Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Crixivan (indinavir sulphate) – Zāļu apraksts - J05AE02

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCrixivan
ATĶ kodsJ05AE02
Vielaindinavir sulphate
RažotājsMerck Sharp

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

CRIXIVAN 200 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur indinavīra sulfātu, kas atbilst 200 mg indinavīra (indinavir).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra 200 mg kapsula satur 74,8 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Kapsulas ir baltas, puscaurspīdīgas un ar zilu uzrakstu ‘CRIXIVANTM 200 mg’.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

CRIXIVAN vienlaicīgi ar antiretrovirālajiem nukleozīdu analogiem ordinē ar HIV-1 inficētu pieaugušo ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

CRIXIVAN ordinēšanu jāveic ārstam ar pieredzi HIV infekciju ārstēšanā. Pamatojoties uz patreiz pieejamiem farmakodinamiskajiem datiem, indinavīrs jālieto vienlaicīgi ar citām antiretrovirālajām vielām. Ja indinavīru ordinē vienu pašu, strauji rodas rezistenti vīrusi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

Ieteicamā indinavīra deva ir 800 mg perorāli katras 8 stundas.

Publicēto pētījumu dati liecina, ka CRIXIVAN 400 mg lietošanu iekšķīgi vienlaikus ar

ritonavīru 100 mg divreiz dienā var ieteikt kā alternatīvu dozēšanas shēmu. Ieteikums pamatots ar ierobežotiem publicētiem datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ja vienlaicīgi tiek lietots itrakonazols vai ketakonazols, indinavīra deva jāsamazina līdz 600 mg katras 8 stundas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Aknu funkcijas traucējumi

Pacientiem ar aknu cirozes izraisītiem viegliem līdz vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem indinavīra deva jāsamazina līdz 600 mg katras 8 stundas. Lietošanas ieteikumi pamatojas uz ierobežotiem farmakokinētisko pētījumu datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pētīta iedarbība pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem, tāpēc šādiem pacientiem nav dozēšanas ieteikumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru funkcijas traucējumi

Nav pētīta lietošanas drošība pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, tomēr mazāk par 20 % no indinavīra tiek izdalīti ar urīnu neizmainītā veidā vai metabolītu veidā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

CRIXIVAN drošums un efektivitāte bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem, nav noskaidrota (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pašreiz pieejamie dati par bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem, aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktos.

Lietošanas veids

Cietās kapsulas jānorij veselas.

Tā kā CRIXIVAN jālieto katras 8 tundas, pacientiem jāsastāda piemērots lietošanas grafiks. Lai absorbcija būtu optimāla, CRIXIVAN jālieto bez pārtikas produktiem, uzdzerot ūdeni, 1 līdz

2 stundas pirms ēšanas. CRIXIVAN var lietot arī ar zema tauku satura, vieglu ēdienu.

Ordinējot vienlaicīgi ar ritanovīru, CRIXIVAN var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Lai nodrošinātu adekvātu hidratāciju, pieaugušajiem 24 stundu laikā ir ieteicams izdzert vismaz 1,5 litrus šķidruma.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Indinavīru kopā ar ritonavīru vai bez tā nedrīkst nozīmēt vienlaikus ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs, un, kuras ir CYP3A4 substrāti. CRIXIVAN un ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas rezultātā var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā, radot iespējamas dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

CRIXIVAN kopā ar ritonavīru vai bez tā nedrīkst lietot vienlaikus ar amiodaronu, terfenadīnu, cisaprīdu, astemizolu, kvetiapīnu, alprazolāmu, triazolāmu, iekšķīgi lietojamo midazolāmu (par piesardzību parenterāli ievadāmā midazolāma lietošanā skatīt 4.5. apakšpunktu), pimozīdu, melnā rudzu grauda atvasinājumiem, simvastatīnu vai lovastatīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rifampicīna lietošana kopā ar CRIXIVAN un vienlaikus ar mazām ritonavīra devām vai bez tām ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Indinavīra lietošana vienlaikus ar augu izcelsmes preparātu, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Turklāt, indinavīru kopā ar ritonavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar alfuzosīnu, meperidīnu, piroksikāmu, propoksifēnu, bepridilu, enkainīdu, flekainīdu, propafenonu, kvinidīnu, fuzidīnskābi, klozapīnu, diazepāmu, estamizolu un flurazepāmu.

Tā kā ritonavīrs galvenokārt tiek metabolizēts un izvadīts caur aknām, ritonavīru kopā ar indinavīru nedrīkst lietot pacienti ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Gadījumā, ja CRIXIVAN lieto vienlaikus ar ritonavīru, skatīt papildus kontrindikācijas ritanovīra zāļu aprakstā.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nefrolitiāzes un tubulointersticiālais nefrīts

Indinavīra terapijas rezultātā pieaugušiem pacientiem attīstījās nefrolitiāze ar kopējo biežumu 12,4 % (atsevišķos pētījumos robežās no 4,7 % līdz 34,4 %). Kopējais nefrolitiāžu gadījumu biežums palielinās, pieaugot CRIXIVAN iedarbībai; tomēr risks visu laiku saglabājas relatīvi nemainīgs. Dažos gadījumos nefrolitiāzes ir saistītas ar nieru mazspēju vai akūtiem nieru funkcijas traucējumiem; lielākoties šīnieru mazspēja vai akūti nieru funkcijas traucējumi bija atgriezeniski. Ja novēro nefrolitiāzes pazīmes un simptomus, ieskaitot sānu sāpes ar vai bez hematūrijas (ieskaitot mikroskopisko hematūriju), jāapsver pagaidu terapijas pārtraukšanas (piemēram, no 1 līdz 3 dienām)

iespējamība vai terapija jāpārtrauc. Novērtēšanu var veikt ar urīna analīžu, seruma olbaltumvielu un kreatinīta noteikšanas, kā arī urīnpūšļa un nieru ultrasonogrāfijas palīdzību. Visiem pacientiem, kas lieto indinavīru, nepieciešama adekvāta hidratācija (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Veicot ārstēšanu pacientiem ar vienu vai vairākām nefrolitiāžu epizodēm, jānodrošina adekvāta hidratācija, un akūtu nefrolitiāžu epizožu laikā vajadzētu nodrošināt pagaidu terapijas pārtraukšanu (piemēram, no 1 līdz 3 dienām), vai terapiju atcelt (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar asimptomātisku smagu leikocitoūriju (>100 šūnas/stipra palielinājuma laukā) var novērot intersticiālā nefrīta gadījumus ar serdes kalcifikāciju un garozas atrofiju. Paaugstināta riska grupas pacientiem jāveic urīna analīzes. Ja konstatē smagu, pastāvīgu leikocitoūriju, nepieciešama dziļāka izmeklēšana.

Medikamentu mijiedarbība

Indinavīrs piesardzīgi jāordinē vienlaicīgi ar zālēm, kuras ir stipri CYP3A4 induktori. Vienlaicīgas lietošanas rezultātā var samazināties indinavīra plazmas koncentrācija, kas palielina zemas efektivitātes ārstēšanas risku un veicina rezistences veidošanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja indinavīru lieto kopā ar ritonavīru, var palielināties iespējamā mijiedarbība. Informāciju par iespējamo mijiedarbību skatīt arī ritanovīra zāļu apraksta sadaļā par mijiedarbību.

Sakarā ar uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) inhibīciju, atazanavīra, kā arī indinavīra lietošana saistās ar netiešo (nekonjugēto) hiperbilirubīnēmiju. Atazanavīra kombinācija ar ritonavīru vai bez tā un Crixivan nav pētīta un, paaugstināta blakusparādību riska dēļ, šo zāļu vienlaikus lietošana nav ieteicama.

Nerekomendē vienlaicīgi lietot indinavīru ar lovastatīnu vai simvastatīnu paaugstinātā miopātijas, ieskaitot rabdomiozi, riska dēļ. Pamatojoties uz mijiedarbības pētījuma datiem, neiesaka lietot rosuvastatīna un proteāžu inhibitoru kombināciju. Piesardzība jāievēro arī tad, ja indinavīru lieto kopā ar atorvastatīnu vai rosuvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Indinavīra vai indinavīra/ritonavīra mijiedarbība ar pravastatīnu vai fluvastatīnu nav zināma.

Vienlaicīgi ordinējot CRIXIVAN un sildenafilu, tadalafilu un vardenafilu (PDE5 inhibitorus) ir sagaidāma būtiska šo vielu koncentrācijas paaugstināšanās plazmā, kas var izraisīt ar PDE5 inhibitoru lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību pieaugumu, ieskaitot hipotensiju, redzes traucējumiem un priapismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HIV transmisija

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Akūta hemolītiskā anēmija

Tika ziņots par akūtu hemolītisku anēmiju, kas dažos gadījumos bija smaga un ātri progresējoša. Ja diagnoze ir neapšaubāma, tad jāveic attiecīgie hemolītiskās anēmijas terapijas pasākumi, kas var ietvert arī indinavīra lietošanas pārtraukšanu.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Aknu slimība

Nav zināms indinavīra lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem. Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kuri vienlaicīgi saņem pretretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un iespējami dzīvībai bīstamu nevēlamo blakusparādību skaits aknās. Informāciju par vienlaicīgu pretvīrusu un B vai C hepatīta terapiju, lūdzu, meklējiet arī attiecīgajos zāļu aprakstos.

Pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem anamnēzē, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, biežāk ir sastopami aknu funkcijas traucējumi pretretrovīrusu terapijas laikā, un šie pacienti atbilstoši jānovēro. Ja šādiem pacientiem novēro aknu slimības saasināšanos, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana uz laiku vai pavisam.

Pacientiem ar aknu slimībām, kurus ārstēja ar indinavīru, tika novērots palielināts nefrolitiāžu skaits.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Pacienti ar pavadslimībām

Pacientiem ar A un B hemofiliju, kuri tika ārstēti ar PI, ir ziņots par pastiprinātas asiņošanas gadījumiem, ieskaitot spontānas ādas hematomas un hemartrozes. Dažiem pacientiem papildus tika lietots VIII faktors. Vairāk kā pusē aprakstīto gadījumu ārstēšana ar PI tika turpināta vai atsākta, ja tā bijusi pārtraukta. Ir minējumi par etioloģisku saistību, taču darbības mehānisms nav noskaidrots. Šī iemesla dēļ pacienti ar hemofiliju jābrīdina par paaugstinātas asiņošanas iespējamību

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem ir samazināts indinavīra metabolisms, tādēļ būs nepieciešama indinavīra devas samazināšana, iespējamās cirozes dēļ (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tā kā šādu pētījumu nav, jāievēro piesardzība, jo iespējama indinavīra līmeņa paaugstināšanās.

Nav pētīts lietošanas drošums pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem; tomēr mazāk kā 20 % indinavīra tiek izdalīti urīnā neizmainītā vai metabolītu veidā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Osteonekroze:

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Laktoze

Katra šo zāļu 800 mg deva (maksimālā reizes deva) satur 299,2 mg laktozes.

Pacienti ar tādām retām pārmantotām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lappa laktozes deficīts vai glikozes-galaktozes malabsorbcija šīs zāles lietot nedrīkst.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Indinavīra metabolismu nodrošina citohroma P450 enzīms CYP3A4. Tādēļ citas aktīvās vielas, kam ir tas pats metabolismam ceļš vai kuras izmaina CYP3A4 aktivitāti, var ietekmēt indinavīra farmakokinētiku. Līdzīgi arī indinavīrs var izmainīt citu zāļu farmakokinētiku, kam ir tas pats metabolisma ceļš. Indinavīra un ritonavīra vienlaikus lietošana var papildus ietekmēt farmakokinētiku citām aktīvajām vielām, kam ir tas pats CYP3A4 metabolisma ceļš, jo ritonavīrs un indinavīrs inhibē citohroma P450 enzīmu CYP3A4.

Indinavīru kopā ar ritonavīru vai bez tā nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs, vai, kuras ir CYP3A4 substrāti. CRIXIVAN un ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas rezultātā var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā, radot iespējamas dzīvībai bīstamas reakcijas. CRIXIVAN kopā ar ritonavīru vai bez tā nedrīkst lietot vienlaikus ar amiodaronu, terfenadīnu, cisaprīdu, astemizolu, kvetiapīnu, alprazolāmu, triazolāmu, iekšķīgi lietojamo midazolāmu (par piesardzību parenterāli ievadāmā midazolāma lietošanā skatīt 1. un 2. tabulu zemāk), pimozīdu, melnā rudzu grauda atvasinājumiem, simvastatīnu vai lovastatīnu. Turklāt, indinavīru kopā ar ritonavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar alfuzosīnu, meperidīnu, piroksikāmu, propoksifēnu, bepridilu, enkainīdu, flekainīdu, propafenonu, kvinidīnu, fuzidīnskābi, klozapīnu, diazepāmu, estamizolu un flurazepāmu.

Indinavīra lietošana vienlaikus ar rifampicīnu vai augu izcelsmes preparātu, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), ir kontrindicēta.

Informācija par augstākminētajām zālēm netiek atkārtota 1. un 2. tabulā, ja vien nav pieejamai specifiski dati par mijiedarbību.

Skatīt arī informāciju 4.2. un 4.3. apakšpunktā.

1. Tabula. Mijiedarbība un lietošanas ieteikumi, lietojot citas zāles kopā ar INDINAVĪRU VIENU PAŠU

Informācija par indinavīra mijiedarbību ar citām zālēm sniegta zemāk esošajās tabulās (paaugstināšanās apzīmēta ar “↑”, pazemināšanās ar “↓”, bez izmaiņām (≤ +/- 20 %) ar “↔”, reizes deva ar “SD”, reizi dienā ar “QD”, divreiz dienā “BID”, trīs reizes dienā ar “TID”, un četras reizes dienā ar “QID”).

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

ZĀLES PRET INFEKCIJU SLIMĪBĀM

 

Pretretrovīrusa preparāti

 

 

Nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitori

 

(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors - NRTIs)

 

Didanozīns

Nav veikti mijiedarbības pētījumi. Indinavīra

Indinavīru un didanozīna

Zāļu forma ar bufervielām

optimālai absorbcijai var būt nepieciešams

zāļu formu, kas satur

 

normāls (skābs) kuņģa sulas pH līmenis,

bufervielas, jālieto vismaz

 

turpretim skāba vide ātri noārda didanozīnu,

ar 1 stundas starplaiku,

 

kura sastāvā ir bufervielas pH paaugstināšanai.

tukšā dūšā.

 

Pretretrovīrusa iedarbība neizmainās, ja

 

 

didanozīnu lietoja 3 stundas pēc indinavīra

 

 

lietošanas.

 

Didanozīna zarnās šķīstošās

Indinavīrs:

Var lietot neatkarīgi no

kapsulas 400 mg SD

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg SD vienu

lietošanas laika un

(Indinavīrs 800 mg SD)

pašu)

ēdienreizēm.

 

Didanozīns:

 

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

Stavudīns 40 mg BID

Indinavīra AUC:

Indinavīru un NRTIs var

(Indinavīrs 800 mg TID)

Indinavīra Cmin :↔

lietot vienlaikus bez devas

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

pielāgošanas.

 

pašu)

 

 

Stavudīna AUC: 21 %

 

 

Stavudīna Cmin: nav noteikta

 

Zidovudīns 200 mg TID

Indinavīra AUC:

 

(Indinavīrs 1000 mg TID)

Indinavīra Cmin:

 

 

(Attiecībā pret indinavīru 1000 mg TID vienu

 

 

pašu)

 

 

Zidovudīna AUC:

 

 

Zidovudīna Cmin: ↑ 51 %

 

Zidovudīns/Lamivudīns

Indinavīrs AUC:

 

200/150 mg TID

Indinavīrs Cmin:

 

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

 

pašu)

 

 

Zidovudīna AUC: ↑ 39 %

 

 

Zidovudīna Cmin:

 

 

Lamivudīna AUC:

 

 

Lamivuaine Cmin:

 

Ne-nukleozīdu reversās

 

 

transkriptāzes inhibitori-

 

 

NNRTIs)

 

 

Delavirdīns 400 mg TID

Indinavīra AUC: 53 %

Ik pēc katrām 8 stundām

(Indinavīrs 600 mg TID)

Indinavīra Cmin ↑ 298 %

jāapsver CRIXIVAN devas

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

samazināšana līdz 400-

Delavirdīns 400 mg TID

pašu)

600 mg.

 

 

Indinavīrs 400 mg TID

Indinavīra AUC: ↔

 

 

Indinavīra Cmin: ↑ 118 %

 

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

 

pašu)

 

 

Delavirdīns:

 

Efavirenzs 600 mg QD

Indinavīra AUC: 46 %

Nav īpašu ieteikumu.

(Indinavīrs 1000 mg TID)

Indinavīra Cmin: 57 %

 

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

 

pašu)

 

 

Palielināta (1000 mg TID) indinavīra deva

 

 

nekompensē efavirenza inducējošo iedarbību.

 

Efavirenzs 200 mg QD

Indinavīra AUC: 31 %

 

(Indinavīrs 800 mg TID)

Indinavīra Cmin: 40 %

 

 

Efavirenza AUC:

 

Nevirapīns 200 mg BID

Indinavīra AUC: 28 %

Lietojot kopā ar nevirapīnu,

(Indinavīrs 800 mg TID)

Nevirapīns: (CYP3A indukcija)

ik katras 8 stundas būtu

 

 

jāapsver indinavīra devas

 

 

palielināšana līdz 1000 mg.

PIs (Proteāžu inhibitori)

 

 

Amprenavīrs 1200 mg BID

Amprenavīra AUC: ↑ 90 %

Atbilstošas devas šai

(Indinavīrs 1200 mg BID)

Indinavīrs:

kombinācijai attiecībā uz

 

 

lietošanas efektivitāti un

 

 

drošību nav noskaidrotas.

 

 

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

Atazanavīrs

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Sakarā ar paaugstinātu

 

 

hiperbilirubinēmijas risku,

 

 

atazanavīra kombinācija

 

 

kopā ar ritonavīru vai bez tā

 

 

un Crixivan nav ieteicama

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ritonavīrs 100 mg BID

Indinavīra AUC24hr:178 %

Atbilstošas devas šai

(Indinavīrs 800 mg BID)

Indinavīra Cmin:11-reizes;

kombinācijai attiecībā uz

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

lietošanas efektivitāti un

 

pašu *)

drošību nav noskaidrotas.

 

Ritonavīra AUC: 72 %

Klīnisko pētījumu dati

 

Ritonavīra Cmin: 62 %

liecina, ka CRIXIVAN

 

 

400 mg kombinācijā ar

Ritonavīrs 200 mg BID

 

ritonavīru 100 mg, abus

(Indinavīrs 800 mg BID)

Indinavīra AUC24hr:266 %

lietojot iekšķīgi divas reizes

 

Indinavīra Cmin:24- reizes;

dienā, var būt alternatīva

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

ārstēšanas shēma (skatīt

 

pašu *)

5.2. apakšpunktu).

 

Ritonavīra AUC: 96 %

Blakusparādību risks

Ritonavīrs 400 mg BID

Ritonavīra Cmin: 371 %

palielinājās divreiz dienā

(Indinavīrs 800 mg BID)

 

lietojot 800 mg

 

Indinavīra AUC24hr:220 %

indinavīra/100 mg

 

Indinavīra Cmin:↑ 24- reizes

ritonavīra devu.

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

Ritonavīrs 400 mg BID

pašu *)

 

(Indinavīrs 400 mg BID)

Ritonavīra AUC24hr:

 

 

Indinavīra AUC24hr:68 %

 

 

Indinavīra Cmin: ↑ 10- reizes

 

Ritonavīrs 100 mg BID

(Attiecībā pret indinavīŗu 800 mg TID vienu

 

pašu *)

 

(Indinavīrs 400 mg BID)

Ritonavīra AUC24hr:

 

 

Indinavīra AUC un Cmin: ↔

 

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

 

pašu *)

 

 

(*)vēsturiski testu dati

 

 

 

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

Sakvinavīrs 600 mg SD (cietās

Sakvinavīra AUC: 500 %

Atbilstošas devas šai

kapsulas)

Sakvinavīra Cmin: 190 %

kombinācijai attiecībā uz

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret sakvinavīru 600 mg SD (cietās

lietošanas efektivitāti un

 

kapsulas) vienu pašu)

drošību nav noskaidrotas.

Sakvinavīrs 800 mg SD

Sakvinavīra AUC: 620 %

 

(mīkstās kapsulas)

Sakvinavīra Cmin: 450 %

 

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret sakvinavīru 800 mg SD (mīkstās

 

 

kapsulas) vienu pašu)

 

Sakvinavīrs 1200 mg SD

Sakvinavīra AUC: 360 %

 

(mīkstās kapsulas)

Sakvinavīra Cmin: 450 %

 

(Indinavīrs800 mg TID)

(Attiecībā pret sakvinavīru 1200 mg (mīkstās

 

 

kapsulas) vienu pašu)

 

 

Pētījuma plāns neļauj pilnīgi noteikt

 

 

sakvinavīra ietekmi uz indinavīru, taču liecina

 

 

indinavīra AUC8h paaugstinājumu mazāk nekā

 

 

par divām reizēm, to lietojot vienlaicīgi ar

 

 

sakvinavīru.

 

 

 

 

Pretmikrobu preparāti

 

 

Sulfametoksazols/

Indinavīra AUC un Cmin:

Indinavīru un

Trimetoprīms

(Attiecībā pret indinavīru 400 mg QID vienu

sulfametoksazolu/

800 mg/160 mg BID

pašu)

trimetoprīmu var lietot

(Indinavīrs 400 mg QID)

Sulfametoksazola AUC un Cmin:

vienlaikus, nepielāgojot

 

 

devu.

Pretsēnīšu preparāti

 

 

Flukonazols 400 mg QD

Indinavīra AUC: ↓ 24 %

Indinavīru un flukonazolu

(Indinavīrs 1000 mg TID)

Indinavīra Cmin:

var lietot vienlaikus,

 

(Attiecībā pret indinavīru 1000 mg TID vienu

nepielāgojot devu.

 

pašu)

 

 

 

 

Itrakonazols 200 mg BID

Indinavīra AUC:

Lietojot vienlaikus ar

(Indinavīrs 600 mg TID)

Indinavīra Cmin: 49 %

itrakonazolu, ik katras

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

8 stundas iesaka samazināt

 

pašu)

CRIXIVAN devu līdz

 

 

600 mg.

Ketokonazols 400 mg QD

Indinavīra AUC: ↓ 20 %

Ik katras 8 stundas būtu

(Indinavīrs 600 mg TID)

Indinavīra Cmin: ↑ 29 %

jāapsver CRIXIVAN devas

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

samazināšanas līdz 600 mg.

Ketokonazols 400 mg QD

pašu)

 

(Indinavīrs 400 mg TID)

Indinavīra AUC ↓ 56 %

 

 

Indinavīra Cmin ↓ 27 %

 

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

 

pašu)

 

 

 

 

Prettuberkolozes līdzekļi

 

 

Izoniazīds 300 mg QD

Indinavīra AUC un Cmin: ↔

Indinavīru un izoniazīdu var

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

lietot vienlaikus,

 

pašu)

nepielāgojot devu.

 

Izoniazīda AUC un Cmin:

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

Rifabutīns 300 mg QD

Indinavīra AUC ↓ 34 %

Klīniskajos pētījumos netika

(Indinavīrs 800 mg TID)

Indinavīra Cmin : ↓ 39 %

pierādīta rifabutīna devas

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

samazināšanas un Crixivan

 

pašu)

devas palielināšanas

 

 

lietderība. Tādēļ nav

 

Rifabutīna AUC: ↑ 173 %

ieteicama to lietošana

 

Rifabutīna Cmin: ↑ 244 %

vienlaikus. Ja nepieciešama

 

(Attiecībā pret rifabutīnu 300 mg QD vienu

ārstēšana ar rifabutīnu,

 

pašu)

jāmeklē alternatīvi preparāti

Rifabutīns 150 mg QD

 

HIV infekcijas ārstēšanai.

(Indinavīrs 800 mg TID)

Indinavīra AUC: 32 %

 

 

 

 

Indinavīra Cmin: 40 %

 

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

 

pašu)

 

 

Rifabutīna AUC*: 54 %

 

 

Rifabutīna Cmin*: ↑ 99 %

 

 

(*Attiecībā pret rifabutīnu 300 mg QD vienu

 

 

pašu. Nav pieejami dati, kas salīdzina rifabutīnu

 

 

150 mg QD kombinācijā ar indinavīru 800 mg

 

 

TID ar atsauces devu - 150 mg rifabutīna vienu

 

 

pašu)

 

 

 

 

Rifampicīns 600 mg QD

Indinavīra AUC: 92 %

Rifampicīna lietošana kopā

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

ar indinavīru ir

 

pašu)

kontrindicēta.

 

Šo efektu rada rifampicīna izraisīta CYP3A4

 

 

indukcija.

 

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

Metadons 20-60 mg QD

Indinavīra AUC: ↔

Indinavīru un metadonu var

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID

lietot vienlaikus,

 

vēsturiskiem novērojumiem)

nepielāgojot devu.

 

Metadona AUC un Cmin:

 

ANTIARITMISKIE

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

Kvinidīns 200 mg SD

Indinavīra AUC un Cmin: ↔

Lietojot kvinidīnu

(Indinavīrs 400 mg SD)

(Attiecībā pret indinavīru 400 mg SD)

vienlaikus ar CRIXIVAN,

 

Paredzama kvinidīna koncentrācijas

jāievēro piesardzība un

 

(CYP3A4 inhibīcija ar indinavīru)

ieteicams kontrolēt

 

 

koncentrāciju serumā.

 

 

Indinavīra/ritonavīra

 

 

lietošana kopā ar kvinidīnu

 

 

ir kontrindicēta.

PRETASTMAS LĪDZEKĻI

 

 

Teofilīns 250 mg SD

Teofilīna AUC un Cmin: ↔

Indinavīru un teofilīnu var

(Indinavīrs 800 mg TID)

 

lietot vienlaikus,

 

 

nepielāgojot devu.

ANTIKOAGULANTI

 

 

Varfarīns

Mijiedarbība nav pētīta, vienlaicīga lietošana

Var būt nepieciešama

 

var paaugstināt varfarīna līmeni.

varfarīna devas pielāgošana.

Zāļu sadalījums terapeitiskās

 

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

 

lietojot vienlaikus

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

 

Karbamazepīns, fenobarbitāls

 

Indinavīrs inhibē CYP3A4 un tā rezultātā ir

Lietojot šīs zāles vienlaikus

fenitoīns

 

paredzama šo pretkrampju līdzekļu

ar indinavīru, ieteicams

 

 

koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Zāļu,

rūpīgi kontrolēt terapeitisko

 

 

kas ir CYP3A4 induktori, piemēram,

iedarbību un

 

 

karbamazepīna, fenobarbitāla un fenitoīna

blakusparādības.

 

 

lietošana vienlaikus, var samazināt indinavīra

 

 

 

koncentrācija plazmā.

 

ANTIDEPRESANTI

 

 

 

Venlafaksīns 50 mg TID

 

Indinavīra AUC: 28 %

Dotās atrades klīniskā

(Indinavīrs 800 mg SD)

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg SD vienu

nozīme nav zināma.

 

 

pašu)

 

 

 

Venlafaksīns un aktīvais metabolīts O-dezmetil-

 

 

 

venlafaksins:

 

ANTIPSIHOTISKIE LĪDZEKĻI

 

 

Kvetiapīns

 

Nav veikti pētījumi. Indinavīrs inhibē CYP3A

Lietojot vienlaikus

 

 

un tā rezultātā ir paredzama kvetiapīna

indinavīru un kvetiapīnu,

 

 

koncentrācijas paaugstināšanās.

var paaugstināties

 

 

 

kvetiapīna koncentrācija

 

 

 

plazmā, kas var novest pie

 

 

 

ar kvetiapīnu saistītas

 

 

 

toksicitātes, ieskaitot komu.

 

 

 

Vienlaicīga indinavīra un

 

 

 

kvetiapīna lietošana ir

 

 

 

kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

 

 

apakšpunktu).

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

 

Dihidropiridīns: piem.,

 

dihidropiridīna kalcija kanālu blokatoru

Jāievēro piesardzība

felodipīns, nifedipīns,

 

koncentrāciju

lietošanā un ieteicams

nikardipīns

 

 

kontrolēt pacientu klīnisko

 

 

Kalcija kanālu blokatori tiek metabolizēti ar

stāvokli.

 

 

CYP3A4, kuru inhibē indinavīrs.

 

AUGU IZCELSMES

 

 

PREPARĀTI

 

 

Asinszāle (Hypericum

 

Indinavīra AUC: 54 %

Asinszāli saturošu augu

perforatum) 300 mg TID

 

Indinavīra Cmin: ↓ 81 %

izcelsmes preparātu

(Indinavir 800 mg TID)

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

lietošana kopā ar Crixivan ir

 

 

pašu)

kontrindicēta. Ja pacients

 

 

Sakarā ar asinszāles izraisīto zāļu

lieto asinszāles preparātus,

 

 

metabolizējošo un/vai transportējošo proteīnu

to lietošana jāpārtrauc,

 

 

indukciju, samazinās indinavīra koncentrācija.

jāpārbauda vīrusu slodze un,

 

 

 

ja iespējams, indinavīra

 

 

 

līmeņi serumā. Pārtraucot

 

 

 

lietot asinszāles preparātu,

 

 

 

indinavīra līmeņi serumā var

 

 

 

palielināties un var būt

 

 

 

nepieciešams pielāgot

 

 

 

CRIXIVAN devu.

 

 

 

Inducējošais efekts var

 

 

 

turpināties līdz pat

 

 

 

2 nedēļām pēc ārstēšanas ar

 

 

 

asinszāles preparātu

 

 

 

pārtraukšanas.

 

 

 

HISTAMINA H2 ANTAGONISTI

 

Cimetidīns 600 mg BID

 

Indinavīra AUC un Cmin:

Indinavīru un cimetidīnu var

(Indinavīrs 400 mg SD)

 

(Attiecībā pret indinavīru 400 mg SD vienu

lietot vienlaikus,

 

 

pašu)

nepielāgojot devu.

 

 

 

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

HMG-CoA REDUKTĀZES INHIBITIORI

 

Lovastatīns, simvastatīns

Indinavīrs inhibē CYP3A4 un tā rezultātā

Kombinācija ir

 

paredzama ieverojama HMG-CoA reduktāzes

kontrindicēta dēļ

 

inhibitoru līmeņu paaugstināšanās plazmā, jo tie

paaugstināta miopātijas,

 

ir ļoti jutīgi pret CYP3A4 metabolismu.

ieskaitot rabdomiolīzi, riska.

 

 

 

Rosuvastatīns

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Neiesaka lietot vienlaikus.

 

Mijiedarbības pētījums ar lopinavīru/ritonavīru

 

 

+ rosuvastatīnu:

 

 

Rosuvastatīna AUC 2,08 -reizes

 

 

Rosuvastatīna Cmax 4,66 -reizes

 

 

(Mehānisms nav zināms)

 

Atorvastatīns

atorvastatīna koncentrāciju

Rūpīgi novērojot, jālieto

 

Atorvastatīna metabolisms ir mazāk atkarīgs no

mazākā iespējamā

 

CYP3A4 nekā lovastatīnam vai simvastatīnam.

atrovastatīna deva. Jāievēro

 

 

piesardzība lietošanā.

Pravastatīns, fluvastatīns

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Mijiedarbība nav zināma. Ja

 

Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav

alternatīva ārstēšana nav

 

atkarīgs no CYP3A4. Nevar izslēgt

pieejama, lietojiet rūpīgi

 

mijiedarbību saistībā ar transportējošo proteīnu

novērojot.

 

ietekmi.

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Ciklosporīns A

Ciklosporīna A (CsA) līmeņi ievērojami

CsA līmeņu dēļ

 

paaugstinās pacieniem, kuri lieto proteāžu

nepieciešama progresīva

 

inhibitorus, ieskaitot indinavīru.

devu pielāgošana,

 

 

izmantojot zāļu terapeitiskās

 

 

iedarbības kontroli.

IEKŠĶĪGI LIETOJAMIE

 

 

PRETAPAUGĻOŠANĀS LĪDZEKĻI

 

Noretindrons/etinilestradiols

Noretindrona AUC: ↑ 26 %

Indinavīru un noretindronu/

1/35 1 µg QD

Noretindrona Cmin: ↑ 44 %

etinilestradiolu 1/35 var

(Indinavīrs 800 mg TID)

 

lietot vienlaikus,

 

 

nepielāgojot devu.

PDE5 INHIBITORI

 

 

Sildenafils 25 mg SD

Indinavīra AUC: 11 %

Pacientiem, kas vienlaikus

(Indinavīrs 800 mg TID)

Sildenafila AUC 340 %

saņem indinavīra ārstēšanu,

 

 

sildenafila deva nedrīkst

 

CRIXIVAN lietošana kopā ar sildenafilu

pārsniegt maksimālo devu

 

iespējams dēļ metabolisma konkurējošās

25 mg 48 stundu laikā.

 

inhibīcijas var paaugstināt sildenafila līmeni

 

 

serumā.

 

Vardenafils 10 mg SD

Vardenafila AUC: ↑ 16-reizes

Pacientiem, kas vienlaikus

(Indinavīrs 800 mg TID)

 

saņem indinavīra ārstēšanu,

 

CRIXIVAN vienlaikus lietošana ar vardenafilu

vardenafila deva nedrīkst

 

iespējams dēļ metabolisma konkurējošās

pārsniegt maksimālo devu

 

inhibīcijas var paaugstināt vardenafila līmeni

2,5 mg 24 stundu laikā.

 

serumā.

 

Tadalafils

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Pacientiem, kas vienlaikus

 

CRIXIVAN lietošana kopā ar tadalafilu

saņem indinavīra ārstēšanu,

 

tadalafila deva nedrīkst

 

iespējams dēļ metabolisma konkurējošās

pārsniegt maksimālo devu

 

inhibīcijas var paaugstināt tadalafila līmeni

10 mg 72 stundu laikā.

 

serumā.

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

SEDATĪVIE/MIEGA

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

Midazolāms (parenterālai

Mijiedarbība nav pētīta, lietošana vienlaikus var

CRIXIVAN un midazolāmu

lietošanai)

ievērojami palielināt midazolāma koncentrāciju,

iekšķīgai lietošanai nedrīkst

 

sevišķi gadījumā, ja midazolāmu lieto iekšķīgi.

lietot vienlaikus (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

 

Midazolāms lielos apmēros tiek metabolizēts ar

Vienlaikus lietojot

 

CYP3A4.

CRIXIVAN un midazolāmu

 

 

parenterālai lietošanai,

 

 

jāievēro piesardzība. Ja

 

 

CRIXIVAN tiek lietots

 

 

kopā ar parenterālo

 

 

midazolāmu, tas jādara

 

 

intensīvās terapijas nodaļā,

 

 

rūpīgi sekojot elpošanas

 

 

nomākuma un/vai ilgstošas

 

 

sedācijas klīniskajām

 

 

pazīmēm. Jāapsver

 

 

midazolāma devas

 

 

pielāgošana, sevišķi, ja tiek

 

 

lietota vairāk nekā viena

 

 

midazolāma deva.

STEROĪDI

 

 

Deksametazons

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Lietojot deksametazonu

 

Paredzama deksametazona iedarbība

kopā ar indinavīru,

 

(CYP3A inhibīcija).

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

Var būt iespējama indinavīra koncentrācija

terapeitisko iedarbību un

 

plazmā (CYP3A indukcija).

blakusparādības.

 

 

 

2. Tabula. Mijiedarbība un lietošanas ieteikumi, lietojot citas zāles kopā ar INDINAVĪRA UN RITONAVĪRA KOMBINĀCIJU. Nav veikti īpaši mijiedarbības pētījumi ar 400 mg indinavīra un 100 mg ritonavīra kombināciju.

Informācija par indinavīra/ritonavīra mijiedarbību ar citām zālēm sniegta zemāk esošajās tabulās (paaugstināšanās apzīmēta ar “↑”, pazemināšanās ar “↓”, bez izmaiņām (≤ +/- 20 %) ar “↔”, reizes deva ar “SD”, reizi dienā ar “QD”, divreiz dienā “BID”, trīs reizes dienā ar “TID”, , un četras reizes dienā ar “QID”).

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro lietojot

grupās

 

vienlaikus

ZĀLES PRET INFEKCIJU SLIMĪBĀM

 

Pretretrovīrusa preparāti

 

 

Amprenavīrs

Amprenavīrs 1200 mg BID AUC ↑90 % kopā

Atbilstošas devas šai

 

ar 800 mg TID indinavīru vienu pašu (skatīt

kombinācijai attiecībā uz

 

1. tabulu).

lietošanas efektivitāti un

 

Amprenavīrs 600 mg BID AUC ↑ 64 % kopā

drošību nav noskaidrotas.

 

ar 100 mg BID ritonavir vienu pašu (attiecībā

Ritonavīra šķīdumu iekšķīgai

 

pret amprenavir 1200 mg BID vienu pašu).

lietošanai nedrīkst lietot

 

CYP3A4 inhibīcijas rezultātā ritonavīrs

bērniem vienlaikus ar

 

paaugstina amprenavīra līmeni serumā.

amprenavīra šķīdumu iekšķīgai

 

Dati par mijiedarbību, lietojot vienlaikus

lietošanai sakarā toksicitātes

 

indinavīru/ritonavīru un amprenavīru, nav

rašanās risku, kuru var izraisīt

 

pieejami.

abu zāļu sastāvā esošās

 

 

palīgvielas.

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro lietojot

grupās

 

vienlaikus

Efavirenzs 600mg QD

Indinavīra AUC:25 %

Indinavīra/ritonavīra devas

(Indinavīrs/ritonavīrs

Indinavīra Cmin ↓ 50 %

paaugstināšana, lietojot kopā

800/100 BID)

(attiecībā pret indinavīru/ritonavīru

ar efavirenzu, nav pētīta.

 

800/100 BID vienu pašu)

 

 

Ritonavīra AUC ↓ 36 %

 

 

Ritonavīra Cmin:39 %

 

 

Efavirenza AUC un Cmin : ↔

 

 

 

 

Prettuberkolozes līdzekļi

 

 

Rifabutīns

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Kombinācija netiek ieteikta, jo

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

nevar rekomendēt devu

 

Jāparedz indinavīra koncentrācijas

indinavīra/ritonavīra lietošanai

 

pazemināšanos un rifabutīna koncentrācijas

kopā ar rifabutīnu. Ja

 

paaugstināšanos.

nepieciešama ārstēšana ar

 

 

rifabutīnu, jāmeklē alternatīvi

 

 

preparāti HIV infekcijas

 

 

ārstēšanai.

Rifampicīns

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 induktors, un

Rifampicīna lietošana kopā ar

 

pierādīts, ka tas par 92 % samazina indinavīra

CRIXIVAN un vienlaikus ar

 

AUC, kas var izraisīt virusoloģisko neveiksmi

mazām ritonavīra devām ir

 

un rezistences veidošanos. Mēģinājumi

kontrindicēta (skatīt

 

novērst iedarbības samazināšanos, palielinot

4.3. apakšpunktu).

 

cita proteāzes inhibitora devu, ko lietoja kopā

 

 

ar ritonavīru, tika novērots liels daudzums

 

 

aknu reakciju.

 

Citas zāles pret infekcijas

 

 

slimībām

 

 

Atovakvons

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot atovakvonu vienlaikus

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

ar indinavīru/ritonavīru,

 

Ritonavīrs inducē glikuronidizāciju, tāpēc

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

paredzama atovakvona koncentrācijas

terapeitisko iedarbību un

 

pazemināšanās plazmā.

blakusparādības.

Eritromicīns, itrakonazols

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot eritromicīnu vai

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta. Indinavīrs un

itrakonazolu vienlaikus ar

 

ritonavīrs inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

indinavīru/ritonavīru,

 

eritromicīna un itrakonazola koncentrācijas

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

paaugstināšanās plazmā.

terapeitisko iedarbību un

 

 

blakusparādības.

Ketokonazols

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot ketokonazolu

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

vienlaikus ar

 

Indinavīrs un ritonavīrs inhibē CYP3A4, tāpēc

indinavīru/ritonavīru,

 

paredzama ketokonazola koncentrācijas

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

paaugstināšanās plazmā. Ritonavīra un

terapeitisko iedarbību un

 

ketokonazola vienlaikus lietošana izraisīja

blakusparādības. Lietojot

 

kuņģa-zarnu trakta un aknu blakusparādību

vienlaikus ar

 

sastopamības pieaugumu.

indinavīru/ritonavīru, jāapsver

 

 

ketokonazola devas

 

 

samazināšana.

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

Fentanils

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot fentanilu vienlaikus ar

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

indinavīru/ritonavīru,

 

Indinavīrs un ritonavīrs inhibē CYP3A4, tāpēc

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

paredzama fentanila koncentrācijas

terapeitisko iedarbību un

 

paaugstināšanās plazmā.

blakusparādības.

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro lietojot

grupās

 

vienlaikus

Metadons

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot vienlaikus ar

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

indinavīru/ritonavīru, var būt

 

Indinavīrs viens pats nozīmīgi neietekmē

nepieciešams palielināt

 

metadona AUC (skatīt iepriekš 1. tabulu).

metadona devu. Jāapsver

 

 

devas pielāgošana atkarībā no

 

Metadona AUC samazināšanos novēroja

pacienta klīniskās atbildes

 

lietojot kopā ar citiem proteāžu inhibitoriem,

reakcijas uz metadona terapiju.

 

tos lietojot vienlaikus ar ritonavīru.

 

 

Ritonavīrs var izraisīt metadona

 

 

glikuronidāciju.

 

Morfīns

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot morfīnu vienlaikus ar

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

indinavīru/ritonavīru,

 

Sakarā ar vienlaikus lietotā ritonavīra inducēto

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

glikuronidāciju, var būt pazemināts morfīna

terapeitisko iedarbību un

 

līmenis.

blakusparādības.

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

Digoksīns 0,4 mg SD

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Ritonavīrs var pazemināt

Ritonavīrs 200 mg BID

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

digoksīna līmeņus sakarā ar

 

Digoksīna AUC: 22 %

izmainītu P-glikoproteīna

 

 

meditēta digoksīna izdalīšanos.

 

 

Lietojot digoksīnu vienlaikus

 

 

ar indinavīru/ritonavīru,

 

 

ieteicama rūpīga digoksīna

 

 

līmeņa kontrole.

ANTIKOAGULANTI

 

 

Varfarīns

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot varfarīnu vienlaikus ar

Ritonavīrs 400 mg BID

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

indinavīru/ritonaviru,

 

Ritonavīram iducējot CYP1A2 un CYP2C9,

jākontrolē antikoagulācijas

 

R-varfarīna līmenis var pazemināties, radot

raksturlielumus.

 

pavājinātu antikoagulējošo iedarbību.

 

 

 

 

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

Karbamazepīns

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot karbamazepīnu

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

vienlaikus ar

 

Indinavīrs un ritonavīrs inhibē CYP3A4, tāpēc

indinavīru/ritonavīru,

 

paredzama karbamazepīna koncentrācijas

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

paaugstināšanās plazmā.

terapeitisko iedarbību un

 

 

blakusparādības.

Divalproeks, lamotrigīns,

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot šīs zāles vienlaikus ar

fenitoīns

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

indinavīru/ritonavīru,

 

Ritonavīrs inducē CYP2C9 izraisīto

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

oksidēšanos un glikuronidāciju, tāpēc

līmeni serumā vai terapeitisko

 

paredzama pretkrampju līdzekļa

iedarbību. Fenitoīns var

 

koncentrācijas

pazemināt ritonavīra līmeni

 

pazemināšanās plazmā.

serumā.

 

 

 

ANTIDEPRESANTI

 

 

Trazodons 50 mg SD

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Ja trazodonu lieto kopā ar

Ritonavīrs 200 mg BID

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

ritonaviru, kombinācija jālieto

 

Trazodona AUC: 2,4-reizes

uzmanīgi, sākot trazodona

 

Lietojot kopā ar ritonavīru, tika konstatēta ar

lietošanu armazāko devu un

 

trazodonu saistīto blakusparādību

kontrolējot klīnisko

 

sastopamības palielināšanās.

atbildreakciju un panesamību.

 

 

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro lietojot

grupās

 

vienlaikus

PRETHISTAMĪNA LĪDZEKĻI

 

Feksofenadīns

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot feksofenadīnu

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

vienlaikus ar

 

Ritonavirs var mainīt P-glikoproteīna mediēto

indinavīru/ritonavīru,

 

feksofenadīna izdalīšanos, izraisot

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

paaugstinātu feksofenadīna koncentrāciju.

terapeitisko iedarbību un

 

 

blakusparādības.

Loratidīns

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot loratidīnu vienlaikus

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

ar indinavīru/ritonavīru,

 

Indinavīrs un ritonavīrs inhibē CYP3A4 un

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

tāpēc paredzama loratidīna koncentrācijas

terapeitisko iedarbību un

 

paaugstināšanās plazmā.

blakusparādības.

 

 

 

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

 

Diltiazems 120 mg QD

Diltiazema AUC0-24hr: 43 %

Lietojot vienlaikus ar

(Indinavīrs/ritonavīrs

Indinavīra/ritonavīra AUCs:

indinavīru/ritonavīru, sakarā ar

800/100 BID)

 

iespējamu pastiprinātu

Amlodipīns 5 mg QD

Amlodipīna AUC0-24hr: 80 %

terapeitisko iedarbību,

(Indinavīrs/ritonavīrs

Indinavīra/ritonavīra AUCs:

jāapsver kalcija kanālu

800/100 BID)

 

blokatoru devas maiņa.

HMG-CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

Tie paši ieteikumi, kā lietojot

 

 

ar indinavīru bez ritonavīra

 

 

(skatīt 1. tabulu).

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Ciklosporīns A

Sekojoši ārstēšanas uzsākšanai ar

Ciklosporīna A devas

(Indinavīrs/ritonavīrs

indinavīru/ritonavīru 800/100 BID vai

pielāgošana jāveic atbilstoši

800/100 BID)

lopinavīru/ritonavīru 400/100 BID, bija

noteiktajam ciklosporīna A

 

nepieciešama ciklosporīna A devas

līmenim asinīs.

 

samazināšana līdz 5-20 % no sākotnējās

 

 

devas, lai vienā pētījumā uzturētu ciklosporīna

 

 

A līmeni terapeitiskās iedarbības robežās.

 

Takrolīms

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot takrolīmu vienlaikus

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

ar indinavīru/ritonavīru,

 

Indinavīrs un ritonavīrs inhibē CYP3A4 un

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

tāpēc paredzama takrolīma koncentrācijas

terapeitisko iedarbību un

 

paaugstināšanās plazmā.

blakusparādības.

PDE5 INHIBITORI

 

 

Sildenafils, tadalafils

Mijiedarbība nav pētīta.

Sildenafilam un tadalafilam

 

 

piemērojami tie paši ieteikumi,

 

 

kā lietojot ar indinavīru bez

 

 

ritonavīra (skatīt 1. tabulu).

Vardenafils

Mijiedarbība nav pētīta.

Lietojot kopā ar pastiprinātu

 

 

proteāžu inhibitoru,

 

 

vardenafila deva nedrīkst

 

 

pārsniegt 2,5 mg 72 stundās.

SEDATĪVIE/MIEGA

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

Buspirons

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot buspironu vienlaikus

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

ar indinavīru/ritonavīru,

 

Indinavīrs un ritonavīrs inhibē CYP3A4 un

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

tāpēc paredzama buspirona koncentrācijas

terapeitisko iedarbību un

 

paaugstināšanās plazmā.

blakusparādības.

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro lietojot

grupās

 

vienlaikus

Midazolāms (parenterālai

Mijiedarbība lietojot kopā ar

CRIXIVAN ar ritonavīru un

lietošanai)

indinavīru/ritonavīru nav pētīta. Kombinētas

midazolāmu iekšķīgai

 

lietošanas gadījumā paredzama midalozāma

lietošanai nedrīkst lietot

 

koncentrācijas nozīmīga paaugstināšanās,

vienlaikus (skatīt

 

sevišķi gadījumā, ja midazolāmu lieto iekšķīgi

4.3. apakšpunktu). Vienlaikus

 

(CYP3A4 inhibīcija).

lietojot CRIXIVAN ar

 

 

ritonavīru un midazolāmu

 

 

parenterālai lietošanai,

 

 

jāievēro piesardzība.

 

 

Ja CRIXIVAN ar ritonavīru

 

 

tiek lietots kopā ar parenterālo

 

 

midazolāmu, tas jādara

 

 

intensīvās terapijas nodaļā,

 

 

rūpīgi sekojot elpošanas

 

 

nomākuma un/vai ilgstošas

 

 

sedācijas klīniskajām

 

 

pazīmēm. Jāapsver

 

 

midazolāma devas

 

 

pielāgošana, sevišķi, ja tiek

 

 

lietota vairāk nekā viena

 

 

midazolāma deva.

STEROĪDI

 

 

Deksametazons

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot deksametazonu

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

vienlaikus ar

 

Paredzama deksametazone iedarbība

indinavīru/ritonavīru,

 

(CYP3A inhibīcija).

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

Var būt paredzama indinavīra koncentrācija

terapeitisko iedarbību un

 

plazmā (CYP3A indukcija).

blakusparādības.

Informāciju par diētas vai pārtikas produktu ietekmi uz indinavīra absorbciju skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav veikti atbilstoši un plaši kontrolēti pētījumi pacientēm grūtniecības periodā. Grūtniecēm indinavīru drīkst ordinēt tikai tādos gadījumos, kad iespējamais ieguvums attaisno potenciālo risku auglim. Ņemot vērā to, ka mazā pētījumā HIV inficētām grūtniecēm tika novērota neliela indinavīra iedarbība pirms dzemdībām, un par šīs populācijas pacientēm dati ir ierobežoti, indinavīru neiesaka lietot HIV inficētām grūtniecēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). 14 % pacientu ārstēšanas laikā ar indinavīru tika novērota hiperbilirubinēmija, kas pārsvarā izpaudās kā palielināts netiešais bilirubīns. Tā kā nav zināms, vai indinavīrs pastiprinās fizioloģisko hiperbilirubinēmiju jaundzimušajiem, rūpīgi jāapdomā indinavīra lietošanas nepieciešamība grūtniecēm pirmsdzemdību periodā (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Indinavīra ordinēšana Rēzus pērtiķu jaundzimušajiem nedaudz pastiprināja pagaidu fizioloģisko hiperbilirubinēmiju, ko šai sugai novēro pēc piedzimšanas. Indinavīra ordinēšana Rēzus pērtiķu mātītēm pēdējā grūtniecības trimestrī līdzīgu paasināšanos jaundzimušajiem neizraisīja; tomēr tikai neliela daļa indinavīra šķērsoja placentāro barjeru.

Barošana ar krūti

Lai izvairītos no bērna inficēšanas ar HIV, ar HIV inficētām sievietēm bērnu barot ar krūti neiesaka neiesaka. Nav zināms, vai indinavīrs izdalās cilvēka pienā. Tomēr indinavīrs tika konstatēts žurku pienā, un tā izdalīšanās žurku pienā izpaudās kā samazināts žurku mazuļu svara pieaugums zīdīšanas periodā. Mātes jābrīdina, ka ārstēšanas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Nav datu par ārstēšanas ar CRIXIVAN iespējamo ietekmi uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nav pieejami dati, kas liecinātu par indinavīra ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacients jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar indinavīru ir novērots reibonis un redzes traucējumi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kontrolētu klīnisko pētījumu apkopoto datu analīzē nierakmeņi tika konstatēti aptuveni 10 % pacientu, kas ārstēšanā saņēma ieteicamo CRIXIVAN devu (skatīt tabulu zemāk un arī

4.4. apakšpunktu).

Zemāk uzskaitītas klīniskās nevēlamās blakusparādības, par kurām pētnieki ir ziņojuši kā par iespējami, varbūtēji vai noteikti saistītām ar zāļu lietošanu ≥ 5 % pacientu, kuri 24 nedēļas saņēma CRIXIVAN vienu pašu vai kombinētā terapijā ar NRTI (n=309). Daudzas no blakusparādībām tika atzītas arī par iepriekš bijušām vai bieži novērotām medicīniskām problēmām šajā populācijā. Šīs blakusparādības bija: slikta dūša (35,3 %), galvassāpes (25,2 %), caureja (24,6 %), astēnija/nogurums (24,3 %), izsitumi (19,1 %), garšas traucējumi (19,1 %), ādas sausums (16,2 %), sāpes vēderā

(14,6 %), vemšana (11,0 %), reibonis (10,7 %). Izņemot sausu ādu, izsitumus un garšas traucējumus, pārējo klīnisko nevēlamo blakusparādību biežums pacientiem, kurus ārstēja ar pretvīrusu nukleozīdu analogiem kontroles grupā, bija vienāds vai augstāks nekā tiem, kurus ārstēja ar CRIXIVAN vienu pašu vai kombinācijā ar NRTI. Līdzīgs vispārējais klīniskās drošības profils saglabājās

107 pacientiem, kuri tika ārstēti ar CRIXIVAN vienu pašu vai kombinācijā ar NRTI līdz pat 48 nedēļām. Blakusparādības, ieskaitot nierakmeņu veidošanos, var būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos, kas veikti daudzās vietās pasaulē, indinavīrs viens pats vai kopā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (zidovudīnu, didanozīnu, stavudīnu un/vai lamivudīnu) ordinēts apmēram 2000 pacientu, no kuriem lielākā daļa bija baltās rases vīrieši (15 % sievietes).

Indinavīrs neietekmēja būtiskāko nevēlamo blakusparādību veidu, biežumu, vai smagumu, kas saistītas ar zidovudīna, didanozīna vai lamivudīna lietošanu.

Zemāk uzskaitītas CRIXIVAN monoterapijas un/vai CRIXIVAN lietošanas kopā ar pretretrovīrusu terapiju izraisītās blakusparādības, par ko ziņots klīniskajo pētījumu laikā pieaugušajiem un/vai pēcreģistrācijas periodā.

Ļoti bieži (≥ 1/10); Bieži (≥ 1/100, līdz 1/10); Retāk (≥ 1/1000, līdz < 1/100); Reti (≥1/10000, līdz1/1000); Ļoti reti (< 1/10000, nav zināms (pēc pieejamajiem datiem biežumu nevar noteikt)). Par nevēlamajām blakusparādībām tiek ziņots arī pēcreģistrācijas periodā*, tās apkopotas no brīvprātīgiem mediķu ziņojumiem, no kuriem nevar noteikt sastopamības biežumu.

Orgānu sistēmu klase

Biežums

CRIXIVAN nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti bieži

paaugstināts vidējais eritrocītu tilpums, samazināts

traucējumi

 

neitrofīlu skaits

 

Nav zināms*

spontānas asiņošanas gadījumu pieaugums

 

 

pacientiem ar hemofīliju; anēmija, tai skaitā akūta

 

 

hemolītiska anēmija; trombocitopēnija (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināms*

anafilaktoīdas reakcijas

Orgānu sistēmu klase

Biežums

CRIXIVAN nevēlamās blakusparādības

Vielmaiņas un uztures

Nav zināms*

pirmreizējs diabēts vai hiperglikēmija, vai esoša

traucējumi

 

cukura diabēta paasināšanās, hipertrigliceridēmija,

 

 

hiperholesterinēmija.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes, reibonis

 

Bieži

bezmiegs, hipoestēzija, parestēzija

 

Nav zināms*

mutes parestēzija.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

slikta dūša, vemšana, caureja, dispepsija

 

Bieži

meteorisms, mutes sausums, skābes regurgitācija

 

Nav zināms*

hepatīts, ieskaitot aknu funkcijas traucējumus,

 

 

pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades

Ļoti bieži

izolēta asimptomātiska hiperbilirubinēmija;

sistēmas traucējumi

 

paaugstināts ALAT, ASAT

 

Nav zināms*

aknu funkcijas traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi, ādas sausums

 

Bieži

nieze

 

Nav zināms*

izsitumi, ieskaitot erythema multiforme un Stīvena-

 

 

Džonsona sindromu; alerģisks vaskulīts; alopēcija;

 

 

hiperpigmentācija; nātrene; kāju nagu ieaugšana

 

 

un/vai paronīhija

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži

mialģija

sistēmas bojājumi

Nav zināms*

miozīts; rabdomiolīze; paaugstināts

 

 

 

kreatīnfosfokināzes līmenis,

 

 

osteonekroze (skatīt 4.4. apakšpunktu), periartrīts.

Nieru un urīnizvades sistēmas

Ļoti bieži

hematūrija, proteīnūrija, kristālūrija

traucējumi

Bieži

nierakmeņi, dizūrija.

 

 

Nav zināms*

nierakmeņi, dažos gadījumos ar nieru funkcijas

 

 

traucējumiem vai akūtu nieru mazspēju;

 

 

pielonefrīts; intersticiāls nefrīts, dažreiz saistīts ar

 

 

indinavīra kristālu izgulsnēšanos. Dažiem

 

 

pacientiem intersticiālais nefrīts nepārgāja pēc

 

 

indinavīra terapijas pārtraukšanas; nieru mazspēja;

 

 

nieru darbības traucējumi; leikocitūrija (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

astēnija/nogurums; garšas traucējumi; sāpes vēderā.

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Vielmaiņas rādītāji

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai esošām oportūniskajām infekcijām. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā

Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nierakmeņi

Nierakmeņus, ieskaitot sāpes sānos ar vai bez hematūrijas (ieskaitot mikrohematūriju), novēroja aptuveni 10 % (252/2577) pacientu, kuri klīniskajos pētījumos saņēma CRIXIVAN ieteicamās devās, salīdzinot ar 2,2 % kontroles grupā. Kopumā šīs parādības nebija saistītas ar nieru disfunkciju un pārgāja pēc atbilstošas hidratācijas un īslaicīgas terapijas pārtraukšanas (piemēram, 1-3 dienām).

Hiperbilirubinēmija

Izolēta asimptomātiska hiperbilirubinēmija (kopējais bilirubīns 2,5 mg/dl, 43 mol/l), kas pārsvarā izpaudās kā paaugstināts netiešais bilirubīns, ko reti pavadīja ALAT, ASAT vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās, ir novērota apmēram 14 % pacientu, kas lietoja CRIXIVAN vienu pašu vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Lielākā daļa pacientu turpināja ārstēšanos ar CRIXIVAN, nesamazinot devu, un bilirubīna līmenis pakāpeniski pazeminājās līdz sākotnējam līmenim. Hiperbilirubinēmiju biežāk novēroja, lietojot devas, kas pārsniedza 2,4 g/dienā, salīdzinot ar devām, kas bija mazākas par 2,4 g/dienā.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos 3 gadus vecu un vecāku bērnu vidū nevēlamo blakusparādību profils bija līdzīgs pieaugušo pacientu vidū novērotajam, izņemot par 29 % (20/70) biežāk novēroja nierakmeņus bērniem. Bērniem, kuri lietoja CRIXIVAN, 10,9 % (6/55) gadījumu novēroja asimptomātisku, nezināmas etioloģijas piūriju. Daži no šiem efektiem bija saistīti ar nelielu seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ir ziņots par CRIXIVAN pārdozēšanas gadījumiem cilvēkiem. Visbiežāk ir ziņots par simptomiem kuņģa un zarnu traktā (piemēram, sliktu dūšu, vemšanu, caureju) un nierēs (piemēram, nefrolitiāzi, sāpēm sānos, hematūriju).

Nav zināms, vai indinavīrs ir dializējams ar peritoneālo vai hemodialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzeklis sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitors, ATĶ kods: JO5AE02

Darbības mehānisms

Indinavīrs inhibē rekombinētu HIV-1 un HIV-2 proteāzi ar apmēram desmitreiz lielāku selektivitāti pret HIV-1 proteināzi, salīdzinot ar HIV-2 proteināzi. Indinavīrs atgriezeniski saistās ar proteāzes aktīvo daļu un konkurējoši inhibē enzīmu, tādējādi novēršot vīrusa prekursora poliproteīnu šķelšanos jaunizveidotās vīrusa daļiņas nobriešanas laikā. Rezultātā izveidojušās nenobriedušās vīrusa daļiņas ir neinfekciozas un nav spējīgas uzsākt jaunus infekcijas ciklus. Indinavīrs būtiski neinhibēja cilvēku eikariotiskās proteāzes renīnu, cilvēku katepsīnu D, cilvēku elastāzi un cilvēku Xa faktoru.

Mikrobioloģija

Koncentrācijā no 50 līdz 100 nM indinavīrs par 95 % (IC95) inhibēja vīrusu izplatīšanos (salīdzinot ar

neārstētām ar vīrusu inficētām kontroles grupas šūnām) cilvēku T-limfocītu šūnu kultūrās un cilvēku primārajos monocītos/makrofāgos, kas, attiecīgi, inficēti ar HIV-1 paveidiem LAI, MN, RF un makrofāgu-tropisko variāciju SF-162. Koncentrācijā no 25 līdz 100 nM indinavīrs nodrošināja 95 % vīrusu izplatīšanās inhibīciju ar mitogēnu aktivētās cilvēku perifēro asiņu mononukleārās šūnās, kas inficētas ar dažādiem HIV-1 primāriem klīniskajiem izolātiem, ieskaitot izolātus, kas rezistenti pret zidovudīnu un atgriezeniskās transkriptāzes nenukleozīdu inhibitoriem (NNRTI). Sinerģisku pretvīrusu aktivitāti novēroja, inkubējot ar HIV-1 LAI paveidu inficētu cilvēku T-limfocītu šūnas ar indinavīru un vai nu zidovudīnu, vai didanozīnu, vai atgriezeniskās transkriptāzes nenukleozīdu inhibitoru.

Zāļu rezistence

Dažiem pacientiem tika novērots vīrusa RNS līmeņa supresijas zudums, taču CD4 šūnu skaits bieži tika uzturēts lielāks, nekā pirms ārstēšanas uzsākšanas. Gadījumos, kad radās vīrusa RNS supresijas zudums, tas parasti sakrita ar cirkulējošo jutīgo vīrusu nomaiņu uz rezistentiem vīrusa variantiem.

Rezistence korelēja ar vīrusa genoma mutāciju uzkrāšanos, kas izpaudās kā aminoskābju aizvietošana vīrusa proteāzē.

Proteāzei konstatētas vismaz 11 aminoskābju pozīcijas, kuru aizvietošana saistīta ar rezistenci pret indinavīru: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 un L90. Tomēr šo substitūciju rezistenci veicinošais mehānisms ir sarežģīts. Neviena no šīm substitūcijām nebija nepieciešama, ne arī pietiekoša, lai attīstītos rezistence. Piemēram, neviena atsevišķa substitūcija vai substitūciju pāris nespēja izraisīt nosakāmu ( četras reizes) rezistenci pret indinavīru, un rezistences pakāpe bija atkarīga no veidiem, kādos multiplas substitūcijas kombinējās. Kopumā tomēr augstākas pakāpes rezistence veidojās no lielāka skaita substitūciju vienlaicīgas ekspresijas vienpadsmit atrastajās pozīcijās. Pacientiem, kuriem indinavīra monoterapijas, lietojot 800 mg ik pēc 8 stundām, laikā novēroja vīrusa RNS rikošetu, substitūcijas tikai trīs pozīcijās novēroja vairumam pacientu: V82 (līdz A vai F), M46 (līdz I vai L) un L10 (līdz I vai R). Citas substitūcijas novēroja retāk. Novērotām substitūcijām bija tendence uzkrāties secīgi un bez konsekventas kārtības, iespējams, nepārtrauktas vīrusa replikācijas rezultātā.

Jāatzīmē, ka, uzsākot terapiju ar tādu indinavīra devu, kas zemāka par ieteikto perorālo devu

(2,4 g/dienā), biežāk novēroja vīrusa RNS līmeņa supresijas samazināšanos. Šī iemesla dēļ terapija ar indinavīru jāuzsāk, lietojot ieteicamo devu, lai pastiprinātu vīrusa replikācijas procesa supresiju un tādējādi kavētu rezistentu vīrusu parādīšanos.

Vienlaicīga indinavīra un nukleozīdu analogu (pacientiem, kas tos agrāk nav saņēmuši) lietošana, var samazināt risku rezistences attīstībai gan pret indinavīru, gan pret nukleozīdu analogu. Vienā salīdzinošā pētījumā kombinētā terapija ar nukleozīdu analogiem (trīskāršā terapija ar zidovudīnu plus didanozīnu) aizsargāja pret tādu vīrusu selekciju, kuriem parādās vismaz viena aminoskābes substitūcija, kas saistīta ar rezistenci pret indinavīru (no 13/24 līdz 2/20 terapijas 24. nedēļā) un pret nukleozīdu analogiem (no 10/16 līdz 0/20 terapijas 24. nedēļā).

Krustotā rezistence

No HIV-1 pacientiem izolētiem vīrusiem ar pazeminātu jutīgumu pret indinavīru novēroja dažāda veida un pakāpes krustoto rezistenci pret dažādiem HIV PI, ieskaitot ritonavīru un sakvinavīru. Pilnīgu krustoto rezistenci novēroja starp indinavīru un ritonavīru, tomēr krustotā rezistence pret sakvinavīru dažādiem izolētajiem vīrusiem bija atšķirīga. Konstatēja, ka daudzas no proteāzes aminoskābju substitūcijām, kas saistītas ar rezistenci pret ritonavīru un sakvinavīru ir saistītas ar rezistenci arī pret indinavīru.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pieaugušajiem

Līdz šim ir pierādīts, ka ārstēšana ar indinavīru vienu pašu vai kombinācijā ar citiem pretvīrusu līdzekļiem (t.i., nukleozīdu analogiem) samazina vīrusu slodzi un palielina CD4 limfocītu skaitu

pacientiem, kuriem CD4 šūnu skaits bija mazāks par 500 šūnām/mm3.

Vienā publicētā pētījumā, 20 HIV-inficēti pacienti ar nenosakāmu virusu slodzi plazmā

(<200 kopijas /ml), kuri saņēma indinavīru 800 mg ik pēc 8 stundām, tika iesaistīti atklātā, krusteniskā pētījumā, kur lietoja indinavīru/ritonavīru 400/100 mg ik pēc 12 stundām. Astoņpadsmit pacienti pabeidza pētījumu līdz 48. nedēļai. Vīrusu slodze <200 copies/mL palika nemainīga visiem pacientiem 48 nedēļu garumā.

Citā publicētā pētījumā ar 40 antiretrovirālo terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, tika izvērtēta indinavīra/ritonavīra efektivitāte un drošība, lietojot 400/100 mg devu ik pēc 12 stundām. Trīsdesmit pacienti pabeidza 48 nedēļu ārstēšanas periodu. 4. nedēļā indinavīra Cmin bija 500 ng/ml ar būtisku caurmēra nepastāvību (diapazonā no 5 līdz 8100 ng/ml). 65% ārstēšanai plānoto pacientu bija HIV RNA <400 kopijas/ml un 50% bija vīrusu slodze < 50 kopijas/ml; 96% ārstēto pacientu bija HIV RNA <400 kopijas/ml un 74% bija vīrusu slodze <50 kopijas/ml.

Astoņdesmit antiretrovirālo terapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti piedalījās trešajā publicētajā pētījumā. Šajā atklātajā, nerandomizētajā vienas grupas pētījumā pacienti tika ārstēti ar stavudīnu un lamivudīnu plus indinavīru/ritonavīru 400/100 mg ik pēc 12 stundām. Sešdesmit divi pacienti pabeidza pētījumu līdz 96. nedēļai. 96. nedēļā ārstēšanai plānoto un ārstēto pacientu grupās bija attiecīgi 68,8% un88,7% pacientu ar HIV RNA <50 kopijas/ml.

Ir pierādīts, ka indinavīrs viens pats vai kombinācijā ar nukleozīdu analogiem (zidovudīnu/stavudīnu un lamivudīnu) aizkavē klīnisko progresēšanas ātrumu, salīdzinot ar nukleozīdu analogiem, un nodrošina paliekošu ietekmi uz vīrusu slodzi un CD4 skaitu.

Pacientiem, kas agrāk bija saņēmuši zidovudīnu, indinavīra, zidovudīna un lamivudīna kombinācija, salīdzinot ar lamivudīna pievienošanu zidovudīnam, samazināja AIDS indikatorslimības un nāves varbūtību 48. nedēļā no 13 % līdz 7 %. Līdzīgi, pacientiem, kas nebija iepriekš saņēmuši pretvīrusu terapiju, indinavīrs ar vai bez zidovudīna, salīdzinot ar zidovudīnu vienu pašu, samazināja AIDS varbūtību 48. nedēļā no 15 % ar vienu pašu zidovudīnu līdz aptuveni 6 % ar indinavīru vienu pašu vai kopā ar zidovudīnu.

Ietekme uz vīrusu slodzi konsekventi bija izteiktāka pacientiem, kas bija ārstēti ar indinavīru kombinācijā ar nukleozīdu analogiem, bet pacientu proporcija, kuriem vīrusa RNS serumā bija zem skaita noteikšanas robežas (<500 kopijām/ml), 24. nedēļā atšķīrās starp pētījumiem no 40 % līdz vairāk kā 80 %. Ilgstošākos novērošanas periodos šī proporcija tiecās saglabāties stabila. Līdzīgā kārtā ietekme uz CD4 šūnu skaitu tiecās būt izteiktāka pacientiem, kas bija ārstēti ar indinavīru kombinācijā ar nukleozīdu analogiem, salīdzinājumā ar vienu pašu indinavīru. Šo pētījumu robežās šī ietekme saglabājās arī pēc ilgākiem novērošanas periodiem.

Pediatriskā populācija

Divi klīniskie pētījumi, kuros iesaistīts 41 bērns (vecumā no 4-15 gadiem), tika plānoti, lai raksturotu indinavīra kombinācijas ar stavudīnu un lamivudīnu drošību, pretretrovīrusu aktivitāti un farmakokinētiku. Vienā pētījumā 24. nedēļā pacientu īpatsvars ar plazmas vīrusu RNS zem

400 kopijām/ml bija 60 %, vidējais CD4 šūnu skaita pieaugums bija 242 šūnas/mm3 un vidējais CD4 šūnu skaita pieauguma procents bija 4,2 %. 60. nedēļā pacientu īpatsvars ar plazmas vīrusu RNS zem 400 kopijām/ml bija 59 %. Citā pētījumā, 16 nedēļā pacientu īpatsvars ar plazmas vīrusu RNS zem 400 kopijām/ml bija 59 %, vidējais CD4 šūnu skaita pieaugums bija 73 šūnas/mm3 un vidējais CD4 šūnu skaita pieaugums procentos bija 1,2 %. 24. nedēļā pacientu īpatsvars ar plazmas vīrusu RNS zem 400 kopijām/ml bija 60 %.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Indinavīrs, lietots tukšā dūšā, strauji uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 0,8 stundu

± 0,3 stundu laikā (vidēji ± S.D.). Lietojot indinavīru devās 200 – 800 mg, novēroja lielāku kā devai proporcionālu indinavīra plazmas koncentrācijas paaugstināšanos. Lietojot devas 800 – 1000 mg, šī novirze no proporcionalitātes devai bija mazāk izteikta. Pēc atkārtotu devu ordinēšanas plazmas koncentrācijas pieaugums bija minimāls īsā eliminācijas pusperioda, 1,8 ± 0,4 stundas, dēļ. Indinavīra vienas 800 mg devas bioloģiskā pieejamība bija aptuveni 65 % (90 % CI, 58-72 %).

Dati no pētījuma ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā tika izvērtēts stabilais indinavira līmenis plazmā, liecina, ka indinavira farmakokinētikai ir diennakts svārstības. Ievadīja 800 mg devu ik pēc 8 stundām un noteica maksimālo plazmas koncentrāciju (Cmax) pēc rīta, pēcpusdienas un vakara devām (attiecīgi 15550 nM, 8720 nM un 8880 nM). Atbilstošā koncentrācija plazmā 8 stundas pēc devas attiecīgi bija 220 nM, 210 nM un 370 nM. Nav skaidra šo atklājumu nozīme uz indinavira lietošanu kopā ar ritonaviru. Sasniedzot stabilu līmeni pēc 800 mg devu lietošanas ik pēc 8 stundām, vienā pētījumā HIV seropozitīviem pacientiem AUC0-8h sasniedza 27813 nM*h (90 % ticamības intervāls = 22185, 34869), maksimālā plazmas koncentrācija bija 11144 nM (90 % ticamības intervāls = 9192, 13512) un plazmas koncentrācija 8. stundā pēc devas lietošanas bija 211 nM (90 % ticamības intervāls = 163, 274).

Uztura ietekme

Vienā pētījumā veseliem brīvprātīgajiem pēc indinavīra/ritanovīra lietošanas pa 800 mg/100 mg katras 12 stundas kopā ar maza tauku satura pārtikas produktiem stabils stāvoklis tika sasniegts ģeometriskā progresijā: AUC0-12h 116067 nM*h (90 % ticamības intervāls = 101680, 132490), maksimālā koncentrācija plazmā 19001 nM (90 % ticamības intervāls = 17538, 20588), un plazmas koncentrācija 12. stundā pēc devas lietošanas bija 2274 nM (90 % ticamības intervāls = 1701, 3042). Netika novērotas būtiskas izmaiņas iedarbībā, ja zāles lietoja kopā ar augsta tauku satura pārtikas produktiem.

Indinavīrs pastiprinātā ārstēšanas režīmā. Pieejami ierobežoti dati par indinavīra farmakokinētiku, to lietojot kopā ar ritonavīra mazu devu. Divos pētījumos tika izvērtēta farmakokinētika, lietojot indinavīru (400 mg) kopā ar ritonavīru (100 mg) divreiz dienā. Vienā pētījumā farmakokinētika tika analizēta deviņpadsmit pacientiem ar vidējo (intervālu) indinavīra AUC 0-12hr, Cmax, un Cmin 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) 239 (169-421 nM), attiecīgi. Farmakokinēriskie rādītāji otrajā pētījumā bija salīdzināmi.

HIV inficētiem bērniem indinavīra cietās kapsulas ordinēšana 500 mg/m2 ik pēc 8 stundām izraisīja AUC0-8hr vērtību 27,412 nM*h, maksimālo koncentrāciju plazmā 12,182 nM*h, koncentrāciju plazmā 8 stundas pēc devas 122 nM. AUC un maksimālā koncentrācija plazmā visumā bija līdzīga HIV inficēto pieaugušo vidū, kuri lietoja ieteikto 800 mg devu katras 8 stundas, jāņem vērā, ka koncentrācija plazmā 8 stundas pēc devas bija zemāka.

Ir pierādīts, ka indinavīra sistēmiskā iedarbība grūtniecības laikā būtiski samazinās (PACTG 358. Crixivan pa 800 mg katras 8 stundas + zidovudīns pa 200 mg katras 8 stundas un lamivudīns 150 mg divas reizes dienā. Indinavīra vidējais plazmas AUC0-8st 30.-32. grūtniecības nedēļā (n=11) bija 9231 nM*h, kas ir par 74 % (95 % ticamības intervāls: 50 %, 86 %) zemāks nekā novērots 6 nedēlās pēc dzemdībām. Sešām no šīm 11 (55 %) pacientēm indinavīra vidējā plazmas koncentrācija

8 stundas pēc devas lietošanas (Cmin) bija trīs reizes zemāka par parasti novēroto. Indinavīra farmakokinētika šīm 11 pacientēm 6. nedēļā pēc dzemdībām parasti bija līdzīga tai, ko novēroja citā pētījumā pacientēm, kuras nebija grūtnieces (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīgas indinavīra un kalorijām, taukiem un proteīniem bagātas maltītes uzņemšanas rezultātā indinavīra uzsūkšanās bija traucēta un samazināta, AUC samazinājās par aptuveni 80 % un Cmax

samazinājās par 86 %. Uzņemot to kopā ar vieglu maltīti (piemēram, sausu tostermaizi ar džemu vai konservētiem augļiem, ābolu sulu, kafiju ar vājpienu vai beztauku pienu un cukuru vai kukurūzas pārslām, vājpienu vai beztauku pienu un cukuru), plazmas koncentrācija bija līdzīga kā lietojot indinavīru tukšā dūšā.

Indinavīra kā indinavīra sulfāta sāls (no atvērtām cietām kapsulām), sajaukta ar ābolu biezeni, farmakokinētika visumā bija salīdzināma ar indinavīra kā cietās kapsulas farmakokinētiku, lietojot tukšā dūšā. HIV inficētiem bērniem indinavīra farmakokinētiskie parametri ābolu biezenī bija: AUC0- 8hr 26980 nM*h, maksimālā koncentrācija plazmā 13711 nM, koncentrācija plazmā 8 stundas pēc devas 146 nM.

Izkliede

Indinavīrs ne sevišķi aktīvi saistās ar cilvēku plazmas olbaltumvielām (39 % nesaistīti).

Nav datu par indinavīra iekļūšanu cilvēka centrālajā nervu sistēmā.

Biotransformācija

Ir identificēti septiņi galvenie metabolīti, un noteikti metabolisma ceļi: glikuronācija pie piridīna slāpekļa, piridīna-N-oksidācija ar un bez 3'-hidroksilēšanas pie indāna gredzena, indāna 3'- hidroksilēšana, fenilmetil daļas p-hidroksilēšana un N-depiridometilēšana ar un bez 3'-hidroksilācijas. In vitro pētījumi ar cilvēku aknu mikrosomām liecināja, ka CYP3A4 ir vienīgais P450 izoenzīms, kam pieder galvenā loma indinavīra oksidatīvajā metabolismā. Ar indinavīru ārstētu pacientu plazmas un urīna analīzes parādīja, ka indinavīra metabolītiem bija neliela proteināzi inhibējoša aktivitāte.

Eliminācija

Ievadot 200 – 1000 mg devu gan veseliem brīvprātīgajiem, gan ar HIV inficētiem pacientiem, indinavīra izdale urīnā bija proporcionāli nedaudz lielāka kā devas palielināšanās. Indinavīra nieru klīrenss (116 ml/min) nav atkarīgs no koncentrācijas klīnisko devu robežās. Mazāk kā 20 % indinavīra tiek izvadīti caur nierēm. Pēc reizes devas lietošanas tukšā dūšā neizmainīta zāļu vidējā izdale urīnā bija 10,4 % pēc 700 mg devas un 12 % pēc 1000 mg devas. Indinavīrs tika ātri izdalīts, un tā eliminācijas pusperiods bija 1,8 stundas.

Pacientu raksturojums

Pacienta rase indinavīra farmakokinētiku neietekmē.

Netika novērota klīniski nozīmīga indinavīra farmakokinētikas atšķirība HIV seropozitīvām sievietēm, salīdzinot ar HIV seropozitīviem vīriešiem.

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem un klīniskiem cirozes pierādījumiem novēroja pazeminātu indinavīra metabolismu, kā rezultātā pēc 400 mg devas lietošanas vidējais AUC paaugstinājās par 60 %. Indinavīra vidējais eliminācijas pusperiods palielinājās apmēram līdz 2,8 stundām.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Kristāli ir atrasti žurku, viena pērtiķa un viena suņa urīnā. Kristālu parādīšanās nav bijusi saistīta ar zāļu izraisītu nieru bojājumu. Žurkām, kuras saņēma indinavīru devās ≥ 160 mg/kg/dienā, paaugstināta tiroksīna klīrensa dēļ novēroja palielinātu vairogdziedzera svaru un vairogdziedzera folikulāro šūnu hiperplāziju. Žurkām, kurām ordinēja devu ≥ 40 mg/kg/dienā palielinājās aknu svars un, lietojot devu ≥ 320 mg/kg/dienā, novēroja hepatocelulāro hipertrofiju.

Žurkām un pelēm augstākā perorālā deva, kas nav nāvējoša, bija vismaz 5000 mg/kg, tā ir augstākā pētītā deva akūtās toksicitātes pētījumos.

Pētījumi ar žurkām norādīja, ka nokļūšana smadzeņu audos bija ierobežota, izplatīšanās limfātiskajā sistēmā un ārpus tās – strauja, un izdalīšanās žurku pienā zīdīšanas laikā - izteikta. Žurkām indinavīrs šķērso placentāro barjeru ievērojamā daudzumā, trušiem - ierobežotā.

Mutagenitāte

Pētījumos ar vai bez metaboliskās aktivizēšanas indinavīram nebija nekādas mutagēnas vai genotoksiskas aktivitātes.

Kancerogenitāte

Pelēm nav novērota nekāda kancerogēna iedarbība, lietojot maksimālās panesamās devas, kuras atbilst sistēmiskai ekspozīcijai, kas ir aptuveni 2 līdz 3 reizes lielāka par klīnisko ekspozīciju. Žurkām ar līdzīgiem ekspozīcijas līmeņiem biežāk novēroja vairogdziedzera adenomas, kas, iespējams, saistītas ar palielināto TSH izdali, sekundāri palielinot tiroksīna klīrensu. Jādomā, ka šī novērojuma nozīme cilvēkiem ir ierobežota.

Augļa attīstības toksicitāte

Ir veikti augļa attīstības toksicitātes pētījumi žurkām, trušiem un suņiem (ordinējot devas, kas izraisīja līdzīgu vai nedaudz lielāku sistēmisku ekspozīciju, kādu sasniedz cilvēkiem), un tie nav atklājuši pierādījumus teratogenitātei. Žurkām netika konstatētas izmaiņas ne ārēji, ne iekšējos orgānos, tomēr biežāk novēroja papildus ribas un kakla ribas. Suņiem un trušiem nenovēroja nekādas ārējās, iekšējo orgānu vai skeleta izmaiņas. Žurkām un trušiem nenovēroja nekādu ietekmi uz embrija/augļa izdzīvošanu vai uz augļa svaru. Suņiem novēroja mazliet biežāku uzsūkšanos; tomēr visi ar zālēm ārstēto dzīvnieku augļi bija dzīvotspējīgi, un dzīvo augļu skaits gan ārstēto dzīvnieku grupā, gan kontroles grupā bija līdzīgs.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs bezūdens laktoze magnija stearāts

Kapsulas apvalks želatīns

titāna dioksīds (E171)

iespiedtinte: indigokarmīns (E 132).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā pudelē. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudeles ar polipropilēna vāciņu un folijas aizsargplēvi, kas satur 180, 270 vai 360 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pudelēs atrodas mitruma uzsūcēji, kam jāpaliek iepakojumā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)

EU/1/96/024/001

EU/1/96/024/002

EU/1/96/024/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 4. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 18. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

CRIXIVAN 400 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur indinavīra sulfātu, kas atbilst 400 mg indinavīra (indinavir).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra 400 mg kapsula satur 149,6 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Kapsulas ir baltas, puscaurspīdīgas un ar zaļu uzrakstu ‘CRIXIVANTM 400 mg’.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

CRIXIVAN vienlaicīgi ar antiretrovirālajiem nukleozīdu analogiem ordinē ar HIV-1 inficētu pieaugušo ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

CRIXIVAN ordinēšanu jāveic ārstam ar pieredzi HIV infekciju ārstēšanā. Pamatojoties uz patreiz pieejamiem farmakodinamiskajiem datiem, indinavīrs jālieto vienlaicīgi ar citām antiretrovirālajām vielām. Ja indinavīru ordinē vienu pašu, strauji rodas rezistenti vīrusi (skatīt 5.1 pakšpunktu).

Devas

Ieteicamā indinavīra deva ir 800 mg perorāli katras 8 stundas.

Publicēto pētījumu dati liecina, ka CRIXIVAN 400 mg lietošanu iekšķīgi vienlaikus ar

ritonavīru 100 mg divreiz dienā var ieteikt kā alternatīvu dozēšanas shēmu. Ieteikums pamatots ar ierobežotiem publicētiem datiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ja vienlaicīgi tiek lietots itrakonazols vai ketakonazols, indinavīra deva jāsamazina līdz 600 mg katras 8 stundas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Aknu funkcijas traucējumi

Pacientiem ar aknu cirozes izraisītiem viegliem līdz vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem indinavīra deva jāsamazina līdz 600 mg katras 8 stundas. Lietošanas ieteikumi pamatojas uz ierobežotiem farmakokinētisko pētījumu datiem (skatīt 5.2 apakšpunktu). Nav pētīta iedarbība pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem, tāpēc šādiem pacientiem nav dozēšanas ieteikumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru funkcijas traucējumi

Nav pētīta lietošanas drošība pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, tomēr mazāk par 20 % no indinavīra tiek izdalīti ar urīnu neizmainītā veidā vai metabolītu veidā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

CRIXIVAN drošums un efektivitāte bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem, nav noskaidrota (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pašreiz pieejamie dati par bērniem, kuri jaunāki par 4 gadiem, aprakstīti 4.8. un 5.1. apakšpunktā.

Lietošanas veids

Cietās kapsulas jānorij veselas.

Tā kā CRIXIVAN jālieto katras 8 stundas, pacientiem jāsastāda piemērots lietošanas grafiks. Lai absorbcija būtu optimāla, CRIXIVAN jālieto bez pārtikas produktiem, uzdzerot ūdeni, 1 līdz

2 stundas pirms ēšanas. CRIXIVAN var lietot arī ar zema tauku satura, vieglu ēdienu.

Ordinējot vienlaicīgi ar ritonavīru, CRIXIVAN var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Lai nodrošinātu adekvātu hidratāciju, pieaugušajiem 24 stundu laikā ir ieteicams izdzert vismaz 1,5 litrus šķidruma.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Indinavīru kopā ar ritonavīru vai bez tā nedrīkst nozīmēt vienlaikus ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs, un, kuras ir CYP3A4 substrāti. CRIXIVAN un ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas rezultātā var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā, radot iespējamas dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

CRIXIVAN kopā ar ritonavīru vai bez tā nedrīkst lietot vienlaikus ar amiodaronu, terfenadīnu, cisaprīdu, astemizolu, kvetiapīnu, alprazolāmu, triazolāmu, iekšķīgi lietojamo midazolāmu (par piesardzību parenterāli ievadāmā midazolāma lietošanā skatīt 4.5. apakšpunktu), pimozīdu, melnā rudzu grauda atvasinājumiem, simvastatīnu vai lovastatīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rifampicīna lietošana kopā ar CRIXIVAN un vienlaikus ar mazām ritonavīra devām vai bez tām ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Indinavīra lietošana vienlaikus ar augu izcelsmes preparātu, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Turklāt, indinavīru kopā ar ritonavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar alfuzosīnu, meperidīnu, piroksikāmu, propoksifēnu, bepridilu, enkainīdu, flekainīdu, propafenonu, kvinidīnu, fuzidīnskābi, klozapīnu, diazepāmu, estamizolu un flurazepāmu.

Tā kā ritonavīrs galvenokārt tiek metabolizēts un izvadīts caur aknām, ritonavīru kopā ar indinavīru nedrīkst lietot pacienti ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gadījumā, ja CRIXIVAN lieto vienlaikus ar ritonavīru, skatīt papildus kontrindikācijas ritanovīra zāļu aprakstā.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nefrolitiāzes un tubulointersticiālais nefrīts

Indinavīra terapijas rezultātā pieaugušiem pacientiem attīstījās nefrolitiāze ar kopējo biežumu 12,4% (atsevišķos pētījumos robežās no 4,7% līdz 34,4%). Kopējais nefrolitiāžu gadījumu biežums palielinās, pieaugot CRIXIVAN iedarbībai; tomēr risks visu laiku saglabājas relatīvi nemainīgs. Dažos gadījumos nefrolitiāzes ir saistītas ar nieru mazspēju vai akūtiem nieru funkcijas traucējumiem; lielākoties šī nieru mazspēja vai akūti nieru funkcijas traucējumi bija atgriezeniski. Ja novēro nefrolitiāzes pazīmes un simptomus, ieskaitot sānu sāpes ar vai bez hematūrijas (ieskaitot mikroskopisko hematūriju), jāapsver pagaidu terapijas pārtraukšanas (piemēram, no 1 līdz 3 dienām)

iespējamība vai terapija jāpārtrauc. Novērtēšanu var veikt ar urīna analīžu, seruma olbaltumvielu un kreatinīta noteikšanas, kā arī urīnpūšļa un nieru ultrasonogrāfijas palīdzību. Visiem pacientiem, kas lieto indinavīru, nepieciešama adekvāta hidratācija (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Veicot ārstēšanu pacientiem ar vienu vai vairākām nefrolitiāžu epizodēm, jānodrošina adekvāta hidratācija, un akūtu nefrolitiāžu epizožu laikā vajadzētu nodrošināt pagaidu terapijas pārtraukšanu (piemēram, no 1 līdz 3 dienām), vai terapiju atcelt (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar asimptomātisku smagu leikocitoūriju (>100 šūnas/stipra palielinājuma laukā) var novērot intersticiālā nefrīta gadījumus ar serdes kalcifikāciju un garozas atrofiju. Paaugstināta riska grupas pacientiem jāveic urīna analīzes. Ja konstatē smagu, pastāvīgu leikocitoūriju, nepieciešama dziļāka izmeklēšana.

Medikamentu mijiedarbība

Indinavīrs piesardzīgi jāordinē vienlaicīgi ar zālēm, kuras ir stipri CYP3A4 induktori. Vienlaicīgas lietošanas rezultātā var samazināties indinavīra plazmas koncentrācija, kas palielina zemas efektivitātes ārstēšanas risku un veicina rezistences veidošanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja indinavīru lieto kopā ar ritonavīru, var palielināties iespējamā mijiedarbība. Informāciju par iespējamo mijiedarbību skatīt arī ritanovīra zāļu apraksta sadaļā par mijiedarbību.

Sakarā ar uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) inhibīciju, atazanavīra, kā arī indinavīra lietošana saistās ar netiešo (nekonjugēto) hiperbilirubinēmiju. Atazanavīra kombinācija ar ritonavīru vai bez tā un Crixivan nav pētīta un, paaugstināta blakusparādību riska dēļ, šo zāļu vienlaikus lietošana nav ieteicama.

Nerekomendē vienlaicīgi lietot indinavīru ar lovastatīnu vai simvastatīnu paaugstinātā miopātijas, ieskaitot rabdomiozi, riska dēļ. Pamatojoties uz mijiedarbības pētījuma datiem, neiesaka lietot rosuvastatīna un proteāžu inhibitoru kombināciju. Piesardzība jāievēro arī tad, ja indinavīru lieto kopā ar atorvastatīnu vai rosuvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Indinavīra vai indinavīra/ritonavīra mijiedarbība ar pravastatīnu vai fluvastatīnu nav zināma.

Vienlaicīgi ordinējot CRIXIVAN un sildenafilu, tadalafilu un vardenafilu (PDE5 inhibitorus)ir sagaidāma būtiska šo vielu koncentrācijas paaugstināšanās plazmā, kas var izraisīt ar PDE5 inhibitoru lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību pieaugumu, ieskaitot hipotensiju, redzes traucējumiem un priapismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HIV transmisija

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Akūta hemolītiskā anēmija

Tika ziņots par akūtu hemolītisku anēmiju, kas dažos gadījumos bija smaga un ātri progresējoša. Ja diagnoze ir neapšaubāma, tad jāveic attiecīgie hemolītiskās anēmijas terapijas pasākumi, kas var ietvert arī indinavīra lietošanas pārtraukšanu.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Aknu slimība

Nav zināms indinavīra lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem. Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kuri vienlaicīgi saņem pretretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un iespējami dzīvībai bīstamu nevēlamo blakusparādību skaits aknās. Informāciju par vienlaicīgu pretvīrusu un B vai C hepatīta terapiju, lūdzu, meklējiet arī attiecīgajos zāļu aprakstos.

Pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem anamnēzē, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, biežāk ir sastopami aknu funkcijas traucējumi pretretrovīrusu terapijas laikā, un šie pacienti atbilstoši jānovēro. Ja šādiem pacientiem novēro aknu slimības saasināšanos, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana uz laiku vai pavisam.

Pacientiem ar aknu slimībām, kurus ārstēja ar indinavīru, tika novērots palielināts nefrolitiāžu skaits.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Pacienti ar pavadslimībām

Pacientiem ar A un B hemofiliju, kuri tika ārstēti ar PI, ir ziņots par pastiprinātas asiņošanas gadījumiem, ieskaitot spontānas ādas hematomas un hemartrozes. Dažiem pacientiem papildus tika lietots VIII faktors. Vairāk kā pusē aprakstīto gadījumu ārstēšana ar PI tika turpināta vai atsākta, ja tā bijusi pārtraukta. Ir minējumi par etioloģisku saistību, taču darbības mehānisms nav noskaidrots. Šī iemesla dēļ pacienti ar hemofiliju jābrīdina par paaugstinātas asiņošanas iespējamību

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem ir samazināts indinavīra metabolisms, tādēļ būs nepieciešama indinavīra devas samazināšana, iespējamās cirozes dēļ (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tā kā šādu pētījumu nav, jāievēro piesardzība, jo iespējama indinavīra līmeņa paaugstināšanās.

Nav pētīts lietošanas drošums pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem; tomēr mazāk kā 20 % indinavīra tiek izdalīti urīnā neizmainītā vai metabolītu veidā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Osteonekroze:

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Laktoze

Katra šo zāļu 800 mg deva (maksimālā reizes deva) satur 299,2 mg laktozes.

Pacienti ar tādām retām pārmantotām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lappa laktozes deficīts vai glikozes-galaktozes malabsorbcija šīs zāles lietot nedrīkst.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Indinavīra metabolismu nodrošina citohroma P450 enzīms CYP3A4. Tādēļ citas aktīvās vielas, kam ir tas pats metabolisma ceļš vai kuras izmaina CYP3A4 aktivitāti, var ietekmēt indinavīra farmakokinētiku. Līdzīgi arī indinavīrs var izmainīt citu zāļu farmakokinētiku, kam ir tas pats metabolisma ceļš. Indinavīra un ritonavīra vienlaikus lietošana var papildus ietekmēt farmakokinētiku citām aktīvajām vielām, kam ir tas pats CYP3A4 metabolisma ceļš, jo ritonavīrs un indinavīrs inhibē citohroma P450 enzīmu CYP3A4.

Indinavīru kopā ar ritonavīru vai bez tā nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs, vai, kuras ir CYP3A4 substrāti. CRIXIVAN un ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas rezultātā var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā, radot iespējamas dzīvībai bīstamas reakcijas. CRIXIVAN kopā ar ritonavīru vai bez tā nedrīkst lietot vienlaikus ar amiodaronu, terfenadīnu, cisaprīdu, astemizolu, kvetiapīnu, alprazolāmu, triazolāmu, iekšķīgi lietojamo midazolāmu (par piesardzību parenterāli ievadāmā midazolāma lietošanā skatīt 1. un 2. tabulu zemāk), pimozīdu, melnā rudzu grauda atvasinājumiem, simvastatīnu vai lovastatīnu. Turklāt, indinavīru kopā ar ritonavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar alfuzosīnu, meperidīnu, piroksikāmu, propoksifēnu, bepridilu, enkainīdu, flekainīdu, propafenonu, kvinidīnu, fuzidīnskābi, klozapīnu, diazepāmu, estamizolu un flurazepāmu.

Indinavīra lietošana vienlaikus ar rifampicīnu vai augu izcelsmes preparātu, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), ir kontrindicēta.

Informācija par augstākminētajām zālēm netiek atkārtota 1. un 2. tabulā, ja vien nav pieejamai specifiski dati par mijiedarbību.

Skatīt arī informāciju 4.2. un 4.3. apakšpunktā.

1. Tabula. Mijiedarbība un lietošanas ieteikumi, lietojot citas zāles kopā ar INDINAVĪRU VIENU PAŠU

Informācija par indinavīra mijiedarbību ar citām zālēm sniegta zemāk esošajās tabulās (paaugstināšanās apzīmēta ar “↑”, pazemināšanās ar “↓”, bez izmaiņām (≤ +/- 20 %) ar “↔”, reizes deva ar “SD”, reizi dienā ar “QD”, divreiz dienā “BID”, trīs reizes dienā ar “TID”, un četras reizes dienā ar “QID”).

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

ZĀLES PRET INFEKCIJU SLIMĪBĀM

 

Pretretrovīrusa preparāti

 

 

Nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitori

 

(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors - NRTIs)

 

Didanozīns

Nav veikti mijiedarbības pētījumi. Indinavīra

Indinavīru un didanozīna

Zāļu forma ar bufervielām

optimālai absorbcijai var būt nepieciešams

zāļu formu, kas satur

 

normāls (skābs) kuņģa sulas pH līmenis,

bufervielas, jālieto vismaz

 

turpretim skāba vide ātri noārda didanozīnu,

ar 1 stundas starplaiku,

 

kura sastāvā ir bufervielas pH paaugstināšanai.

tukšā dūšā.

 

Pretretrovīrusa iedarbība neizmainās, ja

 

 

didanozīnu lietoja 3 stundas pēc indinavīra

 

 

lietošanas.

 

 

 

 

Didanozīna zarnās šķīstošās

Indinavīrs:

Var lietot neatkarīgi no

kapsulas 400 mg SD

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg SD vienu

lietošanas laika un

(Indinavīrs 800 mg SD)

pašu)

ēdienreizēm.

 

Didanozīns:

 

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

Stavudīns 40 mg BID

Indinavīra AUC:

Indinavīru un NRTIs var

(Indinavīrs 800 mg TID)

Indinavīra Cmin :↔

lietot vienlaikus bez devas

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

pielāgošanas.

 

pašu)

 

 

Stavudīna AUC: 21 %

 

 

Stavudīna Cmin: nav noteikta

 

Zidovudīns 200 mg TID

Indinavīra AUC:

 

(Indinavīrs 1000 mg TID)

Indinavīra Cmin:

 

 

(Attiecībā pret indinavīru 1000 mg TID vienu

 

 

pašu)

 

 

Zidovudīna AUC:

 

 

Zidovudīna Cmin: ↑ 51 %

 

 

 

 

Zidovudīns/Lamivudīns

Indinavīrs AUC:

 

200/150 mg TID

Indinavīrs Cmin:

 

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

 

pašu)

 

 

Zidovudīna AUC: ↑ 39 %

 

 

Zidovudīna Cmin:

 

 

Lamivudīna AUC:

 

 

Lamivuaine Cmin:

 

 

 

 

Ne-nukleozīdu reversās

 

 

transkriptāzes inhibitori-

 

 

NNRTIs)

 

 

Delavirdīns 400 mg TID

Indinavīra AUC: 53 %

Ik pēc katrām 8 stundām

(Indinavīrs 600 mg TID)

Indinavīra Cmin ↑ 298 %

jāapsver CRIXIVAN devas

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

samazināšana līdz 400-

 

pašu)

600 mg.

Delavirdīns 400 mg TID

 

 

Indinavīrs 400 mg TID

Indinavīra AUC: ↔

 

 

Indinavīra Cmin: ↑ 118 %

 

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

 

pašu)

 

 

Delavirdīns:

 

 

 

 

Efavirenzs 600 mg QD

Indinavīra AUC: 46 %

Nav īpašu ieteikumu.

(Indinavīrs 1000 mg TID)

Indinavīra Cmin: 57 %

 

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

 

pašu)

 

 

Palielināta (1000 mg TID) indinavīra deva

 

 

nekompensē efavirenza inducējošo iedarbību.

 

Efavirenzs 200 mg QD

Indinavīra AUC: 31 %

 

(Indinavīrs 800 mg TID)

Indinavīra Cmin: 40 %

 

 

Efavirenza AUC:

 

 

 

 

Nevirapīns 200 mg BID

Indinavīra AUC: 28 %

Lietojot kopā ar nevirapīnu,

(Indinavīrs 800 mg TID)

Nevirapīns: (CYP3A indukcija)

ik katras 8 stundas būtu

 

 

jāapsver indinavīra devas

 

 

palielināšana līdz 1000 mg.

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

PIs (Proteāžu inhibitori)

 

 

Amprenavīrs 1200 mg BID

Amprenavīra AUC: ↑ 90 %

Atbilstošas devas šai

(Indinavīrs 1200 mg BID)

Indinavīrs:

kombinācijai attiecībā uz

 

 

lietošanas efektivitāti un

 

 

drošību nav noskaidrotas.

 

 

 

Atazanavīrs

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Sakarā ar paaugstinātu

 

 

hiperbilirubinēmijas risku,

 

 

atazanavīra kombinācija

 

 

kopā ar ritonavīru vai bez tā

 

 

un Crixivan nav ieteicama

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ritonavīrs 100 mg BID

Indinavīra AUC24hr:178 %

Atbilstošas devas šai

(Indinavīrs 800 mg BID)

Indinavīra Cmin:11-reizes;

kombinācijai attiecībā uz

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

lietošanas efektivitāti un

 

pašu *)

drošību nav noskaidrotas.

 

Ritonavīra AUC: 72 %

Klīnisko pētījumu dati

 

Ritonavīra Cmin: 62 %

liecina, ka CRIXIVAN

 

 

400 mg kombinācijā ar

Ritonavīrs 200 mg BID

 

ritonavīru 100 mg, abus

(Indinavīrs 800 mg BID)

Indinavīra AUC24hr:266 %

lietojot iekšķīgi divas reizes

 

Indinavīra Cmin:24- reizes;

dienā, var būt alternatīva

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

ārstēšanas shēma (skatīt

 

pašu *)

5.2. apakšpunktu).

 

Ritonavīra AUC: 96 %

Blakusparādību risks

Ritonavīrs 400 mg BID

Ritonavīra Cmin: 371 %

palielinājās divreiz dienā

(Indinavīrs 800 mg BID)

 

lietojot 800 mg

 

Indinavīra AUC24hr:220 %

indinavīra/100 mg

 

Indinavīra Cmin:↑ 24- reizes

ritonavīra devu.

Ritonavīrs 400 mg BID

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

pašu *)

 

(Indinavīrs 400 mg BID)

Ritonavīra AUC24hr:

 

 

Indinavīra AUC24hr:68 %

 

 

Indinavīra Cmin: ↑ 10- reizes

 

Ritonavīrs 100 mg BID

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

pašu *)

 

(Indinavīrs 400 mg BID)

Ritonavīra AUC24hr:

 

 

Indinavīra AUC un Cmin: ↔

 

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

 

pašu *)

 

 

(*)vēsturiski testu dati

 

 

 

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

Sakvinavīrs 600 mg SD (cietās

Sakvinavīra AUC: 500 %

Atbilstošas devas šai

kapsulas)

Sakvinavīra Cmin: 190 %

kombinācijai attiecībā uz

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret sakvinavīru 600 mg SD (cietās

lietošanas efektivitāti un

 

kapsulas) vienu pašu)

drošību nav noskaidrotas.

Sakvinavīrs 800 mg SD

Sakvinavīra AUC: 620 %

 

(mīkstās kapsulas)

Sakvinavīra Cmin: 450 %

 

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret sakvinavīru 800 mg SD (mīkstās

 

 

kapsulas) vienu pašu)

 

Sakvinavīrs 1200 mg SD

Sakvinavīra AUC: 360 %

 

(mīkstās kapsulas)

Sakvinavīra Cmin: 450 %

 

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret sakvinavīru 1200 mg (mīkstās

 

 

kapsulas) vienu pašu)

 

 

Pētījuma plāns neļauj pilnīgi noteikt

 

 

sakvinavīra ietekmi uz indinavīru, taču liecina

 

 

indinavīra AUC8h paaugstinājumu mazāk nekā

 

 

par divām reizēm, to lietojot vienlaicīgi ar

 

 

sakvinavīru.

 

 

 

 

Pretmikrobu preparāti

 

 

Sulfametoksazols/

Indinavīra AUC un Cmin:

Indinavīru un

Trimetoprīms

(Attiecībā pret indinavīru 400 mg QID vienu

sulfametoksazolu/

800 mg/160 mg BID

pašu)

trimetoprīmu var lietot

(Indinavīrs 400 mg QID)

Sulfametoksazola AUC un Cmin:

vienlaikus, nepielāgojot

 

 

devu.

Pretsēnīšu preparāti

 

 

Flukonazols 400 mg QD

Indinavīra AUC: ↓ 24 %

Indinavīru un flukonazolu

(Indinavīrs 1000 mg TID)

Indinavīra Cmin:

var lietot vienlaikus,

 

(Attiecībā pret indinavīru 1000 mg TID vienu

nepielāgojot devu.

 

pašu)

 

 

 

 

Itrakonazols 200 mg BID

Indinavīra AUC:

Lietojot vienlaikus ar

(Indinavīrs 600 mg TID)

Indinavīra Cmin: 49 %

itrakonazolu, ik katras

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

8 stundas iesaka samazināt

 

pašu)

CRIXIVAN devu līdz

 

 

600 mg.

Ketokonazols 400 mg QD

Indinavīra AUC: ↓ 20 %

Ik katras 8 stundas būtu

(Indinavīrs 600 mg TID)

Indinavīra Cmin: ↑ 29 %

jāapsver CRIXIVAN devas

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

samazināšanas līdz 600 mg.

Ketokonazols 400 mg QD

pašu)

 

(Indinavīrs 400 mg TID)

Indinavīra AUC ↓ 56 %

 

 

Indinavīra Cmin ↓ 27 %

 

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

 

pašu)

 

 

 

 

Prettuberkolozes līdzekļi

 

 

Izoniazīds 300 mg QD

Indinavīra AUC un Cmin: ↔

Indinavīru un izoniazīdu var

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

lietot vienlaikus,

 

pašu)

nepielāgojot devu.

 

Izoniazīda AUC un Cmin:

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

Rifabutīns 300 mg QD

Indinavīra AUC ↓ 34 %

Klīniskajos pētījumos netika

(Indinavīrs 800 mg TID)

Indinavīra Cmin : ↓ 39 %

pierādīta rifabutīna devas

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

samazināšanas un Crixivan

 

pašu)

devas palielināšanas

 

 

lietderība. Tādēļ nav

 

Rifabutīna AUC: ↑ 173 %

ieteicama to lietošana

 

Rifabutīna Cmin: ↑ 244 %

vienlaikus. Ja nepieciešama

 

(Attiecībā pret rifabutīnu 300 mg QD vienu

ārstēšana ar rifabutīnu,

 

pašu)

jāmeklē alternatīvi preparāti

Rifabutīns 150 mg QD

 

HIV infekcijas ārstēšanai.

(Indinavīrs 800 mg TID)

Indinavīra AUC: 32 %

 

 

 

 

Indinavīra Cmin: 40 %

 

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

 

 

pašu)

 

 

Rifabutīna AUC*: 54 %

 

 

Rifabutīna Cmin*: ↑ 99 %

 

 

(*Attiecībā pret rifabutīnu 300 mg QD vienu

 

 

pašu. Nav pieejami dati, kas salīdzina rifabutīnu

 

 

150 mg QD kombinācijā ar indinavīru 800 mg

 

 

TID ar atsauces devu – 150 mg rifabutīna vienu

 

 

pašu)

 

 

 

 

Rifampicīns 600 mg QD

Indinavīra AUC: 92 %

Rifampicīna lietošana kopā

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

ar indinavīru ir

 

pašu)

kontrindicēta.

 

Šo efektu rada rifampicīna izraisīta CYP3A4

 

 

indukcija.

 

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

Metadons 20-60 mg QD

Indinavīra AUC: ↔

Indinavīru un metadonu var

(Indinavīrs 800 mg TID)

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID

lietot vienlaikus,

 

vēsturiskiem novērojumiem)

nepielāgojot devu.

 

Metadona AUC un Cmin:

 

ANTIARITMISKIE

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

Kvinidīns 200 mg SD

Indinavīra AUC un Cmin: ↔

Lietojot kvinidīnu

(Indinavīrs 400 mg SD)

(Attiecībā pret indinavīru 400 mg SD)

vienlaikus ar CRIXIVAN,

 

Paredzama kvinidīna koncentrācijas

jāievēro piesardzība un

 

(CYP3A4 inhibīcija ar indinavīru)

ieteicams kontrolēt

 

 

koncentrāciju serumā.

 

 

Indinavīra/ritonavīra

 

 

lietošana kopā ar kvinidīnu

 

 

ir kontrindicēta.

PRETASTMAS LĪDZEKĻI

 

 

Teofilīns 250 mg SD

Teofilīna AUC un Cmin: ↔

Indinavīru un teofilīnu var

(Indinavīrs 800 mg TID)

 

lietot vienlaikus,

 

 

nepielāgojot devu.

ANTIKOAGULANTI

 

 

Varfarīns

Mijiedarbība nav pētīta, vienlaicīga lietošana

Var būt nepieciešama

 

var paaugstināt varfarīna līmeni.

varfarīna devas pielāgošana.

Zāļu sadalījums terapeitiskās

 

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

 

lietojot vienlaikus

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

 

Karbamazepīns, fenobarbitāls

 

Indinavīrs inhibē CYP3A4 un tā rezultātā ir

Lietojot šīs zāles vienlaikus

fenitoīns

 

paredzama šo pretkrampju līdzekļu

ar indinavīru, ieteicams

 

 

koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Zāļu,

rūpīgi kontrolēt terapeitisko

 

 

kas ir CYP3A4 induktori, piemēram,

iedarbību un

 

 

karbamazepīna, fenobarbitāla un fenitoīna

blakusparādības.

 

 

lietošana vienlaikus, var samazināt indinavīra

 

 

 

koncentrācija plazmā.

 

ANTIDEPRESANTI

 

 

 

Venlafaksīns 50 mg TID

 

Indinavīra AUC: 28 %

Dotās atrades klīniskā

(Indinavīrs 800 mg SD)

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg SD vienu

nozīme nav zināma.

 

 

pašu)

 

 

 

Venlafaksīns un aktīvais metabolīts O-dezmetil-

 

 

 

venlafaksins:

 

ANTIPSIHOTISKIE LĪDZEKĻI

 

 

Kvetiapīns

 

Nav veikti pētījumi. Indinavīrs inhibē CYP3A

Lietojot vienlaikus

 

 

un tā rezultātā ir paredzama kvetiapīna

indinavīru un kvetiapīnu,

 

 

koncentrācijas paaugstināšanās.

var paaugstināties

 

 

 

kvetiapīna koncentrācija

 

 

 

plazmā, kas var novest pie

 

 

 

ar kvetiapīnu saistītas

 

 

 

toksicitātes, ieskaitot komu.

 

 

 

Vienlaicīga indinavīra un

 

 

 

kvetiapīna lietošana ir

 

 

 

kontrindicēta (skatīt 4.3.

 

 

 

apakšpunktu).

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

 

Dihidropiridīns: piem.,

 

dihidropiridīna kalcija kanālu blokatoru

Jāievēro piesardzība

felodipīns, nifedipīns,

 

koncentrāciju

lietošanā un ieteicams

nikardipīns

 

 

kontrolēt pacientu klīnisko

 

 

Kalcija kanālu blokatori tiek metabolizēti ar

stāvokli.

 

 

CYP3A4, kuru inhibē indinavīrs.

 

AUGU IZCELSMES

 

 

PREPARĀTI

 

 

Asinszāle (Hypericum

 

Indinavīra AUC: 54 %

Asinszāli saturošu augu

perforatum) 300 mg TID

 

Indinavīra Cmin: ↓ 81 %

izcelsmes preparātu

(Indinavir 800 mg TID)

 

(Attiecībā pret indinavīru 800 mg TID vienu

lietošana kopā ar Crixivan ir

 

 

pašu)

kontrindicēta. Ja pacients

 

 

Sakarā ar asinszāles izraisīto zāļu

lieto asinszāles preparātus,

 

 

metabolizējošo un/vai transportējošo proteīnu

to lietošana jāpārtrauc,

 

 

indukciju, samazinās indinavīra koncentrācija.

jāpārbauda vīrusu slodze un,

 

 

 

ja iespējams, indinavīra

 

 

 

līmeņi serumā. Pārtraucot

 

 

 

lietot asinszāles preparātu,

 

 

 

indinavīra līmeņi serumā var

 

 

 

palielināties un var būt

 

 

 

nepieciešams pielāgot

 

 

 

CRIXIVAN devu.

 

 

 

Inducējošais efekts var

 

 

 

turpināties līdz pat

 

 

 

2 nedēļām pēc ārstēšanas ar

 

 

 

asinszāles preparātu

 

 

 

pārtraukšanas.

 

 

 

HISTAMINA H2 ANTAGONISTI

 

Cimetidīns 600 mg BID

 

Indinavīra AUC un Cmin:

Indinavīru un cimetidīnu var

(Indinavīrs 400 mg SD)

 

(Attiecībā pret indinavīru 400 mg SD vienu

lietot vienlaikus,

 

 

pašu)

nepielāgojot devu.

 

 

 

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

HMG-CoA REDUKTĀZES INHIBITIORI

 

Lovastatīns, simvastatīns

Indinavīrs inhibē CYP3A4 un tā rezultātā

Kombinācija ir

 

paredzama ieverojama HMG-CoA reduktāzes

kontrindicēta dēļ

 

inhibitoru līmeņu paaugstināšanās plazmā, jo tie

paaugstināta miopātijas,

 

ir ļoti jutīgi pret CYP3A4 metabolismu.

ieskaitot rabdomiolīzi, riska.

 

 

 

Rosuvastatīns

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Neiesaka lietot vienlaikus.

 

Mijiedarbības pētījums ar lopinavīru/ritonavīru

 

 

+ rosuvastatīnu:

 

 

Rosuvastatīna AUC 2,08 -reizes

 

 

Rosuvastatīna Cmax 4,66 -reizes

 

 

(Mehānisms nav zināms)

 

Atorvastatīns

atorvastatīna koncentrāciju

Rūpīgi novērojot, jālieto

 

Atorvastatīna metabolisms ir mazāk atkarīgs no

mazākā iespējamā

 

CYP3A4 nekā lovastatīnam vai simvastatīnam.

atrovastatīna deva. Jāievēro

 

 

piesardzība lietošanā.

Pravastatīns, fluvastatīns

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Mijiedarbība nav zināma. Ja

 

Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav

alternatīva ārstēšana nav

 

atkarīgs no CYP3A4. Nevar izslēgt

pieejama, lietojiet rūpīgi

 

mijiedarbību saistībā ar transportējošo proteīnu

novērojot.

 

ietekmi.

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Ciklosporīns A

Ciklosporīna A (CsA) līmeņi ievērojami

CsA līmeņu dēļ

 

paaugstinās pacieniem, kuri lieto proteāžu

nepieciešama progresīva

 

inhibitorus, ieskaitot indinavīru.

devu pielāgošana,

 

 

izmantojot zāļu terapeitiskās

 

 

iedarbības kontroli.

IEKŠĶĪGI LIETOJAMIE

 

 

PRETAPAUGĻOŠANĀS LĪDZEKĻI

 

Noretindrons/etinilestradiols

Noretindrona AUC: ↑ 26 %

Indinavīru un noretindronu/

1/35 1 µg QD

Noretindrona Cmin: ↑ 44 %

etinilestradiolu 1/35 var

(Indinavīrs 800 mg TID)

 

lietot vienlaikus,

 

 

nepielāgojot devu.

PDE5 INHIBITORI

 

 

Sildenafils 25 mg SD

Indinavīra AUC: 11 %

Pacientiem, kas vienlaikus

(Indinavīrs 800 mg TID)

Sildenafila AUC 340 %

saņem indinavīra ārstēšanu,

 

 

sildenafila deva nedrīkst

 

CRIXIVAN lietošana kopā ar sildenafilu

pārsniegt maksimālo devu

 

iespējams dēļ metabolisma konkurējošās

25 mg 48 stundu laikā.

 

inhibīcijas var paaugstināt sildenafila līmeni

 

 

serumā.

 

Vardenafils 10 mg SD

Vardenafila AUC: ↑ 16-reizes

Pacientiem, kas vienlaikus

(Indinavīrs 800 mg TID)

 

saņem indinavīra ārstēšanu,

 

CRIXIVAN vienlaikus lietošana ar vardenafilu

vardenafila deva nedrīkst

 

iespējams dēļ metabolisma konkurējošās

pārsniegt maksimālo devu

 

inhibīcijas var paaugstināt vardenafila līmeni

2,5 mg 24 stundu laikā.

 

serumā.

 

Tadalafils

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Pacientiem, kas vienlaikus

 

CRIXIVAN lietošana kopā ar tadalafilu

saņem indinavīra ārstēšanu,

 

tadalafila deva nedrīkst

 

iespējams dēļ metabolisma konkurējošās

pārsniegt maksimālo devu

 

inhibīcijas var paaugstināt tadalafila līmeni

10 mg 72 stundu laikā.

 

serumā.

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro

grupās

 

lietojot vienlaikus

SEDATĪVIE/MIEGA

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

Midazolāms (parenterālai

Mijiedarbība nav pētīta, lietošana vienlaikus var

CRIXIVAN un midazolāmu

lietošanai)

ievērojami palielināt midazolāma koncentrāciju,

iekšķīgai lietošanai nedrīkst

 

sevišķi gadījumā, ja midazolāmu lieto iekšķīgi.

lietot vienlaikus (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

 

Midazolāms lielos apmēros tiek metabolizēts ar

Vienlaikus lietojot

 

CYP3A4.

CRIXIVAN un midazolāmu

 

 

parenterālai lietošanai,

 

 

jāievēro piesardzība. Ja

 

 

CRIXIVAN tiek lietots

 

 

kopā ar parenterālo

 

 

midazolāmu, tas jādara

 

 

intensīvās terapijas nodaļā,

 

 

rūpīgi sekojot elpošanas

 

 

nomākuma un/vai ilgstošas

 

 

sedācijas klīniskajām

 

 

pazīmēm. Jāapsver

 

 

midazolāma devas

 

 

pielāgošana, sevišķi, ja tiek

 

 

lietota vairāk nekā viena

 

 

midazolāma deva.

STEROĪDI

 

 

Deksametazons

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

Lietojot deksametazonu

 

Paredzama deksametazona iedarbība

kopā ar indinavīru,

 

(CYP3A inhibīcija).

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

Var būt iespējama indinavīra koncentrācija

terapeitisko iedarbību un

 

plazmā (CYP3A indukcija).

blakusparādības.

 

 

 

2. Tabula. Mijiedarbība un lietošanas ieteikumi, lietojot citas zāles kopā ar INDINAVĪRA UN RITONAVĪRA KOMBINĀCIJU. Nav veikti īpaši mijiedarbības pētījumi ar 400 mg indinavīra un 100 mg ritonavīra kombināciju.

Informācija par indinavīra/ritonavīra mijiedarbību ar citām zālēm sniegta zemāk esošajās tabulās (paaugstināšanās apzīmēta ar “↑”, pazemināšanās ar “↓”, bez izmaiņām (≤ +/- 20 %) ar “↔”, reizes deva ar “SD”, reizi dienā ar “QD”, divreiz dienā “BID”, trīs reizes dienā ar “TID”, , un četras reizes dienā ar “QID”).

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro lietojot

grupās

 

vienlaikus

ZĀLES PRET INFEKCIJU SLIMĪBĀM

 

Pretretrovīrusa preparāti

 

 

Amprenavīrs

Amprenavīrs 1200 mg BID AUC ↑90 % kopā

Atbilstošas devas šai

 

ar 800 mg TID indinavīru vienu pašu (skatīt

kombinācijai attiecībā uz

 

1. tabulu).

lietošanas efektivitāti un

 

Amprenavīrs 600 mg BID AUC ↑ 64 % kopā

drošību nav noskaidrotas.

 

ar 100 mg BID ritonavir vienu pašu (attiecībā

Ritonavīra šķīdumu iekšķīgai

 

pret amprenavir 1200 mg BID vienu pašu).

lietošanai nedrīkst lietot

 

CYP3A4 inhibīcijas rezultātā ritonavīrs

bērniem vienlaikus ar

 

paaugstina amprenavīra līmeni serumā.

amprenavīra šķīdumu iekšķīgai

 

Dati par mijiedarbību, lietojot vienlaikus

lietošanai sakarā toksicitātes

 

indinavīru/ritonavīru un amprenavīru, nav

rašanās risku, kuru var izraisīt

 

pieejami.

abu zāļu sastāvā esošās

 

 

palīgvielas.

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro lietojot

grupās

 

vienlaikus

Efavirenzs 600mg QD

Indinavīra AUC:25 %

Indinavīra/ritonavīra devas

(Indinavīrs/ritonavīrs

Indinavīra Cmin ↓ 50 %

paaugstināšana, lietojot kopā

800/100 BID)

(attiecībā pret indinavīru/ritonavīru

ar efavirenzu, nav pētīta.

 

800/100 BID vienu pašu)

 

 

Ritonavīra AUC ↓ 36 %

 

 

Ritonavīra Cmin:39 %

 

 

Efavirenza AUC un Cmin : ↔

 

 

 

 

Prettuberkolozes līdzekļi

 

 

Rifabutīns

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Kombinācija netiek ieteikta, jo

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

nevar rekomendēt devu

 

Jāparedz indinavīra koncentrācijas

indinavīra/ritonavīra lietošanai

 

pazemināšanos un rifabutīna koncentrācijas

kopā ar rifabutīnu. Ja

 

paaugstināšanos.

nepieciešama ārstēšana ar

 

 

rifabutīnu, jāmeklē alternatīvi

 

 

preparāti HIV infekcijas

 

 

ārstēšanai.

Rifampicīns

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 induktors, un

Rifampicīna lietošana kopā ar

 

pierādīts, ka tas par 92 % samazina indinavīra

CRIXIVAN un vienlaikus ar

 

AUC, kas var izraisīt virusoloģisko neveiksmi

mazām ritonavīra devām ir

 

un rezistences veidošanos. Mēģinājumi

kontrindicēta (skatīt

 

novērst iedarbības samazināšanos, palielinot

4.3. apakšpunktu).

 

cita proteāzes inhibitora devu, ko lietoja kopā

 

 

ar ritonavīru, tika novērots liels daudzums

 

 

aknu reakciju.

 

Citas zāles pret infekcijas

 

 

slimībām

 

 

Atovakvons

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot atovakvonu vienlaikus

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

ar indinavīru/ritonavīru,

 

Ritonavīrs inducē glikuronidizāciju, tāpēc

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

paredzama atovakvona koncentrācijas

terapeitisko iedarbību un

 

pazemināšanās plazmā.

blakusparādības.

Eritromicīns, itrakonazols

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot eritromicīnu vai

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta. Indinavīrs un

itrakonazolu vienlaikus ar

 

ritonavīrs inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

indinavīru/ritonavīru,

 

eritromicīna un itrakonazola koncentrācijas

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

paaugstināšanās plazmā.

terapeitisko iedarbību un

 

 

blakusparādības.

Ketokonazols

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot ketokonazolu

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

vienlaikus ar

 

Indinavīrs un ritonavīrs inhibē CYP3A4, tāpēc

indinavīru/ritonavīru,

 

paredzama ketokonazola koncentrācijas

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

paaugstināšanās plazmā. Ritonavīra un

terapeitisko iedarbību un

 

ketokonazola vienlaikus lietošana izraisīja

blakusparādības. Lietojot

 

kuņģa-zarnu trakta un aknu blakusparādību

vienlaikus ar

 

sastopamības pieaugumu.

indinavīru/ritonavīru, jāapsver

 

 

ketokonazola devas

 

 

samazināšana.

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

Fentanils

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot fentanilu vienlaikus ar

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

indinavīru/ritonavīru,

 

Indinavīrs un ritonavīrs inhibē CYP3A4, tāpēc

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

paredzama fentanila koncentrācijas

terapeitisko iedarbību un

 

paaugstināšanās plazmā.

blakusparādības.

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro lietojot

grupās

 

vienlaikus

Metadons

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot vienlaikus ar

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

indinavīru/ritonavīru, var būt

 

Indinavīrs viens pats nozīmīgi neietekmē

nepieciešams palielināt

 

metadona AUC (skatīt iepriekš 1. tabulu).

metadona devu. Jāapsver

 

 

devas pielāgošana atkarībā no

 

Metadona AUC samazināšanos novēroja

pacienta klīniskās atbildes

 

lietojot kopā ar citiem proteāžu inhibitoriem,

reakcijas uz metadona terapiju.

 

tos lietojot vienlaikus ar ritonavīru.

 

 

Ritonavīrs var izraisīt metadona

 

 

glikuronidāciju.

 

Morfīns

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot morfīnu vienlaikus ar

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

indinavīru/ritonavīru,

 

Sakarā ar vienlaikus lietotā ritonavīra inducēto

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

glikuronidāciju, var būt pazemināts morfīna

terapeitisko iedarbību un

 

līmenis.

blakusparādības.

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

Digoksīns 0,4 mg SD

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Ritonavīrs var pazemināt

Ritonavīrs 200 mg BID

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

digoksīna līmeņus sakarā ar

 

Digoksīna AUC: 22 %

izmainītu P-glikoproteīna

 

 

meditēta digoksīna izdalīšanos.

 

 

Lietojot digoksīnu vienlaikus

 

 

ar indinavīru/ritonavīru,

 

 

ieteicama rūpīga digoksīna

 

 

līmeņa kontrole.

ANTIKOAGULANTI

 

 

Varfarīns

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot varfarīnu vienlaikus ar

Ritonavīrs 400 mg BID

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

indinavīru/ritonaviru,

 

Ritonavīram iducējot CYP1A2 un CYP2C9,

jākontrolē antikoagulācijas

 

R-varfarīna līmenis var pazemināties, radot

raksturlielumus.

 

pavājinātu antikoagulējošo iedarbību.

 

 

 

 

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

Karbamazepīns

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot karbamazepīnu

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

vienlaikus ar

 

Indinavīrs un ritonavīrs inhibē CYP3A4, tāpēc

indinavīru/ritonavīru,

 

paredzama karbamazepīna koncentrācijas

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

paaugstināšanās plazmā.

terapeitisko iedarbību un

 

 

blakusparādības.

Divalproeks, lamotrigīns,

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot šīs zāles vienlaikus ar

fenitoīns

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

indinavīru/ritonavīru,

 

Ritonavīrs inducē CYP2C9 izraisīto

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

oksidēšanos un glikuronidāciju, tāpēc

līmeni serumā vai terapeitisko

 

paredzama pretkrampju līdzekļa

iedarbību. Fenitoīns var

 

koncentrācijas

pazemināt ritonavīra līmeni

 

pazemināšanās plazmā.

serumā.

 

 

 

ANTIDEPRESANTI

 

 

Trazodons 50 mg SD

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Ja trazodonu lieto kopā ar

Ritonavīrs 200 mg BID

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

ritonaviru, kombinācija jālieto

 

Trazodona AUC: 2,4-reizes

uzmanīgi, sākot trazodona

 

Lietojot kopā ar ritonavīru, tika konstatēta ar

lietošanu armazāko devu un

 

trazodonu saistīto blakusparādību

kontrolējot klīnisko

 

sastopamības palielināšanās.

atbildreakciju un panesamību.

 

 

 

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro lietojot

grupās

 

vienlaikus

PRETHISTAMĪNA LĪDZEKĻI

 

Feksofenadīns

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot feksofenadīnu

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

vienlaikus ar

 

Ritonavirs var mainīt P-glikoproteīna mediēto

indinavīru/ritonavīru,

 

feksofenadīna izdalīšanos, izraisot

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

paaugstinātu feksofenadīna koncentrāciju.

terapeitisko iedarbību un

 

 

blakusparādības.

Loratidīns

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot loratidīnu vienlaikus

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

ar indinavīru/ritonavīru,

 

Indinavīrs un ritonavīrs inhibē CYP3A4 un

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

tāpēc paredzama loratidīna koncentrācijas

terapeitisko iedarbību un

 

paaugstināšanās plazmā.

blakusparādības.

 

 

 

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

 

Diltiazems 120 mg QD

Diltiazema AUC0-24hr: 43 %

Lietojot vienlaikus ar

(Indinavīrs/ritonavīrs

Indinavīra/ritonavīra AUCs:

indinavīru/ritonavīru, sakarā ar

800/100 BID)

 

iespējamu pastiprinātu

Amlodipīns 5 mg QD

Amlodipīna AUC0-24hr: 80 %

terapeitisko iedarbību,

(Indinavīrs/ritonavīrs

Indinavīra/ritonavīra AUCs:

jāapsver kalcija kanālu

800/100 BID)

 

blokatoru devas maiņa.

HMG-CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

Tie paši ieteikumi, kā lietojot

 

 

ar indinavīru bez ritonavīra

 

 

(skatīt 1. tabulu).

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Ciklosporīns A

Sekojoši ārstēšanas uzsākšanai ar

Ciklosporīna A devas

(Indinavīrs/ritonavīrs

indinavīru/ritonavīru 800/100 BID vai

pielāgošana jāveic atbilstoši

800/100 BID)

lopinavīru/ritonavīru 400/100 BID, bija

noteiktajam ciklosporīna A

 

nepieciešama ciklosporīna A devas

līmenim asinīs.

 

samazināšana līdz 5-20 % no sākotnējās

 

 

devas, lai vienā pētījumā uzturētu ciklosporīna

 

 

A līmeni terapeitiskās iedarbības robežās.

 

Takrolīms

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot takrolīmu vienlaikus

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

ar indinavīru/ritonavīru,

 

Indinavīrs un ritonavīrs inhibē CYP3A4 un

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

tāpēc paredzama takrolīma koncentrācijas

terapeitisko iedarbību un

 

paaugstināšanās plazmā.

blakusparādības.

PDE5 INHIBITORI

 

 

Sildenafils, tadalafils

Mijiedarbība nav pētīta.

Sildenafilam un tadalafilam

 

 

piemērojami tie paši ieteikumi,

 

 

kā lietojot ar indinavīru bez

 

 

ritonavīra (skatīt 1. tabulu).

Vardenafils

Mijiedarbība nav pētīta.

Lietojot kopā ar pastiprinātu

 

 

proteāžu inhibitoru,

 

 

vardenafila deva nedrīkst

 

 

pārsniegt 2,5 mg 72 stundās.

SEDATĪVIE/MIEGA

 

 

LĪDZEKĻI

 

 

Buspirons

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot buspironu vienlaikus

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

ar indinavīru/ritonavīru,

 

Indinavīrs un ritonavīrs inhibē CYP3A4 un

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

tāpēc paredzama buspirona koncentrācijas

terapeitisko iedarbību un

 

paaugstināšanās plazmā.

blakusparādības.

Zāļu sadalījums terapeitiskās

Mijiedarbība

Ieteikumi, kas jāievēro lietojot

grupās

 

vienlaikus

Midazolāms (parenterālai

Mijiedarbība lietojot kopā ar

CRIXIVAN ar ritonavīru un

lietošanai)

indinavīru/ritonavīru nav pētīta. Kombinētas

midazolāmu iekšķīgai

 

lietošanas gadījumā paredzama midalozāma

lietošanai nedrīkst lietot

 

koncentrācijas nozīmīga paaugstināšanās,

vienlaikus (skatīt

 

sevišķi gadījumā, ja midazolāmu lieto iekšķīgi

4.3. apakšpunktu). Vienlaikus

 

(CYP3A4 inhibīcija).

lietojot CRIXIVAN ar

 

 

ritonavīru un midazolāmu

 

 

parenterālai lietošanai,

 

 

jāievēro piesardzība.

 

 

Ja CRIXIVAN ar ritonavīru

 

 

tiek lietots kopā ar parenterālo

 

 

midazolāmu, tas jādara

 

 

intensīvās terapijas nodaļā,

 

 

rūpīgi sekojot elpošanas

 

 

nomākuma un/vai ilgstošas

 

 

sedācijas klīniskajām

 

 

pazīmēm. Jāapsver

 

 

midazolāma devas

 

 

pielāgošana, sevišķi, ja tiek

 

 

lietota vairāk nekā viena

 

 

midazolāma deva.

STEROĪDI

 

 

Deksametazons

Mijiedarbība lietojot kopā ar

Lietojot deksametazonu

 

indinavīru/ritonavīru nav pētīta.

vienlaikus ar

 

Paredzama deksametazone iedarbība

indinavīru/ritonavīru,

 

(CYP3A inhibīcija).

ieteicams rūpīgi kontrolēt

 

Var būt paredzama indinavīra koncentrācija

terapeitisko iedarbību un

 

plazmā (CYP3A indukcija).

blakusparādības.

Informāciju par diētas vai pārtikas produktu ietekmi uz indinavīra absorbciju skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav veikti atbilstoši un plaši kontrolēti pētījumi pacientēm grūtniecības periodā. Grūtniecēm indinavīru drīkst ordinēt tikai tādos gadījumos, kad iespējamais ieguvums attaisno potenciālo risku auglim. Ņemot vērā to, ka mazā pētījumā HIV inficētām grūtniecēm tika novērota neliela indinavīra iedarbība pirms dzemdībām, un par šīs populācijas pacientēm dati ir ierobežoti, indinavīru neiesaka lietot HIV inficētām grūtniecēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

14 % pacientu ārstēšanas laikā ar indinavīru tika novērota hiperbilirubinēmija, kas pārsvarā izpaudās kā palielināts netiešais bilirubīns. Tā kā nav zināms, vai indinavīrs pastiprinās fizioloģisko hiperbilirubinēmiju jaundzimušajiem, rūpīgi jāapdomā indinavīra lietošanas nepieciešamība grūtniecēm pirmsdzemdību periodā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Indinavīra ordinēšana Rēzus pērtiķu jaundzimušajiem nedaudz pastiprināja pagaidu fizioloģisko hiperbilirubinēmiju, ko šai sugai novēro pēc piedzimšanas. Indinavīra ordinēšana Rēzus pērtiķu mātītēm pēdējā grūtniecības trimestrī līdzīgu paasināšanos jaundzimušajiem neizraisīja; tomēr tikai neliela daļa indinavīra šķērsoja placentāro barjeru.

Barošana ar krūti

Lai izvairītos no bērna inficēšanas ar HIV, ar HIV inficētām sievietēm bērnu barot ar krūti neiesaka. Nav zināms, vai indinavīrs izdalās cilvēka pienā. Tomēr indinavīrs tika konstatēts žurku pienā, un tā izdalīšanās žurku pienā izpaudās kā samazināts žurku mazuļu svara pieaugums zīdīšanas periodā.

Mātes jābrīdina, ka ārstēšanas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Nav datu par ārstēšanas ar CRIXIVAN iespējamo ietekmi uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nav pieejami dati, kas liecinātu par indinavīra ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacients jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar indinavīru ir novērots reibonis un redzes traucējumi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kontrolētu klīnisko pētījumu apkopoto datu analīzē nierakmeņi tika konstatēti aptuveni 10 % pacientu, kas ārstēšanā saņēma ieteicamo CRIXIVAN devu (skatīt tabulu zemāk un arī

4.4. apakšpunktu).

Zemāk uzskaitītas klīniskās nevēlamās blakusparādības, par kurām pētnieki ir ziņojuši kā par iespējami, varbūtēji vai noteikti saistītām ar zāļu lietošanu ≥ 5 % pacientu, kuri 24 nedēļas saņēma CRIXIVAN vienu pašu vai kombinētā terapijā ar NRTI (n=309). Daudzas no blakusparādībām tika atzītas arī par iepriekš bijušām vai bieži novērotām medicīniskām problēmām šajā populācijā. Šīs blakusparādības bija: slikta dūša (35,3 %), galvassāpes (25,2 %), caureja (24,6 %), astēnija/nogurums (24,3 %), izsitumi (19,1 %), garšas traucējumi (19,1 %), ādas sausums (16,2 %), sāpes vēderā

(14,6 %), vemšana (11,0 %), reibonis (10,7 %). Izņemot sausu ādu, izsitumus un garšas traucējumus, pārējo klīnisko nevēlamo blakusparādību biežums pacientiem, kurus ārstēja ar pretvīrusu nukleozīdu analogiem kontroles grupā, bija vienāds vai augstāks nekā tiem, kurus ārstēja ar CRIXIVAN vienu pašu vai kombinācijā ar NRTI. Līdzīgs vispārējais klīniskās drošības profils saglabājās

107 pacientiem, kuri tika ārstēti ar CRIXIVAN vienu pašu vai kombinācijā ar NRTI līdz pat 48 nedēļām. Blakusparādības, ieskaitot nierakmeņu veidošanos, var būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos, kas veikti daudzās vietās pasaulē, indinavīrs viens pats vai kopā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem (zidovudīnu, didanozīnu, stavudīnu un/vai lamivudīnu) ordinēts apmēram 2000 pacientu, no kuriem lielākā daļa bija baltās rases vīrieši (15 % sievietes).

Indinavīrs neietekmēja būtiskāko nevēlamo blakusparādību veidu, biežumu, vai smagumu, kas saistītas ar zidovudīna, didanozīna vai lamivudīna lietošanu.

Zemāk uzskaitītas CRIXIVAN monoterapijas un/vai CRIXIVAN lietošanas kopā ar pretretrovīrusu terapiju izraisītās blakusparādības, par ko ziņots klīnisko pētījumu laikā pieaugušajiem un/vai pēcreģistrācijas periodā.

Ļoti bieži (≥ 1/10); Bieži (≥ 1/100, līdz 1/10); Retāk (≥ 1/1000, līdz < 1/100); Reti (≥1/10000, līdz1/1000); Ļoti reti (< 1/10000, nav zināms (pēc pieejamajiem datiem biežumu nevar noteikt)). Par nevēlamajām blakusparādībām tiek ziņots arī pēcreģistrācijas periodā*, tās apkopotas no brīvprātīgiem mediķu ziņojumiem, no kuriem nevar noteikt sastopamības biežumu.

Orgānu sistēmu klase

Biežums

CRIXIVAN nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti bieži

paaugstināts vidējais eritrocītu tilpums, samazināts

traucējumi

 

neitrofīlu skaits

 

Nav zināms*

spontānas asiņošanas gadījumu pieaugums

 

 

pacientiem ar hemofīliju; anēmija, tai skaitā akūta

 

 

hemolītiska anēmija; trombocitopēnija (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināms*

anafilaktoīdas reakcijas

Vielmaiņas un uztures

Nav zināms*

pirmreizējs diabēts vai hiperglikēmija, vai esoša

traucējumi

 

cukura diabēta paasināšanās, hipertrigliceridēmija,

 

 

hiperholesterinēmija.

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes, reibonis

 

Bieži

bezmiegs, hipoestēzija, parestēzija

 

Nav zināms*

mutes parestēzija.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

slikta dūša, vemšana, caureja, dispepsija

 

Bieži

meteorisms, mutes sausums, skābes regurgitācija

 

Nav zināms*

hepatīts, ieskaitot aknu funkcijas traucējumus,

 

 

pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades

Ļoti bieži

izolēta asimptomātiska hiperbilirubinēmija;

sistēmas traucējumi

 

paaugstināts ALAT, ASAT

 

Nav zināms*

aknu funkcijas traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi, ādas sausums

 

Bieži

nieze

 

Nav zināms*

izsitumi, ieskaitot erythema multiforme un Stīvena-

 

 

Džonsona sindromu; alerģisks vaskulīts; alopēcija;

 

 

hiperpigmentācija; nātrene; kāju nagu ieaugšana

 

 

un/vai paronīhija

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži

mialģija

sistēmas bojājumi

Nav zināms*

miozīts; rabdomiolīze; paaugstināts

 

 

 

kreatīnfosfokināzes līmenis,

 

 

osteonekroze (skatīt 4.4. apakšpunktu), periartrīts.

Orgānu sistēmu klase

Biežums

CRIXIVAN nevēlamās blakusparādības

Nieru un urīnizvades sistēmas

Ļoti bieži

hematūrija, proteīnūrija, kristālūrija

traucējumi

 

 

 

Bieži

nierakmeņi, dizūrija.

 

Nav zināms*

nierakmeņi, dažos gadījumos ar nieru funkcijas

 

 

traucējumiem vai akūtu nieru mazspēju;

 

 

pielonefrīts; intersticiāls nefrīts, dažreiz saistīts ar

 

 

indinavīra kristālu izgulsnēšanos. Dažiem

 

 

pacientiem intersticiālais nefrīts nepārgāja pēc

 

 

indinavīra terapijas pārtraukšanas; nieru mazspēja;

 

 

nieru darbības traucējumi; leikocitūrija (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

astēnija/nogurums; garšas traucējumi; sāpes vēderā.

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Metabolisma rādītāji

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai esošām oportūniskajām infekcijām. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsvišķu blakusparādību apraksts

Nierakmeņi

Nierakmeņus, ieskaitot sāpes sānos ar vai bez hematūrijas (ieskaitot mikrohematūriju), novēroja aptuveni 10 % (252/2577) pacientu, kuri klīniskajos pētījumos saņēma CRIXIVAN ieteicamās devās, salīdzinot ar 2,2 % kontroles grupā. Kopumā šīs parādības nebija saistītas ar nieru disfunkciju un pārgāja pēc atbilstošas hidratācijas un īslaicīgas terapijas pārtraukšanas (piemēram, 1-3 dienām).

Hiperbilirubinēmija

Izolēta asimptomātiska hiperbilirubinēmija (kopējais bilirubīns 2,5 mg/dl, 43 mol/l), kas pārsvarā izpaudās kā paaugstināts netiešais bilirubīns, ko reti pavadīja ALAT, ASAT vai sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās, ir novērota apmēram 14 % pacientu, kas lietoja CRIXIVAN vienu pašu vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Lielākā daļa pacientu turpināja ārstēšanos ar CRIXIVAN, nesamazinot devu, un bilirubīna līmenis pakāpeniski pazeminājās līdz sākotnējam līmenim. Hiperbilirubinēmiju biežāk novēroja, lietojot devas, kas pārsniedza 2,4 g/dienā, salīdzinot ar devām, kas bija mazākas par 2,4 g/dienā.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos 3 gadus vecu un vecāku bērnu vidū nevēlamo blakusparādību profils bija līdzīgs pieaugušo pacientu vidū novērotajam, izņemot par 29 % (20/70) biežāk novēroja nierakmeņus bērniem. Bērniem, kuri lietoja iCRIXIVAN 10,9 % (6/55) gadījumu novēroja asimptomātisku, nezināmas etioloģijas piūriju. Daži no šiem efektiem bija saistīti ar nelielu seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ir ziņots par CRIXIVAN pārdozēšanas gadījumiem cilvēkiem. Visbiežāk ir ziņots par simptomiem kuņģa un zarnu traktā (piemēram, sliktu dūšu, vemšanu, caureju) un nierēs (piemēram, nefrolitiāzi, sāpēm sānos, hematūriju).

Nav zināms, vai indinavīrs ir dializējams ar peritoneālo vai hemodialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzeklis sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitors, ATĶ kods: JO5AE02

Darbības mehānisms

Indinavīrs inhibē rekombinētu HIV-1 un HIV-2 proteāzi ar apmēram desmitreiz lielāku selektivitāti pret HIV-1 proteināzi, salīdzinot ar HIV-2 proteināzi. Indinavīrs atgriezeniski saistās ar proteāzes aktīvo daļu un konkurējoši inhibē enzīmu, tādējādi novēršot vīrusa prekursora poliproteīnu šķelšanos jaunizveidotās vīrusa daļiņas nobriešanas laikā. Rezultātā izveidojušās nenobriedušās vīrusa daļiņas ir neinfekciozas un nav spējīgas uzsākt jaunus infekcijas ciklus. Indinavīrs būtiski neinhibēja cilvēku eikariotiskās proteāzes renīnu, cilvēku katepsīnu D, cilvēku elastāzi un cilvēku Xa faktoru.

Mikrobioloģija

Koncentrācijā no 50 līdz 100 nM indinavīrs par 95 % (IC95) inhibēja vīrusu izplatīšanos (salīdzinot ar

neārstētām ar vīrusu inficētām kontroles grupas šūnām) cilvēku T-limfocītu šūnu kultūrās un cilvēku primārajos monocītos/makrofāgos, kas, attiecīgi, inficēti ar HIV-1 paveidiem LAI, MN, RF un makrofāgu-tropisko variāciju SF-162. Koncentrācijā no 25 līdz 100 nM indinavīrs nodrošināja 95 % vīrusu izplatīšanās inhibīciju ar mitogēnu aktivētās cilvēku perifēro asiņu mononukleārās šūnās, kas inficētas ar dažādiem HIV-1 primāriem klīniskajiem izolātiem, ieskaitot izolātus, kas rezistenti pret zidovudīnu un atgriezeniskās transkriptāzes nenukleozīdu inhibitoriem (NNRTI). Sinerģisku pretvīrusu aktivitāti novēroja, inkubējot ar HIV-1 LAI paveidu inficētu cilvēku T-limfocītu šūnas ar indinavīru un vai nu zidovudīnu, vai didanozīnu, vai atgriezeniskās transkriptāzes nenukleozīdu inhibitoru.

Zāļu rezistence

Dažiem pacientiem tika novērots vīrusa RNS līmeņa supresijas zudums, taču CD4 šūnu skaits bieži tika uzturēts lielāks, nekā pirms ārstēšanas uzsākšanas. Gadījumos, kad radās vīrusa RNS supresijas zudums, tas parasti sakrita ar cirkulējošo jutīgo vīrusu nomaiņu uz rezistentiem vīrusa variantiem.

Rezistence korelēja ar vīrusa genoma mutāciju uzkrāšanos, kas izpaudās kā aminoskābju aizvietošana vīrusa proteāzē.

Proteāzei konstatētas vismaz 11 aminoskābju pozīcijas, kuru aizvietošana saistīta ar rezistenci pret indinavīru: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 un L90. Tomēr šo substitūciju rezistenci veicinošais mehānisms ir sarežģīts. Neviena no šīm substitūcijām nebija nepieciešama, ne arī pietiekoša, lai attīstītos rezistence. Piemēram, neviena atsevišķa substitūcija vai substitūciju pāris nespēja izraisīt nosakāmu ( četras reizes) rezistenci pret indinavīru, un rezistences pakāpe bija atkarīga no veidiem, kādos multiplas substitūcijas kombinējās. Kopumā tomēr augstākas pakāpes rezistence veidojās no lielāka skaita substitūciju vienlaicīgas ekspresijas vienpadsmit atrastajās pozīcijās. Pacientiem, kuriem indinavīra monoterapijas, lietojot 800 mg ik pēc 8 stundām, laikā novēroja vīrusa RNS rikošetu, substitūcijas tikai trīs pozīcijās novēroja vairumam pacientu: V82 (līdz

A vai F), M46 (līdz I vai L) un L10 (līdz I vai R). Citas substitūcijas novēroja retāk. Novērotām substitūcijām bija tendence uzkrāties secīgi un bez konsekventas kārtības, iespējams, nepārtrauktas vīrusa replikācijas rezultātā.

Jāatzīmē, ka, uzsākot terapiju ar tādu indinavīra devu, kas zemāka par ieteikto perorālo devu (2,4 g/dienā), biežāk novēroja vīrusa RNS līmeņa supresijas samazināšanos. Šī iemesla dēļ terapija ar indinavīru jāuzsāk, lietojot ieteicamo devu, lai pastiprinātu vīrusa replikācijas procesa supresiju un tādējādi kavētu rezistentu vīrusu parādīšanos.

Vienlaicīga indinavīra un nukleozīdu analogu (pacientiem, kas tos agrāk nav saņēmuši) lietošana, var samazināt risku rezistences attīstībai gan pret indinavīru, gan pret nukleozīdu analogu. Vienā salīdzinošā pētījumā kombinētā terapija ar nukleozīdu analogiem (trīskāršā terapija ar zidovudīnu plus didanozīnu) aizsargāja pret tādu vīrusu selekciju, kuriem parādās vismaz viena aminoskābes substitūcija, kas saistīta ar rezistenci pret indinavīru (no 13/24 līdz 2/20 terapijas 24. nedēļā) un pret nukleozīdu analogiem (no 10/16 līdz 0/20 terapijas 24. nedēļā).

Krustotā rezistence

No HIV-1 pacientiem izolētiem vīrusiem ar pazeminātu jutīgumu pret indinavīru novēroja dažāda veida un pakāpes krustoto rezistenci pret dažādiem HIV PI, ieskaitot ritonavīru un sakvinavīru. Pilnīgu krustoto rezistenci novēroja starp indinavīru un ritonavīru, tomēr krustotā rezistence pret sakvinavīru dažādiem izolētajiem vīrusiem bija atšķirīga. Konstatēja, ka daudzas no proteāzes aminoskābju substitūcijām, kas saistītas ar rezistenci pret ritonavīru un sakvinavīru ir saistītas ar rezistenci arī pret indinavīru.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pieaugušajiem

Līdz šim ir pierādīts, ka ārstēšana ar indinavīru vienu pašu vai kombinācijā ar citiem pretvīrusu līdzekļiem (t.i., nukleozīdu analogiem) samazina vīrusu slodzi un palielina CD4 limfocītu skaitu

pacientiem, kuriem CD4 šūnu skaits bija mazāks par 500 šūnām/mm3.

Vienā publicētā pētījumā, 20 HIV-inficēti pacienti ar nenosakāmu virusu slodzi plazmā

(<200 kopijas /ml), kuri saņēma indinavīru 800 mg ik pēc 8 stundām, tika iesaistīti atklātā, krusteniskā pētījumā, kur lietoja indinavīru/ritonavīru 400/100 mg ik pēc 12 stundām. Astoņpadsmit pacienti pabeidza pētījumu līdz 48. nedēļai. Vīrusu slodze <200 copies/mL palika nemainīga visiem pacientiem 48 nedēļu garumā.

Citā publicētā pētījumā ar 40 antiretrovirālo terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, tika izvērtēta indinavīra/ritonavīra efektivitāte un drošums, lietojot 400/100 mg devu ik pēc 12 stundām. Trīsdesmit pacienti pabeidza 48 nedēļu ārstēšanas periodu. 4. nedēļā indinavīra Cmin bija 500 ng/ml ar būtisku caurmēra nepastāvību (diapazonā no 5 līdz 8100 ng/ml). 65% ārstēšanai plānoto pacientu bija HIV RNA <400 kopijas/ml un 50% bija vīrusu slodze < 50 kopijas/ml; 96% ārstēto pacientu bija HIV RNA <400 kopijas/ml un 74% bija vīrusu slodze <50 kopijas/ml.

Astoņdesmit antiretrovirālo terapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti piedalījās trešajā publicētajā pētījumā. Šajā atklātajā, nerandomizētajā vienas grupas pētījumā pacienti tika ārstēti ar stavudīnu un lamivudīnu plus indinavīru/ritonavīru 400/100 mg ik pēc 12 stundām. Sešdesmit divi pacienti pabeidza pētījumu līdz 96. nedēļai. 96. nedēļā ārstēšanai plānoto un ārstēto pacientu grupās bija attiecīgi 68,8% un88,7% pacientu ar HIV RNA <50 kopijas/ml.

Ir pierādīts, ka indinavīrs viens pats vai kombinācijā ar nukleozīdu analogiem (zidovudīnu/stavudīnu un lamivudīnu) aizkavē klīnisko progresēšanas ātrumu, salīdzinot ar nukleozīdu analogiem, un nodrošina paliekošu ietekmi uz vīrusu slodzi un CD4 skaitu.

Pacientiem, kas agrāk bija saņēmuši zidovudīnu, indinavīra, zidovudīna un lamivudīna kombinācija, salīdzinot ar lamivudīna pievienošanu zidovudīnam, samazināja AIDS indikatorslimības un nāves varbūtību 48. nedēļā no 13 % līdz 7 %. Līdzīgi, pacientiem, kas nebija iepriekš saņēmuši pretvīrusu terapiju, indinavīrs ar vai bez zidovudīna, salīdzinot ar zidovudīnu vienu pašu, samazināja AIDS varbūtību 48. nedēļā no 15 % ar vienu pašu zidovudīnu līdz aptuveni 6 % ar indinavīru vienu pašu vai kopā ar zidovudīnu.

Ietekme uz vīrusu slodzi konsekventi bija izteiktāka pacientiem, kas bija ārstēti ar indinavīru kombinācijā ar nukleozīdu analogiem, bet pacientu proporcija, kuriem vīrusa RNS serumā bija zem skaita noteikšanas robežas (<500 kopijām/ml), 24. nedēļā atšķīrās starp pētījumiem no 40 % līdz vairāk kā 80 %. Ilgstošākos novērošanas periodos šī proporcija tiecās saglabāties stabila. Līdzīgā kārtā ietekme uz CD4 šūnu skaitu tiecās būt izteiktāka pacientiem, kas bija ārstēti ar indinavīru kombinācijā ar nukleozīdu analogiem, salīdzinājumā ar vienu pašu indinavīru. Šo pētījumu robežās šī ietekme saglabājās arī pēc ilgākiem novērošanas periodiem.

Pediatriskā populācija

Divi klīniskie pētījumi, kuros iesaistīts 41 bērns (vecumā no 4-15 gadiem), tika plānoti, lai raksturotu indinavīra kombinācijas ar stavudīnu un lamivudīnu drošību, pretretrovīrusu aktivitāti un farmakokinētiku. Vienā pētījumā 24. nedēļā pacientu īpatsvars ar plazmas vīrusu RNS zem 400 kopijām/ml bija 60 %, vidējais CD4 šūnu skaita pieaugums bija 242 šūnas/mm3 un vidējais CD4 šūnu skaita pieauguma procents bija 4,2 %. 60. nedēļā pacientu īpatsvars ar plazmas vīrusu RNS zem 400 kopijām/ml bija 59 %. Citā pētījumā, 16 nedēļā pacientu īpatsvars ar plazmas vīrusu RNS zem 400 kopijām/ml bija 59 %, vidējais CD4 šūnu skaita pieaugums bija 73 šūnas/mm3 un vidējais CD4 šūnu skaita pieaugums procentos bija 1,2 %. 24. nedēļā pacientu īpatsvars ar plazmas vīrusu RNS zem 400 kopijām/ml bija 60 %.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Indinavīrs, lietots tukšā dūšā, strauji uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 0,8 stundu

± 0,3 stundu laikā (vidēji ± S.D.). Lietojot indinavīru devās 200 – 800 mg, novēroja lielāku kā devai proporcionālu indinavīra plazmas koncentrācijas paaugstināšanos. Lietojot devas 800 – 1000 mg, šī novirze no proporcionalitātes devai bija mazāk izteikta. Pēc atkārtotu devu ordinēšanas plazmas koncentrācijas pieaugums bija minimāls īsā eliminācijas pusperioda, 1,8 ± 0,4 stundas, dēļ. Indinavīra vienas 800 mg devas bioloģiskā pieejamība bija aptuveni 65 % (90 % CI, 58-72 %).

Dati no pētījuma ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā tika izvērtēts stabilais indinavira līmenis plazmā, liecina, ka indinavira farmakokinētikai ir diennakts svārstības. Ievadīja 800 mg devu ik pēc 8 stundām un noteica maksimālo plazmas koncentrāciju (Cmax) pēc rīta, pēcpusdienas un vakara devām (attiecīgi 15550 nM, 8720 nM un 8880 nM). Atbilstošā koncentrācija plazmā 8 stundas pēc devas attiecīgi bija 220 nM, 210 nM un 370 nM. Nav skaidra šo atklājumu nozīme uz indinavira lietošanu kopā ar ritonaviru. Sasniedzot stabilu līmeni pēc 800 mg devu lietošanas ik pēc 8 stundām, vienā pētījumā HIV seropozitīviem pacientiem AUC0-8h sasniedza 27813 nM*h (90 % ticamības intervāls = 22185, 34869), maksimālā plazmas koncentrācija bija 11144 nM (90 % ticamības intervāls = 9192, 13512) un plazmas koncentrācija 8. stundā pēc devas lietošanas bija 211 nM (90 % ticamības intervāls = 163, 274).

Uztura ietekme

Vienā pētījumā veseliem brīvprātīgajiem pēc indinavīra/ritanovīra lietošanas pa 800 mg/100 mg katras 12 stundas kopā ar maza tauku satura pārtikas produktiem stabils stāvoklis tika sasniegts ģeometriskā progresijā: AUC0-12h 116067 nM*h (90 % ticamības intervāls = 101680, 132490), maksimālā koncentrācija plazmā 19001 nM (90 % ticamības intervāls = 17538, 20588), un plazmas koncentrācija 12. stundā pēc devas lietošanas bija 2274 nM (90 % ticamības intervāls = 1701, 3042). Netika novērotas būtiskas izmaiņas iedarbībā, ja zāles lietoja kopā ar augsta tauku satura pārtikas produktiem.

Indinavīrs pastiprinātā ārstēšanas režīmā. Pieejami ierobežoti dati par indinavīra farmakokinētiku, to lietojot kopā ar ritonavīra mazu devu. Divos pētījumos tika izvērtēta farmakokinētika, lietojot indinavīru (400 mg) kopā ar ritonavīru (100 mg) divreiz dienā. Vienā pētījumā farmakokinētika tika analizēta deviņpadsmit pacientiem ar vidējo (intervālu) indinavīra AUC 0-12hr, Cmax, un Cmin 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) 239 (169-421 nM), attiecīgi. Farmakokinēriskie rādītāji otrajā pētījumā bija salīdzināmi.

HIV inficētiem bērniem indinavīra cietās kapsulas ordinēšana 500 mg/m2 ik pēc 8 stundām izraisīja AUC0-8hr vērtību 27412 nM*h, maksimālo koncentrāciju plazmā 12182 nM*h, koncentrāciju plazmā 8 stundas pēc devas 122 nM. AUC un maksimālā koncentrācija plazmā visumā bija līdzīga HIV inficēto pieaugušo vidū, kuri lietoja ieteikto 800 mg devu katras 8 stundas, jāņem vērā, ka koncentrācija plazmā 8 stundas pēc devas bija zemāka.

Ir pierādīts, ka indinavīra sistēmiskā iedarbība grūtniecības laikā būtiski samazinās (PACTG 358, Crixivan pa 800 mg katras 8 stundas + zidovudīns pa 200 mg katras 8 stundas un lamivudīns 150 mg divas reizes dienā. Indinavīra vidējais plazmas AUC0-8st 30.-32. grūtniecības nedēļā (n=11) bija 9231 nM*h, kas ir par 74 % (95 % ticamības intervāls: 50 %, 86 %) zemāks nekā novērots 6 nedēlās pēc dzemdībām. Sešām no šīm 11 (55 %) pacientēm indinavīra vidējā plazmas koncentrācija 8 stundas pēc devas lietošanas (Cmin) bija trīs reizes zemāka par parasti novēroto. Indinavīra farmakokinētika šīm 11 pacientēm 6. nedēļā pēc dzemdībām parasti bija līdzīga tai, ko novēroja citā pētījumā pacientēm, kuras nebija grūtnieces (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīgas indinavīra un kalorijām, taukiem un proteīniem bagātas maltītes uzņemšanas rezultātā indinavīra uzsūkšanās bija traucēta un samazināta, AUC samazinājās par aptuveni 80 % un Cmax

samazinājās par 86 %. Uzņemot to kopā ar vieglu maltīti (piemēram, sausu tostermaizi ar džemu vai konservētiem augļiem, ābolu sulu, kafiju ar vājpienu vai beztauku pienu un cukuru vai kukurūzas pārslām, vājpienu vai beztauku pienu un cukuru), plazmas koncentrācija bija līdzīga kā lietojot indinavīru tukšā dūšā.

Indinavīra kā indinavīra sulfāta sāls (no atvērtām cietām kapsulām), sajaukta ar ābolu biezeni, farmakokinētika visumā bija salīdzināma ar indinavīra kā cietās kapsulas farmakokinētiku, lietojot tukšā dūšā. HIV inficētiem bērniem indinavīra farmakokinētiskie parametri ābolu biezenī bija: AUC0-8hr 26980 nM*h, maksimālā koncentrācija plazmā 13711 nM, koncentrācija plazmā 8 stundas pēc devas 146 nM.

Izkliede

Indinavīrs ne sevišķi aktīvi saistās ar cilvēku plazmas olbaltumvielām (39 % nesaistīti).

Nav datu par indinavīra iekļūšanu cilvēka centrālajā nervu sistēmā.

Biotransformācija

Ir identificēti septiņi galvenie metabolīti, un noteikti metabolisma ceļi: glikuronācija pie piridīna slāpekļa, piridīna-N-oksidācija ar un bez 3'-hidroksilēšanas pie indāna gredzena, indāna 3'- hidroksilēšana, fenilmetil daļas p-hidroksilēšana un N-depiridometilēšana ar un bez 3'-hidroksilācijas. In vitro pētījumi ar cilvēku aknu mikrosomām liecināja, ka CYP3A4 ir vienīgais P450 izoenzīms, kam pieder galvenā loma indinavīra oksidatīvajā metabolismā. Ar indinavīru ārstētu pacientu plazmas un urīna analīzes parādīja, ka indinavīra metabolītiem bija neliela proteināzi inhibējoša aktivitāte.

Eliminācija

Ievadot 200 – 1000 mg devu gan veseliem brīvprātīgajiem, gan ar HIV inficētiem pacientiem, indinavīra izdale urīnā bija proporcionāli nedaudz lielāka kā devas palielināšanās. Indinavīra nieru klīrenss (116 ml/min) nav atkarīgs no koncentrācijas klīnisko devu robežās. Mazāk kā 20 % indinavīra tiek izvadīti caur nierēm. Pēc reizes devas lietošanas tukšā dūšā neizmainīta zāļu vidējā izdale urīnā bija 10,4 % pēc 700 mg devas un 12 % pēc 1000 mg devas. Indinavīrs tika ātri izdalīts, un tā eliminācijas pusperiods bija 1,8 stundas.

Pacientu raksturojums

Pacienta rase indinavīra farmakokinētiku neietekmē.

Netika novērota klīniski nozīmīga indinavīra farmakokinētikas atšķirība HIV seropozitīvām sievietēm, salīdzinot ar HIV seropozitīviem vīriešiem.

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem un klīniskiem cirozes pierādījumiem novēroja pazeminātu indinavīra metabolismu, kā rezultātā pēc 400 mg devas lietošanas vidējais AUC paaugstinājās par 60 %. Indinavīra vidējais eliminācijas pusperiods palielinājās apmēram līdz 2,8 stundām.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Kristāli ir atrasti žurku, viena pērtiķa un viena suņa urīnā. Kristālu parādīšanās nav bijusi saistīta ar zāļu izraisītu nieru bojājumu. Žurkām, kuras saņēma indinavīru devās ≥ 160 mg/kg/dienā, paaugstināta tiroksīna klīrensa dēļ novēroja palielinātu vairogdziedzera svaru un vairogdziedzera folikulāro šūnu hiperplāziju. Žurkām, kurām ordinēja devu ≥ 40 mg/kg/dienā palielinājās aknu svars un, lietojot devu ≥ 320 mg/kg/dienā, novēroja hepatocelulāro hipertrofiju.

Žurkām un pelēm augstākā perorālā deva, kas nav nāvējoša, bija vismaz 5000 mg/kg, tā ir augstākā pētītā deva akūtās toksicitātes pētījumos.

Pētījumi ar žurkām norādīja, ka nokļūšana smadzeņu audos bija ierobežota, izplatīšanās limfātiskajā sistēmā un ārpus tās – strauja, un izdalīšanās žurku pienā zīdīšanas laikā - izteikta. Žurkām indinavīrs šķērso placentāro barjeru ievērojamā daudzumā, trušiem - ierobežotā.

Mutagenitāte

Pētījumos ar vai bez metaboliskās aktivizēšanas indinavīram nebija nekādas mutagēnas vai genotoksiskas aktivitātes.

Kancerogenitāte

Pelēm nav novērota nekāda kancerogēna iedarbība, lietojot maksimālās panesamās devas, kuras atbilst sistēmiskai ekspozīcijai, kas ir aptuveni 2 līdz 3 reizes lielāka par klīnisko ekspozīciju. Žurkām ar līdzīgiem ekspozīcijas līmeņiem biežāk novēroja vairogdziedzera adenomas, kas, iespējams, saistītas ar palielināto TSH izdali, sekundāri palielinot tiroksīna klīrensu. Jādomā, ka šī novērojuma nozīme cilvēkiem ir ierobežota.

Augļa attīstības toksicitāte

Ir veikti augļa attīstības toksicitātes pētījumi žurkām, trušiem un suņiem (ordinējot devas, kas izraisīja līdzīgu vai nedaudz lielāku sistēmisku ekspozīciju, kādu sasniedz cilvēkiem), un tie nav atklājuši pierādījumus teratogenitātei. Žurkām netika konstatētas izmaiņas ne ārēji, ne iekšējos orgānos, tomēr biežāk novēroja papildus ribas un kakla ribas. Suņiem un trušiem nenovēroja nekādas ārējās, iekšējo orgānu vai skeleta izmaiņas. Žurkām un trušiem nenovēroja nekādu ietekmi uz embrija/augļa izdzīvošanu vai uz augļa svaru. Suņiem novēroja mazliet biežāku uzsūkšanos; tomēr visi ar zālēm ārstēto dzīvnieku augļi bija dzīvotspējīgi, un dzīvo augļu skaits gan ārstēto dzīvnieku grupā, gan kontroles grupā bija līdzīgs.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs bezūdens laktoze magnija stearāts

Kapsulas apvalks želatīns

titāna dioksīds (E171)

iespiedtinte: titāna dioksīds (E 171), indigokarmīns (E 132) un dzelzs oksīds (E 172).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs, kas satur 90 un 180 cietās kapsulas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā pudelē. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudeles ar polipropilēna vāciņu un folijas aizsargplēvi, kas satur 90 vai 180 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pudelēs atrodas mitruma uzsūcēji, kam jāpaliek iepakojumā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)

EU/1/96/024/004

EU/1/96/024/005

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 4. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 18. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas