Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Combivir (lamivudine / zidovudine) – Zāļu apraksts - J05AR01

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCombivir
ATĶ kodsJ05AR01
Vielalamivudine / zidovudine
RažotājsViiV Healthcare UK Limited  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Combivir 150 mg/300 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg lamivudīna (Lamivudinum) un 300 mg zidovudīna

(Zidovudinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

Baltas līdz bālganas tabletes kapsulas formā ar dalījuma līniju un uzrakstu „GX FC3” abās pusēs.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Combivir ir indicēts kombinētai antiretrovīrusu terapijai cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai (skatīt 4.2 apakšpunktu).

4.2Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Combivir var lietot kopā ar uzturu vai atsevišķi.

Lai panāktu, ka pacients saņem pilnu devu, vislabāk tablete(s) būtu jānorij nesasmalcinot. Pacientiem, kas nespēj tabletes norīt, tabletes drīkst sasmalcināt un pievienot nelielam daudzumam pusšķidra ēdiena vai šķidruma, kas viss nekavējoties jānorij (skatīt 5.2 apakšpunktu).

Pieaugušajiem un pusaudžiem, kuri sver ne mazāk par 30 kg: ieteicamā Combivir deva ir viena tablete divas reizes dienā.

Bērni, kuri sver no 21 kg līdz 30 kg: ieteicamā perorālā Combivir deva ir viena pustablete no rīta un viena vesela tablete vakarā.

Bērni, kuri sver no 14 kg līdz 21 kg: ieteicamā perorālā Combivir deva ir viena pustablete divreiz dienā.

Devas izvēle pediatriskiem pacientiem, kas sver 14 – 30 kg, ir pamatota galvenokārt ar farmakokinētiskiem modeļiem, ko apstiprina klīnisko pētījumu dati, izmantojot atsevišķi lamivudīnu un zidovudīnu. Iespējama pārāk liela farmakokinētiska zidovudīna iedarbība, tāpēc šo pacientu drošība noteikti stingri jākontrolē. Ja pacientam, kurš sver 21 – 30 kg, rodas gastrointestināla nepanesamība, var mēģināt alternatīvu dozēšanas shēmu pa pustabletei trīsreiz dienā, tādā veidā mēģinot uzlabot panesamību.

Combivir tabletes nedrīkst lietot bērniem, kuri sver mazāk nekā 14 kg, jo devu nevar pielāgot atbilstoši bērna ķermeņa masai. Šiem pacientiem jāordinē lamivudīns un zidovudīns atsevišķās zāļu formās saskaņā ar šo zāļu dozēšanas ieteikumiem. Šiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri nespēj

norīt tabletes, ir pieejami lamivudīna un zidovudīna šķīdumi iekšķīgai lietošanai.

Gadījumiem, kad ir nepieciešams pārtraukt terapiju ar vienu no Combivir aktīvajām vielām vai samazināt devu, ir pieejami atsevišķi lamivudīna un zidovudīna preparāti tablešu/kapsulu un perorāla šķīduma formā.

Nieru funkciju traucējumi: Sakarā ar samazinātu klīrensu pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem lamivudīna un zidovudīna koncentrācijas ir paaugstinātas. Tā kā var būt nepieciešams pielāgot lamivudīna un zidovudīna devas, pacientiem ar samazinātu nieru funkciju (kreatinīna klīrenss

≤50 ml/min) ieteicams ordinēt atsevišķus lamivudīna un zidovudīna preparātus. Ārstiem jāiepazīstas ar šo medikamentu atsevišķajiem zāļu aprakstiem.

Aknu bojājumi: Ierobežoti dati par pacientiem ar cirozi norāda, ka pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem var rasties zidovudīna akumulācija samazinātas glikuronizācijas dēļ. Dati par pacientiem ar vidējiem līdz smagiem aknu funkciju traucējumiem rāda, ka aknu disfunkcija būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku. Tomēr, tā kā var būt nepieciešama zidovudīna devas pielāgošana, pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem ieteicams ordinēt atsevišķus lamivudīna un zidovudīna preparātus. Ārstiem jāiepazīstas ar šo medikamentu atsevišķajiem zāļu aprakstiem.

Devu pielāgošana pacientiem ar hematoloģiskām blakusparādībām: Zidovudīna devas pielāgošana var būt nepieciešama, ja hemoglobīna līmenis samazinās zem 9 g/dl vai 5,59 mmol/l vai neitrofilu skaits samazinās zem 1,0 x 109 /l (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktu). Tā kā nav iespējama Combivir devas pielāgošana, jālieto atsevišķi lamivudīna un zidovudīna preparāti. Ārstiem jāiepazīstas ar šo medikamentu atsevišķajiem zāļu aprakstiem.

Lietošana gados vecākiem pacientiem: Nav pieejami specifiski dati, tomēr ir ieteicama īpaša uzmanība, ārstējot šīs vecuma grupas pacientus, jo ar vecumu ir saistītas tādas izmaiņas kā nieru funkciju samazināšanās un izmaiņas hematoloģiskajos rādītājos.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zidovudīns ir kontrindicēts pacientiem ar patoloģiski zemu neitrofilu skaitu (<0,75 x 109/l) vai patoloģiski zemiem hemoglobīna rādītājiem (<7,5 g/dl vai 4,65 mmol/l). Tādēļ šiem pacientiem Combivir ir kontrindicēts (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Šajā sadaļā iekļauti īpaši brīdinājumi un lietošanas norādījumi, kas attiecas gan uz lamivudīnu, gan zidovudīnu. Attiecībā uz to kombināciju Combivir nav nekādu papildus brīdinājumu.

Ieteicams lietot atsevišķus lamivudīna un zidovudīna preparātus gadījumos, kad nepieciešama devas korekcija (skatīt 4.2 apakšpunktu). Šajos gadījumos ārstiem jāiepazīstas ar šo medikamentu atsevišķajiem zāļu aprakstiem.

Jāizvairās no stavudīna un zidovudīna vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Oportūnistiskās infekcijas: Pacientiem, kas saņem Combivir vai kādu citu antiretrovīrusu terapijas veidu, var turpināties oportūnistisko infekciju attīstība un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ pacientiem ir jāpaliek ar HIV saistīto slimību ārstēšanā pieredzējuša ārsta ciešā uzraudzībā.

Hematoloģiskās blakusparādības: Ir paredzams, ka pacientiem, kas lieto zidovudīnu, var rasties anēmija, neitropēnija un leikocitopēnija (parasti sekundāra sakarā ar neitropēniju). Tās biežāk radās, lietojot lielas zidovudīna devas (1200 – 1500 mg/dienā), un pacientiem ar vāju kaulu smadzeņu rezervi pirms terapijas, īpaši pie HIV slimības tālākās stadijās. Tādēļ nepieciešams rūpīgi novērot hematoloģiskos rādītājus (skatīt 4.3 apakšpunktu) pacientiem, kas lieto Combivir. Šīs hematoloģiskās blaknes parasti neparādās ātrāk kā četras līdz sešas nedēļas pēc terapijas sākuma. Pacientiem ar progresējošu simptomātisku HIV slimību parasti iesaka veikt asins analīzes vismaz reizi divās nedēļās pirmo trīs terapijas mēnešu laikā un vismaz reizi mēnesī pēc tam.

Pacientiem ar HIV slimību agrīnā stadijā hematoloģiskās blakusparādības novēro reti. Atkarībā no vispārējā pacienta veselības stāvokļa, asins analīzes var veikt retāk, piemēram, reizi mēnesī vai trīs mēnešos. Var būt nepieciešama papildus zidovudīna devu pielāgošana, ja Combivir terapijas laikā rodas smaga anēmija vai mielosupresija, vai arī pacientiem ar iepriekšēju kaulu smadzeņu patoloģiju, piemēram, hemoglobīns mazāks par 9 g/dl (5,59 mmol/l) vai neitrofilu skaits mazāks par 1,0 x 109/l (skatīt 4.2 apakšpunktu). Tā kā nav iespējama Combivir devu pielāgošana, jālieto atsevišķi lamivudīna un zidovudīna preparāti. Ārstiem jāiepazīstas ar šo medikamentu atsevišķajiem zāļu aprakstiem.

Pankreatīts: Retos gadījumos pacientiem, kas lietojuši lamivudīnu un zidovudīnu, ir novērots pankreatīts. Tomēr nav skaidrs, vai tā iemesls bija antiretrovīrusu terapija vai HIV infekcija. Combivir lietošana jāpārtrauc nekavējoties, ja rodas klīniskas pazīmes, simptomi vai laboratoriskas izmaiņas, kas liek domāt par pankreatītu.

Laktacidoze: lietojot zidovudīnu, saņemti ziņojumi par laktacidozi, kas parasti ir saistīta ar hepatomegāliju un aknu steatozi. Pie agrīniem simptomiem (simptomātiskas hiperlaktātēmijas) pieder labdabīgi gremošanas simptomi (slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā), nespecifisks savārgums, ēstgribas zudums, svara zudums, elpceļu simptomi (strauja un/ vai dziļa elpošana) vai neiroloģiski simptomi (tai skaitā, motorisks vājums).

Laktacidozei ir raksturīga augsta mirstība un tā var būt saistīta ar pankreatītu, aknu mazspēju vai nieru mazspēju.

Laktacidoze parasti radās dažus vai vairākus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Ja rodas simptomātiska hiperlaktātēmija un metaboliskā acidoze/laktacidoze, progresējoša hepatomegālija vai strauji paaugstinās aminotransferāžu līmenis, zidovudīna lietošana ir jāpārtrauc.

Ir jāievēro piesardzība, ordinējot zidovudīnu visiem pacientiem (īpaši sievietēm ar aptaukošanos), kuriem ir hepatomegālija, hepatīts vai citi zināmi aknu slimību un aknu steatozes riska faktori (arī noteiktu zāļu un alkohola lietotājiem). Īpašs risks var būt pacientiem, kuriem vienlaikus ir C hepatīta vīrusa infekcija un kuri saņem ārstēšanu ar alfa interferonu un ribavirīnu.

Pacienti ar paaugstinātu riska pakāpi ir rūpīgi jānovēro.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades

neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Lipoatrofija

Zidovudīna lietošana tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas, savukārt, ir saistīta ar toksisku ietekmi uz mitohondrijiem. Lipoatrofijas sastopamība un smaguma pakāpe ir atkarīga no kumulatīvās kopējās iedarbības. Šī taukaudu daudzuma samazināšanās visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū, un, pārejot uz zidovudīnu nesaturošu terapiju, tā var nebūt atgriezeniska. Zidovudīna un zidovudīnu saturošu zāļu (Combivir un Trizivir) lietošanas laikā regulāri jāvērtē, vai pacientiem nav lipoatrofijas pazīmju. Ja rodas aizdomas par lipoatrofijas attīstību, terapija jāaizstāj ar alternatīvu ārstēšanas shēmu.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija (agrāk pazīstama kā Pneumocystis carinii pneimonija). Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.

Aknu slimība: ja lamivudīns tiek lietots vienlaicīgi HIV un HBV ārstēšanai, papildu informācija par lamivudīna lietošanu B hepatīta infekcijas ārstēšanā ir pieejama Zeffix Zāļu aprakstā.

Nav noteikta zidovudīna drošība un efektivitāte pacientiem ar esošām nopietnām aknu slimībām.

Pacientiem, kam ir hronisks B vai C hepatīts un kas tiek ārstēti ar kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu hepatisku blakusparādību risks. Ja tiek vienlaicīgi lietota antivīrusu terapija B vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, izlasiet arī šo medikamentu zāļu aprakstus.

Pārtraucot Combivir lietošanu pacientiem ar B hepatīta vīrusa koinfekciju, ieteicams 4 mēnešus periodiski pārbaudīt aknu funkcionālos rādītājus un HBV replikācijas marķierus, jo lamivudīna atcelšana var izraisīt akūtu hepatīta paasinājumu.

Pacientiem, kam ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jānovēro atbilstoši parastajai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas pazīmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana vai izbeigšana.

Pacienti, kam vienlaikus ir C hepatīta vīrusinfekcija: ribavirīna lietošana vienlaikus ar zidovudīnu nav ieteicama, jo ir palielināts anēmijas risks (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Osteonekroze: Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV- slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā

kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Combivir nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas satur lamivudīnu, vai ar zālēm, kas satur emtricitabīnu.

Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5 apakšpunktu).

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Combivir satur lamivudīnu un zidovudīnu, tādēļ jebkura veida mijiedarbība, kas konstatēta šīm vielām atsevišķi, attiecas arī uz Combivir. Klīniskie pētījumi liecina, ka nepastāv klīniski nozīmīga mijiedarbība starp lamivudīnu un zidovudīnu.

Zidovudīnu pamatā metabolizē UGT enzīmi; zidovudīna iedarbību varētu mainīt UGT enzīmus inducējošu vai inhibējošu savienojumu vienlaicīga lietošana. Lamivudīns tiek izvadīts caur nierēm. Lamivudīna aktīvā renālā sekrēcija urīnā notiek ar organisko katjonu transportvielu starpniecību (OKT); lamivudīna iedarbība var pastiprināties, ja to lieto vienlaikus ar OKT inhibitoriem vai nefrotoksiskām zālēm.

Lamivudīns un zidovudīns netiek būtiski metabolizēti ar citohroma P450 enzīmu (piemēram, CYP 3A4, CYP 2C9 vai CYP 2D6) starpniecību, kā arī tie neinhibē un neinducē šo enzīmu sistēmu. Tādēļ mijiedarbības potenciāls ar antiretrovīrusu proteāzes inhibitoriem, nenukleozīdu grupas līdzekļiem un citām zālēm, kuras metabolizē nozīmīgākie P450 enzīmi, ir niecīgs.

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Tālāk sniegtais uzskaitījums nav uzskatāms par izsmeļošu, taču aptver pētītās zāļu grupas.

Zāles pēc terapeitiskās grupas

 

Mijiedarbība

Ieteikumi attiecībā uz

 

 

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

vienlaicīgu lietošanu

 

 

(%)

 

 

 

(Iespējamais mehānisms)

 

ANTIRETROVĪRUSU ZĀLES

 

 

Didanozīns/lamivudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Didanozīns/zidovudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

nepieciešama.

Stavudīns/lamivudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Kombinācija nav ieteicama.

Stavudīns/zidovudīns

 

Stavudīna un zidovudīna

 

 

 

savstarpējais pret-HIV

 

 

 

aktivitātes antagonisms in vitro

 

 

 

varētu izraisīt abu zāļu

 

 

 

efektivitātes samazinājumu.

 

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Atovakvons/lamivudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā pieejami tikai ierobežoti

Atovakvons/zidovudīns

 

Zidovudīns: AUC ↑33%

dati, klīniskā nozīme nav

(750 mg divreiz dienā kopā ar

 

Atovakvons AUC ↔

zināma.

ēdienu/200 mg trīsreiz dienā)

 

 

 

Klaritromicīns/lamivudīns

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Combivir un klaritromicīns

Klaritromicīns/zidovudīns

 

Zidovudīns: AUC ↓12%

lietojami atsevišķi, ievērojot

(500 mg divreiz dienā/100 mg ik

 

 

vismaz 2 stundu intervālu

pēc 4 stundām)

 

 

 

Trimetoprims/sulfametoksazols

Lamivudīns : AUC ↑40%

Combivir devas pielāgošana

(kotrimoksazols)/lamivudīns

 

nav nepieciešama, ja vien

(160 mg/800 mg vienreiz dienā

Trimetoprims: AUC ↔

pacientam nav nieru darbības

5 dienas/300 mg vienreizēja

Sulfametoksazols: AUC ↔

traucējumu (skatīt 4.2

deva)

 

apakšpunktu).

 

(organiskās katjonu

Ja nepieciešama lietošana

 

transportvielas inhibīcija)

 

 

vienlaikus ar kotrimoksazolu,

Trimetoprims/sulfametoksazols

Mijiedarbība nav pētīta.

(kotrimoksazols)/zidovudīns

 

pacienti klīniski jānovēro.

 

 

Lielas trimetoprima/

 

 

sulfametoksazola devas

 

 

Pneumocystis jirovecii

 

 

pneimonijas (PCP) un

 

 

toksoplazmozes ārstēšanai nav

 

 

pētītas, un no to lietošanas

 

 

jāizvairās.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

 

Flukonazols/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā pieejami tikai ierobežoti

Flukonazols/zidovudīns

Zidovudīns: AUC ↑74%

dati, klīniskā nozīme nav

(400 mg vienreiz dienā/200 mg

 

zināma. Jāveic zidovudīna

trīsreiz dienā )

(UGT inhibīcija)

toksicitātes pazīmju

 

 

monitorings (skatīt 4.8

 

 

apakšpunktu).

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

 

Rifampicīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

Rifampicīns/zidovudīns

Zidovudīna AUC ↓48%

ieteikumus par devu

(600 mg divreiz dienā/200 mg

 

pielāgošanu.

trīsreiz dienā )

(UGT indukcija)

 

 

 

 

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

Fenobarbitāls/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

Fenobarbitāls/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

ieteikumus par devu

 

Iespējama neliela zidovudīna

pielāgošanu.

 

 

 

koncentrācijas pazemināšanās

 

 

plazmā UGT indukcijas dēļ.

 

Fenitoīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Jāveic fenitoīna koncentrācijas

Fenitoīns/zidovudīns

Fenitoīna AUC ↑↓

monitorings.

Valproiskābe/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā pieejami tikai ierobežoti

Valproiskābe/zidovudīns

Zidovudīna AUC ↑80%

dati, klīniskā nozīme nav

(250 mg vai 500 mg trīs reizes

 

zināma. Jāveic zidovudīna

dienā/100 mg trīs reizes dienā)

(UGT inhibīcija)

toksicitātes pazīmju

 

 

monitorings (skatīt

 

 

4.8 apakšpunktu).

PRETHISTAMĪNA LĪDZEKĻI

(HISTAMĪNA H1 RECEPTORU

ANTAGONISTI)

Ranitidīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

 

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

nepieciešama.

 

 

 

maz ticama. Ranitidīns tikai

 

 

daļēji tiek eliminēts ar nieru

 

 

organiskās katjonu

 

 

transportsistēmas starpniecību.

 

Ranitidīns/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Cimetidīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

 

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

nepieciešama.

 

 

 

maz ticama. Cimetidīns tikai

 

 

daļēji tiek eliminēts ar nieru

 

 

organiskās katjonu

 

 

transportsistēmas starpniecību.

 

Cimetidīns/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

CITOTOKSISKI LĪDZEKĻI

 

 

Kladribīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Tādēļ lamivudīna lietošana

 

 

vienlaikus ar kladribīnu nav

 

In vitro lamivudīns nomāc

ieteicama (skatīt 4.4

 

kladribīna intracelulāro

apakšpunktu).

 

fosforilēšanos, kā rezultātā,

 

 

lietojot šādu kombināciju

 

 

klīniskos apstākļos, iespējams

 

 

kladribīna efektivitātes zuduma

 

 

risks. Arī dažas klīniskās atrades

 

 

liecina par iespējamu

 

 

mijiedarbību starp lamivudīnu

 

 

un kladribīnu.

 

OPIOĪDI

 

 

Metadons/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā pieejami tikai ierobežoti

 

 

dati, klīniskā nozīme nav

Metadons/zidovudīns

Zidovudīna AUC ↑43%

zināma. Jāveic zidovudīna

(30 līdz 90mg vienreiz dienā/

Metadona AUC ↔

toksicitātes pazīmju

200 mg ik pēc 4 stundām)

 

monitorings (skatīt 4.8

 

 

apakšpunktu).

 

 

Metadona devas pielāgošana

 

 

vairumam pacientu maz

 

 

ticama; dažkārt var būt

 

 

nepieciešama atkārtota

 

 

metadona devas titrēšana.

URIKOZŪRISKIE LĪDZEKĻI

 

 

Probenecīds/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā pieejami tikai ierobežoti

Probenecīds/zidovudīns

Zidovudīna AUC ↑106%

dati, klīniskā nozīme nav

(500 mg četrreiz dienā/ 2 mg/kg

 

zināma. Jāveic zidovudīna

trīsreiz dienā)

(UGT inhibīcija)

toksicitātes pazīmju

 

 

monitorings (skatīt 4.8

 

 

apakšpunktu).

Saīsinājumi: ↑ = palielinājums; ↓ = samazinājums; ↔ = bez būtiskām izmaiņām; AUC = laukums zem koncentrācijas-laika līknes; Cmax = maksimālā novērotā koncentrācija; CL/F = šķietamais perorālais klīrenss

Ir ziņots par ribavirīna izraisītas anēmijas saasinājumu, kad zidovudīns ir daļa no shēmas HIV ārstēšanai, taču precīzs mehānisms pagaidām nav noskaidrots. Palielināta anēmijas riska dēļ nav ieteicama ribavirīna un zidovudīna vienlaicīga lietošana (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Jāapsver iespēja aizstāt zidovudīnu kombinētajā ART shēmā, ja tāda jau izveidota. Īpaši svarīgi tas varētu būt pacientiem ar zidovudīna ierosinātu anēmiju anamnēzē.

Vienlaicīga ārstēšana, jo īpaši akūta terapija, ar iespējami nefrotoksiskām vai mielosupresīvām zālēm (piemēram, sistēmiski lietotu pentamidīnu, dapsonu, pirimetamīnu, kotrimoksazolu, amfotericīnu, flucitozīnu, gancikloviru, interferonu, vinkristīnu, vinblastīnu un doksorubicīnu) arī var palielināt zidovudīna nevēlamo blakusparādību risku. Ja nepieciešama vienlaicīga terapija ar Combivir un

jebkurām no šīm zālēm, īpaši rūpīgi jākontrolē nieru funkcijas un hematoloģiskie parametri un, ja nepieciešams, jāsamazina viena vai vairāku līdzekļu deva.

Ierobežoti dati no klīniskajiem pētījumiem neliecina par būtiski palielinātu zidovudīna nevēlamo blakusparādību risku, lietojot to kopā ar kotrimoksazolu (skatīt iepriekš sniegto informāciju par mijiedarbību, lietojot lamivudīnu un kotrimoksazolu), pentamidīnu aerosola formā, pirimetamīnu un acikloviru profilaktiskās devās.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Pieņemot lēmumu par pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu grūtniecēm HIV infekcijas ārstēšanai, kā arī lai novērstu HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajam, vienmēr ir jāņem vērā dzīvnieku pētījumu dati un klīniskā pieredze ar sievietēm grūtniecības periodā. Šajā gadījumā ir pierādīts, ka zidovudīna lietošana grūtniecēm ar tai sekojošu jaundzimušo ārstēšanu samazina mātes-augļa HIV transmisijas biežumu. Liels datu daudzums par grūtniecēm, kuras lietojušas lamivudīnu vai zidovudīnu (vairāk nekā 3000 grūtniecības iznākumu, kad katras no zālēm lietotas pirmajā trimestrī, no tiem vairāk nekā 2000 gadījumos lietoti abi – gan lamivudīns, gan zidovudīns) neliecina par malformatīvu toksicitāti. Balstoties uz iepriekšminēto lielo datu daudzumu, malformāciju rašanās risks cilvēkiem ir maz ticams.

Combivir aktīvās vielas var inhibēt DNS replikāciju šūnās, un zidovudīns vienā pētījumā ar dzīvniekiem ir uzrādījis transplacentāru kancerogenitāti (skatīt 5.3 apakšpunktu). Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma.

Attiecībā uz pacientēm, kuras vienlaikus bijušas inficētas ar hepatītu, ārstētas ar lamivudīnu saturošām zālēm, piemēram, Combivir, un kurām pēc tam iestājusies grūtniecība, jāņem vērā hepatīta atjaunošanās iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.

Mitohondriju disfunkcija: in vitro un in vivo ir pierādīts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/ vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zīdīšanas periods

Gan lamivudīns, gan zidovudīns izdalās mātes pienā koncentrācijās, kas līdzīgas seruma koncentrācijām.

Ņemot vērā datus par vairāk nekā 200 mātes/bērna pāriem, kam ārstēta HIV infekcija, lamivudīna koncentrācija serumā ar krūti barotiem zīdaiņiem, kuru mātēm ārstē HIV infekciju, ir ļoti maza (< 4% no koncentrācijas serumā mātei) un progresējoši samazinās līdz nenosakāmam līmenim, kad ar krūti barotie zīdaiņi sasniedz 24 nedēļu vecumu. Dati par lamivudīna drošumu, lietojot bērniem līdz trīs mēnešu vecumam, nav pieejami.

Pēc vienreizējas 200 mg zidovudīna devas lietošanas ar HIV inficētām sievietēm zidovudīna vidējā koncentrācija mātes pienā un serumā bija līdzīga.

Mātēm, kuras inficētas ar HIV, tiek rekomendēts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurku tēviņiem un mātītēm ne zidovudīnam, ne lamivudīnam nav pierādīta spēja ietekmēt fertilitāti. Nav datu par to ietekmi uz sieviešu auglību.

Vīriešiem zidovudīns neietekmē spermatozoīdu skaitu, morfoloģiju vai kustīgumu.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav pētījumu, kas izvērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai strādāt ar iekārtām.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Ir ziņojumi par nevēlamām blakusparādībām, ārstējot HIV slimību ar lamivudīnu un zidovudīnu atsevišķi vai ar to kombināciju. Daudzos gadījumos nav skaidrs, vai tās ir saistītas ar lamivudīnu, zidovudīnu, plašo medikamentu klāstu, ko lieto HIV ārstēšanā, vai pašu slimību.

Tā kā Combivir satur lamivudīnu un zidovudīnu, paredzamais blakusparādību tips un smagums ir saistīts ar katru no komponentiem. Nav datu par pastiprinātu toksicitāti, lietojot abus komponentus vienlaicīgi.

Lietojot zidovudīnu, ziņots par laktacidozes gadījumiem, kas dažreiz beigušies letāli un parasti ir saistīti ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zidovudīna lietošana tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū. Pacienti, kuri lieto Combivir, bieži jāizmeklē un jāiztaujā par lipoatrofijas pazīmēm. Ja šādas izpausmes rodas, Combivir lietošanu nedrīkst turpināt (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Lamivudīns:

Zemāk ir uzskaitītas blakusparādības, kam ir vismaz iespējama saistība ar terapiju, sadalot tās pa orgānu sistēmām, orgānu klasēm un pēc absolūtās sastopamības. Sastopamība tiek definēta kā ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un

ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk: neitropēnija un anēmija (abas reizēm smagas), trombocitopēnija Ļoti reti: izolēta eritroīdo cilmšūnu aplāzija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti: laktacidoze

Nervu sistēmas traucējumi Bieži: galvassāpes, bezmiegs

Ļoti reti: perifēriskā neiropātija (vai parestēzija)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: klepus, nazāli simptomi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: slikta dūša, vemšana, sāpes vai spazmas vēderā, caureja

Reti: Pankreatīts, seruma amilāzes paaugstināšanās

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk: aknu enzīmu (AsAT, AlAT) līmeņa pārejoša paaugstināšanās

Reti: hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži: izsitumi, alopēcija

Reti: angioneirotiska tūska

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: artralģija, muskuļu darbības traucējumi

Reti: rabdomiolīze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: nogurums, vājums, drudzis

Zidovudīns:

Blakusparādību profils ir līdzīgs pieaugušajiem un pusaudžiem. Pie smagākajām blakusparādībām pieder anēmija (kuras dēļ var būt nepieciešama transfūzija), neitropēnija un leikopēnija. Biežāk tas notiek, lietojot lielas devas (1200-1500 mg/dienā), pacientiem ar HIV slimību tālākās stadijās (galvenokārt, ja pirms ārstēšanas bijusi maza kaulu smadzeņu rezerve), un sevišķi pacientiem ar CD 4+ šūnu skaitu, kas mazāks kā 100 /mm3 (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Arī neitropēnijas biežums bija lielāks pacientiem, kuru neitrofilu skaits, hemoglobīna līmenis un vitamīna B12 līmenis serumā, uzsākot ārstēšanu ar zidovudīnu, bija zemi.

Zemāk ir uzskaitītas blakusparādības, kam ir vismaz iespējama saistība ar terapiju, sadalot tās pa orgānu sistēmām, orgānu klasēm un pēc absolūtās sastopamības. Sastopamība tiek definēta kā ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un

ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Bieži: anēmija, neitropēnija un leikopēnija

Retāk: trombocitopēnija un pancitopēnija (ar kaulu smadzeņu hipoplāziju) Reti: izolēta eritroīdo cilmšūnu aplāzija.

Ļoti reti: aplastiskā anēmija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Reti: laktacidoze pacientiem bez hipoksēmijas, anoreksija

Psihiskie traucējumi

Reti: nemiers un depresija

Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: galvassāpes

Bieži: reibonis

Reti: bezmiegs, parestēzijas, miegainība, garīgās darbības pavājināšanās, krampji

Sirds funkcijas traucējumi

Reti: kardiomiopātija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk: elpas trūkums

Reti: klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Loti bieži: slikta dūša

Bieži: vemšana, sāpes vēderā un caureja.

Retāk: meteorisms

Reti: mutes gļotādas pigmentācija, garšas izmaiņas un dispepsija. Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: paaugstināti aknu enzīmu un bilirubīna līmeņi

Reti: aknu patoloģijas, piemēram, smaga hepatomegālija ar steatozi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: izsitumi un nieze

Reti: ādas un nagu pigmentācija, nātrene un svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: mialģija

Retāk: miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti: urinācijas biežuma izmaiņas

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Reti: ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: vājums

Retāk: drudzis, ģeneralizētas sāpes un astēnija

Reti: drebuļi, sāpes krūtīs un gripai līdzīgi simptomi

Pieejamie dati, kas iegūti gan placebo kontrolētos, gan atklātos pētījumos, norāda, ka sliktas dūšas un citu bieži ziņotu klīnisko blakusparādību biežums dažu pirmo zidovudīna terapijas nedēļu laikā konsekventi samazinās.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Pieredze ar Combivir pārdozēšanu ir neliela. Nav konstatēti specifiski simptomi vai pazīmes, kas rodas pēc akūtas zidovudīna vai lamivudīna pārdozēšanas, izņemot tos, kas uzskaitīti kā blakusparādības. Nav bijis letālu gadījumu, visi pacienti ir atveseļojušies.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, lai konstatētu iespējamās toksiskas iedarbības pazīmes (skatīt 4.8 apakšpunktu) un pēc nepieciešamības jānodrošina standarta balstterapija. Tā kā lamivudīns ir dializējams, pārdozēšanas gadījumā iespējams lietot ilgstošu hemodialīzi, kaut gan šādi pētījumi nav veikti. Hemodialīzei un peritoneālajai dialīzei ir tikai neliela ietekme uz zidovudīna elimināciju, bet

tās pastiprina tā glikuronētā metabolīta elimināciju. Papildus informācija ārstiem jāmeklē atsevišķi par lamivudīnu un zidovudīnu to zāļu aprakstos.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: kombinēti pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, ATC kods:

J05AR01

Lamivudīns un zidovudīns ir nukleozīdu analogi, kam piemīt aktivitāte pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV). Bez tam lamivudīnam piemīt aktivitāte pret B hepatīta vīrusu (HBV). Abi medikamenti intracelulāri metabolizējas līdz aktīvajām daļām- lamivudīna 5'-trifosfātam (TP) un zidovudīna 5'- TP. Tie darbojas kā vīrusu atgriezeniskās transkriptāzes ķēdes noslēdzējs. Lamivudīna TP un zidovudīna TP ir selektīva inhibējoša iedarbība uz HIV-1 un HIV-2 replikāciju in vitro, lamivudīns iedarbojas arī uz zidovudīna rezistentajiem HIV klīniskajiem izolātiem. Lietojot lamivudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: abakavīrs, didanozīns un nevirapīns). Lietojot zidovudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: abakavīrs, didanozīns un alfa-interferons).

HIV-1 rezistence pret lamivudīnu ir saistīta ar M184V aminoskābes izmaiņu attīstīšanos vīrusu atgriezeniskās transkriptāzes (RT) aktīvās vietas tuvumā. Šis variants rodas gan in vitro, gan HIV-1 inficētiem pacientiem, kas saņēmuši lamivudīnu saturošu antiretrovīrusu terapiju. M184V mutantiem raksturīga ievērojami samazināta jutība pret lamivudīnu un tie in vitro uzrāda samazinātu vīrusa replikācijas spēju. In vitro pētījumi norāda, ka zidovudīna rezistentie vīrusa izolāti var kļūt jūtīgi pret zidovudīnu, ja tie vienlaicīgi iegūst rezistenci pret lamivudīnu. Tomēr šādas atrades klīniskā nozīme pagaidām nav skaidri noteikta.

In vitro iegūtie dati vedina domāt, ka lamivudīna lietošanas turpināšana antiretrovīrusu terapijā, neskatoties uz M184V mutācijas attīstību, var nodrošināt reziduālu antiretrovīrusu aktivitāti (iespējams, novājinot vīrusus). Šī atklājuma klīniskā nozīme nav noskaidrota. Pieejamie klīniskie dati patiešām ir ļoti ierobežoti un neļauj izdarīt nekādus ticamus secinājumus par šo jautājumu. Jebkurā gadījumā priekšroka dodama NRTI, pret kuriem ir saglabāta jutība, terapijas uzsākšanai, nevis lamivudīna terapijas turpināšanai. Tāpēc, ja radusies M184V mutācija, lamivudīna terapijas turpināšana jāapsver tikai tādā gadījumā, ja nav pieejami citi aktīvi NRTI.

Krustiskā rezistence, ko izraisa M184V RT, attiecas tikai uz nukleozīdu inhibitoru klases antiretrovīrusu medikamentiem. Zidovudīns un stavudīns saglabā savu antiretrovīrusu aktivitāti pret lamivudīna rezistentu HIV-1. Abakavirs saglabā savu antiretrovīrusu aktivitāti pret lamivudīna rezistentu HIV-1, kuram ir tikai M184V mutācija. M184V mutants uzrāda četrkārt mazāku jutību pret didanozīnu; šādas atrades klīniskā nozīme nav zināma. In vitro jutības testēšana nav standartizēta, un rezultāti var atšķirties atkarībā no metodoloģiskajiem faktoriem.

In vitro lamivudīns uzrāda zemu citotoksicitāti attiecībā uz perifēro asiņu limfocītiem, limfocītu un monocītu makrofāgu šūnām un daudzām kaulu smadzeņu priekšteču šūnām. Rezistence pret timidīna analogiem (kuriem pieder zidovudīns) ir raksturīga un to izraisa līdz pat sešu specifisku mutāciju pakāpeniska uzkrāšanās HIV atgriezeniskās transkriptāzes 41., 67., 70., 210., 215. un 219. kodonā. Vīrusi iegūst fenotipisku rezistenci pret timidīna analogiem ar 41. un 215. kodona mutāciju kombināciju vai uzkrājoties vismaz četrām no sešām mutācijām. Šīs timidīna analogu mutācijas vienas pašas neizraisa izteiktu krustisko rezistenci pret kādu no pārējiem nukleozīdiem, tādēļ ir iespējama tālāka citu apstiprināto atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoru lietošana.

Fenotipisku rezistenci pret AZT un citiem apstiprinātajiem nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem izraisa divu veidu daudzmedikamentu rezistences mutācijas. Pirmajam veidam raksturīgas HIV atgriezeniskās transkriptāzes mutācijas 62., 75., 77., 116. un 151. kodonā, otrajā

notiek T69S mutācija plus 6 bāzu pāra iestarpinājums tajā pašā pozīcijā. Jebkurš no šiem multinukleozīdu rezistences veidiem nopietni ierobežo turpmākas terapijas iespējas.

Klīniskā pieredze

Klīniskajos pētījumos lamivudīns, to kombinējot ar zidovudīnu, ir pazeminājis HIV-1 vīrusa slodzi un palielinājis CD4 šūnu skaitu. Klīniskie dati norādīja, ka lamivudīns kombinācijā ar zidovudīnu izraisa ievērojamu slimības progresa un mortalitātes riska mazināšanos.

Lamivudīns un zidovudīns tiek plaši lietoti kā komponenti antiretrovīrusu terapijas kombinācijās kopā ar citiem tās pašas klases medikamentiem (nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem) vai citu klašu medikamentiem (proteāzes inhibitoriem, nenukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem).

Ir demonstrēts, ka vairāku medikamentu antiretrovīrusu terapija, kurā ietilpst lamivudīns, ir efektīva pacientiem, kas iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju, kā arī pacientiem ar vīrusu, kuram ir M184V mutācijas.

Klīniskos pētījumos ir iegūti pierādījumi tam, ka lamivudīns kopā ar zidovudīnu kavē zidovudīna rezistentu izolātu veidošanos personām, kas iepriekš nav saņēmušas antiretrovīrusu terapiju. Pacientiem, kas saņem lamivudīnu un zidovudīnu ar vienlaicīgu papildu antiretrovīrusu terapiju vai bez tās un kam jau ir vīruss ar M184V mutāciju, arī tiek aizkavēta tādu mutāciju rašanās, kas rada rezistenci pret zidovudīnu un stavudīnu (timidīna analogu mutācijas- TAM).

Saistība starp in vitro HIV jutību pret lamivudīnu un zidovudīnu un klīnisko atbildes reakciju uz lamivudīnu/zidovudīnu saturošu terapiju vēl jāpēta.

Ir demonstrēts, ka lamivudīns, lietojot to 100 mg devā vienreiz dienā, ir efektīvs arī pieaugušu pacientu ar hronisku HBV infekciju ārstēšanai (sīkāku informāciju par klīniskajiem pētījumiem skat. Zeffix zāļu aprakstā). Tomēr HIV infekcijas ārstēšanai ir efektīva tikai 300 mg lamivudīna dienas deva (kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu medikamentiem).

Lamivudīna iedarbība HIV pacientiem ar HBV koinfekciju nav īpaši pētīta.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lamivudīns un zidovudīns labi uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta. Perorālā lamivudīna biopieejamība pieaugušajiem parasti ir 80-85% un zidovudīna biopieejamība– 60-70%.

Bioekvivalences pētījums salīdzināja Combivir ar lamivudīna 150 mg un zidovudīna 300 mg tabletēm, kas ieņemtas vienlaicīgi. Vēl tika pētīta ēdiena ietekme uz uzsūkšanās ātrumu un pakāpi. Tika pierādīts, ka Combivir ir bioekvivalents atsevišķām lamivudīna 150 mg un zidovudīna 300 mg tabletēm, lietojot tukšā dūšā.

Pēc vienas Combivir devas ievades veseliem brīvprātīgajiem vidējās (CV) lamivudīna un zidovudīna Cmax vērtības bija attiecīgi 1,6 μg/ml (32%) un 2,0 μg /ml (40%), bet atbilstošās AUC vērtības bija attiecīgi 6,1 μg.h/ml (20%) un 2,4 μg.h/ml (29%). Vidējās lamivudīna un zidovudīna tmax vērtības bija attiecīgi 0,75 (0,50 – 2,00) stundas un 0,5 (0,25 – 2,00) stundas. Lamivudīna un zidovudīna absorbcijas pakāpe (AUC) un eliminācijas pusperioda aplēses pēc Combivir ievades kopā ar ēdienu bija līdzīgas rezultātiem, ko ieguva pacientiem tukšā dūšā, kaut gan uzsūkšanās ātrums (Cmax, tmax) bija samazināts. Ņemot vērā šos datus, Combivir var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Nav sagaidāms, ka sasmalcinātu tablešu lietošana kopā ar nelielu daudzumu pusšķidra ēdiena vai šķidruma varētu ietekmēt to farmaceitisko kvalitāti, līdz ar to nav sagaidāmas arī klīniskās

efektivitātes izmaiņas. Šis secinājums ir balstīts uz fizikāli-ķīmiskajiem un farmakokinētiskajiem datiem, pieņemot, ka pacients sasmalcina un pārnes 100% tabletes, un norij nekavējoties.

Sadalījums

Intravenozie lamivudīna un zidovudīna pētījumi uzrādīja, ka vidējais izplatīšanās tilpums ir attiecīgi 1,3 un 1,6 l/kg. Lamivudīns virs terapeitiskajām devām demonstrē lineāru farmakokinētiku un uzrāda ierobežotu saistīšanos ar galveno plazmas olbaltumu – albumīnu (<36% seruma albumīna in vitro pētījumos). Zidovudīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir 34% līdz 38%. Medikamentu mijiedarbība, kas ietver piesaistīšanās vietas maiņu, Combivir nav paredzama.

Dati liecina, ka lamivudīns un zidovudīns penetrē centrālajā nervu sistēmā (CNS) un sasniedz cerebrospinālo šķidrumu (CSF). Vidējie CSF/seruma lamivudīna un zidovudīna koncentrāciju rādītāji 2-4 stundas pēc perorālas ievades bija attiecīgi apmēram 0,12 un 0,5. Patiesais lamivudīna penetrācijas CNS apjoms un tā saistība ar klīnisko efektivitāti nav zināmi.

Biotransformācija:

Lamivudīna metabolisms ir tā eliminācijas nelielākā daļa. Lamivudīns tiek izvadīts galvenokārt neizmainīts renālās ekskrēcijas ceļā. Lamivudīna metaboliskas mijiedarbības iespēja ar citiem medikamentiem ir zema sakarā ar tā nelielo aknu metabolismu (5-10%) un mazo saistīšanos ar plazmas olbaltumiem.

Zidovudīna 5’-glikuronāts ir galvenais metabolīts plazmā un urīnā, veidojot aptuveni 50-80% no ievadītās devas, ko eliminē renālās ekskrēcijas ceļā. Pēc intravenozas ievades ir atklāts zidovudīna metabolīts 3’-amino-3’-dezoksitimidīns (AMT).

Eliminācija

Novērotais lamivudīna eliminācijas pusperiods ir 5–7 stundas. Vidējais sistēmiskais lamivudīna klīrenss ir aptuveni 0,32 l/h/kg, galvenokārt renālais klīrenss (>70%) caur organisko katjonu transporta sistēmu. Pētījumi par pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem rāda, ka renāla disfunkcija ietekmē lamivudīna elimināciju. Devas samazināšana ir nepieciešama pacientiem ar kreatinīna klīrensu

≤50 ml/min (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Pētījumos ar intravenozo zidovudīnu vidējais eliminācijas pusperiods plazmā bija 1,1 stunda un vidējais sistēmiskais klīrenss – 1,6 l/h/kg. Uzskata, ka zidovudīna renālais klīrenss ir 0,34 l/h/kg, kas norāda uz glomerulāro filtrāciju un aktīvo tubulāro sekrēciju nierēs. Zidovudīna koncentrācijas ir paaugstinātas pacientiem ar progresējušu nieru mazspēju.

Farmakokinētika bērniem: par 5 – 6 mēnešiem vecākiem bērniem zidovudīna farmakokinētikas raksturojums līdzinās raksturojumam pieaugušajiem. Zidovudīns labi uzsūcas no zarnu trakta un bioloģiskā pieejamība visos pētītajos devu līmeņos pieaugušajiem un bērniem bija starp 60 un 74%, vidēji 65%. Cssmax līmenis pēc 120 mg zidovudīna devas (šķīdumā)/m2 ķermeņa virsmas laukuma bija 4,45 μM (1,19 μg/ml) un 7,7 μM (2,06 μg/ml) pēc 180 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma. Devas pa 180 mg/m2 četras reizes dienā bērniem izraisīja tādu pašu sistēmisko iedarbību (24 stundu AUC 40,0 hr μM jeb 10,7 hr μg/ml) kā 200 mg devas sešas reizes dienā pieaugušajiem (40,7 hr μM jeb 10,9 hr μg/ml).

Sešiem ar HIV inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz 13 gadiem zidovudīna farmakokinētiku plazmā vērtēja laikā, kad viņi saņēma 120 mg/m2 zidovudīna trīsreiz dienā, kā arī pēc tam, kad viņi pārgāja uz 180 mg/m2 divreiz dienā. Sistēmiskā iedarbība (dienas AUC un Cmax) plazmā, lietojot divreiz dienā, bija ekvivalenta tai, kas tika novērota, lietojot to pašu kopējo dienas devu, dalītu trijās devās

[Bergshoeff, 2004].

Kopumā lamivudīna farmakokinētika bērnu vecuma pacientiem ir līdzīga farmakokinētikai

pieaugušajiem. Tomēr par 12 gadiem jaunākiem bērniem absolūtā bioloģiskā pieejamība (aptuveni 55

– 65%) bija samazināta. Turklāt mazākiem bērniem sistēmiskā klīrensa raksturlielumi bija lielāki un samazinājās līdz ar vecumu, tuvojoties pieaugušo raksturlielumiem ap 12 gadu vecumu. Šo atšķirību dēļ lamivudīna ieteicamā deva bērniem (sākot no trīs mēnešu vecuma un līdz 30 kg svarā) ir 4 mg/kg divreiz dienā. Ar šādu devu tiks sasniegts vidējais AUC0-12 no aptuveni 3800 līdz 5300 ng.h/ml.

Jaunākie novērojumi liecina, ka kopējā iedarbība par 6 gadiem jaunākiem bērniem var būt par aptuveni 30% mazāka nekā citās vecuma grupās. Šobrīd tiek gaidīti papildus dati par šo tēmu. Pašlaik pieejamie dati neliecina, ka lamivudīna efektivitāte šajā vecuma grupā ir mazāka.

Farmakokinētika grūtniecības laikā: Zidovudīna un lamivudīna farmakokinētika ir līdzīga kā sievietēm, kam nav grūtniecības.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Klīniski svarīgie lamivudīna un zidovudīna kombinācijas efekti ir anēmija, neitropēnija un leikopēnija.

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Ne lamivudīns, ne zidovudīns, pētot baktērijas, nav bijuši mutagēni, bet, tāpat kā citi nukleozīdu analogi, veicot in vitro pētījumus ar zīdītāju šūnām, piemēram, peļu limfomas pētījumā, tie inhibē DNS replikāciju šūnās.

Lamivudīns nav uzrādījis nekādu genotoksisku iedarbību in vivo pētījumos ar devām, kas izraisīja plazmas koncentrāciju kāpumu 40-50 reižu virs klīniskajiem plazmas līmeņiem. Zidovudīns uzrādīja klastogēnu efektu mikrokodolu pētījumā ar atkārtotām perorālām devām pelēm. AIDS pacientiem, kas saņem zidovudīnu, ir novērots arī augstāks hromosomu bojājumu skaits perifēro asiņu limfocītos.

Pilotpētījumā ir konstatēts, ka zidovudīns ir inkorporēts leikocītu nukleārajā DNS pieaugušajiem, ieskaitot grūtnieces, kas lieto zidovudīnu HIV-1 infekcijas ārstēšanai vai vīrusu transmisijas profilaksei no mātes uz bērnu. Zidovudīns bija inkorporēts arī nabas saites asiņu leikocītu DNS zīdaiņiem, kas dzimuši ar zidovudīnu ārstētām mātēm. Transplacentārā genotoksicitātes pētījumā pērtiķiem tika salīdzināts zidovudīns viens pats un zidovudīna kombinācija ar lamivudīnu ekspozīcijās, kas ekvivalentas cilvēkam sasniedzamajām. Pētījumā tika konstatēts, ka augļiem, kas in utero tika pakļauti kombinācijas ietekmei, bija augstāks nukleozīdu analogu DNS inkorporācijas līmenis multiplos augļa orgānos un telomēra bija vairāk saīsinājusies nekā augļiem, kas bija pakļauti tikai zidovudīna ietekmei. Šo atklājumu klīniskā nozīmība nav zināma.

Lamivudīna un zidovudīna kombinācijas kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

Perorālajos kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un pelēm lamivudīns neuzrādīja nekādu karcinogēno potenciālu.

Zidovudīna kancerogenitātes pētījumos (perorāli) ar žurkām un pelēm novēroja vēlīnus vaginālā epitēlija audzējus. Sekojošs intravagināls kancerogenitātes pētījums apstiprināja hipotēzi, ka vaginālo tumoru cēlonis bija ilgstoša grauzēju vaginālā epitēlija ekspozīcija ar augstām nemetabolizēta zidovudīna koncentrācijām urīnā. Nav atklāti nekādi citi ar zidovudīnu saistīti audzēji nevienam no dzimumiem nevienai sugai.

Papildus tika veikti divi transplacentārās kancerogenitātes pētījumi ar pelēm. Vienā pētījumā, ko veica ASV Nacionālais Vēža institūts, zidovudīnu lietoja maksimālajās panesamajās devās grūsnām peļu mātītēm no 12 līdz 18 grūtniecības dienai. Vienu gadu pēc dzimšanas bija palielināts audzēju sastopamības biežums plaušās, aknās un mātīšu reproduktīvajā sistēmā pēctečiem, ko pakļāva visaugstākajām devām (420 mg/kg ķermeņa masas).

Otrajā pētījumā peles tika pakļautas zidovudīna devām līdz 40 mg/kg 24 mēnešus, ekspozīcijai sākoties prenatāli 10. grūtniecības dienā. Ar terapiju saistītās atrades bija vēlīni vaginālā epitēlija

audzēji, kuri parādījās līdzīgā laikā un ar līdzīgu sastopamības biežumu kā standarta orālajā kancerogenitātes pētījumā. Otrais pētījums tādējādi nesniedza pierādījumus, ka zidovudīns darbotos kā transplacentārs kancerogēns.

Kaut arī šo atražu klīniskā nozīme nav zināma, šie dati liecina, ka iespējamais klīniskais ieguvums ir būtiskāks nekā kancerogenitātes risks cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos konstatēts, ka lamivudīns palielina embriju nāves biežumu agrīnās attīstības stadijās trušiem pie relatīvi zemas sistēmiskās ekspozīcijas, salīdzinot ar to, kas tiek sasniegta cilvēkiem, taču to nenovēro žurkām pat pie ļoti lielas sistēmiskās ekspozīcijas. Arī zidovudīnam ir līdzīgs efekts attiecībā uz abām sugām, taču tikai pie ļoti lielas sistēmiskās ekspozīcijas. Lamivudīns pētījumos ar dzīvniekiem nav uzrādījis teratogēnu iedarbību. Dodot žurku mātītēm toksiskas zidovudīna devas augļa organoģenēzes laikā, novēroja palielinātu anomāliju daudzumu, taču, lietojot mazākas devas, augļa patoloģijas nenovēroja.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Tablete:

Mikrokristāliskā celuloze (E460),

Nātrija cietes glikolāts,

Koloidāls silīcija dioksīds,

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Hipromeloze (E464),

Titāna dioksīds (E171),

Makrogols 400,

Polisorbāts 80

6.2Nesaderība

Nav piemērojama

6.3Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 0C.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgi polivinilhlorīda/folijas blisteriepakojumi, iepakoti kartona kastītēs. Balta, augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelīte ar bērniem neatveramu vāciņu, iepakota kartona kastītēs. Katra veida iepakojumā ir 60 apvalkotās tabletes.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/058/001

EU/1/98/058/002

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. gada 18. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 13. februāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas