Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dafiro (amlodipine / valsartan) – Zāļu apraksts - C09DB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDafiro
ATĶ kodsC09DB01
Vielaamlodipine / valsartan
RažotājsNovartis Europharm Ltd.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Dafiro 5 mg/80 mg apvalkotās tabletes

Dafiro 5 mg/160 mg apvalkotās tabletes

Dafiro 10 mg/160 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Dafiro 5 mg/80 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg amlodipīna (amlodipine) (amlodipīna besilāta veidā) un 80 mg valsartāna (valsartan).

Dafiro 5 mg/160 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg amlodipīna (amlodipine) (amlodipīna besilāta veidā) un 160 mg valsartāna (valsartan).

Dafiro 10 mg/160 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg amlodipīna (amlodipine) (amlodipīna besilāta veidā) un 160 mg valsartāna (valsartan).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Dafiro 5 mg/80 mg apvalkotās tabletes

Tumši dzeltenas, apaļas apvalkotas tabletes ar nošķeltām malām un uzdruku “NVR” vienā pusē un “NV” otrā pusē.

Dafiro 5 mg/160 mg apvalkotās tabletes

Tumši dzeltenas, ovālas apvalkotas tabletes ar uzdruku “NVR” vienā pusē un “ECE” otrā pusē.

Dafiro 10 mg/160 mg apvalkotās tabletes

Gaiši dzeltenas, ovālas apvalkotas tabletes ar uzdruku “NVR” vienā pusē un “UIC” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Esenciālās hipertensijas ārstēšana.

Dafiro ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem, kam asinsspiedienu neizdodas pietiekami kontrolēt, lietojot amlodipīnu vai valsartānu monoterapijā.

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Dafiro ieteicamā deva ir viena tablete dienā.

Dafiro 5 mg/80 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu neizdodas pietiekami kontrolēt, lietojot tikai 5 mg amlodipīna vai 80 mg valsartāna.

Dafiro 5 mg/160 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu neizdodas pietiekami kontrolēt, lietojot tikai 5 mg amlodipīna vai 160 mg valsartāna.

Dafiro 10 mg/160 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiedienu neizdodas pietiekami kontrolēt, lietojot tikai 10 mg amlodipīna vai 160 mg valsartāna, vai ar Dafiro 5 mg/160 mg.

Dafiro var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.

Pirms pārejas uz fiksētas devas kombināciju ieteicama individuāla devas titrēšana ar atsevišķām sastāvdaļām (t.i., amlodipīnu un valsartānu). Ja klīniski piemērots, var apsvērt tiešu terapijas maiņu no monoterapijas uz fiksētas devas kombināciju.

Ērtības labad pacientiem, kas saņem valsartānu un amlodipīnu atsevišķu tablešu/kapsulu veidā, terapiju var nomainīt uz Dafiro, kas satur tādas pašas sastāvdaļu devas.

Nieru darbības traucējumi

Nav pieejami klīniskie dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams veikt kālija un kreatinīna līmeņa kontroli asinīs.

Aknu darbības traucējumi

Dafiro ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Lietojot Dafiro pacientiem ar aknu darbības traucējumiem vai žultsceļu obstrukciju, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4 apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bez holestāzes maksimālā ieteicamā valsartāna deva ir 80 mg. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem amlodipīna dozēšana nav noteikta. Šiem pacientiem ar hipertensiju un aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.1. apakšpunktu), mainot terapiju uz amlodipīnu vai Dafiro, jālieto mazākā pieejamā amlodipīna monoterapijas vai amlodipīnu saturošas kombinācijas deva.

Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

Gados vecākiem pacientiem, palielinot devu, jāievēro piesardzība. Šiem gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju (skatīt 4.1. apakšpunktu), mainot terapiju uz amlodipīnu vai Dafiro, jālieto mazākā pieejamā amlodipīna monoterapijas vai amlodipīnu saturošas kombinācijas deva.

Pediatriskā populācija

Dafiro drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Dafiro ieteicams lietot, uzdzerot nedaudz ūdens.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, dihidropiridīna atvasinājumiem vai jebkuru no

6.1apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga aknu mazspēja, aknu ciroze vai holestāze.

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) Dafiro lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un

5.1.apakšpunktu).

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.4 un 4.6 apakšpunktu).

Smaga hipotensija.

Šoks (tai skaitā kardiogēns šoks).

Sirds kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, hipertrofiska obstruktīva kardiomiopātija un augstas pakāpes aortas atveres stenoze).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Amlodipīna drošība un efektivitāte hipertensijas krīzes gadījumā nav pierādīta.

Grūtniecība

Ārstēšanu ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB) nedrīkst uzsākt grūtniecības laikā. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, ja vien ārstēšanas turpināšana ar ARB nesniedz būtisku ieguvumu, jāpiemēro ārstēšanas maiņa uz alternatīvu antihipertensīvo līdzekli, kam ir zināms drošības profils saistībā ar grūtniecību. Ja terapijas laikā tiek konstatēta grūtniecība, ARB lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja piemērojams, jāuzsāk attiecīga alternatīva terapija (skatīt 4.3 un

4.6 apakšpunktu).

Pacienti ar nātrija un/vai intravaskulāra tilpuma samazināšanos

Pārmērīgu hipotensiju novēroja 0,4% pacientu ar nekomplicētu hipertensiju, kurus ārstēja ar Dafiro placebo kontrolētos pētījumos. Pacientiem ar aktivētu renīna-angiotenzīna sistēmu (piemēram, pacientiem ar šķidruma un/vai sāls deficītu, kas saņem lielas diurētiku devas), kas saņem angiotenzīna receptoru blokatorus, var rasties simptomātiskā hipotensija. Ieteicama šī stāvokļa koriģēšana pirms Dafiro lietošanas vai stingra medicīniska uzraudzība, sākot ārstēšanu.

Ja, lietojot Dafiro, rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus, un ja nepieciešams, intravenozi infūzijas veidā jāievada fizioloģiskais sāls šķīdums. Ārstēšanu var turpināt pēc asinsspiediena stabilizēšanas.

Hiperkaliēmija

Vienlaikus lietošana ar kālija papildterapiju, kāliju aizturošām diurētikām, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni (heparīns u.c.), jāveic uzmanīgi un bieži kontrolējot kālija līmeni.

Nieru artērijas stenoze

Dafiro jālieto piesardzīgi, lai ārstētu hipertensiju pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi, jo šādiem pacientiem var paaugstināties urīnvielas līmenis asinīs un kreatinīna līmenis serumā.

Nieru transplantācija

Pašlaik nav pieredzes par Dafiro drošu lietošanu pacientiem, kam nesen veikta nieru transplantācija.

Aknu darbības traucējumi

Valsartāns tiek galvenokārt izvadīts nemainītā veidā ar žulti. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pagarināts amlodipīna eliminācijas pusperiods un augstākas AUC vērtības; dozēšanas rekomendācijas vēl nav izstrādātas. Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot Dafiro pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vai žultsceļu obstrukciju.

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bez holestāzes maksimālā ieteicamā deva ir 80 mg valsartāna.

Nieru darbības traucējumi

Dafiro devas pielāgošana pacientiem ar vieglas vai vidēji smagas formas nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min/1,73 m2) nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams veikt kālija un kreatinīna līmeņa kontroli asinīs.

Primārs hiperaldosteronisms

Pacientus ar primāru hiperaldosteronismu nedrīkst ārstēt ar angiotenzīna II antagonistu valsartānu, jo viņu renīna-angiotenzīna sistēmu ir skārusi primārā slimība.

Angioneirotiskā tūska

Tika ziņots par angioneirotisko tūsku, tai skaitā par balsenes pietūkumu un glosītu, kas izraisa elpceļu nosprostošanās un/vai sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles pietūkumu, pacientiem, ārstētiem ar valsartānu. Dažiem no šiem pacientiem iepriekš ir bijusi angioneirotiskā tūska, pēc citu zāļu, tai skaitā pēc AKE inhibitoru lietošanas. Nekavējoties jāpārtrauc Dafiro lietošana, ja pacientiem attīstās angioneirotiskā tūska, un nedrīkst atkārtoti lietot šīs zāles.

Sirds mazspēja/nesen pārciests miokarda infarkts

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas inhibīcijas rezultātā jutīgiem cilvēkiem var pastiprināties nieru darbības pārmaiņas. Pacientiem ar smagu aknu mazspēju, kam nieru darbība var būt atkarīga no renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivitātes, ārstēšana ar AKE inhibitoriem un angiotenzīna receptora antagonistiem saistīta ar oligūriju un/vai progresējošu azotēmiju un (reti) ar akūtu nieru mazspēju un/vai nāvi. Par līdzīgu rezultātu ziņots, lietojot valsartānu. Pacientiem ar sirds mazspēju vai pārciestu miokarda infarktu vienmēr jānovērtē nieru funkcija.

Ilgstošā, placebo kontrolētā pētījumā (PRAISE-2) ar amlodipīnu pacientiem ar II un IV klases neišēmiskas cilmes sirds mazspēju (pēc NYHA (New York Heart Association) klasifikācijas) amlodipīna lietošanas laikā palielinājās ziņojumu skaits par plaušu tūsku, lai gan nozīmīgu sirds mazspējas pasliktināšanās biežuma atšķirību, salīdzinot ar placebo, nekonstatēja.

Kalcija kanālu blokatori, ieskaitot amlodipīnu, ar piesardzību jālieto pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, jo tie var paaugstināt tālāku kardiovaskulāro notikumu rašanās risku un mirstību.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze

Tāpat kā lietojot visus citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro pacientiem, kas slimo ar mitrālā vārstuļa stenozi vai ar nozīmīgu, bet neizteiktas pakāpes aortas atveres stenozi.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, ARB vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, ARB vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens. AKE inhibitorus un ARB nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Dafiro ir pētīts tikai hipertensijas pacientu grupā.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kombinācijai raksturīgas mijiedarbības

Nav veikti zāļu mijiedarbības pētījumi ar Dafiro kopā ar citiem medikamentiem.

Jāņem vērā vienlaikus lietošanas gadījumā Citi antihipertensīvie līdzekļi

Bieži lietotie antihipertensīvie līdzekļi (piemēram, alfa blokatori, diurētikas) un citi medikamenti, kas var izraisīt blakusparādības, kas saistītas ar asinsspiediena pazemināšanos (piemēram, tricikliskie antidepresanti, alfa blokatori, ko lieto labdabīgas prostatas hiperplāzijas ārstēšanai) var palielināt kombinācijas hipotensīvo ietekmi.

Ar amlodipīnu saistīta mijiedarbība

Vienlaikus lietošana nav ieteicama Greipfrūts un greipfrūtu sula

Vienlaikus amlodipīna un greipfrūta un greipfrūtu sulas lietošana nav ieteicama, jo dažiem pacientiem var palielināties biopieejamība, kas rezultātā vedīs pie palielināta asinsspiedienu pazeminoša efekta.

Vienlaikus lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

CYP3A4 inhibitori

CYP3A4 inhibitori: vienlaicīga amlodipīna un spēcīgu vai mērenu CYP3A4 inhibitoru (proteāzes inhibitori, azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, makrolīdi kā eritromicīns un klaritromicīns, verapamils vai diltiazēms) lietošana var izraisīt nozīmīgu amlodipīna iedarbības pastiprināšanos. Klīniskajā izpausmē šīs farmakokinētikas izmaiņas var būt izteiktākas gados vecākiem pacientiem, tādēļ var būt nepieciešama klīniskā novērošana un devas pielāgošana.

CYP3A4 induktori (pretkrampju līdzekļi [piemēram, karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns, fosfenitoīns, primidons], rifampicīns, divšķautņu asinszāle)

CYP3A4 induktori: nav datu par CYP3A4 induktoru ietekmi uz amlodipīnu. CYP3A4 induktoru

(piemēram, rifampicīna, divšķautņu asinszāles) līdztekus lietošana var pazemināt amlodipīna koncentrāciju plazmā. Amlodipīns kombinācijā ar CYP3A4 induktoriem jālieto uzmanīgi.

Simvastatīns

Pēc vairāku 10 mg amlodipīna devu lietošanas kopā ar 80 mg simvastatīna, tā iedarbība palielinājās par 77% salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju. Ir ieteicams ierobežot simvastatīna devu ar 20 mg dienā pacientiem, kuri lieto amlodipīnu.

Dantrolēns (infūzijās)

Dzīvniekiem novērota letāla sirds kambaru fibrillācija un kardiovaskulārs kolapss, kas saistīti ar hiperkaliēmiju pēc verapamila un datrolēna intravenozas ievadīšanas. Hiperkaliēmijas riska dēļ tiek rekomendēts izvairīties no vienlaicīgas kalcija kanālu blokatoru, tādu kā amlodipīns, lietošanas pacientiem, kuri ir jutīgi pret ļaundabīgo hipertermiju un tās ārstēšanu.

Jāņem vērā vienlaikus lietošanas gadījumā Citi līdzekļi

Klīniskos mijiedarbības pētījumos amlodipīns neietekmēja atorvastatīna, digoksīna, varfarīna vai ciklosporīna farmakokinētiku.

Ar valsartānu saistīta mijiedarbība

Vienlaikus lietošana nav ieteicama

Litijs

Litija un angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru antagonistu, arī valsartāna, vienlaicīgas lietošanas laikā ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas serumā palielināšanos un toksicitāti. Tādēļ vienlaicīgas lietošanas laikā ieteicams rūpīgi kontrolēt litija koncentrāciju serumā. Ja kopā ar Dafiro tiek lietots arī diurētisks līdzeklis, litija toksicitātes risks iespējams var palielināties.

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, kālija papildterapija, kāliju saturoši sāls aizstājēji un citas vielas, kas var palielināt kālija līmeni

Ja kālija līmeni ietekmējošas zāles jāparaksta kombinācijā ar valsartānu, ieteicams kontrolēt kālija līmeni plazmā.

Vienlaikus lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), tostarp selektīvie COX-2 inhibitori, acetilsalicilskābe (>3 g dienā) un neselektīvi NPL

Lietojot angiotenzīna II antagonistus vienlaikus ar NPL, var vājināties antihipertensīvā ietekme. Turklāt, lietojot vienlaikus angiotenzīna II antagonistus un NPL, var palielināties nieru darbības pasliktināšanās un kālija koncentrācijas serumā palielināšanās risks. Tādēļ terapijas sākumā ir ieteicama nieru darbības uzraudzība, kā arī adekvāta pacienta hidratācija.

Uzņemšanas transportieru (rifampicīns, ciklosporīns) vai izvadīšanas transportieru (ritonavīrs) inhibitori

In vitro pētījuma rezultāti ar cilvēka aknu audiem norāda, ka valsartāns ir aknu uzņemšanas transportiera OATP1B1 un aknu izvadīšanas transportiera MRP2 substrāts. Vienlaikus uzņemšanas transportieru (rifampicīns, ciklosporīns) vai izvadīšanas transportieru (ritonavīrs) inhibitoru lietošana var palielināt valsartāna sistēmisku iedarbību.

RAAS dubulta blokāde ar ARB, AKE inhibitoriem vai aliskirēnu

Klīniskie dati liecina, ka RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, ARB vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Citi līdzekļi

Veicot monoterapiju ar valsartānu, klīniski nozīmīga mijiedarbība ar šādām vielām nav konstatēta: cimetidīns, varfarīns, furosemīds, digoksīns, atenolols, indometacīns, hidrohlorotiazīds, amlodipīns, glibenklamīds.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Amlodipīns

Amlodipīna lietošanas drošība grūtniecības periodā cilvēkam nav zināma. Pētījumos ar dzīvniekiem reproduktīvā toksicitāte tika novērota pie lielām devām (skatīt 5.3 apakšpunktu). Grūtniecēm zāles ordinē vienīgi tad, ja nav drošākas alternatīvas un slimība rada lielāku risku mātei un auglim nekā ārstēšana.

Valsartāns

Angiotenzīna II receptoru blokatoru (ARB) lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu). ARB lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktu).

Nav pārliecinošu epidemioloģisko datu par teratogenitātes risku saistībā ar AKE inhibitoru lietošanu grūtniecības pirmajā trimestrī. Tomēr nevar izslēgt nelielu riska pieauguma iespējamību. Kamēr nav pieejami kontrolēti epidemioloģiskie dati par angiotenzīna II receptoru blokatoru (ARB) lietošanas risku, līdzīgs risks pastāv visai šai zāļu klasei. Sievietēm, kuras plāno grūtniecību, ja vien ārstēšanas turpināšana ar ARB nesniedz būtisku ieguvumu, jāpiemēro ārstēšanas maiņa uz alternatīvu antihipertensīvo līdzekli, kam ir zināms drošības profils grūtniecības laikā. Ja terapijas laikā tiek konstatēta grūtniecība, ARB lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja piemērojams, jāuzsāk attiecīga alternatīva terapija.

Zināms, ka angiotenzīna II receptoru antagonistu darbība grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī cilvēkiem var radīt fetotoksicitāti (samazinātu nieru funkciju, oligohidramniozi, aizkavētu galvaskausa pārkaulošanos) un neonatālu toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt

5.3 apakšpunktu).

Ja ARB tiek lietots grūtniecības laikā, pēc otrā trimestra, ieteicams veikt ultrasonogrāfisku nieru funkciju un galvaskausa pārbaudi.

Jaundzimušie, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas ARB, rūpīgi jānovēro vai neattīstās hipotensija (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav informācijas par Dafiro lietošanu zīdīšanas periodā, tāpēc nav ieteicams lietot Dafiro un, zīdīšanas laikā līdzšinējā terapija jāaizstāj ar alternatīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai, īpaši, ja bērns ir tikko piedzimis (jaundzimušais) vai dzimis priekšlaicīgi.

Fertilitāte

Nav veikti klīniskie pētījumi par fertilitāti ar Dafiro.

Valsartāns

Lietojot valsartāna 200 mg/kg/dienā devas iekšķīgi vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām nenovēroja ar fertilitāti saistītas nevēlamas blakusparādības. Šī deva 6 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem, aprēķinot pēc mg/m2 (aprēķinos pieņemts, ka pacients ar ķermeņa masu 60 kg iekšķīgi lieto 320 mg/dienā devu).

Amlodipīns

Ir saņemti ziņojumi par atgriezeniskām bioķīmiskām izmaiņām spermatozoīdu galviņās dažiem pacientiem, kuri ārstējās ar kalcija kanālu blokatoriem. Nav pietiekamu klīnisko datu par amlodipīna potenciālo ietekmi uz fertilitāti. Vienā pētījumā ar žurkām tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3 apakšpunktu).

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuri lieto Dafiro un vada transportlīdzekli vai apkalpo mehānismus, jāņem vērā, ka laiku pa laikam var rasties reibonis vai nogurums.

Amlodipīns var nedaudz vai mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Ja pacients, lietojot amlodipīnu, jūt reiboni, galvassāpes, nespēku vai sliktu dūšu, viņam var būt palēnināta reakcija.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Dafiro drošība novērtēta piecos kontrolētos klīniskos pētījumos ar 5 175 pacientiem, 2 613 no kuriem saņēma valsartānu kombinācijā ar amlodipīnu. Sekojošās blakusparādības tika uzskatītas kā visbiežāk novērotas vai visnozīmīgākās, vai vissmagākās: nazofaringīts, gripa, paaugstināta jutība, galvassāpes, sinkope, ortostatiska hipotensija, tūska, tūska, kas pēc piespiešanas veido bedrīti, sejas tūska, perifēra tūska, nespēks, pietvīkums, astēnija un karstuma viļņi.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Blakusparādības ir sarindotas pēc biežuma, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

MedDRA

Nevēlamās

 

Biežums

 

orgānu sistēmu

blakusparādības

Dafiro

Amlodipīns

Valsartāns

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un

Nazofaringīts

Bieži

--

--

infestācijas

Gripa

Bieži

--

--

Asins un

Pazemināts hemoglobīna

--

--

Nav zināmi

limfātiskās

līmenis un hematokrīts

 

 

 

sistēmas

Leikopēnija

--

Ļoti reti

--

traucējumi

Neitropēnija

--

--

Nav zināmi

 

Trombocitopēnija, dažkārt

--

Ļoti reti

Nav zināmi

 

ar purpuru

 

 

 

Imūnas sistēmas

Paaugstināta jutība

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

Retāk

--

--

uztures

Hiperkalcēmija

Retāk

--

--

traucējumi

Hiperglikēmija

--

Ļoti reti

--

 

Hiperlipidēmija

Retāk

--

--

 

Hiperurikēmija

Retāk

--

--

 

Hipokaliēmija

Bieži

--

--

 

Hiponatriēmija

Retāk

--

--

Psihiskie

Depresija

--

Retāk

--

traucējumi

Trauksme

Reti

 

 

 

Bezmiegs/miega traucējumi

--

Retāk

--

 

Garastāvokļa pārmaiņas

--

Retāk

--

 

Apjukums

--

Reti

--

Nervu sistēmas

Koordinācijas izmaiņas

Retāk

--

--

traucējumi

Reibonis

Retāk

Bieži

--

 

Reibonis, mainot pozu,

Retāk

--

--

 

reibonis pēc piepūles

 

 

 

 

Garšas sajūtas traucējumi

--

Retāk

--

 

Ekstrapiramidālais sindroms

--

Nav zināmi

--

 

Galvassāpes

Bieži

Bieži

--

 

Hipertonija

--

Ļoti reti

--

 

Parestēzija

Retāk

Retāk

--

 

Perifēra neiropātija,

--

Ļoti reti

--

 

neiropātija

 

 

 

 

Miegainība

Retāk

Bieži

--

 

Ģībonis

--

Retāk

--

 

Trīce

--

Retāk

--

 

Hipoestēzija

--

Retāk

--

Acu bojājumi

Redzes traucējumi

Reti

Retāk

--

 

Redzes pasliktināšanās

Retāk

Retāk

--

Ausu un labirinta

Džinkstēšana ausīs

Reti

Retāk

--

bojājumi

Reibonis

Retāk

--

Retāk

Sirds funkcijas

Sirdsklauves

Retāk

Bieži

--

traucējumi

Ģībonis

Reti

--

--

 

Tahikardija

Retāk

--

--

 

Aritmijas (tai skaitā

--

Ļoti reti

--

 

bradikardija, ventrikulāra

 

 

 

 

tahikardija un

 

 

 

 

priekškambaru mirdzēšana)

 

 

 

 

Miokarda infarkts

--

Ļoti reti

--

Asinsvadu

Pietvīkums

--

Bieži

--

sistēmas

Hipotensija

Reti

Retāk

--

traucējumi

Ortostatiska hipotensija

Retāk

--

--

 

Vaskulīts

--

Ļoti reti

Nav zināmi

Elpošanas

Klepus

Retāk

Ļoti reti

Retāk

sistēmas

Elpas trūkums

--

Retāk

--

traucējumi, krūšu

Sāpes balsenes un rīkles

Retāk

--

--

kurvja un

daļā

 

 

 

videnes slimības

Rinīts

--

Retāk

--

Kuņģa-zarnu

Diskomforta sajūta vēderā,

Retāk

Bieži

Retāk

trakta traucējumi

sāpes vēdera augšdaļā

 

 

 

 

Vēdera izejas pārmaiņas

--

Retāk

--

 

Aizcietējums

Retāk

--

--

 

Caureja

Retāk

Retāk

--

 

Sausuma sajūta mutē

Retāk

Retāk

--

 

Dispepsija

--

Retāk

--

 

Gastrīts

--

Ļoti reti

--

 

Smaganu hiperplāzija

--

Ļoti reti

--

 

Slikta dūša

Retāk

Bieži

--

 

Pankreatīts

--

Ļoti reti

--

 

Vemšana

--

Retāk

--

Aknu un/vai

Izmainīti aknu funkcionālie

--

Ļoti reti*

Nav zināmi

žults izvades

testi, ieskaitot bilirubīna

 

 

 

sistēmas

līmeņa paaugstināšanos

 

 

 

traucējumi

asinīs

 

 

 

 

Hepatīts

--

Ļoti reti

--

 

Intrahepātiska holestāze,

--

Ļoti reti

--

 

dzelte

 

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija

--

Retāk

--

audu bojājumi

Angioneirotiskā tūska

--

Ļoti reti

Nav zināmi

 

Bullozs dermatīts

--

--

Nav zināmi

 

Eritēma

Retāk

--

--

 

Erythema multiforme

--

Ļoti reti

--

 

Eksantēma

Reti

Retāk

--

 

Hiperhidroze

Reti

Retāk

--

 

Fotosensibilizācijas reakcija

--

Retāk

--

 

Nieze

Reti

Retāk

Nav zināmi

 

Purpura

--

Retāk

--

 

Izsitumi

Retāk

Retāk

Nav zināmi

 

Ādas krāsas pārmaiņas

--

Retāk

--

 

Nātrene un cita veida

--

Ļoti reti

--

 

izsitumi

 

 

 

 

Eksfoliatīvs dermatīts

--

Ļoti reti

--

 

Stīvena-Dţonsona sindroms

--

Ļoti reti

--

 

Kvinkes tūska

--

Ļoti reti

--

Skeleta-muskuļu

Artralģija

Retāk

Retāk

--

un saistaudu

Muguras sāpes

Retāk

Retāk

--

sistēmas

Locītavu pietūkšana

Retāk

--

--

bojājumi

Muskuļu spazmas

Reti

Retāk

--

 

Mialģija

--

Retāk

Nav zināmi

 

Potīšu pietūkums

--

Bieži

--

 

Smaguma sajūta

Reti

--

--

Nieru un

Kreatinīna līmeņa

--

--

Nav zināmi

urīnizvades

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

sistēmas

Urinēšanas traucējumi

--

Retāk

--

traucējumi

Niktūrija

--

Retāk

--

 

Polakiūrija

Reti

Retāk

--

 

Poliūrija

Reti

--

--

 

Nieru mazspēja un darbības

--

--

Nav zināmi

 

traucējumi

 

 

 

Reproduktīvās

Impotence

--

Retāk

--

sistēmas

Erektilā disfunkcija

Reti

--

--

traucejumi un

Ginekomastija

--

Retāk

--

krūts slimības

 

 

 

 

Vispārēji

Astēnija

Bieži

Retāk

--

traucējumi un

Diskomforts, savārgums

--

Retāk

--

reakcijas

Nespēks

Bieži

Bieži

Retāk

ievadīšanas vietā

Sejas tūska

Bieži

--

--

 

Pietvīkums, karstuma viļņi

Bieži

--

--

 

Nekardiālas sāpes krūtīs

--

Retāk

--

 

Tūska

Bieži

Bieži

--

 

Perifēra tūska

Bieži

--

--

 

Sāpes

--

Retāk

--

 

Tūska, kas pēc piespiešanas

Bieži

--

--

 

veido bedrīti,

 

 

 

Amlodipīns
Bieži
Retāk
Reti
Ļoti reti

Izmeklējumi

Paaugstināts kālija līmenis

--

--

Nav zināmi

 

asinīs

 

 

 

 

Ķermeņa masas

--

Retāk

--

 

palielināšanās

 

 

 

 

Ķermeņa masas

--

Retāk

--

 

mazināšanās

 

 

 

*Galvenokārt saistīts ar holestāzi

Papildu informācija par kombināciju

Perifērā tūska, labi pazīstama amlodipīna blakusparādība, kopumā biežāk tika novērota pacientiem, kuri saņēma tikai amlodipīnu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma amlodipīna/valsartāna kombināciju. Dubultmaskētos kontrolētos klīniskajos pētījumos perifēras tūskas sastopamības biežums atkarībā no devas bija sekojošs:

% pacientu, kuriem novēroja

Valsartāns (mg)

 

 

 

 

 

 

perifēro tūsku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

2,4

1,6

 

0,9

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

5,4

2,4

 

3,9

 

Amlodipīns

 

 

3,1

 

4,8

2,3

2,1

 

2,4

 

(mg)

 

 

10,3

 

 

NA

 

NA

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā perifērās tūskas sastopamība visām amlodipīna/valsartāna kombinācijas devām bija 5,1%.

Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Nevēlamās blakusparādības, par kurām iepriekš ziņots, lietojot kādu no atsevišķām vielām (valsartānu vai amlodipīnu), var rasties arī, lietojot Dafiro, pat ja tās nav novērotas ar šo preparātu veiktos klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas periodā.

Miegainība, galvas reibšana, sirdsklauves, sāpes vēderā, slikta dūša, potīšu pietūkums.

Bezmiegs, garastāvokļa svārstības (tostarp nemiers), depresija, tremors, disgeizija, ģībonis, hipoestēzija, redzes traucējumi (tostarp diplopija), džinkstoņa ausīs, hipotensija, elpas trūkums, rinīts, vemšana, dispepsija, alopēcija, purpura, ādas krāsas zudums, hiperhidroze, nieze, eksantēma, mialģija, muskuļu krampji, sāpes, urinācijas traucējumi, bieža urinācija, impotence, ginekomastija, sāpes krūtīs, savārgums, pieņemšanās svarā, svara zudums.

Apjukums.

Leikopēnija, trombocitopēnija, alerģiskas reakcijas, hiperglikēmija, hipertonija, perifēra neiropātija, miokarda infarkts, aritmija (tostarp bradikardija, ventrikulāra tahikardija un atriju fibrilācija), vaskulīts, pankreatīts, gastrīts, smaganu hiperplāzija, hepatīts, dzelte, paaugstināts aknu enzīmu līmenis*, angioneirotiskā tūska, multiformā eritēma, nātrene, eksfoliatīvs dermatīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, Kvinkes tūska, fotosensibilizācija.

* galvenokārt saistīts ar holestāzi

Atsevišķos gadījumos ziņots par ekstrapiramidālo sindromu.

Valsartāns

Nav zināmi Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, hematokrīta līmeņa pazemināšanās, neitropēnija, trombocitopēnija, kālija līmeņa paaugstināšanās serumā, aknu funkcionālo rādītāju palielināšanās, tai skaitā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās serumā, nieru mazspēja un funkciju traucējumi, kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā, angioneirotiskā tūska, mialģija, vaskulīts, paaugstināta jutība, tai skaitā seruma slimība.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Simptomi

Pieredzes par Dafiro pārdozēšanu nav. Galvenais valsartāna pārdozēšanas simptoms, iespējams, ir izteikta hipotensija ar reiboni. Amlodipīna pārdozēšana var izraisīt pārmērīgu perifēru vazodilatāciju un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Ziņots par izteikti un potenciāli ilgstošu sistēmisku hipotensiju līdz šokam un ietverot šoku ar letālu iznākumu.

Ārstēšana

Ja zāles ieņemtas nesen, var apsvērt vemšanas ierosināšanu vai kuņģa skalošanu. Pierādīts, ka aktivētās ogles lietošana veseliem brīvprātīgiem tūlīt vai divas stundas pēc amlodipīna ieņemšanas nozīmīgi samazina amlodipīna uzsūkšanos. Klīniski nozīmīgas Dafiro izraisītas hipotensijas gadījumā nepieciešama aktīva kardiovaskulāras sistēmas uzturēšana, tostarp bieža sirdsdarbības un elpošanas funkcijas kontrole, ekstremitāšu pacelšana un uzmanības pievēršana cirkulējošā šķidruma tilpumam un urīna izdalei. Asinsvadu tonusa un asinsspiediena atjaunošanā var izmantot vazokonstriktorus, ja vien nav kontrindikāciju to lietošanai. Intravenozi ievadīts kalcija glukonāts var labvēlīgi ietekmēt kalcija kanālu blokādes izraisīto efektu novēršanu.

Ne valsartānu, ne amlodipīnu nevar izvadīt ar hemodialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Līdzekļi, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu; angiotenzīna II antagonisti, kombinācijas; angiotenzīna II antagonisti un kalcija kanālu blokatori, ATĶ kods:

C09DB01

Dafiro apvieno divus antihipertensīvos līdzekļus ar komplementāru mehānismu asinsspiediena kontrolei pacientiem ar esenciālu hipertensiju: amlodipīns pieder pie kalcija antagonistu grupas, valsartāns pieder pie angiotenzīna II antagonistu grupas zālēm. Šo vielu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīvā ietekme, samazinot asinsspiedienu vairāk nekā katra sastāvdaļa atsevišķi.

Amlodipīns/Valsartāns

Amlodipīna un valsartāna kombinācija rada ar devu saistītu asinsspiediena samazināšanos terapeitisko devu diapazonā. Kombinācijas vienas devas antihipertensīvā ietekme saglabājās 24 stundas.

Placebo kontrolēti pētījumi

Vairāk nekā 1 400 hipertensijas slimnieku saņēma Dafiro reizi dienā divos placebo kontrolētos pētījumos. Tika iesaistīti pieaugušie ar vieglu vai vidēji smagu nekomplicētu esenciālu hipertensiju (vidējais diastoliskais asinsspiediens sēdus 95 un <100 mm Hg). Pacienti ar augstu kardiovaskulāro

risku – sirds mazspēju, 1. tipa un slikti kontrolētu 2. tipa cukura diabētu un miokarda infarktu vai insultu anamnēzē pēdējā gada laikā – netika iekļauti.

Aktīvi kontrolēti pētījumi ar pacientiem, kuriem zāļu lietošana monoterapijā neizraisīja atbildreakciju

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, ar aktīvu vielu kontrolētā, paralēlu grupu pētījumā pacientiem, kam asinsspiedienu neizdodas pietiekami kontrolēt ar 160 mg valsartāna, konstatēja asinsspiediena normalizēšanos (minimālais diastoliskais asinsspiediens sēdus <90 mm Hg pētījuma beigās) 75% pacientu, kas ārstēti ar amlodipīnu/valsartānu 10 mg/160 mg, un 62% pacientu, kas ārstēti ar amlodipīnu/valsartānu 5 mg/160 mg, salīdzinot ar 53% pacientu, kas turpināja lietot 160 mg valsartāna. Pievienojot 10 mg un 5 mg amlodipīna, konstatēja papildu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par attiecīgi 6,0/4,8 mm Hg un 3,9/2,9 mm Hg, salīdzinot ar pacientiem, kas turpināja lietot tikai 160 mg valsartāna.

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, ar aktīvu vielu kontrolētā, paralēlu grupu pētījumā pacientiem, kam asinsspiedienu neizdodas pietiekami kontrolēt ar 10 mg amlodipīna, konstatēja asinsspiediena normalizēšanos (minimālais diastoliskais asinsspiediens sēdus <90 mm Hg pētījuma beigās) 78% pacientu, kas ārstēti ar amlodipīnu/valsartānu 10 mg/160 mg, salīdzinot ar 67% pacientu, kas turpināja lietot 10 mg amlodipīna. Pievienojot 160 mg valsartāna, konstatēja papildu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 2,9/2,1 mm Hg, salīdzinot ar pacientiem, kas turpināja lietot tikai10 mg amlodipīna.

Dafiro pētīja arī ar aktīvu vielu kontrolētā pētījumā 130 hipertensijas slimniekiem ar vidējo diastolisko asinsspiedienu sēdus stāvoklī ≥110 mm Hg un <120 mm Hg. Šajā pētījumā (sākotnējais asinsspiediens 171/113 mm Hg) Dafiro lietošanas shēma pa 5 mg/160 mg, titrējot devu līdz

10 mg/160 mg, samazināja asinsspiedienu sēdus stāvoklī par 36/29 mm Hg, salīdzinot ar 32/28 mm Hg, lietojot lizinoprilu/hidrohlortiazīdu 10 mg/12,5 mg un titrējot devu līdz 20 mg/12,5 mg.

Divos ilgstošos novērošanas pētījumos Dafiro ietekme saglabājās ilgāk nekā gadu. Pēkšņa Dafiro lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar strauju asinsspiediena palielināšanos.

Vecums, dzimums, rase vai ķermeņa masas indekss (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) neietekmē atbildreakciju pret Dafiro.

Dafiro nav pētīts nevienai citai pacientu populācijai, izņemot hipertensijas slimniekus. Valsartāns ir pētīts pacientiem ar pārciestu miokarda infarktu un sirds mazspēju. Amlodipīns ir pētīts pacientiem ar hronisku, stabilu stenokardiju, vazospastisku stenokardiju un angiogrāfiski pierādītu koronāro sirds slimību.

Amlodipīns

Dafiro sastāvā esošais amlodipīns nomāc kalcija jonu transmembrāno iekļūšanu sirds un asinsvadu gludajos muskuļos. Amlodipīna antihipertensīvās darbības mehānismu nosaka tieša relaksējoša ietekme uz asinsvadu gludo muskulatūru, izraisot perifērās asinsvadu pretestības un asinsspiediena mazināšanos. Eksperimentālie dati liecina, ka amlodipīns saistās gan ar dihidropiridīna, gan ne- dihidropiridīna saistīšanās vietām. Sirds muskuļa un asinsvadu gludās muskulatūras saraušanās process ir atkarīgs no ekstracelulāro kalcija jonu pārvietošanās šajās šūnās caur specifiskiem jonu kanāliem.

Pēc terapeitisku devu lietošanas pacientiem ar hipertensiju amlodipīns izraisa vazodilatāciju, kā rezultātā samazinās asinsspiediens guļus un stāvus stāvoklī. Lietojot ilgstoši, šo asinsspiediena samazināšanos nepavada nozīmīgas sirdsdarbības ātruma vai kateholamīnu līmeņa plazmā pārmaiņas.

Koncentrācija plazmā korelē ar ietekmi gan jauniem, gan gados veciem pacientiem.

Hipertensijas slimniekiem ar normālu nieru darbību terapeitiskas amlodipīna devas izraisīja nieru asinsvadu pretestības samazināšanos un glomerulārās filtrācijas ātruma un efektīvas plazmas plūsmas nierēs palielināšanos, nemainot filtrācijas frakciju vai proteinūriju.

Tāpat kā lietojot citus kalcija kanālu blokatorus, veicot sirds funkcijas hemodinamiskos mērījumus miera stāvoklī un slodzes laikā (vai slodzes testa laikā) pacientiem ar normālu kambaru funkciju, kas ārstēti ar amlodipīnu, kopumā konstatēja nelielu sirds indeksa palielināšanos bez nozīmīgas ietekmes uz dP/dt vai kreisā kambara beigu diastolisko spiedienu vai tilpumu. Lietojot terapeitiskās devās veseliem dzīvniekiem un cilvēkiem, hemodinamikas pētījumos amlodipīns neizraisīja negatīvu inotropisku ietekmi, pat lietojot vienlaikus ar beta blokatoriem cilvēkiem.

Amlodipīns nemaina sinuatriālā mezgla funkciju un atrioventrikulāro pārvadi veseliem dzīvniekiem un cilvēkiem. Klīniskos pētījumos, kuros amlodipīnu lietoja kombinācijā ar beta blokatoriem pacientiem ar hipertensiju vai stenokardiju, nenovēroja nevēlamu ietekmi uz elektrokardiogrāfiskiem raksturlielumiem.

Lietošana pacientiem ar hipertensiju

Randomizēts dubultmaskēts saslimstības un mirstības pētījums ar nosaukumu “Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) (Antihipertensīva un lipīdu līmeni pazeminoša terapija sirdslēkmes novēršanai) tika veikts jaunāko terapiju salīdzināšanai: amlodipīna 2,5-10 mg dienā (kalcija kanālu blokators) vai lizinoprils 10-40 mg dienā (AKE inhibitors) kā pirmās rindas līdzekļi no tiazīdu grupas diurētikām, hlortalidons 12,5-25 mg/dienā no vieglas līdz smagai hipertensijai.

Kopumā tika randomizēti 33 357 hipertensijas pacienti vecāki par 55 gadiem, kuri tika novēroti vidēji 4,9 gadus. Pacientiem bija vismaz viens papildu koronārās sirds slimības riska faktors, tostarp: bijis miokarda infarkts vai insults (>6 mēnešus pirms iesaistīšanās pētījumā) vai dokumentēta aterosklerotiska kardiovaskulāra slimība (kopumā 51,5%), 2. tipa cukura diabēts (36,1%), augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīns <35 mg/dl vai <0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammas vai ehokardiogrāfijas diagnosticēta kreisā kambara hipertrofija (20,9%), pašreizēja smēķēšana (21,9%).

Primārais vērtētais raksturlielums bija letāla koronāra sirds slimība vai neletāls miokarda infarkts. Primārais vērtētais raksturlielums amlodipīna terapijas grupā un hlortalidona terapijas grupā būtiski neatšķīrās: riska attiecība (RA) 0,98 95% TI (0,90-1,07) p=0,65. Sekundāri vērtēto raksturlielumu vidū sirds mazspējas rašanās biežums (sastāvdaļas kombinētais kardiovaskulārais vērtētais raksturlielums) bija ievērojami augstāks amlodipīna grupā, nekā salīdzinot ar hlortalidona grupu (10,2% salīdzinājumā ar 7,7%, RA 1,38, 95% TI [1,25-1,52] p<0,001). Tomēr jebkāda iemesla mirstības rādītāji amlodipīna terapijas grupā un hlortalidona terapijas grupā būtiski neatšķīrās RA

0,96 95% TI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartāns

Valsartāns ir pēc iekšķīgas lietošanas aktīvs, spēcīgs un specifisks angiotenzīna II receptoru antagonists. Tas selektīvi ietekmē AT1 apakštipa receptorus, kas nodrošina zināmo angiotenzīna II ietekmi. Palielināts angiotenzīna II līmenis plazmā pēc AT1 receptoru blokādes ar valsartānu var stimulēt nebloķētos AT2 apakštipa receptorus, kas līdzsvaro AT1 receptoru ietekmi. Valsartānam nepiemīt daļēja agonistiska ietekme uz AT1 receptoriem un tam ir daudz lielāka (aptuveni

20 000 reižu) afinitāte pret AT1 receptoriem nekā pret AT2 receptoriem.

Valsartāns nenomāc AKE, ko sauc arī par kinināzi II, kas pārvērš angiotenzīnu I par angiotenzīnu II un sadala bradikinīnu. Tā kā angiotenzīna II antagonistiem nav raksturīga ietekme uz AKE un bradikinīna vai P vielas iedarbības pastiprināšanās, tiem nav raksturīga arī saistība ar klepu. Klīniskos pētījumos, salīdzinot valsartānu ar AKE inhibitoru, sausa klepus sastopamība ar valsartānu ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi (p<0,05) zemāka nekā ar AKE inhibitoru ārstētiem (attiecīgi 2,6% pret 7,9%). Klīniskā pētījumā ar pacientiem, kam anamnēzē ir sauss klepus AKE inhibitora terapijas laikā, 19,5% pētījuma dalībnieku, kas saņēma valsartānu, un 19,0% dalībnieku, kas saņēma tiazīdu diurētiku, radās klepus, salīdzinot ar 68,5% ar AKE inhibitoru ārstēto pacientu (p<0,05). Valsartāns nesaistās ar citiem hormonu receptoriem vai jonu kanāliem, kam ir zināma nozīme kardiovaskulārā regulācijā, un nebloķē tos.

Valsartāna lietošana pacientiem ar hipertensiju izraisa asinsspiediena pazemināšanos, neietekmējot pulsu.

Lielākai daļai pacientu pēc vienas devas iekšķīgas lietošanas antihipertensīvā iedarbība sākas 2 stundu laikā, un maksimālais asinsspiediena kritums tiek sasniegts 4-6 stundu laikā. Antihipertensīvā iedarbība saglabājas 24 stundas pēc lietošanas. Atkārtotas lietošanas laikā maksimālo asinsspiediena samazinājumu ar kādu devu parasti sasniedz 2-4 nedēļu laikā, un tas saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Pēkšņa valsartāna lietošanas pārtraukšana nav saistīta ar hipertensijas atjaunošanos vai citām nevēlamām klīniskām reakcijām.

Citi: renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] un VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar ARB.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un ARB.

Tādēļ AKE inhibitorus un ARB nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai ARB pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds- asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Linearitāte

Amlodipīnam un valsartānam piemīt lineāra farmakokinētika.

Amlodipīns/Valsartāns

Pēc iekšķīgas Dafiro lietošanas valsartāna un amlodipīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta attiecīgi 3 un 6-8 stundu laikā. Dafiro uzsūkšanās ātrums un apjoms ir līdzvērtīgs valsartāna un amlodipīna biopieejamībai, lietojot atsevišķu tablešu veidā.

Amlodipīns

Uzsūkšanās: pēc iekšķīgas amlodipīna monoterapijas terapeitisku devu lietošanas amlodipīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6-12 stundu laikā. Aprēķināts, ka absolūtā biopieejamība ir 64-80%. Amlodipīna biopieejamību uztura lietošana neietekmē.

Sadalījums: izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. In vitro pētījumos ar amlodipīnu pierādīts, ka aptuveni 97,5% cirkulējošo zāļu ir saistītas ar plazmas olbaltumiem.

Biotransformācija: aknās amlodipīns tiek plaši metabolizēts (aptuveni 90%) par neaktīviem metabolītiem.

Eliminācija: amlodipīna eliminācija no plazmas ir divfāziska, terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30-50 stundas. Līdzsvara līmenis plazmā tiek sasniegts pēc zāļu nepārtrauktas lietošanas 7-8 dienas. 10% oriģinālā amlodipīna un 60% amlodipīna metabolītu izdalās ar urīnu.

Valsartāns

Uzsūkšanās: pēc tikai valsartāna iekšķīgas lietošanas valsartāna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2-4 stundu laikā. Vidējā absolūtā biopieejamība ir 23%. Uzturs samazina valsartāna iedarbību (nosakot pēc AUC) par aptuveni 40% un maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) par aptuveni 50%, lai gan aptuveni 8 h pēc devas ieņemšanas valsartāna koncentrācija plazmā grupās, kas zāles lietoja pēc ēšanas un tukšā dūšā, ir līdzīga. Tomēr šī AUC samazināšanās nav vērojama vienlaikus ar klīniski nozīmīgu terapeitiskās iedarbības samazināšanos, tādēļ valsartānu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes.

Sadalījums: valsartāna izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos pēc intravenozas ievades ir aptuveni 17 litri, kas liecina, ka valsartāns audos plaši neizkliedējas. Valsartāns izteikti saistās ar seruma olbaltumiem (94-97%), galvenokārt seruma albumīnu.

Biotransformācija: valsartāns netiek pārveidots lielā apjomā, jo tikai aptuveni 20% devas konstatēti metabolītu veidā. Hidroksimetabolīts konstatēts plazmā mazā koncentrācijā (mazāk nekā 10% no valsartāna AUC). Šis metabolīts ir farmakoloģiski neaktīvs.

Eliminācija: valsartānam piemīt multieksponenciāla rakstura kinētika (t½α <1 h un t½ß aptuveni 9 h). Valsartāns tiek eliminēts galvenokārt ar izkārnījumiem (aptuveni 83% devas) un urīnu (aptuveni 13% devas), galvenokārt nemainītu zāļu veidā. Pēc intravenozas ievades valsartāna plazmas klīrenss ir aptuveni 2 l/h, un tā nieru klīrenss ir 0,62 l/h (aptuveni 30% no kopējā klīrensa). Valsartāna pusperiods ir 6 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija (jaunāki par 18 gadiem)

Dati par farmakokinētiku bērniem nav pieejami.

Gados veci cilvēki (65 gadus veci un vecāki)

Laiks līdz maksimālās amlodipīna koncentrācijas sasniegšanai plazmā jauniem un gados veciem pacientiem ir līdzīgs. Gados veciem pacientiem amlodipīna klīrensam ir tendence mazināties, izraisot zemlīknes laukuma (AUC) un eliminācijas pusperioda palielināšanos. Valsartāna sistēmiskā ietekme AUC gados vecākiem cilvēkiem ir par 70% augstāka nekā gados jaunākiem cilvēkiem, tādēļ paaugstinot devu jāievēro piesardzība.

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumi amlodipīna farmakokinētiku nozīmīgi neietekmē. Kā sagaidāms savienojumam, kura nieru klīrenss ir tikai 30% no kopējā plazmas klīrensa, sakarību starp nieru darbību un valsartāna sistēmisko iedarbību nekonstatēja.

Aknu darbības traucējumi

Pieejami ierobežoti klīniskie dati par amlodipīna lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir samazināts amlodipīna klīrenss, kā rezultātā AUC palielinās par aptuveni 40-60%. Caurmērā pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu hronisku aknu slimību valsartāna ietekme (nosakot pēc AUC vērtībām) ir divreiz lielāka nekā veseliem brīvprātīgiem (līdzīga vecuma, dzimuma un ķermeņa masas cilvēkiem). Pacientiem ar aknu slimību jāievēro piesardzība (skatīt 4.2 apakšpunktu).

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Amlodipīns/Valsartāns

Blakusparādības, kas novērotas pētījumos ar dzīvniekiem ar iespējamu klīnisku nozīmi bija šādas: histopatoloģiskas kuņģa dziedzeru iekaisuma pazīmes novēroja žurku tēviņiem, ja iedarbība aptuveni 1,9 (valsartāns) un 2,6 (amlodipīns) reizes pārsniedza klīniskās devas – 160 mg valsartāna un 10 mg amlodipīna. Pie augstākas iedarbības konstatēja čūlas un erozijas kuņģa gļotādā gan mātītēm, gan tēviņiem. Līdzīgas pārmaiņas novēroja arī valsartāna monoterapijas grupā (iedarbība 8,5-11,0 reizes pārsniedz valsartāna klīnisko devu 160 mg).

Palielinātu nieru kanāliņu bazofīlijas/hialinizācijas, dilatācijas un cilindru sastopamību un smaguma pakāpi, kā arī intersticiālu limfocītu iekaisumu un arteriolu medijas hipertrofiju konstatēja, ja iedarbība 8-13 (valsartāns) un 7-8 (amlodipīns) reizes pārsniedza klīniskās devas 160 mg valsartāna un 10 mg amlodipīna. Līdzīgas pārmaiņas konstatēja valsartāna monoterapijas grupā (iedarbība 8,5-11,0 reizes pārsniedz valsartāna klīnisko devu 160 mg).

Embrija-augļa attīstības pētījumā ar žurkām palielinātu paplašinātu urīnvadu, krūšu kaula anomāliju un nepārkaulojušos priekšķepu falangu biežuma palielināšanos konstatēja, ja iedarbība aptuveni

12 (valsartāns) un 10 (amlodipīns) reizes pārsniedza klīniskās devas 160 mg valsartāna un 10 mg amlodipīna. Paplašinātus urīnvadus konstatēja arī valsartāna monoterapijas grupā (iedarbība 12 reizes pārsniedz klīniskās devas 160 mg valsartāna iedarbību). Šajā pētījumā konstatēja tikai nelielas toksicitātes pazīmes mātītei (mērens ķermeņa masas samazinājums). Konstatēja, ka līmenis bez ietekmes attiecībā uz attīstību bija 3 (valsartāns) un 4 (amlodipīns) reizes lielāks par klīnisko ietekmi (vērtējot pēc AUC).

Atsevišķiem savienojumiem mutagēniskas, klastogēniskas vai kancerogēniskas īpašības nav konstatētas.

Amlodipīns

Reproduktīvā toksicitāte

Reproduktivitātes pētījumi žurkām un pelēm ir parādījuši aizkavētu dzemdību datumu, ilgstošas dzemdības un samazinātu mazuļu dzīvildzi, lietojot devas, kas ir apmēram 50 reizes lielākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam, rēķinot uz mg/kg.

Ietekme uz fertilitāti

Žurkām, kuras tika ārstētas ar amlodipīnu (tēviņi 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās) devā līdz 10 mg/kg/dienā (kas bija 8 reizes* vairāk par augstāko ieteicamo devu cilvēkiem 10 mg aprēķinot uz mg/m2), netika pierādīts nelabvēlīgs efekts uz auglību. Citā pētījumā ar žurkām, kurā žurku tēviņi tika ārstēti 30 dienas ar amlodipīna besilātu devā, kas salīdzināma ar cilvēka devu, pamatojoties uz mg/kg, tika konstatēta folikulu stimulējošā hormona un testosterona pazemināta koncentrācija plazmā, kā arī samazināts spermatozoīdu blīvums un nobriedušu spermatīdu skaits Sertoli šūnās.

Karcinoģenitāte, mutaģenitāte

Žurkas un peles terapijā kopā ar barību divus gadus saņēma amlodipīnu 0,5, 1,25 un 2,5 mg/kg/dienā, karcinoģenitātes esamība šajā pētījumā netika pierādīta. Augstākā deva (žurkām dubulti* un pelēm atbilstoši augstākai ieteicamai klīniskai devai 10 mg aprēķinot uz mg/m2) bija tuvu augstākai panesamai devai pelēm, bet ne žurkām.

Pētījumi par mutaģenitāti neuzrādīja zāļu efektu ne gēnu, ne hromosomu līmenī.

* Pamatojoties uz pacienta svaru 50 kg.

Valsartāns

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām, lietojot maternālo toksisko devu (600 mg/kg/dienā) grūtniecības pēdējā trimestra un laktācijas periodā, pēcnācējiem tika konstatēta nedaudz samazināta dzīvildze, mazāks svara pieaugums un neliela attīstības aizkavēšanās (vēlāka ausu gliemežnīcu un ārējā dzirdes kanāla atvēršanās) (skatīt 4.6 apakšpunktu). Šīs žurkām izmantotās devas (600 mg/kg/dienā) apmēram

18 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, pamatojoties uz mg/m2 (aprēķinos izmanto iekšķīgi lietojamo devu 320 mg/dienā, pacientam ar ķermeņa masu 60 kg).

Ne-klīniskajos drošības pētījumos lielas valsartāna devas (200 līdz 600 mg/kg ķermeņa masas) žurkām izraisīja sarkano asinsķermenīšu rādītāju (eritrocītu, hemoglobīna, hematokrīta) samazināšanos un nieru hemodinamikas izmaiņas (nedaudz palielinātu urīnvielas slāpekļa koncentrāciju asinīs un nieru urīnvadu hiperplāziju un bazofīliju tēviņiem). Šīs žurkām izmantotās devas (200 un 600 mg/kg/dienā) apmēram 6 un 18 reizes pārsniedz maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu, pamatojoties uz mg/m2 (aprēķinos izmanto iekšķīgi lietojamo devu 320 mg/dienā, pacientam ar ķermeņa masu 60 kg).

Salīdzināmas devas lietojot pērtiķiem, tika konstatētas līdzīgas, tomēr smagākas izmaiņas, īpaši nierēs, kur izmaiņu rezultātā attīstījās nefropātija, ieskaitot palielinātu urīnvielas un kreatinīna koncentrāciju.

Abām sugām tika novērota nieru jukstaglomerulāro šūnu hipertrofija. Tika secināts, ka visas izmaiņas izraisīja valsartāna farmakoloģiskā iedarbība, kas, īpaši pērtiķiem, radīja ilgstošu hipotensiju. Lietojot ārstnieciskās devas cilvēkiem, netika novērota saistība ar nieru jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Dafiro 5 mg/80 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols:

Mikrokristāliska celuloze

A tipa krospovidons

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Apvalks:

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 4000

Talks

Dafiro 5 mg/160 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols:

Mikrokristāliska celuloze

A tipa krospovidons

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Apvalks:

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 4000

Talks

Dafiro 10 mg/160 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols:

Mikrokristāliska celuloze

A tipa krospovidons

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Apvalks:

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Makrogols 4000

Talks

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH blisteri. Vienā blisterī ir 7, 10 vai 14 apvalkotās tabletes.

Iepakojuma lielumi: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 vai 280 apvalkotās tabletes un vairāku kastīšu iepakojumos, kas satur 280 (4x70 vai 20x14) apvalkotās tabletes.

PVH/PVDH perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā. Vienā blisterī ir 7, 10 vai 14 apvalkotās tabletes.

Iepakojuma lielumi: 56, 98 vai 280 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Dafiro 5 mg/80 mg apvalkotās tabletes

EU/1/06/371/001

EU/1/06/371/002

EU/1/06/371/003

EU/1/06/371/004

EU/1/06/371/005

EU/1/06/371/006

EU/1/06/371/007

EU/1/06/371/008

EU/1/06/371/025

EU/1/06/371/026

EU/1/06/371/027

EU/1/06/371/034

EU/1/06/371/037

Dafiro 5 mg/160 mg apvalkotās tabletes

EU/1/06/371/009

EU/1/06/371/010

EU/1/06/371/011

EU/1/06/371/012

EU/1/06/371/013

EU/1/06/371/014

EU/1/06/371/015

EU/1/06/371/016

EU/1/06/371/028

EU/1/06/371/029

EU/1/06/371/030

EU/1/06/371/035

EU/1/06/371/038

Dafiro 10 mg/160 mg apvalkotās tabletes

EU/1/06/371/017

EU/1/06/371/018

EU/1/06/371/019

EU/1/06/371/020

EU/1/06/371/021

EU/1/06/371/022

EU/1/06/371/023

EU/1/06/371/024

EU/1/06/371/031

EU/1/06/371/032

EU/1/06/371/033

EU/1/06/371/036

EU/1/06/371/039

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:16. janvāris 2007.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 16. janvāris 2012.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas