Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel ratiopharm (clopidogrel hydrogen sulphate) – Zāļu apraksts - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsClopidogrel ratiopharm
ATĶ kodsB01AC04
Vielaclopidogrel hydrogen sulphate
RažotājsTeva B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Clopidogrel ratiopharm 75 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) (Clopidogrelum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 59,05 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Gaiši rozā vai rozā kapsulas formas apvalkotās tabletes, ar iespiestu skaitli tabletes vienā pusē „93” un otrā pusē „7314”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Aterotrombozes notikumu sekundāra profilakse

Klopidogrels indicēts

Pieaugušiem pacientiem pēc pārciesta miokarda infarkta (dažas dienas līdz mazāk nekā 35 dienas), išēmiska insulta (7 dienas līdz mazāk nekā 6 mēneši) vai kad ir apstiprināta perifērisko artēriju slimība.

Pieaugušiem pacientiem, kuriem ir akūts koronārs sindroms:

-akūts koronārs sindroms bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), ieskaitot pacientus, kuriem tiek ievietots stents pēc perkutānas koronāras intervences, kombinācijā ar acetilsalicilskābi (ASS);

-akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu, kombinācijā ar ASS medikamentozi ārstētiem pacientiem, kuriem piemērota trombolītiska terapija.

Aterotrombozes un trombembolijas notikumu profilakse pacientiem ar priekškambaru mirgošanu

Pieaugušiem pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ar vismaz vienu asinsvadu patoloģiju riska faktoru, kas nav piemēroti ārstēšanai ar K vitamīna antagonistiem (KVA) un kam vienlaicīgi ir mazs asiņošanas risks, klopidogrels kombinācijā ar ASS ir indicēts aterotrombozes un trombembolijas notikumu, tostarp arī insulta profilaksei.

Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušajiem un gados vecākiem cilvēkiem Klopidogrelu lieto reizi dienā pa 75 mg.

Pacientiem ar akūtu koronāru sindromu:

akūts koronārs sindroms bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba): ārstēšana ar klopidogrelu jāsāk, lietojot vienreiz 300 mg piesātinošo devu un pēc tam turpinot lietot 75 mg vienu reizi dienā (kopā ar acetilsalicilskābi (ASS) 75- 325 mg dienā). Tā kā lielākas ASS devas radīja lielāku asiņošanas risku, nav ieteicams lietot

ASS devu lielāku par 100 mg. Optimālais ārstēšanas ilgums nav noteikts. Klīniskā pētījuma dati apstiprina lietošanas ilgumu līdz 12 mēnešiem, un maksimālo ieguvumu novēroja pēc 3 mēnešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu);

akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu: klopidogrels jālieto pa 75 mg vienu reizi dienā, sākot ar 300 mg piesātinošo devu, kopā ar ASS un trombolītiskiem līdzekļiem vai bez tiem. Pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, klopidogrela lietošana jāsāk bez piesātinošās devas. Kombinēta terapija jāsāk, cik ātri iespējams pēc simptomu parādīšanās un jāturpina vismaz četras nedēļas. Ieguvums pēc klopidogrela un ASS kombinācijas četru nedēļu ilgas lietošanas šai indikācijai nav pētīts (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar priekškambaru mirgošanu klopidogrels jāordinē pa 75 mg vienu reizi dienā. ASS lietošana (pa 75 – 100 mg dienā) jāsāk un jāturpina kombinācijā ar klopidogrelu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja izlaista devas lietošanas reize:

ja pagājušas mazāk nekā 12 stundas pēc paredzētā lietošanas laika, pacientam nekavējoties jālieto deva un nākamā deva jālieto parastajā lietošanas laikā.

ja pagājušas vairāk nekā 12 stundas: pacientam jālieto nākamā deva parastajā laikā un nedrīkst lietot dubultu devu.

Pediatriskā populācija

Ar efektivitāti saistītu jautājumu dēļ klopidogrelu nav atļauts lietot bērniem (skatīt

5.1.apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ir ierobežota terapeitiska pieredze pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt

4.4.apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Ir ierobežota terapeitiska pieredze pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību, kuriem var būt hemorāģiska diatēze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Zāles var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.

Kontrindikācijas

 

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

 

Smagi aknu darbības traucējumi.

 

Aktīva patoloģiska asiņošana, piemēram, no peptiskas čūlas vai intrakraniāla asiņošana.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Asiņošana un hematoloģiski traucējumi

Asiņošanas un hematoloģisku blakusparādību riska dēļ, ja ārstēšanas laikā rodas asiņošanas klīniskie simptomi, kas liecina par asiņošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu), nekavējoties jāapsver asins šūnu skaita noteikšana un/vai citas atbilstošas analīzes. Tāpat kā citi prettrombocītu līdzekļi, arī klopidogrels jālieto uzmanīgi pacientiem, kuriem var būt palielināts asiņošanas risks traumas, operācijas vai cita patoloģiska stāvokļa dēļ, un pacientiem, kuri saņem ārstēšanu ar ASS, heparīnu, glikoproteīna IIb/IIIa inhibitoriem vai nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), tostarp Cox-2 inhibitoriem, vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) vai citām zālēm, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku, piemēram, pentoksifilīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp slēpta asiņošana, īpaši pirmo ārstēšanas nedēļu laikā un/vai pēc

invazīvām sirds procedūrām vai operācijām. Nav ieteicams vienlaicīgi lietot klopidogrelu un perorālos antikoagulantus, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja pacientam jāveic plānveida operācija un antitrombocitāra iedarbība īslaicīgi nav vēlama, klopidogrela lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas. Pacientam jāinformē ārsts un zobārsts par klopidogrela lietošanu pirms operācijas plānošanas un pirms jebkuru jaunu zāļu lietošanas. Klopidogrels pagarina asinsteces laiku un tas uzmanīgi jālieto pacientiem, kuriem ir bojājumi ar tieksmi asiņot (īpaši gastrointestināli un intraokulāri).

Pacientiem jāpaskaidro, ka klopidogrela lietošanas laikā (monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ASS) asiņošanas apturēšanai var būt nepieciešams ilgāks laiks nekā parasti un ka ir jāziņo ārstam par neparastu asiņošanu (vietas vai ilguma ziņā).

Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP)

Pēc klopidogrela lietošanas, dažkārt arī pēc īslaicīgas, ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaicīgi ar neiroloģisku atradi, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls stāvoklis, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ieskaitot plazmaferēzi.

Iegūta hemofilija

Pēc klopidogrela lietošanas ziņots par iegūtu hemofīliju. Gadījumos, kad apstiprināta izolēta aktivētā parciālā tromboplastīna laika (APTL) pagarināšanās, ar vai bez asiņošanas, jāņem vērā iegūtas hemofīlijas iespējamība. Pacienti, kuriem apstiprināta iegūtas hemofīlijas diagnoze, jāārstē speciālistiem un klopidogrela lietošana jāpārtrauc

Nesen pārciests išēmisks insults

Ņemot vērā datu trūkumu, klopidogrelu nevar ieteikt lietot pirmo 7 dienu laikā pēc akūta išēmiska insulta.

Citohroms P4502C19 (CYP2C19)

Farmakoģenētiskā ietekme: pacientiem ar pavājinātu CYP2C19 metabolismu, lietojot klopidogrelu ieteiktajās devās, veidojas mazāk klopidogrela aktīvā metabolīta, un tam piemīt mazāka ietekme uz trombocītu funkciju. Ir pieejami testi, ar kuru palīdzību var noteikt pacienta CYP2C19 genotipu.

Tā kā klopidogrelu par tā aktīvo metabolītu daļēji metabolizē CYP2C19, šī enzīma aktivitāti inhibējošu zāļu lietošana var samazināt klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šāda veida mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā jāizvairās no spēcīgu vai vidēji iedarbīgu CYP2C19 inhibitoru vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktā CYP2C19 inhibitoru sarakstu, skatīt arī 5.2. apakšpunktu).

CYP2C8 substrāti

Piesardzība jāievēro pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar klopidogrelu un zālēm, kas ir CYP2C8 substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Krusteniskas reakcijas starp tiēnpiridīniem

Jānoskaidro pacienta anamnēze attiecībā par paaugstinātu jutību pret tiēnpiridīnu grupas zālēm (piemēram, klopidogrelu, tiklopidīnu, prazugrelu), jo ziņots par krusteniskām reakcijām saistībā ar tiēnpiridīnu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tiēnpiridīni var izraisīt vieglas līdz smagas alerģiskas reakcijas, piemēram, izsitumus, angioedēmu vai hematoloģiskas krusteniskas reakcijas, piemēram, trombocitopēniju un neitropēniju. Pacientiem, kuriem iepriekš bijusi alerģiska un/vai hematoloģiska reakcija pret vienu no tiēnpiridīniem, var būt paaugstināts tādas pašas vai citas reakcijas risks pret citu

tiēnpiridīnu. Jānovēro, vai pacientiem, kuriem ir diagnosticēta alerģija pret tiēnpiridīniem, nerodas paaugstinātas jūtības pazīmes.

Nieru darbības traucējumi

Terapeitiskā pieredze par klopidogrela lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir nepietiekama. Tādēļ šiem pacientiem klopidogrels jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Lietošanas pieredze ir nepietiekama pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību, kam var būt hemorāģiskā diatēze. Tādēļ šai pacientu grupai klopidogrels jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Clopidogrel ratiopharm satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zāles, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku: iespējamās papildinošās iedarbības dēļ ir palielināts asiņošanas risks. Zāles, kas rada asiņošanas risku, vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Perorāli lietojami antikoagulanti: nav ieteicams vienlaicīgi lietot klopidogrelu un perorāli lietojamos antikoagulantus, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai gan pacientiem, kuri saņēma ilgstošu varfarīna terapiju, klopidogrela 75 mg/dienā lietošana neietekmēja S-varfarīna farmakokinētiku vai starptautisko standartizēto koeficientu (INR – International Normalised Ratio), klopidogrela lietošana vienlaicīgi ar varfarīnu palielina asiņošanas risku, jo iespējama neatkarīga ietekme uz hemostāzi.

Glikoproteīna IIb/IIIa inhibitori: klopidogrels ar piesardzību jālieto pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto glikoproteīna IIb/IIIa inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Acetilsalicilskābe (ASS): ASS neietekmē klopidogrela mediēto ADF indicēto trombocītu agregācijas inhibēšanu, bet klopidogrels pastiprina ASS ietekmi uz kolagēna inducētu trombocītu agregāciju. Tomēr, lietojot vienlaicīgi 500 mg ASS divreiz dienā 1 dienu, ievērojami nepalielinājās asinsteces laika pagarināšanās, ko izraisa klopidogrela lietošana. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un acetilsalicilskābi, kas var palielināt asiņošanas risku. Tādēļ šīs zāles vienlaicīgi jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr klopidogrels un ASS ir tikuši lietoti vienlaicīgi līdz

1 gadam ilgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Heparīns: ar veseliem cilvēkiem veiktajā klīniskajā pētījumā klopidogrela lietošanas dēļ nebija jāpielāgo heparīna deva un nemainījās heparīna ietekme uz asinsreci. Vienlaicīga heparīna lietošana neietekmēja klopidogrela izraisītu trombocītu agregācijas inhibēšanu. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un heparīnu, kas var palielināt asiņošanas risku, tādēļ, lietojot vienlaicīgi, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombolītiskie līdzekļi: klopidogrela, fibrīna vai nefibrīna specifisku trombolītisku līdzekļu un heparīna vienlaicīgi lietošanas drošumu vērtēja pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Klīniski nozīmīgas asiņošanas sastopamība bija līdzīga tai, kādu novēroja, lietojot trombolītiskus līdzekļus un heparīnu vienlaicīgi ar ASS (skatīt 4.8. apakšpunktu).

NPL: ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā klīniskā pētījumā vienlaicīgi klopidogrela un naproksēna lietošana palielināja asins zudumu slēptas gastrointestinālas asiņošanas dēļ. Tomēr mijiedarbības pētījumu trūkuma dēļ ar citiem NPL, pašreiz nav skaidrs, vai ir palielināts gastrointestinālas

asiņošanas risks, lietojot visus NPL. Tādēļ NPL, tostarp Cox-2 inhibitori un klopidogrels vienlaicīgi jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

SSAI: Tā kā SSAI ietekmē trombocītu aktivāciju un palielina asiņošanas risku, lietojot SSAI vienlaicīgi ar klopidogrelu, jāievēro piesardzība.

Citas vienlaicīgi lietotas zāles: tā kā klopidogrels par tā aktīvo metabolītu daļēji tiek metabolizēts ar CYP2C19 palīdzību, sagaidāms, ka zāles, kas kavē šā enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni un klīnisko efektivitāti. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā nedrīkst vienlaicīgi lietot spēcīgus vai vidēji iedarbīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Zāles, kas ir stipri vai vidēji stipri CYP2C19 inhibitori, ir, piemēram, omeprazols un esomeprazols, fluvoksamīns, fluoksetīns, moklobemīds, vorikonazols, flukonazols, tiklopidīns, karbamazepīns un efavirenzs.

Protonu sūkņa inhibitori (PSI): 80 mg omeprazola lietošana vienu reizi dienā vai nu kopā ar klopidogrelu, vai ar 12 stundu starplaiku samazināja aktīvā metabolīta iedarbību par 45% (piesātinošai devai) un 40% (uzturošai devai). Šis samazinājums bija saistīts ar trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par 39% (piesātinošajai devai) un 21% (uzturošajai devai). Sagaidāms, ka esomeprazolam ir līdzīga mijiedarbība ar klopidogrelu.

Gan novērojošajā, gan klīniskajā pētījumā iegūti pretrunīgi dati par šīs farmakokinētiskās (FK)/ farmakodinamiskās (FD) mijiedarbības klīnisko ietekmi uz nozīmīgiem kardiovaskulāriem notikumiem. Piesardzības nolūkā nedrīkst vienlaicīgi lietot omeprazolu vai esomeprazolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mazāk izteikta metabolītu iedarbības samazināšanās ir novērota ar pantoprazolu vai lansoprazolu. Aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā samazinājās par 20% (piesātinošai devai) un 14% (uzturošai devai), vienlaicīgi lietojot pantoprazolu 80 mg vienu reizi dienā. Tas bija saistīts ar vidējās trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos attiecīgi par 15% un 11%. Šie rezultāti liecina, ka klopidogrelu var lietot kopā ar pantoprazolu.

Nav pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skābes līmeni, piemēram, H2 blokatori vai antacīdi līdzekļi, ietekmē klopidogrela antiagreganta iedarbību.

Citas zāles: lai novērtētu farmakodinamiskas un farmakokinētiskas mijiedarbības iespējamību, veikti vairāki citi klīniskie pētījumi, lietojot vienlaicīgi klopidogrelu un citas zāles. Lietojot klopidogrelu vienlaicīgi ar atenololu, nifedipīnu vai ar abiem šiem līdzekļiem, klīniski nozīmīgu farmakodinamisku mijiedarbību nenovēroja. Turklāt klopidogrela farmakodinamisko aktivitāti nozīmīgi neietekmēja lietošana vienlaicīgi ar fenobarbitālu vai estrogēnu.

Lietojot vienlaicīgi ar klopidogrelu, digoksīna vai teofilīna farmakokinētika nemainījās. Antacīdi neietekmēja klopidogrela uzsūkšanās apjomu.

CAPRIE pētījuma dati liecina, ka fenitoīnu un tolbutamīdu, kuru metabolisms notiek ar CYP2C9 starpniecību, var droši lietot vienlaicīgi ar klopidogrelu.

Zāles – CYP2C8 substrāti: konstatēts, ka klopidogrels veseliem brīvprātīgajiem pastiprina repaglinīda kopējo iedarbību. In vitro pētījumos novērots, ka repaglinīda kopējās iedarbības pastiprināšanos nosaka klopidogrela glikuronīda metabolīta izraisītā CYP2C8 inhibīcija. Koncentrācijas paaugstināšanās riska dēļ plazmā klopidogrels un zāles, kas galvenokārt tiek izvadītas CYP2C8 metabolisma ceļā (piemēram, repaglinīds, paklitaksels), vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Izņemot iepriekš sniegto specifisko informāciju par zāļu mijiedarbību, mijiedarbības pētījumi ar klopidogrelu un dažām pacientiem ar aterotrombotisku slimību bieži lietotām zālēm nav veikti. Tomēr

klīniskajos pētījumos ar klopidogrelu iesaistītie pacienti vienlaicīgi saņēma dažādas zāles, tostarp diurētiskos līdzekļus, bēta blokatorus, AKEI, kalcija antagonistus, holesterīna līmeni pazeminošus līdzekļus, koronāros vazodilatatorus, pretdiabēta līdzekļus (tostarp insulīnu), pretepilepsijas līdzekļus un GPIIb/IIIa antagonistus, un klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību nekonstatēja.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Tā kā nav pieejami klīniskie dati par klopidogrela lietošanu grūtniecības laikā, piesardzības nolūkā klopidogrelu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu nelabvēlīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēc dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai klopidogrels izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka klopidogrels izdalās mātītes pienā. Piesardzības nolūkā ārstēšanas laikā ar Clopidogrel ratiopharm barošanu ar krūti nedrīkst turpināt.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem klopidogrelam nav konstatēta ietekme uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Klopidogrels neietekmē vai ietekme ir nenozīmīga uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošumu

Klopidogrela drošums novērtēts vairāk nekā 44 000 pacientiem, kuri piedalījās klīniskajos pētījumos, ieskaitot vairāk nekā 12000 pacientu, kuri tika ārstēti 1 gadu vai ilgāk. Kopumā CAPRIE pētījumā 75 mg klopidogrela dienas devas efekts bija salīdzināms ar 325 mg ASS dienas devas efektu, neatkarīgi no vecuma, dzimuma un rases. Turpmāk aplūkotas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas novērotas pētījumos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT un ACTIVE-A. Papildus klīnisko pētījumu pieredzei, par blakusparādībām tika ziņots spontāni.

Asiņošana ir biežākā blakusparādība, par kuru ziņots gan klīniskajos pētījumos, gan pēcreģistrācijas periodā, kura laikā par to ziņots galvenokārt pirmajā ārstēšanas mēnesī.

CAPRIE pētījumā ar klopidogrelu vai ASS ārstētiem pacientiem kopējā jebkāda veida asiņošanas sastopamība bija 9,3%. Smagu gadījumu sastopamība klopidogrela grupā un ASS grupā bija līdzīga.

CURE pētījumā nenovēroja masīvas asiņošanas biežuma palielināšanos, lietojot klopidogrelu kopā ar ASS, 7 dienu laikā pēc koronārās artērijas šuntēšanas operācijas pacientiem, kuri pārtrauca terapiju vairāk nekā piecas dienas pirms operācijas. Pacientiem, kuri turpināja terapiju piecas dienas pēc šuntēšanas operācijas, notikuma sastopamības biežums bija 9,6% klopidogrela kopā ar ASS grupā un 6,3% placebo kopā ar ASS grupā.

CLARITY pētījumā bija vispārēja asiņošanas palielināšanās klopidogrela kopā ar ASS grupā salīdzinājumā ar placebo kopā ar ASS grupu. Izteiktas asiņošanas biežums bija līdzīgs abās grupās. Tas saskanēja ar datiem pacientu ar noteiktu sākotnējo raksturojumu apakšgrupās un fibrinolītiskās vai heparīna terapijas veidu.

COMMIT pētījumā stipras necerebrālas asiņošanas vai cerebrālas asiņošanas kopējais biežums bija neliels un līdzīgs abās grupās.

Pētījuma ACTIVE-A klopidogrela + ASS grupā masīvas asiņošanas sastopamība bija lielāka nekā placebo + ASS grupā (6,7% gadījumu pret 4,3% gadījumu). Abās grupās masīvā asiņošana galvenokārt bija ekstrakraniāla (5,3% gadījumu klopidogrela + ASS grupā un 3,5% gadījumu placebo + ASS grupā), lielākoties kuņģa – zarnu traktā (3,5% gadījumu pret 1,8% gadījumu). Salīdzinājumā ar placebo + ASS grupu, klopidogrela + ASS terapijas grupā intrakraniālas asiņošanas gadījumu sastopamība bija lielāka (attiecīgi 0,8% gadījumu pret 1,4% gadījumu). Starp grupām nebija statistiski nozīmīgu letālas asiņošanas gadījumu (1,1% gadījumu klopidogrela + ASS grupā un

0,7% gadījumu placebo + ASS grupā) un hemorāģisku insultu gadījumu (attiecīgi 0,8% un 0,6% gadījumi) sastopamības atšķirību.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos vai par kurām tika ziņots spontāni, norādītas turpmāk tabulā. To biežums raksturots, izmantojot šādus apzīmējumus: bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti,

sistēmas grupa

 

 

 

nav zināmi*

Asins un

 

Trombocitopēnija,

Neitropēnija, tai

Trombotiska

limfātiskās

 

leikopēnija,

skaitā smaga

trombocitopēniska

sistēmas

 

eozinofīlija

neitropēnija

purpura (TTP) (skatīt

traucējumi

 

 

 

4.4. apakšpunktu),

 

 

 

 

aplastiska anēmija,

 

 

 

 

pancitopēnija,

 

 

 

 

agranulocitoze, smaga

 

 

 

 

trombocitopēnija,

 

 

 

 

iegūta A hemofīlija,

 

 

 

 

granulocitopēnija,

 

 

 

 

anēmija

Sirds funkcijas

 

 

 

Kounis sindroms

traucējumi

 

 

 

(vazospastiska

 

 

 

 

alerģiska

 

 

 

 

stenokardija/alerģisks

 

 

 

 

miokarda infarkts)

 

 

 

 

saistībā ar

 

 

 

 

paaugstinātas jutības

 

 

 

 

reakciju pret

 

 

 

 

klopidogrelu*

Imūnās sistēmas

 

 

 

Seruma slimība,

traucējumi

 

 

 

anafilaktoīdas

 

 

 

 

reakcijas, krusteniska

 

 

 

 

zāļu paaugstinātas

 

 

 

 

jutības reakcija pret

 

 

 

 

tiēnpiridīniem

 

 

 

 

(piemēram,

 

 

 

 

tiklopidīnu,

 

 

 

 

prazugrelu) (skatīt

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu)*

Psihiskie

 

 

 

Halucinācijas,

traucējumi

 

 

 

apjukums

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti,

sistēmas grupa

 

 

 

nav zināmi*

Nervu sistēmas

 

Intrakraniāla

 

Garšas sajūtas

traucējumi

 

asiņošana (ziņots

 

traucējumi

 

 

par dažiem

 

 

 

 

gadījumiem ar

 

 

 

 

letālu iznākumu),

 

 

 

 

galvassāpes,

 

 

 

 

parestēzija,

 

 

 

 

reibonis

 

 

Acu bojājumi

 

Asiņošana acīs

 

 

 

 

(konjunktivālā,

 

 

 

 

intraokulārā,

 

 

 

 

asiņošana tīklenē)

 

 

Ausu un

 

 

Vertigo

 

labirinta

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Asinsvadu

Hematoma

 

 

Smaga asiņošana,

sistēmas

 

 

 

operācijas brūces

traucējumi

 

 

 

asiņošana, vaskulīts,

 

 

 

 

hipotensija

Elpošanas

Deguna

 

 

Elpceļu asiņošana

sistēmas

asiņošana

 

 

(asiņu spļaušana,

traucējumi,

 

 

 

plaušu asiņošana),

krūšu kurvja un

 

 

 

bronhu spazmas,

videnes slimības

 

 

 

intersticiāls

 

 

 

 

pneimonīts,

 

 

 

 

eozinofīlā pneimonija

Kuņģa-zarnu

Kuņģa-zarnu

Kuņģa un

Retroperitoneāla

Kuņģa-zarnu trakta

trakta

trakta asiņošana,

divpadsmitpirkstu

asiņošana

asiņošana ar letālu

traucējumi

caureja, sāpes

zarnas čūla,

 

iznākumu, pankreatīts,

 

vēderā,

gastrīts, vemšana,

 

kolīts (ieskaitot

 

gremošanas

slikta dūša,

 

čūlaino vai

 

traucējumi

aizcietējums,

 

limfocītisko kolītu),

 

 

flatulence

 

stomatīts

Aknu un/vai

 

 

 

Akūta aknu mazspēja,

žults izvades

 

 

 

hepatīts, novirzes

sistēmas

 

 

 

aknu funkcionālajos

traucējumi

 

 

 

testos

Ādas un

Zilumi

Izsitumi, nieze,

 

Bullozs dermatīts

zemādas audu

 

asinsizplūdumi

 

(toksiska epidermāla

bojājumi

 

ādā (purpura)

 

nekrolīze,

 

 

 

 

Stīvensa-Džonsona

 

 

 

 

sindroms, Erythema

 

 

 

 

multiforme), akūta

 

 

 

 

ģeneralizēta

 

 

 

 

eksantematoza

 

 

 

 

pustuloze (AĢEP),

 

 

 

 

angioneirotiska tūska,

 

 

 

 

zāļu izraisīts

 

 

 

 

paaugstinātas jutības

 

 

 

 

sindroms, zāļu izraisīti

 

 

 

 

izsitumi ar eozinofīliju

 

 

 

 

un sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem (DRESS -

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti,

sistēmas grupa

 

 

 

nav zināmi*

 

 

 

 

drug rash with

 

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

 

systemic symptoms),

 

 

 

 

eritematozi vai

 

 

 

 

eksfoliatīvi izsitumi,

 

 

 

 

nātrene, ekzēma,

 

 

 

 

lichen planus

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Ginekomastija

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

 

 

Skeleta-muskuļu

un saistaudu

 

 

 

sistēmas asiņošana

sistēmas

 

 

 

(hemartroze), artrīts,

bojājumi

 

 

 

artralģija, mialģija

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Hematūrija

 

Glomerulonefrīts,

urīnizvades

 

 

 

palielināts kreatinīna

sistēmas

 

 

 

līmenis asinīs

traucējumi

 

 

 

 

Vispārēji

Asiņošana

 

 

Drudzis

traucējumi un

dūriena vietā

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Pagarināts

 

 

 

 

asiņošanas laiks,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

neitrofīlu skaits,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

trombocītu skaits

 

 

* Informācija attiecas uz klopidogrelu ar biežumu „nav zināmi”.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klopidogrela pārdozēšana var izraisīt asinsteces laika pagarināšanos un turpmākas hemorāģiskas komplikācijas. Ja vērojama asiņošana, jāveic atbilstoša ārstēšana. Klopidogrela farmakoloģiskai iedarbībai antidots nav atrasts. Ja nekavējoties jākoriģē pagarinātais asinsteces laiks, trombocītu transfūzija var novērst klopidogrela iedarbību.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Antitrombotiskie līdzekļi, trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC04.

Darbības mehānisms

Klopidogrels ir prekursors, un viens no tā metabolītiem inhibē trombocītu agregāciju. Lai veidotos aktīvais metabolīts, kas inhibē trombocītu agregāciju, klopidogrelu jāmetabolizē CYP450 enzīmiem. Klopidogrela aktīvais metabolīts selektīvi inhibē adenozīndifosfāta (ADF) saistīšanos pie tā trombocītu P2Y12 receptora un tad notiek ADF mediēta glikoproteīna GPIIb/IIIa kompleksa aktivēšana, tādējādi inhibējot trombocītu agregāciju. Neatgriezeniskas saistīšanās dēļ ietekme uz zāļu iedarbībai pakļautiem trombocītiem saglabājas visu to atlikušo dzīves laiku (apmēram 7 – 10 dienas), un normāla trombocītu funkcija atjaunojas atbilstoši trombocītu atjaunošanās ātrumam. Trombocītu agregāciju, ko izraisa citi induktori nevis ADF, arī inhibē trombocītu aktivēšanas palielināšanas bloķēšana, atbrīvojoties ADF.

Tā kā aktīvo metabolītu veido CYP450 enzīmi, no kuriem daži ir polimorfiski vai tos inhibē citas zāles, ne visiem pacientiem tiks panākta atbilstoša trombocītu inhibīcija.

Farmakodinamiskā iedarbība

Atkārtota 75 mg devas lietošana ievērojami nomāca ADF inducētu trombocītu agregāciju no pirmās dienas; nomākums progresīvi palielinājās un sasniedz līdzsvaru laikā no 3. līdz 7. dienai. Līdzsvara koncentrācijā vidējais inhibīcijas līmenis, kas novērots lietojot 75 mg dienā, bija 40-60%. Trombocītu agregācija un asinsteces laiks pakāpeniski atjaunojās sākotnējā līmenī, parasti 5 dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klopidogrela drošums un efektivitāte vērtēta 5 dubultmaskētos pētījumos ar vairāk nekā

88 000 pacientiem: CAPRIE pētījumā klopidogrels salīdzināts ar ASS un CURE, CLARITY, COMMIT un ACTIVE-A pētījumos klopidogrels salīdzināts ar placebo, zāles lietojot gan kombinācijā ar ASS, gan citu standartterapiju.

Nesen pārciests miokarda infarkts (MI), nesen pārciests insults vai diagnosticēta perifēro artēriju slimība

CAPRIE pētījumā bija iekļauti 19 185 pacienti ar aterotrombozi, kas izpaudās ar nesenu miokarda infarktu (<35 dienas), nesenu išēmisku insultu (7 dienas-6 mēneši) vai apstiprinātu perifērisko artēriju slimību (PAS). Pacienti randomizēti saņēma klopidogrelu 75 mg dienā vai ASS 325 mg dienā un tika novēroti 1-3 gadus. Miokarda infarkta apakšgrupā vairums pacientu saņēma ASS dažas pirmās dienas pēc akūta miokarda infarkta.

Klopidogrels būtiski mazināja jaunu išēmisku notikumu sastopamību (kombinēts miokarda infarkta, išēmiska insulta un vaskulāras nāves rezultāts), salīdzinot ar ASS. Veicot analīzi pēc nepieciešamā ārstēto pacientu skaita, 939 notikumus novēroja klopidogrela grupā un 1020 notikumus – ASS grupā (relatīvā riska mazināšanās (RRM) 8,7%, [95% TI: 0,2-16,4]; p=0,045), kas nozīmē, ka uz katriem 1000 pacientiem, kuri tiek ārstēti 2 gadus, papildus 10 pacientiem [TI: 0-20] tiek novērsts jauns išēmisks notikums. Veicot kopējās mirstības kā sekundārā rezultāta analīzi, nekonstatēja nozīmīgu atšķirību starp klopidogrelu (5,8%) un ASS (6,0%).

Veicot apakšgrupu analīzi pēc slimības (miokarda infarkts, išēmisks insults un PAS), lielāko guvumu (sasniedzot statistisko nozīmību p=0,003) novēroja pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā PAS dēļ (īpaši tiem, kuriem anamnēzē bija arī miokarda infarkts) (RRM=23,7%; TI: 8,9-36,2), un mazāka (statistiski nenozīmīga atšķirība no ASS) – insulta pacientiem (RRM=7,3%; TI: –5,7-18,7 [p=0,258]). Pacientiem, kuri bija iesaistīti pētījumā tikai nesena miokarda infarkta dēļ, klopidogrels bija skaitliski vājāks, bet nebija statistiski nozīmīgas atšķirības no ASS (RRM = -4,0%; TI: -22,5-11,7 [p=0,639]).

Turklāt veicot apakšgrupu analīzi pēc vecuma, konstatēja, ka klopidogrela labvēlīgā ietekme par 75 gadiem vecākiem pacientiem bija mazāka nekā novērots <75 g.v. pacientiem.

Tā kā CAPRIE pētījumā nebija plānots novērtēt efektivitāti konkrētās apakšgrupās, nav skaidrs, vai relatīvā riska mazināšanās atšķirība starp slimībām ir īsta vai gadījuma rezultāts.

Akūts koronārs sindroms

CURE pētījumā bija iekļauti 12 562 pacienti ar akūtu koronāru sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), kas stacionēti 24 h laikā kopš jaunākās sāpju epizodes sākuma vai išēmijas simptomu rašanās. Pacientiem bija jābūt jaunai išēmijai atbilstošām EKG pārmaiņām vai palielinātam sirds enzīmu, vai troponīna I vai T līmenim vismaz 2 reizes virs augšējās normas robežas. Pacienti randomizēti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, N=6259) vai placebo (N=6303), abus preparātus lietoja kombinācijā ar ASS (75-325 mg reizi dienā) un citiem standartterapijas līdzekļiem. Pacientus ārstēja līdz 1 gadam ilgi. CURE pētījumā 823 pacienti (6,6%) vienlaicīgi saņēma ārstēšanu ar GPIIb/IIIa receptoru antagonistu. Heparīnus lietoja vairāk nekā 90% pacientu, un relatīvā asiņošanas sastopamība starp klopidogrela un placebo grupām nozīmīgi nemainījās, vienlaicīgi lietojot heparīnu.

Pacientu skaits, kuriem bija primārais rezultāts [kardiovaskulāra (KV) nāve, miokarda infarkts (MI) vai insults] bija 582 (9,3%) klopidogrela grupā un 719 (11,4%) placebo grupā – klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 20% (95% TI 10-28 %; p=0,00009) (relatīvā riska mazināšanās 17%, ja pacienti tika ārstēti konservatīvi, 29% – ja tika veikta perkutāna translumināla koronāra angioplastika (PTCA) ar vai bez stenta ievietošanas un 10% – ja tika veikta koronārās artērijas šuntēšana (KAŠ)). Jauni kardiovaskulāri notikumi (primārais rezultāts) tika novērsti, relatīvā riska mazināšanās 22% (TI: 8,6; 33,4), 32% (TI: 12,8; 46,4), 4% (TI: –26,9; 26,7), 6% (TI: –33,5; 34,3) un 14% (TI: –31,6; 44,2), attiecīgi 01-1, 1-3, 3-6, 6-9 un 9-12 mēnešu pētījuma intervālos. Tādējādi pēc 3 ārstēšanas mēnešiem klopidogrela + ASS grupā novērotā labvēlīgā ietekme vairāk nepalielinājās, bet asiņošanas risks saglabājās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klopidogrela lietošana CURE pētījumā mazināja trombolītiskas terapijas (RRM=43,3%; TI: 24,3%, 57,5%) un GPIIb/IIIa inhibitoru lietošanas nepieciešamību (RRM=18,2%; TI: 6,5%, 28,3%).

Pacientu skaits, kuriem bija ko–primārais rezultāts (KV nāve, MI, insults vai rezistenta išēmija), bija 1035 (16,5%) klopidogrela grupā un 1187 (18,8%) placebo grupā, klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 14% (95% TI 6-21%, p=0,0005). Šo labvēlīgo ietekmi noteica statistiski nozīmīga MI sastopamības mazināšanās [287 (4,6%) klopidogrela grupā un 363 (5,8%) placebo grupā]. Nenovēroja ietekmi uz atkārtotas hospitalizācijas biežumu nestabilas stenokardijas dēļ.

Grupās ar atšķirīgiem raksturlielumiem (piemēram, nestabila stenokardija vai MI bez Q zoba, zems vai augsts riska līmenis, cukura diabēts, revaskularizācijas nepieciešamība, vecums, dzimums u.c.) iegūtie rezultāti bija līdzīgi primārās analīzes rezultātiem. Konkrēti, 2172 pacientu (17% kopējās CURE populācijas), kuriem bija veikta stenta ievietošana (Stent-CURE), post-hoc analīzes dati parādīja, ka klopidogrels salīdzinājumā ar placebo izraisīja nozīmīgu RRM par 26,2%, kas ir labāks ko-primārais vērtējamais raksturlielums klopidogrelam (KV nāve, MI, insults), kā arī nozīmīgu otro vērtējamo ko- primāro raksturlielumu (KV nāve, MI, insults vai refraktāra išēmija) RRM par 23,9%. Turklāt šajā pacientu apakšgrupā nebija īpašu ar klopidogrela drošumu saistītu problēmu. Tādējādi šīs apakšgrupas rezultāti sakrīt ar vispārējiem pētījuma rezultātiem.

Klopidogrela labvēlīgā ietekme nebija atkarīga no citas akūtas un ilgstošas kardiovaskulāras terapijas (piemēram, heparīns/ZMMH, GPIIb/IIIa antagonisti, lipīdu līmeni pazeminošas zāles, bēta blokatori un AKE inhibitori). Klopidogrela efektivitāti novēroja neatkarīgi no ASS devas (75-325 mg reizi dienā).

Pacientiem ar MI ar akūtu ST segmenta pacēlumu klopidogrela drošums un efektivitāte tika vērtēta 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos – CLARITY un COMMIT.

CLARITY pētījumā tika iekļauts 3491 pacients 12 stundu laikā pēc MI ar ST segmenta pacēlumu sākšanās un kuriem tika plānota trombolītiskas terapijas lietošana. Pacienti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, n=1752) vai placebo (n=1739), abus kombinācijā ar ASS (150-325 mg piesātinošā deva, pēc tam 75-162 mg dienā), fibrinolītisku līdzekli un, ja tas bija piemērots, ar heparīnu. Pacienti tika novēroti 30 dienas. Primāri vērtētais raksturlielums bija kombinēts – nosprostotā ar infarktu saistītā artērija pirms izrakstīšanas veiktā angiogrammā vai nāve, vai atkārtots MI pirms koronāras angiogrāfijas. Pacientiem, kuriem netika veikta angiogrāfija, primāri vērtētais raksturlielums bija nāve vai atkārtots miokarda infarkts pēc 8 dienām vai pēc izrakstīšanās no slimnīcas. Pacientu grupā bija iekļauti 19,7% sieviešu un 29,2% pacientu ≥65 gadu vecuma. Kopumā 99,7% pacientu saņēma fibrinolītiskus līdzekļus (fibrīna specifiskus: 68,7%, nefibrīna specifiskus: 31,1%), 89,5% - heparīnu, 78,7% bēta blokatorus, 54,7% AKE inhibitorus un 63% statīnus.

Piecpadsmit procenti (15%) pacientu klopidogrela grupā un 21,7% placebo grupā sasniedza primāro vērtēto raksturlielumu, kas deva absolūtu samazināšanos par 6,7% un krusteniskās attiecības samazināšanos par 36% par labu klopidogrelam (95% TI: 24-47%; p <0,001), galvenokārt saistībā ar nosprostoto infarkta skarto artēriju samazināšanos. Šis ieguvums bija visās iepriekš norādītajās apakšgrupās, ietverot pacienta vecumu un dzimumu, infarkta lokalizāciju un lietotā fibrinolītiskā līdzekļa vai heparīna veidu.

Ar 2x2 koeficientu modelētā COMMIT pētījumā tika iekļauti 45 852 pacienti ar MI simptomiem vai aizdomām par to ar EKG novirzēm (piemēram, ST pacēlums, ST depresija vai kūlīša kreisā zara blokāde) 24 stundas pēc rašanās. Pacienti saņēma klopidogrelu (75 mg dienā, n=22 961) vai placebo (n=22 891) kombinācijā ar ASS (162 mg dienā) 28 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas. Papildus primārie vērtētie raksturlielumi bija jebkāda cēloņa izraisīta nāve un atkārtota infarkta vai insulta pirmā rašanās vai nāves iestāšanās. Grupa sastāvēja no 27,8% sieviešu, 58,4% pacientu ≥60 gadu vecumam (26% ≥70 gadu vecumam) un 54,5% pacientu, kas saņēma fibrinolītiskus līdzekļus.

Klopidogrels nozīmīgi samazināja jebkāda cēloņa nāves relatīvo risku par 7% (p=0,029) un atkārtota infarkta, insulta vai nāves kombinēto relatīvo risku par 9% (p=0,002), kas izteikts kā absolūta samazināšanās attiecīgi par 0,5% un 0,9%. Šis ieguvums bija neatkarīgi no vecuma, dzimuma, fibrinolītisku līdzekļu lietošanas vai nelietošanas un tika novērots jau pēc 24 stundām.

Priekškambaru mirgošana

Pētījumos ACTIVE-W un ACTIVE-A, kas bija atsevišķi pētījumi ACTIVE programmas ietvaros, tika iekļauti pacienti ar priekškambaru mirgošanu (PM) un vismaz vienu asinsvadu patoloģiju riska faktoru. Pamatojoties uz iekļaušanas kritērijiem, ārsti pacientus pētījumā ACTIVE-W iekļāva tad, ja viņi bija kandidāti ārstēšanai ar K vitamīna antagonistiem (KVA) (piemēram, varfarīnu). Pētījumā ACTIVE-A tika iekļauti pacienti, kurus ar KVA nebija iespējams ārstēt tādēļ, ka viņi vai nu nespēja vai nevēlējās saņemt šāda veida ārstēšanu.

Pētījumā ACTIVE-W tika pierādīts, ka ārstēšana ar antikoagulantiem – K vitamīna antagonistiem ir efektīvāka par ārstēšanu ar klopidogrelu un ASS.

Pētījums ACTIVE-A (n = 7554) bija daudzcentru randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums, kura laikā klopidogrels pa 75 mg dienā + ASS (n = 3772) tika salīdzināts ar placebo + ASS (n = 3782). Ieteiktā ASS deva bija 75 - 100 mg dienā. Pacientu ārstēšanas ilgums bija līdz 5 gadiem.

Programmas ACTIVE ietvaros randomizētajiem pacientiem bija dokumentēta PM, t. i., vai nu pastāvīga PM vai arī vismaz divi intermitējošas PM gadījumi pēdējo sešu mēnešu laikā, turklāt viņiem bija vismaz viens no turpmāk minētajiem riska faktoriem: vecums 75 gadi vai 55 - 74 gadu vecums kopā ar cukura diabētu, kura dēļ nepieciešama ārstēšana ar zālēm, dokumentēts agrāk bijis MI vai dokumentēta koronāro artēriju slimība; veikta sistēmiskas hipertensijas ārstēšana; agrāk bijis insults, pārejoša išēmijas lēkme (PIL) vai sistēmiska ne-CNS embolija; kreisā kambara disfunkcija ar kreisā kambara izsviedes frakciju < 45%; vai dokumentēta perifēro asinsvadu slimība. Vidējais pēc CHADS2 iegūto vērtējumpunktu skaits bija 2,0 (robežās no 0 līdz 6).

Galvenie pacientu izslēgšanas kritēriji bija dokumentēta peptiskas čūlas slimība iepriekšējo 6 mēnešu laikā, agrāk bijusi intracerebrāla asiņošana, nozīmīga trombocitopēnija (trombocītu skaits < 50 x 109/l), nepieciešamība lietot klopidogrelu vai perorālos antikoagulantus (PAK) vai kādas no šīm divām vielām nepanesība.

Septiņdesmit trīs procenti (73%) pētījumā ACTIVE-A iekļauto pacientu ārsta vērtējuma, nespējas ievērot INR (starptautiskās normalizētās attiecības) kontroles prasības, kritienu vai galvas traumu tendences, kā arī specifiska asiņošanas riska dēļ nevarēja saņemt ārstēšanu ar KVA. 26% pacientu gadījumā ārsta lēmuma pamatā bija pacienta nevēlēšanās lietot KVA.

Pacientu populācijā bija 41,8% sieviešu. Vidējais vecums bija 71 gads, bet 41,6% pacientu vecums bija 75 gadi. Pavisam 23,0% pacientu saņēma līdzekļus pret aritmiju, 52,1% pacientu saņēma bēta blokatorus, 54,6% pacientu saņēma AKE inhibitorus, bet 25,4% pacientu saņēma statīnus.

Pacientu, kuri sasniedza primāro rezultātu (laiks līdz pirmajam insultam, MI, sistēmiskai ne-CNS embolijai vai asinsvadu patoloģiju izraisītai nāvei), skaits bija 832 (22,1%) ar klopidogrelu + ASS ārstētajā grupā un 924 (24,4%) placebo + ASS grupā (relatīvais riska samazinājums 11,1%; 95% TI 2,4% līdz 19,1%; p = 0,013), galvenokārt tādēļ, ka ievērojami samazinājās insultu sastopamība. Insults bija 296 (7,8%) pacientiem, kuri saņēma klopidogrelu + ASS, un 408 (10,8%) pacientiem, kuri saņēma placebo + ASS (relatīvais riska samazinājums 28,4%; 95% TI 16,8% līdz 38,3%;

p = 0,00001).

Pediatriskā populācija

Devu palielināšanas pētījumā (PICOLO) ar 86 jaundzimušajiem vai zīdaiņiem līdz 24 mēnešu vecumam, kuriem bija trombozes risks, klopidogrels tika vērtēts, lietojot secīgas 0,01, 0,1 un 0,2 mg/kg lielas devas jaundzimušajiem un zīdaiņiem un 0,15 mg/kg lielas devas tikai

jaundzimušajiem. Lietojot 0,2 mg/kg lielu devu, vidējā sasniegtā procentuālā inhibīcija bija 49,3% (5 mol ADF izraisīta trombocītu agregācija), kas līdzīga tai, kāda novērota pieaugušajiem, kuri lieto pa 75 mg klopidogrela dienā.

Randomizēta, dubultmaskēta, paralēlu grupu pētījuma (CLARINET) laikā 906 bērnu vecuma pacienti (jaundzimušie un zīdaiņi) ar cianotisku iedzimtu sirds slimību, kuriem bija izveidots paliatīvs sistēmiski-pulmonāls arteriāls šunts, tika randomizēti 0,2 mg/kg lielu klopidogrela devu (n = 467) vai placebo (n = 439) saņemšanai kopā ar vienlaicīgu fona terapiju līdz otrās stadijas operācijai. Vidējais laiks starp paliatīvā šunta izveidi un pirmo pētījuma zāļu devas saņemšanu bija 20 dienas. Aptuveni 88 % pacientu vienlaicīgi saņēma ASS (1 - 23 mg/kg dienā). Nebija būtisku atšķirību starp abām grupām līdz 120 dienu vecumam attiecībā uz primāri salikto rezultātu (nāvi, šunta trombozi vai ar sirdi saistītu intervenci), ko uzskatīja par trombotiska rakstura (89 [19,1%] gadījumi klopidogrela grupā un 90 [20,5%] gadījumu placebo grupā) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Gan klopidogrela, gan placebo grupā visbiežāk aprakstītā nevēlamā blakusparādība bija asiņošana, tomēr abās grupās asiņošanas sastopamība nozīmīgi neatšķīrās. Šī pētījuma ilgstošajā drošuma novērojumu periodā 26 pacienti, kuriem viena gada vecumā joprojām bija šunts, klopidogrelu saņēma līdz 18 mēnešu vecumam. Šī pētījuma ilgstošo novērojumu laikā jauni ar drošumu saistīti jautājumi neradās.

Pētījumi CLARINET un PICOLO tika veikti, lietojot atšķaidītu klopidogrela šķīdumu. Salīdzinošā biopieejamības pētījumā ar pieaugušajiem atšķaidītam klopidogrela šķīdumam bija raksturīgs līdzīgs galvenā cirkulējošā (neaktīvā) metabolīta absorbcijas apjoms un nedaudz lielāks absorbcijas ātrums nekā lietojot reģistrētās tabletes.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas un atkārtotas 75 mg dienas devas perorālas lietošanas klopidogrels uzsūcas ātri. Neizmainīta klopidogrela vidējā koncentrācija plazmā (apmēram 2,2-2,5 ng/ml pēc vienas 75 mg

devas lietošanas perorāli) izveidojās apmēram 45 minūtes pēc lietošanas. Ņemot vērā klopidogrela metabolītu izdalīšanos ar urīnu, uzsūkšanās pakāpe ir vismaz 50%.

Izkliede

In vitro klopidogrels un galvenais cirkulējošais (neaktīvais) metabolīts atgriezeniski saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (attiecīgi 98% un 94%). In vitro saistīšanās nav piesātināma plašā koncentrācijas diapazonā.

Biotransformācija

Klopidogrels tiek plaši metabolizēts aknās. In vitro un in vivo klopidogrels tiek metabolizēts divos galvenos metabolisma ceļos: vienā darbojas esterāzes un notiek hidrolīze par neaktīvu karboksilskābes atvasinājumu (85% no cirkulējošiem metabolītiem), otrā darbojas daudzi P450 citohromi. Klopidogrels vispirms tiek metabolizēts par 2-okso-klopidogrela starpmetabolītu. Turpmākā 2-okso- klopidogrela starpmetabolīta metabolismā rodas aktīvs metabolīts, klopidogrela tiola atvasinājums. Aktīvo metabolītu veido pārsvarā CYP2C19, piedaloties arī vairākiem citiem CYP enzīmiem, piemēram, CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4. Aktīvais tiola metabolīts, kas izolēts in vitro, ātri un neatgriezeniski saistās pie trombocītu receptoriem, inhibējot trombocītu agregāciju.

Aktīvā metabolīta Cmax ir divas reizes augstāka pēc vienreizējas klopidogrela piesātinošās devas

300 mg, nekā pēc uzturošās devas 75 mg, kas lietota četras dienas. Cmax tiek sasniegts apmēram 30 līdz 60 minūtes pēc devas lietošanas.

Eliminācija

Pēc iekšķīgas ar 14C iezīmēta klopidogrela lietošanas cilvēkam 120 h laikā pēc devas lietošanas aptuveni 50% preparāta izdalījās ar urīnu un aptuveni 46% preparāta ar izkārnījumiem. Pēc vienas 75 mg perorālas devas lietošanas klopidogrela eliminācijas pusperiods ir apmēram 6 stundas. Galvenā cirkulējošā (neaktīva) metabolīta eliminācijas pusperiods bija 8 h pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas.

Farmakoģenētiskā ietekme

CYP2C19 iesaistās aktīvā metabolīta un 2-okso-klopidogrela starpmetabolīta veidošanā. Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētiskās īpašības un antitrombotiskā iedarbība, kā noskaidrots ex vivo trombocītu agregācijas vērtēšanā, atšķiras atkarībā no CYP2C19 genotipa.

CYP2C19*1 alēle nodrošina pilnu funkcionālu metabolismu, bet CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles nav funkcionālas. CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles veido lielāko daļu samazinātas darbības alēļu baltās rases cilvēkiem (85%) un Āzijas izcelsmes cilvēkiem (99%) ar vāju metabolismu. Citas alēles, kas saistītas ar samazinātu metabolismu vai tā trūkumu, ir sastopamas retāk un to starpā ir CYP2C19*4, *5, *6, *7 un *8. Pacientiem, kuriem ir vājš metabolisms, būs divas nefunkcionālas alēles, kā minēts iepriekš. Vāja CYP2C19 metabolisma genotipu publicētais biežums ir apmēram 2% baltās rases pārstāvjiem, 4% melnās rases pārstāvjiem un 14% ķīniešiem. Ir pieejami testi, ar kuru palīdzību var noteikt pacienta CYP2C19 genotipu.

Krustotā pētījumā, kurā piedalījās 40 veseli brīvprātīgie, pa 10 katrā no četrām CYP2C19 metabolisma grupām (ļoti ātrs, ātrs, vidēji ātrs un vājš), tika vērtēta farmakokinētiskā un antitrombotiskā atbildes reakcija, lietojot 300 mg, kuriem sekoja 75 mg/dienā, un 600 mg, kuriem sekoja 150 mg/dienā, katru kopumā 5 dienas (līdzsvara koncentrācija). Cilvēkiem ar ļoti ātru, ātru un vidēji ātru metabolismu netika novērotas ievērojama atšķirības aktīvā metabolīta iedarbībā un vidējā trombocītu agregācijas inhibīcijā (TAI). Cilvēkiem ar vāju metabolismu aktīvā metabolīta iedarbība samazinājās par 63-71%, salīdzinot ar cilvēkiem ar ātru metabolismu. Pēc dozēšanas režīma 300 mg/75 mg cilvēkiem ar vāju metabolismu antitombotiskā atbildes reakcija samazinājās ar vidējo TAI (5 µM ADF) 24% (pēc 24 stundām) un 37% (5.dienā), salīdzinot ar TAI 39% (pēc 24 stundām) un 58% (5. dienā) pacientiem ar ātru metabolismu un 37% (pēc 24 stundām) un 60% (5. dienā) pacientiem ar vidēji ātru metabolismu. Cilvēkiem ar vāju metabolismu, lietojot dozēšanas režīmu 600 mg/150 mg, aktīvā metabolīta iedarbība bija lielāka nekā, lietojot dozēšanas režīmu 300 mg/75 mg. Turklāt TAI bija 32% (pēc 24 stundām) un 61% (5.dienā), kas bija lielāka nekā, ja pacienti ar vāju metabolismu lietoja 300 mg/75 mg režīmu, un

tā bija līdzīga ar citām CYP2C19 metabolisma grupām, kas lietoja 300 mg/75 mg režīmu. Šai pacientu populācijai klīniskajos pētījumos nav noteikts piemērots dozēšanas režīms.

Saskaņā ar iepriekš minētajiem rezultātiem 6 klīnisko pētījumu metaanalīzē, kuros bija iesaistīti 335 ar klopidogrelu ārstēti pacienti līdzsvara koncentrācijā, konstatēja, ka aktīvā metabolīta iedarbība samazinājās par 28% pacientiem ar vidēji ātru metabolismu un par 72% pacientiem ar vāju metabolismu, bet trombocītu agregācijas inhibīcija (5 µM ADF) samazinājās ar TAI atšķirību attiecīgi par 5,9% un 21,4%, salīdzinot ar pacientiem ar ātru metabolismu.

CYP2C19 genotipa ietekme uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuri tiek ārstēti ar klopidogrelu, nav vērtēta prospektīvos, randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos. Taču ir daudzas retrospektīvas analīzes, lai novērtētu šo ietekmi pacientiem, kuri lieto klopidogrelu, par kuriem ir genotipa informācija: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) un ACTIVE-A (n=601), kā arī daudzi publicēti kohorta pētījumi.

TRITON-TIMI 38 un trijos kohorta pētījumos (Collet, Sibbing, Giusti) kombinētā pacientu grupā ar vidēji ātru vai lēnu metabolismu biežāk novēroja kardiovaskulāros notikumus (nāvi, miokarda infarktu un insultu) vai stenta trombozi, salīdzinot ar pacientiem ar ātru metabolismu.

CHARISMA un vienā kohorta pētījumā (Simon) palielinātu notikumu skaitu novēroja tikai pacientiem ar vāju metabolismu, salīdzinot ar pacientiem ar ātru metabolismu.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A un vienā no kohorta pētījumiem (Trenk) palielināts notikumu skaits saistībā ar metabolisma ātrumu netika novērots.

Neviena no šīm analīzēm nebija pietiekama plaša, lai novērtētu iznākuma atšķirību pacientiem ar vāju metabolismu.

Īpašas pacientu grupas

Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika šīm īpašām pacientu grupām nav zināma.

Nieru darbības traucējumi

Pēc atkārtotas klopidogrela lietošanas 75 mg dienas devā cilvēkiem ar smagu nieru slimību (kreatinīna klīrenss 5-15 ml/min) ADF inducētas trombocītu agregācijas nomākšana bija vājāka (25%) nekā novērota veseliem cilvēkiem, lai gan asinsteces laika pagarināšanās bija līdzīga kā veseliem cilvēkiem, kuri saņēma 75 mg klopidogrela dienā. Turklāt klīniskā panesība bija laba visiem pacientiem.

Aknu darbības traucējumi

Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela devas lietošanas katru dienu 10 dienas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ADF izraisītas trombocītu agregācijas inhibīcija bija līdzīga veseliem cilvēkiem novērotai. Vidējā asinsteces laika pagarināšanās arī bija līdzīga abās grupās.

Rase

CYP2C19 alēļu prevalence, kas rada vidēji izteiktu un vāju CYP2C19 metabolismu, atšķiras atbilstoši rasei/etniskai izcelsmei (skatīt ”Farmakoģenētiskā ietekme”). Literatūrā ir pārāk maz datu par Āzijas iedzīvotājiem, lai novērtētu šo CYP genotipu klīnisko ietekmi uz klīnisko traucējumu iznākumu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos pētījumos ar žurkām un paviāniem biežāk novērotā iedarbība bija aknu pārmaiņas. Tās radās lietojot devas, kas vismaz 25 reizes pārsniedz cilvēkam sasniegto iedarbību, lietojot terapeitisko devu 75 mg dienā, un bija saistītas ar ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem. Cilvēkiem, kuri saņēma klopidogrelu terapeitiskā devā, nenovēroja ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem.

Tika ziņots arī par sliktu kuņģa panesamību (gastrīts, kuņģa erozijas un/vai vemšana), kas bija žurkām un paviāniem pēc klopidogrela ļoti lielu devu lietošanas.

Lietojot klopidogrelu 78 nedēļas pelēm un 104 nedēļas žurkām līdz 77 mg/kg dienas devā (atbilst vismaz 25 reizes lielākai iedarbībai nekā cilvēkiem, kuri saņem klīnisko devu – 75 mg dienā), neguva pierādījumus kancerogēnai iedarbībai.

Klopidogrels pārbaudīts vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos un tam nav konstatēta genotoksiska iedarbība.

Konstatēts, ka klopidogrelam nepiemīt iedarbība uz žurku tēviņu un mātīšu auglību un tas nav teratogēns ne žurkām, ne trušiem. Lietojot žurkām, kas zīda mazuļus, klopidogrels nedaudz aizkavēja pēcnācēju attīstību. Specifiski ar radioloģiski iezīmētu klopidogrelu veikti farmakokinētikas pētījumi liecina, ka pamatsavienojums vai tā metabolīti izdalās pienā. Tādējādi nevar noliegt tiešu (neliela toksicitāte) vai netiešu (slikta aukslēju veidošanās) iedarbību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze (E463)

Krospovidons (A tipa)

Hidrogenēta augu eļļa

Nātrija laurilsulfāts

Tabletes apvalks

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 4000

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija-alumīnija atplēšami perforēti dozējamu vienību blisteri, alumīnija-alumīnija perforēti dozējamu vienību blisteri un ABPE pudeles ar polipropilēna vāciņu vai bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un silikagela desikantu.

Perforētie blisteri un atplēšamie perforētie blisteri ir iepakojumos pa 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 vai 100x1 apvalkotām tabletēm.

Kalendāra alumīnija-alumīnija perforētā blisterī ir 28x1 apvalkotās tabletes. Pudeles satur 30 vai 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/975/001

Kastīte ar 14x1 apvalkotām tabletēm atplēšamā perforētā alumīnija-

 

alumīnija dozējamu vienību blisterī

 

EU/ 1/14/975/002

Kastīte ar 28x1 apvalkotām tabletēm atplēšamā perforētā

alumīnija-

 

alumīnija dozējamu vienību blisterī

 

EU/ 1/14/975/003

Kastīte ar 30x1 apvalkotām tabletēm atplēšamā perforētā

alumīnija-

 

alumīnija dozējamu vienību blisterī

 

EU/ 1/14/975/004

Kastīte ar 50x1 apvalkotām tabletēm atplēšamā perforētā alumīnija-

 

alumīnija dozējamu vienību blisterī

 

EU/ 1/14/975/005

Kastīte ar 84x1 apvalkotām tabletēm atplēšamā perforētā alumīnija-

 

alumīnija dozējamu vienību blisterī

 

EU/ 1/14/975/006

Kastīte ar 90x1 apvalkotām tabletēm atplēšamā perforētā alumīnija-

 

alumīnija dozējamu vienību blisterī

 

EU/ 1/14/975/007

Kastīte ar 100x1 apvalkotām tabletēm atplēšamā perforētā alumīnija-

 

alumīnija dozējamu vienību blisterī

 

EU/ 1/14/975/008

APBE pudeles ar 30 apvalkotām tabletēm

 

EU/ 1/14/975/009

APBE pudeles ar 100 apvalkotām tabletēm

 

EU/ 1/14/975/010

Kastīte ar 14x1 apvalkotām tabletēm perforētā alumīnija-alumīnija

 

dozējamu vienību blisterī

 

EU/1/14/975/011

Kastīte ar 28x1 apvalkotām tabletēm perforētā alumīnija-alumīnija

 

dozējamu vienību blisterī

 

EU/1/14/975/012

Kastīte ar 30x1 apvalkotām tabletēm perforētā alumīnija-alumīnija

 

dozējamu vienību blisterī

 

EU/1/14/975/013

Kastīte ar 50x1 apvalkotām tabletēm perforētā alumīnija-alumīnija

 

dozējamu vienību blisterī

 

EU/1/14/975/014

Kastīte ar 84x1 apvalkotām tabletēm perforētā alumīnija-alumīnija

 

dozējamu vienību blisterī

 

EU/1/14/975/015

Kastīte ar 90x1 apvalkotām tabletēm perforētā alumīnija-alumīnija

 

dozējamu vienību blisterīdozējamu vienību blisterī

 

EU/1/14/975/016

Kastīte ar 100x1 apvalkotām tabletēm perforētā alumīnija-alumīnija

 

dozējamu vienību blisterīdozējamu vienību blisterī

 

EU/1/14/975/017

Kastīte ar 28x1 apvalkotām tabletēm kalendāra perforētā alumīnija-

 

alumīnija dozējamu vienību blisterī

 

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 19. februāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

<{GGGG. DD. mēnesis}>

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas