloze pirms terapijas vai tās laikā, ārstēšanu ar Cimzia nedrīkst uzsākt un tā jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja ir aizdomas par neaktīvo („latento”) tuberkulozi, jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā. Visos tālāk aprakstītajos gadījumos ļoti rūpīgi jāapsver Cimzia terapijas ieguvuma/riska attiecība .

Ja tiek diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Cimzia atbilstoši vietējiem ieteikumiem jāuzsāk piemērota prettuberkulozes terapija. Prettuberkulozes terapijas lietošana pirms Cimzia uzsākšanas jāapsver arī pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem atbilstošs ārstēšanas kurss nav apstiprināts, un pacientiem, kuriem ir nozīmīgi tuberkulozes riska faktori, neraugoties uz negatīviem latentas tuberkulozes izmeklēšanas rezultātiem. Ja iespējama latenta tuberkulozes infekcija, pirms Cimzia terapijas uzsākšanas, neraugoties uz BCG vakcinēšanu, jāapsver tuberkulozes skrīninga bioloģisko raudžu pielietošana.

Neskatoties uz iepriekšēju vai vienlaicīgu profilaktisku tuberkulozes ārstēšanu, pacientiem, kuri ārstēti ar TNF antagonistiem, tai skaitā Cimzia, novēroja aktīvas tuberkulozes gadījumus. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar Cimzia tuberkuloze atkārtojās.

Pacients jāinformē, ka, ja ārstēšanas laikā ar Cimzia vai pēc tās rodas pazīmes/simptomi (piemēram, pastāvīgs klepus, novājēšana/ķermeņa masas zudums, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, apātiskums), kas liecina par tuberkulozes infekciju, viņam ir jāmeklē medicīniska palīdzība.

Vīrusa hepatīta B (BHV) reaktivizēšanās

Pacientiem, kas lietojuši TNF antagonistu, tai skaitā certolizumaba pegolu, un ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji (t.i., pozitīva reakcija virsmas antigēna testā), radusies B hepatīta reaktivizēšanās. Dažos no šiem gadījumiem bijis letāls galarezultāts.

Pirms ārstēšanas ar Cimzia pacienti jāpārbauda attiecībā uz B hepatīta infekciju. Pacientiem, kuriem bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.

BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Cimzia, visā terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc tās pabeigšanas rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi. Adekvāti dati par BHV nēsātāju ārstēšanu ar pretvīrusu terapiju kopā ar TNF antagonista terapiju, lai novērstu BHV reaktivizēšanos, nav pieejami. Pacientiem, kuriem BHV reaktivizējas, Cimzia lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu balstterapiju.

Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības

Iespējamā TNF antagonistu terapijas nozīme ļaundabīgu slimību izcelsmē nav zināma. Apsverot TNF antagonistu terapiju pacientiem ar ļaundabīgu slimību anamnēzē vai terapijas turpināšanu pacientiem, kam radusies ļaundabīga slimība, jāievēro piesardzība.

Atbilstoši patreizējām zināšanām, pacientiem, kas ārstēti ar TNF antagonistiem, nevar izslēgt limfomas, leikozes vai citu ļaundabīgu procesu attīstības iespējamo risku.

Cimzia un citu TNF antagonistu klīniskos pētījumos pacientiem, kas lietoja TNF antagonistus, novēroja vairāk limfomas un citu ļaundabīgu slimību gadījumu nekā kontroles grupas pacientiem, kas lietoja placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par leikozes gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kam ir ilgstoša, augstas aktivitātes iekaisuma slimība, kas apgrūtina šī riska izvērtēšanu, pastāv paaugstināts limfomas un leikozes rašanās risks.

Pētījumi, kuros piedalītos pacienti ar ļaundabīgu slimību anamnēzē vai kuros pacientiem, kam Cimzia lietošanas laikā radusies ļaundabīga slimība, tiktu turpināta terapija, nav veikti.

Ādas vēži

Pacientiem, kurus ārstēja ar TNF antagonistiem, tai skaitā certolizumaba pegolu, ziņots par melanomu un Merkela šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicama periodiska ādas pārbaude, īpaši pacientiem ar ādas vēža riska faktoriem.

Ļaundabīgi jaunveidojumi pediatrijā

Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤18 gadu vecuma) ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi ietvēra dažādus ļaundabīgos jaunveidojumus, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNF antagonistiem, izslēgt nevar.

Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas (hepatosplenic T- cell lymphoma, HSTCL) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita, un tā parasti beidzas letāli. Lielākā daļa no šiem ar TNF antagonistu lietošanu saistītiem gadījumiem atklāti pusaudžiem un jauniem pieaugušiem vīriešiem ar Krona slimību vai čūlaino kolītu. Gandrīz visi no šiem pacientiem pirms vai slimības diagnozes noteikšanas laikā vienlaikus ar TNF antagonistiem saņēma imūnsupresantus azatioprīnu un/vai 6-merkaptopurīnu. Pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku.

Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS)

Klīniskās izpētes pētījumā, novērtējot cita TNF antagonista (infliximab) lietošanu pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), tika ziņots par biežākiem ļaundabīgiem audzējiem galvenokārt plaušās, galvā un kaklā pacientiem, kas ārstēti ar infliximab, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Visi pacienti iepriekš bijuši intensīvi smēķētāji. Tādēļ jāievēro piesardzība, nozīmējot jebkādus TNF antagonistus HOPS pacientiem, kā arī pacientiem, kam intensīvās smēķēšanas dēļ ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju risks.

Sastrēguma sirds mazspēja

Cimzia lietošana ir kontrindicēta vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Cita TNF antagonista klīniskā pētījumā novērota sastrēguma sirds mazspējas pasliktināšanās un palielināta sastrēguma sirds mazspējas izraisīta mirstība. Par sastrēguma sirds

mazspēju ziņots arī reimatoīdā artrīta pacientiem, kas lietojuši Cimzia. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II klase pēc NYHA klasifikācijas) Cimzia jālieto piesardzīgi. Pacientiem, kam sastrēguma sirds mazspēja rodas no jauna vai pasliktinās sirds mazspējas simptomi, Cimzia lietošana jāpārtrauc.

Hematoloģiskās reakcijas

Ziņojumi par pancitopēniju, tai skaitā aplastisko anēmiju, TNF antagonistu terapijas laikā saņemti reti. Cimzia lietošanas laikā ziņots par asins un limfātiskās sistēmas blakusparādībām, tai skaitā medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, leikopēniju, pancitopēniju, trombocitopēniju) (skatīt

4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja Cimzia lietošanas laikā rodas pazīmes un simptomi, kas liecina par asins patoloģiju vai infekciju (piemēram, pastāvīgs drudzis, asinsizplūdumi, asiņošana, bālums). Pacientiem, kuriem apstiprināta nozīmīga hematoloģiska patoloģija, jāapsver Cimzia terapijas pārtraukšana.

Neiroloģiskas komplikācijas

TNF antagonistu lietošana bija saistīta ar retiem demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko izpausmju paasinājuma vai jauniem gadījumiem. Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas rūpīgi jāapsver ārstēšanas ar TNF antagonistiem risks un ieguvums pacientiem ar jau esošu vai nesen sākušos demielinizējošu slimību. Pacientiem, kas lietojuši Cimzia, retos gadījumos ziņots par neiroloģiskiem traucējumiem, tai skaitā krampjiem, neirītu un perifēru neiropātiju.

Paaugstināta jutība

Pēc Cimzia ievadīšanas retos gadījumos ir ziņots par smagām paaugstinātas jutības reakcijām. Dažas no šīm reakcijām parādījās pēc pirmās Cimzia lietošanas. Ja rodas smaga reakcija, Cimzia lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša terapija.

Dati par Cimzia lietošanu pacientiem, kam ir bijusi smaga paaugstinātas jutības reakcija pret citu TNF antagonistu, ir ierobežoti; šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Imūnsupresija

Tā kā audzēju nekrozes faktors (TNF) mediē iekaisumu un modulē šūnu imūnās atbildes reakcijas, pastāv iespēja, ka TNF antagonisti, arī Cimzia, nomāc imūno sistēmu, ietekmējot pacienta aizsardzību pret infekcijām un ļaundabīgām slimībām.

Autoimunitāte

Terapija ar Cimzia var izraisīt antinukleāro antivielu (ANA) un, retāk, sarkanajai vilkēdei līdzīga sindroma rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ilgtermiņa Cimzia terapijas ietekme uz autoimūno slimību rašanos nav zināma. Ja pacientam pēc terapijas ar Cimzia rodas simptomi, kas liecina par sarkanajai vilkēdei līdzīgu sindromu, terapija jāpārtrauc. Cimzia lietošana pacientiem ar sarkano vilkēdi nav īpaši pētīta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vakcinēšana

Pacientus, kuri ārstēti ar Cimzia, var vakcinēt, izņemot vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām. Dati par atbildes reakciju uz vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām vai sekundāru inficēšanos pēc dzīvas vakcīnas ievadīšanas pacientiem, kuri saņem Cimzia, nav pieejami. Dzīvas vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Cimzia .

Placebo kontrolētā klīniskā pētījumā pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas saņēma pneimokoku polisaharīdu vakcīnu un gripas vakcīnu vienlaicīgi ar Cimzia, tika novērota līdzīga atbildes reakcija Cimzia un placebo terapijas grupās. Pacientiem, kuri lietoja Cimzia vienlaikus ar metotreksātu, bija samazināta humorālā atbildes reakcija, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai Cimzia. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Lietošana vienlaikus ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem

Klīniskos pētījumos ziņots par smagām infekcijām un neitropēniju, lietojot anakinru (interleikīna-1 antagonistu) vai abataceptu (CD28 modulatoru) vienlaikus ar citu TNF antagonistu - etanerceptu, turklāt, netika panākta papildus labvēlīga iedarbība, salīdzinot ar TNF antagonista monoterapiju. Ņemot vērā blakusparādību, kas radušās pēc citu TNF antagonistu lietošanas kombinācijā ar abataceptu vai anakinru, raksturu, līdzīgas toksiskas reakcijas var rasties, kombinējot anakinras vai abatacepta terapiju ar citiem TNF antagonistiem. Tādēļ certolizumaba pegola lietošana kombinācija ar anakinru vai abataceptu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ķirurģija

Pieredze par ķirurģisko manipulāciju drošumu pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, ir ierobežota. Ja plānotas ķirurģiskas manipulācijas jāpievērš uzmanība tam, ka certolizumaba pegolam ir 14 dienu ilgs eliminācijas pusperiods. Pacienti, kuriem nepieciešamas ķirurģiskas manipulācijas Cimzia lietošanas laikā, rūpīgi jānovēro saistībā ar infekciju un, ja nepieciešams, jāpiemēro attiecīgie pasākumi.

Aktivētā parciālā tromboplastīna laika (APTL) izmeklējumi

Pacientiem, kas lietojuši Cimzia, ir konstatēta ietekme uz dažām asinsreces izmeklēšanas metodēm. Cimzia var izraisīt kļūdaini paaugstinātu APTL izmeklējuma rezultātu pacientiem bez asinsreces patoloģijas. Šāda ietekme novērota uz Diagnostica Stago PTT-sarkanās vilkēdes antikoagulanta (PTT- Lupus Anticoagulant – LA) testu un standarta mērķa aktivēta parciālā tromboplastīna laika (Standard Target Activated Partial Thromboplastin time – STA-PTT) automatizētiem izmeklējumiem, kā arī

Instrumentation Laboratories HemosIL APTT-SP šķidro un HemosIL liofilizēta silīcija dioksīda testiem. Ietekme var būt arī uz citām APTL izmeklēšanas metodēm. Pierādījumu, ka Cimzia terapija ietekmē asinsreci in vivo, nav. Pēc Cimzia ievadīšanas normai neatbilstoši pacientu asinsreces

izmeklējumu rezultāti jāinterpretē ļoti uzmanīgi. Ietekme uz trombīna laika TT) un protrombīna laika (PT) izmeklējumiem nav novērota.

Gados vecāki pacienti

Klīniskajos pētījumos novērota acīmredzami augstāka infekcijas sastopamība ≥65 gadus veciem cilvēkiem, salīdzinājumā ar jaunākiem cilvēkiem, kaut arī pieredze ir ierobežota. Ārstējot gados vecākus pacientus, jāievēro piesardzība un īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas gadījumiem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vienlaicīga terapija ar metotreksātu, kortikosteroīdiem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un pretsāpju līdzekļiem neietekmēja certolizumaba pegola farmakokinētiku.

Certolizumaba pegola lietošana kopā ar anakinru vai abataceptu (skatīt 4.4. apakšpunktu) nav ieteicama.

Cimzia lietošanai vienlaicīgi ar metotreksātu nebija nozīmīgas ietekmes uz metotreksāta farmakokinētiku. Pētījumu savstarpējā salīdzinājumā certolizumaba pegola farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas tām īpašībām, kādas pirms tam bija novērotas pētījumos, kuros piedalījās veseli cilvēki.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemērota kontracepcijas metode grūtniecības novēršanai un jāturpina tās lietošana vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās Cimzia ievadīšanas.

Grūtniecība

Dati par Cimzia lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami.

Pētījumi ar dzīvniekiem, kuros izmantots grauzēju anti-žurku TNFα, neliecināja par auglības traucējumiem vai kaitējumu auglim. Taču, lai novērtētu reproduktīvo toksicitāti cilvēkam, tie nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā Cimzia inhibē TNFα, tā lietošana grūtniecības laikā var ietekmēt normālu jaundzimušā imūno atbildes reakciju. Tādēļ Cimzia nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Neklīniskie pētījumi norāda, ka certolizumaba pegola homoloģisks Fab-fragments (kas nesatur Fc reģionu) nelielā vai niecīgā daudzumā šķērso placentāro barjeru (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ierobežoti klīniskie dati liecina par zemu certolizumaba pegola līmeni ārstētu sieviešu jaundzimušo plazmā. Tādēļ šiem jaundzimušajiem var būt paaugstināts infekcijas risks. Vakcinēšana ar dzīvām vakcīnām zīdaiņiem, kas saņēmuši certolizumaba pegolu in utero nav ieteicama vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Cimzia devas mātei grūtniecības laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Informācija par certolizumaba pegola izdalīšanos cilvēka vai dzīvnieku pienā nav pietiekama. Tā kā imūnglobulīni izdalās cilvēka pienā, nevar izslēgt risku zīdainim. Lēmums turpināt/pārtraukt zīdīšanu vai turpināt/pārtraukt terapiju ar Cimzia, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no Cimzia terapijas sievietei.

Fertilitāte

Grauzēju tēviņiem novērota ietekme uz spermatozoīdu kustīguma rādītājiem un spermatozoīdu skaita samazināšanās tendence, taču bez acīmredzamas ietekmes uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Klīniskā pētījumā, lai novērtētu certolozumaba pegola ietekmi uz spermas kvalitātes parametriem, tika randomizēti 20 veseli vīrieši, kas saņēma vienu certolizumaba pegolu 400 mg devu subkutāni vai placebo. 14 nedēļu ilgā novērošanas periodā certolizumaba pegola ietekme uz spermas kvalitātes parametriem salīdzinājumā ar placebo netika konstatēta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Cimzia var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Cimzia var izraisīt reiboni (tai skaitā vertigo, redzes traucējumus un nogurumu) (skatīt

4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Reimatoīdais artrīts

Cimzia tika pētīts kontrolētos un atklātos pētījumos 4 049 pacientiem ar reimatoīdo artrītu līdz

92 mēnešiem ilgi. 1. tabulā norādītie dati pamatojas galvenokārt uz placebo kontrolētiem pētījumiem, iesaistot 2 965 pacientus, kuri lietojuši Cimzia un 1 137 pacientus, kuri saņēmuši placebo kontrolētā periodā.

Placebo kontrolētos pētījumos Cimzia lietojušiem pacientiem tā iedarbība bija apmēram 4 reizes ilgāka nekā placebo grupā. Šī iedarbības atšķirība skaidrojama galvenokārt ar faktu, ka placebo saņēmušiem pacientiem bija lielāka tendence no pētījuma izstāties agri. Bez tam RA-I un RA-II pētījumos pacientiem, kas nereaģēja uz terapiju, 16. nedēļā bija noteikti jāpārtrauc dalība pētījumā, un vairums šo pacientu bija placebo lietotāji.

Klīniskos pētījumos nevēlamu blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 4,4% Cimzia lietojošo pacientu un 2,7% pacientu placebo grupā.

Nevēlamās blakusparādības biežāk bija orgānu sistēmu klasēs „Infekcijas un infestācijas”, par kurām ziņots 14,4% pacientu Cimzia terapijas grupā un 8,0% pacientu placebo grupā, „Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā”, par kurām ziņots 8,8% pacientu Cimzia terapijas grupā un 7,4% pacientu placebo grupā, un „Ādas un zemādas audu bojājumi”, par kurām ziņots 7,0% pacientu Cimzia terapijas grupā un 2,4% pacientu placebo grupā.

Aksiāls spondilartrīts

Cimzia tika pētīta 325 pacientiem ar aktīvu aksiālu spondilartrītu līdz pat 4 gadus ilgā AS001 klīniskā pētījumā, ietverot 24 nedēļu placebo kontrolēto fāzi, kam sekoja 24 nedēļas aklās devas periods un 156 nedēļas ilgs atklātas ārstēšanas periods. Drošuma profils pacientiem ar aksiālu spondilartrītu, kas ārstēti ar Cimzia, bija līdzīgs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā un atbilda iepriekšējai

Cimzia lietošanas pieredzei.

Psoriātisks artrīts

Cimzia tika pētīta 409 pacientiem ar psoriātisku artrītu līdz pat gadus ilgā PsA001 klīniskā pētījumā, ietverot 24 nedēļu placebo kontrolēto fāzi, kam sekoja 24 nedēļas aklās devas periods un 168 nedēļas ilgs atklātas ārstēšanas periods. Drošuma profils pacientiem ar psoriātisku artrītu, kas ārstēti ar Cimzia, bija līdzīgs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā un atbilda iepriekšējai Cimzia lietošanas pieredzei.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots reimatoīdā artrīta klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda novērojumos, kas vismaz iespējami saistītas ar Cimzia, sakārtotas 1. tabulā pēc to rašanās biežuma un orgānu sistēmu klases. Biežuma grupas ir šādas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. Nevēlamās blakusparādības klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijā

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

bakteriālas infekcijas (tai skaitā abscess), vīrusu

 

 

infekcijas (tai skaitā herpes zoster vīrusa, papilomas

 

 

vīrusa infekcija, gripa)

 

Retāk

sepse (tai skaitā daudzu orgānu mazspēja, septisks

 

 

šoks), tuberkuloze (tai skaitā miliāra, diseminēta un

 

 

ekstrapulmonāla tuberkuloze), sēnīšu infekcijas (tai

 

 

skaitā oportūnistiska)

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Retāk

asins un limfātiskās sistēmas ļaundabīgie audzēji (tai

neprecizēti audzēji (ieskaitot

 

skaitā limfoma un leikoze), parenhimatozo orgānu

cistas un polipus)

 

audzēji, nemelanomas ādas vēzis, pirmsvēža stāvokļi

 

 

(tai skaitā leikoplakija mutes dobumā, melanocītiska

 

 

dzimumzīme), labdabīgi audzēji un cistas (tai skaitā

 

 

ādas papiloma)

 

Reti

kuņģa-zarnu trakta audzējs, melanoma

 

Nav zināmi

Merkela šūnu karcinoma*

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

eozinofilo leikocītu traucējumi, leikopēnija (tai skaitā

traucējumi

 

neitropēnija, limfopēnija)

 

Retāk

anēmija, limfadenopātija, trombocitopēnija,

 

 

trombocitoze

 

Reti

pancitopēnija, splenomegālija, eritrocitoze,

 

 

patoloģiska leikocītu morfoloģija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

vaskulīti, sarkanā vilkēde, paaugstināta jutība pret

 

 

zālēm (tai skaitā anafilaktiskais šoks), alerģiskas

 

 

reakcijas, pozitīvs autoantivielu izmeklējuma

 

 

rezultāts

 

Reti

angioneirotiskā tūska, sarkoidoze, seruma slimība,

 

 

panikulīts (tai skaitā mezglainā eritēma)

Endokrīnās sistēmas

Reti

vairogdziedzera darbības traucējumi

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures

Retāk

elektrolītu līdzsvara traucējumi, dislipidēmija,

traucējumi

 

ēstgribas traucējumi, ķermeņa masas pārmaiņas

 

Reti

hemosideroze

Psihiskie traucējumi

Retāk

trauksme un garastāvokļa traucējumi (un ar tiem

 

 

saistītie simptomi)

 

Reti

pašnāvības mēģinājums, delīrijs, psihiski traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes (tai skaitā migrēna), jušanas traucējumi

 

Retāk

perifēras neiropātijas, reibonis, trīce

 

Reti

krampji, kraniālo nervu iekaisums, koordinācijas vai

 

 

līdzsvara traucējumi

 

Nav zināmi

multiplā skleroze*, Guillain-Barre sindroms*

Acu bojājumi

Retāk

redzes traucējumi (tai skaitā sliktāka redze), acu un

 

 

plakstiņu iekaisums, asarošanas traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

troksnis ausīs, reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

kardiomiopātija (tai skaitā sirds mazspēja), išēmiskas

 

 

koronāro artēriju slimības, aritmija (tai skaitā ātriju

 

 

fibrilācija), sirdsklauves

 

Reti

perikardīts, atrioventrikulārā blokāde

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

hipertensija

 

Retāk

asinsizplūdums vai asiņošana (jebkurā vietā),

 

 

hiperkoagulācija (tai skaitā tromboflebīts, plaušu

 

 

embolija), kolapss, tūska (tai skaitā perifēra, sejas),

 

 

ekhimoze (tai skaitā hematoma, petēhijas)

 

Reti

cerebrovaskulāras komplikācijas, arterioskleroze,

 

 

Reino fenomens, livedo reticularis, teleangiektāzija

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Retāk

astma un ar to saistīti simptomi, izsvīdums pleirā un

krūšu kurvja un videnes

 

tā simptomi, nosprostoti elpceļi un to iekaisums,

slimības

 

klepus

 

Reti

intersticiāla plaušu slimība, pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

slikta dūša

 

Retāk

ascīts, čūlu veidošanās kuņģa-zarnu traktā un

 

 

perforācija, kuņģa-zarnu trakta iekaisums (jebkurā

 

 

vietā), stomatīts, dispepsija, abdomināla distensija,

 

 

mutes dobuma un rīkles sausums

 

 

 

 

Reti

odinofāgija, hiperkustīgums

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

hepatīts (tai skaitā paaugstināts aknu enzīmu līmenis)

sistēmas traucējumi

 

 

Retāk

hepatopātija (tai skaitā ciroze), holestāze,

 

 

 

paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

 

Reti

holelitiāze

Ādas un zemādas audu

Bieži

izsitumi

bojājumi

Retāk

alopēcija, psoriāzes slimības sākums vai

 

 

pasliktināšanās (tai skaitā palmāri-plantāra pustulāra

 

 

psoriāze) un tai līdzīgas slimības, dermatīts un

 

 

ekzēma, sviedru dziedzeru slimības, čūlas uz ādas,

 

 

fotosensitivitāte, pinnes, ādas krāsas pārmaiņas,

 

 

sausa āda, naga un naga gultnes bojājumi

 

Reti

ādas lobīšanās un zvīņošanās, bulozas dermatozes,

 

 

matu tekstūras pārmaiņas

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Retāk

muskuļu bojājumi, paaugstināts kreatīna

sistēmas bojājumi

 

fosfokināzes līmenis asinīs

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

nieru darbības traucējumi, asinis urīnā, urīnpūšļa un

traucējumi

 

urīnizvadkanāla simptomi

 

Reti

nefropātija (tai skaitā nefrīts)

Reproduktīvās sistēmas

Retāk

menstruālā cikla un dzemdes asiņošanas traucējumi

traucējumi un krūts slimības

 

(tai skaitā amenoreja), krūts slimības

 

Reti

seksuālā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un

Bieži

drudzis, sāpes (jebkurā vietā), astēnija, nieze

reakcijas ievadīšanas vietā

 

(jebkurā vietā), reakcija ievadīšanas vietā

 

Retāk

drebuļi, gripai līdzīga saslimšana, izmainīta

 

 

temperatūras uztvere, svīšana naktī, pietvīkums

 

Reti

fistula (jebkurā vietā)

Izmeklējumi

Retāk

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs,

 

 

pagarināts koagulācijas laiks

 

Reti

paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās un

Retāk

ādas bojājumi, dzīšanas traucējumi

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

*Šie gadījumi bija saistīti ar TNF antagonistu klasi, bet sastopamība, lietojot certolizumaba pegolu nav zināma.

Lietojot Cimzia citu indikāciju gadījumā, retāk novērotas šādas papildu nevēlamās blakusparādības: kuņģa un zarnu trakta stenoze un obstrukcija, vispārēja fiziskās veselības pasliktināšanās, spontānais aborts un azoospermija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Jaunu infekcijas gadījumu biežums placebo kontrolētos reimatoīdā artrīta klīniskos pētījumos bija 1,03 gadījums uz pacientgadu visiem ar Cimzia ārstētiem pacientiem un 0,92 gadījumi uz pacientgadu ar placebo ārstētiem pacientiem. Infekcijas bija galvenokārt augšējo elpceļu infekcijas, urīnceļu infekcijas, dziļo elpceļu infekcijas un herpes vīrusa infekcijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos Cimzia terapijas grupās bija vairāk jaunu smagas infekcijas nevēlamo blakusparādību gadījumu (0,07 gadījumi uz pacientgadu; visas devas) nekā placebo grupās (0,02 gadījumi uz pacientgadu). Visbiežākās nopietnās infekcijas bija pneimonija, tuberkulozes infekcijas. Nopietnās infekcijas bija arī invazīvas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, pneimocistoze, sēnīšu izraisīts ezofagīts, nokardioze un diseminēta herpes zoster). Pierādījumu par infekcijas riska paaugstināšanos, palielinoties zāļu iedarbības laikam, nav (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības

Cimzia RA klīniskos pētījumos 4 049 terapiju saņēmušiem pacientiem, kas atbilda

9 277 pacientgadiem, novēroja 121 ļaundabīgas slimības gadījumus, tai skaitā 5 limfomas gadījumus, izņemot ādas nemelanomu. Reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos Cimzia terapijas grupā limfomas biežums bija 0,05 gadījumi uz 100 pacientgadiem, melanomas biežums – 0,08 gadījumi uz

100 pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viens limfomas gadījums tika novērots arī psoriātiska artrīta III fāzes klīniskajā pētījumā.

Autoimunitāte

Pivotālos pētījumos dalībniekiem, kuriem pētījuma sākumā ANA izmeklējuma rezultāts bija negatīvs, pozitīvs ANA titrs radās 16,7% Cimzia terapijas grupas pacientu, salīdzinot ar 12,0% pētījuma dalībnieku placebo grupā. No pētījuma dalībniekiem, kuriem pētījuma sākumā bija negatīvas anti- dsDNA antivielas, pozitīvs anti-dsDNA antivielu titrs radās 2,2% Cimzia terapijas grupas pacientu, salīdzinot ar 1,0% pētījuma dalībnieku placebo grupā. Gan placebo kontrolētos, gan atklātos reimatoīdā artrīta novērošanas klīniskajos pētījumos retāk ziņots par vilkēdei līdzīga sindroma gadījumiem. Reti saņemti ziņojumi par citām imūnās sistēmas mediētām reakcijām; cēloniska sakarība ar Cimzia nav zināma. Ilgtermiņa Cimzia terapijas ietekme uz autoimūno slimību rašanos nav zināma.

Reakcijas ievadīšanas vietā

Placebo kontrolētos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos reakcijas ievadīšanas vietā, piemēram, eritēma, nieze, hematoma, sāpes, pietūkums vai zilumi radās 5,8% pacientu Cimzia grupā, salīdzinot ar 4,8% pacientu placebo grupā. Sāpes ievadīšanas vietā radās 1,5% pacientu, kas lietoja Cimzia, un nevienā gadījumā pacients nepārtrauca dalību pētījumā.

Kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās

Kreatīnfosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanos biežāk novēroja pacientiem ar axSpA, salīdzinot ar RA populāciju. Biežums bija augstāks abās pacientu grupās – gan pacientiem, kas saņēma placebo (attiecīgi 2,8%, salīdzinot ar 0,4% axSpA un RA populācijās), gan arī pacientiem, kas saņēma Cimzia (attiecīgi 4,7%, salīdzinot ar 0,8% axSpA un RA populācijās). KFK līmeņa paaugstināšanās axSpA pētījumā galvenokārt bija viegla un vidēja, pārejoša un ar nezināmu klīnisko nozīmi, un nevienā gadījumā pacients nepārtrauca dalību pētījumā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos nav novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Tikušas ievadītas vairākas devas līdz 800 mg subkutāni un 20 mg/kg devas intravenozi. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams rūpīgi novērot pacientus, vai nerodas jebkādas nevēlamas blakusparādības vai ietekme un nekavējoties sākt atbilstošu simptomātisku terapiju.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, audzēju nekrozes faktora alfa (TNFα) inhibitori, ATĶ kods: L04AB05

Darbības mehānisms

Cimzia ir augsta afinitāte pret cilvēka TNFα, un tās piesaistās ar disociācijas konstanti (KD) 90 pM. TNFα ir galvenais iekaisumu veicinošais citokīns ar centrālu nozīmi iekaisuma procesā. Cimzia selektīvi neitralizē TNFα (cilvēka TNFα inhibēšanai in vitro L929 grauzēju fibrosarkomas citotoksicitātes testā IC90 ir 4 ng/ml), bet tas nespēj neitralizēt α limfotoksīnu (TNFβ).

Pierādīts, ka Cimzia atkarīgi no devas neitralizē gan ar membrānām saistīto, gan šķīstošo cilvēka TNFα. Monocītu inkubēšana ar Cimzia izraisīja devas atkarīgu lipopolisaharīda (LPS) ierosinātas TNFα un IL1β veidošanās inhibēšanu cilvēka monocītos.

Cimzia nesatur fragmentu kristalizējamo (Fc) rajonu, kas normāli ir pilnīgā antivielā, tādēļ tās nepiesaista komplementu un neizraisa no antivielām atkarīgo šūnu mediēto citotoksicitāti in vitro. In vitro tās neierosina no cilvēka perifērajām asinīm iegūtu monocītu vai limfocītu apoptozi vai neitrofilo leikocītu degranulāciju.

Klīniskā efektivitāte

Reimatoīdais artrīts

Cimzia efektivitāte un drošums vērtēts 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultaklos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās ≥18 gadus veci pacienti ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas tika diagnosticēts pēc Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ACR) kritērijiem: RA-I (RAPID-1) un RA-II (RAPID-2). Katram pacientam bija ≥9 pietūkušām un jutīgām locītavām un aktīvs RA vismaz 6 mēnešus pirms pētījuma sākuma. Cimzia vismaz 6 mēnešus tika ievadīta subkutāni kombinācijā ar iekšķīgi lietojamo MTX stabilā devā vismaz 10 mg nedēļā 2 mēnešus abos pētījumos. Pieredzes par Cimzia lietošanu kombinācijā ar SMPRL, izņemot MTX, nav.

Cimzia efektivitāte un drošums vērtēts randomizētā, placebo kontrolētā, dubultaklā klīniskā pētījumā (C-EARLY) ar SMPRL iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem ar aktīvu RA. C-EARLY

pētījumā piedalījās ≥18 gadus veci pacienti, kuriem katram bija ≥4 pietūkušas un jutīgas locītavas, un diagnosticēts vidēji smags vai smags aktīvs un progresējošs RA 1 gada laikā (kā noteikts 2010.gada ACR/Eiropas Pretreimatisma līgas (European League Against Rheumatism - EULAR) klasifikācijas kritērijos). Sākotnēji vidējais laiks kopš diagnozes uzstādīšanas bija 2,9 mēneši, un pacienti iepriekš nebija ārstēti ar SMPRL (ieskaitot MTX). Gan Cimzia, gan placebo grupā, MTX tika uzsākta 0.nedēļā (10 mg/nedēļā), ko titrēja līdz maksimālajai panesamajai devai līdz 8.nedēļai (minimāli 15 mg/nedēļā, maksimāli atļauti 25 mg/nedēļā), un tā uzturēta visā pētījumā (vidējā MTX deva pēc 8.nedēļas placebo un Cimzia bija 22,3 mg/nedēļā un attiecīgi 21,1 mg/nedēļā).

2. tabula. Klīniskā pētījuma raksturojums

Pētījuma

Pacientu

Aktīvo devu lietošanas

Pētījuma mērķi

numurs

skaits

shēma

 

RA-I

400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(52 nedēļas)

 

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

 

 

 

novērtēšana.

 

 

200 mg vai 400 mg ik pēc

Citi primārie mērķa kritēriji: ACR 20 -

 

 

2 nedēļām ar MTX

24. nedēļā un mTSS pārmaiņas, salīdzinot ar

 

 

 

pētījuma sākumu, 52. nedēļā

RA-II

400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(24 nedēļas)

 

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

 

 

 

novērtēšana.

 

 

200 mg vai 400 mg ik pēc

Primārais mērķa kritērijs: ACR 20 -

 

 

2 nedēļām ar MTX

24. nedēļā.

C-EARLY

400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(līdz 52

 

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

nedēļām)

 

 

novērtēšana ar SMPRL iepriekš neārstētiem

 

 

200 mg ik pēc 2 nedēļām ar

pacientiem.

 

 

MTX

Primārais mērķa kritērijs: subjektu

 

 

 

proporcija ar ilgstošu remisiju* 52. nedēļā.

mTSS: modificēta Kopējā Šārpa skala (Total Sharp Score).

*Ilgstoša remisija 52.nedēļā ir definēta kā DAS28[ESR] <2,6 gan 40., gan 52.nedēļā.

Pazīmes un simptomi

RA-I un RA-II klīnisko pētījuma rezultāti ir redzami 3. tabulā. Abos klīniskajos pētījumos, salīdzinājumā ar placebo, statistiski nozīmīgi lielāka ACR 20 un ACR 50 atbildes reakcijas attiecīgi bija sākot no 1. nedēļas un 2. nedēļas. Atbildes reakcija saglabājās līdz 52. nedēļai (RA-I) un

24. nedēļai (RA-II). No sākumā RA-I aktīvai ārstēšanai randomizētajiem 783 pacientiem 508 pacienti pēc 52 nedēļām pabeidza placebo-kontrolēto ārstēšanu un reģistrējās atklātā pētījuma turpinājumam. No tiem 427 pacienti pabeidza 2 gadu atklāto pētījumu, un kopējā Cimzia iedarbība bija pilnas

148 nedēļas. Šajā laikā novērotā ACR 20 atbildes reakcija bija 91%. DAS28 (ESR) novērtējuma punktu skaita samazināšanās no sākuma stāvokļa RA-I, salīdzinot ar placebo, arī bija nozīmīgi lielāka (p<0,001) 52. nedēļā (RA-I) un 24. nedēļā (RA-II), un saglabājās 2 gadus RA-I atklātā pētījuma turpinājumā.

3. tabula. ACR atbildes reakcija RA-I un RA-II klīniskajā pētījumā

 

RA-I pētījums

 

RA-II pētījums

 

Kombinācija ar metotreksātu

Kombinācija ar metotreksātu

 

(24 un 52 nedēļas)

 

(24 nedēļas)

Reakcija

Placebo +

Cimzia

Placebo +

 

 

Cimzia

 

MTX

200 mg + MTX

MTX

 

 

200 mg + MTX

 

 

ik 2 nedēļas

 

 

 

ik 2 nedēļas

 

N=199

N=393

N=127

 

 

N=246

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

24. nedēļa

14%

59%**

9%

57%**

 

52. nedēļa

13%

53%**

N/P

 

 

N/P

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

24. nedēļa

8%

37%**

3%

33%**

 

52. nedēļa

8%

38%**

N/P

 

 

N/P

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

24. nedēļa

3%

21%**

1%

16%*

 

52. nedēļa

4%

21%**

N/P

 

 

N/P

Būtiska klīniska

1%

13%**

 

 

 

 

 

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

reakcijaa.

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia, salīdzinot ar placebo: * p≤0,01, ** p<0,001.

aBūtiska klīniska atbildes reakcija ir definēta kā ACR 70 atbildes reakcija visās vērtēšanas reizēs nepārtrauktā 6 mēnešu posmā.

Wald p vērtības norādītas terapijas metožu salīdzinājumam, izmantojot loģisko regresiju ar terapijas un reģiona faktoriem.

Procentuāla atbildes reakcija pamatota ar pētījuma dalībnieku skaitu, par kuriem iegūti galarezultāta un laika brīža dati (n), kas var atšķirties no N.

C-EARLY pētījumā sasniegti primārie un galvenie sekundārie mērķa kritēriji. Galvenie pētījuma rezultāti parādīti 4. tabulā.

4. tabula. C-EARLY pētījums: pacientu procentuālais īpatsvars pie ilgstošas remisijas un ilgstoši zemas slimības aktivitātes 52.nedēļā

Reakcija

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N=213

N=655

Ilgstoša remisija* (DAS28(ESR) <2,6 gan

15,0%

28,9%**

40., gan 52. nedēļā)

 

 

Ilgstoši zema slimības aktivitāte

28,6%

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤3,2 gan 40., gan 52. nedēļā)

 

 

*C-EARLY pētījuma primārais mērķa kritērijs (līdz 52.nedēļai)

Pilna analīzes kopa, non-responder imputation metode par trūkstošajām vērtībām. **Cimzia + MTX, salīdzinot ar placebo + MTX: p<0,001

p-vērtība noteikta pēc loģiskās regresijas modeļa ar ārstēšanas, reģiona un laika, kopš RA diagnozes uzstādīšanas, faktoriem pētījuma sākumā (≤4 mēneši, salīdzinot ar >4 mēnešiem).

Pacientiem Cimzia + MTX grupā bija lielāks DAS28(ESR) samazinājums kopš pētījuma sākuma, salīdzinot ar placebo + MTX grupu, ko novēroja jau 2.nedēļā un kas turpinājās līdz 52.nedēļai (p <0,001 katrā vizītē). Novērtējumi par remisiju (DAS28(ESR) <2,6), zemu slimības aktivitātes stāvokli (DAS28(ESR) ≤3,2), ACR 50 un ACR 70 atbilstoši vizītei, parādīja, ka ārstēšana ar Cimzia + MTX izraisīja ātrākas un labākas atbildes reakcijas, nekā ārstēšana ar PBO + MTX. Šie rezultāti tika uzturēti vairāk nekā 52 ārstēšanas nedēļas ar SMPRL iepriekš neārstētiem subjektiem.

Radiogrāfiskā atbildes reakcija

RA-I strukturāls locītavu bojājums tika vērtēts radiogrāfiski un izteikts kā izmaiņas mTSS un tās sastāvdaļās - erozijas punktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās (LSS) novērtējuma punktu skaita pārmaiņa 52. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. 24. nedēļā un 52. nedēļā Cimzia pacientiem bija nozīmīgi mazāka radiogrāfisku pārmaiņu progresēšana, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēmuši placebo (skatīt 5. tabulu). 52% pacientu placebo grupā 52. nedēļā nenovēroja radiogrāfisku progresēšanu (mTSS ≤0,0), salīdzinot ar 69% Cimzia 200 mg terapijas grupā.

5. tabula. Pārmaiņas 12 mēnešu laikā RA-I

 

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Placebo + MTX

 

Vidējais (SN)

Vidējais (SN)

Vidējā atšķirība

mTSS

 

 

 

52. nedēļa

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erozijas skala

 

 

 

52. nedēļa

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

LSS skala

 

 

 

52. nedēļa

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-vērtības bija <0,001 gan mTSS, gan erozijas skalai un ≤0,01 LSS skalai. ANCOVA tika pielāgota rangu izmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu, katram mērījumam ar reģionu un terapiju kā faktoriem un pētījuma sākuma rangu sadalījumam kā kovariantei.

Radiogrāfiskas izmaiņas 52. nedēļā C-EARLY pētījumā

No sākuma RA-I aktīvai ārstēšanai randomizētajiem 783 pacientiem pēc 52 nedēļām 508 pacienti pabeidza placebo kontrolēto ārstēšanu un reģistrējās atklātā pētījuma turpinājumam. Ilgstošu strukturāla bojājuma progresēšanas inhibīciju novēroja 449 apakšgrupas pacientiem, kas pabeidza vismaz 2 gadus ilgu ārstēšanu ar Cimzia (RA-I un atklātā pētījuma turpinājumā) un kuriem 2 gadu laika punktā bija izvērtējami dati.

C-EARLY pētījumā Cimzia + MTX inhibēja radiogrāfisku pārmaiņu progresēšanu, salīdzinot ar placebo + MTX 52.nedēļā (skatīt 6.tabulu). Placebo + MTX grupā, 49,7% pacientu netika novērota radiogrāfisku pārmaiņu progresēšana (izmaiņas mTSS ≤0,5) 52.nedēļā, salīdzinot ar 70,3% Cimzia + MTX grupā (p<0,001).

6. tabula.

 

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX -

 

N=163

N=528

Placebo + MTX

 

Vidējais (SN)

Vidējais (SN)

Atšķirība*

mTSS

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

52. nedēļa

 

 

 

Erozijas skala

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0.366)

52. nedēļa

 

 

 

LSS skala

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

52. nedēļa

 

 

 

Radiogrāfiskais komplekts ar lineāru ekstrapolāciju.

*Hodges-Lehmann punkta novērtējums ar pārbīdi un 95% asimptotisko (Moses) ticamības intervālu.**Cimzia + MTX, salīdzinot ar placebo + MTX p<0,001. P-vērtība noteikta pēc ANCOVA modeļa kategorijām ar ārstēšanas, reģiona, laika kopš sākotnējas RA diagnozes (≤4 mēneši, salīdzinot ar >4 mēnešiem) faktoriem un sākotnējo kategoriju kā kovarianci.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti

RA-I un RA-II ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par nozīmīgu fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc Veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas Invaliditātes indeksa (Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI)) un Noguruma novērtējuma skalas (FAS) noguruma (nespēka) vērtējuma, sākot no 1. nedēļas līdz pētījuma beigām, salīdzinot ar placebo. Abos klīniskajos pētījumos pacienti Cimzia terapijas grupā ziņoja par nozīmīgi lielāku uzlabošanos SF-36 Fizisko un garīgo komponentu kopvērtējuma un visu domēnu novērtējuma punktu skaitā. Fizisko funkciju un HRQoL uzlabošanās saglabājās 2 gadus atklātā RA-I pētījuma turpinājumā. Ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par statistiski nozīmīgu uzlabošanos darba produktivitātes aptaujā (Work Productivity Survey), salīdzinot ar pacientiem placebo grupā.

C-EARLY pētījumā ar Cimzia + MTX ārstētie pacienti ziņoja par nozīmīgiem uzlabojumiem 52. nedēļā, salīdzinot ar placebo + MTX attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Pacienta artrīta sāpju novērtējuma aptaujas (Patient Assessment of Arthritis Pain – PAAP) - 48,5 salīdzinot ar - 44,0

(mazākā kvadrātsakne) (p<0,05).

DoseFlex klīniskais pētījums

Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts, lietojot divas devu shēmas (200 mg ik pēc divām nedēļām un 400 mg ik pēc četrām nedēļām), salīdzinot ar placebo, 18 nedēļas ilgā atklātā, iekļaušanas un

16 nedēļas ilgā randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem pacientiem ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas diagnosticēts atbilstoši ACR kritērijiem, un kam atbildes reakcija uz MTX nav bijusi adekvāta.

Pacienti sākotnējā pētījuma atklātā perioda laikā saņēma Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un

4. nedēļā, kam sekoja Cimzia 200 mg katru otro nedēļu. Pacienti, kam 16. nedēļā bija atbildes reakcija (sasniegts ACR 20), 18. nedēļā tika randomizēti un vēl 16 nedēļas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu vai placebo kombinācijā ar MTX (kopējais pētījuma ilgums: 34 nedēļas). Šīs trīs grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz klīnisko atbildes reakciju pēc aktīvā iekļaušanas perioda (18. nedēļā ACR 20: 83-84%).

Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. un 4. nedēļā, pēc tam Cimzia
200 mg + MTX katru otro nedēļu

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija ACR 20 atbildes reakcijas rādītājs 34. nedēļā. 34. nedēļas rezultāti parādīti 7. tabulā. Abas Cimzia ārstēšanas shēmas 34. nedēļā uzrādīja ilgstošu klīnisko atbildes reakciju un bija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar placebo. ACR 20 mērķa kritērijs tika sasniegts abās Cimzia ārstēšanas shēmās – 200 mg katru otro nedēļu un 400 mg katru ceturto nedēļu.

7. tabula. ACR atbildes reakcija DoseFlex klīniskā pētījuma 34. nedēļā

Ārstēšanas shēma, 0. līdz

16. nedēļa

Randomizēta, dubultakla

Placebo + MTX

Cimzia

Cimzia

ārstēšanas shēma, no 18. līdz

 

200 mg + MTX

400 mg + MTX

34. nedēļai

 

katru otro nedēļu

katru ceturto

 

N=69

N=70

nedēļu

 

 

 

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-vērtība*

N/A

0,009

0,017

 

 

 

 

ACR 50

30%

50%

52%

p-vērtība*

N/A

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-vērtība*

N/A

0,052

0,005

N/A: Nav piemērojams.

 

 

 

*Wald p-vērtības Cimzia 200 mg, salīdzinot ar placebo, un Cimzia 400 mg, salīdzinot ar placebo, noteiktas pēc loģiskās regresijas ar ārstēšanas faktoriem.

Aksiāls spondilartrīts

Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (AS001), kurā piedalījās 325 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aktīvu aksiālu spondilatrītu vismaz 3 mēnešus ilgi, kā tas definēts pēc Starptautiskās Spondilartrīta biedrības novērtējuma (Assessment of Spondyloarthritis International Society - ASAS) klasifikācijas kritērijiem aksiālam spondilartrītam. Aksiāla spondilartrīta kopējā populācijā bija iekļautas arī subpopulācijas ar un bez (aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma [nr- axSpA]) ankilozējošā spondilīta (AS) radiogrāfiska apstiprinājuma. Pacientiem bija aktīva saslimšana atbilstoši Bath ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indeksam (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) ≥4, muguras sāpes ≥4 skaitliskā novērtējuma skalā (Numerical Rating Scale - NRS) no 0 līdz 10 un paaugstināts CRP līmenis vai esošs sakroileīts magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI). Pacientiem bija jābūt nepanesībai vai neatbilstošai atbildes reakcijai uz vismaz vienu NPL. Kopumā 16% pacientu iepriekš bija pakļauti TNF antagonistu iedarbībai. Pacienti tika ārstēti ar Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā (abās ārstēšanas grupās) vai ar placebo, kam sekoja vai nu Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, vai Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, vai arī placebo. 87,7% pacientu vienlaikus saņēma NPL. Primārais efektivitātes kritērijs bija ASAS 20 atbildes reakcijas rādītājs 12. nedēļā.

Pētījumā pēc 24 nedēļu dubultaklā, placebo kontrolētā ārstēšanas perioda sekoja 24 nedēļu aklās devas ārstēšanas periods un 156 nedēļu ilgs atklātās ārstēšanas periods. Maksimālais pētījuma ilgums bija 204 nedēļas. Visi pacienti Cimzia saņēma abos gan aklās devas periodā, gan sekojošā atklātā periodā. Kopumā 199 pacienti (61,2% randomizetu pacientu) pabeidza visu 204 nedēļu pētījumu.

Galvenie efektivitātes rezultāti

AS001 klīniskajā pētījumā 12. nedēļā ASAS 20 atbildes reakciju sasniedza 58% pacientu, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un 64% pacientu, kas saņēma Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar 38% pacientu, kas saņēma placebo (p<0,01). Kopējā populācijā katrā vizītē, sākot no

1. nedēļas līdz 24. nedēļai, pacientu procentuālais īpatsvars ar ASAS 20 atbildes reakciju bija klīniski nozīmīgs, un tas bija ievērojami augstāks grupās, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar placebo grupu (p≤0,001 katrā vizītē). 12. un

24. vizītē pacientu procentuālais īpatsvars ar ASAS 40 atbildes reakciju grupās, kas saņēma Cimzia, bija lielāks, salīdzinot ar placebo grupu.

Līdzīgi rezultāti tika sasniegti abās subpopulācijās – pacientiem ar ankilozējošo spondilītu un pacientiem ar aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma. Sievietēm ASAS 20 atbildes reakcijas nebija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar placebo, tikai līdz 12. nedēļai.

Uzlabošanās ASAS 5/6, daļējas remisijas un BASDAI-50 rādītājos bija statistiski nozīmīga 12. un 24. nedēļā, un tā saglabājās līdz pat 48. nedēļai kopējā populācijā, kā arī subpopulācijās. AS001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 8. tabulā.

Starp pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabošanās visos augstākminētajos galvenajos efektivitātes rādītājos kopējā populācijā, kā arī subpopulācijās saglabājās 204 nedēļas.

8. tabula. AS001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti (pacientu procentuālais īpatsvars)

 

Ankilozējošais

Aksiāls spondilartrīts

Aksiāls spondilartrīts

 

spondilīts

bez radiogrāfiska

Kopējā populācija

Rādītāji

 

 

apstiprinājuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Cimzia

Placebo

Cimzia visas

Placebo

Cimzia

 

N=57

visas devu

N=50

devu

N=107

visas devu

 

 

shēmas(a)

 

shēmas(a)

 

shēmas(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

ASAS 20(b, c)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

24. nedēļa

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS 40(c, d)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

24. nedēļa

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c, d)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

24. nedēļa

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Daļēja remisija(c, d)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

24. nedēļa

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

BASDAI 50(c, d)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24. nedēļa

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia visas devu shēmas = dati par Cimzia, kas nozīmēta pa 200 mg katru otro nedēļu, pirms tam piesātinošā devā pa 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā un pa 400 mg katru ceturto nedēļu, pirms tam piesātinošā devā pa 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(b)Rezultāti no randomizētas kopas.

(c)Wald p-vērtības norādītas ārstēšanas salīdzināšanai, izmantojot loģisko regresiju ar ārstēšanas un reģiona faktoriem.

(d)Pilna analīzes kopa.

N/A = nav pieejams.

*p≤0,05, Cimzia, salīdzinot ar placebo. **p<0,001, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

Mugurkaula kustīgums

Mugurkaula kustīgumu vērtēja dubultaklā, placebo kontrolētā periodā, izmantojot BASMI dažādos laika punktos, tostarp pētījuma sākumā, 12. nedēļā un 24. nedēļā. Klīniski nozīmīgas un statistiski ievērojamas atšķirības pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, salīdzinājumā ar pacientiem, kas ārstēti ar placebo, konstatēja katrā vizītē pēc pētījuma sākuma. Novēroja šādu tendenci - atšķirība no placebo nr-axSpA subpopulācijā bija lielāka nekā AS subpopulācijā, kas var būt saistīts ar mazāk hronisku strukturālo bojājumu nr-axSpA pacientiem.

Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, BASMI lineārā rezultāta panāktais uzlabojums 24. nedēļā saglabājās 204 nedēļas.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti

AS001 klīniskajā pētījumā pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku fizisko funkciju uzlabošanos, novērtējot pēc BASFI, un būtisku uzlabošanos attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Kopējās un nakts muguras sāpju (Total and Nocturnal Back Pain) NRS skalām, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz nogurumu (nespēku) atbilstoši BASDAI noguruma komponentei, un attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, novērtējot pēc ankilozējošā spondilīta dzīves kvalitātes QoL (ASQoL) un SF-36 fizisko un psihisko elementu kopsavilkuma skalām un visu komponentu novērtējuma punktu skaita, salīdzinot ar placebo grupu. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz produktivitāti darbā un mājsaimniecībā saistībā ar aksiālu spondilartrītu, atbilstoši Darba produktivitātes aptaujai (Work Productivity Survey), salīdzinot ar placebo grupu. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabošanās visos augstākminētajos rādītājos lielā mērā saglabājās 204 nedēļas.

Iekaisuma nomākums magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI)

Radioloģisko izmeklējumu apakšgrupas pētījumā, kura tika iekļauti 153 pacienti, iekaisuma pazīmes vērtēja MRI 12. nedēļā, un tās izpaudās kā izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) rādītājiem sakroileālajās locītavās un ASspiMRI- a rādītājā mugurai pēc Berlīnes modifikācijas. 12. nedēļā nozīmīgas iekaisuma nomākuma pazīmes abās sakroileālajās locītavās un mugurkaulā novēroja pacientiem, kas saņēma Cimzia (visas devu grupas), kopējā aksiāla spondilartrīta populācijā, kā arī ankilozējošā spondilīta un aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma subpopulācijās.

Starp pacientiem, kuri turpināja pētījumu un kuriem bija gan sākotnējie rādītāji, gan 204. nedēļas rādītāji, iekaisuma nomākuma pazīmes sakroileālajās locītavās (n=72) un mugurkaulā (n=82) kopējā aksiāla spondilartrīta populācijā, kā arī abās AS un nr-axSpA subpopulācijās lielā mērā saglabājās 204 nedēļas.

Psoriātisks artrīts

Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā (PsA001), kurā piedalījās 409 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aktīvu psoriātisku artrītu vismaz 6 mēnešus ilgi, kā tas definēts pēc Psoriātiska artrīta klasifikācijas (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis – CASPAR) kritērijiem. Pacientiem bija ≥3 pietūkušas un jutīgas locītavas un paaugstināti akūtās fāzes reaģenti. Pacientiem bija arī aktīvs psoriātisks ādas bojājums vai dokumentēta psoriāze anamnēzē un nepietiekoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem SMPRZ. Iepriekšēja ārstēšana ar vienu TNF antagonistu bija atļauta, un 20% pacientu iepriekš bija pakļauti TNF antagonistu iedarbībai. Pacienti saņēma Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā (abās ārstēšanas grupās) vai placebo, kam sekoja Cimzia vai nu 200 mg katru otro nedēļu, vai 400 mg katru ceturto nedēļu, vai arī placebo katru otro nedēļu. 72,6% pacientu vienlaikus saņēma NPL un 70,2% pacientu saņēma standarta SMPRZ. Divi pētījuma primārie mērķa kritēriji bija pacientu procentuālais īpatsvars ar ACR 20 atbildes reakciju 12. nedēļā un izmaiņas modificētā kopējā Sharp skalā (modified Total Sharp Score – mTSS) 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Cimzia efektivitāte un drošums pacientiem ar PsA, kam dominēja sakroileīta vai aksiāla spondilartrīta simptomi, netika atsevišķi analizēts.

Pētījuma pēc 24 nedēļu dubultaklā, placebo kontrolētā ārstēšanas perioda sekoja 24 nedēļu aklās devas ārstēšanas periods un 168 nedēļas ilgs atklātās ārstēšanas periods. Maksimālais pētījuma ilgums bija 216 nedēļas. Visi pacienti Cimzia saņēma gan aklās devas periodā, gan sekojošā atklātā periodā. Kopumā 264 pacienti (64,5%) pabeidza visu 216 nedēļu pētījumu.

ACR atbildes reakcija

Statistiski nozīmīgi augstāks ACR 20 atbildes reakcijas rādītājs 12. un 24. nedēļā bija pacientiem, kas saņēma Cimzia, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo (p<0,001). Katrā vizītē, sākot no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai, pacientu procentuālais īpatsvars ar ACR 20 atbildes reakciju bija klīniski nozīmīgs pacientu grupās, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar placebo grupu (nominālais p≤0,001 katrā vizītē). Pacientiem, kuri saņēma Cimzia, bija arī ievērojami uzlabojumi ACR 50 un 70 atbildes reakcijas rādītajos. Pacientiem, kas saņēma Cimzia novēroja psoriātiska artrīta raksturīgāko perifērās aktivitātes rādītāju (piemēram,

pietūkušu locītavu skaits, sāpīgu/jutīgu locītavu skaits, daktilīts un entezīts) uzlabošanos 12. un 24. nedēļā (nominālā p-vērtība p<0,01).

PsA001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 9. tabulā.

9. tabula. PsA001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti (pacientu procentuālais īpatsvars)

Atbildes

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

reakcija

 

Q2W

Q4W

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

12. nedēļa

24%

58%**

52%**

24. nedēļa

24%

64%**

56%**

ACR 50

 

 

 

12. nedēļa

11%

36%**

33%**

24. nedēļa

13%

44%**

40%**

ACR 70

 

 

 

12. nedēļa

3%

25%**

13%*

24. nedēļa

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

Atbildes

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

reakcija

 

Q2W

Q4W

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

PASI 75(c)

 

 

 

12. nedēļa

14%

47%***

47%***

24. nedēļa

15%

62%***

61%***

48. nedēļa

N/A

67%

62%

(a)Cimzia, kas nozīmēta katru otro nedēļu, pirms tam piesātinošā devā 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(b)Cimzia, kas nozīmēta katru ceturto nedēļu, pirms tam piesātinošā devā 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(c)Pacientiem ar psoriāzi vismaz 3% ķermeņa virsmas laukuma (Body Surface Area – BSA) pētījuma

sākumā.

*p<0,01, Cimzia, salīdzinot ar placebo. **p<0,001, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

***p<0,001 (nomināls) Cimzia, salīdzinot ar placebo.

Rezultāti no randomizētas kopas. Ārstēšanas atšķirība: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia

400 mg-placebo (un attiecīgais 95% ticamības intervāls (TI) un p-vērtība) noteikti, izmantojot standarta divpusēju Wald asimptotisku standartkļūdu testu. Pacientiem, kas izvairījās no ārstēšanas vai par viņiem trūka datu, izmantoja Non-responder Imputation (NRI) metodi.

No 273 pacientiem, kas sākumā bija randomizēti Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un 400 mg katru ceturto nedēļu ārstēšanas grupās, 237 (86,8%) joprojām saņēma šo ārstēšanu 48. nedēļā. No

138 pacientiem, kas bija randomizēti un saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, 48. nedēļā 92, 68 un 48 pacientiem bija attiecīgi ACR 20/50/70 atbildes reakcija. No 135 pacientiem, kas bija randomizēti un saņēma Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, 89, 62 un 41 pacientam bija attiecīgi

ACR 20/50/70 atbildes reakcija. Pacientiem, kuri palika pētījumā, ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju rādītāji saglabājās 216 nedēļas. Tas pats attiecas uz citiem perifērās aktivitātes rādītājiem (piemēram, pietūkušu locītavu skaits, sāpīgu/jutīgu locītavu skaits, daktilīts un entezīts).

Radiogrāfiskā atbildes reakcija

PsA001 klīniskajā pētījumā strukturālā bojājuma progresēšanas kavēšana tika vērtēta radiogrāfiski un izteikta kā izmaiņas modificētā kopējā Sharp skalā (mTSS) un tās sastāvdaļās, erozijas punktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās (LSS) punktu skaita pārmaiņas 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. mTSS skala tika modificēta atbilstoši psoriātiskam artrītam, pievienojot roku distālās starpfalangu locītavas. Nosakot pēc izmaiņām kopējā mTSS skalā no pētījuma sākuma, ārstēšana ar Cimzia kavēja radiogrāfisku pārmaiņu progresēšanu 24. nedēļā, salīdzinot ar placebo ārstēšanu (LS vidējais [±SE] rādītājs bija 0,28 [±0,07] placebo grupā, salīdzinot ar 0,06 [±0,06] Cimzia visās devu grupās; p=0,007). Pacientu apakšgrupā ar paaugstinātu radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas risku

(pacienti ar mTSS rādītāju >6 pētījuma sākumā), lietojot Cimzia, radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas kavēšana saglabājās līdz pat 48. nedēļai. Pacientiem, kuri palika pētījumā, radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas kavēšana saglabājās 216 nedēļas.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti

PsA001 klīniskajā pētījumā pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc Veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire

– Disability Index (HAQ-DI)), uzlabošanos attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Pacienta artrīta sāpju novērtējuma aptaujas (PAAP) un attiecībā uz nogurumu (nespēku), vērtējot pēc Noguruma novērtējuma skalas (Fatigue Assessment Scale – FAS), salīdzinot ar placebo grupu. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, vērtējot pēc psoriātiska artrīta dzīves kvalitātes (PsQoL) un SF-36 Fizisko un psihisko komponentu skalām, un attiecībā uz produktivitāti darbā un mājsaimniecībā saistībā ar psoriātisku artrītu, atbilstoši Darba produktivitātes aptaujai (Work Productivity Survey), salīdzinot ar placebo grupu. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabojumi visos augstākminētajos rādītājos saglabājās 216 nedēļas.

Imunogenitāte

Reimatoīdais artrīts

RA placebo kontrolētos klīniskos pētījumos kopējais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz 1 gadījumā, bija 9,6%. Aptuveni vienai trešdaļai pacientu, kam bija pozitīvs antivielu noteikšanas izmeklējuma rezultāts, bija antivielas ar neitralizējošu aktivitāti in vitro. Pacientiem, kas vienlaikus tika ārstēti arī ar imūno sistēmu nomācošiem līdzekļiem (MTX), antivielas radās retāk nekā pacientiem, kas pētījuma sākumā nelietoja imūno sistēmu nomācošus līdzekļus. Antivielu veidošanās bija saistīta ar mazāku zāļu koncentrāciju plazmā un, dažiem pacientiem – arī ar samazinātu to efektivitāti.

2 ilgtermiņa (iedarbība līdz 5 gadiem) atklātos pētījumos, kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 13% (8,4% no kopējā pacientu īpatsvara bija pārējoša antivielu veidošanās un papildus 4,7% bija pastāvīga antivielu veidošanās pret Cimzia). Kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kam bija pozitīvs antivielu noteikšanas izmeklējuma rezultāts ar pastāvīgi samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā, tika noteikts 9,1%. Līdzīgi kā placebo kontrolētos pētījumos, dažiem pacientiem pozitīvu antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu efektivitāti.

Farmakodinamiskais modelis, kas pamatots ar III fāzes pētījuma datiem, paredz, ka aptuveni 15% pacientu veidojas antivielas 6 mēnešos, lietojot ieteicamās devas (200 mg ik 2. nedēļu, pēc piesātinošas devas) un bez vienlaicīgas MTX lietošanas. Šis skaitlis samazinās, palielinot vienlaicīgi lietotā MTX devas. Šie dati atbilst novērotajiem datiem.

Aksiāls spondilartrīts

III fāzes placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar aksiālu spondilartrītu kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā līdz 24. nedēļai, bija 4,4%. Antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā.

Visa pētījuma laikā (līdz pat 192 nedēļas) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 9,6% (4,8% antivielu veidošanās bija pārejoša un 4,8% antivielu veidošanās pret Cimzia bija pastāvīga). Tika aprēķināts, ka kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kuri bija antivielu pozitīvi, ar pastāvīgi samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā bija 6,8%.

Psoriātisks artrīts

III fāzes placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar psoriātisku artrītu kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā līdz

24. nedēļai, bija 11,7%. Antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā.

Visa pētījuma laikā (ekspozīcijas ilgums līdz pat 4 gadi) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 17,3% (8,7% antivielu veidošanās bija pārejoša un 8,7% antivielu veidošanās pret Cimzia bija pastāvīga). Tika aprēķināts, ka kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kuri bija antivielu pozitīvi, ar pastāvīgu zāļu koncentrācijas samazinājumu plazmā bija 11,5%.

Visas indikācijas

Dati atspoguļo to pacientu procentuālo īpatsvaru, kuru antivielu pret Cimzia rezultāti ELISA izmeklējumā tika uzskatīti par pozitīviem, un ir ļoti atkarīgi no šīs metodes jutības un specifiskuma. Bez tam ar šo testu konstatēto antivielu sastopamību var ietekmēt vairāki faktori, tai skaitā rīkošanās ar paraugu, parauga paņemšanas laiks, vienlaicīgi lietotās zāles un pacienta slimība. Šo iemeslu dēļ nevar salīdzināt antivielu pret Cimzia sastopamību ar antivielu pret citiem TNF antagonistiem sastopamību.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Certolizumaba pegola koncentrācija plazmā plašā intervālā bija proporcionāla devai. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu novērotās farmakokinētiskās īpašības atbilst īpašībām, kādas bija veseliem cilvēkiem.

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas ievadīšana maksimālā certolizumaba pegola koncentrācija plazmā tika novērota laikā no 54 līdz 171 stundai pēc ievadīšanas. Salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu, certolizumaba pegola biopieejamība (F) pēc subkutānas ievadīšanas ir aptuveni 80% (intervālā no 76% līdz 88%).

Izkliede

Pacientu ar reimatoīdo artrītu populācijas farmakokinētikas analīzē tika noteikts, ka šķietamais izkliedes tilpums (V/F) ir 8,01 l.

Biotransformācija un eliminācija

PEGilēšana, kovalenta PEG polimēru pievienošana peptīdiem, aizkavē šo savienojumu izvadīšanu no asinsrites ar dažādu mehānismu, tai skaitā, samazināta renālā klīrensa, samazinātas proteolīzes un samazinātas imunogenitātes, palīdzību. Tā certolizumaba pegols ir antivielas Fab' fragments, kas konjugēts ar PEG, lai pagarinātu Fab' terminālo eliminācijas pusperiodu plazmā līdz vērtībai, kas pielīdzināma nešķeltas antivielas produktam. Terminālās eliminācijas fāzes pusperiods (t1/2) visām pārbaudītajām devām bija 14 dienas.

Reimatoīdā artrīta populācijas farmakokinētikas analīzē noteiktais klīrenss pēc subkutānas ievadīšanas bija 21,0 ml/h ar 30,8% mainību dažādiem pētījuma dalībniekiem (CV) un 22,0% mainību vienam pētījuma dalībniekam dažādā laikā. Antivielas pret certolizumaba pegolu izraisīja klīrensa palielināšanos aptuveni trīs reizes. Salīdzinot ar personām, kuru ķermeņa masa ir 70 kg, klīrenss ir par 29% zemāks un par 38% augstāks, attiecīgi RA pacientiem ar ķermeņa masu 40 kg un 120 kg.

Fab' fragmenti veido olbaltumvielu savienojumus un ir sagaidāms, ka tiks degradēti ar proteolīzi peptīdos un aminoskābēs. Dekonjugēts PEG komponents tiek ātri izvadīts no plazmas un nezināms daudzums izdalās caur nierēm.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu nieru darbības traucējumu ietekmi uz certolizumaba pegola vai tā PEG frakcijas farmakokinētiku, nav veikti. Taču populāciju farmakokinētikas analīze pētījuma dalībniekiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem neliecina par kreatinīna klīrensa ietekmi. Dati nav pietiekami, lai sniegtu devas ieteikumu vidēji smagu un smagu nieru darbības traucējumu gadījumā. Sagaidāms, ka certolizumaba pegola PEG frakcijas farmakokinētika būs atkarīga no nieru darbības, taču tā nav vērtēta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu aknu darbības traucējumu ietekmi uz certolizumaba pegola farmakokinētiku, nav veikti.

Gados vecāki pacienti (≥65 g.v.)

Speciāli klīniskie pētījumi, kuros piedalītos gados vecāki pacienti, nav veikti. Taču reimatoīdā artrīta pacientu populācijas farmakokinētikas analīzē, kurā 78 pētījuma dalībnieki (13,2% populācijas) bija vismaz 65 gadus veci, un vecākais pētījuma dalībnieks bija 83 gadu vecs, vecuma ietekmi nenovēroja.

Dzimums

Dzimums neietekmēja certolizumaba pegola farmakokinētiku. Par cik klīrenss samazinās, samazinoties ķermeņa masai, sievietes var būt vairāk pakļautas certolizumaba pegola sistēmiskai iedarbībai.

Farmakokinētisko īpašību/farmakodinamisko īpašību saistība

Pamatojoties uz II fāzes un III fāzes klīnisko pētījumu datiem, tika noteikta populācijas iedarbības un atbildes reakcijas saistība starp vidējo certolizumaba pegola koncentrāciju plazmā devu intervālā (Cvid) un efektivitāti (ACR 20 atbildes reakcijas definīcijai). Tipiska Cvid, kas rada pusi no maksimālās

ACR 20 atbildes reakcijas varbūtības (EC50), bija 17 µg/ml (95% TI: 10-23 µg/ml).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pivotālie neklīniskie drošuma pētījumi tika veikti ar makaka sugas mērkaķiem. Žurkām un mērkaķiem pēc devām, kas bija lielākas nekā cilvēkiem lietotās, histopatoloģiskos izmeklējumos daudzos orgānos (limfmezglos, injekcijas vietā, liesā, virsnierēs, dzemdē, dzemdes kaklā, smadzeņu asinsvadu pinumā, kā arī asinsvadu pinuma epitēlija šūnās) tika konstatēta šūnu, galvenokārt makrofāgu, vakuolizācija.

Iespējams, ka šo atradi izraisīja PEG grupas uzņemšana šūnās. Vakuolizētu cilvēka makrofāgu funkcionālos pētījumos in vitro tika konstatēts, ka visas to pārbaudītās funkcijas bija saglabājušās. Pētījumi ar žurkām liecināja, ka >90% ievadītā PEG pēc vienas devas tika izvadīti 3 mēnešu laikā. Galvenais izvadīšanas ceļš bija ar urīnu.

Certolizumaba pegols krusteniski nereaģē ar grauzēju TNF. Tādēļ reproduktīvās toksicitātes pētījumi veikti ar homoloģisku reaģentu, kas atpazīst žurku TNF. Šo datu nozīme cilvēka riska vērtēšanai var būt ierobežota. Izmantojot grauzēju anti-žurku TNFα PEGilētu Fab' (cTN3 PF) pēc ilgstoša TNFα nomākuma, žurkām nenovēroja nevēlamu ietekmi uz mātītes veselību vai mātīšu auglību, embrija- augļa un peri- un postnatāliem reproduktivitātes radītājiem. Žurku tēviņiem novēroja samazinātu spermatozoīdu kustīgumu un noslieci uz mazāku spermatozoīdu skaitu.

Izkliedes pētījumos pierādīts, ka cTN3 PF iespēja nokļūt augļa vai mazuļa asinsritē cauri placentai un ar mātes pienu ir niecīga. Cilvēka slēgta loka placentārās barjeras modelī in vitro iegūtie dati liecina par zemu vai niecīgu pāreju uz augļa nodalījumu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Preklīniskos pētījumos netika konstatēta mutagēna vai klastogēna ietekme. Kancerogenitātes pētījumi ar certolizumaba pegolu nav veikti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija acetāts Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci ārējā kastītē. Sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Viena ml pildspalvveida pilnšļirce (AutoClicks), kas satur pilnšļirci (I tipa stikls) ar virzuli (brombutila gumija), satur 200 mg certolizumaba pegola vienā ml.

Iepakojums ar 2 pildspalvveida pilnšļircēm un 2 spirta tamponiem, vairāku devu iepakojums, kas satur 6 (3 iepakojumi pa 2) pildspalvveida pilnšļirces un 6 (3 iepakojumi pa 2) spirta tamponus, vairāku devu iepakojums, kas satur 10 (5 iepakojumi pa 2) pildspalvveida pilnšļirces un 10 (5 iepakojumi pa 2) spirta tamponus.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par rīkošanos

Plašāka informāciju par Cimzia pildspalvveisda pilnšļirces sagatavošanu un lietošanu sniegta lietošanas instrukcijā.

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brisele

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/544/005

EU/1/09/544/006

EU/1/09/544/007

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 1. oktobris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. maijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Cimzia 200 mg šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs devu sadalītāja kārtridžs satur 200 mg certolizumaba pegola (certolizumab pegol) vienā ml.

Certolizumaba pegols ir rekombinants, humanizēts antivielas Fab' fragments pret audzēju nekrozes faktoru alfa (tumor necrosis factor alpha, TNFα), kas izstrādāts Escherichia coli un pēc tam konjugēts ar polietilēnglikolu (PEG).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs līdz viegli opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltens šķīdums. Šķīduma pH ir aptuveni 4,7.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Reimatoīdais artrīts

Cimzia lietošana kombinācijā ar metotreksātu (MTX) ir indicēta:

vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, ja reakcija uz slimību modificējošām pretreimatisma zālēm (SMPRZ), tai skaitā MTX, nav bijusi adekvāta. Cimzia var lietot monoterapijā gadījumā, ja pacientam ir MTX nepanesība vai terapijas turpināšana ar MTX nav piemērota;

smaga, aktīva un progresējoša RA ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar MTX vai citām SMPRZ.

Pierādīts, ka Cimzia lietošana kombinācijā ar MTX mazina locītavu bojājuma progresēšanu, kas tiek pierādīts rentgenoloģiskos izmeklējumos, kā arī uzlabo locītavu fizioloģiskās funkcijas.

Aksiāls spondilartrīts

Cimzia ir indicēta smaga aktīva aksiāla spondilartīta ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, ietverot šādas indikācijas.

Ankilozējošais spondilīts (AS)

Pieaugušajiem ar smagu aktīvu ankilozējošo spondilītu, ja šiem pacientiem bijusi nepietiekoša atbildes reakcija vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) nepanesība.

Aksiāls spondilartrīts bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma

Pieaugušajiem ar smagu aktīvu aksiālu spondilartrītu bez AS radiogrāfiska apstiprinājuma, bet ar objektīvām iekaisuma pazīmēm – ar paaugstinātu C-reaktīvā olbaltuma (CRO) līmeni un/vai magnētiskās rezonanses izmeklējuma (MRI) atradi, ja šiem pacientiem bijusi nepietiekoša atbildes reakcija uz NPL vai to nepanesība.

Psoriātisks artrīts

Cimzia lietošana kombinācijā ar MTX ir indicēta aktīva psoriātiska artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, ja atbildes reakcija uz ārstēšanu ar iepriekš izmantotajiem SMPRZ ir bijusi nepietiekama.

Cimzia var lietot monoterapijā gadījumā, ja pacientam ir metotreksāta nepanesība vai terapijas turpināšana ar metotreksātu nav piemērota.

Papildu informāciju par terapeitisko iedarbību skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jāuzrauga ārstiem speciālistiem, kuriem ir pieredze tādu slimību diagnostikā un ārstēšanā, kuru gadījumā ir indicēta Cimzia. Pacientiem jāizsniedz īpaša Pacienta informācijas kartīte.

Devas

Piesātinošā deva

Ieteicamā Cimzia sākumdeva pieaugušiem pacientiem ir 400 mg (ievadot kā 2 injekcijas zemādā, katra pa 200 mg) 0, 2. un 4. nedēļā. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu un psoriātisku artrītu MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.

Balstdeva

Reimatoīdais artrīts

Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām. Kad tiek panākta klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt alternatīvu 400 mg balstdevas lietošanu ik pēc četrām nedēļām. MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.

Aksiāls spondilartrīts

Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar aksiālu spondilartrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām vai 400 mg ik pēc četrām nedēļām.

Psoriātisks artrīts

Pēc sākumdevas ieteicamā Cimzia balstdeva pieaugušajiem pacientiem ar psoriātisku artrītu ir 200 mg ik pēc divām nedēļām. Kad tiek panākta klīniskā atbildes reakcija, var apsvērt alternatīvu 400 mg balstdevas lietošanu ik pēc četrām nedēļām. MTX lietošana jāturpina Cimzia terapijas laikā, ja tas ir piemērots.

Attiecībā uz iepriekš minētajām indikācijām pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas sākuma. Ja pacientiem pirmo 12 nedēļu laikā kopš ārstēšanas uzsākšanas nav novērota terapeitiska uzlabošanās, turpmākā terapija rūpīgi jāpārskata no jauna.

Izlaistā deva

Pacientiem, kuri aizmirsuši ievadīt sev devu, iesakiet ievadīt nākamo Cimzia devu tiklīdz to atceras. Tad turpināt nākamās injekcijas, kā norādīts instrukcijā.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija (<18 gadu vecumu)

Cimzia drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti (≥65 gadu vecumu)

Devas pielāgošana nav nepieciešama. Populāciju farmakokinētikas pētījumos vecuma ietekme nav konstatēta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru un aknu darbības traucējumi

Cimzia lietošana šīm pacientu grupām nav pētīta. Ieteicamās devas nav noteiktas (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Visu devu sadalītāja kārtridža saturu (1 ml) drīkst ievadīt tikai izmantojot subkutānai injekcijai paredzētu elektromehānisko injekcijas ierīci Ava. Piemērotas vietas injicēšanai ir augšstilbs vai vēders.

Cimzia šķīdums injekcijām devu sadalītāja kārtridžā ir paredzēts vienreizējai lietošanai, izmantojot elektromehānisko injekcijas ierīci Ava. Pēc attiecīgas injekcijas tehnikas apmācības, kā arī, ja ārsts uzskata to par vajadzīgu un tas ir nepieciešams ārstēšanas turpināšanai, pacients drīkst izdarīt injekcijas sev pats, izmantojot elektromehānisko injekcijas ierīci Ava ar vienreizējas lietošanas devu sadalītāja kārtridžu. Ārstam ir jāpārrunā ar pacientu par vispiemērotāko injekciju iepakojuma veidu.

Ievadīšanai jāievēro lietošanas norādījumi, kas sniegti lietošanas instrukcijas beigās, kā arī elektromehāniskās injekcijas ierīces Ava lietošanas pamācībā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva tuberkuloze vai cita veida smaga infekcija, piemēram, sepse vai oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vidēji smaga vai smaga sirds mazspēja (III/IV klase pēc NYHA klasifikācijas) (skatīt

4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Infekcijas

Pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu infekcijas, tai skaitā tuberkulozes, pazīmes un simptomus pirms Cimzia terapijas, tās laikā un pēc tās beigām. Tā kā certolozumaba pegols no organisma var tikt pilnīgi izvadīts 5 mēnešu laikā, visā šajā periodā jāturpina pacienta novērošana (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Terapiju ar Cimzia nedrīkst sākt pacientiem ar klīniski nozīmīgu aktīvu infekciju, arī hronisku vai lokalizētu infekciju, līdz brīdim, kamēr infekcija tiek kontrolēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem rodas jauna infekcija Cimzia terapijas laikā, rūpīgi jānovēro. Ja pacientam rodas jauna smaga infekcija, Cimzia ievadīšana jāpārtrauc līdz brīdim, kad infekcija tiek kontrolēta. Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot Cimzia lietošanu pacientiem ar atkārtotu vai oportūnistisku infekciju anamnēzē vai medicīnisko stāvokli, kas pacientiem var veicināt infekcijas rašanos, tai skaitā vienlaicīga imūnsupresīvo līdzekļu lietošana.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, slimības un vienlaicīgi lietoto zāļu dēļ, infekcija var neizpausties ar tipiskiem simptomiem, tai skaitā drudzi. Tādēļ ļoti būtiska ir agra jebkādas infekcijas noteikšana, īpaši agrīna smagas infekcijas atipisko klīnisko izpausmju atpazīšana, lai mazinātu diagnozes noteikšanas un terapijas sākšanas aizkavēšanos.

Pacientiem, kas saņēmuši Cimzia, ziņots par smagām infekcijām, tai skaitā sepsi un tuberkulozi (tai skaitā miliāru, diseminētu un ekstrapulmonālu tuberkulozi), kā arī oportūnistiskām infekcijām (piemēram, histoplazmozi, nokardiju, kandidozi). Daži no šiem gadījumiem bijuši letāli.

Tuberkuloze

Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas visiem pacientiem jānovērtē aktīvas vai neaktīvas (latentas) tuberkulozes infekcijas iespēja. Šajā vērtējumā jāiekļauj detalizēta medicīniskā anamnēze pacientiem, kuriem bijusi tuberkuloze, kas iepriekš saskārušies ar pacientiem ar aktīvu tuberkulozi, kā arī pacientiem, kam iepriekš un/vai pašlaik tiek veikta imūnsupresīva terapija. Visiem pacientiem jāveic piemēroti skrīningizmeklējumi, piemēram, tuberkulīna ādas raudze un krūšu kurvja rentgenizmeklējums (var būt piemērojamas vietējās vadlīnijas). Šo izmeklējumu veikšanu ieteicams

reģistrēt Pacienta informācijas kartītē. Ārstiem tiek atgādināts par viltus negatīvas tuberkulīna ādas raudzes rezultātu risku, īpaši pacientiem ar smagu slimību vai imūnās sistēmas nomākumu.

Ja tiek diagnosticēta aktīva tuberkuloze pirms terapijas vai tās laikā, ārstēšanu ar Cimzia nedrīkst uzsākt un tā jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja ir aizdomas par neaktīvo („latento”) tuberkulozi, jākonsultējas ar ārstu, kuram ir pieredze tuberkulozes ārstēšanā. Visos tālāk aprakstītajos gadījumos ļoti rūpīgi jāapsver Cimzia terapijas ieguvuma/riska attiecība .

Ja tiek diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Cimzia atbilstoši vietējiem ieteikumiem jāuzsāk piemērota prettuberkulozes terapija. Prettuberkulozes terapijas lietošana pirms Cimzia uzsākšanas jāapsver arī pacientiem ar latentu vai aktīvu tuberkulozi anamnēzē, kuriem atbilstošs ārstēšanas kurss nav apstiprināts, un pacientiem, kuriem ir nozīmīgi tuberkulozes riska faktori, neraugoties uz negatīviem latentas tuberkulozes izmeklēšanas rezultātiem. Ja iespējama latenta tuberkulozes infekcija, pirms Cimzia terapijas uzsākšanas, neraugoties uz BCG vakcinēšanu, jāapsver tuberkulozes skrīninga bioloģisko raudžu pielietošana.

Neskatoties uz iepriekšēju vai vienlaicīgu profilaktisku tuberkulozes ārstēšanu, pacientiem, kuri ārstēti ar TNF antagonistiem, tai skaitā Cimzia, novēroja aktīvas tuberkulozes gadījumus. Dažiem pacientiem, kuriem iepriekš bija sekmīgi ārstēta aktīva tuberkuloze, ārstēšanas laikā ar Cimzia tuberkuloze atkārtojās.

Pacients jāinformē, ka, ja ārstēšanas laikā ar Cimzia vai pēc tās rodas pazīmes/simptomi (piemēram, pastāvīgs klepus, novājēšana/ķermeņa masas zudums, nedaudz paaugstināta ķermeņa temperatūra, apātiskums), kas liecina par tuberkulozes infekciju, viņam ir jāmeklē medicīniska palīdzība.

Vīrusa hepatīta B (BHV) reaktivizēšanās

Pacientiem, kas lietojuši TNF antagonistu, tai skaitā certolizumaba pegolu, un ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji (t.i., pozitīva reakcija virsmas antigēna testā), radusies B hepatīta reaktivizēšanās. Dažos no šiem gadījumiem bijis letāls galarezultāts.

Pirms ārstēšanas ar Cimzia pacienti jāpārbauda attiecībā uz B hepatīta infekciju. Pacientiem, kuriem bijuši pozitīvi B hepatīta infekcijas testa rezultāti, ieteicams konsultēties ar B hepatīta ārstēšanā pieredzējušu ārstu.

BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar Cimzia, visā terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc tās pabeigšanas rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi. Adekvāti dati par BHV nēsātāju ārstēšanu ar pretvīrusu terapiju kopā ar TNF antagonista terapiju, lai novērstu BHV reaktivizēšanos, nav pieejami. Pacientiem, kuriem BHV reaktivizējas, Cimzia lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk efektīva pretvīrusu terapija ar atbilstošu balstterapiju.

Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības

Iespējamā TNF antagonistu terapijas nozīme ļaundabīgu slimību izcelsmē nav zināma. Apsverot TNF antagonistu terapiju pacientiem ar ļaundabīgu slimību anamnēzē vai terapijas turpināšanu pacientiem, kam radusies ļaundabīga slimība, jāievēro piesardzība.

Atbilstoši patreizējām zināšanām, pacientiem, kas ārstēti ar TNF antagonistiem, nevar izslēgt limfomas, leikozes vai citu ļaundabīgu procesu attīstības iespējamo risku.

Cimzia un citu TNF antagonistu klīniskos pētījumos pacientiem, kas lietoja TNF antagonistus, novēroja vairāk limfomas un citu ļaundabīgu slimību gadījumu nekā kontroles grupas pacientiem, kas lietoja placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par leikozes gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kam ir ilgstoša, augstas aktivitātes iekaisuma slimība, kas apgrūtina šī riska izvērtēšanu, pastāv paaugstināts limfomas un leikozes rašanās risks.

Pētījumi, kuros piedalītos pacienti ar ļaundabīgu slimību anamnēzē vai kuros pacientiem, kam Cimzia lietošanas laikā radusies ļaundabīga slimība, tiktu turpināta terapija, nav veikti.

Ādas vēži

Pacientiem, kurus ārstēja ar TNF antagonistiem, tai skaitā certolizumaba pegolu, ziņots par melanomu un Merkela šūnu karcinomu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ieteicama periodiska ādas pārbaude, īpaši pacientiem ar ādas vēža riska faktoriem.

Ļaundabīgi jaunveidojumi pediatrijā

Pēcreģistrācijas laikā bērniem, pusaudžiem un jauniem cilvēkiem (līdz 22 gadu vecumam), kurus ārstēja ar TNF antagonistiem (terapijas uzsākšana ≤18 gadu vecuma) ir ziņots par ļaundabīgiem jaunveidojumiem, dažiem letāliem. Apmēram puse no šiem gadījumiem bija limfomas. Citi gadījumi ietvēra dažādus ļaundabīgos jaunveidojumus, ieskaitot retus ļaundabīgus jaunveidojumus, parasti saistītus ar imūnsupresiju. Ļaundabīgu jaunveidojumu attīstības risku bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar TNF antagonistiem, izslēgt nevar.

Pēcreģistrācijas laikā saņemti ziņojumi par retiem hepatolienālas T-šūnu limfomas (hepatosplenic T- cell lymphoma, HSTCL) gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar TNF antagonistiem. Šim reti sastopamajam T-šūnu limfomas veidam ir ļoti agresīva slimības gaita, un tā parasti beidzas letāli. Lielākā daļa no šiem ar TNF antagonistu lietošanu saistītiem gadījumiem atklāti pusaudžiem un jauniem pieaugušiem vīriešiem ar Krona slimību vai čūlaino kolītu. Gandrīz visi no šiem pacientiem pirms vai slimības diagnozes noteikšanas laikā vienlaikus ar TNF antagonistiem saņēma imūnsupresantus azatioprīnu un/vai 6-merkaptopurīnu. Pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, nevar izslēgt hepatolienālas T-šūnu limfomas risku.

Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS)

Klīniskās izpētes pētījumā, novērtējot cita TNF antagonista (infliximab) lietošanu pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS), tika ziņots par biežākiem ļaundabīgiem audzējiem galvenokārt plaušās, galvā un kaklā pacientiem, kas ārstēti ar infliximab, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Visi pacienti iepriekš bijuši intensīvi smēķētāji. Tādēļ jāievēro piesardzība, nozīmējot jebkādus TNF antagonistus HOPS pacientiem, kā arī pacientiem, kam intensīvās smēķēšanas dēļ ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju risks.

Sastrēguma sirds mazspēja

Cimzia lietošana ir kontrindicēta vidēji smagas vai smagas sirds mazspējas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Cita TNF antagonista klīniskā pētījumā novērota sastrēguma sirds mazspējas pasliktināšanās un palielināta sastrēguma sirds mazspējas izraisīta mirstība. Par sastrēguma sirds

mazspēju ziņots arī reimatoīdā artrīta pacientiem, kas lietojuši Cimzia. Pacientiem ar vieglu sirds mazspēju (I/II klase pēc NYHA klasifikācijas) Cimzia jālieto piesardzīgi. Pacientiem, kam sastrēguma sirds mazspēja rodas no jauna vai pasliktinās sirds mazspējas simptomi, Cimzia lietošana jāpārtrauc.

Hematoloģiskās reakcijas

Ziņojumi par pancitopēniju, tai skaitā aplastisko anēmiju, TNF antagonistu terapijas laikā saņemti reti. Cimzia lietošanas laikā ziņots par asins un limfātiskās sistēmas blakusparādībām, tai skaitā medicīniski nozīmīgu citopēniju (piemēram, leikopēniju, pancitopēniju, trombocitopēniju) (skatīt

4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja Cimzia lietošanas laikā rodas pazīmes un simptomi, kas liecina par asins patoloģiju vai infekciju (piemēram, pastāvīgs drudzis, asinsizplūdumi, asiņošana, bālums). Pacientiem, kuriem apstiprināta nozīmīga hematoloģiska patoloģija, jāapsver Cimzia terapijas pārtraukšana.

Neiroloģiskas komplikācijas

TNF antagonistu lietošana bija saistīta ar retiem demielinizējošas slimības, tai skaitā multiplās sklerozes, klīnisko simptomu un/vai radiogrāfisko izpausmju paasinājuma vai jauniem gadījumiem. Pirms Cimzia terapijas uzsākšanas rūpīgi jāapsver ārstēšanas ar TNF antagonistiem risks un ieguvums pacientiem ar jau esošu vai nesen sākušos demielinizējošu slimību. Pacientiem, kas lietojuši Cimzia, retos gadījumos ziņots par neiroloģiskiem traucējumiem, tai skaitā krampjiem, neirītu un perifēru neiropātiju.

Paaugstināta jutība

Pēc Cimzia ievadīšanas retos gadījumos ir ziņots par smagām paaugstinātas jutības reakcijām. Dažas no šīm reakcijām parādījās pēc pirmās Cimzia lietošanas. Ja rodas smaga reakcija, Cimzia lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša terapija.

Dati par Cimzia lietošanu pacientiem, kam ir bijusi smaga paaugstinātas jutības reakcija pret citu TNF antagonistu, ir ierobežoti; šiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Imūnsupresija

Tā kā audzēju nekrozes faktors (TNF) mediē iekaisumu un modulē šūnu imūnās atbildes reakcijas, pastāv iespēja, ka TNF antagonisti, arī Cimzia, nomāc imūno sistēmu, ietekmējot pacienta aizsardzību pret infekcijām un ļaundabīgām slimībām.

Autoimunitāte

Terapija ar Cimzia var izraisīt antinukleāro antivielu (ANA) un, retāk, sarkanajai vilkēdei līdzīga sindroma rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ilgtermiņa Cimzia terapijas ietekme uz autoimūno slimību rašanos nav zināma. Ja pacientam pēc terapijas ar Cimzia rodas simptomi, kas liecina par sarkanajai vilkēdei līdzīgu sindromu, terapija jāpārtrauc. Cimzia lietošana pacientiem ar sarkano vilkēdi nav īpaši pētīta (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vakcinēšana

Pacientus, kuri ārstēti ar Cimzia, var vakcinēt, izņemot vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām. Dati par atbildes reakciju uz vakcinēšanu ar dzīvām vakcīnām vai sekundāru inficēšanos pēc dzīvas vakcīnas ievadīšanas pacientiem, kuri saņem Cimzia, nav pieejami. Dzīvas vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar Cimzia .

Placebo kontrolētā klīniskā pētījumā pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas saņēma pneimokoku polisaharīdu vakcīnu un gripas vakcīnu vienlaicīgi ar Cimzia, tika novērota līdzīga atbildes reakcija Cimzia un placebo terapijas grupās. Pacientiem, kuri lietoja Cimzia vienlaikus ar metotreksātu, bija samazināta humorālā atbildes reakcija, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai Cimzia. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Lietošana vienlaikus ar citiem bioloģiskiem līdzekļiem

Klīniskos pētījumos ziņots par smagām infekcijām un neitropēniju, lietojot anakinru (interleikīna-1 antagonistu) vai abataceptu (CD28 modulatoru) vienlaikus ar citu TNF antagonistu - etanerceptu, turklāt, netika panākta papildus labvēlīga iedarbība, salīdzinot ar TNF antagonista monoterapiju. Ņemot vērā blakusparādību, kas radušās pēc citu TNF antagonistu lietošanas kombinācijā ar abataceptu vai anakinru, raksturu, līdzīgas toksiskas reakcijas var rasties, kombinējot anakinras vai abatacepta terapiju ar citiem TNF antagonistiem. Tādēļ certolizumaba pegola lietošana kombinācija ar anakinru vai abataceptu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ķirurģija

Pieredze par ķirurģisko manipulāciju drošumu pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, ir ierobežota. Ja plānotas ķirurģiskas manipulācijas jāpievērš uzmanība tam, ka certolizumaba pegolam ir 14 dienu ilgs eliminācijas pusperiods. Pacienti, kuriem nepieciešamas ķirurģiskas manipulācijas Cimzia lietošanas laikā, rūpīgi jānovēro saistībā ar infekciju un, ja nepieciešams, jāpiemēro attiecīgie pasākumi.

Aktivētā parciālā tromboplastīna laika (APTL) izmeklējumi

Pacientiem, kas lietojuši Cimzia, ir konstatēta ietekme uz dažām asinsreces izmeklēšanas metodēm. Cimzia var izraisīt kļūdaini paaugstinātu APTL izmeklējuma rezultātu pacientiem bez asinsreces patoloģijas. Šāda ietekme novērota uz Diagnostica Stago PTT-sarkanās vilkēdes antikoagulanta (PTT- Lupus Anticoagulant – LA) testu un standarta mērķa aktivēta parciālā tromboplastīna laika (Standard Target Activated Partial Thromboplastin time – STA-PTT) automatizētiem izmeklējumiem, kā arī

Instrumentation Laboratories HemosIL APTT-SP šķidro un HemosIL liofilizēta silīcija dioksīda testiem. Ietekme var būt arī uz citām APTL izmeklēšanas metodēm. Pierādījumu, ka Cimzia terapija ietekmē asinsreci in vivo, nav. Pēc Cimzia ievadīšanas normai neatbilstoši pacientu asinsreces

izmeklējumu rezultāti jāinterpretē ļoti uzmanīgi. Ietekme uz trombīna laika TT) un protrombīna laika (PT) izmeklējumiem nav novērota.

Gados vecāki pacienti

Klīniskajos pētījumos novērota acīmredzami augstāka infekcijas sastopamība ≥65 gadus veciem cilvēkiem, salīdzinājumā ar jaunākiem cilvēkiem, kaut arī pieredze ir ierobežota. Ārstējot gados vecākus pacientus, jāievēro piesardzība un īpaša uzmanība jāpievērš infekcijas gadījumiem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vienlaicīga terapija ar metotreksātu, kortikosteroīdiem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un pretsāpju līdzekļiem neietekmēja certolizumaba pegola farmakokinētiku.

Certolizumaba pegola lietošana kopā ar anakinru vai abataceptu (skatīt 4.4. apakšpunktu) nav ieteicama.

Cimzia lietošanai vienlaicīgi ar metotreksātu nebija nozīmīgas ietekmes uz metotreksāta farmakokinētiku. Pētījumu savstarpējā salīdzinājumā certolizumaba pegola farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas tām īpašībām, kādas pirms tam bija novērotas pētījumos, kuros piedalījās veseli cilvēki.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemērota kontracepcijas metode grūtniecības novēršanai un jāturpina tās lietošana vismaz 5 mēnešus pēc pēdējās Cimzia ievadīšanas.

Grūtniecība

Dati par Cimzia lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami.

Pētījumi ar dzīvniekiem, kuros izmantots grauzēju anti-žurku TNFα, neliecināja par auglības traucējumiem vai kaitējumu auglim. Taču, lai novērtētu reproduktīvo toksicitāti cilvēkam, tie nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā Cimzia inhibē TNFα, tā lietošana grūtniecības laikā var ietekmēt normālu jaundzimušā imūno atbildes reakciju. Tādēļ Cimzia nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Neklīniskie pētījumi norāda, ka certolizumaba pegola homoloģisks Fab-fragments (kas nesatur Fc reģionu) nelielā vai niecīgā daudzumā šķērso placentāro barjeru (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ierobežoti klīniskie dati liecina par zemu certolizumaba pegola līmeni ārstētu sieviešu jaundzimušo plazmā. Tādēļ šiem jaundzimušajiem var būt paaugstināts infekcijas risks. Vakcinēšana ar dzīvām vakcīnām zīdaiņiem, kas saņēmuši certolizumaba pegolu in utero nav ieteicama vismaz piecus mēnešus pēc pēdējās Cimzia devas mātei grūtniecības laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Informācija par certolizumaba pegola izdalīšanos cilvēka vai dzīvnieku pienā nav pietiekama. Tā kā imūnglobulīni izdalās cilvēka pienā, nevar izslēgt risku zīdainim. Lēmums turpināt/pārtraukt zīdīšanu vai turpināt/pārtraukt terapiju ar Cimzia, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no Cimzia terapijas sievietei.

Fertilitāte

Grauzēju tēviņiem novērota ietekme uz spermatozoīdu kustīguma rādītājiem un spermatozoīdu skaita samazināšanās tendence, taču bez acīmredzamas ietekmes uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Klīniskā pētījumā, lai novērtētu certolozumaba pegola ietekmi uz spermas kvalitātes parametriem, tika randomizēti 20 veseli vīrieši, kas saņēma vienu certolizumaba pegolu 400 mg devu subkutāni vai placebo. 14 nedēļu ilgā novērošanas periodā certolizumaba pegola ietekme uz spermas kvalitātes parametriem salīdzinājumā ar placebo netika konstatēta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Cimzia var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšana ar Cimzia var izraisīt reiboni (tai skaitā vertigo, redzes traucējumus un nogurumu) (skatīt

4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Reimatoīdais artrīts

Cimzia tika pētīts kontrolētos un atklātos pētījumos 4 049 pacientiem ar reimatoīdo artrītu līdz

92 mēnešiem ilgi. 1. tabulā norādītie dati pamatojas galvenokārt uz placebo kontrolētiem pētījumiem, iesaistot 2 965 pacientus, kuri lietojuši Cimzia un 1 137 pacientus, kuri saņēmuši placebo kontrolētā periodā.

Placebo kontrolētos pētījumos Cimzia lietojušiem pacientiem tā iedarbība bija apmēram 4 reizes ilgāka nekā placebo grupā. Šī iedarbības atšķirība skaidrojama galvenokārt ar faktu, ka placebo saņēmušiem pacientiem bija lielāka tendence no pētījuma izstāties agri. Bez tam RA-I un RA-II pētījumos pacientiem, kas nereaģēja uz terapiju, 16. nedēļā bija noteikti jāpārtrauc dalība pētījumā, un vairums šo pacientu bija placebo lietotāji.

Klīniskos pētījumos nevēlamu blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 4,4% Cimzia lietojošo pacientu un 2,7% pacientu placebo grupā.

Nevēlamās blakusparādības biežāk bija orgānu sistēmu klasēs „Infekcijas un infestācijas”, par kurām ziņots 14,4% pacientu Cimzia terapijas grupā un 8,0% pacientu placebo grupā, „Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā”, par kurām ziņots 8,8% pacientu Cimzia terapijas grupā un 7,4% pacientu placebo grupā, un „Ādas un zemādas audu bojājumi”, par kurām ziņots 7,0% pacientu Cimzia terapijas grupā un 2,4% pacientu placebo grupā.

Aksiāls spondilartrīts

Cimzia tika pētīta 325 pacientiem ar aktīvu aksiālu spondilartrītu līdz pat 4 gadus ilgā AS001 klīniskā pētījumā, ietverot 24 nedēļu placebo kontrolēto fāzi, kam sekoja 24 nedēļas aklās devas periods un 156 nedēļas ilgs atklātas ārstēšanas periods. Drošuma profils pacientiem ar aksiālu spondilartrītu, kas ārstēti ar Cimzia, bija līdzīgs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā un atbilda iepriekšējai

Cimzia lietošanas pieredzei.

Psoriātisks artrīts

Cimzia tika pētīta 409 pacientiem ar psoriātisku artrītu līdz pat 4 gadus ilgā PsA001 klīniskā pētījumā, ietverot 24 nedēļu placebo kontrolēto fāzi, kam sekoja 24 nedēļas aklās devas periods un 168 nedēļas ilgs atklātas ārstēšanas periods. Drošuma profils pacientiem ar psoriātisku artrītu, kas ārstēti ar Cimzia, bija līdzīgs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā un atbilda iepriekšējai Cimzia lietošanas pieredzei.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots reimatoīdā artrīta klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda novērojumos, kas vismaz iespējami saistītas ar Cimzia, sakārtotas 1. tabulā pēc to rašanās biežuma un orgānu sistēmu klases. Biežuma grupas ir šādas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijā

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

bakteriālas infekcijas (tai skaitā abscess), vīrusu

 

 

infekcijas (tai skaitā herpes zoster vīrusa, papilomas

 

 

vīrusa infekcija, gripa)

 

Retāk

sepse (tai skaitā daudzu orgānu mazspēja, septisks

 

 

šoks), tuberkuloze (tai skaitā miliāra, diseminēta un

 

 

ekstrapulmonāla tuberkuloze), sēnīšu infekcijas (tai

 

 

skaitā oportūnistiska)

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Retāk

asins un limfātiskās sistēmas ļaundabīgie audzēji (tai

neprecizēti audzēji (ieskaitot

 

skaitā limfoma un leikoze), parenhimatozo orgānu

cistas un polipus)

 

audzēji, nemelanomas ādas vēzis, pirmsvēža stāvokļi

 

 

(tai skaitā leikoplakija mutes dobumā, melanocītiska

 

 

dzimumzīme), labdabīgi audzēji un cistas (tai skaitā

 

 

ādas papiloma)

 

Reti

kuņģa-zarnu trakta audzējs, melanoma

 

Nav zināmi

Merkela šūnu karcinoma*

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

eozinofilo leikocītu traucējumi, leikopēnija (tai skaitā

traucējumi

 

neitropēnija, limfopēnija)

 

Retāk

anēmija, limfadenopātija, trombocitopēnija,

 

 

trombocitoze

 

Reti

pancitopēnija, splenomegālija, eritrocitoze,

 

 

patoloģiska leikocītu morfoloģija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

vaskulīti, sarkanā vilkēde, paaugstināta jutība pret

 

 

zālēm (tai skaitā anafilaktiskais šoks), alerģiskas

 

 

reakcijas, pozitīvs autoantivielu izmeklējuma

 

 

rezultāts

 

Reti

angioneirotiskā tūska, sarkoidoze, seruma slimība,

 

 

panikulīts (tai skaitā mezglainā eritēma)

Endokrīnās sistēmas

Reti

vairogdziedzera darbības traucējumi

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures

Retāk

elektrolītu līdzsvara traucējumi, dislipidēmija,

traucējumi

 

ēstgribas traucējumi, ķermeņa masas pārmaiņas

 

Reti

hemosideroze

Psihiskie traucējumi

Retāk

trauksme un garastāvokļa traucējumi (un ar tiem

 

 

saistītie simptomi)

 

Reti

pašnāvības mēģinājums, delīrijs, psihiski traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

galvassāpes (tai skaitā migrēna), jušanas traucējumi

 

Retāk

perifēras neiropātijas, reibonis, trīce

 

Reti

krampji, kraniālo nervu iekaisums, koordinācijas vai

 

 

līdzsvara traucējumi

 

Nav zināmi

multiplā skleroze*, Guillain-Barre sindroms*

Acu bojājumi

Retāk

redzes traucējumi (tai skaitā sliktāka redze), acu un

 

 

plakstiņu iekaisums, asarošanas traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

troksnis ausīs, reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

kardiomiopātija (tai skaitā sirds mazspēja), išēmiskas

 

 

koronāro artēriju slimības, aritmija (tai skaitā ātriju

 

 

fibrilācija), sirdsklauves

 

Reti

perikardīts, atrioventrikulārā blokāde

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

hipertensija

 

Retāk

asinsizplūdums vai asiņošana (jebkurā vietā),

 

 

hiperkoagulācija (tai skaitā tromboflebīts, plaušu

 

 

embolija), kolapss, tūska (tai skaitā perifēra, sejas),

 

 

ekhimoze (tai skaitā hematoma, petēhijas)

 

Reti

cerebrovaskulāras komplikācijas, arterioskleroze,

 

 

Reino fenomens, livedo reticularis, teleangiektāzija

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Retāk

astma un ar to saistīti simptomi, izsvīdums pleirā un

krūšu kurvja un videnes

 

tā simptomi, nosprostoti elpceļi un to iekaisums,

slimības

 

klepus

 

Reti

intersticiāla plaušu slimība, pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

slikta dūša

 

Retāk

ascīts, čūlu veidošanās kuņģa-zarnu traktā un

 

 

perforācija, kuņģa-zarnu trakta iekaisums (jebkurā

 

 

vietā), stomatīts, dispepsija, abdomināla distensija,

 

 

mutes dobuma un rīkles sausums

 

 

 

 

Reti

odinofāgija, hiperkustīgums

Aknu un/vai žults izvades

Bieži

hepatīts (tai skaitā paaugstināts aknu enzīmu līmenis)

sistēmas traucējumi

 

 

Retāk

hepatopātija (tai skaitā ciroze), holestāze,

 

 

 

paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

 

Reti

holelitiāze

Ādas un zemādas audu

Bieži

izsitumi

bojājumi

Retāk

alopēcija, psoriāzes slimības sākums vai

 

 

pasliktināšanās (tai skaitā palmāri-plantāra pustulāra

 

 

psoriāze) un tai līdzīgas slimības, dermatīts un

 

 

ekzēma, sviedru dziedzeru slimības, čūlas uz ādas,

 

 

fotosensitivitāte, pinnes, ādas krāsas pārmaiņas,

 

 

sausa āda, naga un naga gultnes bojājumi

 

Reti

ādas lobīšanās un zvīņošanās, bulozas dermatozes,

 

 

matu tekstūras pārmaiņas

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Retāk

muskuļu bojājumi, paaugstināts kreatīna

sistēmas bojājumi

 

fosfokināzes līmenis asinīs

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

nieru darbības traucējumi, asinis urīnā, urīnpūšļa un

traucējumi

 

urīnizvadkanāla simptomi

 

Reti

nefropātija (tai skaitā nefrīts)

Reproduktīvās sistēmas

Retāk

menstruālā cikla un dzemdes asiņošanas traucējumi

traucējumi un krūts slimības

 

(tai skaitā amenoreja), krūts slimības

 

Reti

seksuālā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un

Bieži

drudzis, sāpes (jebkurā vietā), astēnija, nieze

reakcijas ievadīšanas vietā

 

(jebkurā vietā), reakcija ievadīšanas vietā

 

Retāk

drebuļi, gripai līdzīga saslimšana, izmainīta

 

 

temperatūras uztvere, svīšana naktī, pietvīkums

 

Reti

fistula (jebkurā vietā)

Izmeklējumi

Retāk

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs,

 

 

pagarināts koagulācijas laiks

 

Reti

paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Traumas, saindēšanās un

Retāk

ādas bojājumi, dzīšanas traucējumi

komplikācijas pēc

 

 

manipulācijām

 

 

*Šie gadījumi bija saistīti ar TNF antagonistu klasi, bet sastopamība, lietojot certolizumaba pegolu nav zināma.

Lietojot Cimzia citu indikāciju gadījumā, retāk novērotas šādas papildu nevēlamās blakusparādības: kuņģa un zarnu trakta stenoze un obstrukcija, vispārēja fiziskās veselības pasliktināšanās, spontānais aborts un azoospermija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Jaunu infekcijas gadījumu biežums placebo kontrolētos reimatoīdā artrīta klīniskos pētījumos bija 1,03 gadījums uz pacientgadu visiem ar Cimzia ārstētiem pacientiem un 0,92 gadījumi uz pacientgadu ar placebo ārstētiem pacientiem. Infekcijas bija galvenokārt augšējo elpceļu infekcijas, urīnceļu infekcijas, dziļo elpceļu infekcijas un herpes vīrusa infekcijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos Cimzia terapijas grupās bija vairāk jaunu smagas infekcijas nevēlamo blakusparādību gadījumu (0,07 gadījumi uz pacientgadu; visas devas) nekā placebo grupās (0,02 gadījumi uz pacientgadu). Visbiežākās nopietnās infekcijas bija pneimonija, tuberkulozes infekcijas. Nopietnās infekcijas bija arī invazīvas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, pneimocistoze, sēnīšu izraisīts ezofagīts, nokardioze un diseminēta herpes zoster). Pierādījumu par infekcijas riska paaugstināšanos, palielinoties zāļu iedarbības laikam, nav (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļaundabīgas un limfoproliferatīvas slimības

Cimzia RA klīniskos pētījumos 4 049 terapiju saņēmušiem pacientiem, kas atbilda

9 277 pacientgadiem, novēroja 121 ļaundabīgas slimības gadījumus, tai skaitā 5 limfomas gadījumus, izņemot ādas nemelanomu. Reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos Cimzia terapijas grupā limfomas biežums bija 0,05 gadījumi uz 100 pacientgadiem, melanomas biežums – 0,08 gadījumi uz

100 pacientgadiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Viens limfomas gadījums tika novērots arī psoriātiska artrīta III fāzes klīniskajā pētījumā.

Autoimunitāte

Pivotālos pētījumos dalībniekiem, kuriem pētījuma sākumā ANA izmeklējuma rezultāts bija negatīvs, pozitīvs ANA titrs radās 16,7% Cimzia terapijas grupas pacientu, salīdzinot ar 12,0% pētījuma dalībnieku placebo grupā. No pētījuma dalībniekiem, kuriem pētījuma sākumā bija negatīvas anti- dsDNA antivielas, pozitīvs anti-dsDNA antivielu titrs radās 2,2% Cimzia terapijas grupas pacientu, salīdzinot ar 1,0% pētījuma dalībnieku placebo grupā. Gan placebo kontrolētos, gan atklātos reimatoīdā artrīta novērošanas klīniskajos pētījumos retāk ziņots par vilkēdei līdzīga sindroma gadījumiem. Reti saņemti ziņojumi par citām imūnās sistēmas mediētām reakcijām; cēloniska sakarība ar Cimzia nav zināma. Ilgtermiņa Cimzia terapijas ietekme uz autoimūno slimību rašanos nav zināma.

Reakcijas ievadīšanas vietā

Placebo kontrolētos reimatoīdā artrīta klīniskajos pētījumos reakcijas ievadīšanas vietā, piemēram, eritēma, nieze, hematoma, sāpes, pietūkums vai zilumi radās 5,8% pacientu Cimzia grupā, salīdzinot ar 4,8% pacientu placebo grupā. Sāpes ievadīšanas vietā radās 1,5% pacientu, kas lietoja Cimzia, un nevienā gadījumā pacients nepārtrauca dalību pētījumā.

Kreatīnfosfokināzes līmeņa paaugstināšanās

Kreatīnfosfokināzes (KFK) līmeņa paaugstināšanos biežāk novēroja pacientiem ar axSpA, salīdzinot ar RA populāciju. Biežums bija augstāks abās pacientu grupās – gan pacientiem, kas saņēma placebo (attiecīgi 2,8%, salīdzinot ar 0,4% axSpA un RA populācijās), gan arī pacientiem, kas saņēma Cimzia (attiecīgi 4,7%, salīdzinot ar 0,8% axSpA un RA populācijās). KFK līmeņa paaugstināšanās axSpA pētījumā galvenokārt bija viegla un vidēja, pārejoša un ar nezināmu klīnisko nozīmi, un nevienā gadījumā pacients nepārtrauca dalību pētījumā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos nav novērota devu ierobežojoša toksicitāte. Tikušas ievadītas vairākas devas līdz 800 mg subkutāni un 20 mg/kg devas intravenozi. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams rūpīgi novērot pacientus, vai nerodas jebkādas nevēlamas blakusparādības vai ietekme un nekavējoties sākt atbilstošu simptomātisku terapiju.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, audzēju nekrozes faktora alfa (TNFα) inhibitori, ATĶ kods: L04AB05

Darbības mehānisms

Cimzia ir augsta afinitāte pret cilvēka TNFα, un tās piesaistās ar disociācijas konstanti (KD) 90 pM. TNFα ir galvenais iekaisumu veicinošais citokīns ar centrālu nozīmi iekaisuma procesā. Cimzia selektīvi neitralizē TNFα (cilvēka TNFα inhibēšanai in vitro L929 grauzēju fibrosarkomas citotoksicitātes testā IC90 ir 4 ng/ml), bet tas nespēj neitralizēt α limfotoksīnu (TNFβ).

Pierādīts, ka Cimzia atkarīgi no devas neitralizē gan ar membrānām saistīto, gan šķīstošo cilvēka TNFα. Monocītu inkubēšana ar Cimzia izraisīja devas atkarīgu lipopolisaharīda (LPS) ierosinātas TNFα un IL1β veidošanās inhibēšanu cilvēka monocītos.

Cimzia nesatur fragmentu kristalizējamo (Fc) rajonu, kas normāli ir pilnīgā antivielā, tādēļ tās nepiesaista komplementu un neizraisa no antivielām atkarīgo šūnu mediēto citotoksicitāti in vitro. In vitro tās neierosina no cilvēka perifērajām asinīm iegūtu monocītu vai limfocītu apoptozi vai neitrofilo leikocītu degranulāciju.

Klīniskā efektivitāte

Reimatoīdais artrīts

Cimzia efektivitāte un drošums vērtēts 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultaklos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās ≥18 gadus veci pacienti ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas tika diagnosticēts pēc Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ACR) kritērijiem: RA-I (RAPID-1) un RA-II (RAPID-2). Katram pacientam bija ≥9 pietūkušām un jutīgām locītavām un aktīvs RA vismaz 6 mēnešus pirms pētījuma sākuma. Cimzia vismaz 6 mēnešus tika ievadīta subkutāni kombinācijā ar iekšķīgi lietojamo MTX stabilā devā vismaz 10 mg nedēļā 2 mēnešus abos pētījumos. Pieredzes par Cimzia lietošanu kombinācijā ar SMPRL, izņemot MTX, nav.

Cimzia efektivitāte un drošums vērtēts randomizētā, placebo kontrolētā, dubultaklā klīniskā pētījumā (C-EARLY) ar SMPRL iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem ar aktīvu RA. C-EARLY pētījumā piedalījās ≥18 gadus veci pacienti, kuriem katram bija ≥4 pietūkušas un jutīgas locītavas, un diagnosticēts vidēji smags vai smags aktīvs un progresējošs RA 1 gada laikā (kā noteikts 2010.gada ACR/Eiropas Pretreimatisma līgas (European League Against Rheumatism - EULAR) klasifikācijas kritērijos). Sākotnēji vidējais laiks kopš diagnozes uzstādīšanas bija 2,9 mēneši, un pacienti iepriekš nebija ārstēti ar SMPRL (ieskaitot MTX). Gan Cimzia, gan placebo grupā, MTX tika uzsākta 0.nedēļā (10 mg/nedēļā), ko titrēja līdz maksimālajai panesamajai devai līdz 8.nedēļai (minimāli 15 mg/nedēļā, maksimāli atļauti 25 mg/nedēļā), un tā uzturēta visā pētījumā (vidējā MTX deva pēc 8.nedēļas placebo un Cimzia bija 22,3 mg/nedēļā un attiecīgi 21,1 mg/nedēļā).

2. tabula. Klīniskā pētījuma raksturojums

Pētījuma

Pacientu

Aktīvo devu lietošanas

Pētījuma mērķi

numurs

skaits

shēma

 

RA-I

400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(52 nedēļas)

 

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

 

 

 

novērtēšana.

 

 

200 mg vai 400 mg ik pēc

Citi primārie mērķa kritēriji: ACR 20 -

 

 

2 nedēļām ar MTX

24. nedēļā un mTSS pārmaiņas, salīdzinot ar

 

 

 

pētījuma sākumu, 52. nedēļā

RA-II

400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(24 nedēļas)

 

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

 

 

 

novērtēšana.

 

 

200 mg vai 400 mg ik pēc

Primārais mērķa kritērijs: ACR 20 -

 

 

2 nedēļām ar MTX

24. nedēļā.

C-EARLY

400 mg (0., 2., 4. nedēļā) ar

Pazīmju un simptomu ārstēšanas un

(līdz 52

 

MTX

strukturālu bojājumu inhibēšanas

nedēļām)

 

 

novērtēšana ar SMPRL iepriekš neārstētiem

 

 

200 mg ik pēc 2 nedēļām ar

pacientiem.

 

 

MTX

Primārais mērķa kritērijs: subjektu

 

 

 

proporcija ar ilgstošu remisiju* 52. nedēļā.

mTSS: modificēta Kopējā Šārpa skala (Total Sharp Score).

*Ilgstoša remisija 52.nedēļā ir definēta kā DAS28[ESR] <2,6 gan 40., gan 52.nedēļā.

Pazīmes un simptomi

RA-I un RA-II klīnisko pētījuma rezultāti ir redzami 3. tabulā. Abos klīniskajos pētījumos, salīdzinājumā ar placebo, statistiski nozīmīgi lielāka ACR 20 un ACR 50 atbildes reakcijas attiecīgi bija sākot no 1. nedēļas un 2. nedēļas. Atbildes reakcija saglabājās līdz 52. nedēļai (RA-I) un

24. nedēļai (RA-II). No sākumā RA-I aktīvai ārstēšanai randomizētajiem 783 pacientiem 508 pacienti pēc 52 nedēļām pabeidza placebo-kontrolēto ārstēšanu un reģistrējās atklātā pētījuma turpinājumam. No tiem 427 pacienti pabeidza 2 gadu atklāto pētījumu, un kopējā Cimzia iedarbība bija pilnas

148 nedēļas. Šajā laikā novērotā ACR 20 atbildes reakcija bija 91%. DAS28 (ESR) novērtējuma punktu skaita samazināšanās no sākuma stāvokļa RA-I, salīdzinot ar placebo, arī bija nozīmīgi lielāka (p<0,001) 52. nedēļā (RA-I) un 24. nedēļā (RA-II), un saglabājās 2 gadus RA-I atklātā pētījuma turpinājumā.

3. tabula. ACR atbildes reakcija RA-I un RA-II klīniskajā pētījumā

 

RA-I pētījums

 

RA-II pētījums

 

Kombinācija ar metotreksātu

Kombinācija ar metotreksātu

 

(24 un 52 nedēļas)

 

(24 nedēļas)

Reakcija

Placebo +

Cimzia

Placebo +

 

 

Cimzia

 

MTX

200 mg + MTX

MTX

 

 

200 mg + MTX

 

 

ik 2 nedēļas

 

 

 

ik 2 nedēļas

 

N=199

N=393

N=127

 

 

N=246

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

24. nedēļa

14%

59%**

9%

57%**

 

52. nedēļa

13%

53%**

N/P

 

 

N/P

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

24. nedēļa

8%

37%**

3%

33%**

 

52. nedēļa

8%

38%**

N/P

 

 

N/P

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

24. nedēļa

3%

21%**

1%

16%*

 

52. nedēļa

4%

21%**

N/P

 

 

N/P

Būtiska klīniska

1%

13%**

 

 

 

 

 

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

reakcijaa.

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia, salīdzinot ar placebo: * p≤0,01, ** p<0,001.

aBūtiska klīniska atbildes reakcija ir definēta kā ACR 70 atbildes reakcija visās vērtēšanas reizēs nepārtrauktā 6 mēnešu posmā.

Wald p vērtības norādītas terapijas metožu salīdzinājumam, izmantojot loģisko regresiju ar terapijas un reģiona faktoriem.

Procentuāla atbildes reakcija pamatota ar pētījuma dalībnieku skaitu, par kuriem iegūti galarezultāta un laika brīža dati (n), kas var atšķirties no N.

C-EARLY pētījumā sasniegti primārie un galvenie sekundārie mērķa kritēriji. Galvenie pētījuma rezultāti parādīti 4. tabulā.

4. tabula. C-EARLY pētījums: pacientu procentuālais īpatsvars pie ilgstošas remisijas un ilgstoši zemas slimības aktivitātes 52.nedēļā

Reakcija

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N=213

N=655

Ilgstoša remisija* (DAS28(ESR) <2,6 gan

15,0%

28,9%**

40., gan 52. nedēļā)

 

 

Ilgstoši zema slimības aktivitāte

28,6%

43,8%**

(DAS28(ESR) ≤3,2 gan 40., gan 52. nedēļā)

 

 

*C-EARLY pētījuma primārais mērķa kritērijs (līdz 52.nedēļai)

Pilna analīzes kopa, non-responder imputation metode par trūkstošajām vērtībām. **Cimzia + MTX, salīdzinot ar placebo + MTX: p<0,001

p-vērtība noteikta pēc loģiskās regresijas modeļa ar ārstēšanas, reģiona un laika, kopš RA diagnozes uzstādīšanas, faktoriem pētījuma sākumā (≤4 mēneši, salīdzinot ar >4 mēnešiem).

Pacientiem Cimzia + MTX grupā bija lielāks DAS28(ESR) samazinājums kopš pētījuma sākuma, salīdzinot ar placebo + MTX grupu, ko novēroja jau 2.nedēļā un kas turpinājās līdz 52.nedēļai (p <0,001 katrā vizītē). Novērtējumi par remisiju (DAS28(ESR) <2,6), zemu slimības aktivitātes stāvokli (DAS28(ESR) ≤3,2), ACR 50 un ACR 70 atbilstoši vizītei, parādīja, ka ārstēšana ar Cimzia + MTX izraisīja ātrākas un labākas atbildes reakcijas, nekā ārstēšana ar PBO + MTX. Šie rezultāti tika uzturēti vairāk nekā 52 ārstēšanas nedēļas ar SMPRL iepriekš neārstētiem subjektiem.

Radiogrāfiskā atbildes reakcija

RA-I strukturāls locītavu bojājums tika vērtēts radiogrāfiski un izteikts kā izmaiņas mTSS un tās sastāvdaļās - erozijas punktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās (LSS) novērtējuma punktu skaita pārmaiņa 52. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. 24. nedēļā un 52. nedēļā Cimzia pacientiem bija nozīmīgi mazāka radiogrāfisku pārmaiņu progresēšana, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēmuši placebo (skatīt 5. tabulu). 52% pacientu placebo grupā 52. nedēļā nenovēroja radiogrāfisku progresēšanu (mTSS ≤0,0), salīdzinot ar 69% Cimzia 200 mg terapijas grupā.

5. tabula. Pārmaiņas 12 mēnešu laikā RA-I

 

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Placebo + MTX

 

Vidējais (SN)

Vidējais (SN)

Vidējā atšķirība

mTSS

 

 

 

52. nedēļa

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erozijas skala

 

 

 

52. nedēļa

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

LSS skala

 

 

 

52. nedēļa

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

p-vērtības bija <0,001 gan mTSS, gan erozijas skalai un ≤0,01 LSS skalai. ANCOVA tika pielāgota rangu izmaiņām, salīdzinot ar pētījuma sākumu, katram mērījumam ar reģionu un terapiju kā faktoriem un pētījuma sākuma rangu sadalījumam kā kovariantei.

No sākuma RA-I aktīvai ārstēšanai randomizētajiem 783 pacientiem pēc 52 nedēļām 508 pacienti pabeidza placebo kontrolēto ārstēšanu un reģistrējās atklātā pētījuma turpinājumam. Ilgstošu strukturāla bojājuma progresēšanas inhibīciju novēroja 449 apakšgrupas pacientiem, kas pabeidza

vismaz 2 gadus ilgu ārstēšanu ar Cimzia (RA-I un atklātā pētījuma turpinājumā) un kuriem 2 gadu laika punktā bija izvērtējami dati.

C-EARLY pētījumā Cimzia + MTX inhibēja radiogrāfisku pārmaiņu progresēšanu, salīdzinot ar placebo + MTX 52.nedēļā (skatīt 6. tabulu). Placebo + MTX grupā, 49,7% pacientu netika novērota radiogrāfisku pārmaiņu progresēšana (izmaiņas mTSS ≤0,5) 52.nedēļā, salīdzinot ar 70,3% Cimzia + MTX grupā (p<0,001).

6. tabula. Radiogrāfiskas izmaiņas 52. nedēļā C-EARLY pētījumā

 

Placebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX -

 

N=163

N=528

Placebo + MTX

 

Vidējais (SN)

Vidējais (SN)

Atšķirība*

mTSS

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

52. nedēļa

 

 

 

Erozijas skala

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0.366)

52. nedēļa

 

 

 

LSS skala

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

52. nedēļa

 

 

 

Radiogrāfiskais komplekts ar lineāru ekstrapolāciju.

*Hodges-Lehmann punkta novērtējums ar pārbīdi un 95% asimptotisko (Moses) ticamības intervālu.**Cimzia + MTX, salīdzinot ar placebo + MTX p<0,001. P-vērtība noteikta pēc ANCOVA modeļa kategorijām ar ārstēšanas, reģiona, laika kopš sākotnējas RA diagnozes (≤4 mēneši, salīdzinot ar >4 mēnešiem) faktoriem un sākotnējo kategoriju kā kovarianci.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti

RA-I un RA-II ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par nozīmīgu fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc Veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas Invaliditātes indeksa (Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI)) un Noguruma novērtējuma skalas (FAS) noguruma (nespēka) vērtējuma, sākot no 1. nedēļas līdz pētījuma beigām, salīdzinot ar placebo. Abos klīniskajos pētījumos pacienti Cimzia terapijas grupā ziņoja par nozīmīgi lielāku uzlabošanos SF-36 Fizisko un garīgo komponentu kopvērtējuma un visu domēnu novērtējuma punktu skaitā. Fizisko funkciju un HRQoL uzlabošanās saglabājās 2 gadus atklātā RA-I pētījuma turpinājumā. Ar Cimzia ārstētie pacienti ziņoja par statistiski nozīmīgu uzlabošanos darba produktivitātes aptaujā (Work Productivity Survey), salīdzinot ar pacientiem placebo grupā.

C-EARLY pētījumā ar Cimzia + MTX ārstētie pacienti ziņoja par nozīmīgiem uzlabojumiem 52. nedēļā, salīdzinot ar placebo + MTX attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Pacienta artrīta sāpju novērtējuma aptaujas (Patient Assessment of Arthritis Pain – PAAP) - 48,5 salīdzinot ar - 44,0

(mazākā kvadrātsakne) (p<0,05).

DoseFlex klīniskais pētījums

Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts, lietojot divas devu shēmas (200 mg ik pēc divām nedēļām un 400 mg ik pēc četrām nedēļām), salīdzinot ar placebo, 18 nedēļas ilgā atklātā, iekļaušanas un

16 nedēļas ilgā randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem pacientiem ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas diagnosticēts atbilstoši ACR kritērijiem, un kam atbildes reakcija uz MTX nav bijusi adekvāta.

Pacienti sākotnējā pētījuma atklātā perioda laikā saņēma Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un

4. nedēļā, kam sekoja Cimzia 200 mg katru otro nedēļu. Pacienti, kam 16. nedēļā bija atbildes reakcija (sasniegts ACR 20), 18. nedēļā tika randomizēti un vēl 16 nedēļas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu vai placebo kombinācijā ar MTX (kopējais pētījuma ilgums: 34 nedēļas). Šīs trīs grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz klīnisko atbildes reakciju pēc aktīvā iekļaušanas perioda (18. nedēļā ACR 20: 83-84%).

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija ACR 20 atbildes reakcijas rādītājs 34. nedēļā. 34. nedēļas rezultāti parādīti 7. tabulā. Abas Cimzia ārstēšanas shēmas 34. nedēļā uzrādīja ilgstošu klīnisko

Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. un 4. nedēļā, pēc tam Cimzia
200 mg + MTX katru otro nedēļu

atbildes reakciju un bija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar placebo. ACR 20 mērķa kritērijs tika sasniegts abās Cimzia ārstēšanas shēmās – 200 mg katru otro nedēļu un 400 mg katru ceturto nedēļu.

7. tabula. ACR atbildes reakcija DoseFlex klīniskā pētījuma 34. nedēļā

Ārstēšanas shēma, 0. līdz

16. nedēļa

Randomizēta, dubultakla

Placebo +

Cimzia

Cimzia

ārstēšanas shēma, no 18. līdz

MTX

200 mg + MTX katru

400 mg + MTX katru

34. nedēļai

 

otro nedēļu

ceturto nedēļu

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-vērtība*

N/A

0,009

0,017

 

 

 

 

ACR 50

30%

50%

52%

p-vērtība*

N/A

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-vērtība*

N/A

0,052

0,005

N/A: Nav piemērojams.

 

 

 

*Wald p-vērtības Cimzia 200 mg, salīdzinot ar placebo, un Cimzia 400 mg, salīdzinot ar placebo, noteiktas pēc loģiskās regresijas ar ārstēšanas faktoriem.

Aksiāls spondilartrīts

Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (AS001), kurā piedalījās 325 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aktīvu aksiālu spondilatrītu vismaz 3 mēnešus ilgi, kā tas definēts pēc Starptautiskās Spondilartrīta biedrības novērtējuma (Assessment of Spondyloarthritis International Society - ASAS) klasifikācijas kritērijiem aksiālam spondilartrītam. Aksiāla spondilartrīta kopējā populācijā bija iekļautas arī subpopulācijas ar un bez (aksiāls spondilartrīts bez radiogrāfiska apstiprinājuma [nr- axSpA]) ankilozējošā spondilīta (AS) radiogrāfiska apstiprinājuma. Pacientiem bija aktīva saslimšana atbilstoši Bath ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indeksam (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) ≥4, muguras sāpes ≥4 skaitliskā novērtējuma skalā (Numerical Rating Scale - NRS) no 0 līdz 10 un paaugstināts CRP līmenis vai esošs sakroileīts magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI). Pacientiem bija jābūt nepanesībai vai neatbilstošai atbildes reakcijai uz vismaz vienu NPL. Kopumā 16% pacientu iepriekš bija pakļauti TNF antagonistu iedarbībai. Pacienti tika ārstēti ar Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā (abās ārstēšanas grupās) vai ar placebo, kam sekoja vai nu Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, vai Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, vai arī placebo. 87,7% pacientu vienlaikus saņēma NPL. Primārais efektivitātes kritērijs bija ASAS 20 atbildes reakcijas rādītājs 12. nedēļā.

Pētījumā pēc 24 nedēļu dubultaklā, placebo kontrolētā ārstēšanas perioda sekoja 24 nedēļu aklās devas ārstēšanas periods un 156 nedēļu ilgs atklātās ārstēšanas periods. Maksimālais pētījuma ilgums bija 204 nedēļas. Visi pacienti Cimzia saņēma abos gan aklās devas periodā, gan sekojošā atklātā periodā.Kopumā 199 pacienti (61,2% randomizētu pacientu) pabeidza visu 204 nedēļu pētījumu.

Galvenie efektivitātes rezultāti

AS001 klīniskajā pētījumā 12. nedēļā ASAS 20 atbildes reakciju sasniedza 58% pacientu, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un 64% pacientu, kas saņēma Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar 38% pacientu, kas saņēma placebo (p<0,01). Kopējā populācijā katrā vizītē, sākot no

1. nedēļas līdz 24. nedēļai, pacientu procentuālais īpatsvars ar ASAS 20 atbildes reakciju bija klīniski nozīmīgs, un tas bija ievērojami augstāks grupās, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar placebo grupu (p≤0,001 katrā vizītē). 12. un

24. vizītē pacientu procentuālais īpatsvars ar ASAS 40 atbildes reakciju grupās, kas saņēma Cimzia, bija lielāks, salīdzinot ar placebo grupu.

Līdzīgi rezultāti tika sasniegti abās subpopulācijās – pacientiem ar ankilozējošo spondilītu un pacientiem ar aksiālu spondilartrītu bez radiogrāfiska apstiprinājuma. Sievietēm ASAS 20 atbildes reakcijas nebija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar placebo, tikai līdz 12. nedēļai.

Uzlabošanās ASAS 5/6, daļējas remisijas un BASDAI-50 rādītājos bija statistiski nozīmīga 12. un 24. nedēļā, un tā saglabājās līdz pat 48. nedēļai kopējā populācijā, kā arī subpopulācijās. AS001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 8. tabulā.

Starp pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabošanās visos augstākminētajos galvenajos efektivitātes rādītājos kopējā populācijā, kā arī subpopulācijās saglabājās 204 nedēļas.

8. tabula. AS001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti (pacientu procentuālais īpatsvars)

 

Ankilozējošais

Aksiāls spondilartrīts

Aksiāls spondilartrīts

 

spondilīts

bez radiogrāfiska

Kopējā populācija

Rādītāji

 

 

apstiprinājuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Cimzia

Placebo

Cimzia visas

Placebo

Cimzia

 

N=57

visas devu

N=50

devu

N=107

visas devu

 

 

shēmas(a)

 

shēmas(a)

 

shēmas(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

ASAS 20(b, c)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

24. nedēļa

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS 40(c, d)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

24. nedēļa

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c, d)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

24. nedēļa

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Daļēja remisija(c, d)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

24. nedēļa

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

BASDAI 50(c, d)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24. nedēļa

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia visas devu shēmas = dati par Cimzia, kas nozīmēta pa 200 mg katru otro nedēļu, pirms tam piesātinošā devā pa 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā un pa 400 mg katru ceturto nedēļu, pirms tam piesātinošā devā pa 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(b)Rezultāti no randomizētas kopas.

(c)Wald p-vērtības norādītas ārstēšanas salīdzināšanai, izmantojot loģisko regresiju ar ārstēšanas un reģiona faktoriem.

(d)Pilna analīzes kopa.

N/A = nav pieejams.

*p≤0,05, Cimzia, salīdzinot ar placebo. **p<0,001, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

Mugurkaula kustīgums

Mugurkaula kustīgumu vērtēja dubultaklā, placebo kontrolētā periodā, izmantojot BASMI dažādos laika punktos, tostarp pētījuma sākumā, 12. nedēļā un 24. nedēļā. Klīniski nozīmīgas un statistiski ievērojamas atšķirības pacientiem, kas ārstēti ar Cimzia, salīdzinājumā ar pacientiem, kas ārstēti ar placebo, konstatēja katrā vizītē pēc pētījuma sākuma. Novēroja šādu tendenci - atšķirība no placebo nr-axSpA subpopulācijā bija lielāka nekā AS subpopulācijā, kas var būt saistīts ar mazāk hronisku strukturālo bojājumu nr-axSpA pacientiem.

Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, BASMI lineārā rezultāta panāktais uzlabojums 24. nedēļā saglabājās 204 nedēļas.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti

AS001 klīniskajā pētījumā pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku fizisko funkciju uzlabošanos, novērtējot pēc BASFI, un būtisku uzlabošanos attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Kopējās un nakts muguras sāpju (Total and Nocturnal Back Pain) NRS skalām, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz nogurumu (nespēku) atbilstoši BASDAI noguruma komponentei, un attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, novērtējot pēc ankilozējošā spondilīta dzīves kvalitātes Qol (ASQoL) un SF-36 fizisko un psihisko elementu kopsavilkuma skalām un visu komponentu novērtējuma punktu skaita, salīdzinot ar placebo grupu. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz produktivitāti darbā un mājsaimniecībā saistībā ar aksiālu spondilartrītu, atbilstoši Darba produktivitātes aptaujai (Work Productivity Survey), salīdzinot ar placebo grupu. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabošanās visos augstākminētajos rādītājos lielā mērā saglabājās 204 nedēļas.

Iekaisuma nomākums magnētiskās rezonanses izmeklējumā (MRI)

Radioloģisko izmeklējumu apakšgrupas pētījumā, kura tika iekļauti 153 pacienti, iekaisuma pazīmes vērtēja MRI 12. nedēļā, un tās izpaudās kā izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) rādītājiem sakroileālajās locītavās un ASspiMRI- a rādītājā mugurai pēc Berlīnes modifikācijas. 12. nedēļā nozīmīgas iekaisuma nomākuma pazīmes abās sakroileālajās locītavās un mugurkaulā novēroja pacientiem, kas saņēma Cimzia (visas devu grupas), kopējā aksiāla spondilartrīta populācijā, kā arī ankilozējošā spondilīta un aksiāla spondilartrīta bez radiogrāfiska apstiprinājuma subpopulācijās.

Starp pacientiem, kuri turpināja pētījumu un kuriem bija gan sākotnējie rādītāji, gan 204. nedēļas rādītāji, iekaisuma nomākuma pazīmes sakroileālajās locītavās (n=72) un mugurkaulā (n=82) kopējā aksiāla spondilartrīta populācijā, kā arī abās AS un nr-axSpA subpopulācijās lielā mērā saglabājās 204 nedēļas.

Psoriātisks artrīts

Cimzia efektivitāte un drošums tika vērtēts vienā daudzcentru, randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā (PsA001), kurā piedalījās 409 ≥18 gadus veci pacienti ar pieaugušo vecumā sākušos aktīvu psoriātisku artrītu vismaz 6 mēnešus ilgi, kā tas definēts pēc Psoriātiska artrīta klasifikācijas (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis – CASPAR) kritērijiem. Pacientiem bija ≥3 pietūkušas un jutīgas locītavas un paaugstināti akūtās fāzes reaģenti. Pacientiem bija arī aktīvs psoriātisks ādas bojājums vai dokumentēta psoriāze anamnēzē un nepietiekoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem SMPRZ. Iepriekšēja ārstēšana ar vienu TNF antagonistu bija atļauta, un 20% pacientu iepriekš bija pakļauti TNF antagonistu iedarbībai. Pacienti saņēma Cimzia piesātinošo devu 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā (abās ārstēšanas grupās) vai placebo, kam sekoja Cimzia vai nu 200 mg katru otro nedēļu, vai 400 mg katru ceturto nedēļu, vai arī placebo katru otro nedēļu. 72,6% pacientu vienlaikus saņēma NPL un 70,2% pacientu saņēma standarta SMPRZ. Divi pētījuma primārie mērķa kritēriji bija pacientu procentuālais īpatsvars ar ACR 20 atbildes reakciju 12. nedēļā un izmaiņas modificētā kopējā Sharp skalā (modified Total Sharp Score – mTSS) 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Cimzia efektivitāte un drošums pacientiem ar PsA, kam dominēja sakroileīta vai aksiāla spondilartrīta simptomi, netika atsevišķi analizēts.

Pētījuma pēc 24 nedēļu dubultaklā, placebo kontrolētā ārstēšanas perioda sekoja 24 nedēļu aklās devas ārstēšanas periods un 168 nedēļas ilgs atklātās ārstēšanas periods. Maksimālais pētījuma ilgums bija 216 nedēļas. Visi pacienti Cimzia saņēma gan aklās devas periodā, gan sekojošā atklātā periodā. Kopumā 264 pacienti (64,5%) pabeidza visu 216 nedēļu pētījumu.

ACR atbildes reakcija

Statistiski nozīmīgi augstāks ACR 20 atbildes reakcijas rādītājs 12. un 24. nedēļā bija pacientiem, kas saņēma Cimzia, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma placebo (p<0,001). Katrā vizītē, sākot no pētījuma sākuma līdz 24. nedēļai, pacientu procentuālais īpatsvars ar ACR 20 atbildes reakciju bija klīniski nozīmīgs pacientu grupās, kas saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, salīdzinot ar placebo grupu (nominālais p≤0,001 katrā vizītē). Pacientiem, kuri saņēma Cimzia, bija arī ievērojami uzlabojumi ACR 50 un 70 atbildes reakcijas rādītajos. Pacientiem, kas saņēma Cimzia novēroja psoriātiska artrīta raksturīgāko perifērās aktivitātes rādītāju (piemēram, pietūkušu locītavu skaits, sāpīgu/jutīgu locītavu skaits, daktilīts un entezīts) uzlabošanos 12. un

24. nedēļā (nominālā p-vērtība p<0,01).

PsA001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti ir parādīti 9. tabulā.

9. tabula. PsA001 klīniskā pētījuma galvenie efektivitātes rezultāti (pacientu procentuālais īpatsvars)

Atbildes

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

reakcija

 

Q2W

Q4W

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

12. nedēļa

24%

58%**

52%**

24. nedēļa

24%

64%**

56%**

ACR 50

 

 

 

12. nedēļa

11%

36%**

33%**

24. nedēļa

13%

44%**

40%**

ACR 70

 

 

 

12. nedēļa

3%

25%**

13%*

24. nedēļa

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

Atbildes

Placebo

Cimzia(a) 200 mg

Cimzia(b) 400 mg

reakcija

 

Q2W

Q4W

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

PASI 75(c)

 

 

 

12. nedēļa

14%

47%***

47%***

24. nedēļa

15%

62%***

61%***

48. nedēļa

N/A

67%

62%

(a)Cimzia, kas nozīmēta katru otro nedēļu, pirms tam piesātinošā devā 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(b)Cimzia, kas nozīmēta katru ceturto nedēļu, pirms tam piesātinošā devā 400 mg 0., 2. un 4. nedēļā.

(c)Pacientiem ar psoriāzi vismaz 3% ķermeņa virsmas laukuma (Body Surface Area – BSA) pētījuma sākumā.

*p<0,01, Cimzia, salīdzinot ar placebo. **p<0,001, Cimzia, salīdzinot ar placebo.

***p<0,001 (nomināls) Cimzia, salīdzinot ar placebo.

Rezultāti no randomizētas kopas. Ārstēšanas atšķirība: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia

400 mg-placebo (un attiecīgais 95% ticamības intervāls (TI) un p-vērtība) noteikti, izmantojot standarta divpusēju Wald asimptotisku standartkļūdu testu. Pacientiem, kas izvairījās no ārstēšanas vai par viņiem trūka datu, izmantoja Non-responder Imputation (NRI) metodi

No 273 pacientiem, kas sākumā bija randomizēti Cimzia 200 mg katru otro nedēļu un 400 mg katru ceturto nedēļu ārstēšanas grupās, 237 (86,8%) joprojām saņēma šo ārstēšanu 48. nedēļā. No

138 pacientiem, kas bija randomizēti un saņēma Cimzia 200 mg katru otro nedēļu, 48. nedēļā 92, 68 un 48 pacientiem bija attiecīgi ACR 20/50/70 atbildes reakcija. No 135 pacientiem, kas bija randomizēti un saņēma Cimzia 400 mg katru ceturto nedēļu, 89, 62 un 41 pacientam bija attiecīgi

ACR 20/50/70 atbildes reakcija.

Pacientiem, kuri palika pētījumā, ACR 20, 50 un 70 atbildes reakciju rādītāji saglabājās 216 nedēļas. Tas pats attiecas uz citiem perifērās aktivitātes rādītājiem (piemēram, pietūkušu locītavu skaits, sāpīgu/jutīgu locītavu skaits, daktilīts un entezīts). .

Radiogrāfiskā atbildes reakcija

PsA001 klīniskajā pētījumā strukturālā bojājuma progresēšanas kavēšana tika vērtēta radiogrāfiski un izteikta kā izmaiņas modificētā kopējā Sharp skalā (mTSS) un tās sastāvdaļās, erozijas punktu skaita un locītavas spraugas sašaurināšanās (LSS) punktu skaita pārmaiņas 24. nedēļā, salīdzinot ar pētījuma sākumu. mTSS skala tika modificēta atbilstoši psoriātiskam artrītam, pievienojot roku distālās starpfalangu locītavas. Nosakot pēc izmaiņām kopējā mTSS skalā no pētījuma sākuma, ārstēšana ar Cimzia kavēja radiogrāfisku pārmaiņu progresēšanu 24. nedēļā, salīdzinot ar placebo ārstēšanu (LS vidējais [±SE] rādītājs bija 0,28 [±0,07] placebo grupā, salīdzinot ar 0,06 [±0,06] Cimzia visās devu grupās; p=0,007). Pacientu apakšgrupā ar paaugstinātu radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas risku

(pacienti ar mTSS rādītāju >6 pētījuma sākumā), lietojot Cimzia, radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas kavēšana saglabājās līdz pat 48. nedēļai. Pacientiem, kuri palika pētījumā, radiogrāfisko izmaiņu progresēšanas kavēšana saglabājās 216 nedēļas.

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie rezultāti

PsA001 klīniskajā pētījumā pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku fizisko funkciju uzlabošanos, vērtējot pēc Veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas (Health Assessment Questionnaire

– Disability Index (HAQ-DI)), uzlabošanos attiecībā uz sāpēm, vērtējot pēc Pacienta artrīta sāpju novērtējuma aptaujas (PAAP) un attiecībā uz nogurumu (nespēku), vērtējot pēc Noguruma novērtējuma skalas (Fatigue Assessment Scale – FAS), salīdzinot ar placebo grupu. Pacienti, kas saņēma Cimzia, ziņoja par būtisku uzlabošanos attiecībā uz ar veselību saistīto dzīves kvalitāti, vērtējot pēc psoriātiska artrīta dzīves kvalitātes (PsQoL) un SF-36 Fizisko un psihisko komponentu skalām, un attiecībā uz produktivitāti darbā un mājsaimniecībā saistībā ar psoriātisku artrītu, atbilstoši Darba produktivitātes aptaujai (Work Productivity Survey), salīdzinot ar placebo grupu. Pacientiem, kuri turpināja pētījumu, uzlabojumi visos augstākminētajos rādītājos saglabājās 216 nedēļas. Imunogenitāte

Reimatoīdais artrīts

RA placebo kontrolētos klīniskos pētījumos kopējais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz 1 gadījumā, bija 9,6%. Aptuveni vienai trešdaļai pacientu, kam bija pozitīvs antivielu noteikšanas izmeklējuma rezultāts, bija antivielas ar neitralizējošu aktivitāti in vitro. Pacientiem, kas vienlaikus tika ārstēti arī ar imūno sistēmu nomācošiem līdzekļiem (MTX), antivielas radās retāk nekā pacientiem, kas pētījuma sākumā nelietoja imūno sistēmu nomācošus līdzekļus. Antivielu veidošanās bija saistīta ar mazāku zāļu koncentrāciju plazmā un, dažiem pacientiem – arī ar samazinātu to efektivitāti.

2 ilgtermiņa (iedarbība līdz 5 gadiem) atklātos pētījumos, kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 13% (8,4% no kopējā pacientu īpatsvara bija pārējoša antivielu veidošanās un papildus 4,7% bija pastāvīga antivielu veidošanās pret Cimzia). Kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kam bija pozitīvs antivielu noteikšanas izmeklējuma rezultāts ar pastāvīgi samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā, tika noteikts 9,1%. Līdzīgi kā placebo kontrolētos pētījumos, dažiem pacientiem pozitīvu antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu efektivitāti.

Farmakodinamiskais modelis, kas pamatots ar III fāzes pētījuma datiem, paredz, ka aptuveni 15% pacientu veidojas antivielas 6 mēnešos, lietojot ieteicamās devas (200 mg ik 2. nedēļu, pēc piesātinošas devas) un bez vienlaicīgas MTX lietošanas. Šis skaitlis samazinās, palielinot vienlaicīgi lietotā MTX devas. Šie dati atbilst novērotajiem datiem.

Aksiāls spondilartrīts

III fāzes placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar aksiālu spondilartrītu kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā līdz 24. nedēļai, bija 4,4%. Antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā.

Visa pētījuma laikā (līdz pat 192 nedēļām) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 9,6% (4,8% antivielu veidošanās bija pārejoša un 4,8% antivielu veidošanās pret Cimzia bija pastāvīga). Tika aprēķināts, ka kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kuri bija antivielu pozitīvi, ar pastāvīgi samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā bija 6,8%.

Psoriātisks artrīts

III fāzes placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pacientiem ar psoriātisku artrītu kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā līdz

24. nedēļai, bija 11,7%. Antivielu veidošanās bija saistīta ar samazinātu zāļu koncentrāciju plazmā.

Visa pētījuma laikā (ekspozīcijas ilgums līdz pat 4 gadiem) kopējais procentuālais pacientu īpatsvars ar antivielām pret Cimzia, kas bija nosakāmas vismaz vienā gadījumā, bija 17,3% (8,7% antivielu

veidošanās bija pārejoša un 8,7% antivielu veidošanās pret Cimzia bija pastāvīga). Tika aprēķināts, ka kopējais procentuālais pacientu īpatsvars, kuri bija antivielu pozitīvi, ar pastāvīgu zāļu koncentrācijas samazinājumu plazmā bija 11,5%.

Visas indikācijas

Dati atspoguļo to pacientu procentuālo īpatsvaru, kuru antivielu pret Cimzia rezultāti ELISA izmeklējumā tika uzskatīti par pozitīviem, un ir ļoti atkarīgi no šīs metodes jutības un specifiskuma. Bez tam ar šo testu konstatēto antivielu sastopamību var ietekmēt vairāki faktori, tai skaitā rīkošanās ar paraugu, parauga paņemšanas laiks, vienlaicīgi lietotās zāles un pacienta slimība. Šo iemeslu dēļ nevar salīdzināt antivielu pret Cimzia sastopamību ar antivielu pret citiem TNF antagonistiem sastopamību.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Certolizumaba pegola koncentrācija plazmā plašā intervālā bija proporcionāla devai. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu novērotās farmakokinētiskās īpašības atbilst īpašībām, kādas bija veseliem cilvēkiem.

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas ievadīšana maksimālā certolizumaba pegola koncentrācija plazmā tika novērota laikā no 54 līdz 171 stundai pēc ievadīšanas. Salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu, certolizumaba pegola biopieejamība (F) pēc subkutānas ievadīšanas ir aptuveni 80% (intervālā no 76% līdz 88%).

Izkliede

Pacientu ar reimatoīdo artrītu populācijas farmakokinētikas analīzē tika noteikts, ka šķietamais izkliedes tilpums (V/F) ir 8,01 l.

Biotransformācija un eliminācija

PEGilēšana, kovalenta PEG polimēru pievienošana peptīdiem, aizkavē šo savienojumu izvadīšanu no asinsrites ar dažādu mehānismu, tai skaitā, samazināta renālā klīrensa, samazinātas proteolīzes un samazinātas imunogenitātes, palīdzību. Tā certolizumaba pegols ir antivielas Fab' fragments, kas konjugēts ar PEG, lai pagarinātu Fab' terminālo eliminācijas pusperiodu plazmā līdz vērtībai, kas pielīdzināma nešķeltas antivielas produktam. Terminālās eliminācijas fāzes pusperiods (t1/2) visām pārbaudītajām devām bija 14 dienas.

Reimatoīdā artrīta populācijas farmakokinētikas analīzē noteiktais klīrenss pēc subkutānas ievadīšanas bija 21,0 ml/h ar 30,8% mainību dažādiem pētījuma dalībniekiem (CV) un 22,0% mainību vienam pētījuma dalībniekam dažādā laikā. Antivielas pret certolizumaba pegolu izraisīja klīrensa palielināšanos aptuveni trīs reizes. Salīdzinot ar personām, kuru ķermeņa masa ir 70 kg, klīrenss ir par 29% zemāks un par 38% augstāks, attiecīgi RA pacientiem ar ķermeņa masu 40 kg un 120 kg.

Fab' fragmenti veido olbaltumvielu savienojumus un ir sagaidāms, ka tiks degradēti ar proteolīzi peptīdos un aminoskābēs. Dekonjugēts PEG komponents tiek ātri izvadīts no plazmas un nezināms daudzums izdalās caur nierēm.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu nieru darbības traucējumu ietekmi uz certolizumaba pegola vai tā PEG frakcijas farmakokinētiku, nav veikti. Taču populāciju farmakokinētikas analīze pētījuma dalībniekiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem neliecina par kreatinīna klīrensa ietekmi. Dati nav pietiekami, lai sniegtu devas ieteikumu vidēji smagu un smagu nieru darbības traucējumu gadījumā. Sagaidāms, ka certolizumaba pegola PEG frakcijas farmakokinētika būs atkarīga no nieru darbības, taču tā nav vērtēta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Speciāli klīniskie pētījumi, lai novērtētu aknu darbības traucējumu ietekmi uz certolizumaba pegola farmakokinētiku, nav veikti.

Gados vecāki pacienti (≥65 g.v.)

Speciāli klīniskie pētījumi, kuros piedalītos gados vecāki pacienti, nav veikti. Taču reimatoīdā artrīta pacientu populācijas farmakokinētikas analīzē, kurā 78 pētījuma dalībnieki (13,2% populācijas) bija vismaz 65 gadus veci, un vecākais pētījuma dalībnieks bija 83 gadu vecs, vecuma ietekmi nenovēroja.

Dzimums

Dzimums neietekmēja certolizumaba pegola farmakokinētiku. Par cik klīrenss samazinās, samazinoties ķermeņa masai, sievietes var būt vairāk pakļautas certolizumaba pegola sistēmiskai iedarbībai.

Farmakokinētisko īpašību/farmakodinamisko īpašību saistība

Pamatojoties uz II fāzes un III fāzes klīnisko pētījumu datiem, tika noteikta populācijas iedarbības un atbildes reakcijas saistība starp vidējo certolizumaba pegola koncentrāciju plazmā devu intervālā (Cvid) un efektivitāti (ACR 20 atbildes reakcijas definīcijai). Tipiska Cvid, kas rada pusi no maksimālās

ACR 20 atbildes reakcijas varbūtības (EC50), bija 17 µg/ml (95% TI: 10-23 µg/ml).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pivotālie neklīniskie drošuma pētījumi tika veikti ar makaka sugas mērkaķiem. Žurkām un mērkaķiem pēc devām, kas bija lielākas nekā cilvēkiem lietotās, histopatoloģiskos izmeklējumos daudzos orgānos (limfmezglos, injekcijas vietā, liesā, virsnierēs, dzemdē, dzemdes kaklā, smadzeņu asinsvadu pinumā, kā arī asinsvadu pinuma epitēlija šūnās) tika konstatēta šūnu, galvenokārt makrofāgu, vakuolizācija.

Iespējams, ka šo atradi izraisīja PEG grupas uzņemšana šūnās. Vakuolizētu cilvēka makrofāgu funkcionālos pētījumos in vitro tika konstatēts, ka visas to pārbaudītās funkcijas bija saglabājušās. Pētījumi ar žurkām liecināja, ka >90% ievadītā PEG pēc vienas devas tika izvadīti 3 mēnešu laikā. Galvenais izvadīšanas ceļš bija ar urīnu.

Certolizumaba pegols krusteniski nereaģē ar grauzēju TNF. Tādēļ reproduktīvās toksicitātes pētījumi veikti ar homoloģisku reaģentu, kas atpazīst žurku TNF. Šo datu nozīme cilvēka riska vērtēšanai var būt ierobežota. Izmantojot grauzēju anti-žurku TNFα PEGilētu Fab' (cTN3 PF) pēc ilgstoša TNFα nomākuma, žurkām nenovēroja nevēlamu ietekmi uz mātītes veselību vai mātīšu auglību, embrija- augļa un peri- un postnatāliem reproduktivitātes radītājiem. Žurku tēviņiem novēroja samazinātu spermatozoīdu kustīgumu un noslieci uz mazāku spermatozoīdu skaitu.

Izkliedes pētījumos pierādīts, ka cTN3 PF iespēja nokļūt augļa vai mazuļa asinsritē cauri placentai un ar mātes pienu ir niecīga. Cilvēka slēgta loka placentārās barjeras modelī in vitro iegūtie dati liecina par zemu vai niecīgu pāreju uz augļa nodalījumu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Preklīniskos pētījumos netika konstatēta mutagēna vai klastogēna ietekme. Kancerogenitātes pētījumi ar certolizumaba pegolu nav veikti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija acetāts Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt devu sadalītāja kārtridžu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Viena ml devu sadalītāja kārtridžs satur pilnšļirci (I tipa stikls) ar virzuli (brombutila gumija). Pilnšļirce satur 200 mg certolizumaba pegola.

Iepakojums ar 2 devu sadalītāja kārtridžiem un 2 spirta tamponiem.

Vairāku devu iepakojums, kas satur 6 devu sadalītāja kārtridžus (3 iepakojumi pa 2) un 6 spirta tamponus (3 iepakojumi pa 2).

Vairāku devu iepakojums, kas satur 10 devu sadalītāja kārtridžus (5 iepakojumi pa 2) un 10 spirta tamponus (5 iepakojumi pa 2).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par rīkošanos

Plašāka informāciju par Cimzia devu sadalītāja kārtridža sagatavošanu un lietošanu sniegta lietošanas instrukcijā un elektromehāniskās injekcijas ievadīšanas ierīces Ava lietošanas pamācībā.

Šīs zāles paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brisele

Beļģija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/544/008

EU/1/09/544/009

EU/1/09/544/010

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 1. oktobris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. maijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas