Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Zāļu apraksts - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsClopidogrel BMS
ATĶ kodsB01AC04
Vielaclopidogrel hydrogen sulphate
RažotājsBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Clopidogrel BMS 75 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) (clopidogrelum). Palīgvielas: viena tablete satur 3 mg laktozesun 3,3 mg hidrogenētas rīcineļļas.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

 

tas

 

 

Rozā, apaļa, abpusēji izliekta tablete,ar iegravētu apzīmējumu “75” vienā pusē unē“1171” otrā pusē.

 

istr

 

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

ğ

4.1 Terapeitiskās indikācijas

 

 

re

Klopidogrels indicēts pieaugušajiem aterotrombotisku notikumu profilaksei šādos gadījumos.

Pacientiem pēc pārciesta miokarda infarkta (dažas dienas vai mazāk nekā 35 dienas), išēmiska

 

insulta (7 dienas vai mazāk nekā 6 mēnešus) vai kad ir apstiprināta perifērisko artēriju slimība.

Sīkāku informāciju, lūdzu, skatvairsīt apakšpunktā 5.1.

Pacientiem, kam ir akūts koronārs sindroms:

 

- Akūts koronārs sindroms bez ST segmentanavpacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda

 

infarkts bez Q zoba), to vidū pacientiem, kuriem tiek ievietots stents pēc perkutānas koronāras

 

intervences, kombinācijā ar acetilsalicilskābi (ASS).

 

- Akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu, kombinācijā ar ASS medikamentozi

 

ārstētiem pacientiem, kam piemērota trombolītiska terapija.

 

 

les

 

ā

4.2 Devas un lietošanas veids

Z

 

Pieaugušajiem un gados vecākiem cilvēkiem

Klopidogrelu lieto reizi dienā pa 75 mg ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.

Pacientiem ar akūtu koronāru sindromu:

-Bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba):

ārstēšana ar klopidogrelu jāsāk, lietojot vienreiz 300 mg piesātinošo devu un pēc tam turpinot lietot 75 mg reizi dienā (kopā ar acetilsalicilskābi (ASS) 75 – 325 mg dienā). Tā kā lielākas ASS devas radīja lielāku asiņošanas risku, nav ieteicams lietot par 100 mg lielāku ASS devu. Optimālais ārstēšanas ilgums nav noteikts. Klīniskā pētījuma dati apstiprina 12 mēnešu lietošanas ilgumu, un maksimālo guvumu novēroja pēc 3 mēnešiem (skatīt apakšpunktu 5.1.).

- Akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu: klopidogrelu jālieto vienā 75 mg dienas devā, sākot ar 300 mg piesātinošo devu, kopā ar ASS un trombolītiskiem līdzekļiem vai bez

tiem. Pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, klopidogrela lietošanu sāk bez piesātinošās devas. Kombinētu terapiju jāsāk, cik ātri iespējams pēc simptomu parādīšanās un jāturpina vismaz četras nedēļas. Ieguvums pēc klopidogrela un ASS kombinācijas četru nedēļu ilgas lietošanas šai indikācijai nav pētīts (skatīt apakšpunktu 5.1).

Farmakoģenētiskā ietekme

Vājš CYP2C19 metabolisms saistīts ar pavājinātu atbildes reakciju pret klopidogrelu. Optimāla deva cilvēkiem ar vāju metabolismu vēl nav noteikta (skatīt apakšpunktu 5.2).

Bērni

Klopidogrela drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem vēl nav noskaidrota.

Nieru funkciju traucējumi

Aknu funkciju traucējumi

 

 

tas

 

Ir ierobežota terapeitiska pieredze pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību,ēkam var būt

 

hemorāģiska diatēze (skatīt apakšpunktu 4.4).

 

istr

 

4.3

Kontrindikācijas

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielğām.

 

Smagi aknu darbības traucējumi.

 

 

 

Aktīva patoloģiska asiņošana, piemēram, no peptiskas čūlas vai intrakraniāla asiņošana.

 

 

re

 

 

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

 

 

 

Ir ierobežota terapeitiska pieredze pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.4).

Ja ārstēšanas laikā rodas asiņošanas klīniskie simptomi,navasiņošanas un hematoloģisku blakusparādību riska dēļ (skatīt apakšpunktu 4.8.)vairsnekavējoties jāapsver asins šūnu skaita noteikšana un/vai citas atbilstošas analīzes. Tāpat kā citi prettrombocītu līdzekļi, arī klopidogrels jālieto uzmanīgi pacientiem, kam var būt palielināts asiņošanas risks traumas, operācijas vai cita patoloģiska stāvokļa dēļ, un pacientiem, kas saņem ārstēšanu ar ASS, heparīnu, glikoproteīna IIb/IIIa inhibitoriem vai nesteroidāliem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tostarp Cox-2 inhibitoriem. Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp slēpta asiņošana, īpaši pirmo ārstēšanas nedēļu laikā un/vai pēc invazīvām sirds procedūrām vai operācijām. Nav ieteicams vienlaikus lietot klopidogrelu un perorālos antikoagulantus, jo tas var pastiprinālest asiņošanu (skatīt apakšpunktu 4.5.).

Ja pacientamājāveic plānveida operācija un antitrombocitāra iedarbība īslaicīgi nav vēlama, klopidogrela lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas. Pacientam jāinformē ārsts un zobārsts par klopidogrela lietošanuZpirms operācijas plānošanas un pirms jaunu zāļu lietošanas. Klopidogrels pagarina asinsteces laiku un tas uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir bojājumi ar tieksmi asiņot (īpaši gastrointestināli un intraokulāri).

Pacientiem jāpaskaidro, ka klopidogrela lietošanas laikā (monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ASS) asiņošanas apturēšanai var būt nepieciešams ilgāks laiks nekā parasti un ka ir jāziņo ārstam par neparastu asiņošanu (vietas vai ilguma ziņā).

Pēc klopidogrela lietošanas, dažkārt arī pēc īslaicīgas, ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaikus ar neiroloģisku atradi, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls traucējums, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ietverot plazmaferēzi.

Ņemot vērā datu trūkumu, klopidogrelu nevar ieteikt lietot pirmo 7 dienu laikā pēc akūta išēmiska insulta.

Farmakoģenētiskā ietekme: balstoties uz literatūras datiem, pacientiem ar ģenētiski pavājinātu CYP2C19 darbību ir vājāka klopidogrela aktīvā metabolīta sistēmiskā ietekme un mazāka antitrombotiskā atbildes reakcija, kā arī kopumā vērojams lielāks kardiovaskulāru traucējumu biežums pēc miokarda infarkta nekā pacientiem ar normālu CYP2C19 darbību (skatīt apakšpunktu 5.2).

Tā kā klopidogrelu par tā aktīvo metabolītu daļēji metabolizē CYP2C19, šī enzīma aktivitāti inhibējošu zāļu lietošana var samazināt klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni un samazināt tā klīnisko efektivitāti. Jāizvairās no zāļu, kas inhibē CYP2C19, vienlaicīgas lietošanas (skatīt apakšpunktā 4.5 CYP2C19 inhibitoru sarakstu, skatīt arī apakšpunktu 5.2).

pētījumu rezultāti liecina, ka, iespējams, visi šās grupas līdzekļi ietekmē klopidogrelu. Tādēļ vajadzētu izvairīties no vienlaicīgas protonu sūkņa inhibitoru lietošanas, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Nav pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skābes līmeni, piemēram, H2 blokatoriēvai antacīdi līdzekļi, ietekmē klopidogrela antiagreganta darbību.

Lai gan protonu sūkņa inhibitoru grupā dažādi līdzekļi atšķirīgi inhibē CYP2C19, klīniskotasiznākumu

Terapeitiskā pieredze ar klopidogrelu ir nepietiekama pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, tādēļ šiem pacientiem klopidogrels jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.2).

Pieredze ir nepietiekama pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību,ğkamistrvar būt hemorāģiskā diatēze, tādēļ šai pacientu grupai klopidogrels jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunkture 4.2).

Clopidogrel BMS satur laktozi. Pacienti ar reti sastopamu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju, nedrīkst lietot šīs zāles.

Perorāli antikoagulanti: nav ieteicams vienlaikusnavlietot klopidogrelu un perorālus antikoagulantus, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Šīs zāles satur hidrogenētu rīcineļļu, kas var izraisīt gremošanas traucējumus un caureju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi vairs

Glikoproteīna IIb/IIIa inhibitori: klopidogrels uzmanīgi jālieto pacientiem, kam var būt pastiprinātas asiņošanas risks pēc traumas, operācijas vai citu patoloģisku stāvokļu gadījumā, lietojot vienlaikus glikoproteīna IIb/IIIa inhibitorus (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Acetilsalicilskābeles(ASS): ASS neietekmē klopidogrela mediēto ADF indicēto trombocītu agregācijas

inhibēšanu,ābet klopidogrels pastiprina ASS ietekmi uz kolagēna inducētu trombocītu agregāciju. Tomēr, lietojot vienlaikus 500 mg ASS divreiz dienā 1 dienu, ievērojami nepalielinājās asinsteces laika pagarinZāšanās, ko izraisa klopidogrela lietošana. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un acetilsalicilskābi, kas var palielināt asiņošanas risku. Tādēļ šie preparāti vienlaikus jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.4.), tomēr klopidogrels un ASS ir lietoti vienlaikus līdz 1 gadam ilgi (skatīt apakšpunktu 5.1.).

Heparīns: ar veseliem cilvēkiem veiktā klīniskā pētījumā klopidogrela lietošanas dēļ nebija jāpielāgo heparīna deva un nemainījās heparīna ietekme uz asinsreci. Vienlaikus heparīna lietošana neietekmēja klopidogrela izraisītu trombocītu agregācijas inhibēšanu. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un heparīnu, kas var palielināt asiņošanas risku, tādēļ vienlaikus preparāti jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Trombolītiskie līdzekļi: klopidogrela, fibrīnozu vai nefibrīnozu specifisku trombolītisku līdzekļu un heparīnu vienlaikus lietošanas drošību vērtēja pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Klīniski nozīmīgas

asiņošanas sastopamība bija līdzīga tai, kādu novēroja, lietojot trombolītiskus līdzekļus un heparīnu vienlaikus ar ASS (skatīt apakšpunktu 4.8.).

NPL: ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā klīniskā pētījumā vienlaikus klopidogrela un naproksēna lietošana palielināja asins zudumu slēptas gastrointestinālas asiņošanas dēļ, tomēr mijiedarbības pētījumu trūkuma dēļ ar citiem NPL pašreiz nav skaidrs, vai ir palielināts gastrointestinālas asiņošanas risks, lietojot visus NPL. Tādēļ NPL, tostarp Cox-2 inhibitori un klopidogrels vienlaikus jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Citas vienlaikus lietotas zāles:

Tā kā klopidogrels par tā aktīvo metabolītu tiek metabolizēts daļēji ar CYP2C19 palīdzību, sagaidāms, ka zāles, kas kavē šā enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni un klīnisko efektivitāti. Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar zālēm, kas inhibē CYP2C19 (skatīt apakšpunktu 4.4 un 5.2).

Zāles, kas inhibē CYP2C19, ir omeprazols un esomeprazols, fluvoksamīns, fluoksetīns, moklobemīds,

vorikonazols, flukonazols, tiklopidīns, ciprofloksacīns, cimetidīns, karbamazepīns, okskarbazeptasīns un

hloramfenikols.

ē

Protonu sūkņa inhibitori

 

Lai gan protonu sūkņa inhibitoru grupā dažādi līdzekli atšķirīgi inhibē CYP2C19, klīnisko iznākumu

 

re

pētījumu rezultāti liecina, ka, iespējams, visi šās grupas līdzekļi ietekmēistrklopidogrelu. Tādēļ vajadzētu

izvairīties no vienlaicīgas protonu sūkņa inhibitoru lietošanas, ja vienğtas nav absolūti nepieciešams. Nav

pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skābes līmeni, piemēram, H2 blokatori vai antacīdi

līdzekļi, ietekmē klopidogrela antiagreganta darbību.

 

Lai novērtētu farmakodinamiskas un farmakokinētiskas mijiedarbības iespējamību, veikti vairāki citi klīniskie pētījumi, lietojot vienlaikus klopidogrelu un citas zāles. Lietojot klopidogrelu vienlaikus ar atenololu, nifedipīnu vai ar abiem šiem līdzekļiem, klīniski nozīmīgu farmakodinamisku mijiedarbību

nomākt citohroma P450 2C9vairsaktivitāti. Tādēļ var palielināties citohroma P450 2C9 metabolizēto zāļu,

nenovēroja. Turklāt klopidogrela farmakodinamisko aktivitāti nozīmīgi neietekmēja lietošana vienlaikus

ar fenobarbitālu, cimetidīnu vai estrogēnu.

nav

Lietojot vienlaikus ar klopidogrelu, digoksīna vai teofilīna farmakokinētika nemainījās. Antacīdi

neietekmēja klopidogrela uzsūkšanās apjomu.

 

Ar cilvēka aknu mikrosomām veikto pētījumu dati liecina, ka klopidogrela karboksilskābes metabolīts var

piemēram, fenitoīna, tolbutamīda un NPL, līmenis plazmā. CAPRIE pētījuma dati liecina, ka fenitoīnu un

tolbutamīdu var droši lietot vienlaikus ar klopidogrelu.

Izņemot iepriekš sniegto specifisko informāciju par zāļu mijiedarbību, mijiedarbības pētījumi ar

 

les

klopidogreluāun dažām pacientiem ar aterotrombotisku slimību bieži lietotām zālēm nav veikti. Tomēr

klīniskos pētījumos ar klopidogrelu iesaistītie pacienti vienlaikus saņēma dažādas zāles, tostarp

Z

 

diurētiskos līdzekļus, beta blokatorus, AKEI, kalcija antagonistus, holesterīna līmeni pazeminošus

līdzekļus, koronāros vazodilatatorus, pretdiabēta līdzekļus (tostarp insulīnu), pretepilepsijas līdzekļus un GPIIb/IIIa antagonistus, un klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību nekonstatēja.

4.6Grūtniecība un zīdīšana

Tā kā nav pieejami klīniski dati par klopidogrela lietošanu grūtniecības laikā, piesardzības nolūkā klopidogrelu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu nelabvēlīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionāla/augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēc dzemdībām (skatīt apakšpunktu 5.3.).

Nav zināms, vai klopidogrels izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka klopidogrels izdalās mātītes pienā. Piesardzības nolūkā ārstēšanas laikā ar Clopidogrel BMS zīdīšanu nedrīkst turpināt.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Klopidogrels neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus vai ietekmē to nedaudz.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Klopidogrela drošība novērtēta vairāk nekā 42 000 pacientiem, kas piedalījās klīniskostaspētījumos, ieskaitot vairāk nekā 9000 pacientu, kas tika ārstēti 1 gadu vai ilgāk. Turpmāk aplūkotas ēklīniski nozīmīgas blakusparādības, kas novērotas CAPRIE, CURE, CLARITY un COMMIT pētījumā. Kopumā 75 mg klopidogrela dienas devas efekts bija salīdzināms ar 325 mg ASS dienasistrdevas efektu CAPRIE pētījumā, neatkarīgi no vecuma, dzimuma un rases. Papildus klīnisko pētījumu pieredzei par blakusparādībām tika ziņots spontāni.

Asiņošana ir biežākā blakusparādība, par kuru ziņots gan klīniskosğpētījumos, gan pēcreģistrācijas periodā, kura laikā par to ziņots galvenokārt pirmajā ārstēšanas mēnesī.

CAPRIE pētījumā ar klopidogrelu vai ASS ārstētiem pacientiem kopējā jebkāda veida asiņošanas

sastopamība bija 9,3%. Smagu gadījumu sastopamība klopidogrela grupā bija 1,4%, ASS grupā – 1,6%.

nav

re

CURE pētījumā masīvas asiņošanas gadījumu biežums, lietojot klopidogrelu+ASS bija atkarīgs no ASS devas (<100 mg: 2,6%; 100 – 200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), tāpat kā masīvas asiņošanas gadījumu

biežums placebo+ASS lietotājiem (<100 mg: 2,0%; 100 – 200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Asiņošanas (dzīvību apdraudošas, masīvas,vairsnelielas, cita veida) risks samazinājās pētījuma kursa laikā: 0 - 1 mēneši (klopidogrels: 9,6%; placebo: 6,6%), 1 - 3 mēneši (klopidogrels: 4,5%; placebo: 2,3%), 3 - 6 mēneši

(klopidogrels: 3,8%; placebo: 1,6%), 6 - 9 mēneši (klopidogrels: 3,2%; placebo: 1,5%), 9 - 12 mēneši (klopidogrels: 1,9%; placebo: 1,0%). Nenovēroja masīvas asiņošanas biežuma palielināšanos, lietojot klopidogrelu + ASS, 7 dienu laikā pēc koronārās artērijas šuntēšanas operācijas pacientiem, kas pārtrauca terapiju vairāk nekā piecas dienas pirms operācijas (4,4% klopidogrels + ASS salīdzinājumā ar 5,3% placebo + ASS). Pacientiem, kas turpināja terapiju piecas dienas pēc šuntēšanas operācijas, traucējuma sastopamības biežumslesbija 9,6% klopidogrela + ASS grupā un 6,3% placebo + ASS grupā.

CLARITYāpētījumā bija vispārēja asiņošanas palielināšanās klopidogrela + ASS grupā (17,4%) salīdzinājumā ar placebo + ASS grupu (12,9%). Izteiktas asiņošanas biežums bija līdzīgs abās grupās (1,3%Zpret 1,1% attiecīgi klopidogrela + ASS un placebo + ASS grupā). Tas saskanēja ar datiem pacientu ar noteiktu sākotnējo raksturojumu apakšgrupās un fibrinolītiskās vai heparīna terapijas veidu.

COMMIT pētījumā stipras necerebrālas asiņošanas vai cerebrālas asiņošanas kopējais biežums bija neliels un līdzīgs abās grupās (0,6% pret 0,5% attiecīgi klopidogrela + ASS un placebo + ASS grupā).

Blakusparādības, kas radās klīniskos pētījumos vai par kurām tika ziņots spontāni, norādītas turpmāk tabulā. To biežums raksturots, izmantojot šādus apzīmējumus: bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

 

Reti

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmas

Bieži

 

Retāk

Reti

 

 

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

Trombocitopēnija,

Neitropēnija, arī

Trombotiska

sistēmas traucējumi

 

leikopēnija,

smaga

 

trombocitopēniska purpura

 

 

 

eozinofīlija

neitropēnija

(TTP) (skatīt apakšpunktu

 

 

 

 

 

 

 

4.4), aplastiska anēmija,

 

 

 

 

 

 

 

pancitopēnija,

 

 

 

 

 

 

 

agranulocitoze, smaga

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopēnija,

 

 

 

 

 

 

 

granulocitopēnija, anēmija

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

 

 

Seruma slimība,

traucējumi

 

 

 

 

 

 

anafilaktoīdas reakcijas

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Halucinācijas, apjukums

Nervu sistēmas

 

 

Intrakraniāla

 

 

Garšas sajūtas traucējumi

traucējumi

 

 

asiņošana (ziņots

 

 

ē

 

 

 

 

 

tas

Acu bojājumi

 

 

par dažiem

 

istr

 

 

asiņošana acīs

 

 

 

 

gadījumiem ar

 

 

 

 

 

 

letālu iznākumu),

 

 

 

 

 

 

 

galvassāpes,

ğ

 

 

 

 

 

parestēzija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reibonis

 

 

 

 

 

 

 

(konjunktīvālā,

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intraokulārā,

 

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana tīklenē)

 

 

 

 

Ausu un labirinta

 

 

 

Vertigo

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Hematoma

 

 

 

 

Nopietna asiņošana,

traucējumi

 

vairs

 

 

 

operācijas brūces

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana, vaskulīts,

 

 

 

 

 

 

 

hipotensija

Elpošanas sistēmas

Deguna

 

 

 

 

Elpceļu asiņošana (asiņu

traucējumi, krūšu

asiņošana

 

 

 

 

spļaušana, plaušu

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

asiņošana), bronhu

slimības

les

 

 

 

 

 

spazmas, intersticiāls

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta

Kuņģa-

Kuņģa un

Retroperitoneāla

Kuņģa-zarnu trakta un

ā

zarnu trakta

divpadsmitpirkstu

asiņošana

 

retroperitoneāla asiņošana

traucējumi

 

 

Z

 

asiņošana,

zarnas čūla,

 

 

ar letālu iznākumu,

 

caureja,

gastrīts, vemšana,

 

 

pankreatīts, kolīts (arī

 

 

 

 

 

 

sāpes

slikta dūša,

 

 

čūlains vai limfocītisks

 

 

vēderā,

aizcietējums,

 

 

kolīts), stomatīts

 

 

gremošanas

meteorisms

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

 

 

 

Akūta aknu mazspēja,

izvades sistēmas

 

 

 

 

 

hepatīts, novirzes aknu

traucējumi

 

 

 

 

 

 

darbības testos

Ādas un zemādas

Zilumi

Izsitumi, nieze,

 

 

Bulozs dermatīts (toksiska

audu bojājumi

 

 

asinsizplūdumi

 

 

epidermāla nekrolīze,

 

 

 

ādā (purpura)

 

 

Stīvensa-Džonsona

 

 

 

 

 

 

 

sindroms, erythema

 

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

Reti

 

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

angioneirotiska tūska,

 

 

 

 

eritematozi izsitumi,

 

 

 

 

nātrene, ekzēma, lichen

 

 

 

 

planus

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

Skeleta-muskuļu sistēmas

saistaudu sistēmas

 

 

 

asiņošana (hemartroze),

bojājumi

 

 

 

artrīts, artralģija, mialģija

Nieru un urīnizvades

 

Hematūrija

 

Glomerulonefrīts,

sistēmas traucējumi

 

 

 

palielināts kreatinīna

 

 

 

 

līmenis asinīs

Vispārēji traucējumi

Asiņošana

 

 

Drudzis

un reakcijas

dūriena

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Pagarināts

 

 

tas

 

 

asiņošanas laiks,

 

 

 

 

samazināts

 

ē

 

 

 

istr

 

 

 

neitrofilo

 

 

 

 

leikocītu skaits,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

trombocītu skaits

 

 

 

 

 

ğ

 

4.9 Pārdozēšana

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

Klopidogrela pārdozēšana var izraisīt asinsteces laika pagarināšanos un turpmākas hemorāģiskas komplikācijas. Ja vērojama asiņošana, jāveic atbilstoša ārstēšana.

Klopidogrela farmakoloģiskai iedarbībai antidots nav atrasts. Ja nekavējoties jākoriģē pagarinātais

asinsteces laiks, trombocītu transfūzija var novērst klopidogrela iedarbību.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

nav

 

5.1

Farmakodinamiskās īpašības

 

 

vairs

 

Farmakoterapeitisklesā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC04.

Klopidogrels ir pirmszāles, un viens no tā metabolītiem inhibē trombocītu agregāciju. Lai veidotos aktīvais metabolīts,ākas inhibē trombocītu agregāciju, klopidogrelu jāmetabolizē CYP450 enzīmiem. Klopidogrela

aktīvais metabolīts selektīvi inhibē adenozīndifosfāta (ADF) saistīšanos pie tā trombocītu P2Y receptora

Z12

un tad notiek ADF mediēta glikoproteīna GPIIb/IIIa kompleksa aktivēšana, tādējādi inhibējot trombocītu agregāciju. Neatgriezeniskas saistīšanās dēļ ietekme uz zāļu iedarbībai pakļautiem trombocītiem saglabājas visu to atlikušo dzīves laiku (apmēram 7 – 10 dienas), un normāla trombocītu darbība atjaunojas atbilstoši trombocītu atjaunošanās ātrumam. Trombocītu agregāciju, ko ierosina citi induktori nevis ADF, arī inhibē trombocītu aktivēšanas palielināšanas bloķēšana, atbrīvojoties ADF.

Tā kā aktīvo metabolītu veido CYP450 enzīmi, no kuriem daži ir polimorfiski vai tos inhibē citas zāles, ne visiem pacientiem tiks panākta atbilstoša trombocītu inhibīcija.

Atkārtota 75 mg devas lietošana ievērojami nomāca ADF inducētu trombocītu agregāciju no pirmās dienas; nomākums progresīvi palielinājās un sasniedz līdzsvaru laikā no 3. līdz 7. dienai. Līdzsvara stāvoklī vidējais inhibīcijas līmenis, kas novērots lietojot 75 mg dienā, bija 40 – 60%. Trombocītu

agregācija un asinsteces laiks pakāpeniski atjaunojās sākotnējā līmenī, parasti 5 dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Klopidogrela drošība un efektivitāte vērtēta 4 dubultmaskētos pētījumos ar vairāk nekā 80 000 pacientiem: CAPRIE pētījumā klopidogrels salīdzināts ar ASS un CURE, CLARITY un COMMIT pētījumos klopidogrels salīdzināts ar placebo, zāles lietojot gan kombinācijā ar ASS, gan citu standartterapiju.

Nesen pārciests miokarda infarkts (MI), nesen pārciests insults vai diagnosticēta perifēro artēriju slimība

CAPRIE pētījumā bija iekļauti 19 185 pacienti ar aterotrombozi, kas izpaudās ar nesenu miokarda infarktu (< 35 dienas), nesenu išēmisku insultu (7 dienas – 6 mēneši) vai apstiprinātu perifērisko artēriju slimību (PAS). Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu 75 mg dienā vai ASS 325tasmg dienā un tika novēroti 1 – 3 gadus. Miokarda infarkta apakšgrupā vairums pacientu saņēma ASS dažas pirmās dienas pēc akūta miokarda infarkta.

Klopidogrels nozīmīgi mazināja jaunu išēmisku notikumu sastopamību (kombinēēts miokarda infarkta, išēmiska insulta un vaskulāras nāves rezultāts), salīdzinot ar ASS. Veicot analīzi pēc nepieciešamā ārstēto pacientu skaita, 939 traucējumus novēroja klopidogrela grupā un 1020 traucējumus – ASS grupā (relatīvā riska mazināšanās (RRM) 8,7%, [95% TI: 0,2 – 16,4]; p = 0,045), kas nozīmē, ka uz katriem 1000 pacientiem, kas tiek ārstēti 2 gadus, papildus 10 pacientiem [TI: 0 – 20] tiek novērsts jauns išēmisks

notikums. Veicot kopējās mirstības kā sekundārā rezultāta analīzi, nekonstatēja nozīmīgu atšķirību starp

klopidogrelu (5,8%) un ASS (6,0%).

 

istr

 

ğ

 

re

 

Veicot apakšgrupu analīzi pēc slimības (miokarda infarkts, išēmisks insults un PAS), lielāko guvumu (sasniedzot statistisko nozīmību p = 0,003) novēroja pacientiem, kas bija iekļauti pētījumā PAS dēļ (īpaši tiem, kam anamnēzē bija arī miokarda infarkts) (RRM = 23,7%; TI: 8,9 – 36,2), un mazāka (statistiski nenozīmīga atšķirība no ASS) – insulta pacientiem (RRM = 7,3%; TI: –5,7 – 18,7 [p=0,258]). Pacientiem, kas bija iesaistīti pētījumā tikai nesena miokarda infarkta dēļ, klopidogrels bija skaitliski vājāks, bet nebija statistiski nozīmīgas atšķirības no ASS (RRM = –4,0%; TI: –22,5 – 11,7 [p=0,639]). Turklāt veicot

Tā kā CAPRIE pētījumā nebija plānots novērtēt efektivitāti konkrētās apakšgrupās, nav skaidrs, vai relatīvā riska mazināšanās atšķirība starp slimībām ir īsta vai gadījuma rezultāts.

nav apakšgrupu analīzi pēc vecuma,vairskonstatēja, ka klopidogrela labvēlīgā ietekme par 75 gadiem vecākiem pacientiem bija mazāka nekā novērots < 75 g.v. pacientiem.

Akūts koronārs sindroms

CURE pētījumā bijalesiekļauti 12 562 pacienti ar akūtu koronāru sindromu bez ST segmenta pacēluma

(nestabila stenokardijaā vai miokarda infarkts bez Q zoba), kas stacionēti 24 h laikā kopš jaunākās sāpju epizodes sākuma vai išēmijas simptomu rašanās. Pacientiem bija jābūt jaunai išēmijai atbilstošām EKG pārmaiZņām vai palielinātam sirds enzīmu, vai troponīna I vai T līmenim vismaz 2 reizes virs augšējās normas robežas. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, N = 6259) vai placebo (N = 6303), abus preparātus lietoja kombinācijā ar ASS (75 – 325 mg reizi dienā) un citiem standartterapijas līdzekļiem. Pacientus ārstēja līdz 1 gadam ilgi. CURE pētījumā 823 pacienti (6,6%) vienlaikus saņēma ārstēšanu ar GPIIb/IIIa receptoru antagonistu. Heparīnus lietoja vairāk nekā 90% pacientu, un relatīvā asiņošanas sastopamība starp klopidogrela un placebo grupām nozīmīgi nemainījās, vienlaikus lietojot heparīnu.

Pacientu skaits, kam radās primārais rezultāts [kardiovaskulāra (KV) nāve, miokarda infarkts (MI) vai insults] bija 582 (9,3%) klopidogrela grupā un 719 (11,4%) placebo grupā – klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 20% (95% TI 10 – 28%; p = 0,00009); relatīvā riska mazināšanās 17%, ja pacienti tika ārstēti konservatīvi, 29% – ja tika veikta perkutāna translumināla koronāra angioplastika (PTCA) ar vai bez stenta ievietošanas un 10% – ja tika veikta koronārās artērijas šuntēšana (KAŠ)). Jauni kardiovaskulāri

traucējumi (primārais rezultāts) tika novērsti, relatīvā riska mazināšanās 22% (TI: 8,6, 33,4), 32% (TI: 12,8, 46,4), 4% (TI: –26,9, 26,7), 6% (TI: –33,5, 34,3) un 14% (TI: –31,6, 44,2), attiecīgi 0 – 1, 1 – 3, 3 – 6, 6 – 9 un 9 – 12 mēnešu pētījuma intervālos. Tādējādi pēc 3 ārstēšanas mēnešiem klopidogrela + ASS grupā novērotā labvēlīgā ietekme vairāk nepalielinājās, bet asiņošanas risks saglabājās (skatīt apakšpunktu 4.4).

Klopidogrela lietošana CURE pētījumā mazināja trombolītiskas terapijas (RRM = 43,3%; TI: 24,3%, 57,5%) un GPIIb/IIIa inhibitoru lietošanas nepieciešamību (RRM = 18,2%; TI: 6,5%, 28,3%).

Pacientu skaits, kam radās ko–primārais rezultāts (KV nāve, MI, insults vai rezistenta išēmija), bija 1035 (16,5%) klopidogrela grupā un 1187 (18,8%) placebo grupā, klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 14% (95% TI 6 – 21%, p = 0,0005). Šo labvēlīgo ietekmi noteica statistiski nozīmtasīga MI sastopamības mazināšanās [287 (4,6%) klopidogrela grupā un 363 (5,8%) placebo grupā]. Nenovēroja ietekmi uz atkārtotas hospitalizācijas biežumu nestabilas stenokardijas dēļ.

Grupās ar atšķirīgiem raksturlielumiem (piemēram, nestabila stenokardija vai MIēbez Q zoba, zems vai augsts riska līmenis, cukura diabēts, revaskularizācijas nepieciešamība,istrvecums, dzimums u.c.) iegūtie rezultāti bija līdzīgi primārās analīzes rezultātiem. Konkrēti, 2172 pacientu (17% kopējās CURE populācijas), kuriem bija veikta stenta ievietošana (Stent-CURE), post-hoc analīzes dati parādīja, ka klopidogrels salīdzinājumā ar placebo izraisīja nozīmīgu RRM parğ26,2%, kas ir labāks ko-primārais vērtējamais raksturlielums klopidogrelam (KV nāve, MI, insults), kā arī nozīmīgu otro vērtējamo ko- primāro raksturlielumu (KV nāve, MI, insults vai refraktāra išēmija) RRM par 23,9%. Turklāt šajā pacientu apakšgrupā nebija īpašu ar klopidogrela drošību saistītu problēmu. Tādējādi šīs apakšgrupas rezultāti sakrīt ar vispārējiem pētījuma rezultātiem.

re

nav Pacientiem ar MI ar akūtu STvairssegmenta pacēlumu klopidogrela drošība un efektivitāte tika vērtēta 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos – CLARITY un COMMIT.

Klopidogrela labvēlīgā ietekme nebija atkarīga no citas akūtas un ilgstošas kardiovaskulāras terapijas

(piemēram, heparīns/ZMMH, GPIIb/IIIa antagonisti, lipīdu līmeni pazeminošas zāles, beta blokatori un

AKE inhibitori). Klopidogrela efektivitāti novēroja neatkarīgi no ASS devas (75 – 325 mg reizi dienā).

CLARITY pētījumā tika iekļauts 3491 pacients 12 stundu laikā pēc MI ar ST segmenta pacēlumu sākšanās

un kam tika plānota trombolītiskas terapijas lietošana. Pacienti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā

deva, pēc tam 75 mg dienā, n=1752) vai placebo (n=1739), abus kombinācijā ar ASS (150 – 325 mg

piesātinošā deva, pēc tam 75 – 162 mg dienā), fibrinolītisku līdzekli un, ja tas bija piemērots, ar heparīnu. saistītā artērija pirmslesizrakstīšanas veiktā angiogrammā vai nāve, vai atkārtots MI pirms koronāras

Pacienti tika novēroti 30 dienas. Primāri vērtētais raksturlielums bija kombinēts – nosprostotā ar infarktu

angiogrāfijas.āPacientiem, kam netika veikta angiogrāfija, primāri vērtētais raksturlielums bija nāve vai atkārtots miokarda infarkts pēc 8 dienām vai pēc izrakstīšanās no slimnīcas. Pacientu grupā bija iekļauti 19,7%Zsieviešu un 29,2% pacientu ≥ 65 gadu vecuma. Visi 99,7% pacientu saņēma fibrinolītiskus līdzekļus (fibrīna specifiskus: 68,7%, nefibrīna specifiskus: 31,1%), 89,5% - heparīnu, 78,7% bēta blokatorus, 54,7% AKE inhibitorus un 63% statīnus.

Piecpadsmit procenti (15%) pacientu klopidogrela grupā un 21,7% placebo grupā sasniedza primāro vērtēto raksturlielumu, kas deva absolūtu samazināšanos par 6,7% un krusteniskās attiecības samazināšanos par 36% par labu klopidogrelam (95% TI: 24 - 47%; p < 0,001), galvenokārt saistībā ar nosprostoto infarkta skarto artēriju samazināšanos. Šis ieguvums bija visās iepriekš norādītās apakšgrupās, ietverot pacienta vecumu un dzimumu, infarkta lokalizāciju un lietotā fibrinolītiskā līdzekļa vai heparīna veidu.

Ar 2x2 koeficientu modelētā COMMIT pētījumā tika iekļauti 45 852 pacienti ar MI simptomiem vai aizdomām par to ar EKG novirzēm (piemēram, ST pacēlums, ST depresija vai kūlīša kreisā zara blokāde)

24 stundas pēc rašanās. Pacienti saņēma klopidogrelu (75 mg dienā, n=22 961) vai placebo (n=22 891) kombinācijā ar ASS (162 mg dienā) 28 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas. Papildus primārie vērtētie raksturlielumi bija jebkāda cēloņa nāve un atkārtota infarkta vai insulta pirmā rašanās vai nāves iestāšanās. Grupa sastāvēja no 27,8% sieviešu, 58,4% pacientu ≥ 60 gadu vecumam (26% ≥ 70 gadu vecumam) un 54,5% pacientu, kas saņēma fibrinolītiskus līdzekļus.

Klopidogrels nozīmīgi samazināja jebkāda cēloņa nāves relatīvo risku par 7% (p = 0,029) un atkārtota infarkta, insulta vai nāves kombinēto relatīvo risku par 9% (p = 0,002), kas izteikts kā absolūta samazināšanās attiecīgi par 0,5% un 0,9%. Šis ieguvums bija neatkarīgi no vecuma, dzimuma, fibrinolītisku līdzekļu lietošanas vai nelietošanas un tika novērots jau pēc 24 stundām.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas un atkārtotas 75 mg dienas devas perorālas lietošanas klopidogrels uzsūcas ātri.

Neizmainīta klopidogrela vidējā koncentrācija plazmā (apmēram 2,2 – 2,5 ng/ml pēc vienas 75 mg devas

lietošanas perorāli) izveidojās apmēram 45 minūtes pēc lietošanas. Ņemot vērā klopidogrelatasmetabolītu

izdalīšanos ar urīnu, uzsūkšanās pakāpe ir vismaz 50%.

ē

Izkliede

In vitro klopidogrels un galvenais cirkulējošais (neaktīvs) metabolīts atgriezeniski saistās ar cilvēka

 

re

plazmas olbaltumiem (attiecīgi 98% un 94%). In vitro saistīšanās nav piesistrātināma plašā koncentrācijas

diapazonā.

ğ

Metabolismsnav

Klopidogrels tiek plaši metabolizēts aknās. In vitro un in vivo klopidogrels tiek metabolizēts divos galvenos metabolisma ceļos: vienā darbojas esterāzes un notiek hidrolīze par neaktīvu karboksilskābes atvasinājumu (85% no apritē esošiem metabolītiem), otrā darbojas daudzi P450 citohromi. Klopidogrels vispirms tiek metabolizēts par 2-okso-klopidogrela starpmetabolītu. Turpmākā 2-okso-klopidogrela starpmetabolīta metabolismāvairsrodas aktīvs metabolīts, klopidogrela tiola atvasinājums. In vitro šo metabolisma ceļu nodrošina CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 un CYP2B6. Aktīvais tiola metabolīts, kas izolēts in vitro, ātri un neatgriezeniski saistās pie trombocītu receptoriem, inhibējot trombocītu agregāciju.

Eliminācija

Pēc iekšķīgas ar 14C iezīmēta klopidogrela lietošanas cilvēkam 120 h laikā pēc devas lietošanas aptuveni 50% preparāta izdalījās ar urīnu un aptuveni 46% preparāta ar izkārnījumiem. Pēc vienas 75 mg perorālas devas lietošanas lesklopidogrela eliminācijas pusperiods ir apmēram 6 stundas. Galvenā cirkulējošā (neaktīvs) metabolīta eliminācijas pusperiods bija 8 h pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas.

Farmakoģāenētiskā ietekme

KlopidogreluZaktivē vairāki polimorfiski CYP450 enzīmi. CYP2C19 iesaistās aktīvā metabolīta un 2-okso- klopidogrela starpmetabolīta veidošanā. Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētiskās īpašības un antitrombotiskā darbība, kā noskaidrots ex vivo trombocītu agregācijas vērtēšanā, atšķiras atkarībā no CYP2C19 genotipa. CYP2C19*1 alēle nodrošina pilnu funkcionālu metabolismu, bet CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles - samazinātu metabolismu. CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles veido 85% samazinātas darbības alēļu baltās rases cilvēkiem un 99% - aziātiem. Citas alēles, kas saistītas ar samazinātu metabolismu, ir CYP2C19*4, *5, *6, *7 un *8, bet kopumā iedzīvotājiem tās sastopamas retāk. Turpmāk tabulā norādīts bieži sastopamu CYP2C10 fenotipu un genotipu publicētais biežums.

CYP2C19 fenotipa un genotipa biežums

 

 

Biežums (%)

 

 

Baltā rase

 

 

 

(n=1356)

Melnā rase (n=966)

Ķīnieši (n=573)

Izteikts metabolisms: CYP2C19*1/*1

Vidēji izteikts metabolisms: CYP2C19*1/*2 vai

*1/*3

 

 

 

Vājš metabolisms: CYP2C19*2/*2, *2/*3 vai *3/*3

 

 

 

 

Līdz šim CYP2C19 genotipa ietekme uz klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētiku ir vērtēta 227

pacientiem ziņojumos par 7 pētījumiem. Samazināts CYP2C19 metabolisms cilvēkiem ar vidēji izteiktu

 

 

 

ē

vai vāju metabolismu samazināja aktīvā metabolīta Cmax un AUC par 30 - 50% pēc 300 vai 600 mg

piesātinošas devas un 75 mg balstdevas lietošanas. Mazāka aktīvā metabolīta ietekme rada mazāku

 

 

 

istr

trombocītu inhibīciju vai lielāku atlikušo trombocītu reaktivitāti. Līdz šim samazinātatasantitrombotiska

atbildes reakcija pret klopidogrelu ir konstatēta cilvēkiem ar vidēji izteiktu un vāju metabolismu

ziņojumos par 21 pētījumu, kurā piedalījās 4520 cilvēki. Antitrombotiskās atbildes reakcijas relatīvā

 

 

ğ

atšķirība starp genotipa grupām pētījumos atšķīrās atkarībā no atbildes reakcijas novērtēšanai izmantotās

metodes, bet parasti tā ir lielāka par 30%.

 

re

 

 

 

 

Saistība starp CYP2C19 genotipu un ārstēšanas ar klopidogrelu iznākumu tika vērtēta 2 post hoc klīniska

pētījuma analīzēs (CLARITY [n=465] un TRITON-TIMI 38 [n=1477]) apakšpētījumi) un 5 kohortu

 

nav

 

 

pētījumos (pavisam n=6489). CLARITY un vienā no kohortu pētījumiem (n=765; Trenk) kardiovaskulāru gadījumu biežums nozīmīgi neatšķīrās pēc genotipa. TRITON-TIMI 38 un 3 kohortu pētījumos (n= 3516; Collet, Sibbing, Giusti) pacientiem ar traucētu vielmaiņu (vidēji izteikta un vāja metabolisma kombinācija) bija lielāks kardiovaskulāru traucējumu (nāve, miokarda infarkts un insults) vai stenta trombozes biežums,

Farmakoģenētiskā pārbaudē var noteikt genotipus, kas saistīti ar CYP2C19 aktivitātes atšķirībām. Citu CYP450 enzīmu ģenētiski varianti var ietekmēt klopidogrela aktīvā metabolīta veidošanas spēju.

salīdzinot ar cilvēkiem, kam ir izteikts metabolisms. Piektajā kohortu pētījumā (n=2208; Simon) lielāks traucējumu biežums tika novvairsērots tikai cilvēkiem ar vāju metabolismu.

Īpašas slimniekulesgrupas

Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika šīm īpašām slimnieku grupām nav zināma.

Nieru darbāības traucējumi

Pēc atkZārtotas klopidogrela lietošanas 75 mg dienas devā cilvēkiem ar smagu nieru slimību (kreatinīna klīrenss 5 – 15 ml/min) ADF inducētas trombocītu agregācijas nomākšana bija vājāka (25%) nekā novērota veseliem cilvēkiem, tomēr asinsteces laika pagarināšanās bija līdzīga kā veseliem cilvēkiem, kas saņēma 75 mg klopidogrela dienā. Turklāt klīniskā panesamība bija laba visiem pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela devas lietošanas katru dienu 10 dienas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ADF ierosinātas trombocītu agregācijas inhibīcija bija līdzīga veseliem cilvēkiem novērotai. Vidējā asinsteces laika pagarināšanās arī bija līdzīga abās grupās.

Rase

CYP2C19 alēļu prevalence, kas rada vidēji izteiktu un vāju CYP2C19 metabolismu, atšķiras atbilstoši rasei/etniskai izcelsmei (skatīt „Farmakoģenētiska ietekme”). Literatūrā ir pārāk maz datu par Āzijas iedzīvotājiem, lai novērtētu šo CYP genotipu klīnisko ietekmi uz klīnisko traucējumu iznākumu.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Ne-klīniskajos pētījumos ar žurkām un paviāniem biežāk novērotā iedarbība bija aknu pārmaiņas. Tās radās lietojot devas, kas vismaz 25 reizes pārsniedz cilvēkam sasniegto iedarbību, lietojot terapeitisko devu 75 mg dienā, un bija saistītas ar ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem. Cilvēkiem, kas saņēma klopidogrelu terapeitiskā devā, nenovēroja ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem.

Lietojot ļoti lielas devas, žurkām un paviāniem ziņots par kuņģa bojājumiem (gastrīts, kuņģa erozijas

un/vai vemšana).

tas

 

Lietojot klopidogrelu 78 nedēļas pelēm un 104 nedēļas žurkām līdz 77 mg/kg dienas devā (atbilst vismaz 25 reizes lielākai iedarbībai nekā cilvēkiem, kas saņem klīnisko devu – 75 mg dienēā), neguva pierādījumus kacerogēniskai iedarbībai.

Konstatēts, ka klopidogrelam nepiemīt iedarbība uz žurku tēviņu unğistrtīšu auglību un tas nav teratogēnisks ne žurkām, ne trušiem. Lietojot žurkām, kas zīda mazuļus, klopidogrels nedaudz aizkavēja

Klopidogrels pārbaudīts vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos un tam nav konstatēta genotoksiska iedarbība.

pēcnācēju attīstību. Specifiski ar radioloģiski iezīmētu klopidogrelu veikti farmakokinētikas pētījumi

liecina, ka pamatsavienojums vai tā metabolīti izdalās ar pienu. Tādējādi nevar noliegt tiešu (neliela

toksicitāte) vai netiešu (slikta aukslēju veidošanās) iedarbību.

 

 

 

 

re

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

6.1 Palīgvielu saraksts

nav

 

Kodols:

 

 

 

 

 

Mannīts (E421)

 

 

 

Makrogols 6000

 

 

 

Mikrokristāliska celuloze

 

 

Hidrogenēta rīcineļļa

 

 

Daļēji aizvietota hidroksipropilcelulozevairs

 

 

Apvalks:

 

 

 

Hipromeloze (E464)

 

 

Laktoze

les

 

 

 

 

 

 

Triacetīns (E1518)ā

 

 

Titāna dioksīds (E171)

 

 

 

Z

 

 

 

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

 

 

Spīdviela:

Karnaubas vasks

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

3 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

PVH/PVDH/alumīnija blisterus uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Tīra alumīnija blisteros zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija blisteros vai tīra alumīnija blisteros kartona kārbiņās pa 7, 14, 28, 30, 84, 90 un 100

apvalkotām tabletēm.

tas

 

PVH/PVDH/alumīnija blisteros vai tīra alumīnija perforētās vienas devas blisteros kartona kārbiņās pa

50x1 apvalkotām tabletēm.

ē

 

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

 

 

 

istr

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ğ

re

Bristol–Myers Squibb Pharma EEIG

nav

 

Uxbridge Business Park

 

Sanderson Road

 

Uxbridge UB8 1DH

 

Lielbritānija

 

 

 

 

8.

REĢISTRĀCIJAS NUMURI

 

 

EU/1/08/464/001 – 14 apvalkotvairsās tabletes PVH/PVDH/Al blisteros kārbiņā.

EU/1/08/464/002 – 14 apvalkotās tabletes alumīnija blisteros kārbiņā

EU/1/08/464/003les– 28 apvalkotās tabletes PVH/PVDH/Al blisteros kārbiņā.

EU/1/08/464/004 – 28 apvalkotās tabletes alumīnija blisteros kārbiņā.

EU/1/08/464/005ā– 30 apvalkotās tabletes PVH/PVDH/Al blisteros kārbiņā.

EU/1/08/464/006 – 30 apvalkotās tabletes alumīnija blisteros kārbiņā.

EU/1/08/464/007Z – 50x1 apvalkotās tabletes PVH/PVDH/Al blisteros kārbiņā.

EU/1/08/464/008 – 50x1 apvalkotās tabletes alumīnija blisteros kārbiņā.

EU/1/08/464/009 – 84 apvalkotās tabletes PVH/PVDH/Al blisteros kārbiņā.

EU/1/08/464/010 – 84 apvalkotās tabletes alumīnija blisteros kārbiņā.

EU/1/08/464/011 – 90 apvalkotās tabletes PVH/PVDH/Al blisteros kārbiņā.

EU/1/08/464/012 – 90 apvalkotās tabletes alumīnija blisteros kārbiņā.

EU/1/08/464/013 – 100 apvalkotās tabletes PVH/PVDH/Al blisteros kārbiņā.

EU/1/08/464/014 – 100 apvalkotās tabletes alumīnija blisteros kārbiņā

EU/1/08/464/018 - 7 apvalkotās tabletes PVH/PVDH/Al blisteros kārbiņā

EU/1/08/464/019 - 7 apvalkotās tabletes alumīnija blisteros kārbiņā

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 16. jūlijs

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā http://www.emea.europa.eu/

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Viena apvalkotā tablete satur 300 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) (clopidogrelum). Palīgvielas: viena tablete satur 12 mg laktozes un 13,2 mg hidrogenētas rīcineļļas.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
Clopidogrel BMS 300 mg apvalkotās tabletes

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

 

tas

 

 

Rozā, iegarenas tabletes, ar iegravētu apzīmējumu “300” vienā pusē un “1332” otrēā pusē.

 

istr

 

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

ğ

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Klopidogrels indicēts pieaugušajiem aterotrombotisku notikumu profilaksei šādos gadījumos.

 

 

re

Pacientiem pēc pārciesta miokarda infarkta (dažas dienas vai mazāk nekā 35 dienas), išēmiska

 

insulta (7 dienas vai mazāk nekā 6 mēnešus) vai kad ir apstiprināta perifērisko artēriju slimība.

Pacientiem, kam ir akūts koronārs sindroms:

 

-

Akūts koronārs sindroms bez STnavsegmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda

 

infarkts bez Q zoba), to vidū pacientiem, kuriem tiek ievietots stents pēc perkutānas koronāras

 

intervences, kombinācijā ar acetilsalicilskābi (ASS).

 

-

Akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu, kombinācijā ar ASS medikamentozi

 

ārstētiem pacientiem, kam piemērota trombolītiska terapija.

Sīkāku informāciju, lūdzu, skatvairsīt apakšpunktā 5.1.

4.2 Devas un lietošanas veids

Pieaugušajiem un gados vecākiem cilvēkiem

 

 

les

 

 

ā

300 mgZklopidogrela tabletes paredzētas piesātinošai devai pacientiem ar akūtu koronāru sindromu:

-Bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba):

ārstēšana ar klopidogrelu jāsāk, lietojot vienreiz 300 mg piesātinošo devu un pēc tam turpinot lietot 75 mg reizi dienā (kopā ar acetilsalicilskābi (ASS) 75 – 325 mg dienā). Tā kā lielākas ASS devas radīja lielāku asiņošanas risku, nav ieteicams lietot par 100 mg lielāku ASS devu. Optimālais ārstēšanas ilgums nav noteikts. Klīniskā pētījuma dati apstiprina 12 mēnešu lietošanas ilgumu, un maksimālo guvumu novēroja pēc 3 mēnešiem (skatīt apakšpunktu 5.1.).

- Akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu: klopidogrelu jālieto vienā 75 mg dienas devā, sākot ar 300 mg piesātinošo devu, kopā ar ASS un trombolītiskiem līdzekļiem vai bez tiem. Pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, klopidogrela lietošanu sāk bez piesātinošās devas. Kombinētu terapiju jāsāk, cik ātri iespējams pēc simptomu parādīšanās un jāturpina vismaz četras

nedēļas. Ieguvums pēc klopidogrela un ASS kombinācijas četru nedēļu ilgas lietošanas šai indikācijai nav pētīts (skatīt apakšpunktu 5.1).

Klopidogrela balstdeva ir 75 mg reizi dienā kopā ar ēdienu vai atsevišķi. Šās devas lietošanai pieejamas tabletes pa 75 mg.

• Farmakoģenētiskā ietekme

Vājš CYP2C19 metabolisms saistīts ar pavājinātu atbildes reakciju pret klopidogrelu. Optimāla deva cilvēkiem ar vāju metabolismu vēl nav noteikta (skatīt apakšpunktu 5.2).

• Bērni

Klopidogrela drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem vēl nav noskaidrota.

Nieru funkciju traucējumi

Ir ierobežota terapeitiska pieredze pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem (skatēīt apakšpunktutas 4.4).

Aknu funkciju traucējumi

Ir ierobežota terapeitiska pieredze pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību, kam var būt hemorāģiska diatēze (skatīt apakšpunktu 4.4).

4.3

Kontrindikācijas

 

istr

 

 

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielğām.

Smagi aknu darbības traucējumi.

 

 

Aktīva patoloģiska asiņošana, piemēram, no peptiskas čūlas vai intrakraniāla asiņošana.

 

 

re

 

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

 

 

Ja ārstēšanas laikā rodas asiņošanas klīniskie simptomi,navasiņošanas un hematoloģisku blakusparādību riska dēļ (skatīt apakšpunktu 4.8.)vairsnekavējoties jāapsver asins šūnu skaita noteikšana un/vai citas atbilstošas analīzes. Tāpat kā citi prettrombocītu līdzekļi, arī klopidogrels jālieto uzmanīgi pacientiem, kam var būt palielināts asiņošanas risks traumas, operācijas vai cita patoloģiska stāvokļa dēļ, un pacientiem, kas saņem ārstēšanu ar ASS, heparīnu, glikoproteīna IIb/IIIa inhibitoriem vai nesteroidāliem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tostarp Cox-2 inhibitoriem. Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp slēpta asiņošana, īpaši pirmo ārstēšanas nedēļu laikā un/vai pēc invazīvām sirds procedūrām vai operācijām. Nav ieteicams vienlaikus lietot klopidogrelu un perorālos antikoagulantus, jo tas var pastiprinālest asiņošanu (skatīt apakšpunktu 4.5.).

Ja pacientamājāveic plānveida operācija un antitrombocitāra iedarbība īslaicīgi nav vēlama, klopidogrela lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas. Pacientam jāinformē ārsts un zobārsts par klopidogrela lietošanuZpirms operācijas plānošanas un pirms jaunu zāļu lietošanas. Klopidogrels pagarina asinsteces laiku un tas uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir bojājumi ar tieksmi asiņot (īpaši gastrointestināli un intraokulāri).

Pacientiem jāpaskaidro, ka klopidogrela lietošanas laikā (monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ASS) asiņošanas apturēšanai var būt nepieciešams ilgāks laiks nekā parasti un ka ir jāziņo ārstam par neparastu asiņošanu (vietas vai ilguma ziņā).

Pēc klopidogrela lietošanas, dažkārt arī pēc īslaicīgas, ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaikus ar neiroloģisku atradi, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls traucējums, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ietverot plazmaferēzi.

Ņemot vērā datu trūkumu, klopidogrelu nevar ieteikt lietot pirmo 7 dienu laikā pēc akūta išēmiska insulta.

Farmakoģenētiskā ietekme: balstoties uz literatūras datiem, pacientiem ar ģenētiski pavājinātu CYP2C19 darbību ir vājāka klopidogrela aktīvā metabolīta sistēmiskā ietekme un mazāka antitrombotiskā atbildes reakcija, kā arī kopumā vērojams lielāks kardiovaskulāru traucējumu biežums pēc miokarda infarkta nekā pacientiem ar normālu CYP2C19 darbību (skatīt apakšpunktu 5.2).

Tā kā klopidogrelu par tā aktīvo metabolītu daļēji metabolizē CYP2C19, šī enzīma aktivitāti inhibējošu zāļu lietošana var samazināt klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni un samazināt tā klīnisko efektivitāti. Jāizvairās no zāļu, kas inhibē CYP2C19, vienlaicīgas lietošanas (skatīt apakšpunktā 4.5 CYP2C19 inhibitoru sarakstu, skatīt arī apakšpunktu 5.2).

Lai gan protonu sūkņa inhibitoru grupā dažādi līdzekļi atšķirīgi inhibē CYP2C19, klīnisko iznākumu pētījumu rezultāti liecina, ka, iespējams, visi šās grupas līdzekļi ietekmē klopidogrelu. Tādēļ vajadzētu izvairīties no vienlaicīgas protonu sūkņa inhibitoru lietošanas, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Nav pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skābes līmeni, piemēram, H2 blokatori vai antacīdi līdzekļi, ietekmē klopidogrela antiagreganta darbību.

 

ē

Terapeitiskā pieredze ar klopidogrelu ir nepietiekama pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, tādēļ šiem

pacientiem klopidogrels jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.2).

tas

Pieredze ir nepietiekama pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību, kam var būt hemorāģiskā diatēze, tādēļ šai pacientu grupai klopidogrels jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.2).

 

re

Clopidogrel BMS satur laktozi. Pacienti ar reti sastopamu iedzimtu galaktozesistrnepanesamību, Lapp

laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju, nedrīkst lietotğšīs zāles.

nav

 

Šīs zāles satur hidrogenētu rīcineļļu, kas var izraisīt gremošanas traucējumus un caureju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Perorāli antikoagulanti: nav ieteicams vienlaikus lietot klopidogrelu un perorālus antikoagulantus, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Glikoproteīna IIb/IIIa inhibitori: klopidogrels uzmanīgi jālieto pacientiem, kam var būt pastiprinātas asiņošanas risks pēc traumas, operācijas vai citu patoloģisku stāvokļu gadījumā, lietojot vienlaikus glikoproteīna IIb/IIIa inhibitorus (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Acetilsalicilskābe (ASS): ASSvairsneietekmē klopidogrela mediēto ADF indicēto trombocītu agregācijas inhibēšanu, bet klopidogrels pastiprina ASS ietekmi uz kolagēna inducētu trombocītu agregāciju. Tomēr, lietojot vienlaikus 500 mg ASS divreiz dienā 1 dienu, ievērojami nepalielinājās asinsteces laika

pagarināšanās, ko izraisa klopidogrela lietošana. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp

klopidogrelu un acetilsalicilskābi, kas var palielināt asiņošanas risku. Tādēļ šie preparāti vienlaikus jālieto

uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.4.), tomēr klopidogrels un ASS ir lietoti vienlaikus līdz 1 gadam ilgi

 

les

(skatīt apakšpunktuā 5.1.).

Z

 

Heparīns: ar veseliem cilvēkiem veiktā klīniskā pētījumā klopidogrela lietošanas dēļ nebija jāpielāgo heparīna deva un nemainījās heparīna ietekme uz asinsreci. Vienlaikus heparīna lietošana neietekmēja klopidogrela izraisītu trombocītu agregācijas inhibēšanu. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un heparīnu, kas var palielināt asiņošanas risku, tādēļ vienlaikus preparāti jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Trombolītiskie līdzekļi: klopidogrela, fibrīnozu vai nefibrīnozu specifisku trombolītisku līdzekļu un heparīnu vienlaikus lietošanas drošību vērtēja pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Klīniski nozīmīgas asiņošanas sastopamība bija līdzīga tai, kādu novēroja, lietojot trombolītiskus līdzekļus un heparīnu vienlaikus ar ASS (skatīt apakšpunktu 4.8.).

NPL: ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā klīniskā pētījumā vienlaikus klopidogrela un naproksēna lietošana palielināja asins zudumu slēptas gastrointestinālas asiņošanas dēļ, tomēr mijiedarbības pētījumu trūkuma dēļ ar citiem NPL pašreiz nav skaidrs, vai ir palielināts gastrointestinālas asiņošanas risks, lietojot visus NPL. Tādēļ NPL, tostarp Cox-2 inhibitori un klopidogrels vienlaikus jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Citas vienlaikus lietotas zāles:

Tā kā klopidogrels par tā aktīvo metabolītu tiek metabolizēts daļēji ar CYP2C19 palīdzību, sagaidāms, ka zāles, kas kavē šā enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni un klīnisko efektivitāti. Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar zālēm, kas inhibē CYP2C19 (skatīt apakšpunktu 4.4 un

5.2).

tas

 

Zāles, kas inhibē CYP2C19, ir omeprazols un esomeprazols, fluvoksamīns, fluoksetīns, moklobemīds, vorikonazols, flukonazols, tiklopidīns, ciprofloksacīns, cimetidīns, karbamazepīns, okskarbazepīns un hloramfenikols.

pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skābes līmeni, piemēram,istrH2 blokatori vai antacīdi

Protonu sūkņa inhibitori

ē

Lai gan protonu sūkņa inhibitoru grupā dažādi līdzekli atšķirīgi inhibē CYP2C19, klīnisko iznākumu pētījumu rezultāti liecina, ka, iespējams, visi šās grupas līdzekļi ietekmē klopidogrelu. Tādēļ vajadzētu

izvairīties no vienlaicīgas protonu sūkņa inhibitoru lietošanas, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Nav

līdzekļi, ietekmē klopidogrela antiagreganta darbību.

re

ğ

Lai novērtētu farmakodinamiskas un farmakokinētiskas mijiedarbības iespējamību, veikti vairāki citi klīniskie pētījumi, lietojot vienlaikus klopidogrelu un citas zāles. Lietojot klopidogrelu vienlaikus ar

atenololu, nifedipīnu vai ar abiem šiem līdzekļiem, klīniski nozīmīgu farmakodinamisku mijiedarbību

nenovēroja. Turklāt klopidogrela farmakodinamiskonavaktivitāti nozīmīgi neietekmēja lietošana vienlaikus ar fenobarbitālu, cimetidīnu vai estrogēnu.

Lietojot vienlaikus ar klopidogrelu, digoksīna vai teofilīna farmakokinētika nemainījās. Antacīdi neietekmēja klopidogrela uzsūkšanās apjomu.

Ar cilvēka aknu mikrosomām veikto pētījumu dati liecina, ka klopidogrela karboksilskābes metabolīts var

nomākt citohroma P450 2C9 aktivitāti. Tādēļ var palielināties citohroma P450 2C9 metabolizēto zāļu,

piemēram, fenitoīna, tolbutamvairsīda un NPL, līmenis plazmā. CAPRIE pētījuma dati liecina, ka fenitoīnu un tolbutamīdu var drošileslietot vienlaikus ar klopidogrelu.

Izņemot iepriekšāsniegto specifisko informāciju par zāļu mijiedarbību, mijiedarbības pētījumi ar klopidogrelu un dažām pacientiem ar aterotrombotisku slimību bieži lietotām zālēm nav veikti. Tomēr klīniskosZpētījumos ar klopidogrelu iesaistītie pacienti vienlaikus saņēma dažādas zāles, tostarp diurētiskos līdzekļus, beta blokatorus, AKEI, kalcija antagonistus, holesterīna līmeni pazeminošus līdzekļus, koronāros vazodilatatorus, pretdiabēta līdzekļus (tostarp insulīnu), pretepilepsijas līdzekļus un GPIIb/IIIa antagonistus, un klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību nekonstatēja.

4.6Grūtniecība un zīdīšana

Tā kā nav pieejami klīniski dati par klopidogrela lietošanu grūtniecības laikā, piesardzības nolūkā klopidogrelu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu nelabvēlīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionāla/augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēc dzemdībām (skatīt apakšpunktu 5.3.).

Nav zināms, vai klopidogrels izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka klopidogrels izdalās mātītes pienā. Piesardzības nolūkā ārstēšanas laikā ar Clopidogrel BMS zīdīšanu nedrīkst turpināt.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Klopidogrels neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus vai ietekmē to nedaudz.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Klopidogrela drošība novērtēta vairāk nekā 42 000 pacientiem, kas piedalījās klīniskos pētījumos,

ieskaitot vairāk nekā 9000 pacientu, kas tika ārstēti 1 gadu vai ilgāk. Turpmāk aplūkotas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas novērotas CAPRIE, CURE, CLARITY un COMMIT pētījumā. Kopumā 75 mg klopidogrela dienas devas efekts bija salīdzināms ar 325 mg ASS dienas devas efektu CAPRIE pētījumā neatkarīgi no vecuma, dzimuma un rases. Papildus klīnisko pētījumu pieredzei par blakusparādībām tika ziņots spontāni.

ētas Asiņošana ir biežākā blakusparādība, par kuru ziņots gan klīniskos pētījumos, gan pēcreģistrācijas

periodā, kura laikā par to ziņots galvenokārt pirmajā ārstēšanas mēnesī.

CAPRIE pētījumā ar klopidogrelu vai ASS ārstētiem pacientiem kopğējāistrjebkāda veida asiņošanas sastopamība bija 9,3%. Smagu gadījumu sastopamība klopidogrela grupā bija 1,4%, ASS grupā – 1,6%.

CURE pētījumā masīvas asiņošanas gadījumu biežums, lietojot klopidogrelu + ASS, bija atkarīgs no ASS

devas (< 100 mg: 2,6%; 100 – 200 mg: 3,5%; > 200 mg: 4,9%),retāpat kā masīvas asiņošanas gadījumu biežums placebo + ASS lietotājiem (< 100 mg: 2,0%; 100 – 200 mg: 2,3%; > 200 mg: 4,0%). Asiņošanas

(klopidogrels: 1,9%; placebo: 1,0%). Nenovērojanavmasīvas asiņošanas biežuma palielināšanos, lietojot klopidogrelu + ASS, 7 dienu laikā pēc koronārās artērijas šuntēšanas operācijas pacientiem, kas pārtrauca

(dzīvību apdraudošas, masīvas, nelielas, cita veida) risks samazinājās pētījuma kursa laikā: 0 – 1 mēneši

(klopidogrels: 9,6%; placebo 6,6%), 1 – 3 mēneši (klopidogrels: 4,5%; placebo: 2,3%), 3 – 6 mēneši

(klopidogrels: 3,8%; placebo: 1,6%), 6 – 9 mēneši (klopidogrels: 3,2%; placebo: 1,5%), 9 – 12 mēneši

terapiju vairāk nekā piecas dienas pirms operācijas (4,4% klopidogrels + ASS salīdzinājumā ar 5,3%

placebo + ASS). Pacientiem, kas turpināja terapiju piecas dienas pēc šuntēšanas operācijas, traucējuma sastopamības biežums bija 9,6% klopidogrela + ASS grupā un 6,3% placebo + ASS grupā.

CLARITY pētījumā bija vispāvairsrēja asiņošanas palielināšanās klopidogrela + ASS grupā (17,4%) salīdzinājumā ar placebo + ASS grupu (12,9%). Izteiktas asiņošanas biežums bija līdzīgs abās grupās

(1,3% pret 1,1% attiecīgi klopidogrela + ASS un placebo + ASS grupā). Tas saskanēja ar datiem pacientu ar noteiktu sākotnējo raksturojumu apakšgrupās un fibrinolītiskās vai heparīna terapijas veidu.

COMMIT pētījumā stipras necerebrālas asiņošanas vai cerebrālas asiņošanas kopējais biežums bija neliels

 

les

un līdzīgs abāās grupās (0,6% pret 0,5% attiecīgi klopidogrela + ASS un placebo + ASS grupā).

Z

 

Blakusparādības, kas radās klīniskos pētījumos vai par kurām tika ziņots spontāni, norādītas turpmāk tabulā . To biežums raksturots, izmantojot šādus apzīmējumus: bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

Orgānu sistēmas

 

Bieži

Retāk

 

 

Reti

 

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

Trombocitopēnija,

Neitropēnija, arī

 

Trombotiska

limfātiskās

 

 

leikopēnija,

 

smaga neitropēnija

 

trombocitopēniska

sistēmas

 

 

eozinofīlija

 

 

 

 

purpura (TTP)

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

(skatīt

 

 

 

 

 

 

 

 

apakšpunktu 4.4),

 

 

 

 

 

 

 

 

aplastiska anēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

pancitopēnija,

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocitoze,

 

 

 

 

 

 

 

 

smaga

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopēnija,

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocitopēnija,

 

 

 

 

 

 

 

 

anēmija

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

Seruma slimība,

traucējumi

 

 

par dažiem

 

 

istr

 

anafilaktoīdas

 

 

 

 

 

 

tasreakcijas

 

 

 

 

 

 

ē

Psihiskie

 

 

 

 

 

 

Halucinācijas,

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

apjukums

Nervu sistēmas

 

 

Intrakraniāla

 

ğ

 

Garšas sajūtas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

asiņošana (ziņots

 

 

 

traucējumi

 

 

 

gadījumiem ar

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

letālu iznākumu),

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

galvassāpes,

 

 

 

 

 

 

 

 

parestēzija,

 

 

 

 

 

 

 

 

reibonis

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

asiņošana acīs,

 

 

 

 

 

 

 

vairs

(konjunktīvālā,

 

 

 

 

 

 

 

intraokulārā,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana tīklenē)

 

 

 

 

Ausu un labirinta

 

 

 

 

Vertigo

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu

Hematoma

 

 

 

 

 

Nopietna

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana,

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

operācijas brūces

 

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana,

ā

 

 

 

 

 

 

 

vaskulīts,

 

 

 

 

 

 

 

hipotensija

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Deguna asiņošana

 

 

 

 

 

Elpceļu asiņošana

Z

 

 

 

 

 

 

 

(asiņu spļaušana,

traucējumi, krūšules

 

 

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

 

 

plaušu asiņošana),

slimības

 

 

 

 

 

 

 

bronhu spazmas,

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticiāls

 

 

 

 

 

 

 

 

pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta

Kuņģa-zarnu trakta

Kuņģa un

 

Retroperitoneāla

 

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

asiņošana, caureja,

divpadsmitpirkstu

asiņošana

 

un retroperitoneāla

 

sāpes vēderā,

zarnas čūla,

 

 

 

 

asiņošana ar letālu

 

gremošanas

gastrīts, vemšana,

 

 

 

iznākumu,

 

traucējumi

slikta dūša,

 

 

 

 

pankreatīts, kolīts

 

 

 

aizcietējums,

 

 

 

 

(arī čūlains vai

 

 

 

meteorisms

 

 

 

 

limfocītisks

 

 

 

 

 

 

 

 

kolīts), stomatīts

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmas

 

Bieži

Retāk

 

 

Reti

 

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

 

 

 

 

 

Akūta aknu

izvades sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

mazspēja, hepatīts,

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

novirzes aknu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

darbības testos

Ādas un zemādas

Zilumi

Izsitumi, nieze,

 

 

 

 

Bulozs dermatīts

audu bojājumi

 

 

 

asinsizplūdumi ādā

 

 

 

(toksiska

 

 

 

 

(purpura)

 

 

 

 

epidermāla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nekrolīze,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stīvensa-Džonsona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sindroms,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

angioneirotiska

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tūska, eritematozi

 

 

 

 

 

 

 

ē

tasizsitumi, nātrene,

 

 

 

 

 

 

 

ekzēma, lichen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

planus,

Skeleta-muskuļu

 

 

 

 

 

istr

 

Skeleta-muskuļu

un saistaudu

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas asiņošana

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

 

(hemartroze),

 

 

 

 

 

 

ğ

 

artrīts, artralģija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mialģija

Nieru un

 

 

 

Hematūrija

re

 

 

Glomerulonefrīts,

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

palielināts

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmastraucējumi

 

 

 

 

 

 

 

kreatinīna līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asinīs

Vispārēji

 

Asiņošana dūriena

nav

 

 

 

 

Drudzis

traucējumi un

 

vietā

 

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

vairs

Pagarināts

 

 

 

 

 

 

 

 

asiņošanas laiks,

 

 

 

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

 

 

 

 

neitrofilo leikocītu

 

 

 

 

 

 

 

skaits, samazināts

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocītu skaits

 

 

 

 

4.9 Pārdozēšana

 

 

 

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

Klopidogrela pārdozēšana var izraisīt asinsteces laika pagarināšanos un turpmākas hemorāģiskas

komplikācijas. Ja vērojama asiņošana, jāveic atbilstoša ārstēšana.

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klopidogrela farmakoloģiskai iedarbībai antidots nav atrasts. Ja nekavējoties jākoriģē pagarinātais asinsteces laiks, trombocītu transfūzija var novērst klopidogrela iedarbību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC-04.

Klopidogrels ir pirmszāles, un viens no tā metabolītiem inhibē trombocītu agregāciju. Lai veidotos aktīvais metabolīts, kas inhibē trombocītu agregāciju, klopidogrelu jāmetabolizē CYP450 enzīmiem. Klopidogrela aktīvais metabolīts selektīvi inhibē adenozīndifosfāta (ADF) saistīšanos pie tā trombocītu P2Y12 receptora un tad notiek ADF mediēta glikoproteīna GPIIb/IIIa kompleksa aktivēšana, tādējādi inhibējot trombocītu agregāciju. Neatgriezeniskas saistīšanās dēļ ietekme uz zāļu iedarbībai pakļautiem trombocītiem saglabājas visu to atlikušo dzīves laiku (apmēram 7 – 10 dienas), un normāla trombocītu darbība atjaunojas atbilstoši trombocītu atjaunošanās ātrumam. Trombocītu agregāciju, ko ierosina citi induktori nevis ADF, arī inhibē trombocītu aktivēšanas palielināšanas bloķēšana, atbrīvojoties ADF.

Tā kā aktīvo metabolītu veido CYP450 enzīmi, no kuriem daži ir polimorfiski vai tos inhibē citas zāles, ne visiem pacientiem tiks panākta atbilstoša trombocītu inhibīcija.

Atkārtota 75 mg devas lietošana ievērojami nomāca ADF inducētu trombocītu agregāciju no pirmās dienas; nomākums progresīvi palielinājās un sasniedz līdzsvaru laikā no 3. līdz 7. dienai. Līdzsvara stāvoklī vidējais inhibīcijas līmenis, kas novērots lietojot 75 mg dienā, bija 40 – 60%. Trombocītu

Klopidogrela drošība un efektivitāte vērtēta 4 dubultmaskētos pētījumos ar vairāk nekā 80 000 pacientiem: CAPRIE pētījumā klopidogrels salīdzināts ar ASS un CURE, CLARITYğun COMMIT pētījumos klopidogrels salīdzināts ar placebo, zāles lietojot gan kombinācijā ar ASS, gan citu standartterapiju.

agregācija un asinsteces laiks pakāpeniski atjaunojās sākotnējā līmenī, parasti 5 dienu laikā pēc ārstēšanas

pārtraukšanas.

 

tas

 

ē

 

istr

 

Nesen pārciests miokarda infarkts (MI), nesen pārciests insultsrevai diagnosticēta perifēro artēriju slimība

CAPRIE pētījumā bija iekļauti 19 185 pacienti ar aterotrombozi, kas izpaudās ar nesenu miokarda infarktu

(< 35 dienas), nesenu išēmisku insultu (7 dienas – 6 mēneši) vai apstiprinātu perifērisko artēriju slimību

(PAS). Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu 75 mg dienā vai ASS 325 mg dienā un tika

novēroti 1 – 3 gadus. Miokarda infarkta apakšgrupnavā vairums pacientu saņēma ASS dažas pirmās dienas pēc akūta miokarda infarkta.

notikums. Veicot kopējās mirstvairsības kā sekundārā rezultāta analīzi, nekonstatēja nozīmīgu atšķirību starp klopidogrelu (5,8%)lesun ASS (6,0%).

Klopidogrels nozīmīgi mazināja jaunu išēmisku notikumu sastopamību (kombinēts miokarda infarkta,

išēmiska insulta un vaskulāras nāves rezultāts), salīdzinot ar ASS. Veicot analīzi pēc nepieciešamā ārstēto

pacientu skaita, 939 traucējumus novēroja klopidogrela grupā un 1020 traucējumus – ASS grupā (relatīvā riska mazināšanās (RRM) 8,7%, [95% TI: 0,2 – 16,4]; p = 0,045), kas nozīmē, ka uz katriem 1000 pacientiem, kas tiek ārstēti 2 gadus, papildus 10 pacientiem [TI: 0 – 20] tiek novērsts jauns išēmisks

Veicot apakšgrupuā analīzi pēc slimības (miokarda infarkts, išēmisks insults un PAS), lielāko guvumu (sasniedzot statistisko nozīmību p = 0,003) novēroja pacientiem, kas bija iekļauti pētījumā PAS dēļ (īpaši tiem, kamZanamnēzē bija arī miokarda infarkts) (RRM = 23,7%; TI: 8,9 – 36,2), un mazāka (statistiski nenozīmīga atšķirība no ASS) – insulta pacientiem (RRM = 7,3%; TI: –5,7 – 18,7 [p=0,258]). Pacientiem, kas bija iesaistīti pētījumā tikai nesena miokarda infarkta dēļ, klopidogrels bija skaitliski vājāks, bet nebija statistiski nozīmīgas atšķirības no ASS (RRM = –4,0%; TI: –22,5 – 11,7 [p=0,639]). Turklāt veicot apakšgrupu analīzi pēc vecuma, konstatēja, ka klopidogrela labvēlīgā ietekme par 75 gadiem vecākiem pacientiem bija mazāka nekā novērots < 75 g.v. pacientiem.

Tā kā CAPRIE pētījumā nebija plānots novērtēt efektivitāti konkrētās apakšgrupās, nav skaidrs, vai relatīvā riska mazināšanās atšķirība starp slimībām ir īsta vai gadījuma rezultāts.

Akūts koronārs sindroms

CURE pētījumā bija iekļauti 12 562 pacienti ar akūtu koronāru sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), kas stacionēti 24 h laikā kopš jaunākās sāpju epizodes sākuma vai išēmijas simptomu rašanās. Pacientiem bija jābūt jaunai išēmijai atbilstošām EKG pārmaiņām vai palielinātam sirds enzīmu, vai troponīna I vai T līmenim vismaz 2 reizes virs augšējās normas robežas. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, N = 6259) vai placebo (N = 6303), abus preparātus lietoja kombinācijā ar ASS (75 – 325 mg reizi dienā) un citiem standartterapijas līdzekļiem. Pacientus ārstēja līdz 1 gadam ilgi. CURE pētījumā 823 pacienti (6,6%) vienlaikus saņēma ārstēšanu ar GPIIb/IIIa receptoru antagonistu. Heparīnus lietoja vairāk nekā 90% pacientu, un relatīvā asiņošanas sastopamība starp klopidogrela un placebo grupām nozīmīgi nemainījās, vienlaikus lietojot heparīnu.

Pacientu skaits, kam radās primārais rezultāts [kardiovaskulāra (KV) nāve, miokarda infarktstas(MI) vai insults] bija 582 (9,3%) klopidogrela grupā un 719 (11,4%) placebo grupā – klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 20% (95% TI 10 – 28%; p = 0,00009) (relatīvā riska mazināšanās 17%, ja pacienti tika ārstēti konservatīvi, 29% – ja tika veikta perkutāna translumināla koronāra angioplastikaē (PTCA) ar vai bez stenta ievietošanas un 10% – ja tika veikta koronārās artērijas šuntēšana (KAŠ)). Jauni kardiovaskulāri traucējumi (primārais rezultāts) tika novērsti, relatīvā riska mazināšanās 22% (TI: 8,6, 33,4), 32% (TI: 12,8, 46,4), 4% (TI: –26,9, 26,7), 6% (TI: –33,5, 34,3) un 14% (TI: –31,6, 44,2), attiecīgi 0 – 1, 1 – 3, 3 – 6, 6 – 9 un 9 – 12 mēnešu pētījuma intervālos. Tādējādi pēc 3 ārstēšanas mēnešiem klopidogrela + ASS grupā novērotā labvēlīgā ietekme vairāk nepalielinājās, bet asiņošanas risks saglabājās (skatīt apakšpunktu 4.4).

 

 

istr

Klopidogrela lietošana CURE pētījumā mazināja trombolītiskas terapijasğ(RRM = 43,3%; TI: 24,3%,

57,5%) un GPIIb/IIIa inhibitoru lietošanas nepieciešamību (RRM = 18,2%; TI: 6,5%, 28,3%).

 

re

 

Pacientu skaits, kam radās ko–primārais rezultāts (KV nāve, MI, insults vai rezistenta išēmija), bija 1035

nav

 

 

(16,5%) klopidogrela grupā un 1187 (18,8%) placebo grupā, klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās

par 14% (95% TI 6 – 21%, p = 0,0005). Šo labvēlīgo ietekmi noteica statistiski nozīmīga MI sastopamības

mazināšanās [287 (4,6%) klopidogrela grupā un 363 (5,8%) placebo grupā]. Nenovēroja ietekmi uz

atkārtotas hospitalizācijas biežumuvairsnestabilas stenokardijas dēļ.

Grupās ar atšķirīgiem raksturlielumiem (piemēram, nestabila stenokardija vai MI bez Q zoba, zems vai

augsts riska līmenis, cukura diabēts, revaskularizācijas nepieciešamība, vecums, dzimums u.c.) iegūtie rezultāti bija līdzīgi primārās analīzes rezultātiem. Konkrēti, 2172 pacientu (17% kopējās CURE

populācijas), kuriem bija veikta stenta ievietošana (Stent-CURE), post-hoc analīzes dati parādīja, ka

vērtējamais raksturlielums klopidogrelam (KV nāve, MI, insults), kā arī nozīmīgu otro vērtējamo ko-

klopidogrels salīdzinājumā ar placebo izraisīja nozīmīgu RRM par 26,2%, kas ir labāks ko-primārais primāro raksturlielumules(KV nāve, MI, insults vai refraktāra išēmija) RRM par 23,9%. Turklāt šajā

pacientu apakšgrupā ā nebija īpašu ar klopidogrela drošību saistītu problēmu. Tādējādi šīs apakšgrupas rezultāti sakrīt ar vispārējiem pētījuma rezultātiem.

KlopidogrelaZlabvēlīgā ietekme nebija atkarīga no citas akūtas un ilgstošas kardiovaskulāras terapijas (piemēram, heparīns/ZMMH, GPIIb/IIIa antagonisti, lipīdu līmeni pazeminošas zāles, beta blokatori un AKE inhibitori). Klopidogrela efektivitāti novēroja neatkarīgi no ASS devas (75 – 325 mg reizi dienā).

Pacientiem ar MI ar akūtu ST segmenta pacēlumu klopidogrela drošība un efektivitāte tika vērtēta 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos – CLARITY un COMMIT.

CLARITY pētījumā tika iekļauts 3491 pacients 12 stundu laikā pēc MI ar ST segmenta pacēlumu sākšanās un kam tika plānota trombolītiskas terapijas lietošana. Pacienti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, n=1752) vai placebo (n=1739), abus kombinācijā ar ASS (150 – 325 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 – 162 mg dienā), fibrinolītisku līdzekli un, ja tas bija piemērots, ar heparīnu. Pacienti tika novēroti 30 dienas. Primāri vērtētais raksturlielums bija kombinēts – nosprostotā ar infarktu

saistītā artērija pirms izrakstīšanas veiktā angiogrammā vai nāve, vai atkārtots MI pirms koronāras angiogrāfijas. Pacientiem, kam netika veikta angiogrāfija, primāri vērtētais raksturlielums bija nāve vai atkārtots miokarda infarkts pēc 8 dienām vai pēc izrakstīšanās no slimnīcas. Pacientu grupā bija iekļauti 19,7% sieviešu un 29,2% pacientu ≥ 65 gadu vecuma. Visi 99,7% pacientu saņēma fibrinolītiskus līdzekļus (fibrīna specifiskus: 68,7%, nefibrīna specifiskus: 31,1%), 89,5% - heparīnu, 78,7% bēta blokatorus, 54,7% AKE inhibitorus un 63% statīnus.

Piecpadsmit procenti (15%) pacientu klopidogrela grupā un 21,7% placebo grupā sasniedza primāro vērtēto raksturlielumu, kas deva absolūtu samazināšanos par 6,7% un krusteniskās attiecības samazināšanos par 36% par labu klopidogrelam (95% TI: 24 - 47%; p < 0,001), galvenokārt saistībā ar nosprostoto infarkta skarto artēriju samazināšanos. Šis ieguvums bija visās iepriekš norādītās apakšgrupās, ietverot pacienta vecumu un dzimumu, infarkta lokalizāciju un lietotā fibrinolītiskā līdzekļa vai heparīna veidu.

Ar 2x2 koeficientu modelētā COMMIT pētījumā tika iekļauti 45 852 pacienti ar MI simptomiem vai aizdomām par to ar EKG novirzēm (piemēram, ST pacēlums, ST depresija vai kūlīša kreisā zara blokāde)

ētas 24 stundas pēc rašanās. Pacienti saņēma klopidogrelu (75 mg dienā, n=22istr961) vai placebo (n=22 891)

kombinācijā ar ASS (162 mg dienā) 28 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas. Papildus primārie

vērtētie raksturlielumi bija jebkāda cēloņa nāve un atkārtota infarkta vai insulta pirmā rašanās vai nāves iestāšanās. Grupa sastāvēja no 27,8% sieviešu, 58,4% pacientu ≥ 60ğgadu vecumam (26% ≥ 70 gadu vecumam) un 54,5% pacientu, kas saņēma fibrinolītiskus līdzekļus.

Klopidogrels nozīmīgi samazināja jebkāda cēloņa nāves relatreīvo risku par 7% (p = 0,029) un atkārtota infarkta, insulta vai nāves kombinēto relatīvo risku par 9% (p = 0,002), kas izteikts kā absolūta samazināšanās attiecīgi par 0,5% un 0,9%. Šis ieguvums bija neatkarīgi no vecuma, dzimuma, fibrinolītisku līdzekļu lietošanas vai nelietošanas un tika novērots jau pēc 24 stundām.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanāsnav

In vitro klopidogrels un galvenaisvairscirkulējošais (neaktīvs) metabolīts atgriezeniski saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (attiecīgi 98% un 94%). In vitro saistīšanās nav piesātināma plašā koncentrācijas diapazonā.

Pēc vienreizējas un atkārtotas 75 mg dienas devas perorālas lietošanas klopidogrels uzsūcas ātri.

Neizmainīta klopidogrela vidējā koncentrācija plazmā (apmēram 2,2 – 2,5 ng/ml pēc vienas 75 mg devas

lietošanas perorāli) izveidojās apmēram 45 minūtes pēc lietošanas. Ņemot vērā klopidogrela metabolītu izdalīšanos ar urīnu, uzsūkšanās pakāpe ir vismaz 50%.

Izkliede

Metabolisms

 

Klopidogrels tiek plaši metabolizēts aknās. In vitro un in vivo klopidogrels tiek metabolizēts divos

 

les

galvenos metabolismaā ceļos: vienā darbojas esterāzes un notiek hidrolīze par neaktīvu karboksilskābes

atvasinājumu (85% no apritē esošiem metabolītiem), otrā darbojas daudzi P450 citohromi. Klopidogrels

Z

 

vispirms tiek metabolizēts par 2-okso-klopidogrela starpmetabolītu. Turpmākā 2-okso-klopidogrela

starpmetabolīta metabolismā rodas aktīvs metabolīts, klopidogrela tiola atvasinājums. In vitro šo metabolisma ceļu nodrošina CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 un CYP2B6. Aktīvais tiola metabolīts, kas izolēts in vitro, ātri un neatgriezeniski saistās pie trombocītu receptoriem, inhibējot trombocītu agregāciju.

Eliminācija

Pēc iekšķīgas ar 14C iezīmēta klopidogrela lietošanas cilvēkam 120 h laikā pēc devas lietošanas aptuveni 50% preparāta izdalījās ar urīnu un aptuveni 46% preparāta ar izkārnījumiem. Pēc vienas 75 mg perorālas devas lietošanas klopidogrela eliminācijas pusperiods ir apmēram 6 stundas. Galvenā cirkulējošā (neaktīvs) metabolīta eliminācijas pusperiods bija 8 h pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas.

Farmakoģenētiskā ietekme

Klopidogrelu aktivē vairāki polimorfiski CYP450 enzīmi. CYP2C19 iesaistās aktīvā metabolīta un 2-okso- klopidogrela starpmetabolīta veidošanā. Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētiskās īpašības un antitrombotiskā darbība, kā noskaidrots ex vivo trombocītu agregācijas vērtēšanā, atšķiras atkarībā no CYP2C19 genotipa. CYP2C19*1 alēle nodrošina pilnu funkcionālu metabolismu, bet CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles - samazinātu metabolismu. CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles veido 85% samazinātas darbības alēļu baltās rases cilvēkiem un 99% - aziātiem. Citas alēles, kas saistītas ar samazinātu metabolismu, ir CYP2C19*4, *5, *6, *7 un *8, bet kopumā iedzīvotājiem tās sastopamas retāk. Turpmāk tabulā norādīts bieži sastopamu CYP2C10 fenotipu un genotipu publicētais biežums.

CYP2C19 fenotipa un genotipa biežums

 

 

 

 

 

Biežums (%)

 

 

Baltā rase

 

 

 

 

 

 

(n=1356)

 

Melnā rase (n=966)

Ķīnieši (n=573)

 

 

 

 

 

 

tas

Izteikts metabolisms: CYP2C19*1/*1

 

 

ē

 

 

 

 

Vidēji izteikts metabolisms: CYP2C19*1/*2 vai

 

 

 

*1/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vājš metabolisms: CYP2C19*2/*2, *2/*3 vai *3/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

Līdz šim CYP2C19 genotipa ietekme uz klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētiku ir vērtēta 227 pacientiem ziņojumos par 7 pētījumiem. Samazinnavāts CYP2C19 metabolisms cilvēkiem ar vidēji izteiktu

vai vāju metabolismu samazināja aktīvā metabolīta Cmax un AUC par 30 - 50% pēc 300 vai 600 mg piesātinošas devas un 75 mg balstdevas lietošanas. Mazāka aktīvā metabolīta ietekme rada mazāku

trombocītu inhibīciju vai lielāku atlikušo trombocītu reaktivitāti. Līdz šim samazināta antitrombotiska

atbildes reakcija pret klopidogrelu ir konstatēta cilvēkiem ar vidēji izteiktu un vāju metabolismu ziņojumos par 21 pētījumu, kurvairsā piedalījās 4520 cilvēki. Antitrombotiskās atbildes reakcijas relatīvā atšķirība starp genotipa grupām pētījumos atšķīrās atkarībā no atbildes reakcijas novērtēšanai izmantotās

metodes, bet parasti tā ir lielāka par 30%.

Saistība starp CYP2C19 genotipu un ārstēšanas ar klopidogrelu iznākumu tika vērtēta 2 post hoc klīniska pētījuma analīzēs (CLARITY [n=465] un TRITON-TIMI 38 [n=1477]) apakšpētījumi) un 5 kohortu pētījumos (pavisamlesn=6489). CLARITY un vienā no kohortu pētījumiem (n=765; Trenk) kardiovaskulāru gadījumu biežums nozīmīgi neatšķīrās pēc genotipa. TRITON-TIMI 38 un 3 kohortu pētījumos (n= 3516; Collet, Sibbing, Giusti) pacientiem ar traucētu vielmaiņu (vidēji izteikta un vāja metabolisma kombinācija) bija lielāksākardiovaskulāru traucējumu (nāve, miokarda infarkts un insults) vai stenta trombozes biežums, salīdzinot ar cilvēkiem, kam ir izteikts metabolisms. Piektajā kohortu pētījumā (n=2208; Simon) lielāks traucējumuZbiežums tika novērots tikai cilvēkiem ar vāju metabolismu.

Farmakoģenētiskā pārbaudē var noteikt genotipus, kas saistīti ar CYP2C19 aktivitātes atšķirībām.

Citu CYP450 enzīmu ģenētiski varianti var ietekmēt klopidogrela aktīvā metabolīta veidošanas spēju.

Īpašas slimnieku grupas

Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika šīm īpašām slimnieku grupām nav zināma.

Nieru darbības traucējumi

Pēc atkārtotas klopidogrela lietošanas 75 mg dienas devā cilvēkiem ar smagu nieru slimību (kreatinīna klīrenss 5 – 15 ml/min) ADF inducētas trombocītu agregācijas nomākšana bija vājāka (25%) nekā

novērota veseliem cilvēkiem, tomēr asinsteces laika pagarināšanās bija līdzīga kā veseliem cilvēkiem, kas saņēma 75 mg klopidogrela dienā. Turklāt klīniskā panesamība bija laba visiem pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela devas lietošanas katru dienu 10 dienas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ADF ierosinātas trombocītu agregācijas inhibīcija bija līdzīga veseliem cilvēkiem novērotai. Vidējā asinsteces laika pagarināšanās arī bija līdzīga abās grupās.

Rase

CYP2C19 alēļu prevalence, kas rada vidēji izteiktu un vāju CYP2C19 metabolismu, atšķiras atbilstoši rasei/etniskai izcelsmei (skatīt „Farmakoģenētiska ietekme”). Literatūrā ir pārāk maz datu par Āzijas iedzīvotājiem, lai novērtētu šo CYP genotipu klīnisko ietekmi uz klīnisko traucējumu iznākumu.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Ne-klīniskajos pētījumos ar žurkām un paviāniem biežāk novērotā iedarbība bijaēaknutaspārmaiņas. Tās radās lietojot devas, kas vismaz 25 reizes pārsniedz cilvēkam sasniegto iedarbību, lietojot terapeitisko devu 75 mg dienā, un bija saistītas ar ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem. Cilvēkiem, kas saņēma klopidogrelu terapeitiskā devā, nenovēroja ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem.

 

ğ

Lietojot ļoti lielas devas, žurkām un paviāniem ziņots par kuņģa bojājumiem (gastrīts, kuņģa erozijas

un/vai vemšana).

re

istr

 

Lietojot klopidogrelu 78 nedēļas pelēm un 104 nedēļas žurkām līdz 77 mg/kg dienas devā (atbilst vismaz

25 reizes lielākai iedarbībai nekā cilvēkiem, kasnavsaņem klīnisko devu – 75 mg dienā), neguva pierādījumus kacerogēniskai iedarbībai.

Klopidogrels pārbaudīts vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos un tam nav konstatēta genotoksiska iedarbība.

Konstatēts, ka klopidogrelam nepiemīt iedarbība uz žurku tēviņu un mātīšu auglību un tas nav teratogēnisks ne žurkām, ne trušiem. Lietojot žurkām, kas zīda mazuļus, klopidogrels nedaudz aizkavēja pēcnācēju attīstību. Specifiski ar radioloģiski iezīmētu klopidogrelu veikti farmakokinētikas pētījumi

liecina, ka pamatsavienojums vai tā metabolīti izdalās ar pienu. Tādējādi nevar noliegt tiešu (neliela

toksicitāte) vai netiešu (slikta aukslēju veidošanās) iedarbību.

6.

 

 

 

vairs

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

 

Kodols:

 

les

 

ā

 

Mannīts (E421)

 

 

 

Z

 

 

Makrogols 6000

 

 

Mikrokristāliska celuloze

 

Hidrogenēta rīcineļļa

Daļēji aizvietota hidroksipropilceluloze

Apvalks:

Hipromeloze (E464)

Laktoze

Triacetīns (E1518)

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Spīdviela:

Karnaubas vasks

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

ētas

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

 

6.5

Iepakojuma veids un saturs

ğ

 

 

Alumīnija perforētos vienas devas blisteros kartona kastītēs pa 4x1, 30x1 un 100x1 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

istr

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

 

 

 

 

re

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

Bristol–Myers Squibb Pharma EEIG

nav

 

Uxbridge Business Park

vairs

 

 

Sanderson Road

 

 

Uxbridge UB8 1DH

 

 

Lielbritānija

 

 

8.

 

 

 

REĢISTRĀCIJAS NUMURI

 

 

EU/1/08/464/015āles- kastītes ar 4x1 apvalkotām tabletēm alumīnija perforētos vienas devas blisteros EU/1/08/464/016Z - kastītes ar 30x1 apvalkotām tabletēm alumīnija perforētos vienas devas blisteros EU/1/08/464/017 - kastītes ar 100x1 apvalkotām tabletēm alumīnija perforētos vienas devas blisteros

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008.gada 16.jūlijs

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā http://www.emea.europa.eu/

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas