Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cystagon (mercaptamine bitartrate) – Zāļu apraksts - A16AA04

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsCystagon
ATĶ kodsA16AA04
Vielamercaptamine bitartrate
RažotājsOrphan Europe S.A.R.L.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

CYSTAGON 50 mg cietās kapsulas.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena cietā kapsula satur 50 mg cisteamīna (merkaptamīna bitartrāts).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3.ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas.

Baltas, necaurspīdīgas cietas kapsulas ar uzrakstu CYSTA 50 uz korpusa un MYLAN – uz kapsulas vāciņa.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

CYSTAGON ir indicēts diagnosticētas nefropātiskas cistinozes terapijai. Pacientiem ar nefropātisku cistinozi cisteamīns samazina cistīna uzkrāšanos dažu veidu šūnās (piemēram, leikocītos, kā arī muskuļu un aknu šūnās) un, ja terapija sākta agrīni, aizkavē nieru mazspējas attīstību.

4.2Devas un lietošanas veids

Terapija ar CYSTAGON ir jāuzsāk cistinozes terapijā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Terapijas mērķis ir nodrošināt, ka cistīna koncentrācija leikocītu šūnās ir zemāka par

1 nmol hemicistīna/mg proteīna. Tādējādi, lai koriģētu preparāta devu, ir jākontrolē cistīna koncentrācija baltajās asins šūnās (white blood cells - WBC). Cistīna koncentrācija WBC ir jānosaka 5 līdz 6 stundas pēc devas un terapijas sākumā jānosaka bieži (piemēram, katru mēnesi). Lietojot stabilu preparāta devu, to nosaka ar 3 līdz 4 mēnešu intervālu.

Bērniem līdz 12 gadu vecumam CYSTAGON devu aprēķina,pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (g/m2/dienā). Ieteicamā brīvās bāzes deva ir 1,30 g/m2 dienā, devu sadalot 4 reizēm.

Pacientiem, kas vecāki par 12 gadiem un kuru ķermeņa masa pārsniedz 50 kg, ieteicamā CYSTAGON deva ir 2 g dienā, devu sadalot 4 reizēm.

Preparāta sākuma devai jābūt no 1/4 līdz 1/6 paredzamās balsta devas. Lai izvairītos no nepanesības, devu palielina pakāpeniski, 4 līdz 6 nedēļu laikā. Ja pacients preparātu panes pietiekami labi un cistīna koncentrācija leikocītu šūnās saglabājas zemāka par 1 nmol hemicistīna/mg proteīna, deva ir jāpalielina. Vislielākā klīniskajos pētījumos izmantotā CYSATAGON deva ir 1,95 g/m2 dienā.

Devas lietošana, kas ir lielāka par 1,95 g/m2 dienā, nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4).

Cisteamīna sagremošana uzlabojas, ja tās ieņem tūlīt pēc ēšanas vai ēšanas laikā.

Aptuveni 6 gadus veciem vai jaunākiem bērniem, kuriem pastāv aspirācijas risks, cietās kapsulas ir jāatver un to saturs jāuzber ēdienam. Pieredze liecina, ka tādi pārtikas produkti kā piens, kartupeļi un citi cieti saturoši produkti šķiet piemēroti sajaukšanai ar pulveri. Turpretī no skābu dzērienu, piemēram, apelsīnu sulas, lietošanas parasti ir jāizvairās, jo pulverim ir tendence labi nesajaukties un tas var izgulsnēties.

Dializējami pacienti (vai pacienti pēc transplantācijas):

Pieredze liecina, ka dažkārt pacienti, kuriem veic dialīzi, atsevišķas cisteamīna formas panes sliktāk (piemēram, vairāk rodas nevēlami blakusefekti). Šādiem pacientiem cistīna koncentrācija leikocītu šūnās jākontrolē biežāk.

Pacienti ar aknu mazspēju:

Parasti devas korekcija nav nepieciešama; tomēr ir jākontrolē cistīna koncentrācija leikocītu šūnās.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu (-ām) vai jebkuru no palīgvielām.

CYSTAGON lietošana ir kontrindicēta zīdīšanas laikā. CYSTAGON nav atļauts lietot grūtniecības laikā, jo īpaši – grūtniecības pirmajā trimestrī, ja vien tas nav viennozīmīgi nepieciešams (skatīt apakšpunktu 4.6. un 5.3), jo dzīvniekiem preparāts ir teratogēns.

CYSTAGON ir kontrindicēts pacientiem, kam ir attīstījusies paaugstināta jutība pret penicilamīnu.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai panāktu maksimālu terapeitisku ieguvumu, terapija ar CYSTAGON ir jāsāk iespējami drīz pēc tam, kad ir apstiprināta nefropātiskas cistinozes diagnoze.

Nefropātiska cistinoze jādiagnosticē gan pēc klīniskajām pazīmēm, gan pēc bioķīmisko izmeklējumu rezultātiem (jānosaka cistīna koncentrācija leikocītu šūnās).

Bērniem, kas tika ārstēti ar lielām dažādu cisteamīna zāļu devām (cisteamīna hlorhidrātu vai cistamīnu vai cisteamīna bitartrātu), kuras visbiežāk pārsniedza maksimālo devu 1,95 g/m2 dienā, ir aprakstīti Ēlersa-Danlosa (Ehlers-Danlos) sindromam līdzīgu un asinsvadu sistēmas traucējumu gadījumi uz elkoņiem. Šie ādas bojājumi tika saistīti ar asinsvadu proliferāciju, ādas strijām un kaulu bojājumiem. Tāpēc rekomendē regulāri kontrolēt ādas stāvokli un nepieciešamības gadījumā veikt kaulu rentgena izmeklējumus.

Ir ieteicama arī ādas pašapskate, ko veic pacients vai viņa vecāki. Ja parādās jebkādas ādas vai kaulu izmaiņas, ir ieteicams samazināt CYSTAGON devu.

Devu lietošana, kas ir lielākas par 1,95 g/m2 dienā, nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.8.).

Ieteicams regulāri kontrolēt asinsainu.

Perorāla cisteamīna lietošana cistīna kristālu uzkrāšanos acīs nenovērš. Tādējādi, ja, sakarā ar minēto, tiek lietoti cisteamīna acu pilieni, to lietošana ir jāturpina.

Atšķirībā no fosfocisteamīna, CYSTAGON nesatur fosfātus. Vairumam pacientu jau var būt nozīmētas fosfātu piedevas diētai un gadījumā, ja fosfocisteamīnu aizstāj ar CYSTAGON, to deva var būt jāmaina.

CYSTAGON kapsulas neatvērtā veidā, sakarā ar aspirācijas risku, nav atļauts lietot bērniem, kas jaunāki par aptuveni 6 gadiem (skatīt apakšpunktu 4.2.).

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

CYSTAGON ir atļauts lietot kopā ar elektrolītu un minerālvielu aizvietotājiem, kas nepieciešami Fankoni sindroma terapijai, kā arī kopā ar D vitamīnu un tireoīdo hormonu preparātiem. Daži pacienti vienlaicīgi ar CYSTAGON ir lietojuši indometacīnu. Pacientiem ar nieru transplantiem kopā ar cisteamīnu atļauts lietot zāles pret transplanta tremi.

4.6Grūtniecība un zīdīšana

Nav pietiekamu datu par cisteamīna bitartrāta lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti un teratogēnu iedarbību (skatīt apakšpunktu 5.3.). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Neārstētas cistinozes ietekme uz grūtniecību arī nav zināma.

Tādējādi CYSTAGON grūtniecības laikā, jo īpaši grūtniecības pirmajā trimestrī, nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Ja grūtniecība ir konstatēta vai tiek plānota, terapija ir rūpīgi atkārtoti jāapsver un paciente jābrīdina par iespējamo cisteamīna teratogēno iedarbību.

CYSTAGON ekskrēcija ar cilvēka mātes pienu nav zināma. Tomēr, ievērojot rezultātus, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem zīdīšanas periodā un jaundzimušajiem (skatīt apakšpunktu 5.3.), sievietēm, kuras lieto CYSTAGON, krūtsbarošana nav atļauta.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

CYSTAGON maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. CYSTAGON var izraisīt miegainību. Terapijas sākumā, kamēr zāļu ietekme uz konkrēto pacientu vēl nav zināma, veikt potenciāli bīstamas darbības nav atļauts.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības ir gaidāmas aptuveni 35 % pacientu. Blakusparādības galvenokārt izpaužas kuņģa – zarnu traktā un centrālajā nervu sistēmā. Ja šīs reakcijas parādās cisteamīna terapijas sākumā, lai uzlabotu preparāta panesību, efektīvi var būt terapiju īslaicīgi pārtraukt un pakāpeniski atsākt.

Aprakstītās nevēlamās blakusparādības ir minētas turpmāk. Tās ir sistematizētas pēc orgānu sistēmas un novērotā biežuma, kas ir definēts sekojoši: ļoti bieži (>1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1000 līdz <1/100).

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir nosauktas biežuma samazināšanās secībā

Izmeklējumi

Bieži: patoloģiski aknu darbības izmeklējumu rezultāti

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Retāk: leikopēnija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes, encefalopātija Retāk: miegainība, krampji

Kuņģa – zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: vemšana, slikta dūša, caureja

Bieži: sāpes vēderā, smakojoša elpa, dispepsija, gastroenterīts

Retāk: čūlas kuņģa – zarnu traktā

Nieru un urīnceļu traucējumi

Retāk: nefrotiskais sindroms

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: patoloģiska ādas smarža, izsitumi Retāk: matu krāsas izmaiņas, ādas strijas, ādas trauslums (moluskveidīgs pseidotumors uz elkoņiem).

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk: locītavu hiperekstensija, sāpes kājās, genu valgum (ceļa locītavas deformācija), osteopēnija, kompresijas lūzums, skolioze

Metabolisma un barošanās traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: letarģija, pireksija Bieži: astēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk: anafilaktiskas reakcijas

Psihiskie traucējumi

Retāk: nervozitāte, halucinācijas

Ir aprakstīti nefrotiskā sindroma gadījumi, ko novēroja 6 mēnešu laikā pēc terapijas sākuma. Pēc tam, kad terapiju pārtrauca, iestājās pakāpeniska atlabšana. Dažos gadījumos histoloģiskie izmeklējumi atklāja nieru allotransplantāta membrānu glomerulonefrītu un paaugstinātas jutības izraisītu intersticiālu nefrītu.

Bērniem, kas tika ārstēti ar lielām dažādu cisteamīna zāļu devām (cisteamīna hlorhidrātu vai cistamīnu vai cisteamīna bitartrātu), kuras visbiežāk pārsniedza maksimālo devu 1,95 g/m2 dienā, ir aprakstīti Ēlersa-Danlosa (Ehlers-Danlos) sindromam līdzīgu un asinsvadu sistēmas traucējumu gadījumi uz elkoņiem. Dažos gadījumos šie ādas bojājumi tika saistīti ar asinsvadu proliferāciju, ādas strijām un kaulu bojājumiem, pirmo reizi redzētiem rentgenizmeklējumu laikā. Aprakstītie kaulu bojājumi ir genu valgum, sāpes kājās un hiperekstensīvas locītavas, osteopēnija, kompresijas lūzumi un skolioze. Gadījumos, kad tika veikta ādas histoloģiskā pārbaude, tika atklāta angioendoteliomatoze.

Viens pacients vēlāk nomira no akūtas cerebrālas išēmijas ar izteiktu vaskulopātiju.

Dažiem pacientiem ādas bojājumi uz elkoņiem regresēja pēc CYSTAGON devas samazināšanas. Cisteamīna darbības mehānisms tika skaidrots ar kolagēna šķiedru savstarpējās saistīšanās kavēšanu (skatīt apakšpunktu 4.4).

4.9Pārdozēšana

Cisteamīna pārdozēšana var izraisīt progresējošu letarģiju.

Pārdozēšanas gadījumā jāveic piemēroti elpošanas un sirds – asinsvadu sistēmu uzturoši pasākumi. Specifisks antidots nav zināms. Vai cisteamīnu iespējams izvadīt ar dialīzi, nav zināms.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Gastrointestinālā trakta un metabolisma produkti, ATĶ kods: A16AA04

Normāliem indivīdiem un heterozigotiem subjektiem ar cistinozi cistīna koncentrācija asins baltajās šūnās ir attiecīgi <0,2 un parasti mazāk par 1 nmol hemicistīna/mg proteīna. Pacientiem ar nefropātisku cistinozi cistīna koncentrācija asins baltajās šūnās pieaug līdz vairāk kā

2 nmol hemicistīna/mg proteīna.

Cisteamīns reaģē ar cistīnu un veido jauktu cisteamīna – cistīna – cistīna disulfīdu. Vēlāk, izmantojot neskarto lizīna transporta sistēmu, notiek jauktā disuldīda eksports no lizosomām. Cistīna koncentrācijas samazinājums leikocītu šūnās sešu stundu laikā pēc CYSTAGON ieņemšanas korelē ar cisteamīna koncentrāciju plazmā.

Minimālā cistīna koncentrācija leikocītu šūnās (vidējais lielums (± sd): 1,8 ±0,8 stundas) iestājas nedaudz pēc tam, kad ir sasniegta augstākā cisteamīna koncentrācija plazmā (vidēji (± sd): 1,4 ±0,4 stundas). Sākotnējā līmenī tā atgriežas tad, kad 6 stundas pēc devas ieņemšanas samazinās cisteamīna koncentrācija plazmā.

Vienā klīniskā pētījumā sākotnējā novērotā cistīna koncentrācija baltajās asins šūnās bija 3,73 (robežās no 0,13 līdz 19,8) nmol hemicistīna/mg proteīna un to izdevās uzturēt tuvu

1 nmol hemicistīna/mg proteīna, izmantojot cisteamīna devas robežās no 1,3 līdz 1,95 g/m2 dienā.

Agrāk veikta pētījumā laikā, ārstējot 94 bērnus ar nefropātisku cistinozi, cisteamīna devas palielināja, lai 5 līdz 6 stundas pēc preparāta devas tiktu sasniegta mazāk kā 2 nmol hemicistīna/mg proteīna cistīna koncentrācija asins baltajās šūnās. Rezultātus salīdzināja ar 17 bērnu kontroles grupu, kas saņēma placebo. Kā galvenos efektivitātes kritērijus izmantoja kreatinīna koncentrāciju serumā, aprēķināto kreatinīna klīrensu un augšanu (garumu). Vidējā cistīna koncentrācija baltajās asins šūnās, ko izdevās sasniegt terapijas laikā, bija 1,7 ± 0,2 nmol hemicistīna/mg proteīna. Pacientiem, kuri saņēma cisteamīnu, terapijas laikā glomerulu funkciju izdevās saglabāt, kamēr pacientiem, kuri saņēma placebo, kreatinīna koncentrācija serumā pakāpeniski pieauga. Pacientu, kas saņēma terapiju, salīdzinot ar neārstētiem pacientiem, augšana turpinājās. Tomēr augšanas ātrums nepieauga tā, lai pacienti sasniegtu to vecumam atbilstošu augumu. Nieru tubulāro funkciju terapija neietekmēja. Divos citos pētījumos iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

Visos pētījumos pacientu reakcija uz terapiju bija labāka, ja tā tika uzsākta agrīnā vecumā un labas nieru funkcijas apstākļos.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas cisteamīna bitartrāta devas, kuras lielums atbilst 1,05 g brīvas cisteamīna bāzes, veseliem brīvprātīgajiem vidējais laiks (± sd) līdz maksimumam un tās maksimālai koncentrācijai plazmā ir attiecīgi 1,4 (± 0,5) stundas un 4,0 (± 1,0) g/ml. Pacientiem pastāvīgas koncentrācijas apstākļos pēc devām robežās no 225 līdz 550 mg šīs vērtības ir attiecīgi 1,4 (± 0,4) stundas un 2,6 (± 0,9) g/ml.

Cisteamīna bitartrāta (CYSTAGON) biopieejamība ir ekvivalenta cisteamīna hidrohlorīda un fosfocisteamīna biopieejamībai.

In vitro cisteamīna saistības vidējais lielums (± sd) 54,1 % (± 1,5) ar plazmas olbaltumvielām (galvenokārt – ar albumīniem) terapeitisko devu robežās nav atkarīgs no tā koncentrācijas plazmā. Pacientiem vielas pastāvīgas koncentrācijas apstākļos saistība ar plazmas olbaltumvielām 1,5 un 6 stundas pēc preparāta devas ir līdzīga: attiecīgi 53,1 % (± 3,6) un 51,1 % (± 4,5).

24 stundas ilgā farmakokinētikas pētījumā, ko veica ar 24 veseliem brīvprātīgajiem vidējais konstatētais lielums (± sd) terminālais eliminācijas pusperiods bija 4,8 (± 1,8) stundas.

Četriem pacientiem eliminētais neizmainītais cisteamīns urīnā bija robežās no 0,3 līdz 1,7 % no kopējās preparāta dienas devas. Vairums cisteamīna tiek eliminēts sulfāta formā.

Ļoti ierobežoti dati liek uzskatīt, ka cisteamīna farmakokinētikas parametrus viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi neietekmē. Par pacientiem ar smagu nieru mazspēju informācija nav pieejama.

5.3Preklīniskie dati par drošību

Ir veikti genotoksicitātes pētījumi. Lai gan publicētajos pētījumu rezultātos ir aprakstīta cisteamīna ierosināta hromosomu aberācija eikariotu šūnu kultūrās, specifiski cisteamīna bitartrāta pētījumi nepierādīja nekādu mutagēnu iedarbību Ames testā, ne arī klastogēnu iedarbību peļu šūnu mikrokodolu testā.

Reproduktīvo funkciju pētījumu rezultāti pierāda toksisku iedarbību uz embriju un augli (resorbcija un bojāeja pēc implantācijas), ja cisteamīna devas ir 100 mg/kg dienā žurkām un 50 mg/kg dienā trušiem. Teratogēna iedarbība ir aprakstīta, ja žurkām organoģenēzes periodā preparāta deva bija 100 mg/kg dienā.

Minētā deva žurkām atbilst 0,6 g/m2 dienā, kas ir mazāk kā puse no ieteiktās klīniskās cisteamīna balsta devas – 1,30 g/m2 dienā. Žurku fertilitātes samazinājumu novēroja, izmantojot 375 mg/kg lielu dienas devu. Šī deva kavē arī ķermeņa masas pieaugumu. Lietojot šādu devu, samazinās arī pēcnācēju svara pieaugums un izdzīvojušo skaits laktācijas periodā. Lielas cisteamīna devas laktācijas periodā kavē dzīvnieku mātes spēju barot to mazuļus. Atsevišķas preparāta devas dzīvniekiem inhibē prolaktīna sekrēciju. Cisteamīna ievade žurku jaundzimušajiem ierosina kataraktas veidošanos.

Augstas cisteamīna devas, ievadītas perorāli vai parenterāli, izraisa divpadsmitpirkstu zarnas čūlas žurkām un pelēm, bet ne pērtiķiem. Eksperimentālā zāļu ievadīšana izsauca somatostatīna izsīkumu atsevišķām dzīvnieku sugām. Taču tā nozīmīgums zāļu klīniskajā lietošanā nav zināms

CYSTAGON kancerogenitātes pētījumi nav veikti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: mikrokristāliska celuloze, preželatinizēta ciete,

magnija stearāts/ nātrija laurilsulfāts, koloidāls silīcija dioksīds, kroskarmelozes nātrija sāls, Kapsulas apvalks:

želatīns, titāna dioksīds,

melna cieto kapsulu apdrukas tinte, kas satur E 172.

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°.

Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudeles pa 100 un 500 cietām kapsulām. Pudelēs ir mitruma uzsūcējs, kas satur melnas aktīvās ogles un silikagela granulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai.

Nav piemērojama.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Francija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/97/039/001 (100 cietās kapsulā pudelē), EU/1/97/039/002 (500 cietās kapsulas pudelē)

9.REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1997. gada 23. jūnijs

Pēdējās atjaunināšanas datums: 2007. gada 23. jūnijs

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā http://www.emea.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

CYSTAGON 150 mg cietās kapsulas.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena cietā kapsula satur 150 mg cisteamīna (merkaptamīna bitartrāts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas.

Baltas, necaurspīdīgas cietas kapsulas ar uzrakstu CYSTAGON 150 uz korpusa un MYLAN – uz kapsulas vāciņa.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

CYSTAGON ir indicēts diagnosticētas nefropātiskas cistinozes terapijai. Pacientiem ar nefropātisku cistinozi cisteamīns samazina cistīna uzkrāšanos dažu veidu šūnās (piemēram, leikocītos, kā arī muskuļu un aknu šūnās) un, ja terapija sākta agrīni, aizkavē nieru mazspējas attīstību.

4.2 Devas un lietošanas veids

Terapija ar CYSTAGON ir jāuzsāk cistinozes terapijā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Terapijas mērķis ir nodrošināt, ka cistīna koncentrācija leikocītu šūnās ir zemāka par

1 nmol hemicistīna/mg proteīna. Tādējādi, lai koriģētu preparāta devu, ir jākontrolē cistīna koncentrācija baltajās asins šūnās (white blood cells - WBC). (Cistīna) koncentrācija WBC ir jānosaka 5 līdz 6 stundas pēc devas un terapijas sākumā jānosaka bieži (piemēram, katru mēnesi). Lietojot stabilu preparāta devu, to nosaka ar 3 līdz 4 mēnešu intervālu.

Bērniem līdz 12 gadu vecumam CYSTAGON devu aprēķina,pamatojoties uz ķermeņa virsmas laukumu (g/m2/dienā). Ieteicamā brīvās bāzes deva ir 1,30 g/m2 dienā, devu sadalot 4 reizēm.

Pacientiem, kas vecāki par 12 gadiem un kuru ķermeņa masa pārsniedz 50 kg, ieteicamā CYSTAGON deva ir 2 g dienā, devu sadalot 4 reizēm.

Preparāta sākuma devai jābūt no 1/4 līdz 1/6 paredzamās balsta devas. Lai izvairītos no nepanesības, devu palielina pakāpeniski, 4 līdz 6 nedēļu laikā. Ja pacients preparātu panes pietiekami labi un cistīna koncentrācija leikocītu šūnās saglabājas zemāka par 1 nmol hemicistīna/mg proteīna, deva ir jāpalielina. Vislielākā klīniskajos pētījumos izmantotā CYSATAGON deva ir 1,95 g/m2 dienā.

Devas lietošana, kas ir lielāka par 1,95 g/m2 dienā, nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4).

Cisteamīna sagremošana uzlabojas, ja tās ieņem tūlīt pēc ēšanas vai ēšanas laikā.

Aptuveni 6 gadus veciem vai jaunākiem bērniem, kuriem pastāv aspirācijas risks, cietās kapsulas ir jāatver un to saturs jāuzber ēdienam. Pieredze liecina, ka tādi pārtikas produkti kā piens, kartupeļi un citi cieti saturoši produkti šķiet piemēroti sajaukšanai ar pulveri. Turpretī no skābu dzērienu, piemēram, apelsīnu sulas, lietošanas parasti ir jāizvairās, jo pulverim ir tendence labi nesajaukties un tas var izgulsnēties.

Dializējami pacienti (vai pacienti pēc transplantācijas):

Pieredze liecina, ka dažkārt pacienti, kuriem veic dialīzi, atsevišķas cisteamīna formas panes sliktāk (piemēram, vairāk rodas nevēlami blakusefekti). Šādiem pacientiem cistīna koncentrācija leikocītu šūnās jākontrolē biežāk.

Pacienti ar aknu mazspēju:

Parasti devas korekcija nav nepieciešama; tomēr ir jākontrolē cistīna koncentrācija leikocītu šūnās.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu (-ām) vai jebkuru no palīgvielām.

CYSTAGON lietošana kontrindicēt zīdīšanas laikā. CYSTAGON nav atļauts lietot grūtniecības laikā, jo īpaši – grūtniecības pirmajā trimestrī, ja vien tas nav viennozīmīgi nepieciešams (skatīt apakšpunktu 4.6. un 5.3.), jo dzīvniekiem preparāts ir teratogēns.

CYSTAGON ir kontrindicēts pacientiem, kam ir attīstījusies paaugstināta jutība pret penicilamīnu.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai panāktu maksimālu terapeitisku ieguvumu, terapija ar CYSTAGON ir jāsāk iespējami drīz pēc tam, kad ir apstiprināta nefropātiskas cistinozes diagnoze.

Nefropātiska cistinoze jādiagnosticē gan pēc klīniskajām pazīmēm, gan pēc bioķīmisko izmeklējumu rezultātiem (jānosaka cistīna koncentrācija leikocītu šūnās).

Bērniem, kas tika ārstēti ar lielām dažādu cisteamīna zāļu devām (cisteamīna hlorhidrātu vai cistamīnu vai cisteamīna bitartrātu), kuras visbiežāk pārsniedza maksimālo devu 1,95 g/m2 dienā, ir aprakstīti Ēlersa-Danlosa (Ehlers-Danlos) sindromam līdzīgu un asinsvadu sistēmas traucējumu gadījumi uz elkoņiem. Šie ādas bojājumi tika saistīti ar asinsvadu proliferāciju, ādas strijām un kaulu bojājumiem. Tāpēc rekomendē regulāri kontrolēt ādas stāvokli un nepieciešamības gadījumā veikt kaulu rentgena izmeklējumus.

Ir ieteicama arī ādas pašapskate, ko veic pacients vai viņa vecāki. Ja parādās jebkādas ādas vai kaulu izmaiņas, ir ieteicams samazināt CYSTAGON devu.

Devu lietošana, kas ir lielākas par 1,95 g/m2 dienā, nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.8.).

Ieteicams regulāri kontrolēt asinsainu.

Perorāla cisteamīna lietošana cistīna kristālu uzkrāšanos acīs nenovērš. Tādējādi, ja, sakarā ar minēto, tiek lietoti cisteamīna acu pilieni, to lietošana ir jāturpina.

Atšķirībā fosfocisteamīna, CYSTAGON nesatur fosfātus. Vairumam pacientu jau var būt nozīmētas fosfātu piedevas diētai un gadījumā, ja fosfocisteamīnu aizstāj ar CYSTAGON, to deva var būt jāmaina.

CYSTAGON kapsulas neatvērtā veidā, sakarā ar aspirācijas risku, nav atļauts lietot bērniem, kas jaunāki par aptuveni 6 gadiem (skatīt apakšpunktu 4.2.).

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti mijiedarbības pētījumi.

CYSTAGON ir atļauts lietot kopā ar elektrolītu un minerālvielu aizvietotājiem, kas nepieciešami Fankoni sindroma terapijai, kā arī kopā ar D vitamīnu un tireoīdo hormonu preparātiem. Daži pacienti vienlaicīgi ar CYSTAGON ir lietojuši indometacīnu. Pacientiem ar nieru transplantiem kopā ar cisteamīnu atļauts lietots zāles pret transplanta tremi.

4.6 Grūtniecība un zīdīšana

Nav pietiekamu datu par cisteamīna bitartrāta lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti un teratogēnu iedarbību (skatīt apakšpunktu 5.3.). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Neārstētas cistinozes ietekme uz grūtniecību arī nav zināma.

Tādējādi CYSTAGON grūtniecības laikā, jo īpaši grūtniecības pirmajā trimestrī, nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Ja grūtniecība ir konstatēta vai tiek plānota, terapija ir rūpīgi atkārtoti jāapsver un paciente jābrīdina par iespējamo cisteamīna teratogēno iedarbību.

CYSTAGON ekskrēcija ar cilvēka mātes pienu nav zināma. Tomēr, ievērojot rezultātus, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem zīdīšanas periodā un jaundzimušajiem (skatīt apakšpunktu 5.3.), sievietēm, kuras lieto CYSTAGON, krūtsbarošana nav atļauta.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

CYSTAGON maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. CYSTAGON var izraisīt miegainību. Terapijas sākumā, kamēr zāļu ietekme uz konkrēto pacientu vēl nav zināma, veikt potenciāli bīstamas darbības nav atļauts.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības ir gaidāmas aptuveni 35 % pacientu. Blakusparādības galvenokārt izpaužas kuņģa – zarnu traktā un centrālajā nervu sistēmā. Ja šīs reakcijas parādās cisteamīna terapijas sākumā, lai uzlabotu preparāta panesību, efektīvi var būt terapiju īslaicīgi pārtraukt un pakāpeniski atsākt.

Aprakstītās nevēlamās blakusparādības ir minētas turpmāk. Tās ir sistematizētas pēc orgānu sistēmas un novērotā biežuma, kas ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1000 līdz <1/100).

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir nosauktas biežuma samazināšanās secībā

Izmeklējumi

Bieži: patoloģiski aknu darbības izmeklējumu rezultāti

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Retāk: leikopēnija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes, encefalopātija Retāk: miegainība, krampji

Kuņģa – zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: vemšana, slikta dūša, caureja

Bieži: sāpes vēderā, smakojoša elpa, dispepsija, gastroenterīts

Retāk: čūlas kuņģa – zarnu traktā

Nieru un urīnceļu traucējumi

Retāk: nefrotiskais sindroms

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: patoloģiska ādas smarža, izsitumi Retāk: matu krāsas izmaiņas, ādas strijas, ādas trauslums (moluskveidīgs pseidotumors uz elkoņiem).

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk: locītavu hiperekstensija, sāpes kājās, genu valgum (ceļa locītavas deformācija), osteopēnija, kompresijas lūzums, skolioze

Metabolisma un barošanās traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: letarģija, pireksija Bieži: astēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk: anafilaktiskas reakcijas

Psihiskie traucējumi

Retāk: nervozitāte, halucinācijas

Ir aprakstīti nefrotiskā sindroma gadījumi, ko novēroja 6 mēnešu laikā pēc terapijas sākuma. Pēc tam, kad terapiju pārtrauca, iestājās pakāpeniska atlabšana. Dažos gadījumos histoloģiskie izmeklējumi atklāja nieru allotransplantāta membrānu glomerulonefrītu un paaugstinātas jutības izraisītu intersticiālu nefrītu.

Bērniem, kas tika ārstēti ar lielām dažādu cisteamīna zāļu devām (cisteamīna hlorhidrātu vai cistamīnu vai cisteamīna bitartrātu), kuras visbiežāk pārsniedza maksimālo devu 1,95 g/m2 dienā, ir aprakstīti Ēlersa-Danlosa (Ehlers-Danlos) sindromam līdzīgu un asinsvadu sistēmas traucējumu gadījumi uz elkoņiem. Dažos gadījumos šie ādas bojājumi tika saistīti ar asinsvadu proliferāciju, ādas strijām un kaulu bojājumiem, pirmo reizi redzētiem rentgenizmeklējumu laikā. Aprakstītie kaulu bojājumi ir genu valgum, sāpes kājās un hiperekstensīvas locītavas, osteopēnija, kompresijas lūzumi un skolioze. Gadījumos, kad tika veikta ādas histoloģiskā pārbaude, tika atklāta angioendoteliomatoze.

Viens pacients vēlāk nomira no akūtas cerebrālas išēmijas ar izteiktu vaskulopātiju.

Dažiem pacientiem ādas bojājumi uz elkoņiem regresēja pēc CYSTAGON devas samazināšanas. Cisteamīna darbības mehānisms tika skaidrots ar kolagēna šķiedru savstarpējās saistīšanās kavēšanu (skatīt apakšpunktu 4.4).

4.9 Pārdozēšana

Cisteamīna pārdozēšana var izraisīt progresējošu letarģiju.

Pārdozēšanas gadījumā jāveic piemēroti elpošanas un sirds – asinsvadu sistēmu uzturoši pasākumi. Specifisks antidots nav zināms. Vai cisteamīnu iespējams izvadīt ar dialīzi, nav zināms.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Gastrointestinālā trakta un metabolisma produkti, ATĶ kods: A16AA04

Normāliem indivīdiem un heterozigotiem subjektiem ar cistinozi cistīna koncentrācija asins baltajās šūnās ir attiecīgi <0,2 un parasti mazāk par 1 nmol hemicistīna/mg proteīna. Pacientiem ar nefropātisku cistinozi cistīna koncentrācija asins baltajās šūnās pieaug līdz vairāk kā

2 nmol hemicistīna/mg proteīna.

Cisteamīns reaģē ar cistīnu un veido jauktu cisteamīna – cistīna – cistīna disulfīdu. Vēlāk, izmantojot neskarto lizīna transporta sistēmu, notiek jauktā disuldīda eksports no lizosomām. Cistīna koncentrācijas samazinājums leikocītu šūnās sešu stundu laikā pēc CYSTAGON ieņemšanas korelē ar cisteamīna koncentrāciju plazmā.

Minimālā cistīna koncentrācija leikocītu šūnās (vidējais lielums i (± sd): 1,8 ±0,8 stundas) iestājas nedaudz pēc tam, kad ir sasniegta augstākā cisteamīna koncentrācija plazmā (vidēji (± sd): 1,4 ±0,4 stundas). Sākotnējā līmenī tā atgriežas tad, kad 6 stundas pēc devas ieņemšanas samazinās cisteamīna koncentrācija plazmā.

Vienā klīniskā pētījumā sākotnējā novērotā cistīna koncentrācija baltajās asins šūnās bija 3,73 (robežās no 0,13 līdz 19,8) nmol hemicistīna/mg proteīna un to izdevās uzturēt tuvu

1 nmol hemicistīna/mg proteīna, izmantojot cisteamīna devas robežās no 1,3 līdz 1,95 g/m2 dienā.

Agrāk veikta pētījumā laikā, ārstējot 94 bērnus ar nefropātisku cistinozi, cisteamīna devas palielināja, lai 5 līdz 6 stundas pēc preparāta devas tiktu sasniegta mazāk kā 2 nmol hemicistīna/mg proteīna cistīna koncentrācija asins baltajās šūnās. Rezultātus salīdzināja ar 17 bērnu kontroles grupu, kas saņēma placebo. Kā galvenos efektivitātes kritērijus izmantoja kreatinīna koncentrāciju serumā, aprēķināto kreatinīna klīrensu un augšanu (garumu). Vidējā cistīna koncentrācija baltajās asins šūnās, ko izdevās sasniegt terapijas laikā, bija 1,7 ± 0,2 nmol hemicistīna/mg proteīna. Pacientiem, kuri saņēma cisteamīnu, terapijas laikā glomerulu funkciju izdevās saglabāt, kamēr pacientiem, kuri saņēma placebo, kreatinīna koncentrācija serumā pakāpeniski pieauga. Pacientu, kas saņēma terapiju, salīdzinot ar neārstētiem pacientiem, augšana turpinājās. Tomēr augšanas ātrums nepieauga tā, lai pacienti sasniegtu to vecumam atbilstošu augumu. Nieru tubulāro funkciju terapija neietekmēja. Divos citos pētījumos iegūtie rezultāti bija līdzīgi.

Visos pētījumos pacientu reakcija uz terapiju bija labāka, ja tā tika uzsākta agrīnā vecumā un labas nieru funkcijas apstākļos.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas cisteamīna bitartrāta devas, kuras lielums atbilst 1,05 g brīvas cisteamīna bāzes, veseliem brīvprātīgajiem vidējais laiks (± sd) līdz maksimumam un tās maksimālai koncentrācijai plazmā ir attiecīgi 1,4 (± 0,5) stundas un 4,0 (± 1,0) g/ml. Pacientiem pastāvīgas koncentrācijas apstākļos pēc devām robežās no 225 līdz 550 mg šīs vērtības ir attiecīgi 1,4 (± 0,4) stundas un 2,6 (± 0,9) g/ml.

Cisteamīna bitartrāta (CYSTAGON) biopieejamība ir ekvivalenta cisteamīna hidrohlorīda un fosfocisteamīna biopieejamībai.

In vitro cisteamīna saistības vidējais lielums (± sd) 54,1 % (± 1,5) ar plazmas olbaltumvielām (galvenokārt – ar albumīniem) terapeitisko devu robežās nav atkarīgs no tā koncentrācijas plazmā. Pacientiem vielas pastāvīgas koncentrācijas apstākļos saistība ar plazmas olbaltumvielām 1,5 un 6 stundas pēc preparāta devas ir līdzīga: attiecīgi 53,1 % (± 3,6) un 51,1 % (± 4,5).

24 stundas ilgā farmakokinētikas pētījumā, ko veica ar 24 veseliem brīvprātīgajiem vidējais konstatētais lielums (± sd) terminālais eliminācijas pusperiods bija 4,8 (± 1,8) stundas.

Četriem pacientiem eliminētais neizmainītais cisteamīns urīnā bija robežās no 0,3 līdz 1,7 % no kopējās preparāta dienas devas. Vairums cisteamīna tiek eliminēts sulfāta formā.

Ļoti ierobežoti dati liek uzskatīt, ka cisteamīna farmakokinētikas parametrus viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi neietekmē. Par pacientiem ar smagu nieru mazspēju informācija nav pieejama.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Ir veikti genotoksicitātes pētījumi. Lai gan publicētajos pētījumu rezultātos ir aprakstīta cisteamīna ierosināta hromosomu aberācija eikariotu šūnu kultūrās, specifiski cisteamīna bitartrāta pētījumi

nepierādīja nekādu mutagēnu iedarbību Ames testā, ne arī klastogēnu iedarbību peļu šūnu mikrokodolu testā.

Reproduktīvo funkciju pētījumu rezultāti pierāda toksisku iedarbību uz embriju un augli (resorbcija un bojāeja pēc implantācijas), ja cisteamīna devas ir 100 mg/kg dienā žurkām un 50 mg/kg dienā trušiem. Teratogēna iedarbība ir aprakstīta, ja žurkām organoģenēzes periodā preparāta deva bija 100 mg/kg dienā.

Minētā deva žurkām atbilst 0,6 g/m2 dienā, kas ir mazāk kā puse no ieteiktās klīniskās cisteamīna balsta devas – 1,30 g/m2 dienā. Žurku fertilitātes samazinājumu novēroja, izmantojot 375 mg/kg lielu dienas devu. Šī deva kavē arī ķermeņa masas pieaugumu. Lietojot šādu devu, samazinās arī pēcnācēju svara pieaugums un izdzīvojušo skaits laktācijas periodā. Lielas cisteamīna devas laktācijas periodā kavē dzīvnieku mātes spēju barot to mazuļus. Atsevišķas preparāta devas dzīvniekiem inhibē prolaktīna sekrēciju. Cisteamīna ievade žurku jaundzimušajiem ierosina kataraktas veidošanos.

Augstas cisteamīna devas, ievadītas perorāli vai parenterāli, izraisa divpadsmitpirkstu zarnas čūlas žurkām un pelēm, bet ne pērtiķiem. Eksperimentālā zāļu ievadīšana izsauca somatostatīna izsīkumu atsevišķām dzīvnieku sugām. Taču tā nozīmīgums zāļu klīniskajā lietošanā nav zināms

CYSTAGON kancerogenitātes pētījumi nav veikti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: mikrokristāliska celuloze, preželatinizēta ciete,

magnija stearāts / nātrija laurilsulfāts, koloidāls silīcija dioksīds, kroskarmelozes nātrija sāl

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds,

melna cieto kapsulu apdrukas tinte, kas satur E 172.

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°.

Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudeles pa 100 un 500 cietām kapsulām. Pudelēs ir mitruma uzsūcējs, kas satur melnas aktīvās ogles un silikagela granulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Nav piemērojama.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Francija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/97/039/003 (100 cietās kapsulā pudelē), EU/1/97/039/004 (500 cietās kapsulas pudelē)

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1997. gada 23. jūnijs

Pēdējās atjaunināšanas datums: 2007. gada 23. jūnijs

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā http://www.emea.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas