Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel Hexal (clopidogrel) – Zāļu apraksts - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsClopidogrel Hexal
ATĶ kodsB01AC04
Vielaclopidogrel
RažotājsAcino Pharma GmbH

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Clopidogrel HEXAL 75 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (besilāta veidā) (clopidogrelum). Palīgvielas: viena apvalkotā tablete satur 3,80 mg hidrogenētas rīcineļļas.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Baltas līdz pelēkbaltas, lāsumainas, apaļas un abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.tas

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

ē

4.1 Terapeitiskās indikācijas

istr

Pacientiem pēc pārciesta miokarda infarkta (dažasredienas vai mazāk nekā 35 dienas), išēmiska insulta (7 dienas vai mazāk neknavā 6 mēnešus) vai kad ir apstiprināta perifērisko artēriju slimība.Klopidogrels indicēts pieaugušajiem aterotrombotisku notikumuğprofilaksei šādos gadījumos:

Pacientiem, kam ir akūts koronārs si droms:

-Akūts koronārs sindroms bez ST egmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), to v dū pacientiem, kuriem tiek ievietots stents pēc perkutānas koronāras intervences, kombinācijā ar acetilsalicilskābi (ASS).

-Akūts miokarda infarkts r ST segmenta pacēlumu, kombinācijā ar ASS medikamentozi ārstētiem pacientiem, kam piemērota trombolītiska terapija.vairs

Sīkāku informāciju, ūdzu, skatīt apakšpunktā 5.1.

 

 

les

4.2 Devas un lietošanas veids

 

ā

Devas

Z

 

 

 

Pieaugušajiem un gados vecākiem cilvēkiem Klopidogrelu lieto reizi dienā pa 75 mg.

Pacientiem ar akūtu koronāru sindromu:

-Bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba): ārstēšana ar klopidogrelu jāsāk, lietojot vienreiz 300 mg piesātinošo devu un pēc tam turpinot lietot

75 mg reizi dienā (kopā ar acetilsalicilskābi (ASS) 75 mg – 325 mg dienā). Tā kā lielākas ASS devas radīja lielāku asiņošanas risku, nav ieteicams lietot par 100 mg lielāku ASS devu. Optimālais ārstēšanas ilgums nav noteikts. Klīniskā pētījuma dati apstiprina 12 mēnešu lietošanas ilgumu, un maksimālo guvumu novēroja pēc 3 mēnešiem (skatīt apakšpunktu 5.1.).

-Akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu: klopidogrelu jālieto vienā 75 mg dienas devā, sākot ar 300 mg piesātinošo devu, kopā ar ASS un trombolītiskiem līdzekļiem vai bez tiem. Pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, klopidogrela lietošanu sāk bez piesātinošās devas. Kombinētu terapiju jāsāk, cik ātri iespējams pēc simptomu parādīšanās un jāturpina vismaz

Ja deva izlaista:

- mazāk nekā 12 stundu laikā pēc parastā laika: pacientiem nekavējoties jāieņem deva un pēc tam nākamā deva jālieto parastajā laikā;

- pēc vairāk nekā 12 stundām: pacientiem nākamā deva jāieņem parastajā laikā un nav atļauts dubultot devu.

Pediatriskā populācija

Ar efektivitāti saistītu jautājumu dēļ klopidogrelu nav atļauts lietot bērniem (skatīt apakšpunktu 5.1).

Nieru funkciju traucējumi

Ir ierobežota terapeitiska pieredze pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.4).

 

Aknu funkciju traucējumi

 

 

 

 

 

Ir ierobežota terapeitiska pieredze pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību, kam var būt

 

hemorāģiska diatēze (skatīt apakšpunktu 4.4).

 

tas

Lietošanas veids

 

 

 

 

 

ē

Iekšķīgai lietošanai.

 

 

istr

 

Preparātu var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

 

 

 

 

 

 

 

 

4.3

Kontrindikācijas

 

 

ğ

 

 

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru norepalīgvielām.

 

 

Smagi aknu darbības traucējumi.

 

 

 

 

 

Aktīva patoloģiska asiņošana, piemēram,

o peptiskas čūlas vai intrakraniāla asiņošana.

 

 

nav

 

 

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

 

 

 

vairs

 

 

 

 

Asiņošana un hematoloģiski traucējumi

Ja ārstēšanas laikā rodas asiņošanas klīniskie simptomi, asiņošanas un hematoloģisku blakusparādību

riska dēļ (skatīt apakšpunktules4.8.) nekavējoties jāapsver asins šūnu skaita noteikšana un/vai citas

atbilstošas analīzes. Tāpat kā citi prettrombocītu līdzekļi, arī klopidogrels jālieto uzmanīgi pacientiem, kam var būt palielināts asiņošanas risks traumas, operācijas vai cita patoloģiska stāvokļa dēļ, un pacientiem, kas saņāem rstēšanu ar ASS, heparīnu, glikoproteīna IIb/IIIa inhibitoriem vai nesteroīdiem pretiekaisuma līZdzekļiem (NPL), tostarp Cox-2 inhibitoriem. Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp slēpta asiņošana, īpaši pirmo ārstēšanas nedēļu laikā un/vai pēc invazīvām sirds procedūrām vai operācijām. Nav ieteicams vienlaikus lietot klopidogrelu un perorālos antikoagulantus, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt apakšpunktu 4.5.).

Ja pacientam jāveic plānveida operācija un prettrombocītu iedarbība īslaicīgi nav vēlama, klopidogrela lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas. Pacientam jāinformē ārsts un zobārsts par klopidogrela lietošanu pirms operācijas plānošanas un pirms jaunu zāļu lietošanas. Klopidogrels pagarina asinsteces laiku un tas uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir bojājumi ar tieksmi asiņot (īpaši gastrointestināli un intraokulāri).

Pacientiem jāpaskaidro, ka klopidogrela lietošanas laikā (monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ASS) asiņošanas apturēšanai var būt nepieciešams ilgāks laiks nekā parasti un ka ir jāziņo ārstam par neparastu asiņošanu (vietas vai ilguma ziņā).

Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP)

Pēc klopidogrela lietošanas, dažkārt arī pēc īslaicīgas, ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaikus ar neiroloģisku atradi, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls traucējums, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ietverot plazmaferēzi.

Nesen pārciests išēmisks insults

Ņemot vērā datu trūkumu, klopidogrelu nevar ieteikt lietot pirmo 7 dienu laikā pēc akūta išēmiska insulta.

Citohroms P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakoģenētiskā ietekme: pacientiem, kas ir vāji CYP2C19 metabolizētāji, ieteikto klopidogrela devu lietošanas laikā veidojas mazāk klopidogrela aktīvā metabolīta un novēro vājāku ietekmi uz trombocītu funkciju. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.

Tā kā klopidogrelu par tā aktīvo metabolītu daļēji metabolizē CYP2C19, šī enzīma aktivitāti inhibējošu zāļu lietošana var samazināt klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā jāatturas vienlaicīgi lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt apakšpunktā 4.5 CYP2C19 inhibitoru s r k tu, katīt arī apakšpunktu 5.2).

Nieru darbības traucējumi

 

tas

ē

Terapeitiskā pieredze ar klopidogrelu ir nepietiekama pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, tādēļ

šiem pacientiem klopidogrels jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.2).

 

Aknu darbības traucējumi

istr

 

ğ

 

Pieredze ir nepietiekama pacientiem ar vidēji smagu aknureslimību, kam var būt hemorāģiskā diatēze, tādēļ šai pacientu grupai klopidogrels jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.2).

Clopidogrel HEXAL satur hidrogenētu rīci eļļnavu, kas var izraisīt gremošanas traucējumus un caureju.

Palīgvielas

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un c ti mijiedarbības veidi

Perorāli antikoagulanti: nav ieteicvairsms vienlaikus lietot klopidogrelu un perorālos antikoagulantus, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt apakšpunktu 4.4.). Lai gan pacientiem, kas ilgstoši ārstēti ar varfarīnu, klopidogrela lietošana pa 75 mg dienā neizmainīja S-varfarīna farmakokinētiku vai

starptautisko normalizētolesatti cību (INR), vienlaicīga klopidogrela un varfarīna lietošana neatkarīgi ietekmētas hemost āzes dēļ palielina asiņošanas risku.

Glikoproteīna IIb/IIIaZ inhibitori: klopidogrels uzmanīgi jālieto pacientiem, kas vienlaikus lieto glikoproteīna IIb/IIIa inhibitorus (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Acetilsalicilskābe (ASS): ASS neietekmē klopidogrela mediēto ADF indicēto trombocītu agregācijas inhibēšanu, bet klopidogrels pastiprina ASS ietekmi uz kolagēna inducētu trombocītu agregāciju. Tomēr, lietojot vienlaikus 500 mg ASS divreiz dienā 1 dienu, ievērojami nepalielinājās asinsteces laika pagarināšanās, ko izraisa klopidogrela lietošana. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un acetilsalicilskābi, kas var palielināt asiņošanas risku. Tādēļ šie preparāti vienlaikus jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.4.), tomēr klopidogrels un ASS ir lietoti vienlaikus līdz

1 gadam ilgi (skatīt apakšpunktu 5.1.).

Heparīns: ar veseliem cilvēkiem veiktā klīniskā pētījumā klopidogrela lietošanas dēļ nebija jāpielāgo heparīna deva un nemainījās heparīna ietekme uz asinsreci. Vienlaikus heparīna lietošana neietekmēja klopidogrela izraisītu trombocītu agregācijas inhibēšanu. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un heparīnu, kas var palielināt asiņošanas risku, tādēļ vienlaikus preparāti jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Trombolītiskie līdzekļi: klopidogrela, fibrīnozu vai nefibrīnozu specifisku trombolītisku līdzekļu un heparīnu vienlaikus lietošanas drošību vērtēja pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Klīniski nozīmīgas asiņošanas sastopamība bija līdzīga tai, kādu novēroja, lietojot trombolītiskus līdzekļus un heparīnu vienlaikus ar ASS (skatīt apakšpunktu 4.8.).

NPL: ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā klīniskā pētījumā vienlaikus klopidogrela un naproksēna lietošana palielināja asins zudumu slēptas gastrointestinālas asiņošanas dēļ, tomēr mijiedarbības pētījumu trūkuma dēļ ar citiem NPL pašreiz nav skaidrs, vai ir palielināts gastrointestinālas asiņošanas risks, lietojot visus NPL. Tādēļ NPL, tostarp Cox-2 inhibitori un klopidogrels vienlaikus jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Citas vienlaikus lietotas zāles:

Tā kā klopidogrels par tā aktīvo metabolītu tiek metabolizēts daļēji ar CYP2C19 palīdzību, sagaidāms, ka zāles, kas kavē šā enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā jāatturas vienlaicīgi lietot vidēji spēcīgus vai spēcīgus CYP2C19 (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2).

Zāles, kas inhibē CYP2C19, ir omeprazols un esomeprazols, fluvoksamīns, fluok etīn , moklobemīds, vorikonazols, flukonazols, tiklopidīns, ciprofloksacīns, cimetidīns, karbamazepīn , ok karbazepīns un hloramfenikols.

Protonu sūkņa inhibitori (PSI)

tas

ē

80 mg lielu omeprazola devu lietošana vienu reizi dienā vienlaikus ar klopidogrelu vai ar 12 stundas

ilgu starplaiku starp abu zāļu lietošanu par 45% (piesātinošāsğdevasistrgadījumā) un 40% (balstdevas gadījumā) samazināja aktīvā metabolīta iedarbības intensitāti. Šī samazināšanās bija saistīta ar trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par 39%re(pi sātinošās devas gadījumā) un 21% (balstdevas gadījumā). Paredzams, ka esomeprazola mijieda bība ar klopidogrelu ir līdzīga.

nav Lietojot pantoprazolu vai lansoprazolu, metabolīta iedarbības intensitāte samazinās mazāk izteikti.

Gan novērojošā, gan klīniskā pētījumā iegūti pretrunīgi dati par šīs farmakokinētiskās (FK)/farmakodinamiskās (FD) mijiedarbības klīnisko ietekmi uz nozīmīgiem kardiovaskulāriem

traucējumiem. Piesardzības nolūkā nedrīkst vie l icīgi lietot omeprazolu vai esomeprazolu (skatīt apakšpunktu 4.4).

Vienlaikus lietojot pa 80 mg pantopr zola vienu reizi dienā, aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā

samazinās par 20% (piesātinošāsvairsde s gadījumā) un 14% (balstdevas gadījumā). Tas bija saistīts ar vidējās trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par attiecīgi 15% un 11%. Šie rezultāti

norāda, ka klopidogrelu var lietot vienlaikus ar pantoprazolu.

Nav pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skābes līmeni, piemēram, H2 blokatori (izņemot

cimetidīnu, kas ir CYP2C19lesinhibitors) vai antacīdi līdzekļi, ietekmē klopidogrela antiagreganta

darbību.

ā

Z

 

Citas zāles: Lai novērtētu farmakodinamiskas un farmakokinētiskas mijiedarbības iespējamību, veikti vairāki citi klīniskie pētījumi, lietojot vienlaikus klopidogrelu un citas zāles. Lietojot klopidogrelu vienlaikus ar atenololu, nifedipīnu vai ar abiem šiem līdzekļiem, klīniski nozīmīgu farmakodinamisku mijiedarbību nenovēroja. Turklāt klopidogrela farmakodinamisko aktivitāti nozīmīgi neietekmēja lietošana vienlaikus ar fenobarbitālu vai estrogēnu.

Lietojot vienlaikus ar klopidogrelu, digoksīna vai teofilīna farmakokinētika nemainījās. Antacīdi neietekmēja klopidogrela uzsūkšanās apjomu.

CAPRIE pētījuma dati liecina, ka fenitoīnu un tolbutamīdu, ko metabolizē CYP2C9, var droši lietot vienlaikus ar klopidogrelu.

Izņemot iepriekš sniegto specifisko informāciju par zāļu mijiedarbību, mijiedarbības pētījumi ar klopidogrelu un dažām pacientiem ar aterotrombotisku slimību bieži lietotām zālēm nav veikti. Tomēr klīniskos pētījumos ar klopidogrelu iesaistītie pacienti vienlaikus saņēma dažādas zāles, tostarp

diurētiskos līdzekļus, beta blokatorus, AKEI, kalcija antagonistus, holesterīna līmeni pazeminošus līdzekļus, koronāros vazodilatatorus, pretdiabēta līdzekļus (tostarp insulīnu), pretepilepsijas līdzekļus un GPIIb/IIIa antagonistus, un klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību nekonstatēja.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Tā kā nav pieejami klīniski dati par klopidogrela lietošanu grūtniecības laikā, piesardzības nolūkā klopidogrelu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu nelabvēlīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionāla/augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēc dzemdībām (skatīt apakšpunktu 5.3.).

Zīdīšanas periods

Nav zināms, vai klopidogrels izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka klopidogrels izdalās mātītes pienā. Piesardzības nolūkā ārstēšanas laikā ar klopidogrelu zīdīšanu nedrīkst turpināt.

Fertilitāte

 

 

tas

 

 

 

Pētījumos ar dzīvniekiem klopidogrelam nav konstatēta ietekme uz auglību.

 

 

 

istr

 

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismusē

 

ğ

 

Klopidogrels neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus vai ietekmē to

nedaudz.

re

 

 

4.8 Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

 

 

Klopidogrela drošība novērtēta vairāk nekā 42 000 p cientiem, kas piedalījās klīniskos pētījumos,

ieskaitot vairāk nekā 9 000 pacientu, kas tika ānavrstēti 1 gadu vai ilgāk. Turpmāk aplūkotas klīniski

pieredzei par blakusparādībām tika ziņots spontāni.

nozīmīgas blakusparādības, kas novērotas CAPRIE, CURE, CLARITY un COMMIT pētījumā.Kopumā 75 mg klopidogrelavairsdienas devas efekts bija salīdzināms ar 325 mg ASS dienas devas efektu CAPRIE pētījumā, neatkarīgi no vecuma, dzimuma un rases. Papildus klīnisko pētījumu

Asiņošana ir biežākā blakusparādība, par kuru ziņots gan klīniskos pētījumos, gan pēcreģistrācijas periodā, kura laikā par lesto ziņots galvenokārt pirmajā ārstēšanas mēnesī.

CAPRIE pētījum āar k opidogrelu vai ASS ārstētiem pacientiem kopējā jebkāda veida asiņošanas sastopamība bijaZ9,3 %. Smagu gadījumu sastopamība klopidogrela un ASS grupā bija līdzīga.

CURE pētījumā nenovēroja masīvas asiņošanas biežuma palielināšanos, lietojot klopidogrelu un ASS, 7 dienu laikā pēc koronārās artērijas šuntēšanas operācijas pacientiem, kas pārtrauca terapiju vairāk nekā piecas dienas pirms operācijas. Pacientiem, kas turpināja terapiju piecas dienas pēc šuntēšanas operācijas, traucējuma sastopamības biežums bija 9,6 % klopidogrela un ASS grupā un 6,3 % placebo un ASS grupā.

CLARITY pētījumā bija vispārēja asiņošanas palielināšanās klopidogrela un ASS grupā salīdzinājumā ar placebo un ASS grupu. Masīvas asiņošanas biežums bija līdzīgs abās grupās. Tas saskanēja ar datiem pacientu ar noteiktu sākotnējo raksturojumu apakšgrupās un fibrinolītiskās vai heparīna terapijas veidu.

COMMIT pētījumā masīvas necerebrālas asiņošanas vai cerebrālas asiņošanas kopējais biežums bija neliels un līdzīgs abās grupās.

Blakusparādības, kas radās klīniskos pētījumos vai par kurām tika ziņots spontāni, norādītas turpmāk tabulā. To biežums raksturots, izmantojot šādus apzīmējumus: bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk

(≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmas

 

Bieži

 

Retāk

 

Reti

 

 

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

 

 

Trombocitopēnija,

Neitropēnija, arī

 

Trombotiska

sistēmas traucējumi

 

 

leikopēnija,

smaga

 

 

trombocitopēniska

 

 

 

 

eozinofīlija

neitropēnija

 

purpura (TTP) (skatīt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

apakšpunktu 4.4),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplastiska anēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pancitopēnija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocitoze, smaga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopēnija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocitopēnija, anēmija

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

Seruma limība,

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

n fil ktoīdas reakcijas

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

H lucinācijas, apjukums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

Nervu sistēmas

 

 

 

Intrakraniāla

 

 

 

Garšas sajūtas traucējumi

traucējumi

 

 

 

asiņošana (ziņots

 

ē

 

 

 

 

par dažiem

 

istr

 

 

 

 

 

 

gadījumiem ar

 

 

 

 

 

 

 

letālu iznākumu),

 

 

 

 

 

 

 

galvassāpes,

ğ

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

parestēzija,

 

 

 

 

 

 

 

reibonis

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

asiņošana cīs

 

 

 

 

 

 

 

 

(konju ktīvālā,

 

 

 

 

 

 

 

 

intraokulārā,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana tīklenē)

 

 

 

 

Ausu un labirinta

 

 

 

 

 

Vertigo

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Hematoma

 

 

 

 

 

Nopietna asiņošana,

traucējumi

 

les

vairs

 

 

 

 

operācijas brūces

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana, vaskulīts,

 

 

 

 

 

 

 

 

hipotensija

Elpošanas sistēmas

Deguna

 

 

 

 

 

 

Elpceļu asiņošana (asiņu

traucējumi, krūšu

ā

 

 

 

 

 

 

spļaušana, plaušu

 

asiņošana

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana), bronhu

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

spazmas, intersticiāls

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pneimonīts

Kuņģa-zarnu trakta

Kuņģazarnu

Kuņģa un

Retroperitoneāla

 

Kuņģa-zarnu trakta un

traucējumi

 

trakta

 

divpadsmitpirkstu

asiņošana

 

retroperitoneāla asiņošana

 

 

asiņošana,

zarnas čūla,

 

 

 

ar letālu iznākumu,

 

 

caureja,

 

gastrīts, vemšana,

 

 

 

pankreatīts, kolīts (arī

 

 

sāpes vēderā, slikta dūša,

 

 

 

čūlains vai limfocītisks

 

 

gremošanas

aizcietējums,

 

 

 

kolīts), stomatīts

 

 

traucējumi

meteorisms

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

 

 

 

 

 

 

Akūta aknu mazspēja,

izvades sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatīts, novirzes aknu

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

darbības testos

Orgānu sistēmas

Bieži

Retāk

Reti

 

Ļoti reti

grupa

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Zilumi

Izsitumi, nieze,

 

 

Bulozs dermatīts (toksiska

audu bojājumi

 

asinsizplūdumi ādā

 

 

epidermāla nekrolīze,

 

 

(purpura)

 

 

Stīvensa-Džonsona

 

 

 

 

 

sindroms, erythema

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

angioneirotiska tūska,

 

 

 

 

 

eritematozi izsitumi,

 

 

 

 

 

nātrene, ekzēma, lichen

 

 

 

 

 

planus

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu sistēmas

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

asiņošana (hemartroze),

bojājumi

 

 

 

 

artrīts, artralģija, mialģija

Nieru un urīnizvades

 

Hematūrija

 

 

Glomerulonefrīts,

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

palielināts kreatinīna

 

 

 

 

 

līmenis a inīs

Vispārēji traucējumi

Asiņošana

 

 

 

Drudzis

un reakcijas

dūriena vietā

 

 

 

tas

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

Izmeklējumi

 

Pagarināts

 

istr

 

 

asiņošanas laiks,

 

 

 

samazināts

 

 

 

neitrofilo leikocītu

 

 

 

skaits, samazināts

ğ

 

 

re

 

 

 

 

trombocītu skaits

 

 

4.9 Pārdozēšana

vairs

nav

Klopidogrela pārdozēšana var izraisīt a in teces laika pagarināšanos un turpmākas hemorāģiskas

komplikācijas. Ja vērojama asiņošana, jāveic atbilstoša ārstēšana.

Klopidogrela farmakoloģiskai ied rbīb antidots nav atrasts. Ja nekavējoties jākoriģē pagarinātais asinsteces laiks, trombocītu transfūzija v r novērst klopidogrela iedarbību.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1

Farmakodinamiskās īpašības

 

 

les

 

ā

Farmakoterapeitiskā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu,

 

Z

 

ATĶ kods: B01AC04.

 

Klopidogrels ir pirmszāles, un viens no tā metabolītiem inhibē trombocītu agregāciju. Lai veidotos aktīvais metabolīts, kas inhibē trombocītu agregāciju, klopidogrelu jāmetabolizē CYP450 enzīmiem. Klopidogrela aktīvais metabolīts selektīvi inhibē adenozīndifosfāta (ADF) saistīšanos pie tā trombocītu P2Y12 receptora un tad notiek ADF mediēta glikoproteīna GPIIb/IIIa kompleksa aktivēšana, tādējādi inhibējot trombocītu agregāciju. Neatgriezeniskas saistīšanās dēļ ietekme uz zāļu iedarbībai pakļautiem trombocītiem saglabājas visu to atlikušo dzīves laiku (apmēram 7 – 10 dienas), un normāla trombocītu darbība atjaunojas atbilstoši trombocītu atjaunošanās ātrumam. Trombocītu agregāciju, ko ierosina citi induktori nevis ADF, arī inhibē trombocītu aktivēšanas palielināšanas bloķēšana, atbrīvojoties ADF.

Tā kā aktīvo metabolītu veido CYP450 enzīmi, no kuriem daži ir polimorfiski vai tos inhibē citas zāles, ne visiem pacientiem tiks panākta atbilstoša trombocītu inhibīcija.

Atkārtota 75 mg devas lietošana ievērojami nomāca ADF inducētu trombocītu agregāciju no pirmās dienas; nomākums progresīvi palielinājās un sasniedz līdzsvaru laikā no 3. līdz 7. dienai. Līdzsvara stāvoklī vidējais inhibīcijas līmenis, kas novērots lietojot 75 mg dienā, bija 40 - 60 %. Trombocītu agregācija un asinsteces laiks pakāpeniski atjaunojās sākotnējā līmenī, parasti 5 dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Klopidogrela drošība un efektivitāte vērtēta 4 dubultmaskētos pētījumos ar vairāk nekā

80 000 pacientiem: CAPRIE pētījumā klopidogrels salīdzināts ar ASS un CURE, CLARITY un COMMIT pētījumos klopidogrels salīdzināts ar placebo, zāles lietojot gan kombinācijā ar ASS, gan citu standartterapiju.

Nesen pārciests miokarda infarkts (MI), nesen pārciests insults vai diagnosticēta perifēro artēriju slimība

CAPRIE pētījumā bija iekļauti 19 185 pacienti ar aterotrombozi, kas izpaudās ar nesenu miokarda infarktu (<35 dienas), nesenu išēmisku insultu (7 dienas - 6 mēneši) vai apstiprinātu perifērisko

artēriju slimību (PAS). Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu 75 mg dienā vai ASS 325 mg dienā un tika novēroti 1 – 3 gadus. Miokarda infarkta apakšgrupā vairumstaspacientu saņēma ASS dažas pirmās dienas pēc akūta miokarda infarkta.

Klopidogrels nozīmīgi mazināja jaunu išēmisku notikumu sastopamību (kombinē ēts miokarda infarkta, išēmiska insulta un vaskulāras nāves rezultāts), salīdzinot ar ASS. Veicot analīzi pēc nepieciešamā ārstēto pacientu skaita, 939 traucējumus novēroja klopidogrela grupā un 1 020 traucējumus – ASS

istr grupā (relatīvā riska mazināšanās (RRM) 8,7 %, [95 % TI: 0,2ğ- 16,4]; p=0,045), kas nozīmē, ka uz

katriem 1000 pacientiem, kas tiek ārstēti 2 gadus, papildus 10 pacientiem [TI: 0 - 20] tiek novērsts jauns išēmisks notikums. Veicot kopējās mirstības kā sekundreārā rezultāta analīzi, nekonstatēja nozīmīgu atšķirību starp klopidogrelu (5,8 %) un ASS (6,0 %).

Veicot apakšgrupu analīzi pēc slimības (miokarda inf rkts, išēmisks insults un PAS), lielāko guvumu (sasniedzot statistisko nozīmību p=0,003) novēroja p cientiem, kas bija iekļauti pētījumā PAS dēļ

(īpaši tiem, kam anamnēzē bija arī miokarda i

farkts) (RRM = 23,7 %; TI: 8,9 - 36,2), un mazāka

 

 

vairs

navulta pacientiem (RRM = 7,3 %; TI: -5,7 - 18,7

(statistiski nenozīmīga atšķirība no ASS) – in

[p=0,258]). Pacientiem, kas bija iesa stīti pētījumā tikai nesena miokarda infarkta dēļ, klopidogrels

bija skaitliski vājāks, bet nebija st tist ski nozīmīgas atšķirības no ASS (RRM = -4,0 %; TI:

-22,5 - 11,7 [p=0,639]). Turklāt

eicot pakšgrupu analīzi pēc vecuma, konstatēja, ka klopidogrela

labvēlīgā ietekme par 75 gadiem

ecākiem pacientiem bija mazāka nekā novērots ≤75 g.v. pacientiem.

 

les

 

 

 

Tā kā CAPRIE pētījumā n bija plānots novērtēt efektivitāti konkrētās apakšgrupās, nav skaidrs, vai

ā

 

 

 

relatīvā riska mazin šan s atšķirība starp slimībām ir īsta vai gadījuma rezultāts.

Z

 

 

 

 

Akūts koronārs sindroms

 

 

 

CURE pētījumā bija iekļauti 12 562 pacienti ar akūtu koronāru sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), kas stacionēti 24 h laikā kopš jaunākās sāpju epizodes sākuma vai išēmijas simptomu rašanās. Pacientiem bija jābūt jaunai išēmijai atbilstošām EKG pārmaiņām vai palielinātam sirds enzīmu, vai troponīna I vai T līmenim vismaz

2 reizes virs augšējās normas robežas. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, N = 6 259) vai placebo (N = 6 303), abus preparātus lietoja kombinācijā ar ASS (75 - 325 mg reizi dienā) un citiem standartterapijas līdzekļiem. Pacientus ārstēja līdz 1 gadam ilgi. CURE pētījumā 823 pacienti (6,6 %) vienlaikus saņēma ārstēšanu ar GPIIb/IIIa receptoru antagonistu. Heparīnus lietoja vairāk nekā 90 % pacientu, un relatīvā asiņošanas sastopamība starp klopidogrela un placebo grupām nozīmīgi nemainījās, vienlaikus lietojot heparīnu.

Pacientu skaits, kam radās primārais rezultāts [kardiovaskulāra (KV) nāve, miokarda infarkts (MI) vai insults] bija 582 (9,3 %) klopidogrela grupā un 719 (11,4 %) placebo grupā – klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 20 % (95 % TI 10 - 28 %; p=0,00009) (relatīvā riska mazināšanās 17 %, ja pacienti tika ārstēti konservatīvi, 29 % – ja tika veikta perkutāna translumināla koronāra

angioplastika (PTCA) ar vai bez stenta ievietošanas un 10 % – ja tika veikta koronārās artērijas šuntēšana (KAŠ)). Jauni kardiovaskulāri traucējumi (primārais rezultāts) tika novērsti, relatīvā riska mazināšanās 22 % (TI: 8,6, 33,4), 32 % (TI: 12,8, 46,4), 4 % (TI: –26,9, 26,7), 6 % (TI: –33,5, 34,3) un 14 % (TI: –31,6, 44,2), attiecīgi 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6, 6 - 9 un 9 - 12 mēnešu pētījuma intervālos. Tādējādi pēc 3 ārstēšanas mēnešiem klopidogrela + ASS grupā novērotā labvēlīgā ietekme vairāk nepalielinājās, bet asiņošanas risks saglabājās (skatīt apakšpunktu 4.4).

Klopidogrela lietošana CURE pētījumā mazināja trombolītiskas terapijas (RRM = 43,3 %; TI: 24,3 %, 57,5 %) un GPIIb/IIIa inhibitoru lietošanas nepieciešamību (RRM = 18,2 %; TI: 6,5 %, 28,3 %).

Pacientu skaits, kam radās ko–primārais rezultāts (KV nāve, MI, insults vai rezistenta išēmija), bija 1 035 (16,5 %) klopidogrela grupā un 1 187 (18,8 %) placebo grupā, klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 14 % (95 % TI 6 - 21 %, p=0,0005). Šo labvēlīgo ietekmi noteica statistiski nozīmīga MI sastopamības mazināšanās [287 (4,6 %) klopidogrela grupā un 363 (5,8 %) placebo grupā]. Nenovēroja ietekmi uz atkārtotas hospitalizācijas biežumu nestabilas stenokardijas dēļ.

Grupās ar atšķirīgiem raksturlielumiem (piemēram, nestabila stenokardija vai MI bez Q zoba, zems

iegūtie rezultāti bija līdzīgi primārās analīzes rezultātiem. Konkrēti, 2 172 ptascientu (17 % kopējās CURE populācijas), kuriem bija veikta stenta ievietošana (Stent-CURE), post-hoc nalīzes dati parādīja, ka klopidogrels salīdzinājumā ar placebo izraisīja nozīmīgu RRMēpar 26,2 %, kas ir labāks ko-primārais vērtējamais raksturlielums klopidogrelam (KV nāve,istrMI, insults), kā arī nozīmīgu otro

vai augsts riska līmenis, cukura diabēts, revaskularizācijas nepieciešamība, vecum , dzimums u.c.)

vērtējamo koprimāro raksturlielumu (KV nāve, MI, insults vai refraktāra išēmija) RRM par 23,9 %. ğ

Turklāt šajā pacientu apakšgrupā nebija īpašu ar klopidogrela drošību aistītu problēmu. Tādējādi šīs apakšgrupas rezultāti sakrīt ar vispārējiem pētījuma rezultātiem.

Klopidogrela labvēlīgā ietekme nebija atkarīga no citas akreūtas un ilgstošas kardiovaskulāras terapijas (piemēram, heparīns/ZMMH, GPIIb/IIIa antagonisti,navlipīdu līmeni pazeminošas zāles, beta blokatori un AKE inhibitori). Klopidogrela efektivitāti novēroja neatkarīgi no ASS devas (75 - 325 mg reizi dienā).

Pacientiem ar MI ar akūtu ST segmentavairspacēlumu klopidogrela drošība un efektivitāte tika vērtēta 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos – CLARITY un COMMIT.

CLARITY pētījumā tika iekļauts 3 491 pacients 12 stundu laikā pēc MI ar ST segmenta pacēlumu sākšanās un kam tika plānota trombolītiskas terapijas lietošana. Pacienti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tamles75 mg dienā, n=1 752) vai placebo (n=1 739), abus kombinācijā ar ASS (150 - 325 mg piesātinošā d va, pēc tam 75 - 162 mg dienā), fibrinolītisku līdzekli un, ja tas bija piemērots, ar heparāīnu. Pacienti tika novēroti 30 dienas. Primāri vērtētais raksturlielums bija kombinēts – nosprostotZ ar infarktu saistītā artērija pirms izrakstīšanas veiktā angiogrammā vai nāve, vai atkārtots MI pirms koronāras angiogrāfijas. Pacientiem, kam netika veikta angiogrāfija, primāri vērtētais raksturlielums bija nāve vai atkārtots miokarda infarkts pēc 8 dienām vai pēc izrakstīšanās no slimnīcas. Pacientu grupā bija iekļauti 19,7 % sieviešu un 29,2 % pacientu ≥ 65 gadu vecuma. Visi 99,7 % pacientu saņēma fibrinolītiskus līdzekļus (fibrīna specifiskus: 68,7 %, nefibrīna specifiskus: 31,1 %), 89,5 % - heparīnu, 78,7 % bēta blokatorus, 54,7 % AKE inhibitorus un 63 % statīnus.

Piecpadsmit procenti (15 %) pacientu klopidogrela grupā un 21,7 % placebo grupā sasniedza primāro vērtēto raksturlielumu, kas deva absolūtu samazināšanos par 6,7 % un krusteniskās attiecības samazināšanos par 36 % par labu klopidogrelam (95 % TI: 24 - 47 %; p <0,001), galvenokārt saistībā ar nosprostoto infarkta skarto artēriju samazināšanos. Šis ieguvums bija visās iepriekš norādītās apakšgrupās, ietverot pacienta vecumu un dzimumu, infarkta lokalizāciju un lietotā fibrinolītiskā līdzekļa vai heparīna veidu.

Ar 2x2 koeficientu modelētā COMMIT pētījumā tika iekļauti 45 852 pacienti ar MI simptomiem vai aizdomām par to ar EKG novirzēm (piemēram, ST pacēlums, ST depresija vai kūlīša kreisā zara blokāde) 24 stundas pēc rašanās. Pacienti saņēma klopidogrelu (75 mg dienā, n=22 961) vai placebo (n=22 891) kombinācijā ar ASS (162 mg dienā) 28 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas. Papildus

primārie vērtētie raksturlielumi bija jebkāda cēloņa nāve un atkārtota infarkta vai insulta pirmā rašanās vai nāves iestāšanās. Grupa sastāvēja no 27,8 % sieviešu, 58,4 % pacientu ≥60 gadu vecumam (26 % ≥70 gadu vecumam) un 54,5 % pacientu, kas saņēma fibrinolītiskus līdzekļus.

Klopidogrels nozīmīgi samazināja jebkāda cēloņa nāves relatīvo risku par 7 % (p=0,029) un atkārtota infarkta, insulta vai nāves kombinēto relatīvo risku par 9 % (p=0,002), kas izteikts kā absolūta samazināšanās attiecīgi par 0,5 % un 0,9 %. Šis ieguvums bija neatkarīgi no vecuma, dzimuma, fibrinolītisku līdzekļu lietošanas vai nelietošanas un tika novērots jau pēc 24 stundām.

Pediatriskā populācija

Devu palielināšanas pētījumā (PICOLO) ar 86 jaundzimušajiem vai zīdaiņiem līdz 24 mēnešu vecumam, kuriem bija trombozes risks, klopidogrels tika vērtēts, lietojot secīgas 0,01, 0,1 un 0,2 mg/kg lielas devas jaundzimušajiem un zīdaiņiem un 0,15 mg/kg lielas devas tikai

jaundzimušajiem. Lietojot 0,2 mg/kg lielu devu, vidējā sasniegtā procentuālā inhibīcija bija 49,3%

(5 mol ADF izraisīta trombocītu agregācija), kas līdzīga tai, kāda novērota pieaugušajiem, kuri lieto pa 75 mg Plavix dienā.

sistēmiski-pulmonāls arteriāls šunts, tika randomizēti 0,2 mg/kg lielu klopidogrelaētasdevu (n = 467) vai placebo (n = 439) saņemšanai kopā ar vienlaicīgu fona terapiju līistrdz o ās stadijas operācijai. Vidējais laiks starp paliatīvā šunta izveidi un pirmo pētījuma zāļu devas saņemšanu bija 20 dienas. Aptuveni 88 % pacientu vienlaikus saņēma ASS (1 - 23 mg/kg dienā). Nebğja būtisku atšķirību starp abām grupām līdz 120 dienu vecumam attiecībā uz primāri salikto rezultātu (nāvi, šunta trombozi vai ar sirdi saistītu intervenci), ko uzskatīja par trombotiska rakstu a (89 [19,1%] gadījumi klopidogrela grupā un

Randomizēta, dubultmaskēta, paralēlu grupu pētījuma (CLARINET) laikā 906 bērnu vecuma pacienti (jaundzimušie un zīdaiņi) ar cianotisku iedzimtu sirds slimību, kuriem bija izveidots paliatīvs

90 [20,5%] gadījumu placebo grupā) (skatīt apakšpunkture4.2). Gan klopidogrela, gan placebo grupā visbiežāk aprakstītā nevēlamā blakusparādība bija asiņošana, tomēr abās grupās asiņošanas

kuriem viena gada vecumā joprojām bija šu ts,navklopidogrelu saņēma līdz 18 mēnešu vecumam. Šī pētījuma ilgstošo novērojumu laikā jauni ar drošību saistīti jautājumi neradās.

sastopamība nozīmīgi neatšķīrās. Šī pētījuma ilgstoš jā drošības novērojumu periodā 26 pacienti,

Pētījumi CLARINET un PICOLO t ka ve kti, lietojot atšķaidītu klopidogrela šķīdumu. Salīdzinošā biopieejamības pētījumā ar pieauguš j em atšķaidītam klopidogrela šķīdumam bija raksturīgs līdzīgs

galvenā cirkulējošā (neaktīvā) met bolīta absorbcijas apjoms un nedaudz lielāks absorbcijas ātrums

nekā lietojot reģistrētās tabletes.

 

 

vairs

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

 

les

ā

 

Pēc vienreizējas un atkārtotas 75 mg dienas devas perorālas lietošanas klopidogrels uzsūcas ātri.

 

Z

 

Neizmainīta klopidogrela vidējā koncentrācija plazmā (apmēram 2,2 – 2,5 ng/ml pēc vienas 75 mg devas lietošanas perorāli) izveidojās apmēram 45 minūtes pēc lietošanas. Ņemot vērā klopidogrela metabolītu izdalīšanos ar urīnu, uzsūkšanās pakāpe ir vismaz 50%.

Izkliede

In vitro klopidogrels un galvenais cirkulējošais (neaktīvs) metabolīts atgriezeniski saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (attiecīgi 98% un 94%). In vitro saistīšanās nav piesātināma plašā koncentrācijas diapazonā.

Metabolisms

Klopidogrels tiek plaši metabolizēts aknās. In vitro un in vivo klopidogrels tiek metabolizēts divos galvenos metabolisma ceļos: vienā darbojas esterāzes un notiek hidrolīze par neaktīvu karboksilskābes atvasinājumu (85% no apritē esošiem metabolītiem), otrā darbojas daudzi P450 citohromi. Klopidogrels vispirms tiek metabolizēts par 2-okso-klopidogrela starpmetabolītu. Turpmākā 2-okso- klopidogrela starpmetabolīta metabolismā rodas aktīvs metabolīts, klopidogrela tiola atvasinājums.

In vitro šo metabolisma ceļu nodrošina CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 un CYP2B6. Aktīvais tiola

metabolīts, kas izolēts in vitro, ātri un neatgriezeniski saistās pie trombocītu receptoriem, inhibējot trombocītu agregāciju.

Pēc 300 mg lielas piesātinošās klopidogrela devas lietošanas aktīvā metabolīta Cmax ir divas reizes augstāka par to, ko novēro pēc četras dienas ilgas 75 mg lielas balstdevas lietošanas. Cmax iestājas aptuveni 30 - 60 minūtes pēc devas ieņemšanas.

Eliminācija

Pēc iekšķīgas ar 14C iezīmēta klopidogrela lietošanas cilvēkam 120 h laikā pēc devas lietošanas aptuveni 50% preparāta izdalījās ar urīnu un aptuveni 46% preparāta ar izkārnījumiem. Pēc vienas 75 mg perorālas devas lietošanas klopidogrela eliminācijas pusperiods ir apmēram 6 stundas. Galvenā cirkulējošā (neaktīva) metabolīta eliminācijas pusperiods bija 8 h pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas.

Farmakoģenētiskā ietekme

CYP2C19 iesaistās aktīvā metabolīta un 2-okso-klopidogrela starpmetabolīta veidošanā. Klopidogrela

aktīvā metabolīta farmakokinētiskās īpašības un antitrombotiskā darbība, kā noskaidrots ex vivo

trombocītu agregācijas vērtēšanā, atšķiras atkarībā no CYP2C19 genotipa.

tas

 

CYP2C19*1 alēle atbilst pilnīgi funkcionējošam metabolismam, kamēr CYP2C19*2 un CYP2C19*3

alēles atbilst nefunkcionējošam metabolismam. Starp visiem baltās rases un 99% aziātu rases vājo

metabolizētāju uz CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles veido lielāko daļuēal ļu ar pavājinātu funkciju. Citas alēles, kas saistītas ar vājāku metabolismu vai tā trūkumu, r a opamas retāk un ietver

CYP2C19*4, *5, *6, *7 un *8. Persona ar vāja metabolizētāja statu u būs raksturīga ar divām iepriekš

minētajām nefunkcionējošajām alēlēm. Saskaņā ar publicētajiem datiem, vājo CYP2C19

 

 

istr

metabolizētāju genotipa sastopamība starp baltās rases pā stāvjiğm, melnādainajiem un ķīniešiem ir

attiecīgi aptuveni 2%, 4% un 14%. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa

noteikšanai.

re

 

Krustotā pētījumā ar 40 veseliem cilvēkiem,

o kuriem pa 10 bija no katras no četrām (ultrastraujo,

plašo, vidējo un vājo) CYP2C19 metabolizētājunavgrupas, tika vērtēta farmakokinētika un antiagreganta atbildreakcija, 5 dienas lietojot 300vairsmg, pēc tam pa 75 mg dienā, vai 600 mg, pēc tam pa 150 mg dienā (līdzsvara koncentrācijas apstākļos). Nozīmīgas aktīvā metabolīta iedarbības intensitātes un vidējās

trombocītu agregācijas inhibīcijas (TAI) atšķirības starp ultrastraujajiem, plašajiem un vidējiem metabolizētājiem netika novērot s. S līdzinot ar plašajiem metabolizētājiem, vājo metabolizētāju organismā aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte samazinājās par 63 – 71%. Pēc 300 mg/75 mg devu shēmas lietošanas vājajiemlesmetabolizētājiem antiagregantu atbildreakcija bija vājāka un vidējā TAI

(5 M ADF) bija 24% (pēc 24 stundām) un 37% (5. dienā), salīdzinot ar 39% (pēc 24 stundām) un 58% (5. dienā) TAIāp ašajiem metabolizētājiem un 37% (pēc 24 stundām) un 60% (5. dienā) vidējiem metabolizētājiem.ZKad v jie metabolizētāji saņēma 600 mg/150 mg shēmu, aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte bija lielāka nekā izmantojot 300 mg/75 mg shēmu. Turklāt TAI bija 32% (pēc 24 stundām) un 61% (5. dienā), kas bija izteiktāka nekā vājajiem metabolizētājiem, kas saņēma

300 mg/75 mg shēmu, un bija līdzīga tai, ko novēroja citās CYP2C19 metabolizētāju grupās, kas saņēma 300 mg/75 mg shēmu. Klīnisko rezultātu pētījumu laikā piemērota devu shēma šai pacientu populācijai nav noteikta.

Atbilstoši iepriekš minētajiem rezultātiem, metaanalīzes rezultāti, kas ietver sešus pētījumus par 335 ar klopidogrelu ārstētiem pacientiem ar stabilu aktīvās vielas koncentrāciju organismā, ir pierādījuši, ka salīdzinājumā ar plašajiem metabolizētājiem vidējiem un vājiem metabolizētājiem aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte samazinās par attiecīgi 28% un 72%, kamēr trombocītu agregācijas inhibīcija

(5 M ADF) samazinās ar TAI intensitāti attiecīgi 5,9% un 21,4%.

CYP2C19 genotipa ietekme uz klīniskajiem rezultātiem pacientiem, kas ārstēti ar klopidogrelu, prospektīvi, randomizēti un kontrolēti nav pētīta. Ir bijušas daudzas retrospektīvas analīzes, tomēr lai vērtētu genotipa ietekmi uz pacientiem, kas ārstēti ar klopidogrelu, ir veikti šādi pētījumi: CURE

(n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) un ACTIVE-A (n = 601), kā arī daudzi publicēti grupu pētījumi.

Pētījuma TRITON-TIMI 38 un triju grupu pētījumu (Collet, Sibbing, Giusti) apvienotājā pacientu grupā ar vidēju vai vāju metabolizētāju statusu sirds – asinsvadu sistēmas patoloģiju (nāves, miokarda infarktu un insultu) vai stentu trombozes gadījumu sastopamība bija lielāka nekā starp plašajiem metabolizētājiem.

Pētījumā CHARISMA un vienā grupas pētījumā (Simon) lielāka gadījumu sastopamība tika novērota tikai starp vājajiem metabolizētājiem (salīdzinot ar plašajiem metabolizētājiem).

Pētījumos CURE, CLARITY, ACTIVE-A un vienā grupas pētījumā (Trenk) ar metabolizētāju statusu saistīta lielāka gadījumu sastopamība netika novērota.

Lai konstatētu vājo metabolizētāju rezultātu atšķirības, neviena no šīm analīzēm nebija pietiekami plaša.

Īpašas slimnieku grupas

Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika šīm īpašām slimnieku grupām nav zināma.

Nieru darbības traucējumi

Pēc atkārtotas klopidogrela lietošanas 75 mg dienas devā cilvēkiem ar smagu nieru slimību (kreatinīna

 

 

tas

klīrenss 5 – 15 ml/min) ADF inducētas trombocītu agregācijas nomākšanaēbija vājāka (25%) nekā

novērota veseliem cilvēkiem, lai gan asinsteces laika pagarināšanā bija līdzīga kā veseliem cilvēkiem,

kas saņēma 75 mg klopidogrela dienā. Turklāt klīniskā panesamība b ja laba visiem pacientiem.

 

istr

 

Aknu darbības traucējumi

ğ

 

Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela devas lietošanas kat uredienu 10 dienas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ADF ierosinātas trombocītu agregācijas inhibīcija bija līdzīga veseliem cilvēkiem novērotai. Vidējā asinsteces laika pag rināš nās arī bija līdzīga abās grupās.

CYP2C19 alēļu prevalence, kas rada vidēji izteiktunavun vāju CYP2C19 metabolismu, atšķiras atbilstoši rasei/etniskai izcelsmei (skatīt „Farmakoģenētiska ietekme”). Literatūrā ir pārāk maz datu par Āzijas iedzīvotājiem, lai novērtētu šo CYP genot pu klīnisko ietekmi uz klīnisko traucējumu iznākumu.

Rase

vairs

 

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Ne-klīniskajos pētījumoslesar žurkām un paviāniem biežāk novērotā iedarbība bija aknu pārmaiņas. Tās radās lietojot devas,ākas vismaz 25 reizes pārsniedz cilvēkam sasniegto iedarbību, lietojot terapeitisko devu 75 mg dienZā, un bija saistītas ar ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem. Cilvēkiem, kas saņēma klopidogrelu terapeitiskā devā, nenovēroja ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem.

Lietojot ļoti lielas devas, žurkām un paviāniem ziņots par kuņģa bojājumiem (gastrīts, kuņģa erozijas un/vai vemšana).

Lietojot klopidogrelu 78 nedēļas pelēm un 104 nedēļas žurkām līdz 77 mg/kg dienas devā (atbilst vismaz 25 reizes lielākai iedarbībai nekā cilvēkiem, kas saņem klīnisko devu – 75 mg dienā), neguva pierādījumus kacerogēniskai iedarbībai.

Klopidogrels pārbaudīts vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos un tam nav konstatēta genotoksiska iedarbība.

Konstatēts, ka klopidogrelam nepiemīt iedarbība uz žurku tēviņu un mātīšu auglību un tas nav teratogēnisks ne žurkām, ne trušiem. Lietojot žurkām, kas zīda mazuļus, klopidogrels nedaudz aizkavēja pēcnācēju attīstību. Specifiski ar radioloģiski iezīmētu klopidogrelu veikti farmakokinētikas pētījumi liecina, ka pamatsavienojums vai tā metabolīti izdalās ar pienu. Tādējādi nevar noliegt tiešu (neliela toksicitāte) vai netiešu (slikta aukslēju veidošanās) iedarbību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Makrogols 6000

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

A tipa krospovidons

Hidrogenēta rīcineļļa

Apvalks:

Makrogols 6000

Etilceluloze (E462)

Titāna dioksīds (E171)

6.2

Nesaderība

 

 

tas

 

 

 

Nav piemērojama.

 

istr

 

 

 

 

 

6.3

Uzglabāšanas laiks

 

ē

3 gadi.

ğ

 

6.4

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

 

Uzglabāt oriģinālā blisterī, sargāt no mitruma.

re

 

 

6.5 Iepakojuma veids un saturs

 

 

 

vairs

Alumīnija/alumīnija blisteri ar 14, 28, 30, 50, 84,nav90 un 100 apvalkotām tabletēm, kas iepakoti kartona

kastītēs.

 

 

 

Visi iepakojuma lielumi tirgū ar nebūt pieejami.

 

 

les

 

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

ā

 

Z

 

 

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Acino Pharma GmbH

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/09/534/001 – 007

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

28.07.2009

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas