Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Defitelio (defibrotide) – Zāļu apraksts - B01AX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDefitelio
ATĶ kodsB01AX01
Vieladefibrotide
RažotājsGentium S.r.l.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Defitelio 80 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens mililitrs satur 80 mg defibrotīda*(defibrotide), kas atbilst 200 mg 2,5 ml flakonā, kas pēc atšķaidīšanas atbilst koncentrācijas diapazonam no 4 mg/ml līdz 20 mg/ml.

* Izgatavots no cūku zarnu gļotādas.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts (sterils) infūziju šķīduma pagatavošanai.

Šķīdums ir dzidrs, gaiši dzeltens līdz brūnam, bez redzamām daļiņām vai duļķēm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Zāles Defitelio paredzēts lietot smagas aknu vēnu okluzīvās slimības (veno-occlusive disease VOD), kas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (ACŠT) terapijā zināms arī kā sinusoidālas obstrukcijas sindroms (SOS), ārstēšanai.

Šīs zāles ir paredzēts lietot pieaugušajiem un pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma.

4.2. Devas un lietošanas veids

Zāles Defitelio drīkst izrakstīt un ievadīt pacientiem ārsti-speciālisti, kam ir pieredze ACŠT izraisītu komplikāciju diagnosticēšanā un ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā deva ir 6,25 mg/kg ķermeņa masas ik pēc 6 stundām (25 mg/kg/dienā).

Ir ierobežoti drošuma un efektivitātes dati par devu, kas ir lielāka par iepriekšminēto līmeni, tādēļ nav ieteicams lietot devu, kas pārsniedz 25 mg/kg/dienā.

Zāles Defitelio jālieto vismaz 21 dienas un jāturpina lietot, līdz tiek novērsti smagas VOD slimības simptomi.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi vai tiek veikta intermitējoša hemodialīze, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Oficiāli atzīti farmakokinētiskie pētījumi pacientiem, kas slimo ar aknu darbības traucējumiem, nav veikti. Tomēr klīniskajos pētījumos pacientiem, kam ir aknu darbības traucējumi, zāles tika izmantotas bez devas pielāgošanas. Šo pētījumu laikā netika konstatētas ar drošumu saistītas problēmas. Tādēļ nav ieteikta devas pielāgošana, taču ir jānodrošina rūpīga pacienta novērošana (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ieteicamā deva bērniem no 1 mēneša līdz 18 gadu vecumam ir vienāda ar pieaugušajiem ieteicamo mg/kg devu, t. i., 6,25 mg/kg ķermeņa masas ik pēc 6 stundām.

Lietošanas veids

Zāles Defitelio ievada intravenozas infūzijas veidā, kas ilgst ne mazāk kā 2 stundas.

Pirms lietošanas zāles vienmēr jāatšķaida. Zāles Defitelio var atšķaidīt ar infūzijām paredzētu

5 % glikozes šķīdumu vai 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu, līdz tiek iegūta 2 stundu infūzijai atbilstoša koncentrācija. Infūzijas kopējais tilpums jānosaka, ņemot vērā konkrētā pacienta svaru. Lietošanai gatavu zāļu koncentrācijas diapazons ir no 4 mg/ml līdz 20 mg/ml.

Flakoni ir paredzēti vienai lietošanas reizei, tādēļ neizlietotais šķīdums jālikvidē (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret defibrotīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā norādītajām palīgvielām.Lietošana vienlaicīgi ar trombolītisko terapiju (piemēram, t-PA) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nav ieteicams lietot medikamentus, kas 24 stundu laikā pēc zāļu Defitelio ievadīšanas (ja tiek lietots nefrakcionēts heparīns — 12 stundu laikā) palielina asiņošanas risku.

Vienlaicīga sistēmiska antikoagulantu terapija (piemēram, heparīns, varfarīns, tieši trombīnu inhibitori un tieši Xa faktora inhibitori) (skatīt 4.5. apakšpunktu), izņemot centrālā venozā katetra kārtējās uzraudzības vai atkārtotas atvēršanas gadījumus, ir rūpīgi jānovēro. Lietojot iepriekšminētās terapijas, zāļu Defitelio lietošanu ieteicams pārtraukt.

Ievadot zāles Defitelio, zāles, kas ietekmē trombocītu agregāciju (piemēram, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi), jāievada uzmanīgi un ārsta uzraudzībā.

Zāles Defitelio nav ieteicamas vai ir to lietošana jāpārtrauc pacientiem ar klīniski nozīmīgu akūtu asiņošanu, kam nepieciešama asins pārliešana. Zāles Defitelio uz laiku jāpārtrauc lietot pacientiem, kam tiek veikta ķirurģiska operācija vai invazīvas procedūras, ja pastāv smagas asiņošanas risks.

Zāles Defitelio nav ieteicams lietot pacientiem ar hemodinamisko nestabilitāti (vidējo arteriālo spiedienu nevar uzturēt ar vienām zālēm asinsspiediena paaugstināšanai).

Zāļu Defitelio drošums un efektivitāte bērniem līdz 1 mēneša vecumam vēl nav noteikta. Dati nav pieejami. Šīs zāles nav ieteicams lietot bērniem, kas ir jaunāki par 1 mēnesi.

Zāļu Defitelio ievadīšana, veicot bolus injekcijas, var izraisīt pietvīkumu vai karstuma sajūtu.

Viena šo zāļu deva satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), tātad praktiski nesatur nātriju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Iespējamā mijiedarbība ar rekombinētu t-PA

Laboratorijas pelēm ar trombemboliju rekombinētais t-PA veicināja defibrotīda izraisītu antitrombotisko efektu, ja tas tika ievadīts intravenozi. Tādēļ šāda vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tādējādi var tikt palielināts asiņošanas risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Iespējamā mijiedarbība ar antitrombotiskiem fibrinolītiskajiem līdzekļiem

Defibrotīdam ir profibrinolītiskas īpašības (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādējādi, iespējams, var tikt palielināta antitrombotisko/fibrinolītisko zāļu iedarbība.

Pašlaik nav datu par pacientiem, kam vienlaicīgi tiek veikta ārstēšana arī ar zemas molekulārmasas heparīniem (ZMMH), varfarīnu, tiešiem trombīna inhibitoriem (piemēram, dabigatrānu) vai tiešiem Xa faktora inhibitoriem (piemēram, rivaroksabānu vai apiksabānu). Tādēļ defibrotīdu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar antitrombotiskām/fibrinolītiskām zālēm.

Tomēr, ja iepriekšminētās zāles tiek lietotas vienlaicīgi, izņēmuma gadījumā, īpaši rūpīgi jānovēro koagulācijas parametri (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Iespējamā mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles Defitelio nekavē un neinducē CYP450 aktivitāti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav veikti pētījumi, kuros defibrotīds tiktu lietots grūtniecēm. Embriofetālās attīstības toksikoloģijas pētījumos grūsnām žurkām un trušiem, kur tika izmantotas defibrotīda devas, kas ir līdzīgas cilvēkam ieteicamajām terapeitiskām devām, tika konstatēts liels spontāno abortu skaits (skatīt

5.3. apakšpunktu).

Zāles Defitelio nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav nepieciešams sievietes klīniskā stāvokļa dēļ.

Kontracepcija sievietēm un vīriešiem

Lietojot zāles Defitelio un vienu nedēļu pēc to lietošanas, pacientiem un pacientu partneriem jālieto efektīva kontracepcija.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai defibrotīds izdalās mātes pienā. Ņemot vērā šo zāļu īpašības, nav paredzams risks jaundzimušā/zīdaiņa veselībai. Zāles Defitelio var lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav veikti pētījumi par defibrotīda ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Defitelio neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ņemot vērā pamatslimības raksturu, pacientiem nav ieteicams vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

3. fāzes ārstēšanas pamatpētījumā (pētījums 2005-01) nevēlamo blakusparādību vispārējā sastopamība bija līdzīga grupā, kas saņēma defibrotīdu un kontroles grupā (vēsturiskā).

Visi nevēlamo blakusparādību notikumi, par kuriem ziņots vismaz divos gadījumos, tika noteikti kā nevēlamas blakusparādības un ir ietverti tālāk sniegtajā tabulā.

Pirms šo zāļu laišanas tirgū aknu VOD ārstēšanas laikā visbiežāk tika novērotas šādas nevēlamās blakusparādības: asiņošana (tostarp, bet ne tikai, gastrointestināla asiņošana, plaušu asiņošana un deguna asiņošana), hipotensija un koagulopātija.

Lai arī defibrotīda pētījumos saistībā ar VOD ārstēšanu nav ziņots par paaugstinātu jutību, par to (tostarp anafilaksi) tika ziņots saistībā ar defibrotīda iepriekš tirgū laisto sastāvu, tādēļ paaugstināta jutība ir norādīta kā nevēlamā blakusparādība.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk redzamajā tabulā nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc orgānu sistēmas grupas un sastopamības biežuma. Pēc sastopamības biežuma blakusparādības ir sakārtotas dilstošā secībā atkarībā no smaguma. Biežums ir noteikts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Koagulopātija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

Paaugstināta jutība

 

Anafilaktiska reakcija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Cerebrāla asiņošana

Retāk

Cerebrālā hematoma

Acu bojājumi

 

Retāk

Konjunktīvas asiņošana

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipotensija

 

Asiņošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Plaušu asiņošana

 

Deguna asiņošana

Retāk

Hemotorakss

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana

 

Vemšana

Retāk

Asiņu vemšana

 

Melēna

 

Asiņošana mutē

 

Caureja

 

Slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Retāk

Ekhimoze

 

Petehija

 

Izsitumi

 

Nieze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

BiežiHematūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Asiņošana katetra ievadīšanas vietā

Retāk

Asiņošana injekcijas vietā

 

Drudzis

Pediatriskā populācija

Vairāk par 50 % no ārstēšanas pētījumos iesaistītajiem pacientiem bija bērni. Lietojot devu, kas bija lielāka par ieteicamo devu — 25 mg/kg/dienā, lielākajai daļai pacientu tika novērota asiņošana. Taču vairums asiņošanas gadījumu notika novērošanas periodā, tādēļ nevar noteikt viennozīmīgu saistību ar defibrotīda terapiju. Ar bērniem veiktajā profilakses pētījumā, lietojot defibrotīda devu

25 mg/kg/dienā, tika novērots lielāks asiņošanas gadījumu skaits, salīdzinot ar terapijas grupu. Tomēr nopietnas asiņošanas gadījumu un asiņošanas gadījumu ar letālu iznākumu skaits neatšķīrās. Nevēlamo blakusparādību veids un smagums bērniem un pieaugušajiem ir tāds pats. Nav īpašu brīdinājumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes profesionāļi tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nav īpaša antitoda pārdozēšanas gadījumam, un ārstēšanai ir jābūt simptomātiskai. Defibrotīds netiek izvadīts ar dialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi antitrombotiskie līdzekļi ATĶ kods: B01AX01 .

Darbības mehānisms

Lietojot in vitro, ir novērots, ka defibrotīds piesaistās dažādām asinsvadu endotēlija vietām, kas ir iesaistītas šūnu dzīves cikla regulēšanas procesā, nodrošinot stimulus, kas veicina aktivizēto endotēlija šūnu aizsardzību. Defibrotīds arī nodrošina endotēlija šūnu aizsardzību pret fludarabīna izraisītu apoptozi, neietekmējot tā antileikēmisko efektu. Defibrotīds kavē heparināzes izpausmes, veicinot ārpusšūnas matrices viendabīgumu un audu hemostāzi. Tiek uzskatīts, ka šīs reakcijas nodrošina endotēlija šūnu aizsardzību.

Lietojot in vitro, ir novērots, ka defibrotīds veicina audu veida plazminogēna aktivatora (t-PA) darbību un samazina plazminogēna aktivatora inhibitora-1 (PAI-1) aktivitāti. Tādējādi tiek samazināta prokoagulanta aktivitāte un palielinātas endotēlija šūnu fibrinolītiskās spējas. Lietojot in vitro, defibrotīdam ir vāja profibrinolītiskā aktivitāte.

VOD patofizioloģija ir atkarīga no vairākiem faktoriem un ir sarežģīta. Šīs slimības patofizioloģijā noteicošie faktori ir endotēlija šūnu bojājumi un protrombotisks-hipofibrinolītisks stāvoklis.

Lai gan defibrotīda iedarbības mehānisms vēl nav pilnībā izskaidrots, saskaņā ar lietošanas in vitro datiem defibrotīdam ir būtiska nozīme, gan nodrošinot endotēlija šūnu aizsardzību, gan trombo-

fibrinolītiskā līdzsvara atjaunošanu. Tomēr, lietojot in vivo, nav noteikta defibrotīda farmakodinamiskā iedarbība.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Zāļu Defitelio efektivitāte un drošums smagas VOD slimības ārstēšanā tika pētīta 3. fāzes vēsturiskās kontrolgrupas pamatpētījumā (2005-01). 44 bērni un 58 pieaugušie pacienti ar smagu VOD pēc PCŠT tika ārstēti ar zālēm Defitelio, intravenozi lietojot infūzijas devu 25 mg/kg/dienā. Rezultāti tika salīdzināti ar 32 iepriekš iegūtiem kontrolgrupas pacientu datiem. Ar zālēm Defitelio ārstēto pacientu vidējais terapijas ilgums bija 22 dienas. Ievērojami lielākai daļai ar zālēm Defitelio ārstēto pacientu tika panākta pilnīga atbildes reakcija (kopējais bilirubīna līmenis bija zemāks par 2 mg/dl) un novērsta vairāku orgānu mazspēja (multiple organ failure MOF); 100 un vairāk dienu pilnīga atbildes reakcija tika novērota 23,5 % (24/102) pacientu, kas tika ārstēti ar zālēm Defitelio, salīdzinot ar 9,4 % (3/32) vēsturiskās kontrolgrupas pacientiem (p=0,013). Turklāt 100 un vairāk dienu dzīvildzes rādītājs bija labāks tiem pacientiem, kas tika ārstēti ar zālēm Defitelio, t. i., 38,2 % (39/102), salīdzinot ar 25,0 % (8/32) vēsturiskās kontrolgrupas pacientu rādītājiem (p=0,034).

Šajā pamatpētījumā iegūtos efektivitātes datus apstiprina un pamato arī zāļu devu noteikšanas pētījumu dati (25 mg/kg grupa) un joprojām noritošā ārstēšanas IND pētījuma (smagas VOD slimības apakšgrupa) starpposma analīzes, kā ir redzams 1. un 2. tabulā.

1. tabula. Ārstēšanas pētījuma rezultāti: 100 un vairāk dienu pilnīga atbildes reakcija smagas VOD slimības gadījumā

 

 

 

Atsevišķi pētījumi

 

 

 

 

Atklāta

Vēsturiskās kontrolgrupas

 

 

Devas noteikšana

pētījums

 

 

ārstēšanas IND

 

 

(grupa:

(grupa: 25 mg/kg/dienā)

 

 

(grupa:

 

 

25 mg/kg/dienā)

Ar defibrotīdu

 

Vēsturiskā

 

 

25 mg/kg/dienā)

 

 

 

 

ārstētie pacienti

 

kontrolgrupa

 

 

 

 

 

100 un vairāk

 

 

 

23,5 %

 

9,4 %

dienu pilnīga

 

43 %

25,9 %

 

 

(24/102)

 

(3/32)

atbildes reakcija

(32/75)

(57/220)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p= 0,0131

2. tabula.

Ārstēšanas pētījuma rezultāti: 100 un vairāk dienu dzīvildze

 

 

 

 

Atsevišķi pētījumi

 

 

 

 

Atklāta

Vēsturiskās kontrolgrupas

 

 

Devas noteikšana

pētījums

 

 

ārstēšanas IND

 

 

(grupa:

(grupa: 25 mg/kg/dienā)

 

 

(grupa:

 

 

25 mg/kg/dienā)

Ar defibrotīdu

 

Vēsturiskā

 

 

25 mg/kg/dienā)

 

 

 

 

ārstētie pacienti

 

kontrolgrupa

 

 

 

 

 

100 un vairāk dienu

43,9 %

44,8 %

38,2 %

 

25,0 %

dzīvildze

 

p=0,0341

 

 

 

 

 

* Dzīvildzes analīze 100 dienās, izmantojot Kaplāna-Meijera aprēķinus.

Dati, kas tika iegūti, novērojot 611 pacientus (gan ar mērenu, gan smagu VOD pēctransplantācijas periodā), kas tika ārstēti ar zālēm Defitelio, atbilst kontrolētos klīniskajos pētījumos iegūtajiem datiem; pacientu ar smagu VOD apakšgrupā pilnīgas atbildes reakcijas rādītājs ir 24 % (51/212) un dzīvildzes rādītājs ir 37 % (78/212).

Ar bērniem, kam tika nodrošināta PCŠT terapija, tika veikts kontrolēts, nejaušināts profilakses pētījums (pētījums 2004-000592-33). Tika nejaušināti atlasīti pacienti (n=356), kas no sagatavošanas (conditioning) pirmās dienas saņēma devu 25 mg/kg/dienā, kā arī pacienti, kas nesaņēma profilakses zāles.

Par 40 % samazinājās kopējās VOD sastopamības rādītājs Defitelio profilakses grupas pacientiem, (no 19,9 % kontroles grupā līdz 12,2 % Defitelio grupā). Glābjošās ārstēšanas ar zālēm Defitelio lietošana visiem pacientiem, kam attīstījās VOD, nozīmē, ka pētījuma uzdevums nebija novērtēt dzīvildzes ieguvumus, un šie dati pētījumā arī netika konstatēti.

Veicot pacientu ar alogēno transplantātu apakšgrupas sekundāro analīzi, kam profilaksei tika izmantotas zāles Defitelio, līdz 100 dienu posmā pēc transplantācijas tika novērots arī mazāks reakciju “transplantāts pret saimniekorganismu” (aGvHD) skaits un mazāk no 2. līdz 4. pakāpes akūtas reakcijas gadījumu.

Kopels (Coppell et al) un līdzautori 2010. gadā publicēja apjomīgas metaanalīzes datus, kur tika iesaistīti 235 pacienti ar smagu VOD. Saskaņā ar analīzes datiem mirstības, kas saistīta ar smagu VOD, fona rādītājs bija 84,3 %, un vairākas desmitgades šis rādītājs saglabājās nemainīgs.

Saskaņā ar datiem, kas iegūti no neatkarīga ASV reģistra, ikdienas klīniskajā praksē ir novērota zāļu Defitelio labvēlīga ietekme. Reģistrā ietverto datu starpposma analīzē bija pieejami dati par

96 pacientiem ar smagu VOD.

100 un vairāk dienu posmā pacientiem ar smagu VOD, kas netika ārstēti ar defibrotīdu, visu veidu mirstības rādītājs bija 69 %, bet pacientiem, kas tika ārstēti ar defibrotīdu — 61 %. Šie dati ir iegūti atklātajā reģistrā, un pacienti netika nejaušināti.

Papildinformācija ir sniegta tālāk redzamajā 3. tabulā.

3. tabula.

Dati no ASV reģistra.

Netika ārstēti ar

Ar defibrotīdu ārstēti

 

 

 

 

defibrotīdu

pacienti

 

 

Dzīvi pēc 100 un vairāk dienām

17 (31 %)

16 (39 %)

VOD izārstēta pēc 100 un vairāk dienām

16 (29 %)

21 (51 %)

Pediatriskā populācija

Visos klīniskajos pētījumos, kas tika saistīti ar VOD ārstēšanu, vairāk nekā 50 % pacientu bija jaunāki par 18 gadiem. Informācija par drošumu saistībā ar bērniem ir pieejama profilakses pētījumā, kur tika iesaistīti tikai bērni. Dati par drošumu un efektivitāti attiecībā uz bērniem līdz 1 mēneša vecumam vēl nav iegūti.

Sirds elektrofizioloģija

Saskaņā ar QTc pētījuma datiem, kur tika iesaistītas veselas personas, kam tika lietotas terapeitiskās un supraterapeitiskās devas, var secināt, ka zālēm Defitelio nav ievērojama vai klīniski nozīmīga QTc -pagarināšanas potenciāla, ja tās tiek lietotas devās, kas līdz pat četrām reizēm pārsniedz terapeitiskās devas. Attiecībā uz QT izmaiņām var uzskatīt, ka zālēm Defitelio nepiemīt proaritmiska toksicitāte.

Šīs zāles ir reģistrētas “izņēmuma kārtā”. Tas nozīmē, ka sakarā ar šīs slimības retumu un ētisku apsvērumu dēļ (jo nevar veikt placebo kontrolētu pētījumu) nav bijis iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm.

Eiropas Zāļu aģentūra ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

52 veselām personām, kas iesaistījās brīvprātīgi, saņemot vienu zāļu Defitelio 6,25 mg/kg devu, kas tika ievadīta 2 stundu ilgas infūzijas veidā, tika novēroti tālāk minētie farmakokinētiskie rādītāji.

4. tabula.

Zāļu Defitelio farmakokinētiskie rādītāji pēc 6,25 mg/kg devas intravenozas

infūzijas veselām personām.

 

 

 

 

 

Rādītājs

Defitelio PK rādītāji

 

 

 

 

Vidēji ± SD

 

 

 

Cmax (µg/ml)

17,3

± 3,83

 

 

 

tmax (h)#

2,00 (1,00–2,00)

 

 

 

AUCt (µg/ml*h)

26,9

± 8,53

 

 

 

AUC (µg/ml*h)

48,1

± 6,49

 

 

 

Vd (ml)

± 3807

 

 

 

CL (l/h)

10,4

± 1,77

 

 

 

Kel (1/h)

1,25

± 0,66

 

 

 

t1/2 (h)

0,71

± 0,35

 

# vidēji (min.–maks.)

Maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota infūzijas perioda beigās, kas pēc tam strauji samazinājās, un 3,5 stundas pēc infūzijas sākuma lielākajā daļā paraugu bija nenosakāma. Saskaņā ar farmakokinētiskās modelēšanas simulācijas analīzes datiem, ievadot vairākas devas vai devas, kas ir līdz četrām reizēm lielākas par terapeitisko devu, zāļu Defitelio koncentrācija plazmā neuzkrājās.

Izkliedes tilpums ir aptuveni 10 l. In vitro pētījumos tika konstatēts, ka 93 % zāļu Defitelio saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Pēc terapeitiskās devas (6,25 mg/kg) ievadīšanas veselām personām vidēji 9,48 % no kopējās ievadītās devas 24 stundu laikā izdalījās ar urīnu neizmainīta defibrotīda veidā, no tiem lielākā zāļu daļa (aptuveni 98 %) tika izdalīta pirmajā 0–4 stundu urīna paraugu ņemšanas intervālā.

Metabolisms

Zāles Defitelio nekavē vai neinducē CYP450.

Īpašās populācijas

Nieru darbības traucējumi

Seši pacienti, kuru aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums ir <30 ml/min/1,73m2 (aprēķināts, izmantojot MDRD (Modification of Diet in Renal Disease diētas modifikācija nieru slimību gadījumos) formulu) un kuriem tobrīd neveica dialīzi, tika salīdzināti ar 6 veselām personām, kurām bija līdzīgi sākotnējie demogrāfiskie rādītāji. Zāles Defitelio 6,25 mg/kg personām tika ievadītas intravenozi 2 stundu laikā ik pēc 6 stundām. Salīdzinot ar veselu personu kontrolparaugiem, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem AUC un attiecīgi Cmax pieaugums bija 1,6 un 1,4 reizes un eliminācijas pusperiods divas reizes lielāks nekā veselām personām.

Ar urīnu izdalītā defibrotīda apjoms 24 stundu laikā bija aptuveni 5 % no kopējās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ievadītās devas, bet aptuveni 12 % veselām personām.

Gandrīz visa izdalīšanās caur nierēm notiek pirmajās 4 stundās. Defibrotīda uzkrāšanās 4 devu ievadīšanas laikā netika konstatēta. Atšķirīga iedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu, tādēļ devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav ieteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Apakšpētījumā tika pierādīts, ka defibrotīds netiek izvadīts ar hemodialīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Oficiāli farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Zāles Defitelio tika izmantotas klīniskajos pētījumos pacientiem ar aknu darbības traucējumi, neveicot devas pielāgošanu, un nozīmīga ietekme uz drošumu netika novērota (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Attiecībā uz abām sugām galvenie secinājumi bija saistīti ar vakuolēto makrofāgu uzkrāšanos suņu aknās un žurku aknās, nierēs un limfmezglos. Makrofāgi tiek uzskatīti par galveno mērķi.

Embriofetālā attīstība

II segmenta žurku un trušu reprodukcijas spēju pētījumos novēroja defibrotīda toksicitāti mātītēm, tostarp tika konstatēts liels spontāno abortu skaits pēc divu stundu ilgas visu testēto devas līmeņu (arī cilvēkam ieteicamās devas) intravenozas infūzijas. Toksicitātes mātītēm dēļ nevar izdarīt secinājumus attiecībā uz defibrotīda iedarbību uz embriofetālo attīstību. PAI-2 aktivācija notiek tikai placentā.

Toksicitāte pusaudžiem

Atkārtoti intravenozi ievadot defibrotīdu jaunām žurkām, lietojot devas, kas ir mazākas par cilvēka terapeitisko devu un gandrīz tādas pašas, tika novērota prepūcija atdalīšanās vidējā laika kavēšanās, kas izraisīja pubertātes sākuma stadijas aizkavēšanos žurku tēviņiem. Taču nav datu par minētās atrades klīnisko nozīmīgumu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija citrāts, dihidrāts Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni: 3 gadi

Stabilitāte pēc pirmās atvēršanas un/vai atšķaidīšanas līdz lietošanai: no mikrobioloģiskā viedokļa pēc atšķaidīšanas zāles ir nekavējoties jāizlieto. Taču lietošanā esošo zāļu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 72 stundas 15–25 °C temperatūrā koncentrācijas diapazonā no 4 mg/ml līdz 20 mg/ml infūzijai paredzētā nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumā vai infūzijai paredzētā 5 % glikozes šķīdumā.

Ja šīs zāles neizlieto nekavējoties, lietotājs ir atbildīgs par zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai un tiem nevajadzētu pārsniegt 24 stundas 2–8 °C temperatūrā.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Nesasaldēt.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

2,5 ml flakons (Eiropas Farmakopejas I. klases bezkrāsains stikls), noslēgts ar korķi (butilgumijas) un alumīnija vāciņu.

Iepakojumā ir 10 flakoni.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Zāles Defitelio ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

Infūzijām paredzētais koncentrāta šķīdums jāatšķaida, izmantojot aseptisku metodi.

Zāles Defitelio jāatšķaida ar infūzijai paredzētu 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu vai infūzijai paredzētu 5 % glikozes šķīdumu (atšķaidīta šķīduma koncentrācijas diapazonu un stabilitātes datus skatīt 6.3. apakšpunktā), līdz tiek iegūta 2 stundu ilgai infūzijai piemērota koncentrācija (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Zāļu Defitelio sagatavošana (izmantojot aseptisku metodi)

1.Atšaidķīšanai nepieciešamais flakonu skaits jānosaka, ņemot vērā konkrētā pacienta svaru (skatīt 4.2. apakšpunktu).

2.Pirmsķaidīšanasatš visi flakoni jāpārbauda, vai tajos nav redzamas daļiņas. Ja flakonos ir daļiņas un/vai šķidrums ir duļķains, flakonu nedrīkst lietot.

3.ūInfzijas kopējais tilpums jānosaka, ņemot vērā konkrētā pacienta svaru. Lietošanai gatavu zāļu koncentrācijas diapazons ir no 4 mg/ml līdz 20 mg/ml (skatīt 6.3. apakšpunktu).

4.Noūzijasinfmaisiņa jāatvelk tāds infūzijai paredzētā 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma vai infūzijai paredzētā 5 % glikozes šķīduma tilpums, kas atbilst pievienojamajam zāļu Defitelio tilpumam.

5.Nepieciešamais āļuzDefitelio tilpums jāpaņem no flakoniem un jāsajauc.

6.Sajauktaisāļu Defitelioz tilpums jāpievieno infūzijai paredzētā 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumam vai infūzijai paredzētā 5 % glikozes šķīdumam.

7.ūInfzijai paredzētais šķīdums viegli jāsamaisa.

8.

Pirms

lietošanasā jāpārbavizuda vai šķīdumā nav redzamas daļiņas.. Drīkst lietot tikai dzidru

 

šķīdumu, kur nav daļiņu. Atkarībā no šķīdinātāja veida un daudzuma atšķaidītā šķīduma krāsa

 

var būt no bezkrāsainas līdz gaiši dzeltenai. Atšķaidītās zāles Defitelio ieteicams ievadīt

 

pacientam, izmantojot infūzijas komplektu, kas aprīkots ar sistēmā ievietotu 0,2 μm filtru.

9.

Kadūzijainfirpabeigta, intravenozās infūzijas sistēma ir jāizskalo, izmantojot infūzijai

 

paredzētu 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu vai infūzijai paredzētu 5 % glikozes

 

šķīdumu.

 

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gentium S.r.l.

Piazza XX Settembre 2,

Villa Guardia,

22079 Itālija

Tālrunis: +39 031 5373200

Fakss: +39 031 5373241

info@gentium.it

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS

NUMURS(-I)

EU/1/13/878/001

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013.18.oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2016. gada 26. maijs

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas