Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

DepoCyte (cytarabine) – Zāļu apraksts - L01BC01

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDepoCyte
ATĶ kodsL01BC01
Vielacytarabine
RažotājsPacira Limited

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

DepoCyte 50 mg suspensija injekcijai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml suspensijas satur 10 mg citarabīna.

Katrs 5 ml flakons satur 50 mg citarabīna (cytarabine).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Suspensija injekcijai.

Balta līdz dzeltenīgi balta suspensija.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Limfomatozā meningīta intratekāla ārstēšana. Vairumam pacientu šāda ārstēšana ir daļa no slimības simptomātiskas ārstēšanas.

4.2.Devas un lietošanas veids

DepoCyte lietojams tikai tāda ārsta uzraudzībā, kam ir pieredze pretvēža ķīmijterapeitisko līdzekļu lietošanā.

Devas

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt. DepoCyte nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, kamēr nav iegūti papildu dati.

Pieaugušie un gados vecāki cilvēki

Limfomatozā meningīta ārstēšanai deva pieaugušajiem ir 50 mg (viens flakons), ko ievada intratekāli (lumbālpunkcija vai smadzeņu vēderiņos no Ommaya rezervuāra). Indukcijas, konsolidācijas un uzturošajai terapijai iesaka šādus režīmus:

Indukcijas terapija: 50 mg, ko ievada ik pēc 14 dienām pa 2 devām (1. un 3. nedēļā).

Konsolidācijas terapija: 50 mg, ko ievada ik pēc 14 dienām pa 3 devām (5., 7. un 9. nedēļā), pēc kurām 13. nedēļā seko 50 mg papilddeva.

Uzturošā terapija: 50 mg, ko ievada ik pēc 28 dienām pa 4 devām (17., 21., 25. un 29. nedēļā).

Lietošanas veids

DepoCyte ievada lēnas injekcijas veidā 1-5 minūšu laikā tieši cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) caur smadzeņu vēderiņa rezervuāru vai ar tiešu injekciju subarahnoidālajā telpā. Pēc zāļu ievadīšanas ar

lumbālpunkciju ieteicams pacientam dot norādījumus vienu stundu gulēt horizontāli. Sākot ar dienu, kad injicēts DepoCyte, visiem pacientiem 5 dienas divreiz dienā vai nu perorāli, vai intravenozi jālieto 4 mg deksametazona.

DepoCyte nedrīkst ievadīt citā veidā.

DepoCyte ir gatavas lietošanai; to nedrīkst atšķaidīt (skatīt 6.2. apakšpunktu).

Ārstam pacients ir jānovēro, jo iespējamas tūlītējas toksiskas reakcijas.

Ja rodas neirotoksicitāte, tad deva jāsamazina līdz 25 mg. Ja tā saglabājas, tad ārstēšana ar DepoCyte ir jāpārtrauc.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar aktīvu infekciozu meningītu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacientiem, kas saņem DepoCyte, vienlaicīgi ir jālieto kortikosteroīdi (piemēram, deksametazons), lai mazinātu arahnoidīta simptomus (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas ir ļoti bieži sastopama blakusparādība.

Arahnoidīts ir sindroms, kas galvenokārt izpaužas ar sliktu dūšu, vemšanu, galvassāpēm un drudzi. Neārstēta ķīmisku vielu izraisīta arahnoidīta gadījumā iznākums var būt letāls.

Pacienti ir jābrīdina par sagaidāmajām blakusparādībām – galvassāpēm, sliktu dūšu, vemšanu un drudzi, kā arī agrīnām neirotoksicitātes izpausmēm un simptomiem. Vienlaicīga deksametazona lietošana ir īpaši svarīga, uzsākot katru ārstēšanas ciklu ar DepoCyte. Pacientiem ir jādod norādījumi konsultēties ar ārstu, ja attīstās neirotoksicitātes pazīmes vai simptomi vai ir iekšķīgi lietojamā deksametazona nepanesamība.

Citarabīns, ievadot intratekāli, var izraisīt sliktu dūšu, vemšanu un nopietnu centrālās nervu sistēmas toksicitāti, kas var izraisīt pastāvīgu neiroloģisko deficītu, tostarp aklumu, mielopātiju un citu neiroloģisku toksicitāti.

DepoCyte ievadīšana kopā ar citiem neirotoksiskiem ķīmijterapijas līdzekļiem vai kopā ar galvaskausa/mugurkaula apstarošanu var paaugstināt neirotoksicitātes risku.

Arī infekciozs meningīts var būt saistīts ar intratekālu ievadīšanu. Tāpat tika ziņots par hidrocefāliju, ko, iespējams, ir veicinājis arahnoidīts.

Cerebrospinālā šķidruma plūsmas bloķēšanās vai samazināšanās rezultātā var palielināties brīvā citarabīna koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā, un tas paaugstina neirotoksicitātes risku. Tādēļ, līdzīgi kā ievadot citu intratekālu citotoksisku terapiju, jāapsver nepieciešamība novērtēt cerebrospinālā šķidruma plūsmu pirms ārstēšanas uzsākšanas.

Kaut arī pēc intratekālas ievadīšanas nav sagaidāma nozīmīga brīvā citarabīna sistēmiska iedarbība, tomēr iedarbību uz kaulu smadzenēm izslēgt nevar. Sistēmiskā toksicitāte pēc intravenozas citarabīna ievadīšanas pamatā ietver kaulu smadzeņu nomākšanu ar leikopēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Tādēļ ieteicams kontrolēt hemopoētiskās sistēmas stāvokli.

Reti ziņots par anafilaktiskām reakcijām pēc brīvā citarabīna intravenozas ievadīšanas.

Tā kā DepoCyte daļiņas pēc izmēra un izskata ir līdzīgas leikocītiem, cerebrospinālā šķidruma izmeklējums pēc zāļu ievadīšanas jāinterpretē uzmanīgi.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pēc intratekālas ievadīšanas nav konstatēta DepoCyte un citu zāļu tieša mijiedarbība.

Vienlaicīga DepoCyte intratekāla ievadīšana kopā ar citiem pretaudzēju preparātiem nav pētīta.

Citarabīna un citu citotoksisku preparātu vienlaicīga intratekāla ievadīšana var paaugstināt neirotoksicitātes risku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Neskatoties uz zemo oficiālo risku, sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst saņemt ārstēšanu kamēr nav izslēgta grūtniecība, un šādām sievietēm būtu ieteicams lietot drošu kontracepcijas metodi.

Tā kā citarabīnam piemīt mutagēns potenciāls, kas var kaitēt cilvēka spermatozoīdu hromosomām, vīriešiem, kurus ārstē ar DepoCyte, un viņu partnerēm būtu jāiesaka lietot drošu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Ar DepoCyte nav veikti teratoloģiski pētījumi ar dzīvniekiem, kā arī nav attiecīgu un detalizētu pētījumu attiecībā uz grūtniecēm.

Citarabīns – DepoCyte aktīvā sastāvdaļa, var būt kaitīgs auglim, ja to sistēmiski ievada grūtniecības laikā, galvenokārt, pirmā trimestra laikā. Tomēr DepoCyte kaitīgā ietekme uz augli pēc intratekālas ievadīšanas ir zema, jo citarabīna sistēmiskā iedarbība ir niecīga. Neskatoties uz zemo oficiālo risku, sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst saņemt ārstēšanu kamēr nav izslēgta grūtniecība, un šādām sievietēm būtu ieteicams lietot drošu kontracepcijas metodi.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai citarabīns izdalās cilvēka pienā pēc intratekālas ievadīšanas. Brīvā citarabīna sistēmiskā iedarbība pēc DepoCyte intratekālas ievadīšanas bija nenozīmīga. Tā kā citarabīns var eventuāli izdalīties cilvēka pienā, un tas potenciāli var izraisīt nopietnas blakusparādības zīdaiņiem, DepoCyte neiesaka lietot sievietēm, kas baro bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Nav veikti fertilitātes pētījumi, lai novērtētu DepoCyte reproduktīvo toksicitāti. Tā kā citarabīna sistēmiskā iedarbība pēc intratekālas ārstēšanas ar DepoCyte ir niecīga, visticamāk, ietekme uz fertilitāti būs neliela (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav tiešu ziņojumu par DepoCyte ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, pamatojoties uz zināmajām blakusparādībām, pacientiem ir jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus ārstēšanas kursa laikā.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

1.-4. fāzes pētījumos visbiežāk ziņots par šādām ar DepoCyte lietošanu saistītām blakusparādībām: galvassāpes (23%), arahnoidīts (16%), drudzis (14%), vājums (13%), slikta dūša (13%), vemšana (12%), apjukums (11%), caureja (11%), trombocitopēnija (10%) un nogurums (6%).

Blakusparādības, kas novērotas 1.-4. fāzes pētījumos pacientiem ar limfomatozu meningītu, kuri saņēma vai nu DepoCyte, vai citarabīnu, uzskaitītas 1. tabulā atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam (ļoti bieži (≥1/10) un bieži (≥1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000)). Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas > 10% ciklu jebkurā ārstēšanas grupā

1.-4. fāzes pētījumos pacientiem ar limfomatozu meningītu, kuri lietoja DepoCyte 50 mg (n = 151 cikls) vai citarabīnu (n = 99 cikli)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

DepoCyte

Ļoti bieži: trombocitopēnija

Citarabīns

Ļoti bieži: trombocitopēnija

Nervu sistēmas traucējumi

 

DepoCyte

Ļoti bieži: arahnoidīts, apjukums, galvassāpes

Citarabīns

Ļoti bieži: arahnoidīts, galvassāpes

 

Bieži: apjukums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

DepoCyte

Ļoti bieži: caureja, vemšana, slikta dūša

Citarabīns

Ļoti bieži: caureja, vemšana, slikta dūša

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

 

vietā

 

DepoCyte

Ļoti bieži: vājums, drudzis

Citarabīns

Bieži: nogurums

Ļoti bieži: vājums, drudzis, nogurums

*Indukcijas un uzturošās terapijas ciklu ilgums bija attiecīgi 2 un 4 nedēļas, kuru laikā pacients saņēma vai nu 1 DepoCyte devu, vai arī 4 citarabīna devas. Pacienti citarabīna grupā, kuri cikla laikā nesaņēma visas 4 citarabīna devas, tika uzskatīti par pacientiem, kas pabeiguši ciklu.

Nervu sistēmas traucējumi

DepoCyte var izraisīt nopietnu neiroloģisku toksicitāti.

Intratekāla citarabīna ievadīšana var izraisīt mielopātiju (3%) un citu neiroloģisku toksicitāti, kas reizēm var izraisīt neatgriezenisku neiroloģisku deficītu. Pēc intratekālas DepoCyte ievadīšanas ziņots par nopietnu toksisku ietekmi uz centrālo nervu sistēmu, tai skaitā pastāvīgiem krampjiem (7%), izteiktu miegainību (3%), hemiplēģiju (1%), redzes traucējumiem, tai skaitā aklumu (1%), kurlumu (3%) un kraniālo nervu paralīzēm (3%). Novēroti arī perifēras neiropātijas simptomi un pazīmes, piemēram, sāpes (1%), notirpums (3%), parestēzijas (3%), hipestēzijas (2%), vājums (13%), zarnu darbības kontroles traucējumi (3%) un urīnpūšļa darbības kontroles traucējumi (nesaturēšana) (1%), dažos gadījumos par šo neiroloģisko simptomu un pazīmju kombinācija ziņots kā par zirgastes (Cauda equina) sindromu (3%).

Blakusparādības, kas, iespējams, saistītas ar neirotoksicitāti, uzskaitītas 2. tabulā atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas, iespējams, saistītas ar neirotoksicitāti II, III un

IV fāzes pētījumos pacientiem, kuri saņēma DepoCyte 50 mg (n = 99 cikli) vai citarabīnu (n = 84 cikli)

Psihiskie traucējumi

 

DepoCyte

 

Bieži: miegainība

Citarabīns

Bieži: miegainība

Nervu sistēmas traucējumi

 

DepoCyte

Bieži: zirgastes sindroms, krampji, kraniālo nervu

 

paralīzes, hipestēzijas, mielopātija, parestēzijas,

Citarabīns

hemiplēģija, notirpums

Bieži: zirgastes sindroms, krampji, kraniālo nervu

 

paralīzes, hipestēzijas, mielopātija, parestēzijas,

 

hemiplēģija, notirpums

Acu bojājumi

 

DepoCyte

Bieži: redzes traucējumi, aklums

Citarabīns

Bieži: redzes traucējumi, aklums

Ausu un labirinta bojājumi

 

DepoCyte

Bieži: kurlums

Citarabīns

Bieži: kurlums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

DepoCyte

Bieži: zarnu darbības traucējumi

Citarabīns

Bieži: zarnu darbības traucējumi

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

DepoCyte

Bieži: urīna nesaturēšana

Citarabīns

Bieži: urīna nesaturēšana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas

 

vietā

 

DepoCyte

Ļoti bieži: vājums

Citarabīns

Bieži: sāpes

Ļoti bieži: vājums

 

Bieži: sāpes

Visi pacienti, kuri saņem DepoCyte, vienlaicīgi ir jāārstē ar deksametazonu, lai mazinātu arahnoidīta simptomus. Toksiskā ietekme var būt saistīta ar vienreizēju devu vai kumulatīvām devām. Tā kā toksiskā ietekme var izpausties jebkurā terapijas laikā (kaut gan visticamāk 5 ievadīšanas dienu laikā), pacienti, kuri saņem DepoCyte terapiju, ir nepārtraukti jānovēro attiecībā uz neirotoksicitātes attīstību. Ja pacientam attīstās neirotoksicitāte, nākamās DepoCyte devas ir jāsamazina, un DepoCyte lietošana ir jāpārtrauc, ja toksicitāte saglabājas.

Arahnoidīts – ļoti bieži sastopama nevēlama blakusparādība, kas saistīta ar DepoCyte lietošanu, ir sindroms, kas izpaužas kā vairākas nevēlamas blakusparādības. Šo blakusparādību, kas, iespējams, liecina par galvas smadzeņu apvalku kairinājumu, sastopamības biežums ir šāds: galvassāpes (24%), slikta dūša (18%), vemšana (17%), drudzis (12%), sprandas stīvums (3%), kakla sāpes (4%), muguras sāpes (7%), meningisms (<1%), krampji (6%), hidrocefālija (2%) un pleocitoze cerebrospinālajā šķidrumā ar vai bez apziņas traucējumiem (1%). 3. tabulā uzskaitītas šīs blakusparādības pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma DepoCyte, kā arī pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma metotreksātu un citarabīnu.

Blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nervu sistēmas traucējumi
DepoCyte (n = 929 cikli)
Metotreksāts (n = 258 cikli) Citarabīns (n = 99 cikli)
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
DepoCyte (n = 929 cikli) Metotreksāts (n = 258 cikli) Citarabīns (n = 99 cikli)
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
DepoCyte (n = 929 cikli) Metotreksāts (n = 258 cikli) Citarabīns (n = 99 cikli)
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
DepoCyte (n = 929 cikli) Metotreksāts (n = 258 cikli) Citarabīns (n = 99 cikli)

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas, iespējams, saistītas ar galvas smadzeņu apvalku kairinājumu, pacientiem II, III un IV fāzes pētījumos

Ļoti bieži: galvassāpes

Bieži: krampji, iegūtā hidrocefālija, pleocitoze cerebrospinālajā šķidrumā

Retāk: meningisms

Ļoti bieži: galvassāpes

Bieži: krampji, iegūtā hidrocefālija, meningisms

Ļoti bieži: galvassāpes

Bieži: krampji, meningisms

Ļoti bieži: vemšana, slikta dūša

Ļoti bieži: vemšana, slikta dūša

Ļoti bieži: vemšana, slikta dūša

Bieži: muguras sāpes, kakla sāpes, sprandas stīvums

Bieži: muguras sāpes, kakla sāpes

Retāk: sprandas stīvums

Bieži: muguras sāpes, kakla sāpes, sprandas stīvums

Ļoti bieži: drudzis

Bieži: drudzis

Ļoti bieži: drudzis

*Cikla ilgums bija 2 nedēļas, kuru laikā pacients saņēma vai nu 1 DepoCyte devu, vai arī 4 citarabīna

vai metotreksāta devas. Pacienti citarabīna grupā un metotreksāta grupā, kuri nesaņēma visas 4 devas, tika uzskatīti par pacientiem, kas daļēji pabeiguši ciklu.

Izmeklējumi

Pacientiem pēc DepoCyte ievadīšanas ziņots par pārejošu olbaltumvielu un leikocītu skaita pieaugumu cerebrospinālajā šķidrumā, šāda atradne novērota arī pēc intratekālas metotreksāta vai citarabīna ievadīšanas. Par šīm blakusparādībām saņemti spontāni ziņojumi galvenokārt DepoCyte pēcreģistrācijas periodā. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots nezināma lieluma populācijai, nav iespējams precīzi noteikt to sastopamības biežumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot Appendix V minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav ziņots par DepoCyte pārdozēšanas gadījumiem. Pārdozējot DepoCyte, var rasties smags arahnoidīts, ieskaitot encefalopātiju.

Agrīnajos nekontrolētajos pētījumos bez deksametazona profilakses ievadīja vienreizējas 125 mg devas. Viens pacients, saņemot 125 mg devu, nomira no encefalopātijas 36 stundas pēc DepoCyte intraventrikulāras ievadīšanas. Taču šis pacients vienlaicīgi saņēma staru terapiju visām smadzenēm un iepriekš bija saņēmis intraventrikulāri metotreksātu.

Pret intratekāli ievadītu DepoCyte vai neiekapsulētu citarabīnu, kas izdalās no DepoCyte, nav antidotu. Vienā gadījumā pēc intratekālas brīvā citarabīna pārdozēšanas tika veikta cerebrospinālā šķidruma apmaiņa ar izotonisku nātrija hlorīda šķīdumu, un šādu procedūru var piemērot DepoCyte pārdozēšanas gadījumā. Pārdozēšanas gadījumā jāvērš uzmanība uz dzīvībai svarīgu funkciju uzturēšanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antimetabolīti, pirimidīna analogi, ATĶ kods L01BC01

Darbības mehānisms

DepoCyte ir citarabīna ilgstošas darbības zāļu forma, kas paredzēta tiešai ievadīšanai cerebrospinālajā šķidrumā (CSF).

Citarabīns ir šūnas cikla fāzei specifisks pretaudzēju preparāts, kas iedarbojas uz šūnām tikai šūnu dalīšanās S-fāzes laikā. Šūnā citarabīns pārvēršas par aktīvo metabolītu citarabīna-5'-trifosfātu (ara- CTF). Darbības mehānisms nav pilnībā skaidrs, bet šķiet, ka ara-CTF pamatā darbojas, inhibējot DNS sintēzi. Inkorporācija DNS un RNS struktūrās arī var palielināt citarabīna citotoksicitāti. Citarabīns ir citotoksisks dažādām zīdītājdzīvnieku izcelsmes šūnu kultūrām.

Šūnas cikla fāzei specifisko antimetabolītu efektivitātes noteikšanai būtisks ir citotoksisko koncentrāciju iedarbības ilgums uz audzēju šūnām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pārbaudot in vitro pētījumos vairāk nekā 60 šūnu līnijas, konstatēja, ka citarabīna vidējā koncentrācija, kas izraisa 50% augšanas inhibīciju (IC50), bija apmēram 10 μM (2,4 μg/ml) pēc divu dienu iedarbības un

0,1 µM (0,024 µg/ml) pēc sešu dienu iedarbības. Pētījumos konstatēja arī vairāku norobežotu audzēju šūnu līniju uzņēmību pret citarabīnu, it īpaši pēc ilgākas citarabīna iedarbības.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Atklātā, kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās vairāki pētnieciskie centri, 35 pacienti ar limfomatozo meningītu (ar cerebrospinālā šķidruma citoloģiskajā izmeklēšanā konstatētām ļaundabīgām šūnām) tika randomizēti intratekālai terapijai vai nu ievadot DepoCyte (n=18), vai neiekapsulētu citarabīnu (n=17). Viena mēneša ārstēšanas indukcijas fāzes laikā DepoCyte ievadīja intratekāli 50 mg devā reizi divās nedēļās, bet neiekapsulētu citarabīnu – 50 mg devā divreiz nedēļā. Pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas, protokola ārstēšanas režīmu pārtrauca pēc 4 nedēļām. Pacientiem, kuriem panāca atbildes reakciju (definēta kā ļaundabīgo šūnu izzušana cerebrospinālajā šķidrumā, neprogresējot neiroloģiskiem simptomiem), turpināja konsolidācijas un uzturošo terapiju līdz 29 nedēļām.

Atbildes reakciju novēroja 13/18 (72%, 95% ticamības intervāls: 47, 90) DepoCyte pacientiem, salīdzinot ar 3/17 (18% pacientu, 95% ticamības intervāls: 4, 43) neiekapsulēta citarabīna pacientiem. Tika novērota statistiski nozīmīga saistība starp ārstēšanu un atbildes reakciju (Fišera testa p-vērtība =

0,002). Vairums DepoCyte pacientu labi panesa indukciju un saņēma papildterapiju. DepoCyte pacienti saņēma vidēji 5 ciklus (devas) uz pacientu (no 1 līdz 10 devu intervālā) ar vidējo terapijas ilgumu –

90 dienas (no 1 līdz 207 dienu intervālā).

Netika konstatētas statistiski nozīmīgas atšķirības sekundārajos mērķa kritērijos, piemēram, atbildes reakcijas ilgumā, dzīvildzē bez slimības progresēšanas, neiroloģiskās pazīmēs un simptomos, Karnovska (Karnofsky) skalas rādītājos, dzīves kvalitātē un kopējā dzīvildzē. Vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (ko definē kā laiku līdz neiroloģisko simptomu progresēšanai vai nāvei) visiem ārstētajiem pacientiem bija 77 dienas DepoCyte grupā, salīdzinot ar 48 dienām neiekapsulēta citarabīna grupā. Pēc 12

mēnešiem izdzīvojušo pacientu proporcija bija 24% DepoCyte gadījumā pret 19% neiekapsulēta citarabīna gadījumā.

Pediatriskā populācija

Atklātā, nesalīdzinošā paaugstinātu devu panesības pētījumā, kurā piedalījās 18 pediatrisku pacientu (no 4 līdz 19 gadus veci), kuriem sakarā ar primāru smadzeņu audzēju bija radies leikēmisks meningīts vai primārā smadzeņu audzēja izraisīts audzēja meningīts, kā maksimālā intratekālā deva ar labu panesamību tika noteikta 35 mg deva.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pieejamo farmakokinētisko datu analīze liecina, ka pacientiem pēc intratekālas DepoCyte ievadīšanas subarahnoidālajā telpā vai ar intraventrikulāru rezervuāru, brīvā citarabīna maksimālā koncentrācija gan ventrikulā, gan subarahnoidālajā telpā tika novērota 5 stundu laikā. Pēc maksimālās koncentrācijas sekoja divfāzu eliminācija, kas ietvēra strauju sākotnējo kritumu un sekojošu lēnu pazemināšanās ar terminālo eliminācijas pusperiodu no 100 līdz 263 stundām devu intervālā no 12,5 mg līdz 75 mg. Turpretī 30 mg brīvā citarabīna intratekālai ievadīšanai bija raksturīga divfāzu cerebrospinālā šķidruma koncentrācija ar terminālo eliminācijas pusperiodu 3,4 stundas.

DepoCyte (75 mg) farmakokinētiskie parametri pacientiem ar audzēja meningītu, ievadot zāles intraventrikulāri vai ar lumbālpunkciju, liek domāt, ka aktīvās vielas iedarbība ventrikulārā vai lumbālajā telpā ir vienāda, neatkarīgi no ievadīšanas veida. Turklāt, salīdzinot ar brīvo citarabīnu, preparāts paildzina bioloģisko eliminācijas pusperiodu par koeficientu no 27 līdz 71, atkarībā no ievadīšanas veida un vietas. Sadalījuma modelis iekapsulētā citarabīna koncentrācijai un lipīdu daļiņu skaitam, kurās citarabīns ir iekapsulēts, bija vienāds. Brīva un iekapsulēta citarabīna laukums zem līknes (AUC) pēc DepoCyte ventrikulāras injekcijas palielinājās lineāri, pieaugot devai, liecinot, ka citarabīna atbrīvošanās no DepoCyte un citarabīna farmakokinētika cilvēku cerebrospinālajā šķidrumā ir lineāra.

Izkliede

Citarabīna pārneses ātrums no cerebrospinālā šķidruma uz plazmu ir lēns, bet pārvēršanās par uracilarabinozīdu (ara-U), neaktīvo metabolītu, plazmā notiek ātri. Citarabīna sistēmiskā iedarbība pēc 50 mg un 75 mg DepoCyte intratekālas ievadīšanas izrādījās nenozīmīga.

Biotransformācija

Galvenais citarabīna izdalīšanās veids ir metabolisms par neaktīvu savienojumu ara-U (1-β-D- arabinofuranoziluracilu jeb uracilarabinozīdu), pēc tam notiek tā izdalīšanās ar urīnu. Turpretī sistēmiski ievadītajam citarabīnam, kurš strauji metabolizējas par ara-U, pārvēršanās par ara-U cerebrospinālajā šķidrumā pēc intratekālas ievadīšanas ir nenozīmīga, jo citidīndeamināzes aktivitāte CNS audos un cerebrospinālajā šķidrumā ir ievērojami zemāka. Citarabīna klīrenss cerebrospinālajā šķidrumā ir vienāds ar cerebrospinālā šķidruma plūsmas ātrumu 0,24 ml/min.

Eliminācija

Citarabīna un lipīdu daļiņu (DOPC) galveno fosfolipīdu sastāvdaļu izkliede un klīrenss pēc DepoCyte intratekālas ievadīšanas tika pētīti grauzējiem. Radioaktīvi iezīmēts citarabīns un DOPC strauji izplatījās CNS. Vairāk nekā 90% citarabīna izdalījās līdz 4. dienai un papildus 2,7% līdz 21. dienai.

Rezultāti liecina, ka lipīdu sastāvdaļas hidrolizējas un pēc noārdīšanās intratekālajā telpā lielā mērā tiek uzņemtas audos.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksikoloģisko datu pārskats par sastāvdaļu lipīdiem (DOPC un DPPG) vai līdzīgiem fosfolipīdiem, kas izmantoti DepoCyte, norāda, ka šādiem lipīdiem bija laba panesamība dažādās dzīvnieku sugās, pat ilgstoši ievadot devas g/kg diapazonā.

Akūtās un subakūtās toksicitātes pētījumu rezultāti ar pērtiķiem pierādīja, ka DepoCyte intratekālai ievadīšanai līdz 10 mg devā (deva salīdzināma ar 100 mg cilvēkam) ir laba panesamība. Dzīvniekiem, kuri saņēma intratekāli DepoCyte, novēroja vieglu līdz mērenu smadzeņu apvalka iekaisumu muguras un galvas smadzenēs un/vai astrocītu aktivāciju. Uzskatīja, ka šīs izmaiņas ir saistītas ar citu intratekālu preparātu, piemēram, neiekapsulēta citarabīna toksisko iedarbību. Līdzīgas izmaiņas (kopumā uzskatāmas par minimālām vai nelielām) novēroja arī dažiem dzīvniekiem, kuri saņēma tikai DepoFoam (DepoCyte matrica bez citarabīna), bet ne nātrija hlorīda šķīduma kontrolgrupas dzīvniekiem. Pētījumos ar pelēm, žurkām un suņiem nekonstatēja, ka brīvais citarabīns būtu ļoti toksisks hemopoētiskajai sistēmai.

DepoCyte kancerogenitātes, mutagenitātes vai negatīvas ietekmes uz auglību pētījumi nav veikti. Aktīvā sastāvdaļa citarabīns bija mutagēns in vitro un klastogēns (hromosomu aberācijas un māsu hromatīdu izmaiņas cilvēku leikocītos) in vitro un in vivo (hromosomu aberācijas un māsu hromatīdu izmaiņas grauzēju kaulu smadzenēs, peļu mikrokodoliņu) testos. Citarabīns izraisīja kāmju embriju šūnu un žurku H43 šūnu in vitro transformāciju. Citarabīns bija klastogēns mejotiskām šūnām; pelēm pēc intraperitoneālas (i.p.) citarabīna ievadīšanas no devas atkarīgā veidā pieauga spermatozoīdu galviņas anomālijas un hromosomu aberācijas. Literatūrā nav pieejami pētījumu dati par citarabīna ietekmi uz auglību. Tā kā brīva citarabīna sistēmiskā iedarbība pēc intratekālas ārstēšanas ar DepoCyte bija nenozīmīga, domājams, ka negatīvas ietekmes risks attiecībā uz auglību ir zems.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Holesterīns

Trioleīns Dioleilfosfatidilholīns (DOPC)

Dipalmitoilfosfatidilglicerīns (DPPG) Nātrija hlorīds

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav veikts DepoCyte un citu zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības novērtējums. DepoCyte nevajadzētu atšķaidīt vai sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, jo jebkura koncentrācijas vai pH izmaiņa var ietekmēt mikrodaļiņu stabilitāti.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

Pēc pirmās atvēršanas: no mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Jā tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs un parasti tam nevajadzētu pārsniegt 4 stundas 18 līdz 22°C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).

Nesasaldēt.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

I klases stikla flakons, kurš ir noslēgts ar fluorgumiju pārklātu butilkaučuka aizbāzni un aizplombēts ar noņemamu alumīnija vāciņu, kas satur 50 mg citarabīna 5 ml suspensijā.

DepoCyte pieejams atsevišķās kastītēs, kas katra satur vienas devas flakonu.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

DepoCyte sagatavošana

Tā kā preparāts ir toksisks, rīkojoties ar DepoCyte, jāievēro īpaša piesardzība. Skatīt turpmāk „Piesardzība, sagatavojot un iznīcinot DepoCyte”.

Flakoniem jāļauj vismaz 30 minūtes uzsilt līdz istabas temperatūrai (18°C – 22°C), un tos saudzīgi jāpagroza, lai tieši pirms izsūknēšanas no flakona no jauna suspendētu daļiņas. Izvairīties no spēcīgas kratīšanas. Nav nepieciešams tālāk izšķīdināt vai atšķaidīt.

DepoCyte ievadīšana

DepoCyte drīkst ievadīt vienīgi intratekāli.

DepoCyte iepilda no flakona tieši pirms ievadīšanas. Tā kā flakons ir vienreiz lietojams un nesatur konservantus, zāles ir jāizlieto 4 stundu laikā pēc iepildīšanas no flakona. Neizlietotās zāles nedrīkst lietot vēlāk. DepoCyte nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (skatīt 6.2. apakšpunktu). Suspensiju nedrīkst atšķaidīt.

Ievadot DepoCyte, nedrīkst lietot sistēmas filtrus. DepoCyte ievada tieši cerebrospinālajā šķidrumā no intraventrikulāra rezervuāra vai ar tiešu injekciju subarahnoidālajā telpā. DepoCyte injicē lēni 1 – 5 minūšu laikā. Pēc ievadīšanas ar lumbālpunkciju pacientam jāiesaka vienu stundu gulēt horizontāli. Ārstam pacients ir jānovēro, vai nerodas tūlītējas toksiskas reakcijas.

Sākot ar dienu, kad injicēts DepoCyte, visiem pacientam iesaka 5 dienas lietot deksametazonu pa 4 mg divreiz dienā iekšķīgi vai intravenozi.

Piesardzība, sagatavojot un iznīcinot DepoCyte

Sakarā ar vielas toksiskajām īpašībām ieteicami šādi piesardzības pasākumi:

personālam jābūt apmācītam darbam ar pretvēža līdzekļiem;

medicīnas darbinieki - vīrieši un sievietes, kas apsver bērna radīšanu, un medicīnas darbinieces - sievietes, kas ir stāvoklī, nedrīkst strādāt ar šo vielu;

personālam jānēsā aizsargtērps: aizsargbrilles, halāti, vienreizējās lietošanas cimdi un maskas;

sagatavošanas darbiem jāparedz speciāla vieta (vēlams, ar laminārās plūsmas sistēmu). Darba virsma jāaizsargā ar vienreizējās lietošanas absorbējošu papīru, kuram aizmugure noklāta ar plastmasu;

visi priekšmeti, ko lieto ievadīšanas vai tīrīšanas laikā, jāievieto bīstamo atkritumu iznīcināšanas maisos sadedzināšanai augstā temperatūrā

nonākot saskarē ar ādu, skartā vieta nekavējoties jāmazgā ar ziepēm un ūdeni;

nejauši nonākot saskarē ar gļotādu, skartā vieta nekavējoties jāmazgā ar lielu ūdens daudzumu; jāgriežas pie ārsta.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pacira Limited

Wessex House

Marlow Road

Bourne End

Buckinghamshire

SL8 5SP

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/01/187/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 11. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 11. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas