Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Clopidogrel Teva Generics B.V. (clopidogrel hydrochloride) – Zāļu apraksts - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsClopidogrel Teva Generics B.V.
ATĶ kodsB01AC04
Vielaclopidogrel hydrochloride
RažotājsTeva Pharma B.V.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Clopidogrel Teva Generics B.V. 75 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrohlorīda veid
Palīgviela:
katra apvalkotā tablete satur 13 mg hidrogenētas rīcineļļas. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

ā) (Clopidogrelum).

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

 

 

tas

Rozā, apaļas un nedaudz abpusēji izliektas apvalkotas tabletes.

 

 

 

 

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

ē

 

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

 

 

istr

 

 

 

ğ

 

 

 

re

 

Klopidogrels indicēts pieaugušajiem aterotrombotisku notikumu profilaksei šādos gadījumos:

 

nav

 

 

Pacientiem pēc pārciesta miokarda infarkta (dažas dienas vai mazāk nekā 35 dienas), išēmiska

 

insulta (7 dienas vai mazāk nekā 6 mēnešus)

i kad ir apstiprināta perifērisko artēriju slimība.

Pacientiem, kam ir akūts koronārs sindroms:

-Akūts koronārs sindroms bez ST egmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), tai ska tā pacientiem, kuriem tiek ievietots stents pēc perkutānas koronāras intervences, komb nācijā ar acetilsalicilskābi (ASS).

-Akūts miokarda inf rkts r ST segmenta pacēlumu, kombinācijā ar ASS medikamentozi ārstētiem pacientiem, kam piemērota trombolītiska terapija.vairs

Sīkāku informāciju skatlesīt apakšpunktā 5.1.

4.2 Devas unZlietošanasā veids

Pieaugušajiem un gados vecākiem cilvēkiem

Klopidogrelu lieto reizi dienā pa 75 mg neatkarīgi no ēdienreizēm. Pacientiem ar akūtu koronāru sindromu:

Akūts koronārs sindroms bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba): ārstēšana ar klopidogrelu jāsāk, lietojot vienreiz 300 mg piesātinošo devu un pēc tam turpinot lietot 75 mg vienu reizi dienā (kopā ar acetilsalicilskābi (ASS)

75-325 mg dienā). Tā kā lielākas ASS devas radīja lielāku asiņošanas risku, nav ieteicams lietot ASS devu lielāku par 100 mg. Optimālais ārstēšanas ilgums nav noteikts. Klīniskā pētījuma dati apstiprina lietošanas ilgumu līdz 12 mēnešiem, un maksimālo ieguvumu novēroja pēc 3 mēnešiem (skatīt apakšpunktu 5.1.).

Akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu: klopidogrelu jālieto vienā 75 mg dienas devā, sākot ar 300 mg piesātinošo devu, kopā ar ASS un trombolītiskiem līdzekļiem vai bez tiem. Pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, klopidogrela lietošanu jāsāk bez piesātinošās devas. Kombinētu terapiju jāsāk, cik ātri iespējams pēc simptomu parādīšanās un jāturpina vismaz četras nedēļas. Ieguvums pēc klopidogrela un ASS

kombinācijas četru nedēļu ilgas lietošanas šai indikācijai nav pētīts (skatīt apakšpunktu 5.1).

Farmakoģenētiskā ietekme

Vājš CYP2C19 metabolisms saistīts ar pavājinātu atbildes reakciju pret klopidogrelu. Optimālā deva cilvēkiem ar vāju metabolismu vēl nav noteikta (skatīt apakšpunktu 5.2).

Bērni

Klopidogrela drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem vēl nav noskaidrota.

Nieru funkcijas traucējumi

Ir ierobežota terapeitiska pieredze pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.4).

Aknu funkcijas traucējumi

Ir ierobežota terapeitiska pieredze pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību, kam var būt hemorāģiska diatēze (skatīt apakšpunktu 4.4).

4.3

Kontrindikācijas

 

 

 

 

tas

 

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.

 

 

Smagi aknu darbības traucējumi.

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

Aktīva patoloģiska asiņošana, piemēram, no peptiskas čūlas vai intrakraniāla asiņošana.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

 

istr

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

Asiņošana un hematoloģiski traucējumi

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asiņošanas un hematoloģisku blakusparādību riska dēļ (skat. apakšpunktu 4.8) ieteicama asins

 

 

nav

 

 

 

 

ķermenīšu noteikšana un citu nepieciešamu testu veikš na, ņemot vērā gadījumus, kad asiņošanas

simptomu nav vai tādi rādās ārstēšanas kursā. Tāpat kā citi prettrombocītu līdzekļi, arī klopidogrels jālieto uzmanīgi pacientiem, kamvairsvar būt palielināts asiņošanas risks traumas, operācijas vai cita patoloģiska stāvokļa dēļ, un pacient em, kas aņem ārstēšanu ar ASS, heparīnu, glikoproteīna IIb/IIIa

inhibitoriem vai nesteroīdiem pretiek suma līdzekļiem, tostarp Cox-2 inhibitoriem. Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas asiņošan s p zīmes, tostarp slēpta asiņošana, īpaši pirmo ārstēšanas nedēļu laikā un/vai pēc invazīvām sirds procedūrām vai operācijām. Nav ieteicams vienlaikus lietot klopidogrelu un perorāleslos antikoagulantus, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt apakšpunktu 4.5.).

Ja pacientam jāveicāpl nv ida operācija un antitrombocitāra iedarbība īslaicīgi nav vēlama, klopidogrela lietošanaZ j pārtrauc 7 dienas pirms operācijas. Pacientam jāinformē ārsts un zobārsts par klopidogrela lietošanu pirms operācijas plānošanas un pirms jebkuru jaunu zāļu lietošanas. Klopidogrels pagarina asinsteces laiku un tas uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir bojājumi ar tieksmi asiņot (īpaši gastrointestināli un intraokulāri).

Pacientiem jāpaskaidro, ka klopidogrela lietošanas laikā (monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ASS) asiņošanas apturēšanai var būt nepieciešams ilgāks laiks nekā parasti un ka ir jāziņo ārstam par neparastu asiņošanu (vietas vai ilguma ziņā).

Trombotiska trobocitopēniska purpura (TTP)

Pēc klopidogrela lietošanas, dažkārt arī pēc īslaicīgas, ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaikus ar neiroloģisku atradi, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls stāvoklis, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ietverot plazmaferēzi.

Nesen pārciests išēmisks insults

Ņemot vērā datu trūkumu, klopidogrelu nevar ieteikt lietot pirmo 7 dienu laikā pēc akūta išēmiska insulta.

Citohroms P4502C19 (CYP2C19)

Farmakoģenētiskā ietekme: balstoties uz literatūras datiem, pacientiem ar ģenētiski pavājinātu CYP2C19 darbību ir vājāka klopidogrela aktīvā metabolīta sistēmiskā ietekme un mazāka antitrombotiskā atbildes reakcija, kā arī kopumā vērojams lielāks kardiovaskulāru traucējumu biežums pēc miokarda infarkta nekā pacientiem ar normālu CYP2C19 darbību (skatīt apakšpunktu 5.2).

Tā kā klopidogrelu par tā aktīvo metabolītu daļēji metabolizē CYP2C19, šī enzīma aktivitāti inhibējošu zāļu lietošana var samazināt klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni un samazināt tā klīnisko efektivitāti. Jāizvairās no zāļu, kas inhibē CYP2C19, vienlaicīgas lietošanas (skatīt apakšpunktā 4.5 CYP2C19 inhibitoru sarakstu, skatīt arī apakšpunktu 5.2).

Nieru darbības traucējumi

Terapeitiskā pieredze ar klopidogrelu ir nepietiekama pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, tādēļ šiem pacientiem klopidogrels jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.2).

Aknu darbības traucējumi

 

 

 

tas

Pieredze ir nepietiekama pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību, kam var būt hemorāģiskā diatēze.

Tādēļ šai pacientu grupai klopidogrels jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.2).

Palīgvielas

 

 

istr

 

Šīs zāles satur hidrogenētu rīcineļļu, kas var izraisīt gremošanas traucējumusēun caureju.

 

 

ğ

 

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības ve di

 

 

 

 

re

 

 

Perorāli antikoagulanti: nav ieteicams vienlaikus lietot klopidogrelu un perorālus antikoagulantus, jo

tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt apakšpunktu 4.4.).

 

 

 

 

nav

 

 

 

Glikoproteīna IIb/IIIa inhibitori: klopidogrels uzm nīgi jālieto pacientiem, kas vienlaikus lieto

glikoproteīna IIb/IIIa inhibitorus (skatīt apakšpu ktu 4.4.).

 

 

vairs

 

 

 

 

Acetilsalicilskābe (ASS): ASS neietekmē klopidogrela izsaukto ADF inducēto trombocītu agregācijas

inhibēšanu, bet klopidogrels pastipr na ASS ietekmi uz kolagēna inducētu trombocītu agregāciju. Tomēr, lietojot vienlaikus 500 mg ASS divreiz dienā 1 dienu, ievērojami nepalielinājās asinsteces

laika pagarināšanās, ko izraisa klopidogrela lietošana. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un acetilsalicilleskābi, kas var palielināt asiņošanas risku. Tādēļ šie preparāti vienlaikus

jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.4.). Tomēr klopidogrels un ASS ir lietoti vienlaikus līdz 1

gadam ilgi (skatīt apakšpunktu 5.1.). ā Heparīns: ar veseliemZ cilvēkiem veiktā klīniskā pētījumā klopidogrela lietošanas dēļ nebija jāpielāgo

heparīna deva un nemainījās heparīna ietekme uz asinsreci. Vienlaikus heparīna lietošana neietekmēja klopidogrela izraisītu trombocītu agregācijas inhibēšanu. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un heparīnu, kas var palielināt asiņošanas risku, tādēļ vienlaikus preparāti jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Trombolītiskie līdzekļi: klopidogrela, fibrīna vai nefibrīna specifisku trombolītisku līdzekļu un heparīna vienlaikus lietošanas drošību vērtēja pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Klīniski nozīmīgas asiņošanas sastopamība bija līdzīga tai, kādu novēroja, lietojot trombolītiskus līdzekļus un heparīnu vienlaikus ar ASS (skatīt apakšpunktu 4.8.).

NPL: ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā klīniskā pētījumā vienlaikus klopidogrela un naproksēna lietošana palielināja asins zudumu slēptas gastrointestinālas asiņošanas dēļ, tomēr mijiedarbības pētījumu trūkuma dēļ ar citiem NPL pašreiz nav skaidrs, vai ir palielināts gastrointestinālas asiņošanas risks, lietojot visus NPL. Tādēļ NPL, tostarp Cox-2 inhibitori un klopidogrels vienlaikus jālieto uzmanīgi (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Citas vienlaikus lietotas zāles: tā kā klopidogrels par tā aktīvo metabolītu tiek metabolizēts daļēji ar CYP2C19 palīdzību, sagaidāms, ka zāles, kas kavē šā enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni un klīnisko efektivitāti. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā nedrīkst vienlaicīgi lietot zāles, kas inhibē CYP2C19 (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2).

Zāles, kas inhibē CYP2C19, ir omeprazols un esomeprazols, fluvoksamīns, fluoksetīns, moklobemīds, vorikonazols, flukonazols, tiklopidīns, ciprofloksacīns, cimetidīns, karbamazepīns, okskarbazepīns un hloramfenikols.

Protonu sūkņa inhibitori (PSI): krusteniskā klīniskā pētījumā 5 dienas tika lietots klopidogrels (300 mg piesātinošā devā, pēc tam pa 75 mg dienā) atsevišķi un kopā ar omeprazolu (80 mg vienlaicīgi ar klopidogrelu). Klopidogrelu un omeprazolu lietojot vienlaikus, klopidogrela aktīvā metabolīta iedarbība samazinājās par 45% (1.dienā) un 40% (2.dienā). Klopidogrelu un omeprazolu lietojot vienlaikus, trombocītu agregācijas vidējā inhibicīja (TAI) ar 5 M ADF samazinājās par 39% (24 stundās) un 21% (5.dienā). Citā pētijumā pierādīts, ka klopidogrela un omeprazola lietošana ar 12 stundu starplaiku nenovērsa mijiedarbību, kas, domājams radās omeprazola inhibējošās ietekmes dēļ uz CYP2C19. Sagaidāms, ka esomeprazolam ir līdzīga mijiedarbība ar klopidogrelu.

Gan novērojošā, gan klīniskā pētījumā iegūti pretrunīgi dati par šīs farmakokinē i kā (FK) / farmakodinamiskās (FD) mijiedarbības klīnisko ietekmi uz nozīmīgiem kardiov skulāriem

traucējumiem. Piesardzības nolūkā nedrīkst vienlaicīgi lietot omeprazolu vai esomeprazolu (skatīt

 

tas

apakšpunktu 4.4). Nav pieejami pārliecinoši dati par klopidogrela un ci uēPSI farmakodinamisku

mijiedarbību.

 

Nav pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skāb s līm ni,istrpiemēram, H2 blokatori (izņemot

 

ğ

cimetidīnu, kas ir CYP2C19 inhibitors) vai antacīdi līdz kļi, i t kmē klopidogrela antiagregācijas

darbību.

re

Citas zāles: lai novērtētu farmakodinamiskas unnavf rm kokinētiskas mijiedarbības iespējamību, veikti

vairāki citi klīniskie pētījumi, lietojot vienlaikus klopidogrelu un citas zāles. Lietojot klopidogrelu vienlaikus ar atenololu, nifedipīnu vai ar abiem šiem līdzekļiem, klīniski nozīmīgu farmakodinamisku mijiedarbību nenovēroja. Turklāvairst klopidog ela farmakodinamisko aktivitāti nozīmīgi neietekmēja lietošana vienlaikus ar fenobarbitālu vai est ogēnu.

Lietojot vienlaikus ar klopidogrelu, digoksīna vai teofilīna farmakokinētika nemainījās. Antacīdi neietekmēja klopidogrelalesuzsūkšanās apjomu.

Ar cilvēka aknu mikrosomām veikto pētījumu dati liecina, ka klopidogrela karboksilskābes metabolīts var nomākt citohromaāP450 2C9 aktivitāti. Tādēļ var palielināties citohroma P450 2C9 metabolizēto zāļu, piemēram,Zfenitoīna, tolbutamīda un NPL līmenis plazmā. CAPRIE pētījuma dati liecina, ka fenitoīnu un tolbutamīdu var droši lietot vienlaikus ar klopidogrelu.

Izņemot iepriekš sniegto specifisko informāciju par zāļu mijiedarbību, mijiedarbības pētījumi ar klopidogrelu un dažām pacientiem ar aterotrombotisku slimību bieži lietotām zālēm nav veikti. Tomēr klīniskos pētījumos ar klopidogrelu iesaistītie pacienti vienlaikus saņēma dažādas zāles, tostarp diurētiskos līdzekļus, beta blokatorus, AKEI, kalcija antagonistus, holesterīna līmeni pazeminošus līdzekļus, koronāros vazodilatatorus, pretdiabēta līdzekļus (tostarp insulīnu), pretepilepsijas līdzekļus un GPIIb/IIIa antagonistus, un klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību nekonstatēja.

4.6 Grūtniecība un zīdīšana

Tā kā nav pieejami klīniski dati par klopidogrela lietošanu grūtniecības laikā, piesardzības nolūkā klopidogrelu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu nelabvēlīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēc dzemdībām (skatīt apakšpunktu 5.3.).

Nav zināms, vai klopidogrels izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka klopidogrels izdalās mātītes pienā. Piesardzības nolūkā ārstēšanas laikā ar Clopidogrel Teva Generics B.V. zīdīšanu nedrīkst turpināt.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Klopidogrels neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Klopidogrela drošība novērtēta vairāk nekā 42 000 pacientiem, kas piedalījās klīniskos pētījumos, ieskaitot vairāk nekā 9000 pacientu, kas tika ārstēti 1 gadu vai ilgāk. Turpmāk aplūkotas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas novērotas CAPRIE, CURE, CLARITY un COMMIT pētījumā. Kopumā 75 mg klopidogrela dienas devas efekts bija salīdzināms ar 325 mg ASS dienas devas efektu CAPRIE pētījumā, neatkarīgi no vecuma, dzimuma un rases. Papildus klīnisko pētījumu pieredzei par blakusparādībām tika ziņots spontāni.

 

tas

Asiņošana ir biežākā blakusparādība, par kuru ziņots gan klīniskos pētījumos, gan pēcreģistrācijas

periodā, kura laikā par to ziņots galvenokārt pirmajā ārstēšanas mēnesī.

 

CAPRIE pētījumā ar klopidogrelu vai ASS ārstētiem pacientiem kopējā jebkāda veida asiņošanas

sastopamība bija 9,3%. Smagu gadījumu sastopamība klopidogrela g upēā bija 1,4%, ASS grupā –

1,6%.

 

 

CURE pētījumā masīvas asiņošanas gadījumu biežums, lietojot klopidogreluistr

+ ASS bija atkarīgs no

 

ğ

 

ASS devas (<1 00 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5 %; >200 mg: 4,9%), tāpat kā masīvas asiņošanas

gadījumu biežums placebo + ASS lietotājiem (<100 mg: re2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Asiņošanas (dzīvību apdraudošas, masīvas, nelielas, cita eida) risks samazinājās pētījuma kursa laikā:

mēneši (klopidogrels: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mēneši (klopidogrels: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12

mēneši (klopidogrels: 1,9%; placebo: 1,0%). Nenavovēroja masīvas asiņošanas biežuma palielināšanos, lietojot klopidogrelu + ASS, 7 dienu laikā pēc koronārās artērijas šuntēšanas operācijas pacientiem, kas pārtrauca terapiju vairāk nekā p ecas dienas pirms operācijas (4,4% klopidogrels + ASS

salīdzinājumā ar 5,3% placebo + ASS). Pacientiem, kas turpināja terapiju piecas dienas pēc šuntēšanas operācijas, traucējuma sastopamīb s biežums bija 9,6% klopidogrela + ASS grupā un 6,3% placebo +

ASS grupā.

vairs

 

CLARITY pētījumā bija vispārēja asiņošanas palielināšanās klopidogrela + ASS grupā (17,4%)

salīdzinājumā ar placebo + ASS grupu (12,9%). Izteiktas asiņošanas biežums bija līdzīgs abās grupās

 

 

les

(1,3% pret 1,1% attiecīgi klopidogrela + ASS un placebo + ASS grupā). Tas saskanēja ar datiem

 

ā

pacientu ar noteiktu sākotnējo raksturojumu apakšgrupās un fibrinolītiskās vai heparīna terapijas

veidu.

Z

 

 

 

COMMIT pētījumā stipras necerebrālas asiņošanas vai cerebrālas asiņošanas kopējais biežums bija neliels un līdzīgs abās grupās (0,6% pret 0,5% attiecīgi klopidogrela + ASS un placebo + ASS grupā).

Blakusparādības, kas radās klīniskos pētījumos vai par kurām tika ziņots spontāni, norādītas turpmāk tabulā. To biežums raksturots, izmantojot šādus apzīmējumus: bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

sistēmas grupa

 

 

 

 

Asins un

 

 

 

Trombocitopēnija,

Neitropēnija,

 

Trombotiska

limfātiskās

 

 

 

leikopēnija,

 

ieskaitot smagu

 

trombocitopēniska

sistēmas

 

 

 

eozinofīlija

 

neitropēniju

 

purpura (TTP) (skatīt

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

apakšpunktu 4.4),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplastiska anēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pancitopēnija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocitoze,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

smaga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopēnija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocitopēnija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anēmija

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seruma slimība,

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anafilaktoīdas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas

Psihiskie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halucinācijas,

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

apjukums

Nervu sistēmas

 

 

 

Intrakraniāla

 

 

 

 

Garšas sajūtu

traucējumi

 

 

 

asiņošana (ziņots

 

 

 

 

tr ucējumi

 

 

 

 

par dažiem

 

 

 

tas

 

 

 

 

gadījumiem ar

 

 

 

 

 

 

 

letālu iznākumu),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

galvassāpes,

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

parestēzija,

 

 

 

 

 

 

 

 

reibonis

 

 

 

 

Acu slimības

 

 

 

Asiņošana acīs

 

ğ

 

 

 

 

 

 

(konjunktivālā,

re

 

 

 

 

 

 

 

intraokulārā,

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana tīklenē)

 

 

 

 

 

Ausu un

 

 

 

 

nav

 

Vertigo

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asinsvadu

Hematoma

vairs

 

 

 

 

 

Smaga asiņošana,

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

operācijas brūces

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana, vaskulīts,

 

 

 

 

 

 

 

 

hipotensija

Respiratorās,

Deguna

 

 

 

 

 

 

 

Elpceļu asiņošana

krūšu kurvja un

asiņošana

 

 

 

 

 

 

 

(asiņu spļaušana,

videnes slimības

 

les

 

 

 

 

 

 

 

plaušu asiņošana),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronhu spazmas,

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticiāls

 

 

 

 

 

 

 

 

pneimonīts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Kuņā-zarnu

 

Kuņģa un

 

Retroperitoneāla

 

Kuņģa-zarnu trakta

trakta

trakta asiņošana,

divpadsmitpirkstu

 

asiņošana

 

un retroperitoneāla

traucējumi

caureja, sāpes

zarnas čūla,

 

 

 

 

asiņošana ar letālu

 

vēderā,

 

gastrīts, vemšana,

 

 

 

 

iznākumu,

 

gremošanas

 

slikta dūša,

 

 

 

 

pankreatīts, kolīts

 

traucējumi

 

aizcietējums,

 

 

 

 

(ieskaitot čūlaino vai

 

 

 

 

meteorisms

 

 

 

 

limfocītisko kolītu),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stomatīts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu

 

Bieži

 

 

Retāk

 

 

Reti

 

Ļoti reti

sistēmas grupa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Akūta aknu

žultsceļu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mazspēja, novirzes

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aknu funkcionālajos

 

 

 

 

 

 

 

 

testos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un

Zilumi

 

Izsitumi, nieze,

 

 

 

 

Bulozs dermatīts

zemādas audu

 

 

asinsizplūdumi

 

 

 

 

(toksiska epidermāla

bojājumi

 

 

ādā (purpura)

 

 

 

 

nekrolīze,

 

 

 

 

 

 

 

 

Stīvensa-Džonsona

 

 

 

 

 

 

 

 

sindroms, erythema

 

 

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

 

angioneirotiska

 

 

 

 

 

 

 

 

tūska, eritematozi

 

 

 

 

 

 

 

 

izsitumi, nātrene,

 

 

 

 

 

 

 

 

ekzēma, lichen

 

 

 

 

 

 

 

 

planus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

un saistaudu

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas asiņošana

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

(hemartroze), artrīts,

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

rtralģija, mialģija

 

 

 

 

 

 

 

tas

Nieru un

 

 

Hematūrija

 

 

ē

Glomerulonefrīts,

urīnceļu

 

 

 

 

 

palielināts kreatinīna

 

 

 

 

istr

 

traucējumi

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

Asiņošana

 

 

ğ

 

 

Drudzis

traucējumi un

dūriena vietā

 

re

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

Pagarināts

 

 

 

 

 

 

 

 

a in tecesnavlaiks,

 

 

 

 

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

 

 

 

 

ne trofīlu skaits,

 

 

 

 

 

 

 

 

s mazināts

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocītu skaits

 

 

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

4.9 Pārdozēšana

 

 

 

 

 

 

 

Klopidogrela pārdozēšanalesvar izraisīt asinsteces laika pagarināšanos un turpmākas hemorāģiskas

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

komplikācijas. JaZvērojama asiņošana, jāveic atbilstoša ārstēšana. Klopidogrela farmakoloģiskai iedarbībai antidots nav atrasts. Ja nekavējoties jākoriģē pagarinātais asinsteces laiks, trombocītu transfūzija var novērst klopidogrela iedarbību.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC04.

Klopidogrels ir pirmszāles, un viens no tā metabolītiem inhibē trombocītu agregāciju. Lai veidotos aktīvais metabolīts, kas inhibē trombocītu agregāciju, klopidogrelu jāmetabolizē CYP450 enzīmiem. Klopidogrela aktīvais metabolīts selektīvi inhibē adenozīndifosfāta (ADF) saistīšanos pie tā trombocītu P2Y12 receptora un tad notiek ADF izsaukta glikoproteīna GPIIb/IIIa kompleksa aktivēšana, tādējādi inhibējot trombocītu agregāciju. Neatgriezeniskas saistīšanās dēļ ietekme uz zāļu

iedarbībai pakļautiem trombocītiem saglabājas visu to atlikušo dzīves laiku (apmēram 7 – 10 dienas), un normāla trombocītu darbība atjaunojas atbilstoši trombocītu atjaunošanās ātrumam. Trombocītu agregāciju, ko ierosina citi induktori nevis ADF, arī inhibē trombocītu aktivēšanas palielināšanas bloķēšana, atbrīvojoties ADF.

Tā kā aktīvo metabolītu veido CYP450 enzīmi, no kuriem daži ir polimorfiski vai tos inhibē citas zāles, ne visiem pacientiem tiks panākta atbilstoša trombocītu inhibīcija.

Atkārtota 75 mg devas lietošana ievērojami nomāca ADF inducētu trombocītu agregāciju no pirmās dienas; nomākums progresīvi palielinājās un sasniedz līdzsvaru laikā no 3. līdz 7. dienai. Līdzsvara stāvoklī vidējais inhibīcijas līmenis, kas novērots lietojot 75 mg dienā, bija 40-60%. Trombocītu agregācija un asinsteces laiks pakāpeniski atjaunojās sākotnējā līmenī, parasti 5 dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Klopidogrela drošība un efektivitāte vērtēta 4 dubultmaskētos pētījumos ar vairāk nekā 80 000 pacientiem: CAPRIE pētījumā klopidogrels salīdzināts ar ASS un CURE, CLARITY un COMMIT

pētījumos klopidogrels salīdzināts ar placebo, zāles lietojot gan kombinācijā ar ASS, gan citu

standartterapiju.

tas

 

Nesen pārciests miokarda infarkts (MI), nesen pārciests insults vai diagnosēicē perifēro artēriju slimība

CAPRIE pētījumā bija iekļauti 19 185 pacienti ar aterotrombozi, kas izpaudās ar nesenu miokarda

infarktu (<35 dienas), nesenu išēmisku insultu (7 dienas-6 mēneš ) vai apstiprinātu perifērisko artēriju

 

 

ğ

slimību (PAS). Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu 75 mg dienā vai ASS 325 mg

dienā un tika novēroti 1-3 gadus. Miokarda infarkta apakšgrupā vairumsistrpacientu saņēma ASS dažas

pirmās dienas pēc akūta miokarda infarkta.

nav

re

 

 

 

Klopidogrels nozīmīgi mazināja jaunu išēmisku notikumu sastopamību (kombinēts miokarda infarkta, išēmiska insulta un vaskulāras nāves rezultāts), s līdzinot ar ASS. Veicot analīzi pēc ITT principa, 939 traucējumus novēroja klopidogrela grupā un 1020 tr ucējumus – ASS grupā (relatīvā riska

mazināšanās (RRM) 8,7%, [95% TI: 0,2-16,4]; p=0,045), kas nozīmē, ka uz katriem 1000 pacientiem, kas tiek ārstēti 2 gadus, papildusvairs10 pacientiem [TI: 0-20] tiek novērsts jauns išēmisks notikums. Veicot kopējās mirstības kā sekundārā ezultāta analīzi, nekonstatēja nozīmīgu atšķirību starp

klopidogrelu (5,8%) un ASS (6,0%).

Veicot apakšgrupu anallesīzi pēc limības (miokarda infarkts, išēmisks insults un PAS), lielāko guvumu (sasniedzot statistisko nozīmību p=0,003) novēroja pacientiem, kas bija iekļauti pētījumā PAS dēļ (īpaši tiem, kam anamnēzē bija arī miokarda infarkts) (RRM=23,7%; TI: 8,9-36,2), un mazāka (statistiski nenozīmāīga atšķirība no ASS) – insulta pacientiem (RRM=7,3%; TI: –5,7-18,7 [p=0,258]). Pacientiem, kasZbija iesaistīti pētījumā tikai nesena miokarda infarkta dēļ, klopidogrels bija skaitliski vājāks, bet nebija statistiski nozīmīgas atšķirības no ASS (RRM = –4,0%; TI: –22,5-11,7 [p=0,639]). Turklāt veicot apakšgrupu analīzi pēc vecuma, konstatēja, ka klopidogrela labvēlīgā ietekme par 75 gadiem vecākiem pacientiem bija mazāka nekā novērots <75 g.v. pacientiem.

Tā kā CAPRIE pētījumā nebija plānots novērtēt efektivitāti konkrētās apakšgrupās, nav skaidrs, vai relatīvā riska mazināšanās atšķirība starp slimībām ir īsta vai gadījuma rezultāts.

Akūts koronārs sindroms

CURE pētījumā bija iekļauti 12 562 pacienti ar akūtu koronāru sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), kas stacionēti 24 h laikā kopš jaunākās sāpju epizodes sākuma vai išēmijas simptomu rašanās. Pacientiem bija jābūt jaunai išēmijai atbilstošām EKG pārmaiņām vai palielinātam sirds enzīmu, vai troponīna I vai T līmenim vismaz 2 reizes virs augšējās normas robežas. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, N=6259) vai placebo (N=6303), abus preparātus lietoja kombinācijā ar ASS (75-325 mg reizi dienā) un citiem standartterapijas līdzekļiem. Pacientus ārstēja līdz 1 gadam ilgi. CURE pētījumā 823 pacienti (6,6%) vienlaikus saņēma ārstēšanu ar GPIIb/IIIa

receptoru antagonistu. Heparīnus lietoja vairāk nekā 90% pacientu, un relatīvā asiņošanas sastopamība starp klopidogrela un placebo grupām nozīmīgi nemainījās, vienlaikus lietojot heparīnu.

Pacientu skaits, kam radās primārais rezultāts [kardiovaskulāra (KV) nāve, miokarda infarkts (MI) vai insults] bija 582 (9,3%) klopidogrela grupā un 719 (11,4%) placebo grupā – klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 20% (95% TI 10-28 %; p=0,00009) (relatīvā riska mazināšanās 17%, ja pacienti tika ārstēti konservatīvi, 29% – ja tika veikta perkutāna translumināla koronāra angioplastika (PTCA) ar vai bez stenta ievietošanas un 10% – ja tika veikta koronārās artērijas šuntēšana (KAŠ)). Jauni kardiovaskulāri traucējumi (primārais rezultāts) tika novērsti, relatīvā riska mazināšanās 22% (TI: 8,6, 33,4), 32% (TI: 12,8, 46,4), 4% (TI: –26,9, 26,7), 6% (TI: –33,5, 34,3) un 14% (TI: –31,6, 44,2), attiecīgi 01-1, 1-3, 3-6, 6-9 un 9-12 mēnešu pētījuma intervālos. Tādējādi pēc 3 ārstēšanas mēnešiem klopidogrela + ASS grupā novērotā labvēlīgā ietekme vairāk nepalielinājās, bet asiņošanas risks saglabājās (skatīt apakšpunktu 4.4).

Klopidogrela lietošana CURE pētījumā mazināja trombolītiskas terapijas (RRM=43,3%; TI: 24,3%, 57,5%) un GPIIb/IIIa inhibitoru lietošanas nepieciešamību (RRM=18,2%; TI: 6,5%, 28,3%).

Pacientu skaits, kam radās ko–primārais rezultāts (KV nāve, MI, insults vai rezi tenta išēmija), bija

1035 (16,5%) klopidogrela grupā un 1187 (18,8%) placebo grupā, klopidogrela grupā relatīvais risks

tas mazinājās par 14% (95% TI 6-21%, p=0,0005). Šo labvēlīgo ietekmi noteicaēs istiski nozīmīga MI

sastopamības mazināšanās [287 (4,6%) klopidogrela grupā un 363 (5,8%) placebo grupā]. Nenovēroja ietekmi uz atkārtotas hospitalizācijas biežumu nestabilas stenokardijas dēļ.

Grupās ar atšķirīgiem raksturlielumiem (piemēram, nestabila ğstenokardijaistr vai MI bez Q zoba, zems vai augsts riska līmenis, cukura diabēts, revaskularizācijas nepieciešamība, vecums, dzimums u.c.) iegūtie rezultāti bija līdzīgi primārās analīzes rezultātiem. Konkrēti, 2172 pacientu (17% kopējās CURE

populācijas), kuriem bija veikta stenta ievietošana (Stent-reCURE), post-hoc analīzes dati parādīja, ka klopidogrels salīdzinājumā ar placebo izraisīja nozīmīgu RRM par 26,2%, kas ir labāks ko-primārais

vērtējamais raksturlielums klopidogrelam (KV nāve, MI, insults), kā arī nozīmīgu otro vērtējamo ko- primāro raksturlielumu (KV nāve, MI, insults v i refr ktāra išēmija) RRM par 23,9%. Turklāt šajā

pacientu apakšgrupā nebija īpašu ar klopidogrela drošību saistītu problēmu. Tādējādi šīs apakšgrupas

rezultāti sakrīt ar vispārējiem pētījuma

 

nav

ezultātiem.

Klopidogrela labvēlīgā ietekme nebija

tkarīga no citas akūtas un ilgstošas kardiovaskulāras terapijas

vairs

 

(piemēram, heparīns/ZMMH, GPIIb/IIIa antagonisti, lipīdu līmeni pazeminošas zāles, beta blokatori

un AKE inhibitori). Klopidogrela efektivitāti novēroja neatkarīgi no ASS devas (75-325 mg reizi

dienā).

 

les

 

ā

Pacientiem ar MI ar akūtu ST segmenta pacēlumu klopidogrela drošība un efektivitāte tika vērtēta 2

 

Z

 

randomizētos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos – CLARITY un COMMIT.

CLARITY pētījumā tika iekļauts 3491 pacients 12 stundu laikā pēc MI ar ST segmenta pacēlumu sākšanās un kam tika plānota trombolītiskas terapijas lietošana. Pacienti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, n=1752) vai placebo (n=1739), abus kombinācijā ar ASS (150- 325 mg piesātinošā deva, pēc tam 75-162 mg dienā), fibrinolītisku līdzekli un, ja tas bija piemērots, ar heparīnu. Pacienti tika novēroti 30 dienas. Primāri vērtētais raksturlielums bija kombinēts – nosprostotā ar infarktu saistītā artērija pirms izrakstīšanas veiktā angiogrammā vai nāve, vai atkārtots MI pirms koronāras angiogrāfijas. Pacientiem, kam netika veikta angiogrāfija, primāri vērtētais raksturlielums bija nāve vai atkārtots miokarda infarkts pēc 8 dienām vai pēc izrakstīšanās no slimnīcas. Pacientu grupā bija iekļauti 19,7% sieviešu un 29,2% pacientu ≥65 gadu vecuma. Kopumā 99,7% pacientu saņēma fibrinolītiskus līdzekļus (fibrīna specifiskus: 68,7%, nefibrīna specifiskus: 31,1%), 89,5% - heparīnu, 78,7% beta blokatorus, 54,7% AKE inhibitorus un 63% statīnus.

Piecpadsmit procenti (15%) pacientu klopidogrela grupā un 21,7% placebo grupā sasniedza primāro vērtēto raksturlielumu, kas deva absolūtu samazināšanos par 6,7% un krusteniskās attiecības samazināšanos par 36% par labu klopidogrelam (95% TI: 24-47%; p <0,001), galvenokārt saistībā ar nosprostoto infarkta skarto artēriju samazināšanos. Šis ieguvums bija visās iepriekš norādītās

apakšgrupās, ietverot pacienta vecumu un dzimumu, infarkta lokalizāciju un lietotā fibrinolītiskā līdzekļa vai heparīna veidu.

Ar 2x2 koeficientu modelētā COMMIT pētījumā tika iekļauti 45 852 pacienti ar MI simptomiem vai aizdomām par to ar EKG novirzēm (piemēram, ST pacēlums, ST depresija vai kūlīša kreisā zara blokāde) 24 stundas pēc rašanās. Pacienti saņēma klopidogrelu (75 mg dienā, n=22 961) vai placebo (n=22 891) kombinācijā ar ASS (162 mg dienā) 28 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas. Papildus primārie vērtētie raksturlielumi bija jebkāda cēloņa nāve un atkārtota infarkta vai insulta pirmā rašanās vai nāves iestāšanās. Grupa sastāvēja no 27,8% sieviešu, 58,4% pacientu ≥60 gadu vecumam (26% ≥70 gadu vecumam) un 54,5% pacientu, kas saņēma fibrinolītiskus līdzekļus.

Klopidogrels nozīmīgi samazināja jebkāda cēloņa nāves relatīvo risku par 7% (p=0,029) un atkārtota infarkta, insulta vai nāves kombinēto relatīvo risku par 9% (p=0,002), kas izteikts kā absolūta samazināšanās attiecīgi par 0,5% un 0,9%. Šis ieguvums bija neatkarīgi no vecuma, dzimuma, fibrinolītisku līdzekļu lietošanas vai nelietošanas un tika novērots jau pēc 24 stundām.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

 

 

tas

 

 

 

Pēc vienreizējas un atkārtotas 75 mg dienas devas perorālas lietošanas klopidogrels uzsūcas ātri.

Neizmainīta klopidogrela vidējā koncentrācija plazmā (apmēram 2,2-2,5 ng/ml pēc vienas 75 mg

Izkliede

 

istr

 

devas lietošanas perorāli) izveidojās apmēram 45 minūtes pēc lietošanas.ēŅemot vērā klopidogrela

metabolītu izdalīšanos ar urīnu, uzsūkšanās pakāpe ir vismaz 50%.

 

diapazonā.

ğ

 

re

 

 

In vitro klopidogrels un galvenais cirkulējošais (neaktīvais) m tabolīts atgriezeniski saistās ar cilvēka

plazmas olbaltumiem (attiecīgi 98% un 94%). In vitro saistīšanās nav piesātināma plašā koncentrācijas

Metabolisms

nav

 

Klopidogrels tiek plaši metabolizēts aknās. In vitro un in vivo klopidogrels tiek metabolizēts divos galvenos metabolisma ceļos: vienā da bojas e terāzes un notiek hidrolīze par neaktīvu karboksilskābes atvasinājumu (85% no apritē esošiem metabolītiem), otrā darbojas daudzi P450 citohromi. Klopidogrels vispirms tiek metabolizēts par 2-okso-klopidogrela starpmetabolītu. Turpmākā 2-okso-

klopidogrela starpmetabolīta met bolismā rodas aktīvs metabolīts, klopidogrela tiola atvasinājums. In

vitro šo metabolisma ceļu nodrošina CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 un CYP2B6. Aktīvais tiola

 

 

 

vairs

metabolīts, kas izolēts in vitro, ātri un neatgriezeniski saistās pie trombocītu receptoriem, inhibējot

trombocītu agregāciju.

 

Eliminācija

 

les

 

ā

 

 

 

Pēc iekšķīgas ar 14C iezīmēta klopidogrela lietošanas cilvēkam 120 h laikā pēc devas lietošanas

 

Z

 

 

aptuveni 50% preparāta izdalījās ar urīnu un aptuveni 46% preparāta ar izkārnījumiem. Pēc vienas 75 mg perorālas devas lietošanas klopidogrela eliminācijas pusperiods ir apmēram 6 stundas. Galvenā cirkulējošā (neaktīva) metabolīta eliminācijas pusperiods bija 8 h pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas.

Farmakoģenētiskā ietekme

Klopidogrelu aktivē vairāki polimorfiski CYP450 enzīmi. CYP2C19 iesaistās aktīvā metabolīta un 2- okso-klopidogrela starpmetabolīta veidošanā. Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētiskās īpašības un antitrombotiskā darbība, kā noskaidrots ex vivo trombocītu agregācijas vērtēšanā, atšķiras atkarībā no CYP2C19 genotipa. CYP2C19*1 alēle nodrošina pilnu funkcionālu metabolismu, bet CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles – samazinātu metabolismu. CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles veido 85% samazinātas darbības alēļu baltās rases cilvēkiem un 99% - aziātiem. Citas alēles, kas saistītas ar samazinātu metabolismu, ir CYP2C19*4, *5, *6, *7 un *8, bet kopumā iedzīvotājiem tās sastopamas retāk. Turpmāk tabulā norādīts bieži sastopamu CYP2C10 fenotipu un genotipu publicētais biežums.

CYP2C19 fenotipa un genotipa biežums

 

 

Biežums

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Baltā rase

Melnā rase

Ķīnieši (n=573)

 

(n=1356)

(n=966)

 

 

 

 

 

Izteikts metabolisms: CYP2C19*1/*1

 

 

 

 

Vidēji izteikts metabolisms: CYP2C19*1/*2 vai

*1/*3

 

 

 

Vājš metabolisms: CYP2C19*2/*2, *2/*3 vai

*3/*3

 

 

 

Līdz šim CYP2C19 genotipa ietekme uz klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētiku ir vērtēta 227 pacientiem ziņojumos par 7 pētījumiem. Samazināts CYP2C19 metabolismstascilvēkiem ar vidēji

izteiktu vai vāju metabolismu samazināja aktīvā metabolīta Cmax un AUC p r 30-50% pēc 300 vai 600 mg piesātinošas devas un 75 mg balstdevas lietošanas. Mazākā aktīvēā me abolīta ietekme rada

mazāku trombocītu inhibīciju vai lielāku atlikušo trombocītu reaktivitāti. Līdz šim samazināta antitrombotiska atbildes reakcija pret klopidogrelu ir konstatēta cilvistrēkiem ar vidēji izteiktu un vāju

metabolismu ziņojumos par 21 pētījumu, kurā piedalījās 4520 c lvēki. Antitrombotiskās atbildes reakcijas relatīvā atšķiriība starp genotipa grupām pētījumos atšğķīrās atkarībā no atbildes reakcijas novērtēšanai izmantotās metodes, bet parasti tā ir lielāka repar 30%.

kohortu pētījumos (pavisam n=6489). CLARITY un vienā no kohortu pētījumiem (n=765; Trenk)

Saistība starp CYP2C19 genotipu un ārstēšanas ar klopidog elu iznākumu tika vērtēta 2 post hoc klīniska pētījuma analīzēs (CLARITY n=465 navun TRITON-TIMI N=1 477 apakšpētījumi) un 5

metabolisma kombinācija) bija lielāks ka diovaskulāru traucējumu (nāve, miokarda infarkts un insults) vai stenta trombozes biežums, salīdz not ar cilvēkiem, kam ir izteikts metabolisms. Piektajā kohortu pētījumā (n=2208; Simon) lielāks tr ucējumu biežums tika novērots tikai cilvēkiem ar vāju metabolismu.

kardiovaskulāru gadījumu biežums nozīmīgi eatšķīrās pēc genotipa. TRITON-TIMI 38 un 3 kohortu pētījumos (n=3516; Collet, Sibbing,vairsGui ti) pacientiem ar traucētu vielmaiņu (vidēji izteikta un vāja

Farmakoģenētiskā pārbaudelesvar noteikt genotipus, kas saistīti ar CYP2C19 aktivitātes atšķirībām. ā Citu CYP450 enzZīmu ģenētiski varianti var ietekmēt klopidogrela aktīvā metabolīta veidošanas spēju.

Īpašas slimnieku grupas

Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika šīm īpašām slimnieku grupām nav zināma.

Nieru darbības traucējumi

Pēc atkārtotas klopidogrela lietošanas 75 mg dienas devā cilvēkiem ar smagu nieru slimību (kreatinīna klīrenss 5-15 ml/min) ADF inducētas trombocītu agregācijas nomākšana bija vājāka (25%) nekā novērota veseliem cilvēkiem, lai gan asinsteces laika pagarināšanās bija līdzīga kā veseliem cilvēkiem, kas saņēma 75 mg klopidogrela dienā. Turklāt klīniskā panesamība bija laba visiem pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela devas lietošanas katru dienu 10 dienas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ADF ierosinātas trombocītu agregācijas inhibīcija bija līdzīga veseliem cilvēkiem novērotai. Vidējā asinsteces laika pagarināšanās arī bija līdzīga abās grupās.

Rase

CYP2C19 alēļu prevalence, kas rada vidēji izteiktu un vāju CYP2C19 metabolsimu, atšķiras atbilstoši rasei/etniskai izcelsmei (skatīt ”Farmakoģenētiska ietekme”). Literatūrā ir pārāk maz datu par Āzijas iedzīvotājiem, lai novērtētu šo CYP genotipu klīnisko ietekmi uz klīnisko traucējumu iznākumu.

5.3Preklīniskie dati par drošību

Ne-klīniskajos pētījumos ar žurkām un paviāniem biežāk novērotā iedarbība bija aknu pārmaiņas. Tās radās lietojot devas, kas vismaz 25 reizes pārsniedz cilvēkam sasniegto iedarbību, lietojot terapeitisko devu 75 mg dienā, un bija saistītas ar ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem. Cilvēkiem, kas saņēma klopidogrelu terapeitiskā devā, nenovēroja ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem. Lietojot ļoti lielas devas, žurkām un paviāniem ziņots par kuņģa bojājumiem (gastrīts, kuņģa erozijas un/vai vemšana).

Lietojot klopidogrelu 78 nedēļas pelēm un 104 nedēļas žurkām līdz 77 mg/kg dienas devā (atbilst vismaz 25 reizes lielākai iedarbībai nekā cilvēkiem, kas saņem klīnisko devu – 75 mg dienā), neguva pierādījumus kancerogēnai iedarbībai.

 

tas

Klopidogrels pārbaudīts vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos un tam nav konstatēta

genotoksiska iedarbība.

 

 

Konstatēts, ka klopidogrelam nepiemīt iedarbība uz žurku tēviņu un mātīšu auglību un tas nav

teratogēns ne žurkām, ne trušiem. Lietojot žurkām, kas zīda mazuļus, klopidogrelsē

nedaudz aizkavēja

pēcnācēju attīstību. Specifiski ar radioloģiski iezīmētu klopidogrelu veik i farmakokinētikas pētījumi

 

 

 

 

 

ğ

liecina, ka pamatsavienojums vai tā metabolīti izdalās ar pienu. Tādējādi nevar noliegt tiešu (neliela

toksicitāte) vai netiešu (slikta aukslēju veidošanās) iedarbību.

istr

 

 

 

 

 

re

 

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

6.1 Palīgvielu saraksts

 

nav

 

Tabletes kodols:

 

 

 

Celuloze, mikrokristāliska

 

 

 

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

 

 

Krospovidons (A tips)

les

vairs

 

 

Makogols 6 000

 

 

Hidrogenēta rīcineļļa

 

 

 

 

 

Apvalks:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hidroksipropilcelulozeā(E463)

 

 

 

Titāna dioksīds (E171)

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Talks

Propilēnglikols

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma un gaismas.

āles Z

6.5Iepakojuma veids un saturs

OPA/Al/PVH-Al blisteri ar 28, 30, 50, 56, 84, 90 un 100 apvalkotām tabletēm vai perforēti vienas devas blisteri ar 28x1, 28x1 (kalendāriepakojums), 30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 90x1 un 100x1 apvalkotām tabletēm kartona kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva Generics B.V.

 

 

 

tas

Computerweg 10

 

 

 

 

 

 

 

3542 DR Utrecht

 

 

ē

Nīderlande

 

 

 

 

istr

 

8.

REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

 

 

10.

 

nav

 

 

 

TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) mājas lapā

http://www.ema.europa.eu/.

vairs

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas