Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Zāļu apraksts - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDaklinza
ATĶ kodsJ05AX14
Vieladaclatasvir dihydrochloride
RažotājsBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Daklinza 30 mg apvalkotās tabletes

Daklinza 60 mg apvalkotās tabletes

Daklinza 90 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Daklinza 30 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur daklatazvīra dihidrohlorīdu, kas atbilst 30 mg daklatazvīra (daclatasvirum).

Daklinza 60 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur daklatazvīra dihidrohlorīdu, kas atbilst 60 mg daklatazvīra (daclatasvirum).

Daklinza 90 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur daklatazvīra dihidrohlorīdu, kas atbilst 90 mg daklatazvīra (daclatasvirum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra 30 mg apvalkotā tablete satur 58 mg laktozes (bezūdens).

Katra 60 mg apvalkotā tablete satur 116 mg laktozes (bezūdens).

Katra 90 mg apvalkotā tablete satur 173 mg laktozes (bezūdens).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Daklinza 30 mg apvalkotās tabletes

Zaļa, abpusēji izliekta, piecstūru tablete, izmērs 7,2 mm x 7,0 mm, ar iespiestu “BMS” vienā pusē un “213” otrā pusē.

Daklinza 60 mg apvalkotās tabletes

Gaiši zaļa, abpusēji izliekta piecstūru tablete, izmērs 9,1 mm x 8,9 mm, ar iespiestu “BMS” vienā pusē un “215” otrā pusē.

Daklinza 90 mg apvalkotās tabletes

Gaiši zaļa, abpusēji izliekta apaļa tablete, izmērs 10,16 mm diametrā, ar iespiestu “BMS” vienā pusē un “011” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Daklinza kombinācijā ar citām zālēm indicēta hroniska C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.2, 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Informāciju par aktivitāti konkrētu HCV genotipu gadījumā skatīt 4. 4. un 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Daklinza jāsāk un jāuzrauga hroniska C hepatīta ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Ieteicamā Daklinza deva ir 60 mg vienreiz dienā perorāli, neatkarīgi no ēdienreizēm.

Daklinza jālieto kombinācijā ar citām zālēm. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Daklinza jāizlasa arī citu terapijas shēmā ietverto zāļu apraksti.

1. tabula. Ieteicamā Daklinza kombinētās terapijas shēma bez interferona

Pacientu populācija*

 

Shēma un tās izmantošanas ilgums

 

 

 

 

1. vai 4. GT HCV

Pacienti, kam nav cirozes

 

Daklinza + sofosbuvīrs 12 nedēļas

Pacienti, kam ir ciroze

A vai B pakāpe pēc CP klasifikācijas Daklinza + sofosbuvīrs + ribavirīns 12 nedēļas vai

Daklinza + sofosbuvīrs (bez ribavirīna) 24 nedēļas

C pakāpe pēc CP klasifikācijas

Daklinza + sofosbuvīrs ± ribavirīns 24 nedēļas

 

(skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

 

 

 

3. GT HCV

Pacienti, kam nav cirozes

Daklinza + sofosbuvīrs 12 nedēļas

 

 

Pacienti, kam ir ciroze

Daklinza + sofosbuvīrs ± ribavirīns 24 nedēļas

 

(skatīt 5.1. apakšpunktu)

 

 

Recidivējoša 1., 3. vai 4. GT HCV infekcija pēc aknu transplantācijas

Pacienti, kam nav cirozes

Daklinza + sofosbuvīrs + ribavirīns 12 nedēļas

 

(skatīt 5.1. apakšpunktu)

 

 

A vai B pakāpes ciroze pēc

 

CP klasifikācijas

Daklinza + sofosbuvīrs + ribavirīns 12 nedēļas

1. vai 4. GT

Daklinza + sofosbuvīrs ± ribavirīns 24 nedēļas

3. GT

 

 

 

C pakāpes ciroze pēc CP klasifikācijas

Daklinza + sofosbuvīrs ± ribavirīns 24 nedēļas

 

(skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

 

 

GT – genotips; CP – Child Pugh

 

* Ietver pacientus, kuri vienlaikus inficēti ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV). Ieteicamās HIV pretvīrusu zāļu devas skatīt 4.5. apakšpunktā.

Daklinza + alfa peginterferons + ribavirīns

Šāda shēma ir alternatīvs ieteicamais terapijas veids pacientiem ar 4. genotipa infekciju, kuriem nav cirozes vai ir kompensēta ciroze. Daklinza jālieto 24 nedēļas kombinācijā ar 24–48 nedēļas ilgu alfa peginterferona un ribavirīna lietošanu.

ja HCV RNS nav konstatējama ne terapijas 4. ne 12. nedēļā, visus trīs shēmas komponentus var turpināt lietot pavisam 24 nedēļu garumā.

Ja ir sasniegts stāvoklis, kad nav konstatējama HCV RNS, bet ne terapijas 4. ne 12. nedēļā, Daklinza lietošana jāpārtrauc 24. nedēļā, bet alfa peginterferona un ribavirīna lietošana jāturpina, lai tās kopējais ilgums būtu 48 nedēļas.

Norādījumi par ribavirīna devām

Lietojot kombinācijā ar Daklinza, ribavirīna devu nosaka atkarībā no ķermeņa masas (1000 vai 1200 mg pacientiem, kuru ķermeņa masa ir attiecīgi <75 kg vai ≥75 kg). Skatīt ribavirīna zāļu aprakstu.

Pacientiem, kam ir A, B vai C pakāpes ciroze vai HCV infekcijas recidīvs pēc aknu transplantācijas, ribavirīna ieteicamā sākumdeva ir 600 mg, kas jāieņem kopā ar ēdienu. Ja sākumdeva ir labi panesama, to var pakāpeniski palielināt līdz maksimālajai jeb 1000–1200 mg dienā (robežvērtība 75 kg). Ja sākumdeva nav labi panesama, to var samazināt atkarībā no klīniskajām indikācijām,

pamatojoties uz hemoglobīna līmeņa un kreatinīna klīrensa noteikšanas rezultātiem (skatīt 2. tabulu).

2. tabula. Norādījumi par ribavirīna devām, ja tās pacientiem, kam ir ciroze vai transplantēts orgāns, tiek lietotas vienlaikus ar Daklinza

Laboratorisko parametru vērtības vai

Norādījumi par ribavirīna devām

klīniskie kritēriji

 

Hemoglobīna līmenis

 

>12 g/dl

600 mg dienā

> 10–≤12 g/dl

400 mg dienā

> 8,5–≤10 g/dl

200 mg dienā

< 8,5 g/dl

Jāpārtrauc ribavirīna lietošana

Kreatinīna klīrenss

 

> 50 ml/min

Ievērot iepriekšminētos norādījumus saistībā ar

 

hemoglobīna līmeni

>30–≤50 ml/min

Pa 200 mg katru otro dienu

≤30 ml/min vai tiek izmantota hemodialīze

Jāpārtrauc ribavirīna lietošana

 

 

Devas pielāgošana, lietošanas pārtraukšana uz laiku un terapijas izbeigšana

Daklinza devas pielāgošana, lai mazinātu nevēlamās blakusparādības, nav ieteicama. Ja nevēlamo blakusparādību dēļ ir jāpārtrauc citu shēmas zāļu lietošana, Daklinza nedrīkst lietot monoterapijas veidā.

Pretvīrusu terapijas pārtraukšanas noteikumu, kas attiektos uz Daklinza un sofosbuvīra kombināciju, nav.

Ārstēšanas izbeigšana pacientiem ar nepietiekamu viroloģisko atbildes reakciju ārstēšanas laikā ar Daklinza, alfa peginterferonu un ribavirīnu

Maz ticams, ka pacienti ar nepietiekamu viroloģisko atbildes reakciju ārstēšanas laikā sasniegs noturīgu viroloģisko atbildes reakciju (SVR – sustained virologic response), tāpēc šiem pacientiem iesaka pārtraukt ārstēšanu. HCV RNS slieksnis, kad būtu jāpārtrauc ārstēšana (t.i., ārstēšanas pārtraukšanas noteikums), parādīts 3. tabulā.

3. tabula. Ārstēšanas pārtraukšanas noteikumi pacientiem, kas saņem Daklinza kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu un kam ir nepietiekama viroloģiskā atbildes reakcija ārstēšanas laikā

HCV RNS

Rīcība

 

 

4. ārstēšanas nedēļa: >1000 SV/ml

Pārtraukt Daklinza, alfa peginterferona un ribavirīna lietošanu

 

 

12. ārstēšanas nedēļa: ≥25 SV/ml

Pārtraukt Daklinza, alfa peginterferona un ribavirīna lietošanu

 

 

24. ārstēšanas nedēļa: ≥25 SV/ml

Pārtraukt alfa peginterferona un ribavirīna lietošanu (ārstēšana

 

ar Daklinza ir pabeigta 24. nedēļā)

 

 

Ieteikumi par vienlaicīgi lietoto zāļu devām

Spēcīgi citohroma P450 enzīma 3A4 (CYP3A4) inhibitori

Lietojot kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, Daklinza deva jāsamazina līdz 30 mg vienreiz dienā.

Vidēji spēcīgi CYP3A4 induktori

Lietojot kopā ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, Daklinza deva jāpalielina līdz 90 mg vienreiz dienā. Skatīt 4.5. apakšpunktu.

Izlaistas devas

Pacientiem jānorāda, ka gadījumos, kad izlaista Daklinza deva, tā jālieto pēc iespējas ātrāk, ja par to atceras 20 stundu laikā pēc paredzētā lietošanas laika. Taču, ja par izlaisto devu atceras vairāk nekā 20 stundas pēc paredzētā laika, deva jāizlaiž, un nākamā deva jālieto paredzētajā laikā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem, kuru vecums ir ≥65 gadiem, Daklinza deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar jebkādas pakāpes nieru darbības traucējumiem Daklinza deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem (Child-Pugh A, punktu skaits 5–6), vidēji smagiem (Child-Pugh B, punktu skaits 7–9) vai smagiem (Child-Pugh C, punktu skaits ≥10) aknu darbības traucējumiem Daklinza deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Daklinza lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Daklinza jālieto iekšķīgi, neatkarīgi no ēdienreizēm. Pacienti jāinformē, ka tablete jānorij vesela. Aktīvās vielas nepatīkamās garšas dēļ apvalkoto tableti nedrīkst košļāt vai sasmalcināt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas spēcīgi inducē citohromu P450 3A4 (CYP3A4) un P-glikoproteīna transporta olbaltumvielu (P-gp) un tādējādi var izraisīt mazāku Daklinza iedarbību un efektivitātes zudumu. Šīs aktīvās vielas ir, piemēram, bet ne tikai, fenitoīns, karbamazepīns, okskarbazepīns,

fenobarbitāls, rifampicīns, rifabutīns, rifapentīns, sistēmiski lietots deksametazons un divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) augu preparāts.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Daklinza nedrīkst lietot monoterapijas veidā. Hroniskas HCV infekcijas ārstēšanai Daklinza jālieto kombinācijā ar citām zālēm (skatīt 4.1. un 4.2. apakšpunktu).

Smaga bradikardija un sirds blokāde

Ja Daklinza lieto kombinācijā ar sofosbuvīru un vienlaicīgi lieto amiodaronu kopā ar citām zālēm, kas palēnina sirdsdarbību, vai bez tām, ziņots par smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumiem. Mehānisms nav noteikts.

Vienlaicīga lietošana ar amiodaronu Sofosbuvīra plus tiešas iedarbības antivirālo līdzekļu (direct- acting antivirals DAA) klīniskās izstrādes laikā bija ierobežota. Gadījumi var būt potenciāli dzīvībai bīstami, tādēļ pacientiem, kuri lieto Daklinza un sofosbuvīru, amiodaronu drīkst lietot tikai tad, ja ir citu alternatīvu antiaritmisko līdzekļu terapijas nepanesība vai tā ir kontrindicēta.

Ja vienlaicīga amiodarona lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, uzsākot lietot Daklinza kombinācijā ar sofosbuvīru, pacientus ieteicams rūpīgi uzraudzīt. Pacienti, kuriem noteikts augsts bradiaritmijas risks, 48 stundas nepārtraukti jāuzrauga atbilstošos klīniskos apstākļos.

Amiodarona garā eliminācijas pusperioda dēļ arī pacientiem, kuri dažu pēdējo mēnešu laikā ir pārtraukuši amiodarona lietošanu un sāks lietot Daklinza kombinācijā ar sofosbuvīru, jāveic atbilstoša uzraudzība.

Visi pacienti, kas lieto Daklinza un sofosbuvīru kombinācijā ar amiodaronu un citām zālēm, kas palēnina sirdsdarbību, vai bez tām, jābrīdina arī par bradikardijas un sirds blokādes simptomiem un jānorāda, ka to parādīšanās gadījumā nekavējoties jāvēršas pēc medicīniskas konsultācijas.

Aktivitāte noteikta genotipa gadījumā

Informāciju par ieteicamajām shēmām dažādu HCV genotipu gadījumā skatīt 4.2. apakšpunktā. Informāciju par viroloģisko un klīnisko aktivitāti noteikta genotipa gadījumā skatīt 5.1. apakšpunktā. Dati par Daklinza un sofosbuvīra lietošanu 2. genotipa infekciju ārstēšanai ir ierobežoti.

Ally 3 (AI444218) pētījuma dati atbalsta 12 nedēļu Daklinza un sofosbuvīra ārstēšanas ilgumu iepriekš neārstētiem un ārstētiem pacientiem, kuriem ir 3. genotipa infekcija bez cirozes. SVR zemāki rādītāji tika novēroti pacientiem ar cirozi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Dati no eksperimentālās lietošanas programmām, kurās iekļauti pacienti ar 3. genotipa infekciju un cirozi, atbalsta šiem pacientiem Daklinza + sofosbuvīra lietošanu 24 nedēļas. Ribavirīna pievienošanas nozīme šai shēmai ir neskaidra (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Klīniskie dati, kas pamato Daklinza un sofosbuvīra lietošanu pacientiem ar 4. un 6. genotipa

HCV infekciju, ir ierobežoti. Klīniskie dati par pacientiem ar 5. genotipa HCV infekciju nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kam ir C pakāpes aknu slimība (pēc Child-Pugh klasifikācijas)

Daklinza efektivitāte un drošums, ārstējot HCV infekciju pacientiem, kam ir C pakāpes aknu slimība (pēc Child-Pugh klasifikācijas), ir vērtēta klīniskajā pētījumā ALLY-1 jeb AI444215, kura laikā Daklinza, sofosbuvīra un ribavirīna kombinācija tika lietota 12 nedēļas. Tomēr jāatzīst, ka

SVR sastopamība bija mazāka nekā pacientiem ar A un B pakāpi (pēc Child-Pugh klasifikācijas). Tādēļ pacientiem ar C pakāpi (pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ieteicama konservatīva terapijas shēma, kas paredz Daklinza + sofosbuvīra ± ribavirīna lietošanu 24 nedēļu garumā (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Pēc katra konkrētā pacienta klīniskas izmeklēšanas terapijas shēmu var papildināt arī ar ribavirīnu.

HCV/HBV (B hepatīta vīrusa) vienlaicīga infekcija

Saņemti ziņojumi par B hepatīta vīrusa (HBV) reaktivācijas gadījumiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu lietošanas laikā vai pēc tam. Dažkārt šie gadījumi beigušies letāli. Pirms ārstēšanas sākšanas

visiem pacientiem jāveic HBV skrīnings. Ar HBV/HCV inficētiem pacientiem ir HBV reaktivācijas risks, tāpēc tie jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.

Atkārtota ārstēšana ar daklatazvīru

Daklinza efektivitāte atkārtotas ārstēšanas shēmas ietvaros pacientiem, kas iepriekš lietojuši NS5A inhibitoru, nav noskaidrota.

Nosacījumi par grūtniecību un pretapaugļošanās līdzekļu lietošanu

Daklinza nedrīkst lietot grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus. Ļoti efektīvu kontracepciju jāturpina izmantot vēl 5 nedēļas pēc Daklinza terapijas beigām (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Lietojot Daklinza kombinācijā ar ribavirīnu, jāievēro ribavirīna lietošanas kontrindikācijas un brīdinājumi. Visām dzīvnieku sugām, kas bijušas pakļautas ribavirīna iedarbībai, atklāta nozīmīga teratogēniska un/vai embriocīda iedarbība, tāpēc jāievēro ļoti liela piesardzība, lai pacientes un vīriešu kārtas pacientu partneres izsargātos no grūtniecības (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu).

Mijiedarbība ar zālēm

Lietošana vienlaicīgi ar Daklinza var ietekmēt citu zāļu koncentrāciju un citas zāles var ietekmēt daklatazvīra koncentrāciju. Zāļu, kuru lietošana kopā ar Daklinza iespējamā terapeitiskā efekta zuduma dēļ ir kontrindicēta, sarakstu skatīt 4.3. apakšpunktā. Informāciju par pierādītu vai iespējami nozīmīgu zāļu mijiedarbību skatīt 4.5. apakšpunktā

Pediatriskā populācija

Daklinza nav ieteicams lietot bērniem un par 18 gadiem jaunākiem pusaudžiem, jo nav pierādīts drošums un efektivitāti šajā populācijā.

Svarīga informācija par dažām Daklinza sastāvdaļām

Daklinza sastāvā ir laktoze. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīgas lietošanas kontrindikācijas (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Daklinza ir kontrindicēta kombinācijā ar zālēm, kas spēcīgi inducē CYP3A4 un P-gp, piemēram, ar fenitoīnu, karbamazepīnu, okskarbazepīnu, fenobarbitālu, rifampicīnu, rifabutīnu, rifapentīnu, sistēmiski ievadītu deksametazonu un divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) augu preparātiem, un tādējādi var izraisīt Daklinza iedarbības samazināšanos un efektivitātes zudumu.

Potenciāls mijiedarbībai ar citām zālēm

Daklatazvīrs ir CYP3A4, P-gp un organisko katjonu transportvielas (OCT) 1 substrāts. Spēcīgi vai vidēji spēcīgi CYP3A4 un P-gp induktori var pazemināt daklatazvīra līmeni plazmā un tā terapeitisko iedarbību. Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem ir kontrindicēta, bet, lietojot vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, ieteicams pielāgot Daklinza devu (skatīt 4. tabulu). Spēcīgi CYP3A4 inhibitori var paaugstināt daklatazvīra līmeni plazmā. Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, Daklinza devu ieteicams pielāgot (skatīt

4. tabulu). Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inhibē P-gp vai OCT1 aktivitāti, varētu nenozīmīgi ietekmēt daklatazvīra iedarbību.

Daklatazvīrs ir P-gp, organisko anjonu transporta polipeptīda (OATP; organic anion transporting polypeptide) 1B1, OCT1 un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP; breast cancer resistance protein) inhibitors. Daklinza lietošana var palielināt zāļu, kas ir P-gp, OATP 1B1, OCT1 vai BCRP substrāti, sistēmisko iedarbību, kas savukārt var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības. Ja zālēm ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs, jāievēro piesardzība (skatīt 4. tabulu).

Daklatazvīrs ir ļoti vājš CYP3A4 induktors un izraisīja midazolāma iedarbības pavājināšanos par 13%. Taču, tā kā šī ir neliela ietekme, vienlaicīgi lietoto CYP3A4 substrātu deva nav jāpielāgo.

Par mijiedarbību ar citām lietošanas shēmas zālēm lasiet attiecīgajos zāļu aprakstos.

Pacienti, kas tiek ārstēti ar K vitamīna antagonistiem

Tā kā ārstēšanas laikā ar Daklinza var izmainīties aknu darbība, ieteicama rūpīga starptautiskās normalizētās attiecības (INR) rādītāju uzraudzība.

Kopsavilkums par mijiedarbību tabulā

4. tabulā sniegta informācija no zāļu mijiedarbības pētījumiem ar daklatazvīru, tai skaitā klīniskie norādījumi par pierādītu vai iespējami nozīmīgu zāļu mijiedarbību. Klīniski nozīmīga koncentrācijas paaugstināšanās apzīmēta ar “↑”, klīniski nozīmīga pazemināšanās ar “↓”, klīniski nozīmīgu pārmaiņu neesamība ar “↔”. Ja pieejami, sniegti ģeometriskie vidējie rādītāji ar 90% ticamības intervālu (TI) iekavās. 4. tabulā ietvertie pētījumi veikti veselām pieaugušām pētāmām personām, ja vien nav norādīts citādi. Tabula nav visaptveroša.

4. tabula. Mijiedarbība un devu ieteikumi, lietojot kopā ar citām zālēm

Zāles pa terapeitiskajām

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

jomām

 

lietošanu

 

 

 

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI, HCV

 

 

 

 

Nukleotīdu analogu polimerāzes inhibitors

 

 

 

 

Sofosbuvīrs 400 mg vienreiz

↔ Daklatazvīrs*

Daklinza vai sofosbuvīra deva

dienā

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

nav jāpielāgo

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

 

dienā)

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)

 

Pētījums veikts ar pacientiem,

GS-331007**

 

kuriem bija hroniska HCV

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

 

infekcija

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)

 

 

*Daklatazvīru salīdzināja ar vēsturisko

 

 

atsauci (datiem no 3 daklatazvīra

 

 

60 mg vienreiz dienā pētījumiem kopā

 

 

ar alfa peginterferonu un ribavirīnu).

 

 

**GS-331007 ir galvenais sofosbuvīra

 

 

priekšzāļu metabolīts asinsritē

 

Proteāzes inhibitori (PI)

 

 

 

 

 

Boceprevīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Daklinza deva jāsamazina līdz

 

Paredzama, jo boceprevīrs inhibē

30 mg vienreiz dienā, lietojot

 

CYP3A4:

vienlaicīgi ar boceprevīru vai

 

↑ Daklatazvīrs

citiem spēcīgiem CYP3A4

 

 

inhibitoriem

Simeprevīrs 150 mg vienreiz

↑ Daklatazvīrs

Daklinza vai simeprevīra deva

dienā

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

nav jāpielāgo

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)

 

dienā)

Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)

 

 

↑ Simeprevīrs

 

 

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

 

4. tabula. Mijiedarbība un devu ieteikumi, lietojot kopā ar citām zālēm

Zāles pa terapeitiskajām

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

jomām

 

lietošanu

 

 

 

Telaprevīrs 500 mg ik pēc 12 h

↑ Daklatazvīrs

Daklinza deva jāsamazina līdz

(daklatazvīrs 20 mg vienreiz

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

30 mg vienreiz dienā, lietojot

dienā)

Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)

vienlaicīgi ar telaprevīru vai

 

↔ Telaprevīrs

citiem spēcīgiem CYP3A4

 

inhibitoriem

 

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

 

 

Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)

 

Telaprevīrs 750 mg ik pēc 8 h

↑ Daklatazvīrs

 

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

 

(daklatazvīrs 20 mg vienreiz

Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)

 

dienā)

↔ Telaprevīrs

 

 

 

 

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

Telaprevīrs inhibē CYP3A4

 

Citi pretvīrusu līdzekļi, kas darbojas pret HCV

 

 

 

 

Alfa peginterferons 180 µg

↔ Daklatazvīrs

Daklinza, alfa peginterferona vai

vienreiz nedēļā un ribavirīns

AUC: ↔

ribavirīna deva nav jāpielāgo

1000 mg vai 1200 mg dienā

Cmax: ↔

 

divās dalītās devās

Cmin: ↔

 

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

 

 

dienā)

↔ Alfa peginterferons

 

Pētījums veikts pacientiem ar

Cmin: ↔

 

 

 

hronisku HCV infekciju

↔ Ribavirīns

 

 

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

 

 

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)

 

 

* Daklatazvīra FK rādītāji, lietojot

 

 

kopā ar alfa peginterferonu un

 

 

ribavirīnu, šajā pētījumā bija līdzīgi

 

 

tiem, kas novēroti pētījumā ar HCV

 

 

inficētām pētāmām personām, kas

 

 

saņēma daklatazvīra monoterapiju

 

 

14 dienas. Minimālais FK alfa

 

 

peginterferona līmenis pacientiem,

 

 

kuri saņēma alfa peginterferonu,

 

 

ribavirīnu un daklatazvīru, bija tāds

 

 

pats kā pacientiem, kuri saņēma alfa

 

 

peginterferonu, ribavirīnu un placebo

 

4. tabula. Mijiedarbība un devu ieteikumi, lietojot kopā ar citām zālēm

Zāles pa terapeitiskajām

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

jomām

 

lietošanu

 

 

 

PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI, ZĀLES PRET HIV vai HBV

 

 

 

 

Proteāzes inhibitori (PI)

 

 

 

 

 

Atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs

↑ Daklatazvīrs

Daklinza deva jāsamazina līdz

100 mg vienreiz dienā

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

30 mg vienreiz dienā, lietojot

(daklatazvīrs 20 mg vienreiz

Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47)

kopā ar atazanavīru/ritonavīru,

dienā)

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)

atazanavīru/kobicistatu vai

 

 

citiem spēcīgiem CYP3A4

 

Ritonavīrs inhibē CYP3A4

inhibitoriem

 

*rezultāti ir koriģēti atbilstoši 60 mg

 

 

devai

 

Atazanavīrs/kobicistats

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Paredzama, jo atazanavīrs/kobicistats

 

 

inhibitē CYP3A4:

 

 

↑ Daklatazvīrs

 

Darunavīrs 800 mg/ritonavīrs

↔ Daklatazvīrs

Daklinza deva 60 mg vienreiz

100 mg vienreiz dienā

AUC: 1,41 (1,32; 1,50)

dienā, darunavīra/ ritonavīra

(daklatazvīrs 30 mg vienreiz

Cmax: 0,77 (0,70; 0,85)

(800/100 mg vienreiz dienā vai

dienā)

 

600/100 mg divas reizes dienā)

 

↔Darunavīrs

vai danuravīra/kobicistata deva

 

AUC: 0,90 (0,73; 1,11)

nav jāpielāgo

 

Cmax: 0,97 (0,80; 1,17)

 

 

Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)

 

 

 

 

Darunavīrs/kobicistats

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Paredzama:

 

 

↔ Daklatazvīrs

 

Lopinavīrs 400 mg/ritonavīrs

↔ Daklatazvīrs

Daklinza 60 mg vienreiz dienā

100 mg divreiz dienā

AUC: 1,15 (1,07; 1,24)

vai lopinavīra/ritonavīra deva

(daklatazvīrs 30 mg vienreiz

Cmax: 0,67(0,61; 0,74)

nav jāpielāgo

dienā)

↔Lopinavīrs*

 

 

 

 

AUC: 1,15 (0,77; 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06; 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46; 5,07)

 

 

*60 mg daklatazvīra ietekme uz

 

 

lopinavīru var būt augstāka

 

Nukleozīdu/nukleotīdu reversās

transkriptāzes inhibitori (NRTI)

 

 

 

 

Tenofovīra dizoproksila

↔ Daklatazvīrs

Daklinza vai tenofovīra deva nav

fumarāts 300 mg vienreiz

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

jāpielāgo

dienā

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

 

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)

 

dienā)

↔ Tenofovīrs

 

 

 

 

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

 

4. tabula. Mijiedarbība un devu ieteikumi, lietojot kopā ar citām zālēm

Zāles pa terapeitiskajām

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

jomām

 

lietošanu

 

 

 

Lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Daklinza vai NRTI deva nav

Zidovudīns

Paredzama:

jāpielāgo

Emtricitabīns

↔ Daklatazvīrs

 

Abakavīrs

↔ NRTI

 

Didanozīns

 

 

Stavudīns

 

 

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

 

 

 

 

Efavirenzs 600 mg vienreiz

↓ Daklatazvīrs

Lietojot vienlaicīgi ar

dienā

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

efavirenzu, Daklinza deva

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92)

jāpalielina līdz 90 mg vienreiz

dienā/120 mg vienreiz dienā)

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)

dienā

 

Efavirenzs inducē CYP3A4

 

 

*rezultāti ir koriģēti atbilstoši 60 mg

 

 

devai

 

Etravirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Datu trūkuma dēļ Daklinza un

Nevirapīns

Paredzama, jo etravirīns vai

etravirīna vai nevirapīna

 

nevirapīns inducē CYP3A4:

vienlaicīga lietošana nav

 

↓ Daklatazvīrs

ieteicama

Rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Daklinza vai rilpivirīna deva nav

 

Paredzama:

jāpielāgo

 

↔ Daklatazvīrs

 

 

↔ Rilpivirīns

 

Integrāzes inhibitori

 

 

Dolutegravīrs 50 mg vienreiz

↔ Daklatazvīrs

Daklinza vai dolutegravīra deva

dienā

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

nav jāpielāgo

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

Cmax: 1,03 (0,84; 1,25)

 

dienā

Cmin: 1,06 (0,88; 1,29)

 

 

↑ Dolutegravīrs

 

 

AUC: 1,33 (1,11; 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07; 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25; 1,68)

 

 

Daklatazvīrs inhibē P-gp un BCRP.

 

Raltegravīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Daklinza vai raltegravīra deva

 

Paredzama:

nav jāpielāgo

 

↔ Daklatazvīrs

 

 

↔ Raltegravīrs

 

Elvitegravīrs, kobicistats,

Mijiedarbība nav pētīta šai fiksētas

Lietojot vienlaicīgi ar

emtricitabīns, tenofovīra

kombinētas devas tabletei.

kobicistatu vai citiem spēcīgiem

disoproksilfumarāts

Paredzama, jo kobicistats inhibitē

CYP3A4 inhibitoriem, Daklinza

 

CYP3A4:

deva jāsamazina līdz 30 mg

 

↑ Daklatazvīrs

vienreiz dienā

Fūzijas inhibitors

 

 

Enfuvirtīds

Mijiedarbība nav pētīta.

Daklinza vai enfuvirtīda deva

 

Paredzama:

nav jāpielāgo

 

↔ Daklatazvīrs

 

 

↔ Enfuvirtīds

 

4. tabula. Mijiedarbība un devu ieteikumi, lietojot kopā ar citām zālēm

Zāles pa terapeitiskajām

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

jomām

 

lietošanu

 

 

 

CCR5 receptoru antagonists

 

 

Maraviroks

Mijiedarbība nav pētīta.

Daklinza vai maraviroka deva

 

Paredzama:

nav jāpielāgo

 

↔ Daklatazvīrs

 

 

↔ Maraviroks

 

 

 

 

 

 

 

SKĀBES LĪMENI PAZEMINOŠAS ZĀLES

 

 

 

 

H2 receptoru antagonisti

 

 

 

 

 

Famotidīns 40 mg vienā devā

↔ Daklatazvīrs

Daklinza deva nav jāpielāgo

(daklatazvīrs 60 mg vienā devā)

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

 

 

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

 

 

Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)

 

 

Paaugstinās kuņģa pH

 

Protonu sūkņa inhibitori

 

 

 

 

 

Omeprazols 40 mg vienreiz

↔ Daklatazvīrs

Daklinza deva nav jāpielāgo

dienā

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

 

(daklatazvīrs 60 mg vienā devā)

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

 

 

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)

 

 

Paaugstinās kuņģa pH

 

ANTIBAKTERIĀLIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Klaritromicīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Lietojot vienlaicīgi ar

Telitromicīns

Paredzama, jo antibakteriālie līdzekļi

klaritromicīnu, telitromicīnu vai

 

inhibē CYP3A4:

citiem spēcīgiem CYP3A4

 

↑ Daklatazvīrs

inhibitoriem, Daklinza deva

 

 

jāsamazina līdz 30 mg vienreiz

 

 

dienā

Eritromicīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Lietojot Daklinza kopā ar

 

Paredzama, jo antibakteriālais

eritromicīnu, var paaugstināties

 

līdzeklis inhibē CYP3A4:

daklatazvīra koncentrācija.

 

↑ Daklatazvīrs

Ieteicama piesardzība

Azitromicīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Daklinza vai azitromicīna, vai

Ciprofloksacīns

Paredzama:

ciprofloksacīna deva nav

 

↔ Daklatazvīrs

jāpielāgo

 

↔ Azitromicīns vai ciprofloksacīns

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

Dabigatrāna eteksilāts

Mijiedarbība nav pētīta.

Sākot ārstēšanu ar Daklinza

 

Paredzama, jo daklatazvīrs inhibē P-

pacientiem, kuriem tiek lietots

 

gp:

dabigatrāna eteksilāts vai citi

 

↑ Dabigatrāna eteksilāts

zarnu P-gp substrāti ar šauru

 

 

terapeitiskās darbības platumu,

 

 

ieteicams sekot līdzi drošumam

4. tabula. Mijiedarbība un devu ieteikumi, lietojot kopā ar citām zālēm

Zāles pa terapeitiskajām

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

jomām

 

lietošanu

 

 

 

Varfarīns un citi K vitamīna

Mijiedarbība nav pētīta.

Daklinza vai varfarīna deva nav

antagonisti

Paredzama:

jāpielāgo. Lietojot visus K

 

↔ Daklatazvīrs

vitamīna antagonistus, ieteicams

 

↔ Varfarīns

veikt rūpīgu INR uzraudzību.

 

 

Tas ir saistīts ar aknu darbības

 

 

izmaiņām ārstēšanas laikā ar

 

 

Daklinza.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Karbamazepīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Daklinza un karbamazepīna,

Okskarbazepīns Fenobarbitāls

Paredzama, jo pretkrampju līdzekļi

okskarbazepīna, fenobarbitāla,

Fenitoīns

inducē CYP3A4:

fenitoīna vai citu spēcīgu

 

↓ Daklatazvīrs

CYP3A4 induktoru vienlaicīga

 

 

lietošana ir kontrindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu)

ANTIDEPRESANTI

 

 

 

 

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori

 

 

 

 

Escitaloprāms 10 mg vienreiz

↔ Daklatazvīrs

Daklinza vai escitaloprāma deva

dienā

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

nav jāpielāgo

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

 

dienā)

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)

 

 

↔Escitaloprāms

 

 

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

 

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Ketokonazols 400 mg vienreiz

↑ Daklatazvīrs

Lietojot vienlaicīgi ar

dienā

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

ketokonazolu vai citiem

(daklatazvīrs 10 mg vienā devā)

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)

spēcīgiem CYP3A4

 

 

inhibitoriem, Daklinza deva

 

Ketokonazols inhibē CYP3A4

jāsamazina līdz 30 mg vienreiz

Itrakonazols

Mijiedarbība nav pētīta.

dienā

Posakonazols

Paredzama, jo pretsēnīšu līdzekļi

 

Vorikonazols

inhibē CYP3A4:

 

 

↑ Daklatazvīrs

 

Flukonazols

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzama mērena daklatazvīra

 

Paredzama, jo pretsēnīšu līdzeklis

koncentrācijas paaugstināšanās,

 

inhibē CYP3A4:

bet Daklinza vai flukonazola

 

↑ Daklatazvīrs

deva nav jāpielāgo

 

↔ Flukonazols

 

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Rifampicīns 600 mg vienreiz

↓ Daklatazvīrs

Daklinza un rifampicīna,

dienā

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

rifabutīna, rifapentīna vai citu

(daklatazvīrs 60 mg vienā devā)

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)

spēcīgu CYP3A4 induktoru

 

 

vienlaicīga lietošana ir

 

Rifampicīns inducē CYP3A4

kontrindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu)

Rifabutīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Rifapentīns

Paredzama, jo pretmikobaktēriju

 

 

līdzekļi inducē CYP3A4:

 

 

↓ Daklatazvīrs

 

4. tabula. Mijiedarbība un devu ieteikumi, lietojot kopā ar citām zālēm

Zāles pa terapeitiskajām

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

jomām

 

lietošanu

 

 

 

SIRDS UN ASINSVADU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Antiaritmiskie līdzekļi

 

 

 

 

 

Digoksīns 0,125 mg vienreiz

↑ Digoksīns

Digoksīns kopā ar Daklinza jālieto

dienā

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

piesardzīgi. Sākumā jāparaksta

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

mazākā digoksīna deva. Jākontrolē

dienā)

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)

digoksīna koncentrācija serumā, to

 

 

izmantojot digoksīna devas

 

 

titrēšanai, lai sasniegtu vēlamo

 

Daklatazvīrs inhibē P-gp

klīnisko iedarbību

Amiodarons

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Lietojiet tikai, ja citas

 

 

alternatīvas nav pieejamas. Ja šīs

 

 

zāles lieto kopā ar Daklinza

 

 

kombinācijā ar sofosbuvīru,

 

 

ieteicama rūpīga uzraudzība

 

 

(skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatori

 

 

 

 

 

Diltiazems

Mijiedarbība nav pētīta.

Lietojot Daklinza kopā ar

Paredzama, jo kalcija kanālu blokatori

jebkuru no minētajiem kalcija

Nifedipīns

inhibē CYP3A4:

kanālu blokatoriem, var

Amlodipīns

↑ Daklatazvīrs

paaugstināties daklatazvīra

 

 

koncentrācija. Ieteicama

 

 

piesardzība.

Verapamils

Mijiedarbība nav pētīta.

Lietojot Daklinza kopā ar

 

Paredzama, jo verapamils inhibē

verapamilu, var būt paaugstināta

 

CYP3A4 un P-gp:

daklatazvīra koncentrācija.

 

↑ Daklatazvīrs

Ieteicama piesardzība.

KORTIKOSTEROĪDI

 

 

 

 

 

Sistēmiski lietots

Mijiedarbība nav pētīta.

Daklinza vienlaicīga lietošana ar

deksametazons

Paredzama, jo deksametazons inducē

sistēmisku deksametazonu vai

 

CYP3A4:

citiem spēcīgiem CYP3A4

 

↓ Daklatazvīrs

induktoriem ir kontrindicēta

 

 

(skatīt 4.3. apakšpunktu)

AUGU IZCELSMES UZTURA BAGĀTINĀTĀJI

 

 

 

 

Divšķautņu asinszāle

Mijiedarbība nav pētīta.

Daklinza vienlaicīga lietošana ar

(Hypericum perforatum)

Paredzama, jo asinszāle inducē

divšķautņu asinszāli vai citiem

 

CYP3A4:

spēcīgiem CYP3A4 induktoriem

 

↓ Daklatazvīrs

ir kontrindicēta (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu)

HORMONĀLIE PRETAPAUGĻOŠANĀS LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Etinilestradiols 35 μg vienreiz

↔ Etinilestradiols

Daklinza lietošanas laikā

dienā 21 dienu + norgestimāts

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

ieteicams perorāls

0,180/0,215/0,250 mg vienreiz

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)

pretapaugļošanās līdzeklis, kas

dienā 7/7/7 dienas

↔ Norelgestromīns

satur 35 μg etinilestradiola un

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

0,180/0,215/0,250 mg

dienā)

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

norgestimāta. Citi perorālie

 

Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)

pretapaugļošanās līdzekļi nav

 

↔ Norgestrels

pētīti

 

 

 

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

 

 

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

 

4. tabula. Mijiedarbība un devu ieteikumi, lietojot kopā ar citām zālēm

Zāles pa terapeitiskajām

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

jomām

 

lietošanu

 

 

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

 

 

 

Ciklosporīns 400 mg vienā

↔ Daklatazvīrs

Nevienu zāļu deva nav

devā

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

jāpielāgo, ja Daklinza lieto

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

vienlaicīgi ar ciklosporīnu,

dienā)

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)

takrolimu, sirolimu vai

 

↔ Ciklosporīns

mikofenolāta mofetilu

 

 

 

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

 

 

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

 

Takrolims 5 mg vienā devā

↔ Daklatazvīrs

 

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

 

dienā)

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

 

 

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)

 

 

↔ Takrolims

 

 

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)

 

Sirolims

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Mikofenolāta mofetils

Paredzama:

 

 

↔ Daklatazvīrs

 

 

↔ Imūnsupresants

 

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

 

 

 

 

 

Rosuvastatīns 10 mg vienā

↑ Rosuvastatīns

Jāievēro piesardzība, Daklinza

devā

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

lietojot kopā ar rosuvastatīnu vai

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)

citiem OATP1B1 vai BCRP

dienā)

Daklatazvīrs inhibē OATP1B1 un

substrātiem

 

 

 

BCRP

 

Atorvastatīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Fluvastatīns

Paredzama, jo daklatazvīrs inhibē

 

Simvastatīns

OATP 1B1 un/vai BCRP:

 

Pitavastatīns

↑ Statīna koncentrācija

 

Pravastatīns

 

 

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Buprenorfīns/naloksons, no

↔ Daklatazvīrs

Daklinza vai buprenorfīna devu

8/2 mg līdz 24/6 mg vienreiz

AUC: ↔*

pielāgošana var nebūt

dienā, individualizēta deva*

Cmax: ↔*

nepieciešama, tomēr ir ieteicams

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

Cmin: ↔*

novērot, vai pacientiem

dienā)

↑ Buprenorfīns

neattīstās opiātu izraisītas

 

toksicitātes pazīmes.

* Vērtēts no opioīdiem

AUC: 1,37 (1,24; 1,52)

 

atkarīgiem pieaugušajiem, kas

Cmax: 1,30 (1,03; 1,64)

 

saņem stabilu

Cmin: 1,17 (1,03; 1,32)

 

buprenorfīna/naloksona

↑ Norbuprenorfīns

 

balstterapiju.

 

 

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

 

 

Cmax: 1,65 (1,38; 1,99)

 

 

Cmin: 1,46 (1,12; 1,89)

 

 

*Salīdzinot ar vēsturiskajiem datiem

 

4. tabula. Mijiedarbība un devu ieteikumi, lietojot kopā ar citām zālēm

Zāles pa terapeitiskajām

Mijiedarbība

Ieteikumi par vienlaicīgu

jomām

 

lietošanu

 

 

 

Metadons, 40–120 mg vienreiz

↔ Daklatazvīrs

Daklinza vai metadona deva nav

dienā, individualizēta deva*

AUC: ↔*

jāpielāgo

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

Cmax: ↔*

 

dienā)

Cmin: ↔*

 

* Vērtēts no opioīdiem

R-metadons

 

atkarīgiem pieaugušajiem, kas

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

 

saņem stabilu metadona

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

 

balstterapiju.

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)

 

 

*Salīdzinot ar vēsturiskajiem datiem

 

SEDATĪVIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Benzodiazepīni

 

 

 

 

 

Midazolāms 5 mg vienā devā

↔ Midazolāms

Lietojot vienlaicīgi ar Daklinza,

(daklatazvīrs 60 mg vienreiz

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

midazolāma, citu

dienā)

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

benzodiazepīnu vai citu

Triazolāms

Mijiedarbība nav pētīta.

CYP3A4 substrātu deva nav

Alprazolāms

Paredzama:

jāpielāgo

 

↔ Triazolāms

 

 

↔ Alprazolāms

 

Nav paredzama klīniski nozīmīga ietekme uz nevienu zāļu farmakokinētiku, ja daklatazvīru lieto vienlaicīgi ar šādām zālēm: PDE-5 inhibitori, AKE inhibitoru grupas zāles (piemēram, enalaprils), zāles, kas ietilpst angiotensīna II receptoru antagonistu grupā (piemēram, losartāns, irbesartāns, olmesartāns, kandesartāns, valsartāns), dizopiramīds, propafenons, flekainīds, meksilitīns, hinidīns vai antacīdi.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par daklatazvīra lietošanu grūtniecēm nav.

Daklatazvīra pētījumi ar dzīvniekiem liecina par embriotoksisku un teratogēnu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Daklinza nedrīkst lietot grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, neizmantojot kontracepcijas līdzekļus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ļoti efektīvu kontracepciju jāturpina izmantot vēl 5 nedēļas pēc Daklinza terapijas beigām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tā kā Daklinza lieto kombinācijā ar citām zālēm, ir jāievēro šo zāļu lietošanas kontrindikācijas un brīdinājumi.

Sīkākus ieteikumus par lietošanu grūtniecības laikā un pretapaugļošanās līdzekļiem lasiet ribavirīna un alfa peginterferona zāļu aprakstos.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai daklatazvīrs izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētikas un toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par daklatazvīra un metabolītu izdalīšanos mātes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Mātes jāinformē, ka Daklinza lietošanas laikā viņas nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Dati par daklatazvīra ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami.

Žurkām nenovēroja ietekmi uz pārošanos vai fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ārstēšanas laikā ar Daklinza kombinācijā ar sofosbuvīru ziņots par reiboni un ārstēšanas laikā ar Daklinza kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu ziņots par reiboni, modrības traucējumiem, neskaidru redzi un samazinātu redzes asumu.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Daklatazvīra vispārējā drošuma profila pamatā ir dati par 2215 pacientiem ar hronisku HCV infekciju, kuri saņēma Daklinza vienreiz dienā vai nu kombinācijā ar sofosbuvīru un ar vai bez ribavirīna (n=679, apvienotie dati), vai kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu (n=1536, apvienotie dati) kopumā no 14 klīniskajiem pētījumiem.

Daklinza kombinācijā ar sofosbuvīru

Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija nogurums, galvassāpes un slikta dūša. 3. smaguma pakāpes blakusparādības ir novērotas mazāk nekā 1% pacientu, un 4. smaguma pakāpes blakusparādības nav novērotas nevienam pacientam. Daklinza terapijas shēmas izmantošana nevēlamo blakusparādību dēļ tika pārtraukta četriem pacientiem, tomēr tikai viena pacienta gadījumā tika uzskatīts, ka pārtraukšana ir saistīta ar pētāmajām zālēm.

Daklinza kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu

Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija nogurums, galvassāpes, nieze, anēmija, gripai līdzīga slimība, slikta dūša, bezmiegs, neitropēnija, astēnija, izsitumi, pavājināta ēstgriba, sausa āda, matu izkrišana, drudzis, mialģija, aizkaitināmība, klepus, caureja, aizdusa un artralģija. Biežāk ziņotās vismaz 3. smaguma pakāpes nevēlamās blakusparādības (biežums 1% vai lielāks) bija neitropēnija, anēmija, limfopēnija un trombocitopēnija. Daklatazvīra, lietota kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, drošuma profils bija līdzīgs kā alfa peginterferona un ribavirīna monoterapijas drošuma profils, tai skaitā pacientiem ar cirozi.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības 5. tabulā sakārtotas pa shēmām, orgānu sistēmu grupām un pēc biežuma: ļoti bieži (≥1/10), bieži (no ≥1/100 līdz <1/10), retāk (no ≥1/1000 līdz <1/100), reti (no ≥1/10 000 līdz < /1000) un ļoti reti (<1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos

Orgānu sistēmas klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Biežums

Daklinza +sofosbuvīrs+

Daklinza + sofosbuvīrs

 

ribavirīns

 

 

N=203

N=476

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

ļoti bieži

anēmija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

bieži

samazināta apetīte

 

Psihiskie traucējumi

 

 

bieži

bezmiegs, aizkaitināmība

bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

ļoti bieži

galvassāpes

galvassāpes

bieži

reibonis, migrēna

reibonis, migrēna

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

bieži

karstuma viļņi

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

bieži

aizdusa, aizdusa slodzes

 

 

laikā, klepus, aizlikts

 

 

deguns

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

ļoti bieži

slikta dūša

 

bieži

caureja, vemšana, sāpes

slikta dūša, caureja, sāpes

 

vēderā, gastroezofageālā

vēderā

 

atviļņa slimība,

 

 

aizcietējums, sausa mute,

 

 

meteorisms

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

bieži

izsitumi, matu izkrišana,

 

 

nieze, sausa āda

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

bieži

artralģija, mialģija

artralģija, mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

ļoti bieži

nogurums

nogurums

Laboratorisko analīžu rezultātu novirzes

Klīniskajos pētījumos par Daklinza un sofosbuvīra kombinācijas lietošanu kopā ar ribavirīnu (vai bez tā) 2% pacientu tika novērota hemoglobīna līmeņa 3. pakāpes pazemināšanās. Visi šie pacienti bija saņēmuši Daklinza, sofosbuvīra un ribavirīna kombināciju. 5% pacientu tika novērota kopējā bilirubīna 3. vai 4. pakāpes līmeņa paaugstināšanās (visi gadījumi tika novēroti pacientiem ar

HIV blakusinfekciju pēc vienlaicīgas atazanavīra lietošanas, turklāt pacientiem bija Child-Pugh A, B vai C pakāpes ciroze vai transplantētas aknas).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Sirds aritmijas

Ja Daklinza lieto kombinācijā ar sofosbuvīru un vienlaicīgi lieto amiodaronu un/vai citas zāles, kas palēnina sirdsdarbību (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), ziņots par smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumiem.

Pediatriskā populācija

Daklinza drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par nejaušu daklatazvīra pārdozēšanu klīniskos pētījumos ir ierobežota. Pirmās fāzes klīniskos pētījumos veselām pētāmām personām, kas saņēma līdz pat 100 mg daklatazvīra vienreiz dienā līdz 14 dienām vai atsevišķas devas līdz 200 mg, nebija neparedzētu nevēlamu blakusparādību.

Zināma antidota daklatazvīra pārdozēšanas gadījumā nav. Daklatazvīra pārdozēšanas ārstēšanai jāietver vispārēji uzturoši pasākumi, tai skaitā organisma stāvokļa galveno rādītāju kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa uzraudzība. Daklatazvīrs cieši saistās ar proteīniem (99%), un tā molekulmasa ir >500, tāpēc maz ticams, ka dialīze varētu būtiski pazemināt daklatazvīra koncentrāciju plazmā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: tiešas darbības pretvīrusu līdzeklis, ATĶ kods: J05AX14

Darbības mehānisms

Daklatazvīrs ir nestruktūras proteīna 5A (NS5A) – daudzfunkcionāla proteīna, kas ir būtiski svarīga HCV replikācijas kompleksa sastāvdaļa – inhibitors. Daklatazvīrs inhibē gan vīrusu RNS replikāciju, gan viriona konstruēšanu.

Pretvīrusu darbība šūnu kultūrā

Daklatazvīrs ir 1.a un 1.b genotipa HCV replikācijas inhibitors šūnu replikona testos ar efektīvo koncentrāciju (50% samazinājums, EC50) attiecīgi 0,003–0,050 un 0,001–0,009 nM atkarībā no testa metodes. Daklatazvīra EC50 rādītāji replikona sistēmā bija 0,003–1,25 nM 3.a, 4.a, 5.a un 6.a genotipa un 0,034–19 nM 2.a genotipa, kā arī 0,020 nM infekciozā 2.a genotipa (JFH-1) vīrusiem. Daklatazvīram konstatēta papildinoša vai sinerģiska mijiedarbība ar alfa interferonu, HCV nestrukturālā proteīna 3 (NS3) PI, HCV nestrukturālā proteīna 5B (NS5B) nenukleozīdu inhibitoriem un HCV NS5B nukleozīdu analogiem kombināciju pētījumos, izmantojot šūnu HCV replikona sistēmu. Pretvīrusu darbības antagonismu nenovēroja.

Klīniski nozīmīgu pretvīrusu darbību pret vairākiem RNS un DNS vīrusiem, tai skaitā HIV nenovēroja, kas apstiprina, ka daklatazvīrs, kurš specifiski inhibē HCV, ir augsti selektīvs attiecībā pret HCV.

Rezistence šūnu kultūrā

Aizstāšanu, kas izraisa 1.–4. genotipam rezistenci pret daklatazvīru, šūnu replikona sistēmā novēroja NS5A N gala 100 aminoskābju apvidū. L31V un Y93H bija bieži novērotas rezistences substitūcijas 1.b genotipam, bet M28T, L31V/M, Q30E/H/R un Y93C/H/N bija bieži novērotas rezistences substitūcijas 1.a genotipam. Šīs substitūcijas izraisīja zemas pakāpes rezistenci (EC50 <1 nM)

1.b genotipam un augstākas pakāpes rezistenci 1.a genotipam (EC50 līdz 350 nM). Varianti ar izteiktāko rezistenci ar vienas aminoskābes substitūciju 2.a un 3.a genotipam bija attiecīgi F28S (EC50 >300 nM) un Y93H (EC50 >1000 nM). 4. genotipa infekciju gadījumos bieži tika novērota 30. un

93. aminoskābes substitūcija (EK50 < 16 nM).

Krustotā rezistence

HCV replikoni ar rezistenci pret daklatazvīru izraisošām substitūcijām joprojām bija pilnvērtīgi jutīgi pret alfa interferonu un citiem līdzekļiem HCV infekcijas ārstēšanai ar atšķirīgu darbības mehānismu, piemēram, pret NS3 proteāzes un NS5B polimerāzes (nukleozīdu un nenukleozīdu) inhibitoriem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskajos pētījumos ar daklatazvīru kombinācijā ar sofosbuvīru, alfa peginterferonu un ribavirīnu HCV RNS vērtības plazmā tika noteiktas, izmantojot COBAS TaqMan HCV testu (versija 2.0), kas

paredzēts izmantošanai ar High Pure System un kura apakšējā kvantitatīvas noteikšanas robeža (LLOQ) ir 25 SV/ml. Primārais mērķa kritērijs, lai noteiktu HCV izārstēšanas rādītāju, bija SVR, kas tika definēta kā HCV RNS daudzums zem LLOQ 12 nedēļas pēc ārstēšanas beigām (SVR12) pētījumā AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 un AI444043 kā nekonstatējama HCV RNS aktivitāte 24 nedēļas pēc ārstēšanas beigām (SVR24) pētījumā AI444010.

Daklatazvīrs kombinācijā ar sofosbuvīru

Daklatazvīra 60 mg vienreiz dienā kombinācijā ar sofosbuvīru 400 mg vienreiz dienā efektivitāti un drošumu, ārstējot pacientus ar hronisku HCV infekciju, vērtēja četros atklātos pētījumos (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 un ALLY-3).

AI444040 pētījumā, 211 pieaugušie ar 1., 2. vai 3. genotipa HCV infekciju un bez cirozes saņēma daklatazvīru un sofosbuvīru ar ribavirīnu vai bez tā. No 167 pacientiem ar 1. genotipa HCV infekciju 126 nebija iepriekš ārstēti un 41 iepriekšējā terapija ar PI shēmu (boceprevīrs vai telaprevīrs) bija neveiksmīga. Neviens no 44 pacientiem ar 2. (n=26) vai 3. genotipa HCV infekciju (n=18) iepriekš nebija ārstēts. Ārstēšana ilga 12 nedēļas 82 iepriekš neārstētiem pacientiem ar 1. genotipa HCV un

24 nedēļas visiem pārējiem pētījuma pacientiem. 211 pacientu mediānais vecums bija 54 gadi (robežās no 20 līdz 70), 83% bija baltās rases pārstāvji, 12% bija melnās rases pārstāvji/afroamerikāņi, 2% bija aziāti un 20% bija spāņi vai latīņamerikāņi. Vidējais FibroTest (validēts, neinvazīvs diagnostisks tests) rādītājs bija 0,460 (robežās no 0,03 līdz 0,89). FibroTest rādītāja pārvēršana par atbilstošo METAVIR rādītāju liecina, ka 35% visu pacientu (49% pacientu ar iepriekšēju neveiksmīgu PI terapiju, 30% pacientu ar 2. vai 3. genotipa HCV infekciju) bija F3 aknu fibroze. Vairumam pacientu (71%, ieskaitot 98% ar iepriekšēju neveiksmīgu PI terapiju) bija IL-28B rs12979860 ne-CC genotipi.

SVR12 sasniedza 99% pacientu ar 1. genotipa HCV, 96% pacientu ar 2. genotipa HCV infekciju un 89% pacientu ar 3. genotipa HCV infekciju (skatīt 6. un 7. tabulu). Atbildes reakcija bija strauja (vīrusu slodze 4. nedēļā liecināja, ka vairāk nekā 97% pacientu bija atbildes reakcija uz terapiju) un to neietekmēja HCV apakštips (1.a/1.b), IL28B genotips vai ribavirīna lietošana. Iepriekš neārstētiem pacientiem ar HCV RNS rezultātu atbilstība gan novērošanas 12., gan 24. nedēļā starp SVR12 un SVR24 bija 99,5% neatkarīgi no ārstēšanas ilguma.

Iepriekš neārstētiem pacientiem ar 1. genotipa HCV infekciju, kuri saņēma ārstēšanu 12 nedēļas, atbildes reakcija bija līdzīga tiem, kas ārstēti 24 nedēļas (6. tabula).

6. tabula. Ārstēšanas iznākumi, daklatazvīrs kombinācijā ar sofosbuvīru, HCV 1. genotips AI444040 pētījumā

 

Iepriekš neārstēti pacienti

 

Iepriekšēja neveiksmīga telaprevīra vai

 

 

boceprevīra terapija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Daklatazvīrs

Daklatazvīrs

 

Daklatazvīrs

Daklatazvīrs

 

 

+ sofosbuvīrs

Visi

+ sofosbuvīrs

Visi

 

+ sofosbuvīrs

+ sofosbuvīrs

 

+ ribavirīns

N=126

+ ribavirīns

N=41

 

N=70

N=21

 

N=56

 

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas

 

 

 

 

 

 

beigās

70 (100%)

56 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

HCV RNS nav

(100%)

 

 

 

 

 

konstatējamas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 (kopējā)*

70 (100%)

55 (98%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

(99%)*

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas

 

 

81/82

--

 

 

ilgums

41/41 (100%)

40/41 (98%)

--

--

(99%)

12 nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas

 

 

44/44

 

 

 

ilgums

29/29 (100%)

15/15 (100%)

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

(100%)

24 nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ F3 aknu

--

--

41/41

--

--

20/20

fibroze

(100%)

(100%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Pacientus, par kuriem nebija datu 12. novērošanas nedēļā, uzskatīja par pacientiem ar atbildes reakciju, ja viņu nākamā pieejamā HCV RNS vērtība bija <LLOQ. Par vienu iepriekš neārstētu pacientu nebija pieejami ne 12., ne 24. pēcterapijas nedēļas dati.

7. tabula. Ārstēšanas iznākumi, daklatazvīrs kombinācijā ar sofosbuvīru 24 nedēļas, iepriekš neārstēti pacienti ar HCV 2. vai 3. genotipu AI444040 pētījumā

2. genotips

3. genotips

Daklatazvīrs + sofosbuvīrs

N=17

Daklatazvīrs

Visi ar 2.

 

Daklatazvīrs

Visi ar 3.

genotipa

Daklatazvīrs

genotipa

+ sofosbuvīrs

vīrusu

+

+ sofosbuvīrs

vīrusu

+ ribavirīns

inficētie

sofosbuvīrs

+ ribavirīns

inficētie

N=9

pacienti

N=13

N=5

pacienti

 

N=26

 

 

N=18

Ārstēšanas beigās

 

 

 

 

 

HCV RNS nav

17 (100%)

9 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

(100%)

konstatējamas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

(96%)*

 

 

 

 

 

 

≥ F3 aknu

 

 

 

 

fibroze

 

 

(100%)

 

 

(100%)

 

 

 

 

 

 

 

Viroloģiska neveiksme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viroloģisks

1 (8%)

1 (6%)

uzliesmojums**

 

 

 

 

 

Recidīvs**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Pacientus, par kuriem nebija datu 12. novērošanas nedēļā, uzskatīja par pacientiem ar atbildes reakciju, ja viņu nākamā pieejamā HCV RNS vērtība bija <LLOQ. Par vienu pacientu ar 2. genotipa HCV infekciju nebija pieejami ne 12., ne 24. pēcterapijas nedēļas dati.

**Pacients ar viroloģisku uzliesmojumu atbilda oriģinālai protokolā iekļautai definīcijai – apstiprināts HCV RNS līmenis < LLOQ, nosakāms 8. ārstēšanas nedēļā. Recidīvs bija definēts kā HCV RNS ≥ LLOQ novērošanas laikā pēc tam, kad ārstēšanas beigās HCV RNS līmenis bijis < LLOQ. Recidīvs ietver novērojumus līdz 24. novērošanas nedēļai

Pacienti ar progresējošu cirozi un pēc aknu transplantācijas (ALLY-1)

Pētījumā ALLY-1 daklatazvīra, sofobusvīra un ribavirīna shēmas izmantošana 12 nedēļas vērtēta 113 pieaugušajiem, kam bija hronisks C hepatīts un Child-Pugh A, B vai C pakāpes ciroze (n=60) vai recidivējoša HCV infekcija pēc aknu transplantācijas (n=53). Iekļaušanai pētījumā bija piemēroti pacienti ar 1., 2., 3., 4., 5. vai 6. genotipa HCV infekciju. Pacienti 12 nedēļas vienu reizi dienā kopā ar

ribavirīnu (tā sākumdeva bija 600 mg) saņēma pa 60 mg daklatazvīra un 400 mg sofobusvīra. Pacientu novērošana pēc ārstēšanas beigām tika turpināta 24 nedēļu garumā. Pacientu demogrāfiskie parametri un slimības galvenās īpašības ir apkopotas 8. tabulā.

8. tabula. Pētījuma ALLY-1 demogrāfiskie parametri un slimības galvenās īpašības

 

Cirozes kohorta

Pēc aknu transplantācijas

 

n = 60

n = 53

Vecums (gadi), mediāna

(19–75)

(22–82)

(diapazons)

 

 

 

 

 

 

Rase: baltādainie

(95%)

(96%)

melnādainie/afroamerikāņi

(5%)

(2%)

Citas

 

 

(2%)

HCV genotips:

(57%)

(58%)

1a

1b

(18%)

(19%)

(8%)

 

 

(10%)

(21%)

(7%)

 

 

 

 

(2%)

Fibrozes stadija

 

 

 

 

 

 

F0

 

 

(11%)

F1

(2%)

(19%)

F2

(5%)

(13%)

F3

(13%)

(25%)

F4

(80%)

(30%)

Nav ziņots

 

 

(2%)

CP pakāpe

 

 

 

NN

CP A

(20%)

 

 

 

CP B

(53%)

 

 

 

CP C

(27%)

 

 

 

Vērtējums pēc MELD skalas

 

 

 

NN

vidēji

13,3

 

 

 

mediāna

13,0

 

 

 

Q1, Q3

10,16

 

 

 

Min un max

8,27

 

 

 

NN – nav noteikts

Cirozes slimnieku grupā SVR12 sasniedza 83% (50 no 60) pacientu, turklāt tika novērota izteikta atšķirība starp pacientiem, kam pēc Child-Pugh klasifikācijas bija A vai B pakāpes slimība (92–94%), un pacientiem, kam pēc Child-Pugh klasifikācijas bija C pakāpes slimība, un pacientiem, kam bija transplantētas aknas (94%; skatīt 9. tabulu). SVR sastopamība bija līdzīga neatkarīgi no vecuma, rases, dzimuma, IL28B alēles statusa vai HCV RNS līmeņa pētījuma sākumā. Cirozes slimnieku grupā četriem pacientiem, kam bija aknu šūnu karcinoma, terapijas 1.–71. dienā tika transplantētas aknas. Trīs no šiem četriem pacientiem pēc aknu transplantācijas saņēma ārstēšanas pagarinājumu par

12 nedēļām, bet viens pacients, kas pirms transplantācijas bija ārstēts 23 dienas, ārstēšanas pagarinājumu nesaņēma. Visi četri pacienti sasniedza SVR12.

9. tabula. Terapijas iznākumi pēc 12 nedēļas ilgas daklatazvīra, sofosbuvīra un ribavirīna kombinācijas lietošanas pacientiem, kam pēc aknu transplantācijas bija ciroze vai HCV recidīvs (pētījums ALLY-1)

 

Cirozes kohorta

Pēc aknu transplantācijas

 

n = 60

 

n = 53

 

 

 

 

 

 

Terapijas beigās

58/60 (97%)

53/53 (100%)

HCV RNS nav

konstatējama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Recidīvs

SVR12

Recidīvs

 

 

 

 

 

Visi pacienti

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

ciroze

 

 

NN

NN

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

1. genotips

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

2. genotips

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

3. genotips

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

4. genotips

4/4 (100%)

0%

--

--

6. genotips

--

--

1/1 (100%)

0%

NN – nav noteikts

* Terapijas beigās diviem pacientiem bija konstatējama HCV RNS. Viens no šiem pacientiem sasniedza SVR.

Vienlaicīga HCV un HIV infekcija (pētījums ALLY-2))

Pētījumā ALLY-2 12 nedēļas ilga daklatazvīra un sofosbuvīra kombinācijas lietošana tika vērtēta ar 153 pieaugušajiem, kam vienlaikus bija hronisks C hepatīts un HIV blakusinfekcija. 101 pacients vēl nebija saņēmis HCV terapiju, un 52 pacientu agrāk saņemtā HCV terapija bija nesekmīga. Iekļaušanai pētījumā bija piemēroti pacienti ar 1., 2., 3., 4., 5. vai 6. genotipa HCV infekciju, arī pacienti ar kompensētu cirozi (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas). Daklatazvīra deva tika pielāgota lietošanai vienlaikus ar pretretrovīrusu līdzekļiem. Pacientu demogrāfiskie parametri un slimības sākotnējās īpašības ir apkopotas 10. tabulā.

10. tabula.Pētījuma ALLY-2 dalībnieku demogrāfiskie parametri un slimības sākotnējās īpašības

 

daklatazvīrs + sofosbuvīrs

Pacientu sadalījums

12 nedēļu

 

n = 153

Vecums (gadi), mediāna

(24–71)

(diapazons)

 

 

Rase:

(63%)

baltādainie

melnādainie/afroamerikāņi

(33%)

Citas

6 (4%)

HCV genotips:

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Kompensēta ciroze

(16%)

Vienlaicīga HIV terapija:

(46%)

uz PI bāzes

uz NNRTI bāzes

(26%)

cita

(27%)

nebija

2 (1%)

Pētījumā ALLY-2 pēc daklatazvīra un sofosbuvīra kombinācijas lietošanas 12 nedēļu garumā pavisam 97% pacientu (149 no 153) sasniedza SVR12. Pēc kombinētas pretretrovīrusu terapijas

(cART shēmas), ieskaitot papildinātu PI, NNRTI un integrāzes inhibitoru (INSTI) terapijas bāzi, SVR sastopamība bija >94%.

SVR sastopamība bija līdzīga neatkarīgi no HIV terapijas shēmas, vecuma, rases, dzimuma,

IL28B alēles statusa vai HCV RNS līmeņa pētījuma sākumā. Iznākumi, grupējot pēc agrāk saņemtās terapijas veida, ir parādīti 11. tabulā.

Pētījuma ALLY-2 trešajā terapijas grupā bija iekļauti 50 HCV vēl neārstēti pacienti ar

HIV blakusinfekciju. Šie pacienti astoņas nedēļas saņēma daklatazvīra un sofosbuvīra kombināciju. Šo 50 pacientu demogrāfiskie parametri un sākotnējās īpašības kopumā bija līdzīgas to pacientu demogrāfiskajiem parametriem un sākotnējām īpašībām, kuri pētāmās zāles saņēma 12 nedēļu garumā. SVR sastopamība astoņas nedēļas ārstētajiem pacientiem pēc šāda terapijas ilguma bija mazāka un ir apkopota 11. tabulā.

11. tabula.Pētījumā ALLY-2 novērotie terapijas iznākumi pēc daklatazvīra un sofosbuvīra kombinācijas lietošanas pacientiem, kam vienlaikus bija HCV un HIV infekcija

 

8 nedēļu terapija

12 nedēļu terapija

 

HCV terapiju

HCV terapiju

HCV terapiju

 

nesaņēmušie

nesaņēmušie

saņēmušie*

 

n = 50

n = 101

n = 52

 

 

 

 

Terapijas beigās

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

HCV RNS nav

konstatējama

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Nav cirozes**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Ir ciroze**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

1. genotips

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

2. genotips

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

3. genotips

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

4. genotips

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Viroloģiska neveiksme

 

 

 

Konstatējama HCV RNS

1/101 (1%)

terapijas beigās

 

 

 

Recidīvs

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Nav pēcterapijas datu

2/50 (4%)

1/101 (1%)

*Galvenokārt terapija uz interferona bāzes ± NS3/4 PI.

**Cirozes diagnoze tika noteikta pēc aknu biopsijas rezultātiem, FibroScan rezultātiem > 14,6 kPa vai FibroTest vērtējumpunktu skaita ≥ 0,75 un aspartātaminotransferāzes (AsAT) un trombocītu attiecības indeksa (APRI) > 2. Piecu pacientu stāvoklis saistībā ar cirozi bija nenoteikts.

HCV3. genotips (pētījums ALLY-3)

Pētījumā ALLY-3 daklatazvīra un sofosbuvīra kombinācijas lietošana 12 nedēļas tika vērtēta 152 pieaugušajiem, kas inficēti ar 3. genotipa HCV infekciju; 101 pacients nebija iepriekš ārstēts un 51 pacientam bija neveiksmīga iepriekšējā pretvīrusa terapija. Mediānas vecums bija 55 gadi (intervāls: 24 līdz 73 gadi); 90% pacientu piederēja baltajai rasei; 4% piederēja melnādaino / afroamerikāņu rasei; 5% bija aziāti; 16% bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes. Mediānas vīrusu slodze bija 6,42 log10 IU/ml un 21% pacientu bija kompensēta ciroze. Lielākai daļai pacientu (61%) bija IL-28B rs12979860 ne-CC genotips.

SVR12 tika sasniegts 90% iepriekš neārstētiem pacientiem, un 86% iepriekš ārstētiem pacientiem. Atbildes reakcija bija ātra (vīrusu slodze 4. nedēļā uzrādīja, ka vairāk nekā 95% pacientu bija atbildes reakcija uz terapiju) un to neietekmēja IL28B genotips. SVR12 rādītājs bija zemāks starp pacientiem ar cirozi (skatīt 12. tabulu).

12. tabula: Ārstēšanas iznākumi, daklatazvīrs kombinācijā ar sofosbuvīru 12 nedēļas, pacienti ar HCV 3. genotipu ALLY-3 pētījumā

 

Iepriekš neārstēti

Ar iepriekš saņemtu

Kopā

 

terapiju*

 

N=101

N=152

 

N=51

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas beigās HCV RNS nav

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

konstatējamas

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

 

 

 

 

Bez cirozes**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

 

 

 

 

Ar cirozi**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

 

 

 

 

Viroloģiska neveiksme

 

 

 

 

 

 

 

Viroloģisks uzliesmojums

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas beigās HCV RNS ir

1 (1%)

1 (0,7%)

konstatējamas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvs

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Galvenokārt terapija uz interferona bāzes, bet 7 pacienti saņēma sofosbuvīru+ ribavirīnu, un 2 pacienti saņēma ciklofilīna inhibitoru.

**Ciroze tika noteikta pēc aknu biopsijas (Metavir F4) 14 pacientiem, FibroScan > 14,6 kPa 11 pacientiem vai FibroTest skala ≥0,75 un aspartāta aminotransferāzes (ASAT): trombocītu attiecību indekss (APRI) >2 7 pacientiem. 11 pacientiem, iztrūka cirozes statuss vai tas bija neskaidrs (FibroTest rezultāts > 0,48 līdz < 0,75 vai APRI > 1 līdz ≤ 2).

Līdzjūtības zāles

Pacientiem ar HCV infekciju (visi genotipi) ar augstu dekompensācijas vai nāves risku 12 mēnešu laikā, ja tie nesaņem ārstēšanu, tika ārstēti līdzjūtības zāļu lietošanas programmās. Pacienti ar 3. genotipa infekciju tika ārstēti ar daklatazvīru + sofosbuvīru +/- ribavirīnu 12 vai 24 nedēļas, kur ilgāks ārstēšanas ilgums provizoriskā analīzē bija saistīts ar mazāku recidīvu risku (aptuveni 5%). Ribavirīna pievienošanas nozīme, kas būtu kā daļa no 24 nedēļu ārstēšanas shēmas, ir neskaidra. Vienā grupā lielākā daļa pacientu tika ārstēti ar daklatazvīru + sofosbuvīru + ribavirīnu 12 nedēļas. Recidīvu rādītājs bija ap 15%, un līdzīgs pacientiem ar Child Pugh A, B un C. P rogrammas nepieļauj tiešu efektivitātes salīdzinājumu starp 12 un 24 nedēļu shēmām.

Daklatazvīrs kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu

AI444042 un AI444010 bija randomizēti, dubultmaskēti pētījumi, kuros vērtēja daklatazvīra, lietota kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu (pegIFN/RBV), efektivitāti un drošumu hroniskas HCV infekcijas ārstēšanā iepriekš neārstētiem pieaugušajiem ar kompensētu aknu slimību (arī cirozi). Pētījumā AI444042 tika iesaistīti pacienti ar 4. genotipa HCV infekciju, un pētījumā AI444010 tika iesaistīti pacienti ar 1. vai 4. genotipa infekciju. AI444043 bija atklāts, vienas grupas pētījums, kurā lietoja daklatazvīru ar pegIFN/RBV iepriekš neārstētiem pieaugušajiem ar hronisku 1.genotipa HCV infekciju, kuri vienlaikus bija inficēti ar HIV.

AI444042: pacienti 24 nedēļas saņēma daklatazvīru 60 mg vienreiz dienā (n=82) vai placebo (n=42) plus pegIFN/RBV. Daklatazvīra terapijas grupas pacientiem, kuriem 4. un 12. nedēļā bija konstatējama HCV RNS, un visiem ar placebo ārstētajiem pacientiem tika turpināta pegIFN/RBV terapija vēl 24 nedēļas. Ārstēto pacientu vecuma mediāna bija 49 gadi (diapazons: no 20 līdz 71); 77% pacientu bija baltās rases pārstāvji, 19% bija melnās rases parstāvji/afroamerikāņi, un 4% bija spāņu vai latīņamerikāņu izcelsmes. Desmit procentiem pacientu bija kompensēta ciroze, un 75% pacientu bija IL-28B rs12979860 ne-CC genotips. Pētījuma AI444042 ārstēšanas iznākumi parādīti 13. tabulā. Atbildes reakcija bija strauja (4. nedēļā 91% ar daklatazvīru ārstēto pacientu HCV RNS bija <LLOQ). SVR12 rādītāji bija lielāki pacientiem ar IL-28B CC genotipu, nevis pacientiem ar ne-CC genotipu, kā arī pacientiem, kuriem sākotnējā HCV RNS vērtība bija mazāka nekā 800 000 SV/ml, taču ar daklatazvīru ārstēto pacientu grupā tie bija konsekventi lielāki nekā ar placebo ārstētajiem pacientiem visās apakšgrupās.

AI444010: pacienti saņēma daklatazvīru 60 mg vienreiz dienā (n=158) vai placebo (n=78) plus pegIFN/RBV līdz 12. nedēļai. Pēc tam pacienti, kuri bija iedalīti daklatazvīra 60 mg vienreiz dienā ārstēšanas grupā un kuriem HCV RNS 4. nedēļā bija < LLOQ, bet 10. nedēļā nebija konstatējams, tika randomizēti, lai saņemtu vēl 12 nedēļas daklatazvīru 60 mg + pegIFN/RBV vai placebo + pegIFN/RBV, lai kopējais ārstēšanas ilgums būtu 24 nedēļas. Pacienti, kuri sākotnēji bija iedalīti placebo grupā, un tie daklatazvīra grupas pacienti, kuriem netika sasniegta HCV RNS vērtība < LLOQ 4. nedēļā un nenosakāma HCV RNS 10. nedēļā, turpināja lietot pegIFN/RBV līdz 48 nedēļu ārstēšanas pabeigšanai. Ārstēto pacientu mediānais vecums bija 50 gadu (robežās no 18 līdz 67), 79% pacientu bija baltās rases pārstāvji, 13% bija melnās rases pārstāvji/afroamerikāņi, 1% bija aziāti un 9% bija spāņi vai latīņamerikāņi. Septiņiem procentiem pacientu bija kompensēta ciroze, 92% bija 1. genotipa HCV (72% 1.a un 20% 1.b) un 8% bija 4. genotipa HCV; 65% pacientu bija IL-28B rs12979860 ne- CC genotips.

Pētījuma AI444010 ārstēšanas iznākumi pacientiem ar 4. genotipa HCV infekciju ir parādīti

13. tabulā. HCV 1. genotipa gadījumā SVR12 rādītāji pacientiem, kurus ārstēja ar daklatazvīru + pegIFN/RBV, bija 64% (54% — 1a; 84% — 1b), bet pacientiem, kurus ārstēja ar placebo + pegIFN/RBV, tas bija 36%. No pacientiem, kurus ārstēja ar daklatazvīru un kuriem bija pieejami HCV RNS rezultāti gan 12., gan 24. nedēļā, SVR12 un SVR24 atbilstība 1. genotipa HCV bija 97% un 4. genotipa HCV — 100%.

13. tabula. Ārstēšanas iznākumi, daklatazvīrs kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu (pegIFN/RBV), iepriekš neārstēti pacienti ar 4. genotipa HCV infekciju

 

Pētījums AI444042

Pētījums AI444010

 

 

 

 

 

 

Daklatazvīrs +

 

Daklatazvīrs +

 

 

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

 

N=82

N=42

N=12

N=6

 

 

 

 

 

Ārstēšanas beigās

 

 

 

 

HCV RNS nav

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

konstatējamas

 

 

 

 

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

Bez cirozes

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Ar cirozi

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

 

 

 

 

 

Viroloģiska neveiksme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viroloģiska neveiksme

8 (10%)

15 (36%)

ārstēšanas laikā

 

 

 

 

Recidīvs

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Pacientus, par kuriem nebija datu 12. novērošanas nedēļā, uzskatīja par pacientiem ar atbildes reakciju, ja viņu nākamā pieejamā HCV RNS vērtība bija <LLOQ.

**Cirozes statuss netika ziņots četriem pacientiem daklatazvīra + pegIFN/RBV grupā.

AI444043: 301 iepriekš neārstēts pacients ar 1. genotipa HCV infekciju un vienlaikus HIV infekciju (10% ar kompensētu cirozi) tika ārstēti ar daklatazvīra un pegIFN/RBV kombināciju. Daklatazvīra deva bija 60 mg vienreiz dienā, pielāgojot vienlaikus lietotās antiretrovirālās terapijas devas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacienti, kuriem tika sasniegta viroloģiskā atbildes reakcija [HCV RNS nebija nosakāma 4. un 12. nedēļā] pabeidza terapiju pēc 24 nedēļām, bet tie, kuri nesasniedza viroloģisko atbildes reakciju saņēma papildu 24 nedēļu ārstēšanu ar pegIFN/RBV, lai pabeigtu pavisam 48 nedēļu pētījuma terapiju. SVR12 šajā pētījumā tika sasniegts 74% pacientu (1.a genotips: 70%, 1b genotips: 79%).

Ilgtermiņa efektivitātes dati

No vēl notiekoša novērošanas pētījuma pieejamie dati ir ierobežoti, lai varētu novērtēt atbildes reakcijas noturīgumu līdz 3 gadiem pēc ārstēšanas ar daklatazvīru. Pacientiem, kuri sasniedza SVR12 ar daklatazvīru un sofosbuvīru (± ribavirīnu) ar 15 mēnešu mediāno pēc-SVR12 novērošanu, nav bijis

neviena recidīva. Pacientiem, kas sasniedza SVR12 ar daklatazvīru + pegIFN/RBV ar 22 mēnešu mediāno pēc-SVR12 novērošanu, 1% pacientu bija recidīvs.

Rezistence klīniskos pētījumos

Sākotnēju ar rezistenci saistītu NS5A variantu (RSV) sastopamība

Sākotnēja NS5A RSV klīniskajos pētījumos par daklatazvīra lietošanu ir bijusi bieži sastopama. Deviņos 2./3. fāzes pētījumos ar daklatazvīru kombinācijā ar alfa peginterferonu + ribavirīnu vai kombinācijā ar sofosbuvīru ± ribavirīnu sākotnēji tika novērota šāda RSV sastopamība: , 1.a genotipa infekciju gadījumos sastopamība ir 7% (M28T, Q30, L31 un/vai Y93), 1.b genotipa infekciju gadījumos sastopamība ir 11% (L31 un/vai Y93H), 2. genotipa infekciju (L31M) gadījumos sastopamība ir 51%, 3. genotipa infekciju (Y93H) gadījumos sastopamība ir 8%, un 4. genotipa infekciju (L28 un/vai L30) gadījumos sastopamība ir 64%.

Daklatazvīrs kombinācijā ar sofosbuvīru

Sākotnējo NS5A RSV ietekme uz izārstēšanas sastopamību

Iepriekš aprakstītajiem sākotnējiem NS5A RSV nav nozīmīgas ietekmes uz to pacientu izārstēšanas sastopamību, kuri ir ārstēti ar daklatazvīra, sofosbuvīra un ± ribavirīna kombināciju. Izņēmums ir Y93H RSV 3. genotipa infekcijas gadījumos (novērots 16 no 192 pacientiem jeb 8% pacientu. Pacientiem ar 3. genotipa infekciju ar RSV, īpaši pacientiem ar cirozi, SVR 12 sastopamība ir mazāka (praksē tas izpaužas kā recidīvs pēc terapijas izraisītās atbildreakcijas izbeigšanās). Ar daklatazvīra un sofosbuvīra kombināciju (bez ribavirīna) 12 nedēļas ārstētajiem pacientiem, kam bija 3. genotipa infekcija, izārstēšanas sastopamība atkarībā no Y93H RSV klātbūtnes bija attiecīgi 7/13 (54%) un 134/145 (92%). Tā kā pacientiem, kam 3. genotipa infekcija 12 nedēļas tika ārstēta ar sofosbuvīra, daklatazvīra un ribavirīna kombināciju, nebija Y93H RSV, ar SVR saistītos iznākumus nav iespējams novērtēt.

Rezistences rašanās

Saskaņā ar apvienotajiem analīzes rezultātiem par 629 pacientiem, kas 2. un 3. fāzes pētījumos 12 vai 24 nedēļu garumā saņēma daklatazvīru un sofosbuvīru kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā,

34 pacienti viroloģiskas neveiksmes vai agrīnas pētījuma pārtraukšanas dēļ, un tādēļ, ka

HCV RNS līmenis bija > 1000 SV/ml, bija piemēroti rezistences analīzei. Novērotie ar radušos rezistenci saistītie NS5A varianti ir norādīti 14. tabulā.

14. tabula. Apkopojums par novēroto jauno terapijas vai novērošanas laikā radušos

HCV NS5A substitūciju, ārstējot vai novērojot pacientus, kam ir 1.– 3. HCV genotipa infekcija, bet nav SVR12

Kategorija/substitūcija, n (%)

1a genotips

1b genotips

2. genotips

3. genotips

n = 301

n = 79

n = 44

n = 197

 

Nereaģējošie pacienti

14*

2*

21**

(nav SVR12)

 

 

 

 

ar sekvenci sākumā un arī

vēlāk,

 

 

 

 

rodoties NS5A RSV***

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

M28: T

2 (17%)

--

--

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17%)

1 (5%)

P32 delēcija

1 (100%)

H58: D, P

2 (17%)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

11 (55%)

*Pacients(i) novērošanai tika zaudēts(i)

**Attiecībā uz vienu pacientu, kas sasniedza SVR , tika uzskatīts, ka viņš neatbilda protokolam (ne-SVR).

***Uzraugāmās NS5A RSV aminoskābes atradās 28., 29., 30., 31., 32., 58., 62., 92. un 93. pozīcijā.

Ar sofosbuvīra rezistenci saistīta S282T substitūcija radās tikai vienam SVR12 nesasniegušam pacientam ar 3. genotipa infekciju.

Nav pieejami dati par tām ar daklatazvīra rezistenci saistītajām substitūcijām, kas pacientiem bija saglabājušās pēc vairāk nekā sešus mēnešus ilgas terapijas, lietojot daklatazavīra un sofosbuvīra kombināciju ar ribavirīnu vai bez tā. Ir novērots, ka ar radušos daklatazvīra rezistenci saistītās substitūcijas saglabājas divus gadus pēc terapijas pārtraukšanas un arī pēc tam, kad pacienti ir ārstēti, izmantojot citas shēmas uz dalatazvīra bāzes.

Daklatazvīrs kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu

Sākotnējie NS5A RSV (1a tipa genotipa gadījumā M28T, Q30, L31 un Y93; 1b tipa genotipa gadījumā L31 un Y93) paaugstināja terapijas efektivitātes trūkuma risku vēl neārstētiem pacientiem ar 1.a genotipa un 1.b genotipa infekciju. Sākotnējo NS5A RSV ietekme uz ārstēšanās gaitu 4. genotipa infekcijas gadījumā nav skaidra.

Daklatazvīra terapijas kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu efektivitātes trūkuma gadījumā NS5A RSV parasti bija saistīti ar nesekmīgu terapiju (139/153 ar 1.a genotipu un 49/57 ar

1.b genotipu). Visbiežāk atklātie NS5A RSV bija Q30E vai Q30R kombinācijā ar L31M. Vairumā neveiksmīgās terapijas gadījumu pacientiem ar 1.a genotipu parādījās NS5A varianti, ko atklāja Q30 (127/139 [91%]) pacientiem), un vairumā neveiksmīgās terapijas gadījumu pacientiem ar 1.b genotipu parādījās NS5A varianti, ko atklāja L31 (37/49 [76%]), un/vai Y93H (34/49 [69%]). Ierobežotam skaitam pacientu ar 4. genotipa infekciju bez atbildes reakcijas uz terapiju neizdošanās gadījumā tika konstatēta L28M un L30H/S aizvietošana.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par daklatazvīru vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska C hepatīta ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Daklatazvīra farmakokinētiskās īpašības vērtēja veselām, pieaugušām pētāmām personām un pacientiem ar hronisku HCV infekciju. Pēc vairāku perorālu 60 mg daklatazvīra devu lietošanas reizi dienā kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu iepriekš neārstētiem pacientiem ar 1. genotipa hronisku HCV infekciju daklatazvīra Cmax ģeometriskais vidējais (CV%) bija 1534 (58) ng/ml, AUC0-

24h bija 14122 (70) ng•h/ml un Cmin bija 232 (83) ng/ml.

Uzsūkšanās

Daklatazvīrs, lietots tablešu veidā, pēc vairāku perorālu devu lietošanas ātri uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot starp 1. un 2. stundu.

Daklatazvīra Cmax, AUC un Cmin palielinājās gandrīz proporcionāli devai. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts pēc lietošanas reizi dienā 4 dienas. Lietojot 60 mg devu, daklatazvīra iedarbība veselām personām un ar HCV inficētiem pacientiem bija vienāda.

In vitro un in vivo pētījumi liecināja, ka daklatazvīrs ir P-gp substrāts. Tablešu zāļu formas absolūtā biopieejamība ir 67%.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos

Veselām pētāmām personām daklatazvīra 60 mg tabletes lietošana pēc treknas maltītes samazināja daklatazvīra Cmax un AUC par attiecīgi 28% un 23%, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Daklatazvīra 60 mg tabletes lietošana pēc vieglas maltītes neizraisīja daklatazvīra iedarbības samazināšanos.

Izkliede

Līdzsvara stāvoklī ar HCV inficētiem pacientiem aptuveni 99% daklatazvīra saistās ar proteīniem neatkarīgi no devas pētīto devu robežās (no 1 mg līdz 100 mg). Pacientiem, kas saņēma daklatazvīra

60 mg tableti perorāli, bet pēc tam 100 g [13C,15N]-daklatazvīra intravenozi, aprēķinātais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 47 l. In vitro pētījumi norāda, ka daklatazvīrs aktīvi un pasīvi tiek transportēts hepatocītos. Aktīvā transportēšana notiek ar OCT1 un vēl kādas nenoskaidrotas saistošās

transportvielas starpniecību, bet tas nenotiek ar organisko anjonu transportvielas (OAT) 2, nātrija- tauroholāta līdztransportējošā polipeptīda (NTCP) vai OATP starpniecību.

Daklatazvīrs ir P-gp, OATP 1B1 un BCRP inhibitors. In vitro daklatazvīrs ir nieru saistošo transportvielu, OAT 1 un 3 un OCT2 inhibitors, bet tam nav paredzama klīniska ietekme uz šo transportvielu substrātu farmakokinētiku.

Biotransformācija

In vitro un in vivo pētījumi liecina, ka daklatazvīrs ir CYP3A substrāts, un galvenā par metabolismu atbildīgā izoforma ir CYP3A4. Neviena metabolīta koncentrācija asinīs nepārsniedza 5% no sākotnējās vielas koncentrācijas. Daklatazvīrs in vitro neinhibēja (IC50 > 40 µM) CYP enzīmus 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 vai 2D6.

Eliminācija

Pēc vienas perorālas 14C–daklatazvīra lietošanas veselām pētāmām personām 88% kopējās radioaktivitātes atklāja izkārnījumos (53% neizmainītu zāļu veidā) un 6,6% izdalījās urīnā (galvenokārt neizmainītu zāļu veidā). Šie dati norāda uz to, ka aknas ir galvenais daklatazvīra klīrensa orgāns cilvēkiem. In vitro pētījumi norāda, ka daklatazvīrs tiek aktīvi un pasīvi transportēts hepatocītos. Aktīvā transportēšana notiek ar OCT1 un vēl kādas nenoskaidrotas saistošās transportvielas starpniecību. Pēc vairāku daklatazvīra devu ievadīšanas ar HCV inficētiem pacientiem daklatazvīra terminālais eliminācijas pusperiods variēja no 12 līdz 15 stundām. Pacientiem, kas

saņēma daklatazvīra 60 mg tableti perorāli, bet pēc tam 100 g [13C,15N]-daklatazvīra intravenozi, kopējais klīrenss bija 4,24 l/h.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Daklatazvīra farmakokinētika pēc vienreizējas perorālas 60 mg devas tika pētīta personām ar nieru darbības traucējumiem, bet bez HCV infekcijas. Salīdzinot ar personām, kurām bija normāla nieru darbība, nesaistītā daklatazvīra AUC vērtības personām, kurām kreatinīna klīrensa (CLcr) vērtība bija 60, 30 un 15 ml/min, bija attiecīgi par 18%, 39% un 51% augstākas. Pētāmajām personām ar nieru slimību terminālā stadijā, kad bija nepieciešama hemodialīze, bija par 27% augtāka daklatazvīra AUC vērtība un par 20% augstāka nesaistītā savienojuma AUC vērtība nekā pētāmajām personām ar normālu nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Daklatazvīra farmakokinētiku pēc vienas perorālas 30 mg devas ievadīšanas pētīja ar HCV neinficētām pētāmām personām ar viegliem (Child-Pugh A), vidēji smagiem (Child-Pugh B) un smagiem (Child-Pugh C) aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pētāmām personām bez traucējumiem. Kopējā daklatazvīra (brīvā un ar proteīniem saistītā) Cmax un AUC pētāmām personām ar aknu darbības traucējumiem bija mazāks, taču aknu darbības traucējumiem nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz daklatazvīra koncentrāciju brīvu zāļu veidā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Klīnisko pētījumu datu populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vecumam nav neapšaubāmas ietekmes uz daklatazvīra farmakokinētiku.

Pediatriskā populācija

Daklatazvīra farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem nav noskaidrota.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzē noskaidrots, ka dzimums ir statistiski nozīmīga daklatazvīra šķietamā perorālā klīrensa (CL/F) kovariante. Sieviešu kārtas pētāmām personām CL/F ir nedaudz mazāks, taču ietekmes apmērs uz daklatazvīra iedarbību nav klīniski nozīmīgs.

Rase

Klīnisko pētījumu datu populācijas farmakokinētikas analīzē noskaidrots, ka rase (kategorijas “cita” [pacienti, kas nav baltās rases, melnās rases pārstāvji vai aziāti] un “melnās rases pārstāvji”) ir

statistiski nozīmīga kovariante attiecībā uz daklatazvīra šķietamo perorālo klīrensu (CL/F) un šķietamo izkliedes tilpumu (Vc/F), kā rezultātā ir nedaudz spēcīgāka iedarbība, salīdzinot ar baltās rases pacientiem, taču ietekmes uz daklatazvīra iedarbību apmērs nav klīniski nozīmīgs.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksikoloģija

Atkārtotu devu toksikoloģijas pētījumos ar dzīvniekiem novēroja ietekmi uz aknām (Kupfera šūnu hipertrofija/hiperplāzija, mononukleāro šūnu infiltrāti un žultsvadu hiperplāzija) un ietekmi uz virsnierēm (citoplazmas vakuolizācijas pārmaiņas un virsnieru garozas hipertrofija/hiperplāzija), ja iedarbība bija līdzīga vai nedaudz lielāka nekā klīniskā AUC iedarbība. Suņiem novērota kaulu smadzeņu hipocelularitāte ar korelējošām klīniski patoloģiskām pārmaiņām, ja iedarbība 9 reizes pārsniedza klīnisko AUC iedarbību. Neviena no šīm iedarbībām nav novērota cilvēkam.

Kanceroģenēze un mutaģenēze

Daklatazvīrs nebija kancerogēns pelēm vai žurkām, ja iedarbība bija attiecīgi 8 un 4 reizes lielāka nekā klīniskā AUC iedarbība. In vitro mutaģenēzes (Eimsa) testos, zīdītāju mutāciju testos Ķīnas kāmju olnīcu šūnās un in vivo perorālā mikrokodoliņu pētījumā ar žurkām nenovēroja nekādas mutagēnas vai klastogēnas iedarbības pazīmes.

Fertilitāte

Neviena pārbaudītā daklatazvīra deva neietekmēja žurku mātīšu fertilitāti. Lielākais AUC rādītājs mātītēm, nekonstatējot iedarbību, bija 18 reizes lielāks nekā klīniskā AUC iedarbība. Žurku tēviņiem ietekme uz reproduktīvajiem mērķa kritērijiem aprobežojās ar samazinātu prostatas/sēklas pūslīšu masu un minimāli palielinātu spermas dismorfismu, lietojot 200 mg/kg dienā, taču neviena no šīm novirzēm negatīvi neietekmēja fertilitāti un radīto dzīvotspējīgo augļu skaitu. AUC šīs devas lietošanas gadījumā tēviņiem bija 19 reizes lielāks nekā klīniskā AUC iedarbība.

Embrija un augļa attīstība

Daklatazvīrs ir embriotoksisks un teratogēns žurkām un trušiem, ja iedarbība ir vairāk nekā 4 reizes lielāka (žurkām) un 16 reizes lielāka (trušiem) nekā klīniskā AUC iedarbība. Toksiska ietekme uz attīstību ietvēra paaugstinātu embriju un augļu letalitāti, samazinātu augļa ķermeņa masu un paaugstinātu augļa anomālijas un pārmaiņu sastopamību. Žurkām anomālijas skāra galvenokārt galvas smadzenes, galvaskausu, acis, ausis, degunu, lūpas, aukslējas vai locekļus; trušiem - ribas un kardiovaskulāro apvidu. Toksisko iedarbību uz mātīti, tai skaitā mirstību, abortus, nevēlamas klīniskās pazīmes, ķermeņa masas un barības uzņemšanas samazināšanos, abām sugām novēroja, ja iedarbība 25 reizes (žurkām) un 72 reizes (trušiem) pārsniedza klīnisko AUC iedarbību.

Pētījumā par žurku pre- un postnatālo attīstību nekonstatēja ne toksisku iedarbību uz mātīti, ne toksisku ietekmi uz attīstību, lietojot devas līdz 50 mg/kg dienā, kas izraisīja 2 reizes lielāku AUC nekā klīniskā AUC iedarbība. Lietojot lielāko devu (100 mg/kg dienā), toksiska iedarbība uz mātīti ietvēra mātītes mirstību un distociju; toksiska ietekme uz attīstību ietvēra nedaudz samazinātu pēcnācēju dzīvotspēju peri- un neonatālā periodā un samazinātu dzimšanas ķermeņa masu, kas saglabājās līdz brieduma vecumam. Šāda deva izraisīja 4 reizes lielāku AUC nekā klīniskā AUC iedarbība.

Izdalīšanās pienā

Daklatazvīrs izdalījās žurku pienā koncentrācijā, kas no 1,7 līdz 2 reizēm pārsniedza līmeni mātītes plazmā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Bezūdens laktoze

Mikrokristāliska celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 400

Indigokarmīna alumīnija krāsviela (E132)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Daklinza 30 mg un 60 mg apvalkotās tabletes 30 mēneši

Daklinza 90 mg apvalkotās tabletes 2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Polivinilhlorīda/polihlortrifluoretilēna (PVH/PHTFE) caurspīdīgs blisteris ar alumīnija folijas pārklājumu.

Iepakojumā 28 apvalkotās tabletes perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Iepakojumā 28 apvalkotās tabletes neperforētos kalendārblisteros.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2014.gada 22.augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas