Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dacogen (decitabine) – Zāļu apraksts - L01BC08

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDacogen
ATĶ kodsL01BC08
Vieladecitabine
RažotājsJanssen-Cilag International N V  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Dacogen 50 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrā flakonā ar pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai ir 50 mg decitabīna (decitabinum).

Pēc izšķīdināšanas 10 ml injekciju ūdens katrs ml koncentrāta satur 5 mg decitabīna.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katrs flakons satur 0,5 mmol kālija (E340) un 0,29 mmol nātrija (E524).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai (pulveris infūzijām).

Balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Dacogen ir indicēts pieaugušiem pacientiem, kuri nav kandidāti standarta indukcijas ķīmijterapijai, pirmreizēji diagnosticētas de novo vai sekundāras akūtas mieloleikozes (AML) saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas (PVO) klasifikāciju ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Dacogen lietošana jāuzsāk ķīmijterapijas līdzekļu lietošanā pieredzējušu ārstu uzraudzībā.

Devas

Terapijas ciklā Dacogen lieto devā 20 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, ievadot to atkārtoti katru dienu piecas dienas pēc kārtas (t.i., kopumā piecas devas vienā terapijas ciklā). Kopējā dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg/m2, un kopējā deva vienā terapijas ciklā nedrīkst pārsniegt 100 mg/m2. Ja deva ir izlaista, ārstēšana jāatsāk pēc iespējas ātrāk. Cikls jāatkārto ik pēc četrām nedēļām atkarībā no pacienta klīniskās atbildes reakcijas un novērotās toksicitātes. Pacientus ieteicams ārstēt vismaz četrus ciklus; taču pilnīgas vai daļējas remisijas sasniegšanai var būt nepieciešami vairāk nekā četri cikli. Ārstēšanu var turpināt, kamēr pacientam ir vērojama atbildes reakcija, aizvien tiek gūts labums vai ir vērojama stabila slimība, t.i., nenotiek atklāta tās progresēšana.

Ja pēc četriem cikliem pacienta hematoloģiskie rādītāji (piemēram, trombocītu skaits vai absolūtais neitrofilo leikocītu skaits) nav atgriezušies pirmsterapijas līmenī vai ja notiek slimības progresēšana (palielinās perifēro blastu skaits vai blastu skaits kaulu smadzenēs pasliktinās), var uzskatīt, ka pacientam nav atbildes reakcijas, un jāapsver Dacogen alternatīvas terapijas iespējas.

Premedikācija sliktas dūšas un vemšanas novēršanai parasti nav ieteicama, bet nepieciešamības gadījumā to var lietot.

Kaulu smadzeņu nomākuma un ar to saistīto komplikāciju ārstēšana

Kaulu smadzeņu nomākums un ar kaulu smadzeņu nomākumu saistītās blakusparādības (trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija un febrila neitropēnija) ir bieži sastopamas gan ārstētiem, gan neārstētiem AML pacientiem. Kaulu smadzeņu nomākuma izraisītas komplikācijas ir

infekcijas un asiņošana. Ja pacientam rodas ar kaulu smadzeņu nomākumu saistītas komplikācijas, piemēram, tādas, kā aprakstīts turpmāk, pēc ārstējošā ārsta ieskata ārstēšanu var atlikt:

febrila neitropēnija (temperatūra ≥ 38,5°C un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits < 1 000/µl);

aktīva vīrusu, baktēriju vai sēnīšu infekcija (t.i., tāda, kuras dēļ intravenozi jāievada pretinfekcijas līdzekļi vai jāveic visaptveroša uzturoša aprūpe);

asiņošana (kuņģa-zarnu trakta, uroģenitāla, plaušu, ja trombocītu skaits ir < 25 000/µl, vai centrālās nervu sistēmas asiņošana).

Ārstēšanu ar Dacogen drīkst atsākt, kad šie traucējumi mazinājušies vai ir stabilizēti ar atbilstošu ārstēšanu (pretinfekcijas līdzekļiem, transfūzijām vai augšanas faktoriem).

Klīniskajos pētījumos aptuveni trešdaļai pacientu, kuri saņēma Dacogen, deva bija jāievada vēlāk. Devas samazināšana nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

Dacogen drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Nepieciešamība pielāgot devu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav novērtēta. Ja aknu darbība pasliktinās, pacienti rūpīgi jāuzrauga (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Nepieciešamība pielāgot devu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav novērtēta (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Dacogen ievada intravenozas infūzijas veidā. Katetrs centrālā vēnā nav nepieciešams.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret decitabīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kaulu smadzeņu nomākums

Ārstēšana ar Dacogen var pastiprināt kaulu smadzeņu nomākumu un kaulu smadzeņu nomākuma izraisītās komplikācijas, tostarp infekcijas un asiņošanu, kas rodas AML pacientiem. Tādēļ pacientiem ir paaugstināts smagu (jebkuru patogēnu, piemēram, baktēriju, sēnīšu vai vīrusu izraisītu), iespējams, letālu infekciju risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, un nekavējoties jāārstē.

Klīniskajos pētījumos vairumam pacientu sākotnēji bija 3./4. pakāpes kaulu smadzeņu nomākums. Vairumam pacientu, kuriem sākotnēji bija 2. pakāpes traucējumi, novēroja kaulu smadzeņu nomākuma pastiprināšanos, un tas bija biežāk nekā pacientiem ar 1. vai 0. pakāpes traucējumiem sākotnēji. Dacogen izraisīts kaulu smadzeņu nomākums ir atgriezenisks. Regulāri, atbilstoši klīniskām indikācijām un pirms katra terapijas cikla jānosaka pilna asins aina un trombocītu skaits. Kaulu

smadzeņu nomākuma gadījumā vai ja ir radušās tā izraisītas komplikācijas, ārstēšanu ar Dacogen var pārtraukt un/vai uzsākt uzturošus pasākumus (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Saņemti ziņojumi par intersticiālas plaušu slimības (IPS) gadījumiem (ieskaitot plaušu infiltrātus, organizējušos pneimoniju un plaušu fibrozi) bez infekciozas izcelsmes pazīmēm pacientiem, kas ārstēti ar decitabīnu. Pacienti ar plaušu simptomu akūtu rašanos vai neizskaidrojamu pasliktināšanos rūpīgi jāizmeklē, lai izslēgtu IPS. Ja apstiprinās IPS, jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav novērtēta. Dacogen piesardzīgi jālieto pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un šie pacienti ir rūpīgi jāuzrauga (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Lietojot Dacogen pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [CrCl] < 30 ml/min), jāievēro piesardzība, un šie pacienti rūpīgi jāuzrauga (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacientus ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai klīniski nestabilu sirds slimību anamnēzē izslēdza no klīniskiem pētījumiem, un tādēļ Dacogen drošums un efektivitāte šiem pacientiem nav noteikta.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 0,5 mmol kālija vienā flakonā. Pēc izšķīdināšanas un šķīduma atšķaidīšanas ievadīšanai intravenozā infūzijā šīs zāles satur kāliju mazāk par 1 mmol (39 mg) katrā devā, būtībā tās ir kāliju nesaturošas.

Šīs zāles satur 0,29 mmol nātrija vienā flakonā. Pēc izšķīdināšanas un šķīduma atšķaidīšanas ievadīšanai intravenozā infūzijā šīs zāles satur no 0,6 – 6 mmol nātrija vienā devā – atkarībā no infūziju šķīduma atšķaidīšanai. Tas jāņem vērā pacientiem, kuriem jāievēro diēta ar samazinātu nātrija daudzumu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oficiāli klīniski zāļu mijiedarbības pētījumi ar decitabīnu nav veikti.

Iespējama zāļu-zāļu mijiedarbība arī ar citiem līdzekļiem, ko arī aktivē secīga fosforilēšanās (intracelulārās fosfokināzes iedarbībā) un/vai ko metabolizē enzīmi, kas piedalās decitabīna inaktivācijā (piemēram, citidīna dezamināze). Tāpēc, kombinējot šīs aktīvās vielas ar decitabīnu, jāievēro piesardzība.

Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz decitabīnu

Mijiedarbība ar citohroma (CYP) 450 metabolizētām zālēm nav gaidāma, jo decitabīna metabolismu nenosaka šī sistēma, tas notiek oksidatīvas deaminēšanas veidā.

Decitabīna ietekme uz vienlaikus lietotām zālēm

Ņemot vērā maz izteikto saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām in vitro (< 1%), maz ticams, ka decitabīns izspiedīs vienlaikus lietotās zāles no saistīšanās vietām ar plazmas olbaltumvielām. Pierādīts, ka decitabīns in vitro ir vājš P-gp mediēta transporta inhibitors un tādēļ arī nav paredzams, ka tas ietekmēs P-gp mediētu vienlaikus lietotu zāļu transportu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar Dacogen jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi un jāizvairās no grūtniecības iestāšanās. Nav zināms, cik ilgu laiku pēc Dacogen lietošanas grūtniecības iestāšanās ir droša. Vīriešiem jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi un viņiem jāiesaka nekļūt par

bērna tēvu Dacogen lietošanas laikā un 3 mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Decitabīna lietošana kopā ar hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem nav pētīta.

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par Dacogen lietošanu grūtniecēm. Pētījumi liecina, ka decitabīns ir teratogēns žurkām un pelēm (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Pamatojoties uz pētījumu rezultātiem, kas iegūti dzīvniekiem, un ņemot vērā darbības mehānismu, Dacogen nedrīkst lietot grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras neizmanto efektīvu kontracepciju. Ja Dacogen lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai decitabīns vai tā metabolīti cilvēkam izdalās mātes pienā. Dacogen ir kontrindicēts zīdīšanas laikā, tādēļ, ja ārstēšana ar šīm zālēm ir nepieciešama, bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Informācija par decitabīna ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejama. Neklīniskajos pētījumos ar dzīvniekiem decitabīns ietekmēja vīriešu auglību un bija mutagēns. Tā kā Dacogen terapijas rezultātā var rasties neauglība, pirms ārstēšanas uzsākšanas vīriešiem jākonsultējas par spermas konservāciju, bet reproduktīvā vecuma sievietēm – par olšūnu kriokonservāciju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dacogen mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pacientiem jānorāda, ka ārstēšanas laikā viņiem var rasties nevēlamas blakusparādības, piemēram, anēmija. Tādēļ, vadot automašīnu vai izmantojot mehānismus, jāiesaka ievērot piesardzību.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežākās ziņotās nevēlamās zāļu blakusparādības (≥ 35%) ir paaugstināta ķermeņa temperatūra, anēmija un trombocitopēnija.

Visbiežākās 3./4. pakāpes zāļu nevēlamās blakusparādības (≥ 20%) bija pneimonija, trombocitopēnija, neitropēnija, febrila neitropēnija un anēmija.

Klīniskajos pētījumos 30% ar Dacogen ārstēto pacientu un 25% salīdzināmo preparātu lietojušo pacientu grupā ārstēšanas laikā ar pētāmajām zālēm vai 30 dienu laikā pēc to pēdējās devas lietošanas bija blakusparādības, kuru iznākums bija nāve.

Dacogen terapijas grupā sievietes biežāk nekā vīrieši (43%, salīdzinot ar 32%) pārtrauca ārstēšanos blakusparādību dēļ.

Zāļu nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulā ir apkopotas 293 ar Dacogen ārstētiem AML pacientiem novērotās zāļu blakusparādības. Šajā tabulā ir atspoguļoti AML klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā iegūtie dati. Zāļu blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši sastopamības biežuma grupai. Sastopamības biežuma grupas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā zāļu nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Zāļu blakusparādības, kas konstatētas, lietojot Dacogen

 

Biežums

 

Biežums

 

 

Visas

3.–4.

Orgānu sistēmu

(visas

Zāļu nevēlamā

pakāpesa

pakāpea

grupa

pakāpes)

blakusparādība

(%)

(%)

Infekcijas un

Ļoti bieži

pneimonija*

infestācijas

 

 

 

 

 

urīnceļu infekcija*

 

 

visas pārējās infekcijas

 

 

(vīrusu, baktēriju,

 

 

 

 

sēnīšu)*, b, c, d

 

 

 

Bieži

septisks šoks*

 

 

sepse*

 

 

sinusīts

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

febrila neitropēnija*

sistēmas traucējumi

 

neitropēnija*

 

 

trombocitopēnija*, e

 

 

anēmija

 

 

leikopēnija

 

Retāk

pancitopēnija*

<1

<1

Imūnās sistēmas

Bieži

paaugstināta jutība, tai

<1

traucējumi

 

skaitā anafilaktiska

 

 

 

 

reakcijaf

 

 

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

galvassāpes

traucējumi

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Ļoti bieži

deguna asiņošana

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

Nav zināmi

intersticiāla plaušu slimība

Nav zināmi

Nav zināmi

kurvja un videnes

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

caureja

traucējumi

 

vemšana

 

 

slikta dūša

<1

 

Bieži

stomatīts

 

 

 

 

 

 

Nav zināmi

enterokolīts (tai skaitā

Nav zināmi

Nav zināmi

 

 

neitropēnisks kolīts), aklās

 

 

 

 

zarnas iekaisums*

 

 

Ādas un zemādas audu

Retāk

akūta febrila neitrofilā

< 1

NP

bojājumi

 

dermatoze (Svīta

 

 

 

 

sindroms)

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

paaugstināta ķermeņa

reakcijas ievadīšanas

 

temperatūra

 

 

vietā

 

 

 

 

aSliktākais Nacionālā Vēža institūta Vispārējais blakusparādību terminoloģijas kritērijs blakusparādību pakāpei.

bIzņemot pneimoniju, urīnceļu infekciju, sepsi, septisku šoku un sinusītu.

cPētījumā DACO-016 visbiežāk ziņotās “pārējās infekcijas” bija mutes herpes, mutes kandidoze, faringīts, augšējo elpceļu infekcija, celulīts, bronhīts un nazofaringīts.

dTai skaitā infekciozs enterokolīts.

eTai skaitā ar trombocitopēniju saistīta asiņošana, arī letāli gadījumi.

fTai skaitā ieteicamie termini – paaugstināta jutība, paaugstināta jutība pret zālēm, anafilaktiska reakcija, anafilaktisks šoks, anafilaktoīda reakcija, anafilaktoīds šoks.

* Ietver gadījumus ar letālu iznākumu. NP = Nav piemērojams.

Atsevišķu zāļu blakusparādību apraksts

Hematoloģiskas zāļu blakusparādības

Saistībā ar Dacogen lietošanu visbiežāk ziņotās zāļu hematoloģiskās blakusparādības ir febrila neitropēnija, trombocitopēnija, neitropēnija, anēmija un leikopēnija.

Pacientiem, kuri saņem decitabīnu, ziņots par nopietnām, ar asiņošanu saistītām zāļu blakusparādībām, dažas no kurām beidzās letāli, piemēram, centrālās nervu sistēmas (CNS) asiņošana (2%) un kuņģa- zarnu trakta (KZT) asiņošana (2%) uz smagas trombocitopēnijas fona.

Zāļu hematoloģiskās blakusparādības jāārstē, regulāri kontrolējot pilnu asins ainu un, ja nepieciešams, agrīni nozīmējot uzturošu terapiju. Atbalstoša terapija ietver profilaktisku antibiotiku lietošanu un/vai augšanas faktora (piemēram, G-KSF) atbalstu neitropēnijas gadījumā un transfūzijas anēmijas vai trombocitopēnijas gadījumā saskaņā ar iestādē spēkā esošajām vadlīnijām. Informāciju par situācijām, kad decitabīna lietošana ir jāatliek, skatīt 4.2. apakšpunktā.

Infekcijas un infestācijas kā nevēlamās blakusparādības

Pacientiem, kuri saņem decitabīnu, ziņots par nopietnām, ar infekciju saistītām zāļu nevēlamām blakusparādībām, kas var būt letālas, piemēram, septisks šoks, sepse, pneimonija un citas (vīrusu, baktēriju un sēnīšu izraisītas) infekcijas.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Decitabīna lietošanas laikā ziņots par enterokolīta, tajā skaitā neitropēniska enterokolīta, un aklās zarnas iekaisuma rašanos. Enterokolīts var izraisīt septiskas komplikācijas un var būt saistīts ar letālu iznākumu.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Saņemti ziņojumi par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem (ieskaitot plaušu infiltrātus, organizējušos pneimoniju un plaušu fibrozi) bez infekciozas izcelsmes pazīmēm pacientiem, kas saņēmuši decitabīnu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Tiešas pieredzes par pārdozēšanu cilvēkam un specifiska antidota nav. Taču literatūrā publicētos agrīnos klīniskā pētījuma datos, kas iegūti, lietojot devas, kas vairāk nekā 20 reizes pārsniedz pašlaik izmantoto terapeitisko devu, ziņots par pastiprinātu kaulu smadzeņu nomākumu, tostarp ilgstošu neitropēniju un trombocitopēniju. Toksicitāte var izpausties kā zāļu blakusparādību saasinājums, galvenokārt kā kaulu smadzeņu nomākums. Pārdozēšanas ārstēšanai jābūt atbalstošai.

5 FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, pirimidīna analogi; ATĶ kods: L01BC08

Darbības mehānisms

Decitabīns (5-aza-2-dezoksicitidīns) ir citidīna dezoksinukleozīda analogs, kas mazās devās selektīvi nomāc DNS metiltransferāzes, izraisot gēnu darbības veicinātāja hipometilāciju, kas var izraisīt

audzēju nomācošo gēnu reaktivāciju, šūnu diferenciācijas indukciju vai šūnu novecošanu, kam seko programmēta šūnu bojāeja.

Klīniskā pieredze

Dacogen lietošanu pētīja atklātā, nejaušinātā daudzcentru III fāzes pētījumā (DACO-016) pacientiem, kuriem ir saskaņā ar PVO klasifikāciju pirmreizēji diagnosticēta de novo vai sekundāra AML. Dacogen (n = 242) salīdzināja ar izvēles terapiju (TC, n = 243), kas ietvēra pacienta izdarītu izvēli pēc ārsta ieteikuma – vai nu tikai atbalstošu aprūpi (n = 28, 11,5%), vai 20 mg/m2 citarabīna subkutāni vienreiz dienā 10 dienas pēc kārtas, lietojot atkārtoti ik pēc četrām nedēļām (n = 215, 88,5%). Dacogen ievadīja vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā pa 20 mg/m2 vienreiz dienā piecas dienas pēc kārtas, atkārtojot ik pēc četrām nedēļām.

Pacientus, kurus uzskatīja par kandidātiem standarta indukcijas ķīmijterapijai, pētījumā neiekļāva, kā redzams pēc tālāk minētā sākotnējā raksturojuma. Ārstēt paredzētās (ITT) populācijas vecuma mediāna bija 73 gadi (robežās no 64 līdz 91 gadam). Trīsdesmit sešiem procentiem pacientu pētījuma sākumā bija sliktu risku raksturojoši citoģenētiskās izmeklēšanas rezultāti. Pārējiem pacientiem bija mērenu risku raksturojoši citoģenētiskās izmeklēšanas rezultāti. Pacientus ar labvēlīgiem citoģenētiskās izmeklēšanas rezultātiem neiekļāva pētījumā. Divdesmit pieciem procentiem pacientu ECOG funkcionālā stāvokļa novērtējums bija ≥2. Astoņdesmit vienam procentam pacientu bija nozīmīgas blakusslimības (piemēram, infekcija, sirdsdarbības traucējumi, plaušu darbības traucējumi). Ar Dacogen ārstēto pacientu skaits atbilstoši rasei bija 209 (86,4%) baltās rases pārstāvji un 33 aziāti (13,6%).

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze. Sekundārais mērķa kritērijs bija pilnīgas remisijas rādītājs, ko vērtēja pēc neatkarīgu ekspertu sagatavota pārskata. Dzīvildze bez slimības progresēšanas un dzīvildze bez traucējumiem bija terciārie mērķa kritēriji.

Kopējās dzīvildzes mediāna ITT populācijā bija 7,7 mēneši ar Dacogen ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar 5,0 mēnešiem TC grupas pacientiem (riska attiecība 0,85; 95% TI: 0,69; 1,04, p = 0,1079). Atšķirība nebija statistiski nozīmīga, taču Dacogen grupas pacientiem konstatēja dzīvildzes uzlabošanās tendenci ar nāves riska samazinājumu par 15% (1. attēls). Cenzējot pēc

potenciāli slimību modificējošas turpmākas terapijas (t.i., indukcijas ķīmijterapijas vai hipometilējoša līdzekļa), kopējās dzīvildzes analīze liecināja, ka nāves risks Dacogen grupas pacientiem samazinās par 20% [RA = 0,80, (95% TI: 0,64; 0,99), p-vērtība = 0,0437)].

1. attēls. Kopējā dzīvildze (ITT populācija)

Analīzē ar papildu viena gada pilnīgiem dzīvildzes datiem Dacogen ietekme uz kopējo dzīvildzi liecināja par klīnisku uzlabošanos salīdzinājumā ar TC grupu (attiecīgi 7,7 mēneši salīdzinājumā ar 5,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,82, 95% TI: 0,68; 0,99, nominālā p vērtība = 0,0373, 2. attēls).

2. attēls. Pilnīgu kopējās dzīvildzes datu analīze (ITT populācija)

Pamatojoties uz ITT populācijas sākotnējo analīzi, statistiski nozīmīga pilnīgas remisijas rādītāja (CR + CRp) atšķirība tika sasniegta par labu Dacogen grupas pacientiem, 17,8% (43/242), salīdzinājumā ar TC grupu, 7,8% (19/243); ārstēšanas atšķirība 9,9% (95% TI: 4,07; 15,83, p = 0,0011). Laika mediāna līdz vislabākajai atbildes reakcijai un vislabākās atbildes reakcijas ilguma mediāna pacientiem, kuri sasniedza CR vai CRp, bija attiecīgi 4,3 un 8,3 mēneši. Dacogen grupas pacientiem dzīvildze bez slimības progresēšanas bija nozīmīgi ilgāka, 3,7 mēneši (95% TI: 2,7; 4,6), nekā pacientiem TC grupā, 2,1 mēneši (95% TI: 1,9; 3,1); riska attiecība 0,75 (95% TI: 0,62; 0,91, p = 0,0031). Šie rezultāti, kā arī citi vērtētie rādītāji ir atainoti 2. tabulā.

2. tabula. Pārējie pētījumā DACO-016 definētie efektivitātes mērķa kritēriji (ITT populācija)

 

 

 

TC (kombinēta

 

 

Dacogen

 

grupa)

 

Iznākumi

n = 242

 

n = 243

p vērtība

CR + CRp

43 (17,8%)

 

19 (7,8%)

0,0011

 

 

 

 

 

 

 

OR = 2,5

 

 

 

(1,40; 4,78)b

 

CR

38 (15,7%)

 

18 (7,4%)

-

EFSa

3,5

 

2,1

0,0025

 

(2,5; 4,1)b

 

(1,9; 2,8)b

 

 

 

 

 

 

 

 

RA = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,90)b

 

PFSa

3,7

 

2,1

0,0031

 

(2,7; 4,6)b

 

(1,9; 3,1)b

 

 

 

RA = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,91)b

 

CR = pilnīga remisija; CRp = pilnīga remisija ar nepilnīgu trombocītu skaita atjaunošanos, EFS = dzīvildze bez traucējumiem, PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas, OR = krusteniskā attiecība, RA = riska attiecība.

- = Nav novērtējams.

aZiņots kā mēnešu mediāna.

b95% ticamības intervāls.

Kopējā dzīvildze un pilnīgas remisijas rādītājs iepriekš noteiktās ar slimību saistītās apakšgrupās (t.i., citoģenētiskais risks, Austrumu Onkoloģiskās sadarbības grupas [ECOG] skalas punktu skaits, vecums, AML veids un sākotnējais blastu skaits kaulu smadzenēs) atbilda kopējās pētījuma populācijas rezultātiem.

Ar Dacogen ārstētajām pētāmajām personām (11%, 24/223) novēroja hiperglikēmijas pastiprināšanos, salīdzinot ar pētāmajām personām TC grupā (6%, 13/212).

Dacogen kā sākotnējās terapijas lietošanu vērtēja arī atklātā, vienas grupas II fāzes pētījumā (DACO- 017) 55 pacientiem pēc 60 gadu vecuma, kuriem saskaņā ar PVO klasifikāciju ir AML. Primārais mērķa kritērijs bija pilnīgas remisijas (CR) rādītājs, ko vērtēja pēc neatkarīgu ekspertu sagatavota pārskata. Pētījuma sekundārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze. Dacogen ievadīja vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 20 mg/m2 vienreiz dienā piecas dienas pēc kārtas, lietojot atkārtoti ik pēc četrām nedēļām. ITT populācijas analīzē CR rādītāju 23,6% (95% TI: 13,2; 37) novēroja 13/55 ar Dacogen ārstēto pacientu. Laika mediāna līdz CR bija 4,1 mēnesis, un CR ilguma mediāna bija 18,2 mēneši. Kopējās dzīvildzes mediāna ITT populācijā bija 7,6 mēneši (95% TI: 5,7; 11,5).

Dacogen efektivitāte un drošums nav pētīts pacientiem ar akūtu promielocītāru leikozi jeb CNS leikozi.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Dacogen pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās akūtas mieloleikozes ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Decitabīna populācijas farmakokinētikas (FK) rādītājus apkopoja no trīs klīniskiem pētījumiem 45 pacientiem ar AML vai mielodisplastisko sindromu (MDS), kuros izmantoja piecu dienu shēmu. Katrā pētījumā decitabīna FK vērtēja pirmā ārstēšanas cikla piektajā dienā.

Izkliede

Decitabīna farmakokinētiku pēc intravenozas ievadīšanas vienu stundu ilgas infūzijas veidā raksturoja ar lineāru divu nodalījumu modeli, kam raksturīga strauja eliminācija no centrālā nodalījuma un salīdzinoši lēna izkliede no perifērā nodalījuma. Raksturīgam pacientam (ķermeņa masa 70 kg/1,73 m2 ķermeņa virsmas laukuma) decitabīna farmakokinētiskie parametri ir uzskaitīti tālāk 3. tabulā.

3. tabula. Populācijas FK analīzes kopsavilkums raksturīgam pacientam, kurš saņem katru dienu vienu stundu ilgas Dacogen infūzijas 20 mg/m2 5 dienas ik pēc 4 nedēļām

Rādītājs a

Prognozētā vērtība

95% TI

Cmax (ng/ml)

88,5 - 129

AUCcum (ng.h/ml)

480 - 695

t1/2 (min)

68,2

54,2 – 79,6

Vdss (l)

84,1 – 153

CL (l/h)

249 - 359

a Kopējā deva vienā ciklā bija 100 mg/m2.

Decitabīnam piemīt lineāra FK, un pēc intravenozas infūzijas līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 0,5 stundu laikā. Pamatojoties uz modeļa simulāciju, FK rādītāji nebija atkarīgi no laika (t.i., nemainījās ciklu no cikla) un, izmantojot šādu dozēšanas shēmu, uzkrāšanos nenovēroja. Decitabīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir neliela (< 1%). Decitabīna Vdss vēža pacientiem ir liels, kas liecina par izkliedi perifērajos audos. Pierādījumu par atkarību no vecuma, kreatinīna klīrensa, kopējā bilirubīna līmeņa vai slimības nebija.

Biotransformācija

Intracelulāri decitabīns tiek aktivēts secīgas fosforilēšanas ceļā, fosfokināzei ietekmējot atbilstošo trifosfātu, kas pēc tam, izmantojot DNS polimerāzi, tiek iestrādāts struktūrā. In vitro metabolisma dati un cilvēka masas līdzsvara pētījuma rezultāti liecināja, ka citohroma P450 sistēma nav iesaistīta decitabīna metabolismā. Primārais metabolisma ceļš ir caur deamināciju citidīna deamināzes ietekmē aknās, nierēs, zarnu epitēlijā un asinīs. Cilvēka masas-līdzsvara pētījuma rezultāti liecināja, ka nemainīts decitabīns plazmā veido aptuveni 2,4% no kopējās plazmas radioaktivitātes. Galvenie cirkulējošie metabolīti netiek uzskatīti par farmakoloģiski aktīviem. Šo metabolītu klātbūtne urīnā vienlaikus ar lielu kopējo organisma klīrensu un nelielu neizmainīta decitabīna izdalīšanos ar urīnu (~4% devas) liecina, ka decitabīns in vivo tiek ievērojami metabolizēts. In vitro pētījumi liecina, ka decitabīns nenomāc un neinducē CYP 450 enzīmus, pat vairāk nekā 20 reižu pārsniedzot maksimālo terapeitisko plazmā konstatēto koncentrāciju (Cmax). Tādējādi CYP mediēta metaboliska zāļu mijiedarbība nav paredzama, un decitabīnam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas tiek metabolizēti šādos veidos. Turklāt in vitro dati liecina, ka decitabīns ir vājš P-gp substrāts.

Eliminācija

Vidējais klīrenss no plazmas pēc intravenozas ievadīšanas vēža pacientiem bija > 200 l/h ar mērenu mainību cilvēku starpā (variāciju koeficients [CV] ir aptuveni 50%). Neizmainītu zāļu izvadīšanai decitabīna eliminācijā ir tikai neliela loma.

Ar radioaktīvu 14C-decitabīnu veikta masas līdzsvara pētījuma rezultāti vēža pacientiem liecināja, ka 90% lietotās decitabīna devas (4% neizmainītu zāļu) izdalās ar urīnu.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Nieru vai aknu darbības traucējumu, dzimuma, vecuma vai rases ietekme uz decitabīna farmakokinētiku nav oficiāli pētīta. Informāciju par īpašām pacientu grupām ieguva no farmakokinētikas datiem, kas apkopoti trīs iepriekš minētos pētījumos, un no viena I fāzes pētījuma, kas veikts MDS pacientiem (N = 14; 15 mg/m2 x 3 stundas ik pēc 8 stundām x 3 dienas).

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka decitabīna farmakokinētika nav atkarīga no vecuma (pētītais vecums bija 40 – 87 gadi; vidēji 70 gadi).

Dzimums

Decitabīna populācijas farmakokinētikas analīze neliecināja par klīniski nozīmīgām atšķirībām starp vīriešiem un sievietēm.

Rase

Lielākā daļa pētīto pacientu bija baltās rases pārstāvji. Taču decitabīna populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka rase būtiski neietekmē decitabīna iedarbību.

Aknu darbības traucējumi

Decitabīna FK pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav oficiāli pētīta. Cilvēka masas-līdzsvara pētījuma un iepriekš minēto in vitro eksperimentu rezultāti liecināja, ka CYP enzīmi nav iesaistīti decitabīna metabolismā. Turklāt ierobežots apjoms populācijas FK analīzes datu neliecināja par nozīmīgu FK rādītāju atkarību no kopējās bilirubīna koncentrācijas, neraugoties uz plašu kopējā bilirubīna līmeņa diapazonu. Tādējādi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem decitabīna iedarbība nemainās.

Nieru darbības traucējumi

Decitabīna FK pacientiem ar nieru mazspēju nav oficiāli pētīta. Populācijas FK analīze ierobežotam decitabīna datu apjomam neliecināja par nozīmīgu FK rādītāju atkarību no standartizēta kreatinīna klīrensa, kas ir nieru darbības indikators. Tādējādi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem decitabīna iedarbība nemainās.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Oficiāli kancerogenitātes pētījumi ar decitabīnu nav veikti. Literatūrā pieejamie pierādījumi liecina, ka decitabīnam piemīt kancerogēnas īpašības. Pieejamie in vitro un in vivo pētījumu dati sniedz pietiekami daudz pierādījumu tam, ka decitabīnam piemīt genotoksiskas īpašības. Literatūrā pieejamie dati liecina arī, ka decitabīnam piemīt nelabvēlīga ietekme uz visiem reproduktīvā cikla aspektiem, arī uz fertilitāti, embrija-augļa attīstību un attīstību pēc dzimšanas. Vairāku ciklu atkārtotu devu toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem liecināja, ka primārā toksicitāte bija kaulu smadzeņu nomākums, tostarp ietekme uz kaulu smadzenēm, kas bija atgriezeniska pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Novēroja arī toksisku ietekmi uz kuņģa-zarnu traktu un tēviņiem arī sēklinieku atrofiju, kas neizzuda plānotajā atveseļošanās laikā. Lietojot decitabīnu jaundzimušām/jaunām žurkām, konstatēja līdzīgu vispārējo toksicitāti kā vecākām žurkām. Neirobiheiviorālā attīstība un reproduktīvās spējas netika traucētas, kad jaundzimušās/jaunās žurkas ārstēja ar tādu devu līmeni, kas izraisīja mielosupresiju. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kālija dihidrogēnfosfāts (E340)

Nātrija hidroksīds (E524)

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 3 gadi.

Izšķīdināts un atšķaidīts šķīdums

15 minūšu laikā pēc izšķīdināšanas koncentrāts (10 mililitros sterila injekciju ūdens) ir tālāk jāatšķaida ar aukstu (2°C - 8°C) infūziju šķīdumu. Šo sagatavoto atšķaidīto šķīdumu intravenozai infūzijai var uzglabāt 2°C - 8°C temperatūrā ne ilgāk kā 3 stundas, pēc tam līdz 1 stundai istabas temperatūrā (20°C

– 25°C) pirms lietošanas.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto iepriekš ieteiktajā laika periodā. Lietotāja pienākums ir ievērot ieteikto uzglabāšanas laiku un apstākļus un nodrošināt šķīdināšanas veikšanu aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

20 ml tilpuma caurspīdīgs, bezkrāsains, I klases stikla flakons, kas noslēgts ar butilgumijas aizbāzni un alumīnija pārsegu ar noņemamu plastmasas vāciņu, tas satur 50 mg decitabīna.

Iepakojuma lielums: 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par drošu rīkošanos

Jāizvairās no šķīduma saskares ar ādu un jāvalkā aizsargcimdi. Jāievēro standarta procedūras darbam ar citotoksiskām zālēm.

Sagatavošanas procedūra

Pulveris aseptiskā veidā jāizšķīdina 10 ml injekciju ūdens. Pēc izšķīdināšanas ikviens ml satur aptuveni 5 mg decitabīna pie pH 6,7 – 7,3. 15 minūšu laikā pēc izšķīdināšanas šķīdums jāatšķaida ar aukstu infūziju šķīdumu (9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 5% glikozes šķīdumu injekcijām) līdz galīgai koncentrācijai 0,1 – 1,0 mg/ml. Informāciju par uzglabāšanas laiku un par piesardzības pasākumiem, kas jāievēro uzglabāšanas laikā pēc preparāta izšķīdināšanas, skatiet

6.3. apakšpunktā.

Dacogen nedrīkst ievadīt infūzijas veidā caur vienu un to pašu intravenozās piekļuves vietu/sistēmu kopā ar citām zālēm.

Atkritumu likvidēšana

Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8 REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/792/001

9 PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 20. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10 TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas