Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daxas (roflumilast) – Zāļu apraksts - R03DX07

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDaxas
ATĶ kodsR03DX07
Vielaroflumilast
RažotājsAstraZeneca AB

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Daxas 500 mikrogrami apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 500 mikrogramus roflumilasta (roflumilast).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katra apvalkotā tablete satur 188,72 mg laktozes (monohidrāta formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Dzeltenas, D burta formas apvalkotās tabletes ar 9 mm diametru un marķējumu “D” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Daxas lieto balstterapijai pieaugušiem smagas hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) (FEV 1 pēc bronhodilatatoru lietošanas mazāk par 50% no iepriekš noteiktā) pacientiem ar hronisku bronhītu, kuriem ir bieži paasinājumi, papildus bronhodilatatoru terapijai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Rekomendētā deva ir 500 mikrogrami (viena tablete) roflumilasta vienreiz dienā.

Lai sasniegtu terapeitisko efektu, Daxas ir jālieto vairākas nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos Daxas lietots līdz pat vienam gadam ilgi.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Nav nepieciešams pielāgot devu.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav nepieciešams pielāgot devu.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Klīniskie dati par Daxas lietošanu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A) ir nepietiekami, lai rekomendētu kā pielāgot devu, un tādēļ šiem pacientiem Daxas jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar vidējiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh B vai C) Daxas lietot nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pašlaik nav pieejami dati par Daxas lietošanu pediatriskajai populācijai (līdz 18 gadu vecumam) HOPS indikācijas gadījumā.

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.

Tabletei jāuzdzer ūdens, un tā katru dienu jālieto vienā un tai pašā laikā. Tableti var lietot neatkarīgi no ēšanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Vidēji vai smagi aknu darbības traucējumi (Child-Pugh B vai C).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Visi pacienti jāinformē par iespējamiem Daxas lietošanas riskiem un piesardzības pasākumiem attiecībā uz drošu lietošanu un jāizsniedz pacienta karte pirms Daxas lietošanas uzsākšanas.

Zāles simptomu atvieglošanai

Daxas nav paredzēts akūtu bronhospazmu ārstēšanai.

Ķermeņa masas samazināšanās

1 gadu ilgos pētījumos (M2-124, M2-125) pacientiem, kuri saņēma roflumilastu, biežāk kā placebo grupas pacientiem, novēroja ķermeņa masas samazināšanos. Pārtraucot lietot roflumilastu, lielākā daļa pacientu atguva iepriekšējo ķermeņa masu 3 mēnešu laikā.

Pacientiem ar samazinātu ķermeņa masu rekomendē kontrolēt ķermeņa masu katras vizītes laikā. Pacientiem jāiesaka regulāri kontrolēt ķermeņa masu pašiem. Neizskaidrojama vai klīniski nozīmīga ķermeņa masas zuduma gadījumā, roflumilasta lietošana ir jāpārtrauc un turpmāk jāseko pacienta ķermeņa masai.

Īpašas klīniskās situācijas

Tā kā nav pietiekamas pieredzes, ārstēšanu ar roflumilastu nedrīkst uzsākt vai uzsāktā roflumilasta terapija ir jāpārtrauc pacientiem ar smagām imunoloģiskām slimībām (t.sk. HIV infekciju, multiplo sklerozi, sarkano vilkēdi, progresējošu multifokālo leikoencefalopātiju), smagām akūtām infekcijas slimībām, vēzi (izņemot bazālo šūnu karcinomu) vai pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvus medikamentus (t.i.metotreksātu, azatioprīnu, infliksimabu, etanerceptu vai orālos ilgstošas darbības kortikosteroīdus izņemot īslaicīgas darbības sistēmiskos kortikosteroīdus). Pieredze par lietošanu pacientiem ar latentām infekcijām, piemēram, tuberkulozi, vīrusu hepatītu, herpes vīrusu infekciju un jostas rozi ir ierobežota.

Pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju (NYHA 3. un 4. pakāpe) šo zāļu lietošana nav pētīta un tādēļ nav rekomendējama.

Psihiski traucējumi

Roflumilasta lietošana ir saistīta ar paaugstinātu psihisko traucējumu risku - bezmiegu, trauksmi, nervozitāti un depresiju. Retos gadījumos tika novērotas pašnāvības domas un uzvedība, t.sk. pašnāvības pacientiem ar vai bez depresijas anamnēzē, parasti pirmo ārstēšanas nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Rūpīgi jāizvērtē balstterapijas uzsākšanas vai turpināšanas ar roflumilasta riska/ieguvumu attiecība, ja pacientiem ir vai ir bijis kāds no šiem psihiskajiem simptomiem vai kuri saņem citas zāles, kas var ietekmēt psihisko stāvokli. Pacientiem ar depresiju anamnēzē, kas saistīta ar pašnāvības domām vai mēģinājumiem roflumilastu lietot nerekomendē.

Pacienti un aprūpes speciālisti ir jābrīdina, ka nekavējoties jāinformē ārsts par jebkurām uzvedības un garastāvokļa izmaiņām vai jebkurām pašnāvības domām. Ja pacientam paradās jauni psihiskie simptomi vai arī tie saasinās, vai pacientam tiek konstatētas pašnāvības domas vai mēģinājumi, ieteicams pārtraukt roflumilasta lietošanu.

Ilgstoša nepanesība

Tādas nevēlamas blakusparādības kā caureja, slikta dūša, sāpes vēderā un galvassāpes parasti novēro pirmo terapijas nedēļu laikā un tās parasti izzūd turpinot ārstēšanu. Ilgstoši novērojot nevēlamās blakusparādības, lēmums par terapiju ar roflumilastu ir atkārtoti jāizvērtē. Šādus gadījumus var novērot īpašām pacientu grupām, kurām var būt paaugstināta zāļu koncentrācija, piemēram, melnādainām nesmēķējošām sievietēm (skatīt 5.2. apakšpunktu) vai pacientiem, kuri vienlaikus saņem CYP1A2/2C19/3A4 inhibitorus (piemēram, fluvoksamīnu un cimetidīnu) vai CYP1A2/3A4 inhibitoru enoksacīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ķermeņa masa <60 kg

Pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu <60 kg ārstēšana ar roflumilastu var izraisīt lielāku miega traucējumu risku (galvenokārt bezmiegu) sakarā ar augstāku kopējā FDE4 inhibējošo aktivitāti šiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Teofilīns

Nav pieejami klīniskie dati par vienlaicīgu teofilīna lietošanu balstterapijai. Tādēļ vienlaikus ārstēšanu ar teofilīnu nerekomendē.

Laktoze

Daxas tablete satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi par zāļu mijiedarbību ir veikti tikai pieaugušajiem.

Roflumilasta metabolisma pamatā ir roflumilasta N-oksidācija CYP3A4 un CYP1A2 sistēmā par roflumilasta N-oksīdu. Gan roflumilastam, gan roflumilasta N-oksīdam piemīt izteikta fosfodiesterāzes-4 (FDE4) inhibējoša aktivitāte. Tādejādi, pēc roflumilasta lietošanas, kopējo FDE4 inhibīciju nosaka abu - roflumilasta un roflumilasta N-oksīda- kopējā iedarbība. Mijiedarbības pētījumi ar CYP1A2/3A4 inhibitoru enoksacīnu un CYP1A2/2C19/3A4 inhibitoriem cimetidīnu un fluvoksamīnu kopējo FDE4 inhibējošo aktivitāti palielināja par attiecīgi 25%, 47% un 59%. Pārbaudītās fluvoksamīna devas lielums bija 50 mg. Lietojot šīs aktīvās vielas vienlaikus ar roflumilastu, var pagarināties darbības ilgums un nevēlamo blakusparādību ilgums. Šādā gadījumā lēmums par terapiju ar roflumilastu ir atkārtoti jāizvērtē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroma P450 enzīmu induktora rifampicīna lietošana samazina kopējo FDE4 inhibējošo aktivitāti par apmēram 60%. Tādejādi stipru citohroma P450 enzīmu induktoru (t.sk. fenobarbitāla, karbamazepīna, fenitoīna) lietošana var samazināt roflumilasta terapeitisko efektivitāti. Līdz ar to pacientiem, kas saņem spēcīgus citohroma P450 enzīmu induktorus, ārstēšana ar roflumilastu nav ieteicama.

Klīniskajos pētījumos par mijiedarbību ar CYP3A4 inhibitoriem eritromicīnu un ketokonazolu ir novērots, ka par 9% palielinās kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte. Vienlaikus lietojot teofilīnu, kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte palielinās par 8% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daudzos mijiedarbības pētījumos ar orālo kontraceptīvu, kas satur gestodēnu un etinilestradiolu, kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte palielinājās par 17%. Pacientiem, kas saņem šīs aktīvās vielas, deva nav jāpielāgo.

Nav konstatēta mijiedarbība ar inhalējamo salbutamolu, formoterolu, budesonīdu un iekšķīgi lietojamo montelukastu, digoksīnu, varfarīnu, sildenafīlu un midazolamu.

Vienlaicīga antacīdu (alumīnija hidroksīds kombinācijā ar magnija hidroksīdu) lietošana neietekmē roflumilasta vai tā N-oksīda absorbciju vai farmakokinētiku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka ārstēšanas laikā izmantot efektīvu kontracepcijas metodi. Roflumilasts nav ieteicams reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras neizmanto kontracepcijas līdzekļus.

Grūtniecība

Dati par roflumilasta lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Grūtniecēm roflumilasts nav ieteicams.

Roflumilasts šķērso grūsnu žurku placentāro barjeru.

Barošana ar krūti

Pieejamie farmakodinamiskie dati dzīvniekiem liecina par roflumilasta un tā metabolītu izdalīšanos pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotiem zīdaiņiem. Roflumilasts ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

3 mēnešu ilgā spermatoģenēzes pētījumā cilvēkiem, lietojot roflumilastu 500 mikrogramu devā, un 3 mēnešu ilgā periodā pēc terapijas netika konstatēta ietekme uz spermas parametriem vai reproduktīvajiem hormoniem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Daxas neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

HOPS pētījumos apmēram 16% pacientu, kuri saņēma roflumilastu, novēroja nevēlamās blakusparādības (salīdzinājumam- 5% placebo grupā). Visbiežāk saņemti ziņojumi par caureju (5,9%), ķermeņa masas samazināšanos (3,4%), sliktu dūšu (2,9%), sāpēm vēderā (1,9%) un galvassāpēm (1,7%). Lielākā daļā gadījumu šīs blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas. Šīs nevēlamās blakusparādības parasti novēro pirmajās ārstēšanas nedēļās un tās izzūd turpinot ārstēšanu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma, lietojot MedDRA klasifikāciju:

ļoti bieži ( 1/10); bieži ( 1/100 līdz <1/10); retāk ( 1/1 000 līdz <1/100); reti ( 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc smaguma pakāpes dilstošā secībā.

1.tabula. Nevēlamās roflumilasta blakusparādības HOPS klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

Biežums

Bieži

Retāk

Reti

Orgānu

 

 

 

sistēma

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstinātas jutības

Angioedēma

traucējumi

 

reakcijas

 

Endokrīnās sistēmas

 

 

Ginekomastija

traucējumi

 

 

 

Biežums

Bieži

Retāk

Reti

Orgānu

 

 

 

sistēma

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Ķermeņa masas

 

 

traucējumi

samazināšanās

 

 

 

Samazināta apetīte

 

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Trauksme

Pašnāvības domas un

 

 

 

uzvedība*

 

 

 

Depresija

 

 

 

Nervozitāte

 

 

 

Panikas lēkme

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Trīce

Garšas izmaiņas

traucējumi

 

Reiboņi

 

 

 

Līdzsvara traucējumi

 

Sirds funkcijas

 

Sirdsklauves

 

traucējumi

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

 

 

infekcijas (izņemot

kurvja un videnes

 

 

pneimoniju)

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja

Gastrīts

Hematocēze

traucējumi

Slikta dūša

Vemšana

Aizcietējumi

 

Sāpes vēderā

Gastroezofageālā

 

 

 

refluksslimība

 

 

 

Dispepsija

 

Aknu un/vai žults

 

 

Paaugstināta gamma-GT

izvades sistēmas

 

 

Paaugstināta

traucējumi

 

 

aspartātaminotransferāze

 

 

 

(AsAT).

Ādas un zemādas audu

 

Izsitumi

Nātrene

bojājumi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Muskuļu spazmas un

Paaugstināts

saistaudu sistēmas

 

vājums

kreatinīnfosfokināzes

bojājumi

 

Mialģija

(KFK) līmenis asinīs

 

 

Sāpes mugurā

 

Vispārēji traucējumi un

 

Savārgums

 

reakcijas ievadīšanas

 

Astēnija

 

vietā

 

Nogurums

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

* Reti ir saņemti ziņojumi par pašnāvības domām un uzvedību (t.sk. pašnāvībām), kas novēroti klīnisko pētījumu laikā un par šiem gadījumiem ir ziņojumi pēcreģistrācijas periodā. Pacienti un aprūpes speciālisti jābrīdina jebkuru pašnāvības domu gadījumā griezties pie ārsta (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Citas īpašas pacientu grupas

Pētījumā RO-2455-404-RD pacientiem ≥ 75 gadu vecumā vai vecākiem un kuri tika ārstēti ar roflumilastu tika novērota augstāka miega traucējumu incidence (galvenokārt bezmiegs) nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (3,9% pret 2,3%). Novērotā incidence bija lielāka arī pacientiem vecumā līdz 75 gadiem, kuri tika ārstēti ar roflumilastu, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (3,1% pret 2,0%).

Pētījumā RO-2455-404-RD pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu <60 kg un kuri tika ārstēti ar roflumilastu tika novērota augstāka miega traucējumu incidence (galvenokārt bezmiegs) salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (6,0% pret 1,7%). Incidence bija 2,5% pret 2,2 % pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu ≥60 kg un kuri tika ārstēti ar roflumilastu, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo.

Vienlaicīga ārstēšana ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem

Pētījuma RO-2455-404-RD laikā pacientiem, kuri vienlaikus saņēma roflumilastu un ilgstošas darbības muskarīna antagonistus, un vienlaikus saņēma inhalējamos kortikosteroīdus un ilgstošas darbības B2 antagonistus, tika novērota augstāka ķermeņa masas samazināšanās, apetītes samazināšanās, galvassāpju un depresijas incidence salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti vienlaicīgi tikai ar roflumilastu, inhalējamiem kortikosteroīdiem un ilgstošas darbības B2 antagonistiem. Incidences starpība starp roflumilastu un placebo bija kvantitatīvi lielāka vienlaikus lietojot ilgstošas darbības muskarīna antagonistus ķermeņa masas samazinājumam (7,2% pret 4,2%), apetītes samazinājumam (3,7% pret 2,0%), galvassāpēm (2,4% pret 1,1%) un depresijai (1,4% pret - 0,3%).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

I fāzes pētījumos pēc vienreizējas iekšķīgi lietotas 2500 mikrogramu devas un iekšķīgi lietotas 5000 mikrogramu devas (desmit reizes pārsniedzot rekomendēto devu) tika novēroti sekojoši simptomi, kas sakārtoti pieaugošā secībā: galvassāpes, kuņģa- zarnu trakta traucējumi, līdzsvara traucējumi, sirdsklauves, viegls reibonis, svīšana un arteriālā hipotensija.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā rekomendē atbilstošu uzturošu ārstēšanu. Tā kā roflumilasts izteikti saistās ar olbaltumvielām, nav domājams, ka tā eliminācijai būtu piemērojama hemodialīze. Nav zināms, vai roflumilastu var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, citi sistēmiskie līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R03DX07

Darbības mehānisms

Roflumilasts ir FDE4 inhibitors, nesteroīds, aktīvs pretiekaisuma līdzeklis sistēmiska un plaušu iekaisuma mazināšanai HOPS gadījumā. Darbības mehānisma pamatā ir FDE4 - galvenā cikliskā adenozīnmonofosfāta (cAMF) metabolizējoša enzīma, kas konstatēts strukturālajās un iekaisuma šūnās un kam ir liela nozīme HOPS patoģenēzē, inhibīcija. Roflumilasts iedarbojas uz FDE4A, 4B un 4D RNS splaisinga variantiem nanomolāra līmenī ar līdzīgu spēku. Afinitāte pret FDE4C splaisinga variantiem ir 5 līdz 10 reizes zemāka. Šāds darbības mehānisms un selektivitāte ir raksturīga arī roflumilasta N oksīdam, galvenajam aktīvajam roflumilasta metabolītam.

Farmakodinamiskā iedarbība

FDE4 inhibīcija izraisa paaugstinātu intracelulāro cAMF līmeni un eksperimentālajos modeļos tas mazināja ar HOPS saistītos leikocītu, elpceļu un plaušu gludo muskuļu šūnu, endotēlija un elpceļu epitēlija šūnu un fibroblastu funkciju traucējumus. In vitro stimulējot cilvēka neitrofīlos leikocītus, monocītus, makrofāgus vai limfocītus, roflmilasts un roflumilasta N-oksīds nomāca iekaisuma mediatoru atbrīvošanos t.sk. leikotriēnu B4, aktīvo skābekļa grupu, tumora nekrozes faktoru α, γ interferonu un granzīmu B.

HOPS pacientiem roflumilasts samazina neitrofīlos leikocītus krēpās. Turklāt veseliem voluntieriem ar endotoksīna izmainītiem elpceļiem roflumilasts samazināja neitrofīlo un eozinofīlo leikocītu pieplūdi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Divos apstiprinošos atkārtotos vienu gadu ilgos pētījumos (M2-124 un M2-125) un divos papildus sešus mēnešus ilgos pētījumos (M2-127 un M2-128) tika randomizēti un ārstēti 4768 pacienti, no kuriem 2374 saņēma roflumilastu. Pētījumu dizains bija paralēlo grupu, dubultakli un placebo kontrolēti pētījumi.

Vienu gadu ilgajos pētījumos tika ietverti smagas un ļoti smagas HOPS (FEV1 (forsētas izelpas tilpums vienā sekundē) ≤50% no noteiktā) pacienti ar hronisku bronhītu, ar vismaz vienu dokumentētu paasinājumu iepriekšējā gadā un sākotnējiem simptomiem atbilstošiem klepus un krēpu skalai. Ilgstošas darbības bēta-agonistu (IDBA) lietošana bija atļauta pētījuma laikā, un tos lietoja apmēram 50% pētījuma pacientu. Īslaicīgas darbības antiholīnerģiskie līdzekļi (ĪDAHL) bija atļauti tiem pacientiem, kuri nelietoja IDBA. Zāles simptomu atvieglošanai (salbutamols vai albuterols) bija atļauts lietot pēc vajadzības. Pētījumu laikā nedrīkstēja lietot inhalējamos kortikosteroīdus un teofilīnu. Pacienti bez paasinājumiem anamnēzē tika izslēgti no pētījumiem.

Vienu gadu ilgo pētījumu M2-124 un M2-125 datu apkopotā analīze uzrādīja, ka 500 mikrogramu roflumilasts vienreiz dienā ievērojami uzlaboja plaušu funkciju, salīdzinot ar placebo, vidēji par 48 ml (pirms bronhodilatatoru FEV1, primārais galauzstādījums, p<0,0001) un par 55 ml (pēc bronhodilatatoru FEV1, p<0,0001). Plaušu funkciju uzlabojums bija pārliecinošs jau pirmajā vizītē pēc 4 nedēļām un saglabājās līdz pat vienam gadam (ārstēšanas perioda ilgums).Vidēji smagu paasinājumu (bija nepieciešams lietot sistēmiski glikokortikoīdus) un smagu paasinājumu (bija nepieciešama hospitalizācija un/vai izraisīja pacienta nāvi) rādītājs (uz pacientu gadā) pēc 1 gada bija

1,142 roflumilasta grupā un 1,374 placebo grupā, kas nozīmē relatīvā riska samazināšanos par 16,9% (95% KI: 8,2% līdz 24,8%) (primārais galauzstādījums, p=0,0003). Efekts bija līdzīgs, neatkarīgi no tā vai iepriekš bija saņemti inhalējamie kortikosteroīdi vai pamatterapija ar IDBA. Apakšgrupā, kurā tika ietverti pacienti ar biežiem paasinājumiem (vismaz 2 paasinājumi pēdējā gada laikā), paasinājumu rādītājs bija 1,526 roflumilasta grupā un 1,941 placebo grupā, kas atbilst relatīvā riska samazinājumam par 21,3 % (95% KI:7,5% līdz 33,1%). Apakšgrupā, kurā tika ietverti pacienti ar vidēji smagu HOPS, netika konstatēts, ka roflumilasts ievērojami samazinātu paasinājumu rādītāju, salīdzinot ar placebo. Lietojot roflumilastu un IDBA vidēji smagi un smagi paasinājumi samazinājās par 21% salīdzinājumā ar placebo un IDBA (p=0,0011). Pacientiem, kuri nelietoja IDBA, attiecīgi novēroja samazināšanos par vidēji 15% (p=0,0387). Dažādu iemeslu mirušo pacientu skaits bija vienāds roflumilasta un placebo grupā (42 nāves gadījumi katrā grupā; 2,7% katrā grupā, apkopotā analīze).

Divos atbalsta 1 gadu ilgos pētījumos (M2-111 un M2-112) tika iekļauti un randomizēti 2690 pacienti. Atšķirībā no diviem apstiprinošajiem pētījumiem, pacientu iekļaušanas kritērijos nebija prasīts hronisks bronhīts un HOPS paasinājumi anamnēzē. 809 (61%) no pacientiem, kuri saņēma roflumilastu, lietoja inhalējamos kortikosteroīdus, bet IDBA un teofilīna lietošana bija aizliegta.

500 mikrogramu roflumilasta vienreiz dienā ievērojami uzlaboja plaušu funkciju, salīdzinot ar placebo, vidēji par 51 ml (pirms bronhodilatatoru FEV1, p<0,0001) un par 53 ml (pēc bronhodilatatoru FEV1,, p<0,0001). Individuālajos pētījumos par roflumilasta lietošanu, netika konstatēts statistiski ticams paasinājumu biežuma (kā tika noteikts protokolā) samazinājums (relatīvā riska samazināšanās: 13,5% pētījumā M2-111 un 6,6% pētījumā M2-112; p= nav statistiski ticams). Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums nebija atkarīgs no blakusterapijas ar inhalējamiem kortikosteroīdiem.

Divos atbalsta sešus mēnešus ilgos pētījumos (M2-127 un M2-128) tika iekļauti pacienti, kuri slimoja ar HOPS vismaz 12 mēnešus līdz iekļaušanas brīdim. Abos pētījumos tika iekļauti vidēji smagas vai smagas HOPS pacienti ar neatgriezenisku elpceļu obstrukciju un FEV1 40% līdz 70% no iepriekš noteiktā. Roflumilasts vai placebo tika pievienots pastāvīgajai ārstēšanai ar ilgstošas darbības bronhodilatatoriem, konkrēti salmeterolam pētījumā M2-127 vai tiotropijam –pētījumā M2-128. Divos sešus mēnešus ilgajos pētījumos pirms bronhodilatatoru FEV1 ievērojami uzlabojās pēc vienlaikus terapijas ar salmeterolu pētījumā M2-127 -par 49 ml (primārais galauzstādījums, p<0,0001) un par

80 ml (primārais galauzstādījums, p<0,0001), pakāpeniski, pēc vienlaikus terapijas ar tiotropiju pētījumā M2-128.

Pētījums RO-2455-404-RD bija vienu gadu ilgs pētījums iesaistot HOPS pacientus ar sākotnējo (pirms bronhodilatatoru) FEV 1 <50% no paredzētas normas un biežām slimības paasinājuma epizodēm anamnēzē. Pētījumā tika novērtēta roflumilasta iedarbība uz HOPS paasinājuma pakāpi pacientiem, kuri tika ārstēti ar ilgstošas darbības B2 antagonistu un inhalējamo kortikosteroīdu saturošu fiksēto kombināciju, salīdzinot ar placebo. Kopā 1935 pacienti tika randomizēti dubultaklai ārstēšanai un aptuveni 70% arī lietoja ilgstošas darbības muskarīna antagonistus visa pētījuma laikā. Primārais mērķa kritērijs bija vidēji smaga vai smaga HOPS paasinājuma pakāpes samazinājums vienam pacientam gadā. Smaga HOPS paasinājuma pakāpe un izmaiņas FEV 1 rādītājā tika vērtēti kā sekundārie mērķa kritēriji.

2.tabula. HOPS paasinājuma mērķa kritēriju kopsavilkums pētījumā RO-2455-404-RD

Paasinājuma

Analīzes

Roflumilas

Placebo

Roflumilasta/Placebo attiecība

2-pusēja

kategorija

modelis

t (N=969)

(N=966)

 

 

 

p vērtība

Sastopamības

Izmaiņas

95%

 

 

Sastopamī

Sastopamī

 

 

 

rādītāju

(%)

TI

 

 

 

ba (n)

ba (n)

 

 

 

attiecība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidēji smaga

Puasona

0,805

0,927

0,868

-13,2

0,753,

0,0529

vai smaga

regresija

(380)

(432)

 

 

1,002

 

Vidēji smaga

Puasona

0,574

0,627

0,914

-8,6

0,775,

0,2875

 

regresija

(287)

(333)

 

 

1,078

 

Smaga

Negatīvā

0,239

0,315

0,757

-24,3

0,601,

0,0175

 

binomiālā

(151)

(192)

 

 

0,952

 

 

regresija

 

 

 

 

 

 

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar roflumilastu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo 52 nedēļas, bija vidēji smagas vai smagas slimības paasinājuma samazināšanas tendence, kas nesasniedza statistiski nozīmīgu atšķirību (2. tabula). Iepriekš noteikta jutīguma analīze, izmantojot ārstēšanu pēc negatīvās binomiālas regresijas modeļa, parādīja statistiski nozīmīgu atšķirību -14,2% (sastopamības rādītāju attiecība: 0,86; 95% TI: no 0,74 līdz 0,99).

Pēc protokola ārstētās populācijas Puasona regresijas analīzē un nenozīmīga jutīguma pret dalībnieku atbirumu Puasona regresijas analīzē populācijā, kurai paredzēta ārstēšana, sastopamības rādītāju -attiecības bija 0,81 (95% TI: no 0,69 līdz 0,94) un 0,89 (95% TI: no 0,77 līdz 1,02) attiecīgi.

Samazinājumi tika sasniegti pacientu apakšgrupā, kuri vienlaikus tika ārstēti ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem (sastopamības rādītāju attiecība: 0,88; 95% TI: no 0,75 līdz 1,04) un pacientu apakšgrupā, kuri vienlaikus netika ārstēti ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem (sastopamības rādītāju attiecība: 0,83; 95% TI: no 0,62 līdz 1,12).

Kopējā pacientu grupā smagu paasinājumu sastopamība samazinājās (sastopamības rādītāju attiecība: 0,76; 95% TI: no 0,60 līdz 0,95) ar sastopamību 0,24 vienam pacientam gadā salīdzinot ar sastopamību 0,32 vienam pacientam gadā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo. Līdzīgs samazinājums tika sasniegts pacientu apakšgrupā, kuri vienlaikus tika ārstēti ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem (sastopamības rādītāju attiecība: 0,77; 95% TI: no 0,60 līdz 0,99) un pacientu apakšgrupā, kuri netika ārstēti ar ilgstošas darbības muskarīna antagonistiem (sastopamības rādītāju attiecība: 0,71; 95% TI: no 0,42 līdz 1,20).

Roflumilasts uzlaboja plaušu funkciju pēc 4 nedēļām (saglabājās 52 nedēļas). Pēc bronhodilatatoru FEV 1 palielinājās roflumilasta grupā par 52 ml (95% TI: 40, 65 ml) un samazinājās placebo grupā par 4 ml (95% TI: -16, 9 ml). Roflumilasts uzrādīja labāku klīniski nozīmīgu uzlabošanos pēc bronhodilatatoru FEV 1 radītājam - par 56 ml, salīdzinot ar placebo (95% TI: 38, 73 ml).

Septiņpadsmit (1,8%) pacienti roflumilasta grupā un 18 (1,9%) pacienti placebo grupā nomira dubultaklās terapijas laikā jebkādu iemeslu dēļ un 7 (0,7%) pacienti katrā grupā nomira sakarā ar HOPS paasinājumu. Pacientu daļa, kuriem radās vismaz 1 nevēlama blakusparādība dubultaklās

ārstēšanas laikā bija 648 (66,9%) pacienti un 572 (59,2%) pacienti roflumilastu un placebo grupās attiecīgi. RO-2455-404-RD pētījumā novērotās nevēlamās blakusparādības saistībā ar roflumilastu bija saskaņā ar tām, kas jau ir iekļautas 4.8. apakšpunktā.

Vairāk pacienti roflumilasta grupā (27,6%) nekā placebo grupā (19,8%) pārstāja lietot pētāmas zāles jebkādu iemeslu dēļ (riska attiecība: 1,40; 95% TI: no 1,19 līdz 1,65). Galvenie iemesli pētījuma pārtraukšanai bija piekrišanas atsaukšana un ziņošana par blakusparādībām.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt roflumilasta pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās par hroniskas obstruktīvas plaušu slimības ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Roflumilasts tiek plaši metabolizēts cilvēka organismā par galveno farmakodinamiski aktīvo metabolītu – roflumilasta N-oksīdu. Tā kā in vivo abi- gan roflumilasts, gan roflumilasta N-oksīds-uzrāda FDE4 inhibējošo aktivitāti, farmakokinētiskie dati ir balstīti uz kopējo FDE4 inhibējošo aktivitāti (t.i., kopējo roflumilasta un roflumilasta N-oksīda iedarbību).

Uzsūkšanās

Roflumilasta absolūtā biopieejamība pēc 500 mikrogramu devas iekšķīgas lietošanas ir apmēram 80%. Tukšā dūšā roflumilasta maksimālā koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta vienu stundu pēc devas lietošanas (robežās no 0,5 līdz 2 stundām). Metabolīta N oksīda maksimālā koncentrācija tiek sasniegta pēc apmēram astoņām stundām (robežās no 4 līdz 13 stundām). Barības uzņemšana neietekmē kopējo inhibējošo aktivitāti, bet attālina maksimālās koncentrācijas sasniegšanas laiku (tmax) roflumilastam par 1 stundu un samazina Cmax par apmēram 40%. Lai gan Cmax un tmax roflumilasta N- oksīdam nemainās.

Izkliede

Apmēram 99% roflumilasta un 97% roflumilasta N-oksīda saistās ar plazmas olbaltumvielām. Pēc vienas devas 500 mikrogramu roflumilasta lietošanas izkliedes tilpums ir apmēram 2,9 l/kg. Fizikāli ķīmisko īpašību dēļ roflumilasts pilnībā izkliedējas orgānos un audos t.sk. taukaudos pelēm, kāmjiem un žurkām. Agrīnajai izkliedes fāzei ar ievērojamu penetrāciju audos seko izteikta eliminācijas fāze no taukaudiem, domājams sākotnējam savienojumam pārveidojoties par roflumilasta N-oksīdu. Šie pētījumi ar žurkām uzrāda, ka radioaktīvi iezīmēts roflumilasts slikti šķērso hematoencefālo barjeru. Nav pierādījumu, ka roflumilasts vai tā metabolīti specifiski akumulētos vai uzkrātos orgānos vai taukaudos.

Biotransformācija

Roflumilasts tiek plaši metabolizēts I fāzes (citohroma P450) un II fāzes (konjugācija) reakcijās. N-oksīds ir galvenais metabolīts, kas ir konstatēts cilvēka plazmā. N-oksīda metabolīta plazmas AUC ir vidēji 10 reizes lielāks par roflumilasta plazmas AUC. Tādēļ metabolītu N-oksīdu uzskata par galveno substanci, kas nosaka kopējo FDE4 inhibējošo aktivitāti in vivo.

In vitro un klīniskās mijiedarbības pētījumi liecina, ka roflumilasta metabolisms par N-oksīdu notiek CYP1A2 un 3A4 sistēmās. Tālākie in vitro pētījumi cilvēka aknu mikrosomās pierādīja, ka roflumilasts un roflumilasta N-oksīds terapeitiskās devās neinhibē CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 vai 4A9/11. Tādejādi ir zems mijiedarbības risks ar vielām, ko metabolizē P450 enzīmi. Bez tam in vitro pētījumi liecina, ka roflumilasts neinducē CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 un 3A4/5 un tikai nedaudz inducē CYP2B6.

Eliminācija

Pēc īslaicīgas intravenozas roflumilasta infūzijas plazmas klīrenss ir apmēram 9,6 l/stundā. Pēc iekšķīgas lietošanas roflumilasta un tā N-oksīda vidējais efektīvas eliminācijas pusperiods plazmā attiecīgi ir 17 un 30 stundas. Ja roflumilastu lieto vienreiz dienā, līdzsvara koncentrāciju plazmā roflumilasts sasniedz pēc apmēram 4 dienām un roflumilasta N-oksīds –pēc 6 dienām. Radioaktīvi

iezīmētu roflumilastu ievadot intravenozi vai iekšķīgi, apmēram 20% radioaktivitātes konstatē fēcēs un 70% urīnā neaktīvu metabolītu veidā.

Linearitāte/nelineartāte

Lietojot devas robežās no 250 mikrogramiem līdz 1000 mikrogramiem, roflumilasta un tā N-oksīda farmakokinētika ir proporcionāla devai.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem cilvēkiem, sievietēm un personām, kas nepieder baltajai rasei, ir paaugstināta kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte. Smēķētājiem kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte ir nedaudz pazemināta. Nav domājams, ka šīm atšķirībām ir klīniska nozīme. Šiem pacientiem nav nepieciešams speciāli pielāgot devu. Šo faktoru kombinācijas, piemēram, melnādaina nesmēķējoša sieviete, rezultātā var palielināties iedarbības laiks un ilgstoši novērot blakusparādības. Šādā gadījumā roflumilasta lietošanas lietderība ir atkārtoti jāizvērtē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījumā RO-2455-404-RD, salīdzinot ar kopējo populāciju, kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte, kura noteikta no ex vivo nesaistītām frakcijām bija par 15% lielāka pacientiem ≥75 gadu vecuma, un par 11% lielāka pacientiem ar sākotnējo ķermeņa masu <60 kg (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 10-30 ml/min) kopējā FDE4 inhibējošā aktiviāte ir samazināta par 9%. Nav nepieciešams pielāgot devu.

Aknu darbības traucējumi

250 mikrogrami roflumilasta vienreiz dienā farmakokinētika tika pētīta 16 pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, atbilstošiem Child-Pugh klasifikācijas A un B pakāpei. Šajā pacientu grupā pacientiem ar Child-Pugh A kopējā FDE4 inhibējošā aktivitāte palielinājās par 20% un pacientiem ar Child-Pugh B - par 90%. Simulācijas modeļi liek domāt, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, lietojot 250 un 500 mikrogramus roflumilasta, pastāv devas proporcionalitāte. Jāievēro piesardzība ārstējot pacientus Child-Pugh A grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, atbilstošiem Child-Pugh B vai C, roflumilastu lietot nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Nav datu par imūntoksicitāti, ādas sensibilizāciju vai fototoksisku iedarbību.

Žurku tēviņiem tika konstatēta nedaudz pazemināta fertilitāte saistībā ar toksisku iedarbību uz epididymis. Citiem grauzējiem un citām sugām, t.sk. pērtiķiem, neskatoties uz augstām devām, netika konstatēta toksiska iedarbība uz epididymis vai izmaiņas spermas parametros.

Vienā no diviem pētījumiem par žurku embriofetālo attīstību, lietojot mātītei toksiskas devas tika konstatēta biežāka nepilnīga galvaskausa kaulu pārkaulošanās. Vienā no trim pētījumiem par žurku fertilitāti un embriofetālo attīstību, tika novērota grūtniecības pārtraukšanās postimplantācijas stadijā. Trušiem grūtniecības pārtraukšanās postimplantācijas stadijā netika konstatēta. Pelēm tika konstatēta gestācijas prolongācija.

Šo datu nozīme cilvēkiem ir neskaidra.

Pētījumos par farmakoloģisko drošumu un toksicitāti, visbiežāk izmaiņas novēroja, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza klīniskajā praksē rekomendēto. Tika konstatētas galvenokārt izmaiņas kuņģa-zarnu traktā (t.sk. vemšana, palielināta kuņģa sekrēcija, erozijas kuņģī, zarnu iekaisums) un izmaiņas sirdī (t.sk. suņiem- lokāli asinsizplūdumi, hemosiderīna nogulsnēšanās un limfocītu- histiocītu infiltrācija labajā priekškambarī; žurkām, jūras cūciņām un suņiem- pazemināts asinsspiediens un paātrināts sirds ritms).

Atkārtotu devu toksicitātes un kancerogenitātes pētījumos grauzējiem tika konstatēta specifiska toksiska iedarbība uz deguna gļotādu. Domājams, ka šo efektu novēro metabolīta ADCP (4-amino-3,5- dihloro-piridīna) N-oksīda dēļ, kas veidojas grauzēju ožas rajona gļotādā un kas ir raksturīgs tieši šīm sugām (t.i. pelēm, žurkām un kāmjiem).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Povidons (K90)

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze

Makrogols 4000

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Iepakojumā ir 10, 14, 28, 30, 84, 90 vai 98 apvalkotas tabletes PVH/PVDH alumīnija blisteros.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/636/001-007

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 05. jūlijs 2010.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 24. aprīlis 2015.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas