Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Darzalex (daratumumab) – Zāļu apraksts - L01XC24

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDarzalex
ATĶ kodsL01XC24
Vieladaratumumab
RažotājsJanssen-Cilag International N.V.

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

DARZALEX 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs 5 ml flakons satur 100 mg daratumumaba (20 mg/ml daratumumaba) (daratumumabum). Katrs 20 ml flakons satur 400 mg daratumumaba (20 mg/ml daratumumaba) (daratumumabum).

Daratumumabs ir cilvēka monoklonālā IgG1κ antiviela pret CD38 antigēnu, ko iegūst zīdītāju šūnu (Ķīnas kāmja olnīcu [ĶKO]) līnijā ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katrs DARZALEX 5 ml un 20 ml flakons satur attiecīgi 0,4 mmol un 1,6 mmol (9,3 mg un 37,3 mg) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Šķīdums ir bezkrāsains vai dzeltens.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

DARZALEX ir indicēts:

kā monoterapija recidivējošas un refraktāras multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuru iepriekšējā terapija ietvēra proteasomas inhibitoru un imūnmodulējošo līdzekli, un kuriem pēdējās terapijas laikā slimība progresējusi;

kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu vai bortezomibu un deksametazonu multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju.

4.2.Devas un lietošanas veids

DARZALEX drīkst ievadīt tikai veselības aprūpes speciālists apstākļos, kas ļauj veikt reanimācijas pasākumus.

Devas

Lai mazinātu ar infūziju saistīto reakciju (ISR) risku, lietojot daratumumabu, pirms un pēc infūzijas jānozīmē atbilstošas zāles. Skatīt turpmāk “Ieteiktās vienlaicīgi lietotās zāles”, “Ar infūziju saistīto reakciju aprūpe” un 4.4. apakšpunktu.

Deva

Standarta deva monoterapijai un kombinācijā ar lenalidomīdu (4 nedēļu ciklu shēma): DARZALEX ieteicamā deva 16 mg/kg ķermeņa masas, ko ievada intravenozas infūzijas veidā atbilstoši 1. tabulā norādītajai dozēšanas shēmai:

1. tabula. DARZALEX standarta dozēšanas shēma monoterapijai un kombinācijā ar lenalidomīdu (4 nedēļu ciklu dozēšanas shēma)

Nedēļas

Shēma

No 1. līdz 8. nedēļai

Katru nedēļu (kopā 8 devas)

No 9. līdz 24. nedēļaia

Ik pēc divām nedēļām (kopā 8 devas)

No 25. nedēļas līdz slimības progresēšanaib

Ik pēc četrām nedēļām

aShēmā ar zāļu lietošanu ik pēc divām nedēļām pirmo devu lieto 9. nedēļā

bShēmā ar zāļu lietošanu ik pēc četrām nedēļām pirmo devu lieto 25. nedēļā

Informāciju par zāļu, kuras lieto kopā ar DARZALEX, devām un lietošanas shēmu, skatīt 5.1. apakšpunktā un atbilstošajos zāļu aprakstos.

Modificētā dozēšanas shēma, lietojot kombinācijā ar bortezomibu (3 nedēļu ciklu shēma): ieteicamā deva ir 16 mg DARZALEX uz kg ķermeņa masas, ko ievada intravenozas infūzijas veidā atbilstoši 2. tabulā norādītajai dozēšanas shēmai.

2. tabula. Modificētā DARZALEX dozēšanas shēma, lietojot kombinācijā ar bortezomibu

(3 nedēļu ciklu dozēšanas shēma)

Nedēļas

Shēma

No 1. līdz 9. nedēļai

Katru nedēļu (kopā 9 devas)

No 10. līdz 24. nedēļaia

Ik pēc trim nedēļām (kopā 5 devas)

No 25. nedēļas līdz slimības progresēšanaib

Ik pēc četrām nedēļām

aShēmā ar zāļu lietošanu ik pēc 3 nedēļām pirmo devu lieto 10. nedēļā

bShēmā ar zāļu lietošanu ik pēc 4 nedēļām pirmo devu lieto 25. nedēļā

Informāciju par zāļu, kuras lieto kopā ar DARZALEX, devām un lietošanas shēmu, skatīt 5.1. apakšpunktā un atbilstošajos zāļu aprakstos.

Infūzijas ātrums

Pēc atšķaidīšanas DARZALEX infūzija jāievada intravenozi ar sākotnējo infūzijas ātrumu, kā norādīts 3. tabulā turpmāk. Infūzijas ātruma pakāpeniska palielināšana jāapsver tikai tad, ja nav ar infūziju saistītu reakciju.

3. tabula. DARZALEX ievadīšanas infūzijas ātrums

 

Atšķaidījuma

Sākotnējais

Infūzijas ātruma

Maksimālais

 

tilpums

infūzijas ātrums

palielināšanas

infūzijas ātrums

 

 

(pirmā stundā)

solisa

 

Pirmā infūzija

1000 ml

50 ml/stundā

50 ml/stundā ik

200 ml/stundā

 

 

 

pēc stundas

 

Otrā infūzijab

500 ml

50 ml/stundā

50 ml/stundā ik

200 ml/stundā

 

 

 

pēc stundas

 

Turpmākās

500 ml

100 ml/stundā

50 ml/stundā ik

200 ml/stundā

infūzijasc

 

 

pēc stundas

 

aInfūziju ātruma pakāpenisku palielināšanu drīkst apsvērt tikai tad, ja nav ar infūziju saistītu reakciju.

b500 ml atšķaidīšanas tilpumu izmanto tikai tad, ja pirmās infūzijas pirmo 3 stundu laikā nebija >1. pakāpes ISR.

cMainīts ātrums turpmākajās infūzijās (t.i., sākot no trešās infūzijas) jāizmanto tikai tad, ja pirmo divu infūziju laikā nebija > 1. pakāpes ISR galīgā infūzijas ātruma ≥100 ml/h laikā. Pretējā gadījumā jāņem vērā norādījumi par otro infūziju.

Ar infūziju saistītu reakciju ārstēšana

Lai mazinātu ar infūziju saistīto reakciju (ISR) risku, pirms DARZALEX infūzijas jānozīmē atbilstoša premedikācija.

Jebkādas smaguma pakāpes ISR gadījumā nekavējoties pārtrauciet DARZALEX infūziju un novērsiet simptomus.

ISR ārstēšanai var būt nepieciešama turpmāka infūzijas ātruma samazināšana vai terapijas ar DARZALEX pārtraukšana, kā norādīts turpmāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

1. – 2. pakāpe (viegla vai vidēji smaga): tiklīdz izzūd reakcijas simptomi, infūziju atsāk ar ātrumu, kas nepārsniedz pusi no infūzijas ātruma, kura gadījumā radās ISR. Ja pacientam vairs nerodas nekādi jauni ISR simptomi, var atsākt infūzijas ātruma palielināšanu ar klīniski atbilstošu soli un intervāliem līdz maksimāli 200 ml stundā (3. tabula).

3. pakāpe (smaga): tiklīdz izzūd reakcijas simptomi, var apsvērt infūzijas atsākšanu ar ātrumu, kas nepārsniedz pusi no infūzijas ātruma, kura gadījumā radās reakcija. Ja pacientam vairs nerodas nekādi jauni ISR simptomi, var atsākt infūzijas ātruma palielināšanu ar atbilstošu soli un intervāliem (3. tabula). Iepriekšminētā procedūra jāatkārto, ja atkārtoti rodas 3. pakāpes simptomi. Ja trešoreiz rodas 3. vai augstākas pakāpes ar infūziju saistīta reakcija, terapija ar DARZALEX jāpārtrauc pavisam.

4. pakāpe (dzīvībai bīstama): terapija ar DARZALEX jāpārtrauc pavisam.

Izlaista(-as) deva(-s)

Ja plānotā DARZALEX deva tiek izlaista, tā jāievada, cik ātri vien iespējams, un turpmāk devu ievadīšanas grafiks atbilstoši jāpielāgo, saglabājot terapijas intervālu.

Devas mainīšana

DARZALEX devas samazināšana nav ieteicama. Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var būt nepieciešama devas atlikšana līdz brīdim, kamēr atjaunojas asins šūnu skaits (skatīt 4.4. apakšpunktu). Informāciju par zālēm, kuras lieto kombinācijā ar DARZALEX, skatīt atbilstošajos zāļu aprakstos.

Ieteicamās vienlaicīgi lietotās zāles

Premedikācija pirms infūzijas

Premedikācija pirms infūzijas jānozīmē ar infūziju saistītu reakciju (ISR) riska mazināšanai visiem pacientiem 1–3 stundas pirms katras DARZALEX infūzijas šādi:

kortikosteroīds (ilgstošas vai vidēji ilgas darbības) Monoterapija:

100 mg metilprednizolona vai līdzvērtīga kortikosteroīda deva, ko ievada intravenozi. Pēc otrās infūzijas kortikosteroīda devu var samazināt (60 mg metilprednizolona perorāli vai intravenozi). Kombinētā terapija:

20 mg deksametazona pirms katras DARZALEX infūzijas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Deksametazonu ievada intravenozi pirms pirmās DARZALEX infūzijas; pirms nākamajām infūzijām var apsvērt perorālu lietošanu;

pretdrudža līdzekļi (paracetamols perorāli devā no 650 līdz 1000 mg);

antihistamīna līdzeklis (difenhidramīns perorāli vai intravenozi devā no 25 līdz 50 mg vai līdzvērtīgs līdzeklis).

Zāles pēc infūzijas

Pēc infūzijas zāles ar infūziju saistītu reakciju riska mazināšanai jālieto šādi:

monoterapija:

pacientiem pirmajā un otrajā dienā pēc katras infūzijas (sākot no nākošās dienas pēc infūzijas) perorāli jānozīmē kortikosteroīds (20 mg metilprednizolona vai līdzvērtīga vidēji ilgas vai ilgas darbības kortikosteroīda deva saskaņā ar vietējiem standartiem);

kombinētā terapija:

dienā pēc DARZALEX infūzijas jāapsver iespēja perorāli lietot nelielu metilprednizolona devu (≤ 20 mg) dienā vai tai līdzvērtīgu citu zāļu devu. Tomēr, ja atbilstoši fona shēmai nākamajā dienā pēc DARZALEX infūzijas lieto kortikosteroīdu (piemēram, deksametazonu), papildu zāles pēc infūzijas var nebūt nepieciešamas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Turklāt pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību anamnēzē jāapsver zāļu pēc infūzijas, tajā skaitā īsas vai ilgstošas darbības bronhodilatatoru un inhalējamu kortikosteroīdu, lietošana. Ja pacientam nav nopietnu ISR pēc pirmajām četrām infūzijām, šo inhalējamo līdzekļu lietošanu pēc infūzijas var pārtraukt pēc ārsta ieskatiem.

Herpes zoster vīrusa reaktivācijas profilakse

Herpes zoster vīrusa reaktivācijas novēršanai jāapsver pretvīrusu profilakse.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Formāli daratumumaba pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas (FK) analīzi, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Formāli daratumumaba pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti.

Pamatojoties uz populāciju FK analīzi, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

DARZALEX drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

DARZALEX paredzēts intravenozai lietošanai. To ievada intravenozas infūzijas veidā pēc atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ar infūziju saistītas reakcijas

Aptuveni pusei visu pacientu, kas ārstēti ar DARZALEX, radās ar infūziju saistītas reakcijas (ISR). Šādi pacienti ir jānovēro visā infūzijas laikā un pēc infūzijas periodā.

Vairums ISR radās pirmās infūzijas laikā. Četriem procentiem visu pacientu ISR radās vairāk nekā vienas infūzijas laikā. Ir radušās smagas reakcijas, tajā skaitā bronhu spazma, hipoksija, aizdusa, hipertensija, balsenes tūska un plaušu tūska. ISR simptomi galvenokārt bija aizlikts deguns, klepus, rīkles kairinājums, drebuļi, vemšana un slikta dūša. Retāki simptomi bija sēcoša elpošana, alerģisks rinīts, drudzis, diskomforta sajūta krūškurvī, nieze un hipotensija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lai mazinātu ISR risku, pirms terapijas ar DARZALEX pacientiem jāveic premedikācija ar antihistamīna, pretdrudža līdzekļiem un kortikosteroīdiem. Ja rodas jebkādas smaguma pakāpes ISR, DARZALEX infūzija jāpārtrauc. Pēc vajadzības jāsāk ISR medicīniskā terapija/balstterapija. Atsākot infūziju, infūzijas ātrums ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vēlīnu ISR riska mazināšanai visiem pacientiem pēc DARZALEX infūzijām jālieto perorāli kortikosteroīdi. Papildus jāapsver zāļu (piemēram, inhalējamo kortikosteroīdu, īsas un ilgstošas darbības bronhodilatatoru) lietošana pēc infūzijas pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību anamnēzē, lai ārstētu elpošanas sistēmas komplikācijas, ja tādas rodas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja rodas dzīvībai bīstamas ISR, terapija ar DARZALEX jāpārtrauc pavisam.

Neitropēnija/trombocitopēnija

DARZALEX var palielināt fona terapijas ierosinātu neitropēniju un trombocitopēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā periodiski jānosaka pilna asins aina atbilstoši fona terapijas zāļu ražotāja norādījumiem. Jākontrolē pacienti ar neitropēniju, vai viņiem nerodas infekcijas pazīmes. Lai atjaunotos asins šūnu skaits, var būt nepieciešams atlikt DARZALEX lietošanu. DARZALEX devas samazināšana nav ieteicama. Jāapsver atbalstošā terapija ar asins pārliešanu vai augšanas faktoriem.

Mijiedarbība ar netiešo antiglobulīna testu (netiešo Kūmsa testu)

Daratumumabs zemā pakāpē piesaistās pie eritrocītiem un var izraisīt pozitīvu atradi netiešā Kūmsa testā. Daratumumaba izraisītā pozitīvā atrade netiešajā Kūmsa testā var saglabāties 6 mēnešus pēc pēdējās daratumumaba infūzijas. Jānorāda, ka pie eritrocītiem saistījies daratumumabs var maskēt antivielu atklāšanu pret nelielā daudzumā esošiem antigēniem pacienta serumā. Ietekmes uz pacienta ABO un Rh asins grupu noteikšanu nav.

Pirms daratumumaba terapijas uzsākšanas ir jānosaka genotips, un pacienti jāpakļauj skrīningam. Fenotipēšanu pirms daratumumaba terapijas uzsākšanas var apsvērt atbilstoši vietējai praksei. Daratumumabs neietekmē eritrocītu genotipēšanu, un to var veikt jebkurā laikā.

Ja ir plānota asins pārliešana, attiecīgā klīnika jāinformē par DARZALEX ietekmi uz netiešo antiglobulīna testu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nepieciešama neatliekama asins pārliešana, saskaņā ar vietējās asiņu bankas praksi var tikt pārlieti attiecībā uz krustotu saderību nepārbaudīti,

ABO/RhD saderīgi eritrocīti.

Ietekme uz pilnīgas atbildes reakcijas noteikšanu

Daratumumabs ir cilvēka IgG kappa monoklonāla antiviela, ko var atklāt gan seruma proteīnu elektroforēzē (SPE), gan imūnfiksācijas (IFE) testos, ko izmanto klīniskai endogēnā M-proteīna kontrolei (skatīt 4.5. apakšpunktu). Dažiem pacientiem ar IgG kappa mielomas proteīnu šī ietekme var traucēt pilnīgas atbildes reakcijas un slimības progresēšanas noteikšanu.

Palīgvielas

Katrs DARZALEX 5 ml un 20 ml flakons satur attiecīgi 0,4 mmol (9,3 mg) un 1,6 mmol (37,3 mg) nātrija. Tas jāņem vērā pacientiem, kas kontrolē nātrija daudzumu uzturā.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Tā kā daratumumabs ir IgG1κ monoklonālā antiviela, maz ticams, ka izvadīšana caur nierēm un aknu enzīmu mediētais neizmainīta daratumumaba metabolisms ir nozīmīgs eliminācijas ceļš. Tādēļ nav paredzams, ka izolēta zāles metabolizējošo enzīmu mainība varētu ietekmēt daratumumaba elimināciju. Izteiktās afinitātes dēļ pret unikālu epitopu uz CD38 daratumumaba ietekme uz zāles metabolizējošiem enzīmiem nav gaidāma.

Pomalidomīda, talidomīda un bortezomiba klīniskās farmakokinētikas novērtējumos nav atklāta klīniski nozīmīga DARZALEX mijiedarbība ar šo kombinēto terapiju.

Ietekme uz netiešo antiglobulīna testu (netiešo Kūmsa testu)

Daratumumabs piesaistās pie CD38 uz eritrocītu virsmas un ietekmē asins saderības izmeklējumus, tajā skaitā antivielu skrīningu un krustenisku saskaņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daratumumaba ietekmes mazināšanas metodes ietver reaģenta eritrocītu apstrādi ar ditiotreitolu (DTT), lai atrautu piesaistīto daratumumabu, vai citas vietēji validētas metodes. Tā kā Kella asins grupu sistēma ir arī jutīga pret apstrādi ar DTT, Kella negatīvās vienības jāpiegādā pēc alloantivielu izslēgšanas vai identificēšanas, izmantojot ar DTT apstrādātus eritrocītus. Kā alternatīvu var apsvērt arī fenotipēšanu vai genotipēšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ietekme uz seruma proteīnu elektroforēzes un imūnfiksācijas testiem

Daratumumabu var atklāt seruma proteīnu elektroforēzes (SPE) un imūnfiksācijas (IFE) testos, ko izmanto slimības monoklonālo imūnglobulīnu (M proteīna) kontrolei. Tas var izraisīt pseidopozitīvus SPE un IFE testu rezultātus pacientiem ar IgG kappa mielomas proteīnu, ietekmējot sākotnējo pilnīgas atbildes reakcijas vērtējumu atbilstoši Starptautiskās Mielomas darba grupas (International Myeloma Working Group; IMWG) kritērijiem. Pacientiem ar ilgstoši ļoti labu daļēju atbildes reakciju jāapsver citas metode atbildes reakcijas izteiktības novērtēšanai.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes/kontracepcija

Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode daratumumaba terapijas laikā un 3 mēnešus pēc tās beigām.

Grūtniecība

Dati no pētījumiem par cilvēkiem vai ar dzīvniekiem nav pietiekami, lai novērtētu daratumumaba lietošanas radīto risku grūtniecēm. IgG1 monoklonālās antivielas šķērso placentu pēc pirmā grūtniecības trimestra. Tādēļ daratumumabu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien terapijas sniegtais ieguvums sievietei nepārsniedz iespējamo risku auglim. Ja pacientei iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai daratumumabs izdalās cilvēka vai dzīvnieku pienā.

Mātes IgG izdalās cilvēka pienā, taču jaundzimušā un zīdaiņa asinsritē nenonāk būtiskā daudzumā, jo tiek noārdīts kuņģa un zarnu traktā un neuzsūcas.

Daratumumaba ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav zināma. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar DARZALEX jāpieņem, novērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Dati, kas ļautu noteikt daratumumaba iespējamo ietekmi uz fertilitāti vīriešiem vai sievietēm, nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

DARZALEX neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taču pacientiem, kas lietojuši daratumumabu, ziņots par nogurumu, kas jāņem vērā, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tālāk aprakstītie drošuma dati atspoguļo DARZALEX (16 mg/kg) lietošanu 820 pacientiem ar multiplu mielomu, tajā skaitā 526 pacientiem no aktīvi kontrolētiem III fāzes pētījumiem, kuri saņēma DARZALEX kombinācijā vai nu ar lenalidomīdu (DRd; n = 283; pētījums MMY3003), vai bortezomibu (DVd; n = 243; pētījums MMY3004), un no pieciem atklātiem klīniskajiem pētījumiem, kuros pacienti saņēma DARZALEX vai nu kombinācijā ar pomalidomīdu (DPd; n = 103), vai kombinācijā ar lenalidomīdu (n = 35) vai monoterapijā (n = 156).

Biežākās nevēlamās blakusparādības (> 20%) atsevišķos randomizētos, kontrolētos pētījumos bija ar infūziju saistītas reakcijas, nogurums, slikta dūša, caureja, muskuļu spazmas, drudzis, klepus, aizdusa, neitropēnija, trombocitopēnija un augšējo elpceļu infekcija. Turklāt, lietojot kombinācijā ar bortezomibu, bieži ziņots par perifērisku tūsku un perifērisku sensoro neiropātiju. Nopietnas nevēlamās blakusparādības bija pneimonija, augšējo elpceļu infekcija, gripa, drudzis, caureja un priekškambaru fibrilācija.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

4. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, kas radās DARZALEX lietojošiem pacientiem.

Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma

grupā nevēlamās blakusparādības, ja tās ir novērotas, norādītas to nopietnības samazināšanās secībā.

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar multiplu mielomu, kas tiek ārstēti ar

DARZALEX devu 16 mg/kg

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā

Biežums

Sastopamība (%)

 

 

blakusparādība

 

Jebkāda

3.-4. pakā

 

 

 

 

pakāpe

pe

Infekcijas un infestācijas

Pneimonija+

Ļoti bieži

 

 

Augšējo elpceļu

 

 

 

 

 

infekcija+

 

 

 

Gripa

Bieži

1*

Asins un limfātiskās

Neitropēnija

Ļoti bieži

sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

 

 

 

Anēmija

 

 

 

Limfopēnija

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēriska sensora

Ļoti bieži

 

 

 

 

neiropātija

 

2*

 

 

Galvassāpes

Ļoti bieži

< 1*

Sirdsdarbības traucējumi

Priekškambaru

Bieži

 

 

 

 

fibrilācija

 

Elpošanas sistēmas

Klepus+

Ļoti bieži

< 1*

traucējumi, krūšu kurvja un

Aizdusa+

 

videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja

Ļoti bieži

darbības traucējumi

Slikta dūša

 

1*

 

 

Vemšana

 

1*

Skeleta-muskuļu un

Muskuļu spazmas

Ļoti bieži

< 1*

saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Nogurums

Ļoti bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

Drudzis

 

1*

 

 

Perifēriska tūska+

 

1*

Traumas, saindēšanās un ar

Ar infūziju saistīta

Ļoti bieži

6*

manipulācijām saistītas

reakcija#

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

+

Norāda terminu grupējumu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Nav 4. pakāpes gadījumu.

# Ar infūziju saistīta reakcija ietver gadījumus, ko pētnieki uzskata par saistītiem ar infūziju; skatīt tālāk.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Klīniskajos pētījumos (monoterapija un kombinētā terapija; N = 820) ar infūziju saistītu jebkādas pakāpes reakciju sastopamība bija 46% pirmās DARZALEX infūzijas gadījumā, 2% otrās infūzijas un 3% nākamo infūziju gadījumā. Mazāk nekā 1% pacientu bija ar infūziju saistīta trešās pakāpes reakcija otrajā un vēlākās infūzijās.

Laika mediāna līdz reakcijas sākumam bija 1,4 stundas (diapazons: no 0,02 līdz 72,8 stundām). Reakciju dēļ infūzija pārtraukta 42% gadījumu. Infūzijas ilguma mediāna 1., 2. un turpmākajās infūzijās bija attiecīgi 7, 4,3 un 3,5 stundas.

Ar infūziju saistītas smagas (3. pakāpes) reakcijas ietvēra bronhospazmu, aizdusu, balsenes tūsku, plaušu tūsku, hipoksiju un hipertensiju. Citas ar infūziju saistītas nevēlamās reakcijas (jebkāda pakāpe, ≥ 5%) bija aizlikts deguns, klepus, drebuļi, rīkles kairinājums, vemšana un slikta dūša.

Infekcijas

Pacientiem, kuri saņēma DARZALEX kombinētās terapijas ietvaros vai kopā ar fona terapiju, novēroja ar infūziju saistītas 3. vai 4. pakāpes infekcijas (DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%). Visbiežākā smagā (3. vai 4. pakāpes) infekcija pētījumos bija pneimonija. Par ārstēšanas pārtraukšanu ziņots no 2% līdz 5% pacientu. Infekcijas ar letālu iznākumu pētījumos bijušas no 0,8% līdz 2% pacientu, galvenokārt pneimonija un sepse.

Hemolīze

Pastāv teorētisks hemolīzes risks. Klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas drošuma datos tiks veikta pastāvīga šo drošuma signālu kontrole.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi un pazīmes

Klīniskos pētījumos nav pieredzes ar šo zāļu pārdozēšanu. Klīniskajā pētījumā intravenozi ievadīta deva līdz 24 mg/kg.

Terapija

Specifisks antidots daratumumaba pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam nerodas jebkādas nevēlamo blakusparādību pazīmes vai simptomi un nekavējoties jāsāk piemērota simptomātiska terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālas antivielas, ATĶ kods: L01XC24

Darbības mehānisms

Daratumumabs ir IgG1κ cilvēka monoklonāla antiviela (mAv), kas piesaistās pie CD38 proteīna, kas augstā līmenī ekspresēts uz multiplās mielomas audzēju šūnu virsmas, kā arī cita veida šūnās un audos dažādā līmenī. CD38 proteīnam ir daudzas funkcijas, piemēram, receptora mediēta šūnu adhēzija, signālu pārvade un enzimātiskā aktivitāte.

Daratumumabam pierādīta spēja spēcīgi inhibēt CD38 ekspresējošo audzēja šūnu augšanu in vivo. Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, daratumumabs var izmantot daudzas efektora funkcijas, panākot imūnās sistēmas mediētu audzēja šūnu bojāeju. Šie pētījumi liecina, ka daratumumabs var ierosināt audzēja šūnu līzi ar komplementatkarīgas citotoksicitātes, antivielatkarīgas šūnu mediētas citotoksicitātes un antivielatkarīgas šūnu fagocitozes palīdzību ļaundabīgos audzējos, kas ekspresē CD38. Daratumumaba mediētās šūnu līzes dēļ samazinās no mieloīdajiem audiem izdalīto supresoršūnu (CD38 un MDSC), regulējošo T šūnu (CD38 un Treg) un B šūnu (CD38 un Breg) apakšgrupa. Zināms, ka T šūnas (CD3+, CD4+ un CD8+) atkarībā no attīstības stadijas un aktivizācijas pakāpes ekspresē arī CD38. Lietojot daratumumabu, perifērajās pilnasinīs un kaulu smadzenēs tika novērota būtiska CD4+ un CD8+ T šūnu absolūtā skaita un limfocītu procentuālā īpatsvara palielināšanās. Turklāt T šūnu receptoru DNS sekvencēšanā tika apstiprināta T šūnu klonalitātes palielināšanās daratumumaba terapijas gadījumā, kas liecina par imūnmodulējošu iedarbību, kas var veicināt klīnisku atbildes reakciju.

In vitro daratumumabs ierosināja apoptozi pēc Fc mediētas šķērsaistīšanās. Bez tam daratumumabs modulēja CD38 fermentatīvo aktivitāti, inhibējot ciklāzes enzīma aktivitāti un stimulējot hidrolāzes

aktivitāti. Šīs in vitro novērotās ietekmes nozīme klīniskos apstākļos, kā arī ietekme uz audzēja augšanu nav labi zināma.

Farmakodinamiskā iedarbība

Dabisko galētājšūnu (NK) un T šūnu skaits

Zināms, ka NK šūnām ir augsts CD38 ekspresijas līmenis un ka tās ir jutīgas pret daratumumaba mediēto šūnu līzi. Daratumumaba terapijas laikā novērota kopējā NK šūnu (CD16+CD56+), kā arī aktivētu (CD16+CD56dim) NK šūnu absolūtā skaita un procentuālā īpatsvara samazināšanās perifēriskās pilnasinīs un kaulu smadzenēs. Taču NK šūnu līmenis sākotnējā stāvoklī neuzrādīja saistību ar klīnisko atbildes reakciju.

Imūngenitāte

Antiterapeitisko antivielu atbildes reakcija uz daratumumabu pacientiem, kas ārstēti ar daratumumaba monoterapiju (n = 199) un kombinētu terapiju (n = 299), tika vērtēta vairākos laika punktos terapijas laikā un līdz 8 nedēļām pēc terapijas beigām. Pēc daratumumaba terapijas sākuma nevienam no pārbaudītajiem pacientiem, kas saņēma monoterapiju, un 2 (0,7%) pacientiem, kas saņēma kombinētu terapiju, nebija pozitīvas antidaratumumaba antivielu atrades; 1 no pacientiem, kas saņēma kombinētu terapiju, īslaicīgi attīstījās neitralizējošas antivielas pret daratumumabu.

Tomēr izmantotajam testam ir trūkums – ar to nevar noteikt antivielas pret daratumumabu lielas daratumumaba koncentrācijas apstākļos. Tāpēc antivielu veidošanās sastopamība varētu nebūt noteikta ticami.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija

DARZALEX monoterapijas klīniskā efektivitāte un drošums recidivējošas un refraktāras multiplās mielomas ārstēšanā pieaugušiem pacientiem, kuru iepriekšējā terapija ietvēra proteasomas inhibitoru un imūnmodulējošu līdzekli un kuriem pēdējās terapijas laikā pierādīta slimības progresēšana, tika pierādīts divos atklātos pētījumos.

Pētījumā MMY2002 106 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu saņēma 16 mg/kg DARZALEX līdz slimības progresēšanai. Pacientu vecuma mediāna bija 63,5 gadi (diapazons: no 31 līdz 84 gadiem), 11 % pacientu bija ≥ 75 gadus veci, 49 % bija vīrieši, un 79 % piederēja baltai rasei. Pacientu iepriekš saņemto izvēles terapiju mediāna bija 5. Astoņdesmit procentiem pacientu iepriekš bija veikta autologo cilmes šūnu transplantācija (ACŠT). Iepriekš saņemtā terapija ietvēra bortezomibu (99 %), lenalidomīdu (99 %), pomalidomīdu (63 %) un karfilzomibu (50 %). Pētījuma sākumā 97 % pacientu slimība bija refraktāra pret pēdējās izvēles terapiju, 95 % – pret proteasomas inhibitoru (PI), pret imūnmodulējošu līdzekli (IMiD), 77 % – pret alkilējošiem līdzekļiem, 63 % – pret pomalidomīdu, bet 48 % pacientu slimība bija refraktāra pret karfilzomibu.

Iepriekš ieplānotās starpposma analīzes efektivitātes rezultāti, pamatojoties uz Neatkarīgas datu vērtēšanas komisijas (IRC) atzinumu, ir norādīti 5. tabulā turpmāk.

5. tabula. IRC novērtētie pētījuma MMY2002 efektivitātes rezultāti

Efektivitātes mērķa kritērijs

 

DARZALEX 16 mg/kg

 

 

 

N = 106

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs1 (ORR:

 

(29,2)

sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)]

 

 

 

95 % TI (%)

 

(20,8; 38,9)

 

Stabila pilnīga atbildes reakcija (sCR) [n (%)]

 

(2,8)

 

Pilnīga atbildes reakcija (CR) [n]

 

 

 

Ļoti laba daļēja atbildes reakcija (VGPR) [n (%)]

 

10 (9,4)

 

Daļēja atbildes reakcija (PR) [n (%)]

 

(17,0)

Klīniskā ieguvuma rādītājs (ORR+MR) [n (%)]

 

(34,0)

Atbildes reakcijas ilguma mediāna [mēneši (95 % TI)]

 

7,4 (5,5; NV)

Laika mediāna līdz atbildes reakcijai [mēneši (diapazons)]

 

1 (0,9; 5,6)

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs (Starptautiskās Mielomas darba grupas kritēriji).

 

 

 

TI = ticamības intervāls; NV = nav vērtējams; MR = minimāla atbildes reakcija.

 

 

Pētījumā MMY2002 kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija līdzīgs neatkarīgi no iepriekš saņemtās pretmielomas terapijas veida.

Aktualizējot dzīvildzes datus pēc 14,7 mēnešu (mediāna) novērošanas, kopējās dzīvildzes (OS) mediāna bija 17,5 mēneši (95 % TI: 13,7; nav vērtējams).

Pētījumā GEN501 42 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu saņēma 16 mg/kg DARZALEX līdz slimības progresēšanai. Pacientu vecuma mediāna bija 64 gadi (diapazons: no 44 līdz 76 gadiem), 64 % pacientu bija vīrieši, bet 76 % pacientu – baltās rases. Pētījuma pacientu iepriekš saņemto izvēles terapiju mediāna bija 4. Septiņdesmit četriem procentiem pacientu iepriekš bija veikta ACŠT. Iepriekš saņemtā terapija ietvēra bortezomibu (100 %), lenalidomīdu (95 %), pomalidomīdu (36 %) un karfilzomibu (19 %). Pētījuma sākumā 76 % pacientu slimība bija refraktāra pret pēdējās izvēles terapiju, 64 % – pret PI, pret IMiD, 60 % – pret alkilējošiem līdzekļiem, 36 % – pret pomalidomīdu, bet 17 % - pret karfilzomibu.

Iepriekš ieplānotā starpposma analīze liecināja, ka terapija ar 16 mg/kg daratumumaba panāca ORR 36 % pacientu: 5 % bija CR un 5 % - VGPR. Laika mediāna līdz atbildes reakcijai bija 1 (diapazons: no 0,5 līdz 3,2) mēnesis. Atbildes reakcijas ilguma mediāna netika sasniegta (95 % TI: 5,6 mēneši; nav vērtējams).

Aktualizējot dzīvildzes datus pēc 15,2 mēnešu (mediāna) novērošanas, kopējās dzīvildzes (OS) mediāna nebija sasniegta (95 % TI: 19,9 mēneši; nav vērtējams) un 74 % pētījuma dalībnieku vēl bija dzīvi.

Kombinētā terapija ar lenalidomīdu

Atklātā, randomizētā, aktīvi kontrolētā III fāzes pētījumā MMY3003 terapiju ar DARZALEX devā 16 mg/kg kombinācijā ar lenalidomīdu un mazu deksametazona devu (DRd) salīdzināja ar terapiju ar lenalidomīdu un mazu deksametazona devu (Rd) pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplu

mielomu, kuri bija saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju. Lenalidomīdu (25 mg vienu reizi dienā perorāli 1.-21. dienā atkārtotos 28 dienu [4 nedēļu] ciklos) lietoja kopā ar mazu deksametazona devu

— 40 mg nedēļā (vai samazinātu devu — 20 mg nedēļā — pacientiem vecumā virs 75 gadiem vai ar ķermeņa masas indeksu [ĶMI] < 18,5). DARZALEX infūzijas dienās 20 mg deksametazona devu lietoja pirms infūzijas, bet atlikušo daļu lietoja pēc infūzijas. Ārstēšanu abās grupās turpināja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Kopumā tika randomizēti 569 pacienti; 286 DRd grupā un 283 Rd grupā. Sākotnējais demogrāfiskais un slimības raksturojums bija līdzīgs DARZALEX un kontrolgrupā. Pacientu vecuma mediāna bija 65 gadi (diapazons no 34 līdz 89 gadiem) un 11% bija ≥ 75 gadi. Lielākā daļa pacientu (86%) iepriekš bija saņēmuši PI, un 55% pacientu iepriekš bija saņēmuši IMiD, tajā skaitā 18% pacientu iepriekš bija saņēmuši lenalidomīdu; 44% pacientu iepriekš bija saņēmuši gan PI, gan IMiD. Pētījuma sākumā 27% pacientu slimība bija refraktāra pret iepriekšējās izvēles terapiju. Astoņpadsmit procentiem (18%) pacientu slimība bija refraktāra tikai pret PI, un 21% tā bija refraktāra pret bortezomibu. Pacienti, kuriem slimība bija refraktāra pret lenalidomīdu, tika izslēgti no pētījuma.

Pētījumā MMY3003 pierādīja dzīvildzes bez slimības progresēšanas (progression free survival, PFS) uzlabošanos DRd grupā salīdzinājumā ar Rd grupu; PFS mediāna netika sasniegta DRd grupā un bija 18,4 mēneši Rd grupā (riska attiecība [RA] = 0,37; 95% TI: 0,27; 0,52; p < 0,0001), kas nozīmē slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 63% pacientiem, kas ārstēti ar DRd (skatīt 1. attēlu).

1. attēls. Kaplan-Meier PFS līkne pētījumā MMY3003

1,0

0,8

proporcija

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

progresēšanasslimības

0,4

 

 

 

DRd

Rd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

0,2

 

 

 

(N=286)

(N=283)

 

 

 

Dzīvildzes

 

Dzīvildzes bez slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,37 (0,27-0,52)

 

 

 

 

 

Riska attiecība DRd, salīdzinot ar

 

 

 

 

 

 

progresēšanas mediāna – mēneši

NE

18,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rd (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēneši

 

 

 

Riskam pakļauto skaits

 

 

 

 

 

 

 

Rd

DRd

Efektivitāti raksturojošie papildu rezultāti pētījumā MMY3003 ir parādīti tālāk 6. tabulā.

4. tabula. Efektivitāti raksturojošie papildu rezultāti pētījumā MMY3003

Pacientu ar novērtējamu atbildes reakciju

DRd (n = 281)

Rd (n = 276)

skaits

 

 

 

Kopējā atbildes reakcija

 

 

 

(sCR+CR+VGPR+PR) n(%)

261 (92,9)

211 (76,4)

p vērtībaa

< 0,0001

 

 

Stabila pilnīga atbildes reakcija (sCR)

51 (18,1)

(7,2)

Pilnīga atbildes reakcija (CR)

70 (24,9)

(12,0)

Ļoti laba daļēja atbildes reakcija

 

 

 

(VGPR)

92 (32,7)

(25,0)

Daļēja atbildes reakcija (PR)

48 (17,1)

(32,2)

Laika mediāna līdz atbildes reakcijai [mēneši

1,0 (1,0; 1,1)

1,3 (1,1; 1,9)

(95% TI)]

 

 

 

Atbildes reakcijas ilguma mediāna [mēneši

NN (NN; NN)

17,4 (17,4; NN)

(95% TI)]

 

 

 

Negatīvas MRD rādītājs (95% TI) b (%)

29,0 (23,8, 34,7)

7,8 (4,9, 11,5)

Izredžu attiecība ar 95% TIc

4,85 (2,93, 8,03)

 

 

P vērtībad

< 0,000001

 

 

DRd = daratumumabs-lenalidomīds-deksametazons; Rd = lenalidomīds-deksametazons; MRD = minimāla atlikusī slimība; TI = ticamības intervāls; NN = nav nosakāms.

ap vērtība pēc Cochran Mantel-Haenszel hī-kvadrāta testa.

bPamatojoties uz ārstēšanai paredzēto pacientu populāciju un sliekšņa vērtību 10-4 .

cIzmantota parastā izredžu attiecība, kas aprēķināta pēc hī-kvadrāta testa. Izredžu attiecība > 1 liecina par DRd priekšrocību.

diespēju attiecības hī-kvadrāta testa p vērtība.

Nevienā no ārstēšanas grupām netika sasniegta OS mediāna. Ņemot vērā kopējā novērošanas ilguma mediānu 13,5 mēneši, OS riska attiecība bija 0,64 (95% TI: 0,40, 1,01; p = 0,0534).

Kombinētā terapija ar bortezomibu

Atklātā, randomizētā, aktīvi kontrolētā III fāzes pētījumā MMY3004 salīdzināja terapiju ar DARZALEX devu 16 mg/kg kombinācijā ar bortezomibu un deksametazonu un terapiju ar bortezomibu un deksametazonu (Vd) pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplu mielomu, kuri bija saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju. Bortezomibu ievadīja s/c injekcijas vai i/v infūzijas veidā 1,3 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma divreiz nedēļā divas nedēļas (1., 4., 8. un 11. dienā) atkārtotos 21 dienas (3 nedēļu) ārstēšanas ciklos, kopumā 8 ciklus. Deksametazonu lietoja perorāli

20 mg vienu reizi dienā katra no 8 bortezomiba cikliem 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. un 12. dienā (80 mg nedēļā divās no trim bortezomiba cikla nedēļām) vai samazinātā devā 20 mg nedēļā pacientiem vecumā pēc 75 gadiem vai pacientiem ar ĶMI < 18,5, neapmierinoši kontrolētu cukura diabētu vai iepriekš novērotu steroīdu terapijas nepanesību. DARZALEX infūzijas dienās kā premedikāciju pirms infūzijas lietoja 20 mg deksametazona devu. Ārstēšanu ar DARZALEX turpināja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Kopumā tika randomizēti 498 pacienti; 251 DVd grupā un 247 Vd grupā. Sākotnējais demogrāfiskais un slimības raksturojums bija līdzīgs DARZALEX un kontrolgrupā. Pacientu vecuma mediāna bija 64 gadi (diapazons no 30 līdz 88 gadiem), un 12% pacientu vecums bija ≥ 75 gadi. Sešdesmit deviņi procenti (69%) pacientu iepriekš bija saņēmuši PI (66% saņēma bortezomibu), un 76% pacientu saņēma IMiD (42% saņēma lenalidomīdu). Pētījuma sākumā 32% pacientu slimība bija refraktāra pret pēdējās izvēles ārstēšanu. Trīsdesmit trīs procentiem (33%) pacientu slimība bija refraktāra tikai pret IMiD, bet 28% tā bija refraktāra pret lenalidomīdu. Pacienti, kuriem slimība bija refraktāra pret bortezomibu, tika izslēgti no pētījuma.

Pētījumā MMY3004 pierādīja PFS uzlabošanos DVd grupā salīdzinājumā ar Vd grupu; PFS mediāna netika sasniegta DVd grupā un bija 7,2 mēneši Vd grupā (RA [95% TI] = 0,39 [0,28; 0,53]; p vērtība < 0,0001), kas nozīmē slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 61% pacientiem, kas ārstēti ar DVd, salīdzinot ar Vd (skatīt 2. attēlu).

2. attēls. Kaplan-Meier PFS līkne pētījumā MMY3004

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas proporcija

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

DVd

Vd

(N=251)

(N=247)

 

 

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas

NE

7,2

 

 

 

 

mediāna – mēneši

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība DVd, salīdzinot ar Vd

0,39 (0,28-0,53)

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mēneši

 

 

 

Riskam pakļauto skaits

 

 

 

 

 

Vd

DVd

Efektivitāti raksturojošie papildu rezultāti pētījumā MMY3004 ir parādīti tālāk 7. tabulā.

5. tabula. Efektivitāti raksturojošie papildu rezultāti pētījumā MMY3004

Pacientu ar novērtējamu atbildes reakciju skaits

DVd (n = 240)

Vd (n = 234)

Kopējā atbildes reakcija (sCR+CR+VGPR+PR)

 

 

 

n (%)

199 (82,9)

148 (63,2)

P vērtībaa

< 0,0001

 

Stabila pilnīga atbildes reakcija (sCR)

(4,6)

5 (2,1)

Pilnīga atbildes reakcija (CR)

(14,6)

16 (6,8)

Ļoti laba daļēja atbildes reakcija (VGPR)

(40,0)

47 (20,1)

Daļēja atbildes reakcija (PR)

(23,8)

80 (34,2)

Laika mediāna līdz atbildes reakcijai [mēneši

0,9 (0,8; 1,4)

1,6 (1,5; 2,1)

(diapazons)]

 

 

 

Atbildes reakcijas ilguma mediāna [mēneši

NN (11,5; NN)

7,9 (6,7; 11,3)

(95% TI)]

 

 

 

Negatīva MAS rādītājs (95% TI)b

13,5% (9,6%,

 

Izredžu attiecība ar 95% TIc

18,4%)

2,8% (1,1%; 5,8%)

5,37 (2,33; 12,37)

 

P vērtībad

0,000006

 

DVd = daratumumabs- bortezomibs-deksametazons; Vd = bortezomibs-deksametazons; MAS = minimāla atlikusī slimība; TI = ticamības intervāls; NN = nav nosakāms.

ap vērtība pēc Cochran Mantel-Haenszel hī-kvadrtāta testa.

bPamatojoties uz ārstēšanai paredzēto pacientu populāciju un sliekšņa vērtību 10-4 .

cIzmantota parastā izredžu attiecība, kas aprēķināta pēc hī-kvadrāta testa. Izredžu attiecības vērtība > 1 liecina par DVd priekšrocību.

diespēju attiecības hī-kvadrāta testa p vērtība.

Nevienā no ārstēšanas grupām netika sasniegta OS mediāna. Ņemot vērā kopējo novērošanas laika mediānu 7,4 mēnešus (95% TI: 0,0, 14,9), OS riska attiecība bija 0,77 (95% TI: 0,47, 1,26;

p = 0,2975).

Sirds elektrofizioloģija

Daratumumabam kā lielam proteīnam ir maza iespējamība tieši mijiedarboties ar jonu kanāliem. Daratumumaba ietekmi uz QTc intervālu pēc daratumumaba infūzijas (4 – 24 mg/kg) vērtēja atklātā pētījumā 83 pacientiem (Pētījums GEN501) ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu. Lineāras jauktas FK-FD analīzes neliecināja par lielu vidējā QTcF intervāla palielināšanos (t. i., lielāku par

20 ms) daratumumaba Cmax apstākļos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus DARZALEX visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplās mielomas gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Daratumumaba farmakokinētika (FK) pēc intravenozas ievadīšanas daratumumaba monoterapijas gadījumā tika vērtēta pacientiem ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, lietojot devu līmeņus no 0,1 mg/kg līdz 24 mg/kg. Lai raksturotu daratumumaba FK īpašības un novērtētu kovariātu ietekmi uz daratumumaba sadalījumu pacientiem ar multiplo mielomu, tika izveidots daratumumaba populācijas FK modelis. Populācijas FK analīzē tika iekļauti dati par 223 pacientiem, kas saņēma DARZALEX monoterapiju divos klīniskajos pētījumos (150 pētījumu dalībnieki saņēma 16 mg/kg).

Devu kohortās no 1 līdz 24 mg/kg maksimālās koncentrācijas serumā (Cmax) pēc pirmās devas palielinājās aptuveni proporcionāli devai un izkliedes tilpums atbilda sākotnējai izkliedei plazmas nodalījumā. Pēc pēdējās reizi nedēļā veiktās infūzijas Cmax palielinājās vairāk nekā tad, ja tas palielinātos proporcionāli devai, un tas atbilst iedarbības mērķa mediētam zāļu sadalījumam. AUC palielināšanās bija lielāka nekā tad, ja tas palielinātos proporcionāli devai, un klīrenss (CL), devai palielinoties, mazinājās. Šie novērojumi liecina, ka lielāku devu gadījumā tiek panākts CD38 piesātinājums, un turpmāk mērķa saistīšanas klīrensa ietekme kļūst minimāla, savukārt daratumumaba klīrenss tuvojas endogēnā IgG1 klīrensam. Klīrenss mazinājās arī pēc vairāku devu lietošanas, kas, iespējams, ir saistīts ar audzēja sloga samazināšanos.

Terminālais eliminācijas pusperiods palielinās, palielinoties devai un lietojot zāles atkārtoti. Vidējais (standartnovirze [SD]) aprēķinātais daratumumaba terminālais eliminācijas pusperiods pēc pirmās 16 mg/kg devas bija 9 (4,3) dienas. Aprēķinātais daratumumaba terminālais eliminācijas pusperiods

pēc pēdējās 16 mg/kg devas palielinājās, taču dati nav pietiekami ticamam aprēķinam. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, vidējais (SD) eliminācijas pusperiods, kas saistīts ar nespecifisku lineāru elimināciju, bija aptuveni 18 (9) dienas; tas atbilst terminālajam eliminācijas pusperiodam, kāds paredzams pēc pilnīgas mērķa mediēta klīrensa piesātinājuma un atkārtotas daratumumaba devas lietošanas.

Pēc daratumumaba lietošanas atbilstoši ieteicamajai monoterapijas shēmai reizi nedēļā un 16 mg/kg devā vidējā (SD) Cmax vērtība serumā bija 915 (410,3) μg/ml, kas bija aptuveni 2,9 reižu vairāk nekā pēc pirmās infūzijas. Vidējā (SD) koncentrācija serumā pirms nākamās devas ievadīšanas pēc daratumumaba lietošanas reizi nedēļā bija 573 (331,5) μg/ml.

Pamatojoties uz daratumumaba monoterapijas populācijas FK analīzi, daratumumabs līdzsvara stāvokli sasniedz aptuveni 5 mēnešu laikā pēc devu lietošanas ik pēc 4 nedēļām (līdz 21. infūzijai), un vidējā (SD) attiecība starp Cmax līdzsvara stāvoklī un Cmax pēc pirmās devas bija 1,6 (0,5). Vidējais (SD) centrālais izkliedes tilpums ir 56,98 (18,07) ml/kg.

Papildu populācijas FK analīze tika veikta pacientiem ar multiplu mielomu, kuri saņēma daratumumabu dažādās kombinētās terapijas shēmās kādā no četriem klīniskajiem pētījumiem

(694 pacienti, no kuriem 684 saņēma daratumumabu devā 16 mg/kg). Daratumumaba koncentrācijas- laika profili pēc monoterapijas vai kombinētās terapijas bija līdzīgi. Vidējais (SD) aprēķinātais ar lineāru klīrensu saistītais terminālais eliminācijas pusperiods bija aptuveni 23 (12) dienas.

Populācijas FK analīzē ķermeņa masa bija statistiski nozīmīga daratumumaba klīrensa kovariāte. Tādēļ dozēšana atkarībā no ķermeņa masas ir atbilstoša dozēšanas stratēģija pacientiem ar multiplo mielomu.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Pamatojoties uz populācijas FK analīzi pacientiem, kuri saņēma daratumumaba monoterapiju, vecums (diapazons: 31-84 gadi) klīniski nozīmīgi neietekmēja daratumumaba FK, un gados jaunākiem (vecumā līdz 65 gadiem, n = 127) un gados vecākiem (vecumā ≥ 65 gadiem, n = 96; vecumā

≥ 75 gadiem, n = 18; vecumā ≥ 85 gadiem, n = 0)) pacientiem daratumumaba iedarbība bija līdzīga. Līdzīgi kā monoterapijas gadījumā, populācijas FK analīzē pacientiem, kuri saņēma kombinēto terapiju, nenovēroja klīniski nozīmīgu vecuma ietekmi uz daratumumaba iedarbību. Kopējās iedarbības atšķirības starp jaunākām (vecums < 65 gadi, n = 352; vai vecums < 75 gadi, n = 630) un vecākām (vecums ≥ 65 gadi, n = 342; vai vecums ≥ 75 gadi, n = 64) pētāmajām personām bija 6% robežās.

Dzimums klīniski nozīmīgi neietekmēja daratumumaba iedarbību nevienā no populācijas FK analīzēm.

Nieru darbības traucējumi

Formāli daratumumaba pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Pamatojoties uz jau iegūtiem datiem par nieru darbību pacientiem, kuri lietoja daratumumabu monoterapijā, tajā skaitā 71 pacientam ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss [CrCl] ≥ 90 ml/min), 78 pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 90 un ≥ 60 ml/min), 68 pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 60 un ≥ 30 ml/min) un 6 pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā (CrCl < 30 ml/min), tika veikta populācijas FK analīze. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu nieru darbību daratumumaba iedarbība klīniski nozīmīgi neatšķīrās. Papildu FK analīzē pacientiem, kuri saņēma kombinēto terapiju, arī netika novērotas klīniski nozīmīgas daratumumaba kopējās iedarbības atšķirības pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (viegli, n = 264; vidēji smagi, n = 166; smagi,

n = 12) un pacientiem ar normālu nieru darbību (n = 251).

Aknu darbības traucējumi

Formāli daratumumaba pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Aknu darbības izmaiņas, domājams, neietekmē daratumumaba elimināciju, jo IgG1 molekulas, piemēram, daratumumabs, netiek metabolizētas aknās.

Populācijas FK analīzē pacientiem, kuri ārstēti ar daratumumaba monoterapiju, tika iekļauti

189 pacienti ar normālu aknu darbību (kopējais bilirubīna [KB] līmenis un aspartāta aminotransferāzes [AsAT] līmeni, kas ≤ ar normas augšējo robežu [NAR]) un 34 pacienti ar viegliem aknu darbības traucējumiem (TB no 1,0 x līdz 1,5 x NAR vai AST > NAR). Klīniski nozīmīgas daratumumaba kopējās iedarbības atšķirības pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu aknu darbību nenovēroja. Papildu populācijas FK analīzē pacientiem ar multiplu mielomu, kuri saņēma daratumumabu dažādu kombinēto terapiju ietvaros, iekļāva 598 pacientus ar normālu aknu darbību, 83 pacientus ar viegliem aknu darbības traucējumiem un 5 pacientus ar vidēji smagiem (TB > no 1,5 x līdz 3,0 x NAR) vai smagiem (TB > 3,0 x NAR) aknu darbības traucējumiem. Klīniski

nozīmīgas daratumumaba kopējās iedarbības atšķirības pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu aknu darbību nenovēroja.

Rase

Pamatojoties uz daratumumaba monoterapijas populācijas FK analīzi, daratumumaba kopējā iedarbība eiropeīdās (n=197) un neeiropeīdās rases pētāmajām personām (n=26) bija līdzīga. Papildu populācijas FK analīzē multiplās mielomas pacientiem, kuri saņēma daratumumabu kopā ar dažādām kombinētajām terapijām, daratumumaba kopējā iedarbība eiropeīdās (n = 558) un neeiropeīdās

(n = 136) rases pētījumu dalībniekiem arī bija līdzīga.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksikoloģijas dati iegūti no daratumumaba pētījumiem ar šimpanzēm un ar surogātu anti-CD38 antivielu makaka mērkaķiem. Hroniskas toksicitātes pētījumi nav veikti.

Kancerogenitāte un mutagenitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem, lai noteiktu daratumumaba kancerogenitāti nav veikti.

Toksiskā ietekme uz reproduktīvajām funkcijām

Pētījumi ar dzīvniekiem, lai noteiktu daratumumaba iespējamo ietekmi uz reproduktīvajām funkcijām vai attīstību nav veikti.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem, lai noteiktu iespējamo ietekmi uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti nav veikti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe Mannīts (E421) Polisorbāts 20

Nātrija acetāta trihidrāts Nātrija hlorīds

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni 18 mēneši

Pēc koncentrāta atšķaidīšanas

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties, ja vien flakona atvēršanas/atšķaidīšanas metode nenovērš mikrobioloģiskā piesārņojuma risku. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, uzglabāšanas laiks un apstākļi ir lietotāja atbildība un nedrīkst pārsniegt 24 stundas ledusskapī (2°C – 8°C), sargājot no gaismas, un pēc tam 15 stundas (ietverot infūzijas ilgumu) istabas temperatūrā (15°C

– 25°C) un iekštelpu apgaismojumā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Glabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

5 ml koncentrāta 1. klases stikla flakonā ar elastomēra aizbāzni un alumīnija valcējumu ar noplēšamu vāciņu; flakonā ir 100 mg daratumumaba. Iepakojuma lielums: 1 flakons.

20 ml koncentrāta 1. klases stikla flakonā ar elastomēra aizbāzni un alumīnija valcējumu ar noplēšamu vāciņu; flakonā ir 400 mg daratumumaba. Iepakojuma lielums: 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

Sagatavojiet infūziju šķīdumu aseptiski tālāk aprakstītajā veidā.

Atkarībā no pacienta ķermeņa masas aprēķiniet devu (mg), vajadzīgo DARZALEX šķīduma kopējo tilpumu (ml) un vajadzīgo DARZALEX flakonu skaitu.

Pārliecinieties, ka DARZALEX šķīdums ir bezkrāsains vai dzeltens. Nelietojiet šķīdumu, ja tajā ir necaurspīdīgas daļiņas, tas mainījis krāsu vai tajā ir svešas daļiņas.

Aseptiski no infūziju maisa/tvertnes noņemiet 0,9 % nātrija hlorīda šķīduma tilpumu, kas atbilst nepieciešamajam DARZALEX šķīduma tilpumam.

Ar šļirci paņemiet nepieciešamo DARZALEX šķīduma daudzumu un atšķaidiet līdz atbilstošajam tilpumam, pievienojot to infūziju maisam/tvertnei ar 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Infūziju maisiem/tvertnēm ir jābūt izgatavotiem no polivinilhlorīda (PVH), polipropilēna (PP), polietilēna (PE) vai poliolefīna kopolimēra (PP+PE). Atšķaidiet koncentrātu piemērotos aseptiskos apstākļos. Izmetiet flakonā atlikušo neizlietoto šķīdumu.

Uzmanīgi apgrieziet maisu/tvertni, lai sajauktu šķīdumu. Nekratīt;

Pirms zāļu ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai parenterālās zālēs nav daļiņu vai tās nav mainījušas krāsu. Atšķaidītā šķīdumā var veidoties ļoti mazas, caurspīdīgas vai baltas proteīnu daļiņas, jo daratumumabs ir proteīns. Nelietojiet, ja ievērojat redzamas necaurspīdīgas daļiņas, šķīdums ir mainījis krāsu vai tajā ir svešas daļiņas.

Tā kā DARZALEX nesatur konservantu, atšķaidītie šķīdumi jāievada 15 stundu laikā (ieskaitot infūzijai nepieciešamo laiku) pēc atrašanās istabas temperatūrā (15°C –25°C) iekštelpu apgaismojumā.

Ja tas netiek lietots nekavējoties, šķīdumu pirms ievadīšanas var uzglabāt 24 stundas ledusskapī (2°C – 8°C) un sargājot no gaismas. Nesasaldēt.

Atšķaidīto šķīdumu ievadiet intravenozas infūzijas veidā, izmantojot infūziju sistēmu ar plūsmas regulatoru ar sistēmā ietvertu sterilu, apirogēnu, proteīnus maz saistošu, poliētersulfona (PES) filtru (poru lielums 0,22 vai 0,2 mikrometri). Jāizmanto poliuretāna (PU), polibutadiēna (PBD), PVH, PP vai PE infūziju sistēmas.

Neievadiet DARZALEX vienlaicīgi ar citām zālēm vienā intravenozā sistēmā.

Neuzglabājiet neizmantoto infūziju šķīdumu atkārtotai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1101/001

EU/1/16/1101/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2016. gada 20. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas