Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cometriq (cabozantinib) – Zāļu apraksts - L01XE

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCometriq
ATĶ kodsL01XE
Vielacabozantinib
RažotājsIpsen Pharma

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

COMETRIQ 20 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena cietā kapsula satur kabozantiniba (S)-malātu, kas ir ekvivalents 20 mg kabozantiniba (Cabozantinib).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Cietā kapsula ir pelēkā krāsā ar uzdrukātu melnu uzrakstu “XL184 20mg” uz kapsulas korpusa. Kapsula satur gandrīz baltu vai baltu pulveri.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

COMETRIQ ir paredzēts medulāra vairogdziedzera vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar progresējošu, nerezecējamu lokāli progresējošu vai metastātisku audzēju.

Pacientiem, kuriem nav zināms RET (Rearranged during transfection) mutācijas statuss vai tas ir negatīvs, pirms individuāla lēmuma par ārstēšanu pieņemšanas ir jāņem vērā, ka iespējams mazāks ieguvums (skatīt svarīgu informāciju 4.4. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar COMETRIQ jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.

Devas

Ieteicamā COMETRIQ deva ir 140 mg vienreiz dienā, kas jālieto vienas oranžās 80 mg kapsulas un trīs pelēko 20 mg kapsulu veidā. Terapiju jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam vairs nav klīniska ieguvuma no ārstēšanas vai rodas nepieņemama toksicitāte.

Pastāv liela iespēja, ka vairumam ar COMETRIQ ārstētu pacientu toksicitātes dēļ būs nepieciešama viena vai vairākas devas pielāgošanas (samazināšana un/vai pārtraukšana). Tāpēc pirmajās astoņās terapijas nedēļās pacienti ir rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saistībā ar iespējamām nevēlamām blakusparādībām var būt nepieciešama ārstēšanas ar COMETRIQ īslaicīga pārtraukšana un/vai devas samazināšana. Ja nepieciešama devas samazināšana, to ir ieteicams

samazināt līdz 100 mg dienā (viena oranžā 80 mg kapsula un viena pelēkā 20 mg kapsula) un tad līdz 60 mg dienā (trīs pelēkās 20 mg kapsulas).

Ja rodas 3. vai augstākas pakāpes toksicitāte vai nepanesama 2. pakāpes toksicitāte pēc Vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE), ir ieteicama zāļu lietošanas pārtraukšana.

Devas samazināšana ir ieteicama blakusparādību, kuras, ja nepāriet, var kļūt nopietnas vai nepanesamas, gadījumā.

Tā kā vairums blakusparādību var rasties ārstēšanas sākumā, pirmo astoņu ārstēšanas nedēļu laikā ārstam ir rūpīgi jānovēro pacienta stāvoklis, lai noteiktu, vai ir nepieciešama devas pielāgošana. Parasti agrīni parādās tādas blakusparādības kā hipokalcēmija, hipokaliēmija, trombocitopēnija, hipertensija, palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms un kuņģa-zarnu trakta patoloģijas (sāpes vēderā vai mutē, gļotādas iekaisums, aizcietējums, caureja, vemšana).

Dažu nopietnu nevēlamu blakusparādību (piemēram, fistulas kuņģa-zarnu traktā) rašanās var būt atkarīga no kumulatīvās devas, un tās var parādīties vēlākā ārstēšanas posmā.

Ja pacients ir aizmirsis lietot devu, to nedrīkst lietot, ja līdz nākamās devas lietošanas laikam atlicis mazāk par 12 stundām.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana

Vienlaicīgi lietojot citas zāles, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, ir jāievēro piesardzība, un ir jāizvairās no citu zāļu, kas ir spēcīgi CYP3A4 inducētāji, pastāvīgas vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktu).

Jāapsver alternatīvu vienlaicīgi lietoto zāļu bez CYP3A4 inducēšanas vai inhibēšanas potenciāla vai ar minimālu potenciālu izvēle.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem (vecumā no 65 gadiem) īpaša kabozantiniba devas pielāgošana netiek ieteikta. Tomēr 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir novērota nopietnu nevēlamu notikumu skaita pieauguma tendence.

Rase

Pieredze par kabozantiniba lietošanu pacientiem, kuriem nav balta ādas krāsa, ir maza.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem kabozantinibs jālieto, ievērojot piesardzību.

Kabozantinibu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo šajā pacientu grupā nav pierādīts tā drošums un efektivitāte.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā kabozantiniba deva ir 60 mg vienreiz dienā. Kontrolējiet, vai nerodas nevēlamas blakusparādības, un pielāgojiet devu vai pārtrauciet devas lietošanu, ja nepieciešams (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kabozantinibu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo šajā pacientu grupā nav pierādīts tā drošums un efektivitāte.

Pacienti ar sirdsdarbības traucējumiem

Dati par pacientiem ar sirdsdarbības traucējumiem ir ierobežoti. Ieteikumus par devām nevar sniegt.

Pediatriskā populācija

Kabozantiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Kapsulas ir jānorij veselas un neatvērtas. Pacientiem ir jāsniedz norādījumi neko neēst vismaz 2 stundas pirms un 1 stundu pēc COMETRIQ lietošanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pivotālā klīniskajā pētījumā deva tika samazināta un pārtraukta attiecīgi 79% un 72% ar kabozantinibu ārstētu pacientu. Divas devas samazināšanas reizes bija nepieciešamas 41% pacientu. Vidējais laiks līdz pirmajai devas samazināšanas reizei bija 43 dienas un līdz pirmajai devas lietošanas pārtraukšanai

— 33 dienas. Tāpēc pirmajās astoņās terapijas nedēļās ir ieteicama pacientu rūpīga novērošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Perforācijas, fistulas un intraabdomināli abscesi

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērotas nopietnas kuņģa-zarnu trakta perforācijas, fistulas, reizēm letālas, un intraabdomināli abscesi. Pirms terapijas ar kabozantinibu uzsākšanas ir rūpīgi jāizvērtē pacientu, kuri nesen saņēma staru terapiju, kuriem ir iekaisīga zarnu slimība (piemēram, Krona slimība, čūlainais kolīts, peritonīts vai divertikulīts), audzēja infiltrācija trahejā, bronhos vai barības vadā, komplikācijas pēc iepriekš veiktas kuņģa-zarnu trakta operācijas (it īpaši, ja tās saistītas ar aizkavētu vai nepilnīgu sadzīšanu) vai komplikācijas pēc iepriekš veiktas staru terapijas krūškurvja rajonā (ieskaitot videni), stāvoklis, un pēc tam ir cieši jākontrolē, vai pacientiem neparādās perforāciju un fistulu simptomi. Gadījumos, kad pēc ārstēšanas uzsākšanas rodas gļotādas iekaisums, ir attiecīgi jāizslēdz fistulas, kuras izcelsme nav saistīta ar kuņģa-zarnu traktu, iespējamība. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija vai fistula kuņģa-zarnu traktā, vai fistula, kuras izcelsme nav saistīta ar kuņģa-zarnu traktu, kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc.

Trombembolijas gadījumi

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novēroti venozas un arteriālas trombembolijas gadījumi. Kabozantinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir šādu gadījumu rašanās risks vai kuriem šādi gadījumi ir anamnēzē. Kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc pacientiem, kuriem attīstās akūts miokarda infarkts vai jebkādas citas klīniski nozīmīgas arteriālas trombemboliskas komplikācijas.

Asiņošana

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērota asiņošana. Pirms terapijas ar kabozantinibu uzsākšanas ir rūpīgi jāizvērtē pacientu stāvoklis, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas ir simptomi, kas norāda uz audzēja saistību ar traheju vai bronhiem, vai kuriem anamnēzē ir hemoptīze. Kabozantinibu nedrīkst lietot pacientiem ar nopietnu asiņošanu vai nesenu hemoptīzi.

Brūču komplikācijas

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērotas brūču komplikācijas. Ja iespējams, terapija ar kabozantinibu ir jāpārtrauc vismaz 28 dienas pirms plānotās ķirurģiskās iejaukšanās. Lēmumu atsākt terapiju ar kabozantinibu pēc ķirurģiskās iejaukšanās jāpamato ar klīnisko novērtējumu par atbilstošu brūces dzīšanu. Kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc pacientiem ar brūču dzīšanas komplikācijām, kurām nepieciešama medicīniska iejaukšanās.

Hipertensija

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērota hipertensija. Visi pacienti ir jānovēro, vai nav radusies hipertensija, un vajadzības gadījumā jāārstē, pielietojot antihipertensīvo standarta terapiju. Noturīgas hipertensijas, kas nepāriet arī pēc antihipertensīvo līdzekļu lietošanas, gadījumā kabozantiniba deva ir jāsamazina. Kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc, ja hipertensija ir smaga un noturīga, neskatoties uz antihipertensīvās terapijas pielietošanu un kabozantiniba devas samazināšanu. Hipertensīvās krīzes gadījumā kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc.

Osteonekroze

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novēroti žokļa osteonekrozes gadījumi. Pirms kabozantiniba lietošanas uzsākšanas un periodiski terapijas ar kabozantinibu laikā ir jāveic mutes dobuma izmeklēšana. Pacientiem jāsniedz konsultācijas par mutes higiēnu. Invazīvu stomatoloģisku procedūru gadījumā terapija ar kabozantinibu, ja iespējams, ir jāpārtrauc vismaz 28 dienas pirms plānotās

ķirurģiskās iejaukšanās. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri saņem ar žokļa osteonekrozi saistītus līdzekļus, piemēram, bisfosfonātus. Pacientiem, kuriem rodas žokļa osteonekroze, kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc.

Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērots palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms. Ja palmāri- plantāras eritrodizestēzijas sindroms ir smags, ir jāapsver ārstēšanas ar kabozantinibu pārtraukšana. Kad palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms samazinās līdz 1. pakāpei, kabozantiniba lietošana ir jāatsāk ar mazāku devu.

Proteinūrija

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērota proteinūrija. Ārstēšanas ar kabozantinibu laikā regulāri jākontrolē proteīna līmenis urīnā. Pacientiem, kuriem attīstās nefrotiskais sindroms, ir jāpārtrauc kabozantiniba lietošana.

Atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērots atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms (RPLS), kas zināms arī kā mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (PRES). Pacientiem, kuriem rodas RPLS, jāpārtrauc ārstēšana ar kabozantinibu.

QT intervāla pagarināšanās

Kabozantiniba lietošanā piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās, pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus, kā arī pacientiem ar attiecīgu sirds slimību, bradikardiju vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem anamnēzē. Kabozantiniba lietošanas laikā ir jāapsver periodiska kontrole, veicot elektrokardiogrammas un nosakot elektrolītu (kalcija, kālija un magnija serumā) līmeni. Ārstējot vienlaicīgi ar CYP3A4 inhibitoriem, kas var paaugstināt kabozantiniba koncentrāciju plazmā, jāievēro piesardzība.

CYP3A4 inducētāji un inhibitori

Kabozantinibs ir CYP3A4 substrāts. Vienlaicīga kabozantiniba un spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola lietošana izraisīja palielinātu kabozantiniba iedarbību plazmā. Lietojot kabozantinibu kopā ar līdzekļiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, ir jāievēro piesardzība. Vienlaicīga kabozantiniba un spēcīga CYP3A4 inducētāja rifampicīna lietošana izraisīja samazinātu kabozantiniba iedarbību plazmā. Tāpēc ir jāizvairās no pastāvīgas līdzekļu, kas ir spēcīgi CYP3A4 inducētāji, lietošanas kopā ar kabozantinibu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

P-glikoproteīna substrāti

MDCK-MDR1 šūnu divvirzienu testa sistēmā kabozantinibs bija P-glikoproteīna (P-gp) transporta inhibitors (IC50 = 7,0 μM), nevis substrāts. Tāpēc kabozantinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietoto P-gp substrātu koncentrāciju plazmā. Pacientiem jābūt uzmanīgiem, vienlaicīgi lietojot P-gp substrātu (piemēram, feksofenadīnu, aliskirēnu, ambrisentānu, dabigatrāna eteksilātu, digoksīnu, kolhicīnu, maraviroku, posakonazolu, ranolazīnu, saksagliptīnu, sitagliptīnu, talinololu, tolvaptānu) un kabozantinibu.

MRP2 inhibitori

MRP2 inhibitoru lietošana var paaugstināt kabozantiniba koncentrāciju plazmā. Tāpēc ir jāievēro piesardzība, vienlaicīgi lietojot MRP2 inhibitorus (piemēram, ciklosporīnu, efavirenzu, emtricitabīnu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz kabozantinibu

CYP3A4 inhibitori un inducētāji

Spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola lietošana (400 mg vienreiz dienā 27 dienas) veseliem brīvprātīgajiem par 29% samazināja kabozantiniba klīrensu un par 38% palielināja vienreizējas kabozantiniba devas iedarbību plazmā (AUC). Tāpēc, vienlaicīgi lietojot spēcīgus CYP3A4 inhibitorus

(piemēram, ritonaviru, itrakonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, greipfrūtu sulu) un kabozantinibu, ir jāievēro piesardzība.

Spēcīga CYP3A4 inducētāja rifampicīna lietošana (600 mg vienreiz dienā 31 dienu) veseliem brīvprātīgajiem par 4,3 reizēm palielināja kabozantiniba klīrensu un par 77% samazināja vienreizējas kabozantiniba devas iedarbību plazmā (AUC). Tāpēc ir jāizvairās no pastāvīgas spēcīgu CYP3A4 inducētāju (piemēram, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla vai ārstniecības augu preparātu, kas satur divšķautņu asinszāli [Hypericum perforatum]) un kabozantiniba vienlaicīgas lietošanas.

Kuņģa pH modificējošie līdzekļi

Vienlaicīga protonu sūkņa inhibitora (PSI) esomeprazola (40 mg katru dienu 6 dienas) un vienas 100 mg kabozantiniba devas lietošana veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kabozantiniba devas iedarbību plazmā (AUC). Devas pielāgošana nav indicēta, ja kuņģa pH modificējošie līdzekļi (t.i., protonu sūkņa inhibitori, H2 receptoru antagonisti un antacīdi) tiek lietoti vienlaicīgi ar kabozantinibu.

MRP2 inhibitori

In vitro dati pierāda, ka kabozantinibs ir MRP2 substrāts. Tāpēc MRP2 inhibitoru lietošana var paaugstināt kabozantiniba koncentrāciju plazmā.

Žultsskābju sekvestranti

Žultsskābju sekvestranti, piemēram, holestiramīns un holestagels, var mijiedarboties ar kabozantinibu un ietekmēt uzsūkšanos (vai reabsobrciju), tādējādi potenciāli samazinot kabozantiniba iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šo potenciālo mijiedarbību klīniskā nozīme nav zināma.

Kabozantiniba ietekme uz citām zālēm

Kabozantiniba ietekme uz kontraceptīvo steroīdu farmakokinētiku nav pētīta. Tā kā nevar garantēt nemainīgu kontraceptīvo iedarbību, ir ieteicama papildu kontracepcijas metode, piemēram, barjermetode.

Sakarā ar kabozantiniba augsto saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem (5.2. apakšpunkts) var būt iespējama plazmas olbaltumvielu aizstāšanas mijiedarbība ar varfarīnu. Šādas kombinācijas gadījumā ir jāseko līdzi INR rādītājiem.

P-glikoproteīna substrāti

MDCK-MDR1 šūnu divvirzienu testa sistēmā kabozantinibs bija P-gp transporta inhibitors

(IC50 = 7,0 μM), nevis substrāts. Tāpēc kabozantinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietoto P-gp substrātu koncentrāciju plazmā. Pacientiem jābūt uzmanīgiem, vienlaicīgi lietojot P-gp substrātu

(piemēram, feksofenadīnu, aliskirēnu, ambrisentānu, dabigatrāna eteksilātu, digoksīnu, kolhicīnu, maraviroku, posakonazolu, ranolazīnu, saksagliptīnu, sitagliptīnu, talinololu, tolvaptānu) un kabozantinibu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā kabozantiniba lietošanas laikā ir jāiesaka izvairīties no grūtniecības. Vīriešu dzimuma pacientu, kuri lieto kabozantinibu, partnerēm arī jāizvairās no grūtniecības. Abu dzimumu pacientiem un viņu partneriem terapijas laikā un vismaz 4 mēnešus pēc terapijas beigām ir jālieto efektīvas kontracepcijas metodes. Tā kā perorālos kontracepcijas līdzekļus nevar uzskatīt par “efektīvām kontracepcijas metodēm”, tie ir jālieto kopā ar citu metodi, piemēram, barjermetodi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Dati par kabozantiniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda ietekmi uz embriju-augli un teratogēnu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Kabozantinibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar kabozantinibu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai kabozantinibs un/vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Mātēm ir jāpārtrauc bērna barošana ar krūti ārstēšanas ar kabozantinibu laikā un vismaz 4 mēnešus pēc terapijas beigām, jo tas var kaitēt zīdainim.

Fertilitāte

Datu par ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav. Pamatojoties uz neklīniskajām drošuma atradēm, var secināt, ka ārstēšana ar kabozantinibu var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas gan vīriešiem, gan sievietēm jāiesaka konsultēties un apsvērt fertilitātes saglabāšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kabozantinibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ar kabozantiniba lietošanu ir saistītas tādas nevēlamas blakusparādības kā nogurums un vājums. Tādēļ jāiesaka ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Visizplatītākās ar kabozantiniba lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir pneimonija, gļotādas iekaisums, hipokalcēmija, disfāgija, dehidratācija, plaušu embolija un hipertensija. Visbiežākās jebkuras pakāpes nevēlamās blakusparādības (parādījās vismaz 20% pacientu) bija caureja, palmāri- plantāras eritrodizestēzijas sindroms, ķermeņa masas samazināšanās, samazināta ēstgriba, slikta dūša, nogurums, garšas sajūtas izmaiņas, matu krāsas izmaiņas, hipertensija, stomatīts, aizcietējums, vemšana, gļotādas iekaisums, astēnija un disfonija.

Visbiežākās laboratoriskās novirzes bija aspartāta aminotransferāzes (ASAT) koncentrācijas paaugstināšanās, alanīna aminotransferāzes (ALAT) koncentrācijas paaugstināšanās, sārmainās fosfatāzes (ALP) koncentrācijas paaugstināšanās, limfopēnija, hipokalcēmija, neitropēnija, trombocitopēnija, hipofosfatēmija, hiperbilirubīnēmija, hipomagniēmija un hipokaliēmija.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības norādītas 1. tabulā saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un biežuma kategorijām. Biežums attiecas uz visu pakāpju nevēlamajām blakusparādībām un ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (no ≥1/100 līdz <1/10) un retāk (no ≥1/1000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Ar kabozantiniba lietošanu saistītas nevēlamās blakusparādības

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

sistēmu

( 1/10)

( 1/100 līdz <1/10)

( 1/1 000 līdz <1/100)

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

 

abscess (tajā skaitā iekšējo

aspergiloma

infestācijas

 

orgānu, ādas, zobu),

 

 

 

pneimonija, folikulīts,

 

 

 

sēnīšu infekcija (tajā skaitā

 

 

 

ādas, mutes dobuma,

 

 

 

dzimumorgānu)

 

Endokrīnās

 

hipotireoze

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un

samazināta ēstgriba,

dehidratācija,

 

uztures traucējumi

hipokalcēmija,

hipoalbumīnija

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

sistēmu

( 1/10)

(1/100 līdz <1/10)

( 1/1 000 līdz <1/100)

klasifikācija

 

 

 

 

hipofosfatēmija,

 

 

 

hiperbilirubīnēmija,

 

 

 

hipokaliēmija,

 

 

 

hipomagniēmija

 

 

Psihiskie

 

trauksme, depresija,

patoloģiski sapņi,

traucējumi

 

apjukuma stāvoklis

delīrijs

 

 

 

 

Nervu sistēmas

garšas sajūtas izmaiņas,

perifēra neiropātija,

ataksija, uzmanības

traucējumi

galvassāpes, reibonis

parestēzija, ageizija, trīce

traucējumi, aknu

 

 

 

encefalopātija, apziņas

 

 

 

zudums, runas

 

 

 

traucējumi, tranzistora

 

 

 

išēmiska lēkme,

 

 

 

mugurējās

 

 

 

atgriezeniskās

 

 

 

encefalopātijas

 

 

 

sindroms

Acu bojājumi

 

neskaidra redze

katarakta, konjunktivīts

 

 

 

 

Ausu un labirinta

 

ausu sāpes, troksnis ausīs

dzirdes pavājināšanās

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

priekškambaru fibrilācija

stenokardija,

traucējumi

 

 

supraventrikulāra

 

 

 

tahikardija

 

 

 

 

Asinsvadu

hipertensija

hipotensija, vēnu tromboze,

artēriju tromboze

sistēmas

 

bālums, perifēra salšanas

 

traucējumi

 

sajūta

 

 

 

 

 

Elpošanas

disfonija, orofaringeālas

fistula, kuras izcelsme nav

atelektāze, rīkles tūska,

sistēmas

sāpes

saistīta ar kuņģa-zarnu

pneimonīts

traucējumi, krūšu

 

traktu (tajā skaitā trahejas,

 

kurvja un videnes

 

plaušu-videnes,

 

slimības

 

traheoezofageāla), plaušu

 

 

 

embolija, elpceļu asiņošana

 

 

 

(tajā skaitā plaušu, bronhu,

 

 

 

trahejas), aspirācijas

 

 

 

pneimonija

 

Kuņģa-zarnu

caureja, slikta dūša,

kuņģa-zarnu trakta

fistula kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

stomatīts, aizcietējums,

perforācija, kuņģa-zarnu

traktā, ezofagīts

 

vemšana, sāpes vēderā,

trakta asiņošana,

 

 

dispepsija, disfāgija,

pankreatīts, hemoroīdi,

 

 

glosodīnija

anālā fisūra, anālās atveres

 

 

 

iekaisums, heilīts

 

Aknu un/vai žults

 

holelitiāze

 

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas

palmāri-plantāras

hiperkeratoze, pinnes, pūšļi,

ādas čūlas,

audu bojājumi

eritrodizestēzijas

patoloģiska matu augšana,

teleangiektāzija

 

sindroms, matu krāsas

ādas eksfoliācija, ādas

 

 

izmaiņas, izsitumi,

hipopigmentācija

 

 

sausa āda, alopēcija,

 

 

 

eritēma

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

sistēmu

( 1/10)

(1/100 līdz <1/10)

( 1/1 000 līdz <1/100)

klasifikācija

 

 

 

Skeleta-muskuļu

artralģija, muskuļu

skeleta-muskuļu sāpes

rabdomiolīze

un saistaudu

spazmas

krūškurvī, žokļa

 

sistēmas bojājumi

 

osteonekroze

 

 

 

 

 

Nieru un

 

proteinūrija, dizūrija,

akūta nieru mazspēja

urīnizvades

 

hematūrija

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

amenoreja, asiņošana

sistēmas

 

 

no maksts

traucējumi un

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

Vispārēji

nogurums, gļotādas

palēnināta brūču sadzīšana,

cista, sāpes sejā,

traucējumi un

iekaisums, astēnija

drebuļi, sejas tūska

lokalizēta tūska

reakcijas

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Izmeklējumi

samazināta ķermeņa

paaugstināts kreatinīna

īsāks aktivētā parciālā

 

masa, paaugstināta

fosfokināzes līmenis asinīs

tromboplastīna laiks,

 

ALT, AST un

 

palielināts eozinofilo

 

sārmainās fosfotāzes

 

leikocītu skaits,

 

(ALP) koncentrācija

 

palielināts trombocītu

 

serumā, paaugstināts

 

skaits

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

(LDH) līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

tireoīdstimulējošā

 

 

 

hormona (TSH) līmenis

 

 

 

asinīs, limfopēnija,

 

 

 

neitropēnija,

 

 

 

trombocitopēnija

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pēc pirmās devas vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) vērtības paaugstināšanos virs vidējā līmeņa novēroja 57% pacientu, kuri lietoja kabozantinibu salīdzinājumā ar 19% pacientu, kuri lietoja placebo (neatkarīgi no sākotnējās vērtības). Deviņdesmit diviem procentiem pacientu kabozantiniba terapijas grupā iepriekš ir bijusi veikta tireoīdektomija, un 89% procenti pirms pirmās devas bija lietojuši vairogdziedzera hormonus.

Kontrolētā klīniskā pētījumā vēža pacientiem 29. dienā (bet ne 1. dienā) pēc ārstēšanas ar kabozantinibu (deva: 140 mg vienreiz dienā) uzsākšanas salīdzinājumā ar sākuma rādītājiem novēroja pagarinājumu par 10-15 ms koriģētajā Fridericia QT intervālā (QTcF). Šī ietekme nebija saistīta ar izmaiņām sirdsdarbības līknes morfoloģijā vai jauniem ritmiem. Nevienam pacientam, kas tika ārstēts ar kabozantinibu, QTcF nebija lielāks par 500 ms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Kabozantiniba pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav pieejama, un iespējamie pārdozēšanas simptomi nav noteikti.

Gadījumā, ja ir aizdomas par pārdozēšanu, jāatceļ kabozantiniba lietošana un jāsāk uzturoša aprūpe. Vismaz reizi nedēļā vai atbilstoši klīniskajam stāvoklim ir jākontrolē metaboliskie klīniskie un laboratorijas parametri, lai izvērtētu jebkādas iespējamās izmaiņu tendences. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar pārdozēšanu, jāārstē simptomātiski.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzeklis, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE26

Darbības mehānisms

Kabozantinibs ir maza molekula, kas inhibē daudzas receptoru tirozīnkināzes (RTK), kuras iesaistītas audzēja augšanas un angioģenēzes, patoloģisku kaulaudu remodelēšanas un vēža metastātiskas progresēšanas procesā. Tika izvērtēta kabozantiniba inhibējošā aktivitāte pret dažādām kināzēm, un kabozantinibs tika identificēts kā MET (hepatocīta augšanas faktora receptora proteīna) un VEGF (vaskulārā endotēlija augšanas faktora) receptoru inhibitors. Turklāt kabozantinibs inhibē citas tirozīnkināzes, ieskaitot RET, GAS6 receptoru (AXL), cilmes šūnu faktora receptorus (KIT) un Fms- veida tirozīnkināzi-3 (FLT3).

Farmakodinamiskā iedarbība

Kabozantinibs uzrādīja no devas atkarīgu audzēja augšanas inhibīciju, audzēja regresiju un/vai inhibēja metastāzes daudzos preklīniskos audzēju modeļos.

Kabozantiniba efektivitāte tika novērota pacientiem ar medulāru vairogdziedzera vēzi, kuriem ir savvaļas tipa vai mutējošs RET.

Klīniskie dati par medulāru vairogdziedzera vēzi

Daudzcentru, randomizētā, dubultaklā pētījumā, kurā tika salīdzināti ārstēšanas rezultāti kabozantiniba (N = 219) un placebo grupā (N = 111), iekļāva pacientus ar nerezecējamu lokāli progresējošu vai metastātisku medulāru vairogdziedzera vēzi un dokumentētu radiogrāfisku slimības progresēšanu

14 mēnešu periodā pirms iekļaušanas pētījumā. Primārais mērķis bija salīdzināt dzīvildzi bez slimības progresēšanas pacientiem, kuri saņem kabozantinibu, un pacientiem, kuri saņem placebo. Sekundārie mērķi bija salīdzināt kopējās atbildes reakcijas rādītāju (ORR - overall response rate) un kopējo dzīvildzi (OS - overall survival). Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS – progression free survival) un kopējās atbildes reakcijas rādītāju izvērtēšanai tika veikts radioloģiskās izmeklēšanas datu centralizēts, neatkarīgs, maskēts pārskats. Pacienti tika ārstēti līdz slimības progresēšanai vai brīdim, kad radās nepieņemama toksicitāte.

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzes rezultāti, kas pamatojās uz centralizēto pārskatu saskaņā ar RECIST novērtēšanas kritērijiem, uzrādīja statistiski nozīmīgu atšķirību dzīvildzes bez slimības progresēšanā pacientiem, kuri lietoja kabozantinibu, un pacientiem, kuri lietoja placebo: pacientiem kabozantiniba grupā vidējā dzīvildze bija 11,2 mēneši salīdzinājumā ar 4,0 mēnešiem pacientiem placebo grupā (stratificētā riska attiecība 0,28; 95% TI: 0,19, 0,40; p <0,0001; 1. attēls). Dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultāti bija viendabīgi visās novērtētajās sākotnējo rādītāju un demogrāfiskajās (ieskaitot iepriekšēju terapiju ar tirozīnkināzes inhibitoriem (kuru sastāvā varēja būt vielas, kas iedarbojās uz ar anti-angioģenēzi saistītajiem ceļiem), RET mutācijas statusa (tajā skaitā pacientiem bez dokumentētas RET mutācijas), iepriekšējas pretvēža terapijas vai staru terapijas statusa vai kaulu metastāžu esamības apakšgrupās.

Kopējās atbildes reakcijas rādītāji pacientiem kabozantiniba un placebo grupā bija attiecīgi 27,9% un 0% (p <0,0001; 2. tabula). Objektīvo atbildes reakciju vidējais ilgums pacientiem kabozantiniba grupā bija 14,6 mēneši (95% TI: 11,1, 17,5).

1. attēls. Kaplāna-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne

Varbūtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēneši

Riskam pakļauto pacientu skaits

Mēnesis

Cometriq

Placebo

Kopējās dzīvildzes beigu analīze tika veikta pēc 218 notikumiem (nāvēm), un tā parāda paaugstināšanās tendenci 5,5 mēnešu ilgā vidējā dzīvildzē kabozantiniba grupā: 26,6 mēneši ilga vidējā dzīvildze, lietojot kabozantinibu, salīdzinājumā ar 21,1 mēnesi ilgu dzīvildzi, lietojot placebo (riska attiecība = 0,85 [95 % TI: 0,64, 1,12], p=0,2409).

2. attēls. Kaplāna-Meijera līkne. Kopējā dzīvildze

Varbūtība

1 .0

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

0 .8

 

 

 

Placebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

 

 

 

 

 

 

0 .4

 

 

 

 

 

 

0 .2

 

 

 

 

 

 

0 .0

 

 

 

 

 

 

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Mēneši

2. tabula. Galveno efektivitātes rezultātu kopsavilkums

 

 

Kabozantinibs

 

Placebo

Vidējā dzīvildze bez slimības

 

11,2 mēneši

 

4,0 mēneši

 

Riska attiecība: 0,28 (0,19, 0,40)

progresēšanas

 

 

 

p<0,0001

 

 

 

 

 

26,6 mēneši

 

21,1 mēneši

Vidējā kopējā dzīvildze

 

Riska attiecība: 0,85 (0,64, 1,12)

 

 

 

p = 0,2409

Kopējās atbildes reakcijas rādītājsa

27,9%

 

0%

(95% TI)

 

(21,9%, 34,5%)

 

 

 

 

p<0,0001

 

 

 

Atbildes reakcijas ilgums; vidējais

14,6 mēneši

 

Nav piemērojams

(95% TI)

 

(11,1, 17,5)

 

 

Slimības kontroles rādītājsb

 

55,3%

13,5%

(95% TI)

 

(48,3%, 62,2%)

(7,6%, 21,6%)

Atbildes reakcija pēc kalcitonīna

a

47%

3%

 

(49/104)c

 

(1/40)c

a

 

33%

2%

Atbildes reakcija pēc CEA

 

(47/143)c

 

(1/55)c

aAtbildes reakcija = pilnīga + daļēja atbildes reakcija.

bSlimības kontroles rādītājs = stabila slimība + kopējās atbildes reakcijas rādītājs.

cIekļauti pacienti, kuriem bija novērtējama atbildes reakcija.

RET mutācijas statuss

No 215 pacientiem, kuru dati bija pietiekami, lai noteiktu mutāciju statusu, 78,6% (n = 169) tika klasificēti kā RET mutācijas pozitīvi (126 no viņiem bija M918T mutācijas pozitīvi) un 21,4% (n = 46)

— kā RET mutācijas negatīvi. Pārējiem 115 pacientiem RET mutācijas statusu nevarēja noteikt vai arī tas nebija skaidrs. Pacienti visās trīs apakšgrupās uzrādīja ilgāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas kabozantiniba grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (riska attiecība RET mutācijas pozitīvu pacientu, negatīvu pacientu un nezināma statusa apakšgrupā bija attiecīgi 0,23, 0,53 un 0,30). Izmērītie objektīvās atbildes reakcijas rādītāji šajās apakšgrupās kopumā bija atbilstoši dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultātiem — RET mutācijas pozitīvu pacientu, negatīvu pacientu un nezināma statusa apakšgrupā audzēja atbildes reakcijas rādītāji bija attiecīgi 32%, 22% un 25%.

Turpmākā ģenētiskā analīze liecināja, ka nelielai daļai pacientu konstatētas somatiskās audzēja mutācijas HRAS, KRAS vai NRAS. Šiem pacientiem (n = 16) bija nozīmīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas pagarināšanās (riska attiecība 0,15) un objektīvās atbildes reakcijas rādītājs 31%. RET mutācijas negatīviem pacientiem bez pierādījumiem par RAS mutāciju (n = 33) bija mazāks ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas, lietojot kabozantinibu (riska attiecība 0,87), un mazāks atbildes reakcijas rādītājs (18%) salīdzinājumā ar citām mutācijas apakšgrupām.

Nozīmīga kopējās dzīvildzes uzlabošanās tika novērota RET M918T mutācijas pozitīvu pacientu apakšgrupā (n=81/219 kabozantiniba grupā): 44,3 mēneši kabozantiniba grupā salīdzinājumā ar 18,9 mēnešiem placebo grupā (riska attiecība = 0,60, p=0,0255). Kopējā dzīvildzē nenovēroja uzlabošanos RET M918T mutācijas negatīvu pacientu un nezināma statusa apakšgrupā.

3. attēls. Kaplāna-Meijera līkne. Kopējās dzīvildzes analīze pacientu ar RET M918T mutāciju grupā

Varbūtība

1 .0

 

 

 

Cometriq (n=81)

 

 

 

Placebo (n=45)

0 .8

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Mēneši

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus kabozantinibam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ļaundabīgu norobežotu audzēju ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Šīs zāles ir reģistrētas “ar nosacījumiem”.

Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm.

Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc kabozantiniba iekšķīgas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2-5 stundu laikā. Plazmas koncentrācijas laika profili liecina, ka otrais uzsūkšanās maksimums rodas aptuveni 24 stundas pēc lietošanas, kas norāda, ka kabozantinibs var būt pakļauts enterohepātiskai recirkulācijai.

Atkārtotu kabozantiniba 140 mg devu lietošana vienreiz dienā 19 dienas izraisīja vidēji aptuveni 4-5 kārtīgu kabozantiniba uzkrāšanos (pamatojoties uz AUC) salīdzinājumā ar vienas devas lietošanu; līdzsvara stāvoklis tika sasniegts aptuveni līdz 15. dienai.

Trekns ēdiens mēreni palielināja Cmax un AUC vērtības (attiecīgi 41% un 57%), salīdzinot ar vērtībām veseliem brīvprātīgajiem, lietojot tukšā dūšā iekšķīgi vienu kabozantiniba 140 mg devu. Informācijas par precīzu ēdiena ietekmi, ja maltīte tiek ieturēta 1 stundu pēc kabozantiniba lietošanas, nav.

Izkliede

Kabozantinibs lielā mērā saistās ar cilvēka plazmas proteīniem in vitro (≥99,7%). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modeli, izkliedes tilpums ir aptuveni 349 l (SE: ±2,73%). Saistīšanās ar olbaltumvielām nebija mainījusies pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Biotransformācija

Kabozantinibs tika metabolizēts in vivo. Kad iedarbība (AUC) bija par 10% lielāka nekā pamatvielai, plazmā tika konstatēti četri metabolīti — XL184-N-oksīds, XL184 amīdu sadalīšanās produkts,

XL184-monohidroksisulfāts un 6-desmetil-amīda sadalīšanās produkta sulfāts. Katrs no diviem nekonjugētiem metabolītiem (XL184-N-oksīds un XL184 amīdu sadalīšanās produkts), kuriem piemīt <1% no kabozantiniba pamatvielas kināzes inhibīcijas mērķa potenciāla, izraisa <10% no kopējās ar zālēm saistītās iedarbības plazmā.

Kabozantinibs ir CYP3A4 metabolisma substrāts in vitro, jo CYP3A4 neitralizējošā antiviela līdz >80% inhibēja metabolīta XL184-N-oksīda veidošanos NADPH katalizētajā cilvēka aknu mikrosomu inkubācijā; turpretim CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 un

CYP2E1 neitralizējošās antivielas neietekmēja kabozantiniba metabolītu veidošanos. CYP2C9 neitralizējošajai antivielai bija minimāla ietekme uz kabozantiniba metabolītu veidošanos (t.i., samazināšanās par <20%).

Eliminācija

Kabozantiniba eliminācijas pusperiods plazmā vienas devas pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem ir aptuveni 120 stundas. Populācijas farmakokinētikas analīzē klīrensa vidējā noteiktā vērtība līdzsvara stāvoklī vēža pacientiem bija 4,4 l/h. 48 dienu ilgā datu apkopošanas periodā pēc vienas veselo brīvprātīgo lietotās 14C-kabozantiniba devas aptuveni 81% no kopējās radioaktivitātes devas tika konstatēts izkārnījumos (54%) un urīnā (27%).

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Nieru darbības traucējumi

Pētījuma, kurā piedalījās pacienti ar nieru darbības traucējumiem, rezultāti liecina, ka pēc mazāko kvadrātu metodes aprēķināto vidējo ģeometrisko vērtību koeficienti kabozantinibam plazmā, Cmax un AUC0-inf bija attiecīgi par 19% un 30% augstāki pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem

(Cmax 90% TI no 91,60% līdz 155,51%, AUC0-inf 90% TI no 98,79% līdz 171,26%) un attiecīgi par 2% un 6–7% augstāki (Cmax 90% TI no 78,64% līdz 133,52%, AUC0-inf 90% TI no 79,61% līdz 140,11%) pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem,

kuriem ir normāla nieru darbība. Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pētīti.

Aknu darbības traucējumi

Pētījuma, kurā piedalījās pacienti ar aknu darbības traucējumiem, rezultāti liecina, ka iedarbība (AUC0-inf) palielinājās par 81% un 63% pacientiem attiecīgi ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (AUC0-inf 90% TI no 121,44% līdz 270,34% pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un no 107,37% līdz 246,67% — pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem). Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīti.

Rase

Dati, lai noteiktu farmakokinētikas atšķirības atkarībā no rases, nav pieejami.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu, ir šādas.

Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem, kas ilga līdz 6 mēnešiem, toksicitātes mērķorgāni bija kuņģa-zarnu trakts, kaulu smadzenes, limfoīdie audi, nieres, virsnieru dziedzeri un reproduktīvās sistēmas audi. Devu līmenis, kuru lietojot nenovēro nevēlamās blakusparādības (NOAEL), šajās atradēs bija zemāks par klīniskās iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot paredzēto terapeitisko devu.

Kabozantinibs neuzrādīja mutagēnu vai klastogēnu potenciālu standarta genotoksicitātes testos. Kabozantiniba kancerogēnais potenciāls ir novērtēts divām sugām: rasH2 transgēnām pelēm un Sprague-Dawley žurkām. 2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām ar kabozantiniba iedarbību saistītas audzēju atrades bija palielināta labdabīgu feohromocitomu, atsevišķi vai kopā ar ļaundabīgu

feohromocitomu/kompleksu virsnieru serdes ļaundabīgu feohromocitomu abiem dzimumiem pie iedarbības, kas bija krietni zemāka par klīniskās iedarbības līmeni cilvēkam, sastopamība. Žurkām novēroto jaunveidojumu klīniskā nozīme ir neskaidra, bet, visticamāk, zema. Kabozantinibs nebija kancerogēns rasH2 peles modelī pie iedarbības, kas nedaudz pārsniedza cilvēkam paredzēto terapeitisko iedarbību.

Fertilitātes pētījumi ar žurkām liecināja par samazinātu tēviņu un mātīšu fertilitāti. Turklāt iedarbības līmenī, kas bija zemāks par klīniskās iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot paredzēto terapeitisko devu, suņu tēviņiem tika novērota hipospermatoģenēze.

Embrija/augļa attīstības pētījumi tika veikti ar žurkām un trušiem. Žurkām kabozantinibs izraisīja pēcimplantācijas augļu bojāeju, augļa tūsku, lūpas/aukslēju šķeltni, ādas aplāziju un savītu vai neattīstītu asti. Trušiem kabozantinibs izraisīja augļu mīksto audu izmaiņas (samazinātu liesas izmēru, mazu plaušas vidējo daivu vai tās trūkumu) un palielināja kopējo augļa anomāliju biežumu. NOAEL embrija/augļa toksicitātes un teratogēnas iedarbības pētījumu atradēs bija zemāks par klīniskās iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot paredzēto terapeitisko devu.

Jaunām žurkām (salīdzināmas ar pediatrijas pacientiem, kas vecāki par 2 gadiem), kas saņēma kabozantinibu, palielinājās leikocītu skaits, samazinājās hematopoēze, bija dzimumbriedumu sasniegušu/nenobriedušu mātīšu reproduktīvā sistēma (bez aizkavētas maksts atvēršanās), zobu patoloģijas, samazinājās minerālvielu saturs kaulos un kaulu blīvums, tika novērota aknu pigmentācija un žultsvada hiperplāzija. Atrades dzemdē/olnīcās un samazinātā hematopoēze bija pārejošas, turpretim ietekme uz kaulu rādītājiem un aknu pigmentāciju bija noturīga. Novērtējums jaunām žurkām (salīdzināmas ar pediatrijas pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem) nav veikts.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Nātrija cietes glikolāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Stearīnskābe

Kapsulas apvalks

Želatīns

Melnais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)

Uzdrukas tinte

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PHTFE alumīnija blisteri ar folijas pamatni, noslēgti aizvalcētā sekundārā iepakojumā.

Blistera plāksnītes satur:

21 x 20 mg kapsulu (deva: 60 mg/dienā; 7 dienām)

28 dienu iepakojums satur:

84 kapsulas (4 blistera plāksnītes, katrā plāksnītē 21 x 20 mg kapsula) (deva: 60 mg/dienā; 28 dienām)

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Ipsen Pharma

65quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/890/001

21 x 20 mg kapsula (deva: 60 mg/dienā; 7 dienām)

EU/1/13/890/004

84 kapsulas (4 blistera plāksnītes, katrā plāksnītē 21 x 20 mg kapsula) (deva:

 

60 mg/dienā; 28 dienām)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 21. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

COMETRIQ 20 mg cietās kapsulas

COMETRIQ 80 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena cietā kapsula satur kabozantiniba (S)-malātu, kas ir ekvivalents 20 mg vai 80 mg kabozantiniba

(Cabozantinib).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Cietā kapsula ir pelēkā krāsā ar uzdrukātu melnu uzrakstu “XL184 20mg” uz kapsulas korpusa. Kapsula satur gandrīz baltu vai baltu pulveri.

Cietā kapsula ir oranžā krāsā ar uzdrukātu melnu uzrakstu “XL184 80mg” uz kapsulas korpusa. Kapsula satur gandrīz baltu vai baltu pulveri.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

COMETRIQ ir paredzēts medulāra vairogdziedzera vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar progresējošu, nerezecējamu lokāli progresējošu vai metastātisku audzēju.

Pacientiem, kuriem nav zināms RET (Rearranged during transfection) mutācijas statuss vai tas ir negatīvs, pirms individuāla lēmuma par ārstēšanu pieņemšanas ir jāņem vērā, ka iespējams mazāks ieguvums (skatīt svarīgu informāciju 4.4. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar COMETRIQ jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā.

Devas

Ieteicamā COMETRIQ deva ir 140 mg vienreiz dienā, kas jālieto vienas oranžās 80 mg kapsulas un trīs pelēko 20 mg kapsulu veidā. Terapiju jāturpina tik ilgi, kamēr pacientam vairs nav klīniska

ieguvuma no ārstēšanas vai rodas nepieņemama toksicitāte.

Pastāv liela iespēja, ka vairumam ar COMETRIQ ārstētu pacientu toksicitātes dēļ būs nepieciešama viena vai vairākas devas pielāgošanas (samazināšana un/vai pārtraukšana). Tāpēc pirmajās astoņās terapijas nedēļās pacienti ir rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saistībā ar iespējamām nevēlamām blakusparādībām var būt nepieciešama ārstēšanas ar COMETRIQ īslaicīga pārtraukšana un/vai devas samazināšana. Ja nepieciešama devas samazināšana, to ir ieteicams

samazināt līdz 100 mg dienā (viena oranžā 80 mg kapsula un viena pelēkā 20 mg kapsula) un tad līdz 60 mg dienā (trīs pelēkās 20 mg kapsulas).

Ja rodas 3. vai augstākas pakāpes toksicitāte vai nepanesama 2. pakāpes toksicitāte pēc Vispārējiem blakusparādību terminoloģijas kritērijiem (CTCAE), ir ieteicama zāļu lietošanas pārtraukšana.

Devas samazināšana ir ieteicama blakusparādību, kuras, ja nepāriet, var kļūt nopietnas vai nepanesamas, gadījumā.

Tā kā vairums blakusparādību var rasties ārstēšanas sākumā, pirmo astoņu ārstēšanas nedēļu laikā ārstam ir rūpīgi jānovēro pacienta stāvoklis, lai noteiktu, vai ir nepieciešama devas pielāgošana. Parasti agrīni parādās tādas blakusparādības kā hipokalcēmija, hipokaliēmija, trombocitopēnija, hipertensija, palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms un kuņģa-zarnu trakta patoloģijas (sāpes vēderā vai mutē, gļotādas iekaisums, aizcietējums, caureja, vemšana).

Dažu nopietnu nevēlamu blakusparādību (piemēram, fistulas kuņģa-zarnu traktā) rašanās var būt atkarīga no kumulatīvās devas, un tās var parādīties vēlākā ārstēšanas posmā.

Ja pacients ir aizmirsis lietot devu, to nedrīkst lietot, ja līdz nākamās devas lietošanas laikam atlicis mazāk par 12 stundām.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana

Vienlaicīgi lietojot citas zāles, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, ir jāievēro piesardzība, un ir jāizvairās no citu zāļu, kas ir spēcīgi CYP3A4 inducētāji, pastāvīgas vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktu).

Jāapsver alternatīvu vienlaicīgi lietoto zāļu bez CYP3A4 inducēšanas vai inhibēšanas potenciāla vai ar minimālu potenciālu izvēle.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem (vecumā no 65 gadiem) īpaša kabozantiniba devas pielāgošana netiek ieteikta. Tomēr 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir novērota nopietnu nevēlamu notikumu skaita pieauguma tendence.

Rase

Pieredze par kabozantiniba lietošanu pacientiem, kuriem nav balta ādas krāsa, ir maza.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem kabozantinibs jālieto, ievērojot piesardzību.

Kabozantinibu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jo šajā pacientu grupā nav pierādīts tā drošums un efektivitāte.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā kabozantiniba deva ir 60 mg vienreiz dienā. Kontrolējiet, vai nerodas nevēlamas blakusparādības, un pielāgojiet devu vai pārtrauciet devas lietošanu, ja nepieciešams (skatīt 4.2. apakšpunktu). Kabozantinibu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo šajā pacientu grupā nav pierādīts tā drošums un efektivitāte.

Pacienti ar sirdsdarbības traucējumiem

Dati par pacientiem ar sirdsdarbības traucējumiem ir ierobežoti. Ieteikumus par devām nevar sniegt.

Pediatriskā populācija

Kabozantiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Kapsulas ir jānorij veselas un neatvērtas. Pacientiem ir jāsniedz norādījumi neko neēst vismaz 2 stundas pirms un 1 stundu pēc COMETRIQ lietošanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pivotālā klīniskajā pētījumā deva tika samazināta un pārtraukta attiecīgi 79% un 72% ar kabozantinibu ārstētu pacientu. Divas devas samazināšanas reizes bija nepieciešamas 41% pacientu. Vidējais laiks līdz pirmajai devas samazināšanas reizei bija 43 dienas un līdz pirmajai devas lietošanas pārtraukšanai

— 33 dienas. Tāpēc pirmajās astoņās terapijas nedēļās ir ieteicama pacientu rūpīga novērošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Perforācijas, fistulas un intraabdomināli abscesi

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērotas nopietnas kuņģa-zarnu trakta perforācijas, fistulas, reizēm letālas, un intraabdomināli abscesi. Pirms terapijas ar kabozantinibu uzsākšanas ir rūpīgi jāizvērtē pacientu, kuri nesen saņēma staru terapiju, kuriem ir iekaisīga zarnu slimība (piemēram, Krona slimība, čūlainais kolīts, peritonīts vai divertikulīts), audzēja infiltrācija trahejā, bronhos vai barības vadā, komplikācijas pēc iepriekš veiktas kuņģa-zarnu trakta operācijas (it īpaši, ja tās saistītas ar aizkavētu vai nepilnīgu sadzīšanu) vai komplikācijas pēc iepriekš veiktas staru terapijas krūškurvja rajonā (ieskaitot videni), stāvoklis, un pēc tam ir cieši jākontrolē, vai pacientiem neparādās perforāciju un fistulu simptomi. Gadījumos, kad pēc ārstēšanas uzsākšanas rodas gļotādas iekaisums, ir attiecīgi jāizslēdz fistulas, kuras izcelsme nav saistīta ar kuņģa-zarnu traktu, iespējamība. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija vai fistula kuņģa-zarnu traktā, vai fistula, kuras izcelsme nav saistīta ar kuņģa-zarnu traktu, kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc.

Trombembolijas gadījumi

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novēroti venozas un arteriālas trombembolijas gadījumi. Kabozantinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir šādu gadījumu rašanās risks vai kuriem šādi gadījumi ir anamnēzē. Kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc pacientiem, kuriem attīstās akūts miokarda infarkts vai jebkādas citas klīniski nozīmīgas arteriālas trombemboliskas komplikācijas.

Asiņošana

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērota asiņošana. Pirms terapijas ar kabozantinibu uzsākšanas ir rūpīgi jāizvērtē pacientu stāvoklis, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas ir simptomi, kas norāda uz audzēja saistību ar traheju vai bronhiem, vai kuriem anamnēzē ir hemoptīze. Kabozantinibu nedrīkst lietot pacientiem ar nopietnu asiņošanu vai nesenu hemoptīzi.

Brūču komplikācijas

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērotas brūču komplikācijas. Ja iespējams, terapija ar kabozantinibu ir jāpārtrauc vismaz 28 dienas pirms plānotās ķirurģiskās iejaukšanās. Lēmumu atsākt terapiju ar kabozantinibu pēc ķirurģiskās iejaukšanās jāpamato ar klīnisko novērtējumu par atbilstošu brūces dzīšanu. Kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc pacientiem ar brūču dzīšanas komplikācijām, kurām nepieciešama medicīniska iejaukšanās.

Hipertensija

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērota hipertensija. Visi pacienti ir jānovēro, vai nav radusies hipertensija, un vajadzības gadījumā jāārstē, pielietojot antihipertensīvo standarta terapiju. Noturīgas hipertensijas, kas nepāriet arī pēc antihipertensīvo līdzekļu lietošanas, gadījumā kabozantiniba deva ir jāsamazina. Kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc, ja hipertensija ir smaga un noturīga, neskatoties uz antihipertensīvās terapijas pielietošanu un kabozantiniba devas samazināšanu. Hipertensīvās krīzes gadījumā kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc.

Osteonekroze

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novēroti žokļa osteonekrozes gadījumi. Pirms kabozantiniba lietošanas uzsākšanas un periodiski terapijas ar kabozantinibu laikā ir jāveic mutes dobuma izmeklēšana. Pacientiem jāsniedz konsultācijas par mutes higiēnu. Invazīvu stomatoloģisku procedūru gadījumā terapija ar kabozantinibu, ja iespējams, ir jāpārtrauc vismaz 28 dienas pirms plānotās ķirurģiskās iejaukšanās. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri saņem ar žokļa osteonekrozi saistītus līdzekļus, piemēram, bisfosfonātus. Pacientiem, kuriem rodas žokļa osteonekroze, kabozantiniba lietošana ir jāpārtrauc.

Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērots palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms. Ja palmāri- plantāras eritrodizestēzijas sindroms ir smags, ir jāapsver ārstēšanas ar kabozantinibu pārtraukšana. Kad palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms samazinās līdz 1. pakāpei, kabozantiniba lietošana ir jāatsāk ar mazāku devu.

Proteinūrija

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērota proteinūrija. Ārstēšanas ar kabozantinibu laikā regulāri jākontrolē proteīna līmenis urīnā. Pacientiem, kuriem attīstās nefrotiskais sindroms, ir jāpārtrauc kabozantiniba lietošana.

Atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms

Kabozantiniba lietošanas laikā ir novērots atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroms (RPLS), kas zināms arī kā mugurējās atgriezeniskās encefalopātijas sindroms (PRES). Pacientiem, kuriem rodas RPLS, jāpārtrauc ārstēšana ar kabozantinibu.

QT intervāla pagarināšanās

Kabozantiniba lietošanā piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās, pacientiem, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus, kā arī pacientiem ar attiecīgu sirds slimību, bradikardiju vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem anamnēzē. Kabozantiniba lietošanas laikā ir jāapsver periodiska kontrole, veicot elektrokardiogrammas un nosakot elektrolītu (kalcija, kālija un magnija serumā) līmeni. Ārstējot vienlaicīgi ar CYP3A4 inhibitoriem, kas var paaugstināt kabozantiniba koncentrāciju plazmā, jāievēro piesardzība.

CYP3A4 inducētāji un inhibitori

Kabozantinibs ir CYP3A4 substrāts. Vienlaicīga kabozantiniba un spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola lietošana izraisīja palielinātu kabozantiniba iedarbību plazmā. Lietojot kabozantinibu kopā ar līdzekļiem, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori, ir jāievēro piesardzība. Vienlaicīga kabozantiniba un spēcīga CYP3A4 inducētāja rifampicīna lietošana izraisīja samazinātu kabozantiniba iedarbību plazmā. Tāpēc ir jāizvairās no pastāvīgas līdzekļu, kas ir spēcīgi CYP3A4 inducētāji, lietošanas kopā ar kabozantinibu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

P-glikoproteīna substrāti

MDCK-MDR1 šūnu divvirzienu testa sistēmā kabozantinibs bija P-glikoproteīna (P-gp) transporta inhibitors (IC50 = 7,0 μM), nevis substrāts. Tāpēc kabozantinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietoto P-gp substrātu koncentrāciju plazmā. Pacientiem jābūt uzmanīgiem, vienlaicīgi lietojot P-gp substrātu (piemēram, feksofenadīnu, aliskirēnu, ambrisentānu, dabigatrāna eteksilātu, digoksīnu, kolhicīnu, maraviroku, posakonazolu, ranolazīnu, saksagliptīnu, sitagliptīnu, talinololu, tolvaptānu) un kabozantinibu.

MRP2 inhibitori

MRP2 inhibitoru lietošana var paaugstināt kabozantiniba koncentrāciju plazmā. Tāpēc ir jāievēro piesardzība, vienlaicīgi lietojot MRP2 inhibitorus (piemēram, ciklosporīnu, efavirenzu, emtricitabīnu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz kabozantinibu

CYP3A4 inhibitori un inducētāji

Spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola lietošana (400 mg vienreiz dienā 27 dienas) veseliem brīvprātīgajiem par 29% samazināja kabozantiniba klīrensu un par 38% palielināja vienreizējas kabozantiniba devas iedarbību plazmā (AUC). Tāpēc, vienlaicīgi lietojot spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, ritonaviru, itrakonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, greipfrūtu sulu) un kabozantinibu, ir jāievēro piesardzība.

Spēcīga CYP3A4 inducētāja rifampicīna lietošana (600 mg vienreiz dienā 31 dienu) veseliem brīvprātīgajiem par 4,3 reizēm palielināja kabozantiniba klīrensu un par 77% samazināja vienreizējas kabozantiniba devas iedarbību plazmā (AUC). Tāpēc ir jāizvairās no pastāvīgas spēcīgu CYP3A4 inducētāju (piemēram, fenitoīna, karbamazepīna, rifampicīna, fenobarbitāla vai ārstniecības augu preparātu, kas satur divšķautņu asinszāli [Hypericum perforatum]) un kabozantiniba vienlaicīgas lietošanas.

Kuņģa pH modificējošie līdzekļi

Vienlaicīga protonu sūkņa inhibitora (PSI) esomeprazola (40 mg katru dienu 6 dienas) un vienas 100 mg kabozantiniba devas lietošana veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz kabozantiniba devas iedarbību plazmā (AUC). Devas pielāgošana nav indicēta, ja kuņģa pH modificējošie līdzekļi (t.i., protonu sūkņa inhibitori, H2 receptoru antagonisti un antacīdi) tiek lietoti vienlaicīgi ar kabozantinibu.

MRP2 inhibitori

In vitro dati pierāda, ka kabozantinibs ir MRP2 substrāts. Tāpēc MRP2 inhibitoru lietošana var paaugstināt kabozantiniba koncentrāciju plazmā.

Žultsskābju sekvestranti

Žultsskābju sekvestranti, piemēram, holestiramīns un holestagels, var mijiedarboties ar kabozantinibu un ietekmēt uzsūkšanos (vai reabsobrciju), tādējādi potenciāli samazinot kabozantiniba iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šo potenciālo mijiedarbību klīniskā nozīme nav zināma.

Kabozantiniba ietekme uz citām zālēm

Kabozantiniba ietekme uz kontraceptīvo steroīdu farmakokinētiku nav pētīta. Tā kā nevar garantēt nemainīgu kontraceptīvo iedarbību, ir ieteicama papildu kontracepcijas metode, piemēram, barjermetode.

Sakarā ar kabozantiniba augsto saistīšanās spēju ar plazmas proteīniem (5.2. apakšpunkts) var būt iespējama plazmas olbaltumvielu aizstāšanas mijiedarbība ar varfarīnu. Šādas kombinācijas gadījumā ir jāseko līdzi INR rādītājiem.

P-glikoproteīna substrāti

MDCK-MDR1 šūnu divvirzienu testa sistēmā kabozantinibs bija P-gp transporta inhibitors

(IC50 = 7,0 μM), nevis substrāts. Tāpēc kabozantinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietoto P-gp substrātu koncentrāciju plazmā. Pacientiem jābūt uzmanīgiem, vienlaicīgi lietojot P-gp substrātu

(piemēram, feksofenadīnu, aliskirēnu, ambrisentānu, dabigatrāna eteksilātu, digoksīnu, kolhicīnu, maraviroku, posakonazolu, ranolazīnu, saksagliptīnu, sitagliptīnu, talinololu, tolvaptānu) un kabozantinibu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā kabozantiniba lietošanas laikā ir jāiesaka izvairīties no grūtniecības. Vīriešu dzimuma pacientu, kuri lieto kabozantinibu, partnerēm arī jāizvairās no grūtniecības. Abu dzimumu pacientiem un viņu partneriem terapijas laikā un vismaz 4 mēnešus pēc terapijas beigām ir

jālieto efektīvas kontracepcijas metodes. Tā kā perorālos kontracepcijas līdzekļus nevar uzskatīt par “efektīvām kontracepcijas metodēm”, tie ir jālieto kopā ar citu metodi, piemēram, barjermetodi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Dati par kabozantiniba lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda ietekmi uz embriju-augli un teratogēnu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Kabozantinibu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar kabozantinibu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai kabozantinibs un/vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Mātēm ir jāpārtrauc bērna barošana ar krūti ārstēšanas ar kabozantinibu laikā un vismaz 4 mēnešus pēc terapijas beigām, jo tas var kaitēt zīdainim.

Fertilitāte

Datu par ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav. Pamatojoties uz neklīniskajām drošuma atradēm, var secināt, ka ārstēšana ar kabozantinibu var ietekmēt vīriešu un sieviešu fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas gan vīriešiem, gan sievietēm jāiesaka konsultēties un apsvērt fertilitātes saglabāšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kabozantinibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ar kabozantiniba lietošanu ir saistītas tādas nevēlamas blakusparādības kā nogurums un vājums. Tādēļ jāiesaka ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Visizplatītākās ar kabozantiniba lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir pneimonija, gļotādas iekaisums, hipokalcēmija, disfāgija, dehidratācija, plaušu embolija un hipertensija. Visbiežākās jebkuras pakāpes nevēlamās blakusparādības (parādījās vismaz 20% pacientu) bija caureja, palmāri- plantāras eritrodizestēzijas sindroms, ķermeņa masas samazināšanās, samazināta ēstgriba, slikta dūša, nogurums, garšas sajūtas izmaiņas, matu krāsas izmaiņas, hipertensija, stomatīts, aizcietējums, vemšana, gļotādas iekaisums, astēnija un disfonija.

Visbiežākās laboratoriskās novirzes bija aspartāta aminotransferāzes (ASAT) koncentrācijas paaugstināšanās, alanīna aminotransferāzes (ALAT) koncentrācijas paaugstināšanās, sārmainās fosfatāzes (ALP) koncentrācijas paaugstināšanās, limfopēnija, hipokalcēmija, neitropēnija, trombocitopēnija, hipofosfatēmija, hiperbilirubīnēmija, hipomagniēmija un hipokaliēmija.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības norādītas 1. tabulā saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un biežuma kategorijām. Biežums attiecas uz visu pakāpju nevēlamajām blakusparādībām un ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (no ≥1/100 līdz <1/10) un retāk (no ≥1/1000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Ar kabozantiniba lietošanu saistītas nevēlamās blakusparādības

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

sistēmu

( 1/10)

( 1/100 līdz <1/10)

( 1/1 000 līdz <1/100)

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

 

abscess (tajā skaitā iekšējo

aspergiloma

infestācijas

 

orgānu, ādas, zobu),

 

 

 

pneimonija, folikulīts,

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

sistēmu

( 1/10)

(1/100 līdz <1/10)

( 1/1 000 līdz <1/100)

klasifikācija

 

 

 

 

 

sēnīšu infekcija (tajā skaitā

 

 

 

ādas, mutes dobuma,

 

 

 

dzimumorgānu)

 

Endokrīnās

 

hipotireoze

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un

samazināta ēstgriba,

dehidratācija,

 

uztures traucējumi

hipokalcēmija,

hipoalbumīnija

 

 

hipofosfatēmija,

 

 

 

hiperbilirubīnēmija,

 

 

 

hipokaliēmija,

 

 

 

hipomagniēmija

 

 

Psihiskie

 

trauksme, depresija,

patoloģiski sapņi,

traucējumi

 

apjukuma stāvoklis

delīrijs

 

 

 

 

Nervu sistēmas

garšas sajūtas izmaiņas,

perifēra neiropātija,

ataksija, uzmanības

traucējumi

galvassāpes, reibonis

parestēzija, ageizija, trīce

traucējumi, aknu

 

 

 

encefalopātija, apziņas

 

 

 

zudums, runas

 

 

 

traucējumi, tranzistora

 

 

 

išēmiska lēkme,

 

 

 

mugurējās

 

 

 

atgriezeniskās

 

 

 

encefalopātijas

 

 

 

sindroms

Acu bojājumi

 

neskaidra redze

katarakta, konjunktivīts

 

 

 

 

Ausu un labirinta

 

ausu sāpes, troksnis ausīs

dzirdes pavājināšanās

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

priekškambaru fibrilācija

stenokardija,

traucējumi

 

 

supraventrikulāra

 

 

 

tahikardija

 

 

 

 

Asinsvadu

hipertensija

hipotensija, vēnu tromboze,

artēriju tromboze

sistēmas

 

bālums, perifēra salšanas

 

traucējumi

 

sajūta

 

 

 

 

 

Elpošanas

disfonija, orofaringeālas

fistula, kuras izcelsme nav

atelektāze, rīkles tūska,

sistēmas

sāpes

saistīta ar kuņģa-zarnu

pneimonīts

traucējumi, krūšu

 

traktu (tajā skaitā trahejas,

 

kurvja un videnes

 

plaušu-videnes,

 

slimības

 

traheoezofageāla), plaušu

 

 

 

embolija, elpceļu asiņošana

 

 

 

(tajā skaitā plaušu, bronhu,

 

 

 

trahejas), aspirācijas

 

 

 

pneimonija

 

Kuņģa-zarnu

caureja, slikta dūša,

kuņģa-zarnu trakta

fistula kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

stomatīts, aizcietējums,

perforācija, kuņģa-zarnu

traktā, ezofagīts

 

vemšana, sāpes vēderā,

trakta asiņošana,

 

 

dispepsija, disfāgija,

pankreatīts, hemoroīdi,

 

 

glosodīnija

anālā fisūra, anālās atveres

 

 

 

iekaisums, heilīts

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

sistēmu

( 1/10)

(1/100 līdz <1/10)

( 1/1 000 līdz <1/100)

klasifikācija

 

 

 

Aknu un/vai žults

 

holelitiāze

 

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas

palmāri-plantāras

hiperkeratoze, pinnes, pūšļi,

ādas čūlas,

audu bojājumi

eritrodizestēzijas

patoloģiska matu augšana,

teleangiektāzija

 

sindroms, matu krāsas

ādas eksfoliācija, ādas

 

 

izmaiņas, izsitumi,

hipopigmentācija

 

 

sausa āda, alopēcija,

 

 

 

eritēma

 

 

Skeleta-muskuļu

artralģija, muskuļu

skeleta-muskuļu sāpes

rabdomiolīze

un saistaudu

spazmas

krūškurvī, žokļa

 

sistēmas bojājumi

 

osteonekroze

 

 

 

 

 

Nieru un

 

proteinūrija, dizūrija,

akūta nieru mazspēja

urīnizvades

 

hematūrija

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

amenoreja, asiņošana

sistēmas

 

 

no maksts

traucējumi un

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

Vispārēji

nogurums, gļotādas

palēnināta brūču sadzīšana,

cista, sāpes sejā,

traucējumi un

iekaisums, astēnija

drebuļi, sejas tūska

lokalizēta tūska

reakcijas

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Izmeklējumi

samazināta ķermeņa

paaugstināts kreatinīna

īsāks aktivētā parciālā

 

masa, paaugstināta

fosfokināzes līmenis asinīs

tromboplastīna laiks,

 

ALT, AST un

 

palielināts eozinofilo

 

sārmainās fosfotāzes

 

leikocītu skaits,

 

(ALP) koncentrācija

 

palielināts trombocītu

 

serumā, paaugstināts

 

skaits

 

laktātdehidrogenāzes

 

 

 

(LDH) līmenis asinīs,

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

tireoīdstimulējošā

 

 

 

hormona (TSH) līmenis

 

 

 

asinīs, limfopēnija,

 

 

 

neitropēnija,

 

 

 

trombocitopēnija

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pēc pirmās devas vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) vērtības paaugstināšanos virs vidējā līmeņa novēroja 57% pacientu, kuri lietoja kabozantinibu salīdzinājumā ar 19% pacientu, kuri lietoja placebo (neatkarīgi no sākotnējās vērtības). Deviņdesmit diviem procentiem pacientu kabozantiniba terapijas grupā iepriekš ir bijusi veikta tireoīdektomija, un 89% procenti pirms pirmās devas bija lietojuši vairogdziedzera hormonus.

Kontrolētā klīniskā pētījumā vēža pacientiem 29. dienā (bet ne 1. dienā) pēc ārstēšanas ar kabozantinibu (deva: 140 mg vienreiz dienā) uzsākšanas salīdzinājumā ar sākuma rādītājiem novēroja pagarinājumu par 10-15 ms koriģētajā Fridericia QT intervālā (QTcF). Šī ietekme nebija saistīta ar izmaiņām sirdsdarbības līknes morfoloģijā vai jauniem ritmiem. Nevienam pacientam, kas tika ārstēts ar kabozantinibu, QTcF nebija lielāks par 500 ms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Kabozantiniba pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav pieejama, un iespējamie pārdozēšanas simptomi nav noteikti.

Gadījumā, ja ir aizdomas par pārdozēšanu, jāatceļ kabozantiniba lietošana un jāsāk uzturoša aprūpe. Vismaz reizi nedēļā vai atbilstoši klīniskajam stāvoklim ir jākontrolē metaboliskie klīniskie un laboratorijas parametri, lai izvērtētu jebkādas iespējamās izmaiņu tendences. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar pārdozēšanu, jāārstē simptomātiski.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzeklis, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE26

Darbības mehānisms

Kabozantinibs ir maza molekula, kas inhibē daudzas receptoru tirozīnkināzes (RTK), kuras iesaistītas audzēja augšanas un angioģenēzes, patoloģisku kaulaudu remodelēšanas un vēža metastātiskas progresēšanas procesā. Tika izvērtēta kabozantiniba inhibējošā aktivitāte pret dažādām kināzēm, un kabozantinibs tika identificēts kā MET (hepatocīta augšanas faktora receptora proteīna) un VEGF (vaskulārā endotēlija augšanas faktora) receptoru inhibitors. Turklāt kabozantinibs inhibē citas tirozīnkināzes, ieskaitot RET, GAS6 receptoru (AXL), cilmes šūnu faktora receptorus (KIT) un Fms- veida tirozīnkināzi-3 (FLT3).

Farmakodinamiskā iedarbība

Kabozantinibs uzrādīja no devas atkarīgu audzēja augšanas inhibīciju, audzēja regresiju un/vai inhibēja metastāzes daudzos preklīniskos audzēju modeļos.

Kabozantiniba efektivitāte tika novērota pacientiem ar medulāru vairogdziedzera vēzi, kuriem ir savvaļas tipa vai mutējošs RET.

Klīniskie dati par medulāru vairogdziedzera vēzi

Daudzcentru, randomizētā, dubultaklā pētījumā, kurā tika salīdzināti ārstēšanas rezultāti kabozantiniba (N = 219) un placebo grupā (N = 111), iekļāva pacientus ar nerezecējamu lokāli progresējošu vai metastātisku medulāru vairogdziedzera vēzi un dokumentētu radiogrāfisku slimības progresēšanu

14 mēnešu periodā pirms iekļaušanas pētījumā. Primārais mērķis bija salīdzināt dzīvildzi bez slimības progresēšanas pacientiem, kuri saņem kabozantinibu, un pacientiem, kuri saņem placebo. Sekundārie mērķi bija salīdzināt kopējās atbildes reakcijas rādītāju (ORR - overall response rate) un kopējo dzīvildzi (OS - overall survival). Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS – progression free survival) un kopējās atbildes reakcijas rādītāju izvērtēšanai tika veikts radioloģiskās izmeklēšanas datu centralizēts, neatkarīgs, maskēts pārskats. Pacienti tika ārstēti līdz slimības progresēšanai vai brīdim, kad radās nepieņemama toksicitāte.

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīzes rezultāti, kas pamatojās uz centralizēto pārskatu saskaņā ar RECIST novērtēšanas kritērijiem, uzrādīja statistiski nozīmīgu atšķirību dzīvildzes bez slimības progresēšanā pacientiem, kuri lietoja kabozantinibu, un pacientiem, kuri lietoja placebo: pacientiem kabozantiniba grupā vidējā dzīvildze bija 11,2 mēneši salīdzinājumā ar 4,0 mēnešiem pacientiem placebo grupā (stratificētā riska attiecība 0,28; 95% TI: 0,19, 0,40; p <0,0001; 1. attēls). Dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultāti bija viendabīgi visās novērtētajās sākotnējo rādītāju un

demogrāfiskajās (ieskaitot iepriekšēju terapiju ar tirozīnkināzes inhibitoriem (kuru sastāvā varēja būt vielas, kas iedarbojās uz ar anti-angioģenēzi saistītajiem ceļiem), RET mutācijas statusa (tajā skaitā pacientiem bez dokumentētas RET mutācijas), iepriekšējas pretvēža terapijas vai staru terapijas statusa vai kaulu metastāžu esamības apakšgrupās.

Kopējās atbildes reakcijas rādītāji pacientiem kabozantiniba un placebo grupā bija attiecīgi 27,9% un 0% (p <0,0001; 2. tabula). Objektīvo atbildes reakciju vidējais ilgums pacientiem kabozantiniba grupā bija 14,6 mēneši (95% TI: 11,1, 17,5).

1. attēls. Kaplāna-Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas līkne

Varbūtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēneši

Riskam pakļauto pacientu skaits

Mēnesis

Cometriq

Placebo

Kopējās dzīvildzes beigu analīze tika veikta pēc 218 notikumiem (nāvēm), un tā parāda paaugstināšanās tendenci 5,5 mēnešu ilgā vidējā dzīvildzē kabozantiniba grupā: 26,6 mēneši ilga vidējā dzīvildze, lietojot kabozantinibu, salīdzinājumā ar 21,1 mēnesi ilgu dzīvildzi, lietojot placebo (riska attiecība = 0,85 [95 % TI: 0,64, 1,12], p=0,2409).

2. attēls. Kaplāna-Meijera līkne. Kopējā dzīvildze

Varbūtība

1 .0

 

 

 

 

Cometriq (n=219)

 

 

 

 

0 .8

 

 

 

Placebo (n=111)

 

 

 

 

 

 

 

0 .6

 

 

 

 

 

 

0 .4

 

 

 

 

 

 

0 .2

 

 

 

 

 

 

0 .0

 

 

 

 

 

 

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Mēneši

2. tabula. Galveno efektivitātes rezultātu kopsavilkums

 

 

Kabozantinibs

 

Placebo

Vidējā dzīvildze bez slimības

 

11,2 mēneši

 

4,0 mēneši

 

Riska attiecība: 0,28 (0,19, 0,40)

progresēšanas

 

 

 

p<0,0001

 

 

 

 

 

26,6 mēneši

 

21,1 mēneši

Vidējā kopējā dzīvildze

 

Riska attiecība: 0,85 (0,64, 1,12)

 

 

 

p = 0,2409

Kopējās atbildes reakcijas rādītājsa

27,9%

 

0%

(95% TI)

 

(21,9%, 34,5%)

 

 

 

 

p<0,0001

 

 

 

Atbildes reakcijas ilgums; vidējais

14,6 mēneši

 

Nav piemērojams

(95% TI)

 

(11,1, 17,5)

 

 

Slimības kontroles rādītājsb

 

55,3%

13,5%

(95% TI)

 

(48,3%, 62,2%)

(7,6%, 21,6%)

Atbildes reakcija pēc kalcitonīna

a

47%

3%

 

(49/104)c

 

(1/40)c

a

 

33%

2%

Atbildes reakcija pēc CEA

 

(47/143)c

 

(1/55)c

aAtbildes reakcija = pilnīga + daļēja atbildes reakcija.

bSlimības kontroles rādītājs = stabila slimība + kopējās atbildes reakcijas rādītājs.

cIekļauti pacienti, kuriem bija novērtējama atbildes reakcija.

RET mutācijas statuss

No 215 pacientiem, kuru dati bija pietiekami, lai noteiktu mutāciju statusu, 78,6% (n = 169) tika klasificēti kā RET mutācijas pozitīvi (126 no viņiem bija M918T mutācijas pozitīvi) un 21,4% (n = 46)

— kā RET mutācijas negatīvi. Pārējiem 115 pacientiem RET mutācijas statusu nevarēja noteikt vai arī tas nebija skaidrs. Pacienti visās trīs apakšgrupās uzrādīja ilgāku dzīvildzi bez slimības progresēšanas kabozantiniba grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (riska attiecība RET mutācijas pozitīvu pacientu, negatīvu pacientu un nezināma statusa apakšgrupā bija attiecīgi 0,23, 0,53 un 0,30). Izmērītie objektīvās atbildes reakcijas rādītāji šajās apakšgrupās kopumā bija atbilstoši dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultātiem — RET mutācijas pozitīvu pacientu, negatīvu pacientu un nezināma statusa apakšgrupā audzēja atbildes reakcijas rādītāji bija attiecīgi 32%, 22% un 25%.

Turpmākā ģenētiskā analīze liecināja, ka nelielai daļai pacientu konstatētas somatiskās audzēja mutācijas HRAS, KRAS vai NRAS. Šiem pacientiem (n = 16) bija nozīmīga dzīvildzes bez slimības progresēšanas pagarināšanās (riska attiecība 0,15) un objektīvās atbildes reakcijas rādītājs 31%. RET mutācijas negatīviem pacientiem bez pierādījumiem par RAS mutāciju (n = 33) bija mazāks ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas, lietojot kabozantinibu (riska attiecība 0,87), un mazāks atbildes reakcijas rādītājs (18%) salīdzinājumā ar citām mutācijas apakšgrupām.

Nozīmīga kopējās dzīvildzes uzlabošanās tika novērota RET M918T mutācijas pozitīvu pacientu apakšgrupā (n=81/219 kabozantiniba grupā): 44,3 mēneši kabozantiniba grupā salīdzinājumā ar 18,9 mēnešiem placebo grupā (riska attiecība = 0,60, p=0,0255). Kopējā dzīvildzē nenovēroja uzlabošanos RET M918T mutācijas negatīvu pacientu un nezināma statusa apakšgrupā.

3. attēls. Kaplāna-Meijera līkne. Kopējās dzīvildzes analīze pacientu ar RET M918T mutāciju grupā

Varbūtība

1 .0

 

 

 

Cometriq (n=81)

 

 

 

Placebo (n=45)

0 .8

0 .6

0 .4

0 .2

0 .0

1 2

2 4

3 6

4 8

6 0

7 2

Mēneši

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus kabozantinibam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ļaundabīgu norobežotu audzēju ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Šīs zāles ir reģistrētas “ar nosacījumiem”.

Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm.

Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc kabozantiniba iekšķīgas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2-5 stundu laikā. Plazmas koncentrācijas laika profili liecina, ka otrais uzsūkšanās maksimums rodas aptuveni 24 stundas pēc lietošanas, kas norāda, ka kabozantinibs var būt pakļauts enterohepātiskai recirkulācijai.

Atkārtotu kabozantiniba 140 mg devu lietošana vienreiz dienā 19 dienas izraisīja vidēji aptuveni 4-5 kārtīgu kabozantiniba uzkrāšanos (pamatojoties uz AUC) salīdzinājumā ar vienas devas lietošanu; līdzsvara stāvoklis tika sasniegts aptuveni līdz 15. dienai.

Trekns ēdiens mēreni palielināja Cmax un AUC vērtības (attiecīgi 41% un 57%), salīdzinot ar vērtībām veseliem brīvprātīgajiem, lietojot tukšā dūšā iekšķīgi vienu kabozantiniba 140 mg devu. Informācijas par precīzu ēdiena ietekmi, ja maltīte tiek ieturēta 1 stundu pēc kabozantiniba lietošanas, nav.

Izkliede

Kabozantinibs lielā mērā saistās ar cilvēka plazmas proteīniem in vitro (≥99,7%). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas modeli, izkliedes tilpums ir aptuveni 349 l (SE: ±2,73%). Saistīšanās ar olbaltumvielām nebija mainījusies pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Biotransformācija

Kabozantinibs tika metabolizēts in vivo. Kad iedarbība (AUC) bija par 10% lielāka nekā pamatvielai, plazmā tika konstatēti četri metabolīti — XL184-N-oksīds, XL184 amīdu sadalīšanās produkts, XL184-monohidroksisulfāts un 6-desmetil-amīda sadalīšanās produkta sulfāts. Katrs no diviem nekonjugētiem metabolītiem (XL184-N-oksīds un XL184 amīdu sadalīšanās produkts), kuriem piemīt <1% no kabozantiniba pamatvielas kināzes inhibīcijas mērķa potenciāla, izraisa <10% no kopējās ar zālēm saistītās iedarbības plazmā.

Kabozantinibs ir CYP3A4 metabolisma substrāts in vitro, jo CYP3A4 neitralizējošā antiviela līdz >80% inhibēja metabolīta XL184-N-oksīda veidošanos NADPH katalizētajā cilvēka aknu mikrosomu inkubācijā; turpretim CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 un

CYP2E1 neitralizējošās antivielas neietekmēja kabozantiniba metabolītu veidošanos. CYP2C9 neitralizējošajai antivielai bija minimāla ietekme uz kabozantiniba metabolītu veidošanos (t.i., samazināšanās par <20%).

Eliminācija

Kabozantiniba eliminācijas pusperiods plazmā vienas devas pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem ir aptuveni 120 stundas. Populācijas farmakokinētikas analīzē klīrensa vidējā noteiktā vērtība līdzsvara stāvoklī vēža pacientiem bija 4,4 l/h. 48 dienu ilgā datu apkopošanas periodā pēc vienas veselo brīvprātīgo lietotās 14C-kabozantiniba devas aptuveni 81% no kopējās radioaktivitātes devas tika konstatēts izkārnījumos (54%) un urīnā (27%).

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Nieru darbības traucējumi

Pētījuma, kurā piedalījās pacienti ar nieru darbības traucējumiem, rezultāti liecina, ka pēc mazāko kvadrātu metodes aprēķināto vidējo ģeometrisko vērtību koeficienti kabozantinibam plazmā, Cmax un AUC0-inf bija attiecīgi par 19% un 30% augstāki pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem

(Cmax 90% TI no 91,60% līdz 155,51%, AUC0-inf 90% TI no 98,79% līdz 171,26%) un attiecīgi par 2% un 6–7% augstāki (Cmax 90% TI no 78,64% līdz 133,52%, AUC0-inf 90% TI no 79,61% līdz 140,11%) pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem ir

normāla nieru darbība. Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pētīti.

Aknu darbības traucējumi

Pētījuma, kurā piedalījās pacienti ar aknu darbības traucējumiem, rezultāti liecina, ka iedarbība (AUC0-inf) palielinājās par 81% un 63% pacientiem attiecīgi ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (AUC0-inf 90% TI no 121,44% līdz 270,34% pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un no 107,37% līdz 246,67% — pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem). Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīti.

Rase

Dati, lai noteiktu farmakokinētikas atšķirības atkarībā no rases, nav pieejami.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar

dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu, ir šādas.

Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem, kas ilga līdz 6 mēnešiem, toksicitātes mērķorgāni bija kuņģa-zarnu trakts, kaulu smadzenes, limfoīdie audi, nieres, virsnieru dziedzeri un reproduktīvās sistēmas audi. Devu līmenis, kuru lietojot nenovēro nevēlamās blakusparādības (NOAEL), šajās atradēs bija zemāks par klīniskās iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot paredzēto terapeitisko devu.

Kabozantinibs neuzrādīja mutagēnu vai klastogēnu potenciālu standarta genotoksicitātes testos. Kabozantiniba kancerogēnais potenciāls ir novērtēts divām sugām: rasH2 transgēnām pelēm un Sprague-Dawley žurkām. 2 gadu kancerogenitātes pētījumā ar žurkām ar kabozantiniba iedarbību saistītas audzēju atrades bija palielināta labdabīgu feohromocitomu, atsevišķi vai kopā ar ļaundabīgu feohromocitomu/kompleksu virsnieru serdes ļaundabīgu feohromocitomu abiem dzimumiem pie iedarbības, kas bija krietni zemāka par klīniskās iedarbības līmeni cilvēkam, sastopamība. Žurkām novēroto jaunveidojumu klīniskā nozīme ir neskaidra, bet, visticamāk, zema. Kabozantinibs nebija kancerogēns rasH2 peles modelī pie iedarbības, kas nedaudz pārsniedza cilvēkam paredzēto terapeitisko iedarbību.

Fertilitātes pētījumi ar žurkām liecināja par samazinātu tēviņu un mātīšu fertilitāti. Turklāt iedarbības līmenī, kas bija zemāks par klīniskās iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot paredzēto terapeitisko devu, suņu tēviņiem tika novērota hipospermatoģenēze.

Embrija/augļa attīstības pētījumi tika veikti ar žurkām un trušiem. Žurkām kabozantinibs izraisīja pēcimplantācijas augļu bojāeju, augļa tūsku, lūpas/aukslēju šķeltni, ādas aplāziju un savītu vai neattīstītu asti. Trušiem kabozantinibs izraisīja augļu mīksto audu izmaiņas (samazinātu liesas izmēru, mazu plaušas vidējo daivu vai tās trūkumu) un palielināja kopējo augļa anomāliju biežumu. NOAEL embrija/augļa toksicitātes un teratogēnas iedarbības pētījumu atradēs bija zemāks par klīniskās iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot paredzēto terapeitisko devu.

Jaunām žurkām (salīdzināmas ar pediatrijas pacientiem, kas vecāki par 2 gadiem), kas saņēma kabozantinibu, palielinājās leikocītu skaits, samazinājās hematopoēze, bija dzimumbriedumu sasniegušu/nenobriedušu mātīšu reproduktīvā sistēma (bez aizkavētas maksts atvēršanās), zobu patoloģijas, samazinājās minerālvielu saturs kaulos un kaulu blīvums, tika novērota aknu pigmentācija un žultsvada hiperplāzija. Atrades dzemdē/olnīcās un samazinātā hematopoēze bija pārejošas, turpretim ietekme uz kaulu rādītājiem un aknu pigmentāciju bija noturīga. Novērtējums jaunām žurkām (salīdzināmas ar pediatrijas pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem) nav veikts.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Nātrija cietes glikolāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Stearīnskābe

Kapsulas apvalks

Želatīns

Melnais dzelzs oksīds (E172) (tikai 20 mg kapsulām) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) (tikai 80 mg kapsulām) Titāna dioksīds (E171)

Uzdrukas tinte

Šellaka

Melnais dzelzs oksīds (E172) Propilēnglikols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PHTFE alumīnija blisteri ar folijas pamatni, noslēgti aizvalcētā sekundārā iepakojumā.

Blistera plāksnītes satur vienu no divām tālāk norādītajām kapsulu kombinācijām:

7 x 20 mg un 7 x 80 mg kapsulas (deva: 100 mg/dienā; 7 dienām) 21 x 20 mg un 7 x 80 mg kapsulas (deva: 140 mg/dienā; 7 dienām)

28 dienu iepakojums satur:

56 kapsulas (4 blistera plāksnītes: 7 x 20 mg un 7 x 80 mg kapsulas) (deva: 100 mg/dienā; 28 dienām) 112 kapsulas (4 blistera plāksnītes: 21 x 20 mg un 7 x 80 mg kapsulas) (deva: 140 mg/dienā;

28 dienām)

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/890/002

7 x 20 mg un 7 x 80 mg kapsulas (deva: 100 mg/dienā; 7 dienām)

EU/1/13/890/003

21 x 20 mg un 7 x 80 mg kapsulas (deva: 140 mg/dienā; 7 dienām)

EU/1/13/890/005

56 kapsulas (4 blistera plāksnītes: 7 x 20 mg un 7 x 80 mg kapsulas) (deva:

 

100 mg/dienā; 28 dienām)

EU/1/13/890/006

112 kapsulas (4 blistera plāksnītes: 21 x 20 mg un 7 x 80 mg kapsulas) (deva:

 

140 mg/dienā; 28 dienām)

 

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 21. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas