Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Diacomit (stiripentol) – Zāļu apraksts - N03AX17

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDiacomit
ATĶ kodsN03AX17
Vielastiripentol
RažotājsBiocodex

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Diacomit 250 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 250 mg stiripentola (Stiripentol).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra kapsula satur 0,16 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula

Rozā 2. izmēra kapsulas

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Diacomit indicēts lietošanai kopā ar klobazāmu un valproātu grūti ārstējamu ģeneralizētu tonisku-klonisku krampju lēkmju palīgterapijā pacientiem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB (SMEI), Dravet sindroms), ja lēkmes nav iespējams adekvāti kontrolēt ar klobazāmu un valproātu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Diacomit lietojams tikai tāda pediatra vai bērnu neirologa uzraudzībā, kam ir pietiekami liela pieredze epilepsijas diagnosticēšanā un ārstēšanā zīdaiņiem un maziem bērniem.

Devas

Stiripentola devu aprēķina miligramos uz ķermeņa masas kilogramu.

Dienas devu var sadalīt 2 vai 3 daļās.

Stiripentola papildterapiju uzsāk, pakāpeniski palielinot devu, līdz sasniegta ieteicamā deva, kas ir 50 mg/kg/dienā un nozīmējama kopā ar klobazāmu un valproātu.

Stiripentola devas palielināšanai ir jābūt pakāpeniskai, sākot ar 20 mg/kg/dienā pirmajā nedēļā, un pēc tam pa 30 mg/kg/dienā otrajā nedēļā. Tālāka devas palielināšana ir atkarīga no vecuma:

-bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem, trešajā nedēļā ir jāsaņem papildu 20 mg/kg/dienā, tādējādi trīs nedēļās sasniedzot ieteicamo devu ― 50 mg/kg/dienā;

-bērniem, kuri ir vecumā no 6 līdz 12 gadiem, katru nedēļu ir jāsaņem papildu 10 mg/kg/dienā, tādējādi četrās nedēļās sasniedzot ieteicamo devu – 50 mg/kg/dienā;

-bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma katru nedēļu ir jāsaņem papildu 5 mg/kg/dienā, līdz ir sasniegta optimālā deva, vadoties pēc klīniskajiem pētījumiem.

Ieteicamā deva, 50 mg/kg/dienā, noteikta, balstoties uz pieejamajiem klīnisko pētījumu atrades datiem, un ir vienīgā Diacomit deva, kas izvērtēta galvenajos pētījumos (sk. apakšpunktu 5.1).

Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu stiripentola klīnisko drošumu, nozīmējot to devās, kas pārsniedz 50 mg/kg dienā.

Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu, ka stiripentols izmantojams Dravet sindroma monoterapijai.

Par 3 gadiem jaunāki bērni

Stiripentola galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB). Lēmums par stiripentola izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumu. Šīs jaunākās vecuma grupas pacientiem stiripentola palīgterapija uzsākama tikai tad, kad SMEAB diagnoze ir klīniski apstiprināta (sk. apakšpunktu 5.1). Dati par stiripentola lietošanu bērniem, kas jaunāki par 12 mēnešiem, ir ierobežoti. Bērniem šajā vecuma grupā stiripentola lietošana notiek ar stingru ārsta uzraudzību.

Pacienti vecumā ≥ 18 gadiem

Nav apkopoti ilglaicīga lietošanas perioda dati pietiekamam pieaugušo skaitam, lai apstiprinātu iedarbības noturību šajā vecuma grupā. Ārstēšana būtu jāturpina tik ilgi, līdz tiek novērota iedarbība.

Citu kopā ar stiripentolu izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu devu noteikšana

Lai gan nav pieejami vispusīgi farmakoloģiski dati par zāļu varbūtējo mijiedarbību, balstoties uz klīnisko pieredzi, sniedzam ieteikumus par to, kā būtu koriģējamas citu kopā ar stiripentolu nozīmējamo pretepilepsijas medikamentu devas un lietošanas shēmas.

- Klobazāms

Uzsākot stiripentola ordinēšanu galveno pētījumu laikā, klobazāma dienas deva bija 0,5 mg/kg, kas parasti tika lietota dalītās devās divas reizes dienā. Ja parādījās klīniskas klobazāma blaknes vai pārdozēšanas pazīmes (t. i., miegainība, hipotonija, paaugstināta uzbudināmība maziem bērniem), šī dienas deva katru nedēļu tika samazināta par 25%. Ir ziņots par divkāršu līdz trīskāršu klobazāma un pieckāršu norklobazāma līmeņa paaugstināšanos plazmā, bērniem ar Dravet sindromu vienlaikus nozīmējot arī stiripentolu.

- Valproāts

Stiripentola un valproāta metaboliskās mijiedarbības potenciāls uzskatāms par mērenu, tāpēc, papildinot terapiju ar stiripentolu, koriģēt valproāta devu nav nepieciešams, ja vien tam nav ar klīnisko drošumu saistītu indikāciju. Galveno pētījumu laikā, sastopoties ar tādām nevēlamām gastrointestinālām reakcijām kā apetītes un svara zudums, valproāta dienas deva katru nedēļu tika samazināta par aptuveni 30%.

Novirzes laboratoriskajā atradē

Konstatējot novirzes asinsainā vai aknu funkcionālajos testos, jālemj par stiripentola tālāku izmantošanu vai tā devas koriģēšanu, attiecīgi koriģējot arī klobazāma un valproāta devas un individuāli izvērtējot katra pacienta stāvokli, ņemot vērā iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.4).

Sastāva ietekme

Zāļu Cmax paciņās ir nedaudz augstāks kā kapsulās, tādējādi abi sastāvi nav bioekvivalenti. Ja ir nepieciešams mainīt šī medikamenta veidu, to ir ieteicams darīt klīniskā uzraudzībā, lai novērstu ar nepanesamību saistītās problēmas (skatīt 5.2. sadaļu).

Nieru un aknu darbības traucējumi

Stiripentolu nav ieteicams nozīmēt pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem

(sk. apakpunktu 4.4).

Lietošanas veids

Kapsulas jānorij veselas ēdienreizes laikā, uzdzerot glāzi ūdens.

Stiripentols vienmēr jālieto kopā ar ēdienu, jo skābā vidē (piem., tukšā dūšā nonākot kontaktā ar kuņģa sulu) tas strauji degradējas.

Stiripentolu nedrīkst lietot vienlaikus ar pienu un tā produktiem (jogurtu, sieru u. tml.), gāzētiem dzērieniem, augļu sulām, kofeīnu un teofilīnu saturošiem ēdieniem un dzērieniem.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām, kas uzskaitītas 6.1. apakšpunktā. Psihozes, kas izpaužas kā delīrija epizodes iepriekšējā dzīves posmā.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitāls

Dravet sindroma terapijā šīs vielas nedrīkst lietot kopā ar stiripentolu. Ja stiripentola terapijas laikā sāk veidoties jebkādas blakusparādības, klobazāma un/vai valproāta dienas deva attiecīgi jāsamazina

(sk. apakšpunktu 4.2).

Augšanas ātrums bērniem

Ņemot vērā to, cik bieži stiripentola un valproāta terapiju pavada nevēlamas gastrointestinālas reakcijas (anoreksija, apetītes zudums, nelabums, vemšana), visiem bērniem, kuri saņem šādu kombinētu terapiju, ir rūpīgi jākontrolē augšanas ātrums.

Asins aina

Stiripentola, klobazāma un valproāta lietošana varētu būt saistīta ar neitropēnijas veidošanos. Pirms stiripentola terapijas uzsākšanas jāizvērtē pacienta asins aina. Ja nav citu klīnisko indikāciju, asins aina jāpārbauda reizi 6 mēnešos.

Aknu funkcionālais stāvoklis

Pacienta aknu funkcionālais stāvoklis jānovērtē pirms stiripentola terapijas uzsākšanas. Ja nav citu klīnisko indikāciju, aknu funkcionālais stāvoklis jāpārbauda reizi 6 mēnešos.

Aknu vai nieru darbības traucējumi

Tā kā nav pieejami specifiski klīniski dati par pacientiem ar aknu un/vai nieru darbības traucējumiem, šiem pacientiem stiripentolu nozīmēt nav ieteicams.

Vielas, kas mijiedarbojas ar CYP enzīmiem

Stiripentols ir enzīmu CYP2C19, CYP3A4 un CYP2D6 inhibitors un var ievērojami palielināt šo enzīmu metabolizēto vielu koncentrāciju plazmā un nevēlamu blakņu risku (sk. apakšpunktu 4.5). Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.

Galvenajos klīniskajos pētījumos nebija iekļauti bērni, kas jaunāki par trīs gadiem. Tāpēc visiem bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 3 gadiem stiripentola terapijas laikā ieteicams nodrošināt rūpīgu uzraudzību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Medikamentu mijiedarbība, kas varētu ietekmēt stiripentolu

Citu pretepilepsijas līdzekļu iedarbība uz stiripentola farmakokinētiku nav pietiekami izpētīta. Nav zināms, kādā mērā stiripentola metabolismu iespaido makrolīdi un azolu grupas pretsēnīšu preparāti, kas pazīstami kā CYP3A4 un tā substrātu inhibitori. Tāpat nav zināms, kā stiripentols iespaido to metabolismu.

Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.

Stiripentola ietekme uz citohroma P450 enzīmiem

Daudzi mijiedarbības mehānismi ir daļēji apstiprināti in vitro un klīniskajos pētījumos. Kombinējot stiripentolu, valproātu un klobazāmu, līdzsvara stāvokļa koncentrācijas palielināšanās pieaugušajiem un bērniem notiek līdzīgi, taču var būt individuālas atšķirības.

Terapeitiskā koncentrācijā stiripentols izteikti inhibē vairākus CYP450 izoenzīmus, piemēram, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4. Tāpēc jāpieņem, ka sagaidāma ar metabolismu saistīta farmakokinētiska mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Šāda mijiedarbība var palielināt dažādu aktīvo vielu sistēmiskos rādītājus, līdz ar to var izteiktāk izpausties noteikti farmakoloģiski efekti un palielināties blakņu iespējamība.

Ja klīniskā stāvokļa dēļ stiripentolu nepieciešams kombinēt ar vielām, ko metabolizē CYP2C19 (piem., citaloprams, omeprazols) vai CYP3A4 (piem., HIV proteāzes inhibitori, tādi antihistamīna preparāti kā astemizols, hlorfeniramīns, kalcija kanālu blokatori, statīni, iekšķīgi lietojami kontracepcijas līdzekļi, kodeīns), paaugstinātā blakņu riska dēļ tas darāms piesardzīgi (sk. tālāk šajā apakšpunktā sniegto informāciju par pretepilepsijas zālēm). Ieteicams sekot koncentrācijai plazmā un tam, vai neparādās blaknes. Var būt nepieciešams koriģēt devas.

Jāizvairās no preparāta nozīmēšanas kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, jo šādā gadījumā ievērojami pieaug smagu blakņu risks.

Dati par spēju inhibēt CYP1A2 ir ierobežoti, tāpēc nevar izslēgt mijiedarbību ar teofilīnu un kofeīnu, jo paaugstināta teofilīna un kofeīna līmeņa plazmā iemesls var būt to vielmaiņas inhibīcija aknās, kas var izraisīt toksicitāti. To lietošana kopā ar stiripentolu nav ieteicama. Šis ierobežojums attiecas ne tikai uz zālēm, bet arī uz daudziem bērniem paredzētiem pārtikas produktiem un uzturvielām, piemēram, uz dažādiem kolas dzērieniem, kas satur daudz kofeīna, un uz šokolādi, kurā nelielā daudzumā atrodams teofilīns.

Tā kā stiripentols in vitro inhibē CYP2D6 tādās koncentrācijās, kas klīniski sasniedzamas plazmā, noteiktas šā izoenzīma metabolizētas vielas, piemēram, beta blokatori (propranolols, karvedilols, timolols), antidepresanti (fluoksetīns, paroksetīns, sertralīns, imipramīns, klomipramīns), neiroleptiskie līdzekļi (haloperidols) un analgētiskie līdzekļi (kodeīns, dekstrometorfāns, tramadols), var būt pakļautas metaboliskai mijiedarbībai ar stiripentolu. CYP2D6 metabolizēto vielu devas var būt nepieciešams attiecīgi pielāgot, individuāli titrējot.

Stiripentola spēja mijiedarboties ar citiem ārstnieciskiem līdzekļiem

Tā kā nav pieejami atbilstoši klīniskie dati, nepieciešams ievērot piesardzību attiecībā uz tālāk uzskaitītajiem preparātiem, kuriem raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar stiripentolu

Nevēlamās kombinācijas, no kurām jāizvairās, ja vien nav absolūti nepieciešams

- Rudzu melno graudu alkaloīdi (ergotamīns, dihidroergotamīns)

Ergotisms ar ekstremitāšu nekrozes risku (tiek inhibēta alkaloīdu eliminācija aknās).

- Cisaprīds, halofantrīns, pimozīds, hinidīns, bepridils

Palielināts sirds aritmiju un jo sevišķi torsade de pointes tipa ventrikulāru tahikardiju risks.

- Imūnsupresanti (takrolims, ciklosporīns, sirolims)

Palielināts imūnsupresantu daudzums asinīs (samazināts aknu metabolisms).

- Statīni (atorvastatīns, simvastatīns u. c.)

Palielināts nevēlamu no devas atkarīgu reakciju, piem., rabdomiolīzes risks (samazināts holesterīna līmeni pazeminošu vielu metabolisms aknās).

Piesardzīgi izmantojamas kombinācijas - Midazolāms, triazolāms, alprazolāms

Sakarā ar samazinātu aknu metabolismu var pieaugt benzodiazepīnu līmenis plazmā, radot pārmērīgu sedatīvu efektu.

- Hlorpromazīns

Stiripentols pastiprina hlorpromazīna nomācošo iedarbību uz CNS.

- Ietekme uz citiem pretepilepsijas līdzekļiem

CYP450 izoenzīmu CYP2C19 un CYP3A4 inhibīcija var izraisīt farmakokinētisku mijiedarbību (resp., nomākt aknu metabolismu) ar fenobarbitālu, primidonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, klobazāmu (sk. apakšpunktu 4.2), valproātu (sk. apakšpunktu 4.2), diazepāmu (pastiprināta miorelaksācija), etosuksimīdu un tiagabīnu. Līdz ar to pieaug šo antikonvulsantu līmenis plazmā un veidojas pārdozēšanas risks. Kombinējot stiripentolu ar citiem antikonvulsantiem, ieteicams regulāri kontrolēt to līmeni plazmā, vajadzības gadījumā koriģējot devas.

- Topiramāts

Francijā īstenotajā stiripentola lietošanas līdzjūtības dēļ programmā 41% pacientu 230 personu lielā grupā stiripentolam, klobazāmam un valproātam tika pievienots topiramāts. Ņemot vērā šīs pacientu grupas klīnisko novērojumu datus, nav pamata uzskatīt, ka būtu nepieciešams mainīt topiramāta devas un lietošanas shēmas, nozīmējot to kopā ar stiripentolu.

Attiecībā uz topiramātu tiek uzskatīts, ka nevarētu veidoties konkurējoša CYP2C19 inhibīcija, jo domājams, ka šādai konkurencei nepieciešamajam koncentrācijas līmenim plazmā vajadzētu būt 5-15 reizes augstākam par to, kāds novērots, izmantojot parastās ieteicamās topiramāta devas un lietošanas shēmas.

- Levetiracetāms

Levetiracetāms praktiski netiek pakļauts aknu metabolismam. Tāpēc nav sagaidāms, ka starp stiripentolu un levetiracetāmu varētu veidoties farmakokinētiska metaboliska mijiedarbība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas preparātiem saistītais risks

Noskaidrots, ka ar epilepsiju slimojošu sieviešu bērniem malformāciju izplatība ir divas līdz trīs reizes lielāka, nekā populācijā kopumā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3%. Lai gan var būt vainojami arī citi faktori, piem., epilepsija, pieejamie dati liecina, ka šādu izplatību lielā mērā izraisa ārstēšana. Personām, kas saņem ārstēšanu, malformāciju risku palielina politerapija.

Tomēr, ja pretepilepsijas terapija ir efektīva, grūtniecības laikā to nedrīkst pārtraukt, jo slimības saasināšanās var būt kaitīga gan mātei, gan auglim.

Ar stiripentolu saistītais risks

Dati par stiripentola lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem tiem netoksisku devu tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (sk. apakšpunktu 5.3 ). Ņemot vērā Diacomit indikāciju raksturu, grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā preparāts nebūtu nozīmējams. Lēmums par stiripentola izmantošanu grūtniecēm jāpieņem, izvērtējot katras pacientes stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus. Grūtniecēm zāles nozīmējamas piesardzīgi, ieteicams lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus.

Grūtniecības periods

Ja pretkrampju terapija ar stiripentolu ir efektīva, grūtniecības laikā to nedrīkst pārtraukt, jo slimības saasināšanās var būt kaitīga gan mātei, gan auglim.

Barošana ar krūti

Ņemot vērā, ka pētījumi ar cilvēkiem par zāļu nonākšanu mātes pienā nav veikti, un ievērojot, ka stiripentols no plazmas viegli nonāk kazu pienā, terapijas laikā zīdīšana nav ieteicama. Ja zīdīšanas laikā tiek turpināta ārstēšana ar stiripentolu, zīdainis rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka terapijai nav nevēlamu blakusefektu.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika konstatēta medikamenta ietekme uz fertilitāti (skat. 5.3. apakšpunktu)). Nav pieejami klīniskie dati, iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ņemot vērā slimības raksturu un to, kā organismu ietekmē ilgstoši nozīmēti antikonvulsanti, pacientiem ar SMEAB nebūtu jāvada transportlīdzekļi un jāapkalpo mehānismi.

Stiripentols var izraisīt reiboņus un ataksiju, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tāpēc pacienti, kas saņem stiripentola terapiju, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visizplatītākie blakusefekti, lietojot Diacomit (novērots vairāk kā 1 no 10 pacientiem), ir anoreksija, svara zudums, bezmiegs, miegainība, ataksija, hipotonija un distonija.

Blakņu saraksts tabulas veidā

Biežāk konstatēto nevēlamo reakciju sastopamība ir klasificēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Sistēmu un

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

orgānu

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Asins un

 

Neitropēnija

 

Trombocitopēnija

limfātiskās

 

Persistenta smaga

 

*

sistēmas

 

neitropēnija parasti

 

 

traucējumi

 

izzūd, pārtraucot

 

 

 

 

Diacomit lietošanu.

 

 

Metabolisma un

Anoreksija,

 

 

 

barošanās

apetītes

 

 

 

traucējumi

zudums, svara

 

 

 

 

zudums (jo

 

 

 

 

īpaši,

 

 

 

 

kombinējot ar

 

 

 

 

nātrija

 

 

 

 

valproātu)

 

 

 

Sistēmu un

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

orgānu

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Psihiskie

Bezmiegs

Agresivitāte,

 

 

traucējumi

 

aizkaitināmība,

 

 

 

 

uzvedības traucējumi,

 

 

 

 

negatīvisms,

 

 

 

 

pārmērīga

 

 

 

 

uzbudināmība, miega

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Miegainība,

Hiperkinēzes

 

 

traucējumi

ataksija,

 

 

 

 

hipotonija,

 

 

 

 

distonija

 

 

 

Acu slimības

 

 

Diplopija

 

 

 

 

(kombinējot ar

 

 

 

 

karbamazepīnu)

 

Kuņģa-zarnu

 

Slikta dūša, vemšana

 

 

trakta

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un

 

 

Fotosensitivitāte,

 

zemādas audu

 

 

izsitumi,

 

bojājumi

 

 

alerģiskas ādas

 

 

 

 

reakcijas, nātrene

 

Vispārēji

 

 

Nogurums

 

traucējumi un

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts gamma

 

patoloģisks aknu

 

 

glutamiltransferāzes

 

funkcijas tests

 

 

līmenis (jo īpaši,

 

 

 

 

kombinējot ar

 

 

 

 

karbamazepīnu un

 

 

 

 

valproātu)

 

 

Atsevišķu blakņu apraksts

Daudzas minētās blaknes bieži vien novērojamas tāpēc, ka plazmā ir paaugstināts citu antikonvulsantu līmenis (sk. apakšpunktu 4.4 un 4.5), un var kļūt mazāk izteiktas, ja šo antikonvulsantu devas samazina.

*Trombocitopēnijas dati ir iegūti gan no klīniskajiem pētījumiem, gan no pēcreģistrācijas pieredzes.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9.Pārdozēšana

Dati par klīnisku pārdozēšanu nav pieejami. Ja nepieciešams, jānozīmē balstterapija (simptomātiska ārstēšana intensīvās terapijas nodaļās).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX17

Darbības mehānisms

Eksperimentālajiem dzīvnieku modeļiem ievadīts stiripentols nomāc ar elektrošoka, pentetrazola un bikukulīna izraisītas krampju lēkmes. Grauzēju modeļiem ievadīts stiripentols acīmredzot palielina svarīga inhibējoša neiromediatora - gamma-aminosviestskābes (GASS) - līmeni zīdītāju smadzenēs. Tas varētu būt saistīts ar inhibētu GASS uzkrāšanos sinapsēs un/vai GASS transamināzes inhibīciju. Tāpat noskaidrots, ka stiripentols pastiprina GASS A receptoru nodrošināto pārnesi nepieaugušu žurku hipokampā un palielina GASS A receptoru hlora kanālu vidējo atvēruma laiku (taču ne biežumu) līdzīgi, kā to spēj barbiturāti. Farmakokinētiskās mijiedarbības rezultātā, stiripentols pastiprina arī citu antikonvulsantu (piem., karbamazepīna, nātrija valproāta, fenitoīna, fenobarbitāla un daudzu benzodiazepīnu) efektivitāti. Šāda stiripentola iedarbība galvenokārt saistīta ar vairāku citu pretepilepsijas zāļu aknu metabolisma procesos iesaistītu izoenzīmu, jo sevišķi CYP450 3A4 un 2C19, metabolisma inhibīciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Diacomit galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB).

Francijā īstenotās lietošanas līdzjūtības dēļ ietvaros tika iesaistīti arī bērni no 6 mēnešu vecuma, jo Dravet sindromu daļai pacientu droši diagnosticēt iespējams ļoti agri. Lēmums par Diacomit izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.2).

Randomizētā placebo kontrolētā papildus pētījumā tika iekļauts 41 bērns ar SMEAB. Vienu mēnesi ilgam sākotnējam periodam sekoja 2 mēnešus ilgs dubultakls periods, kura laikā līdztekus valproātam un klobazāmam pacienti saņēma placebo (n=20) vai stiripentolu (n=21). Stiripentolu pacienti saņēma atklātā veidā. Terapija tika uzskatīta par iedarbīgu, ja dubultaklā perioda otrajā mēnesī klonisku (vai tonisku-klonisku) krampju lēkmju biežums salīdzinājumā ar sākotnējo periodu samazinājās par vairāk nekā 50%. Vērtējot pēc šāda kritērija, terapija bija iedarbīga 15 (71%) pacientiem, kas saņēma stiripentolu (ieskaitot deviņus pacientus, kuriem klonisku vai tonisku-klonisku lēkmju nebija vispār), un tikai vienam (5%) pacientam, kas saņēma placebo (šajā grupā no lēkmēm neatbrīvojās neviens pacients; stiripentola grupa - 95% TI 52,1-90,7, placebo grupa - 0-14,6). 95% starpības TI bija

42,2-85,7. Salīdzinot ar sākotnējo periodu, procentuālā izteiksmē izmaiņas bija lielākas stiripentola grupā (-69%), nevis placebo grupā (+7%), p<0,0001. Divdesmit vienam pacientam stiripentola grupā bija vērojamas mērenas blakusparādības (miegainība, apetītes zudums), turpretim placebo grupā tādas bija tikai astoņiem, taču, kad papildterapijas zāļu deva tika samazināta, divpadsmit gadījumos no divdesmit viena blakusparādības izzuda (Chiron un citi, Lancet, 2000).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Tālāk sniegtā informācija par stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām iegūta pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem un pieaugušiem pacientiem.

Absorbcija

Stiripentols tiek ātri absorbēts, tā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram pusotras stundas. Preparāta absolūtās bioloģiskās pieejamības dati nav zināmi, jo intravenozām injekcijām paredzēts sastāvs testēšanai nav pieejams. Stiripentols tiek labi absorbēts, nozīmējot iekšķīgi, jo lielākā perorālās devas daļa nonāk urīnā.

Pētījums par relatīvo biopieejamību starp kapsulām un suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai tika veikts ar brīvprātīgiem, pieaugušiem vīriešiem pēc 1 000 mg vienreizējas medikamenta devas ieņemšanas iekšķīgi. Abas medikamentu formas bija bioekvivalentas attiecībā uz AUC, taču ne uz Cmax. Salīdzinot ar kapsulām, Cmax bija nedaudz augstāks paciņām (23%) un tādējādi neatbilda bioekvivalences kritērijiem. Tmax abos sastāvos bija vienāds. Pāreja no stiripentola kapsulās uz suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai ir jāveic klīniskā uzraudzībā.

Izplatīšanās

Stiripentols intensīvi saistās ar plazmas proteīniem (apmēram 99%).

Eliminācija

Saņemot stiripentolu, sistēmiskā ekspozīcija ievērojami pieaug proporcionāli devas palielinājumam. Nozīmējot lielas devas, plazmas klīrenss ievērojami samazinās; ja dienas deva ir 600 mg, tas ir aptuveni 40 l/kg dienā, savukārt, palielinot devu līdz 2400 mg, - 8 l/kg dienā. Klīrenss samazinās arī tad, ja stiripentolu nozīmē atkārtoti; iespējams, tas saistīts ar preparāta metabolizēšanai nepieciešamo citohroma P450 izoenzīmu inhibīciju. Eliminācijas pusperiods ir 4,5 līdz 13 stundas un pagarinās, palielinot devu.

Biotransformācija

Stiripentols tiek intensīvi metabolizēts, urīnā ir konstatēti 13 dažādi tā metabolīti. Galvenie metabolizācijas procesi ir demetilēšanās un glukuronizācija, lai gan iesaistītos enzīmus precīzi noteikt vēl nav izdevies.

Balstoties uz klīniskajiem pētījumiem, par galvenajiem aknu citohroma P450 izoenzīmiem, kas iesaistīti 1. pakāpes metabolismā, tiek uzskatīti CYP1A2, CYP2C19 un CYP3A4.

Ekskrēcija

Lielākā daļa stiripentola tiek izvadīta caur nierēm.

Lielākā daļa (73%) vienreizējas iekšķīgas devas veido metabolītus urīnā, vēl 13 līdz 24% saglabājas izkārnījumos neizmainītā veidā.

Farmakokinētiskais pētījums pacientiem-bērniem

Pacientu farmakokinētiskais pētījums tika veikts 35 bērniem ar Draveta sindromu, kuru ārstēšanā tika izmantots stiripentols un vēl divas vielas, kurām nav konstatēta ietekme uz stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām - valproāts un klobazāms. Vidējais bērnu vecums bija 7,3 gadi (vecumā no: 1 līdz 17,6 gadiem), savukārt vidējā stiripentola dienas deva bija 45,4 mg/kg/dienā (devu diapazons: no 27,1 līdz 89,3 mg/kg/dienā), ko dozēja divās vai trīs dalītās devās.

Datus vislabāk izdevās pielāgot viena nodalījuma modelim ar primāriem absorbcijas un izdalīšanās procesiem. Absorbcijas līmeņa konstantes Ka novērošana pacientiem notika 2,08 h - 1 (gadījuma lieluma standartnovirze - 122%). Pētījumā noskaidrots, ka klīrenss un izkliedes tilpums ir atkarīgs no ķermeņa svara pēc alometriskā modeļa ar eksponentēm robežās no 0,433 līdz 1, attiecīgi: ķermeņa svaram palielinoties no 10 līdz 60 kg, šķietamais iekšķīgās lietošanas klīrenss pieaug no 2,60 līdz 5,65 l/h un šķietamais izkliedes tilpums palielinās no 32,0 līdz 191,8 l. Tātad izdalīšanās pusperiods palielinās no 8,5 h (ķermeņa svaram 10 kg) līdz 23,5 h (ķermeņa svaram 60 kg).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos dzīvniekiem (žurkām, pērtiķiem, pelēm) netika konstatēta praktiski nekāda toksicitātes izraisīta simptomātika, ja neskaita ar hepatocelulāru hipertrofiju saistītu aknu palielināšanos, kas pie lielām stiripentola devām bija vērojama gan grauzējiem, gan citiem dzīvniekiem. Minētā atrade būtu uzskatāma par adaptīvu atbildes reakciju uz lielo metabolisko slodzi aknām.

Pētījumos ar žurkām un trušiem stiripentola teratogēna iedarbība netika konstatēta; nozīmējot toksisku devu (800 mg/kg dienā) dzīvnieku mātītēm vairākos analoģiskos pētījumos, tikai vienā no tiem ne sevišķi daudzos gadījumos tika novērota aukslēju šķeltnes veidošanās pelēm. Šie pētījumi ar pelēm un trušiem tika veikti pirms labas laboratorijas prakses standarta ieviešanas. Fertilitātes, reproduktivitātes spējas un perinatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām netika novēroti nekādi sarežģījumi, ja neskaita minimālu izdzīvojušo mazuļu skaita samazināšanos tām mātītēm, kurām bija toksiska reakcija uz stiripentolu, saņemot to devā, kas vienāda ar 800 mg/kg dienā (sk. apakšpunktu 4.6). Genotoksicitātes pētījumos netika konstatēta nekāda mutagēna vai klastogēna iedarbība. Kanceroģenēzes pētījumos žurkām tika iegūti negatīvi rezultāti. Pētījumos ar pelēm tikai nedaudz palielinājās aknu adenomu un karcinomu sastopamība tiem dzīvniekiem, kuru dienas deva 78 nedēļas bija 200 vai 600 mg/kg; minētais efekts netika novērots pelēm, kas saņēma 60 mg/kg dienā. Ņemot vērā, ka stiripentolam nepiemīt genotoksicitāte, un ievērojot vispārzināmo peļu aknām raksturīgo īpašo noslieci uz jaunveidojumiem situācijās, kad vērojama aknu enzīmu indukcija, šī atrade nebūtu uzskatāma par tādu, kas liecina par jaunveidojumu risku pacientiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Povidons K29/32

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Eritrozīns (E127) Indigotīns (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Polipropilēna pudele ar skrūvējamu polietilēna vāciņu un drošības aizdari.

Pudeles ar 30, 60 un 90 kapsulām kartona kastītēs.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francija.

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 4. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 08/01/2014

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Diacomit 500 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 500 mg stiripentola (Stiripentol).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra kapsula satur 0,32 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula

Baltas 0. izmēra kapsulas

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Diacomit indicēts lietošanai kopā ar klobazāmu un valproātu grūti ārstējamu ģeneralizētu tonisku-klonisku krampju lēkmju palīgterapijā pacientiem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB (SMEI), Dravet sindroms), ja lēkmes nav iespējams adekvāti kontrolēt ar klobazāmu un valproātu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Diacomit lietojams tikai tāda pediatra vai bērnu neirologa uzraudzībā, kam ir pietiekami liela pieredze epilepsijas diagnosticēšanā un ārstēšanā zīdaiņiem un maziem bērniem.

Devas

Stiripentola devu aprēķina miligramos uz ķermeņa masas kilogramu.

Dienas devu var sadalīt 2 vai 3 daļās.

Stiripentola papildterapiju uzsāk, pakāpeniski palielinot devu, līdz sasniegta ieteicamā deva, kas ir 50 mg/kg/dienā un nozīmējama kopā ar klobazāmu un valproātu.

Stiripentola devas palielināšanai ir jābūt pakāpeniskai, sākot ar 20 mg/kg/dienā pirmajā nedēļā, un pēc tam pa 30 mg/kg/dienā otrajā nedēļā. Tālāka devas palielināšana ir atkarīga no vecuma:

-bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem, trešajā nedēļā ir jāsaņem papildu 20 mg/kg/dienā, tādējādi trīs nedēļās sasniedzot ieteicamo devu ― 50 mg/kg/dienā;

-bērniem, kuri ir vecumā no 6 līdz 12 gadiem, katru nedēļu ir jāsaņem papildu 10 mg/kg/dienā, tādējādi četrās nedēļās sasniedzot ieteicamo devu – 50 mg/kg/dienā;

-bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma katru nedēļu ir jāsaņem papildu 5 mg/kg/dienā, līdz ir sasniegta optimālā deva, vadoties pēc klīniskajiem pētījumiem.

Ieteicamā deva, 50 mg/kg/dienā, noteikta, balstoties uz pieejamajiem klīnisko pētījumu atrades datiem, un ir vienīgā Diacomit deva, kas izvērtēta galvenajos pētījumos (sk. apakšpunktu 5.1). Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu stiripentola klīnisko drošumu, nozīmējot to devās, kas pārsniedz 50 mg/kg dienā.

Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu, ka stiripentols izmantojams Dravet sindroma monoterapijai.

Par 3 gadiem jaunāki bērni

Stiripentola galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB). Lēmums par stiripentols izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumu. Šīs jaunākās vecuma grupas pacientiem stiripentola palīgterapija uzsākama tikai tad, kad SMEAB diagnoze ir klīniski apstiprināta (sk. apakšpunktu 5.1). Dati par stiripentola lietošanu bērniem, kas jaunāki par 12 mēnešiem, ir ierobežoti. Bērniem šajā vecuma grupā stiripentola lietošana notiek ar stingru ārsta uzraudzību.

Pacienti vecumā ≥ 18 gadiem

Nav apkopoti ilglaicīga lietošanas perioda dati pietiekamam pieaugušo skaitam, lai apstiprinātu iedarbības noturību šajā vecuma grupā. Ārstēšana būtu jāturpina tik ilgi, līdz tiek novērota iedarbība.

Citu kopā ar stiripentolu izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu devu noteikšana

Lai gan nav pieejami vispusīgi farmakoloģiski dati par zāļu varbūtējo mijiedarbību, balstoties uz klīnisko pieredzi, sniedzam ieteikumus par to, kā būtu koriģējamas citu kopā ar stiripentolu nozīmējamo pretepilepsijas medikamentu devas un lietošanas shēmas.

- Klobazāms

Uzsākot stiripentola ordinēšanu galveno pētījumu laikā, klobazāma dienas deva bija 0,5 mg/kg, kas parasti tika sadalīta divās daļās. Ja parādījās klīniskas klobazāma blaknes vai pārdozēšanas pazīmes (t. i., miegainība, hipotonija, paaugstināta uzbudināmība maziem bērniem), šī dienas deva katru nedēļu tika samazināta par 25%. Ir ziņots par divkāršu līdz trīskāršu klobazāma un pieckāršu norklobazāma līmeņa paaugstināšanos plazmā, bērniem ar Dravet sindromu vienlaikus nozīmējot arī stiripentolu.

- Valproāts

Stiripentola un valproāta metaboliskās mijiedarbības potenciāls uzskatāms par mērenu, tāpēc, papildinot terapiju ar stiripentolu, koriģēt valproāta devu nav nepieciešams, ja vien tam nav ar klīnisko drošumu saistītu indikāciju. Galveno pētījumu laikā, sastopoties ar tādām nevēlamām gastrointestinālām reakcijām kā apetītes un svara zudums, valproāta dienas deva katru nedēļu tika samazināta par aptuveni 30%.

Novirzes laboratoriskajā atradē

Konstatējot novirzes asinsainā vai aknu funkcionālajos testos, jālemj par stiripentola tālāku izmantošanu vai tā devas koriģēšanu, attiecīgi koriģējot arī klobazāma un valproāta devas un individuāli izvērtējot katra pacienta stāvokli, ņemot vērā iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.4).

Sastāva ietekme

Zāļu Cmax paciņās ir nedaudz augstāks kā kapsulās, tādējādi abi sastāvi nav bioekvivalenti. Ja ir nepieciešams mainīt šī medikamenta veidu, to ir ieteicams darīt klīniskā uzraudzībā, lai novērstu ar nepanesamību saistītās problēmas (skatīt 5.2.sadaļu).

Nieru un aknu mazspēja

Stiripentolu nav ieteicams nozīmēt pacientiem ar aknu un/vai nieru mazspēju (sk. apakšpunktu 4.4).

Lietošanas paņēmiens

Kapsulas jānorij veselas ēdienreizes laikā, uzdzerot glāzi ūdens.

Stiripentols vienmēr jālieto kopā ar ēdienu, jo skābā vidē (piem., tukšā dūšā nonākot kontaktā ar kuņģa sulu) tas strauji degradējas.

Stiripentolu nedrīkst lietot vienlaikus ar pienu un tā produktiem (jogurtu, sieru u. tml.), gāzētiem dzērieniem, augļu sulām, kofeīnu un teofilīnu saturošiem ēdieniem un dzērieniem.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām, kas uzskaitītas 6.1. apakšpunktā.. Psihozes, kas izpaužas kā delīrija epizodes iepriekšējā dzīves posmā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitāls

Dravet sindroma terapijā šīs vielas nedrīkst lietot kopā ar stiripentolu. Ja stiripentola terapijas laikā sāk veidoties jebkādas blakusparādības, klobazāma un/vai valproāta dienas deva attiecīgi jāsamazina

(sk. apakšpunktu 4.2).

Augšanas faktors

Ņemot vērā to, cik bieži stiripentola un valproāta terapiju pavada blaknes (anoreksija, apetītes zudums, nelabums, vemšana), visiem bērniem, kuri saņem šādu kombinētu terapiju, ir rūpīgi jākontrolē augšanas faktors.

Asins aina

Stiripentola, klobazāma un valproāta lietošana varētu būt saistīta ar neitropēnijas veidošanos. Pirms stiripentola terapijas uzsākšanas jāizvērtē pacienta asins aina. Ja nav citu klīnisko indikāciju, asins aina jāpārbauda reizi 6 mēnešos.

Aknu funkcionālais stāvoklis

Pacienta aknu funkcionālais stāvoklis jānovērtē pirms stiripentola terapijas uzsākšanas. Ja nav citu klīnisko indikāciju, aknu funkcionālais stāvoklis jāpārbauda reizi 6 mēnešos.

Aknu vai nieru darbības traucējumi

Tā kā nav pieejami specifiski klīniski dati par pacientiem ar aknu un/vai nieru mazspēju, šiem pacientiem stiripentolu nozīmēt nav ieteicams.

CYP enzīmiem traucējošas vielas

Stiripentols ir enzīmu CYP2C19, CYP3A4 un CYP2D6 inhibitors un var ievērojami palielināt šo enzīmu metabolizēto vielu koncentrāciju plazmā un nevēlamu blakņu risku (sk. apakšnodaļu 4.5). Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.

Galvenajos klīniskajos pētījumos nebija iekļauti bērni, kas jaunāki par trīs gadiem. Tāpēc visiem bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 3 gadiem stiripentola terapijas laikā ieteicams nodrošināt rūpīgu uzraudzību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Medikamentu mijiedarbība, kas varētu ietekmēt stiripentolu

Citu pretepilepsijas līdzekļu iedarbība uz stiripentola farmakokinētiku nav pietiekami izpētīta. Nav zināms, kādā mērā stiripentola metabolismu iespaido makrolīdi un azolu grupas pretsēnīšu preparāti, kas pazīstami kā CYP3A4 un tā substrātu inhibitori. Tāpat nav zināms, kā stiripentols iespaido to metabolismu.

Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.

Stiripentola ietekme uz citohroma P450 enzīmiem

Daudzi mijiedarbības mehānismi ir daļēji apstiprināti in vitro un klīniskajos pētījumos. Kombinējot stiripentolu, valproātu un klobazāmu, līdzsvara stāvokļa koncentrācijas palielināšanās pieaugušajiem un bērniem notiek līdzīgi, taču var būt individuālas atšķirības.

Terapeitiskā koncentrācijā stiripentols izteikti inhibē vairākus CYP450 izoenzīmus, piemēram, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4. Tāpēc jāpieņem, ka sagaidāma ar metabolismu saistīta farmakokinētiska mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Šāda mijiedarbība var palielināt dažādu aktīvo vielu sistēmiskos rādītājus, līdz ar to var izteiktāk izpausties noteikti farmakoloģiski efekti un palielināties blakņu iespējamība.

Ja klīniskā stāvokļa dēļ stiripentolu nepieciešams kombinēt ar vielām, ko metabolizē CYP2C19 (piem., citaloprams, omeprazols) vai CYP3A4 (piem., HIV proteāzes inhibitori, tādi antihistamīna preparāti kā astemizols, hlorfeniramīns, kalcija kanālu blokatori, statīni, iekšķīgi lietojami kontracepcijas līdzekļi, kodeīns), paaugstinātā blakņu riska dēļ tas darāms piesardzīgi (sk. tālāk šajā apakšnodaļā sniegto informāciju par pretepilepsijas zālēm). Ieteicams sekot koncentrācijai plazmā un tam, vai neparādās blaknes. Var būt nepieciešams koriģēt devas.

Jāizvairās no preparāta nozīmēšanas kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, jo šādā gadījumā ievērojami pieaug smagu blakņu risks.

Dati par spēju inhibēt CYP1A2 ir ierobežoti, tāpēc nevar izslēgt mijiedarbību ar teofilīnu un kofeīnu, jo paaugstināta teofilīna un kofeīna līmeņa plazmā iemesls var būt aknu vielmaiņas traucējumi, kas var izraisīt toksicitāti. To lietošana kopā ar stiripentolu nav ieteicama. Šis ierobežojums attiecas ne tikai uz zālēm, bet arī uz daudziem bērniem paredzētiem pārtikas produktiem un uzturvielām, piemēram, uz dažādiem kolas dzērieniem, kas satur daudz kofeīna, un uz šokolādi, kurā nelielā daudzumā atrodams teofilīns.

Tā kā stiripentols in vitro inhibē CYP2D6 tādās koncentrācijās, kas klīniski sasniedzamas plazmā, noteiktas šā izoenzīma metabolizētas vielas, piemēram, beta blokatori (propranolols, karvedilols, timolols), antidepresanti (fluoksetīns, paroksetīns, sertralīns, imipramīns, klomipramīns), neiroleptiskie līdzekļi (haloperidols) un analgētiskie līdzekļi (kodeīns, dekstrometorfāns, tramadols), var būt pakļautas metaboliskai mijiedarbībai ar stiripentolu. CYP2D6 metabolizēto vielu devas var būt nepieciešams attiecīgi pielāgot, individuāli titrējot.

Stiripentola spēja mijiedarboties ar citiem ārstnieciskiem līdzekļiem

Tā kā nav pieejami atbilstoši klīniskie dati, nepieciešams ievērot piesardzību attiecībā uz tālāk uzskaitītajiem preparātiem, kuriem raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar stiripentolu

Nevēlamās kombinācijas, no kurām jāizvairās, ja vien nav absolūti nepieciešams

- Rudzu melno graudu alkaloīdi (ergotamīns, dihidroergotamīns)

Ergotisms ar ekstremitāšu nekrozes risku (tiek inhibēta alkaloīdu eliminācija aknās).

- Cisaprīds, halofantrīns, pimozīds, hinidīns, bepridils

Palielināts sirds aritmiju un jo sevišķi torsade de pointes tipa ventrikulāru tahikardiju risks.

- Imūnsupresanti (takrolims, ciklosporīns, sirolims)

Palielināts imūnsupresantu daudzums asinīs (samazināts aknu metabolisms).

- Statīni (atorvastatīns, simvastatīns u. c.)

Palielināts nevēlamu no devas atkarīgu reakciju, piem., rabdomiolīzes risks (samazināts holesterīna līmeni pazeminošu vielu metabolisms aknās).

Piesardzīgi izmantojamas kombinācijas - Midazolāms, triazolāms, alprazolāms

Sakarā ar samazinātu aknu metabolismu var pieaugt benzodiazepīnu līmenis plazmā, radot pārmērīgu sedatīvu efektu.

- Hlorpromazīns

Stiripentols pastiprina hlorpromazīna nomācošo iedarbību uz CNS.

- Ietekme uz citiem pretepilepsijas līdzekļiem

CYP450 izoenzīmu CYP2C19 un CYP3A4 inhibīcija var izraisīt farmakokinētisku mijiedarbību (resp., nomākt aknu metabolismu) ar fenobarbitālu, primidonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, klobazāmu (sk. apakšpunktu 4.2), valproātu (sk. apakšpunktu 4.2), diazepāmu (pastiprināta miorelaksācija), etosuksimīdu un tiagabīnu. Līdz ar to pieaug šo antikonvulsantu līmenis plazmā un veidojas pārdozēšanas risks. Kombinējot stiripentolu ar citiem antikonvulsantiem, ieteicams regulāri kontrolēt to līmeni plazmā, vajadzības gadījumā koriģējot devas.

- Topiramāts

Francijā īstenotajā stiripentola lietošanas līdzjūtības dēļ programmā 41% pacientu 230 personu lielā grupā stiripentolam, klobazāmam un valproātam tika pievienots topiramāts. Ņemot vērā šīs pacientu grupas klīnisko novērojumu datus, nav pamata uzskatīt, ka būtu nepieciešams mainīt topiramāta devas un lietošanas shēmas, nozīmējot to kopā ar stiripentolu.

Attiecībā uz topiramātu tiek uzskatīts, ka nevarētu veidoties konkurējoša CYP2C19 inhibīcija, jo domājams, ka šādai konkurencei nepieciešamajam koncentrācijas līmenim plazmā vajadzētu būt 5-15 reizes augstākam par to, kāds novērots, izmantojot parastās ieteicamās topiramāta devas un lietošanas shēmas.

- Levetiracetāms

Levetiracetāms praktiski netiek pakļauts aknu metabolismam. Tāpēc nav sagaidāms, ka starp stiripentolu un levetiracetāmu varētu veidoties farmakokinētiska metaboliska mijiedarbība.

4.6.Auglība, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas preparātiem saistītais risks

Noskaidrots, ka ar epilepsiju slimojošu sieviešu bērniem malformāciju izplatība ir divas līdz trīs reizes lielāka, nekā populācijā kopumā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3%. Lai gan var būt vainojami arī citi faktori, piem., epilepsija, pieejamie dati liecina, ka šādu izplatību lielā mērā izraisa ārstēšana. Personām, kas saņem ārstēšanu, malformāciju risku palielina politerapija.

Tomēr, ja pretepilepsijas terapija ir efektīva, grūtniecības laikā to nedrīkst pārtraukt, jo slimības saasināšanās var būt kaitīga gan mātei, gan auglim.

Ar stiripentolu saistītais risks

Dati par stiripentola lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem tiem netoksisku devu tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (sk. apakšpunktu 5.3 ). Ņemot vērā stiripentola indikāciju raksturu, grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā preparāts nebūtu nozīmējams. Lēmums par stiripentola izmantošanu grūtniecēm jāpieņem, izvērtējot katras pacientes stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus. Grūtniecēm zāles nozīmējamas piesardzīgi, ieteicams lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus.

Grūtniecības periods

Ja pretkrampju terapija ar stiripentolu ir efektīva, grūtniecības laikā to nedrīkst pārtraukt, jo slimības saasināšanās var būt kaitīga gan mātei, gan auglim.

Zīdīšanas periods

Ņemot vērā, ka pētījumi ar cilvēkiem par zāļu nonākšanu mātes pienā nav veikti, un ievērojot, ka stiripentols no plazmas viegli nonāk kazu pienā, terapijas laikā zīdīšana nav ieteicama. Ja zīdīšanas laikā tiek turpināta ārstēšana ar stiripentolu, zīdainis rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, vai terapijai nav nevēlamu blakusefektu.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika konstatēta medikamenta ietekme uz fertilitāti (skat. 5.3. apakšpunktu)). Nav pieejami klīniskie dati par iespējamo risku cilvēkam.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ņemot vērā slimības raksturu un to, kā organismu ietekmē ilgstoši nozīmēti antikonvulsanti, pacientiem ar SMEAB nebūtu jāvada transportlīdzekļi un jāapkalpo mehānismi.

Stiripentols var izraisīt reiboņus un ataksiju, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tāpēc pacienti, kas saņem stiripentola terapiju, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visizplatītākie blakusefekti, lietojot Diacomit (novērots vairāk kā 1 no 10 pacientiem), ir anoreksija, svara zudums, bezmiegs, miegainība, ataksija, hipotonija un distonija.

Blakņu saraksts tabulas veidā

Biežāk konstatēto nevēlamo reakciju sastopamība ir klasificēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Sistēmu un

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

orgānu

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Asins un

 

Neitropēnija

 

Trombocitopēnija*

limfātiskās

 

Persistenta smaga

 

 

sistēmas

 

neitropēnija parasti

 

 

traucējumi

 

izzūd, pārtraucot

 

 

 

 

Diacomit lietošanu.

 

 

Metabolisma

Anoreksija,

 

 

 

un barošanās

apetītes zudums,

 

 

 

traucējumi

svara zudums (jo

 

 

 

 

īpaši, kombinējot

 

 

 

 

ar nātrija

 

 

 

 

valproātu)

 

 

 

Psihiskie

Bezmiegs

Agresivitāte,

 

 

traucējumi

 

aizkaitināmība,

 

 

 

 

uzvedības

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

negatīvisms,

 

 

 

 

pārmērīga

 

 

 

 

uzbudināmība, miega

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Sistēmu un

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

orgānu

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Nervu

Miegainība,

Hiperkinēzes

 

 

sistēmas

ataksija,

 

 

 

traucējumi

hipotonija,

 

 

 

 

distonija

 

 

 

Acu slimības

 

 

Diplopija

 

 

 

 

(kombinējot ar

 

 

 

 

karbamazepīnu)

 

Kuņģa-zarnu

 

Slikta dūša, vemšana

 

 

trakta

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un

 

 

Fotosensitivitāte

 

zemādas

 

 

, izsitumi,

 

audu

 

 

alerģiskas ādas

 

bojājumi

 

 

reakcijas,

 

 

 

 

nātrene

 

Vispārēji

 

 

Nogurums

 

traucējumi

 

 

 

 

un reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts gamma

 

patoloģisks aknu

 

 

glutamiltransferāzes

 

funkcijas tests

 

 

līmenis (jo īpaši,

 

 

 

 

kombinējot ar

 

 

 

 

karbamazepīnu un

 

 

 

 

valproātu)

 

 

Atsevišķu blakņu apraksts

Daudzas no minētajām blaknēm bieži vien novērojamas tāpēc, ka plazmā ir paaugstināts citu antikonvulsantu līmenis (sk. apakšpunktu 4.4 un 4.5), un var kļūt mazāk izteiktas, ja šo antikonvulsantu devas samazina.

*Trombocitopēnijas dati ir iegūti gan no klīniskajiem pētījumiem, gan no pēcreģistrācijas pieredzes.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9. Pārdozēšana

Dati par klīnisku pārdozēšanu nav pieejami. Ja nepieciešams, jānozīmē balstterapija (simptomātiska ārstēšana intensīvās terapijas nodaļās).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX17

Darbības mehānisms

Eksperimentālajiem dzīvnieku modeļiem ievadīts stiripentols nomāc ar elektrošoku, pentetrazolu un bikukulīnu izraisītas krampju lēkmes. Grauzēju modeļiem ievadīts stiripentols acīmredzot palielina svarīga inhibējoša neiromediatora - gamma-aminosviestskābes (GASS) - līmeni zīdītāju smadzenēs. Tas varētu būt saistīts ar inhibētu GASS uzkrāšanos sinapsēs un/vai GASS transamināzes inhibīciju. Tāpat noskaidrots, ka stiripentols pastiprina GASS A receptoru nodrošināto pārnesi nepieaugušu žurku hipokampā un palielina GASS A receptoru hlora kanālu vidējo atvēruma laiku (taču ne biežumu) līdzīgi, kā to spēj barbiturāti. Farmakokinētiskās mijiedarbības rezultātā, stiripentols pastiprina arī citu antikonvulsantu (piem., karbamazepīna, nātrija valproāta, fenitoīna, fenobarbitāla un daudzu benzodiazepīnu) efektivitāti. Šāda stiripentola iedarbība galvenokārt saistīta ar vairāku citu pretepilepsijas zāļu aknu metabolisma procesos iesaistītu izoenzīmu, jo sevišķi CYP450 3A4 un 2C19, metabolisma inhibīciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Diacomit galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB).

Francijā īstenotās lietošanas līdzjūtības dēļ ietvaros tika iesaistīti arī bērni no 6 mēnešu vecuma, jo Dravet sindromu daļai pacientu droši diagnosticēt iespējams ļoti agri. Lēmums par Diacomit izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.2).

Gadījumizlasē, ar placebo kontrolētā papildus pētījumā tika iekļauts 41 bērns ar SMEAB. Vienu mēnesi ilgam sākotnējam periodam sekoja 2 mēnešus ilgs dubultakls periods, kura laikā līdztekus valproātam un klobazāmam pacienti saņēma placebo (n=20) vai stiripentolu (n=21). Stiripentolu pacienti saņēma atklātā veidā. Terapija tika uzskatīta par iedarbīgu, ja dubultaklā perioda otrajā mēnesī klonisku (vai tonisku-klonisku) krampju lēkmju biežums salīdzinājumā ar sākotnējo periodu samazinājās par vairāk nekā 50%. Vērtējot pēc šāda kritērija, terapija bija iedarbīga 15 (71%) pacientiem, kas saņēma stiripentolu (ieskaitot deviņus pacientus, kuriem klonisku vai tonisku- klonisku lēkmju nebija vispār), un tikai vienam (5%) pacientam, kas saņēma placebo (šajā grupā no lēkmēm neatbrīvojās neviens pacients; stiripentola grupa - 95% TI 52,1-90,7, placebo grupa - 0-14,6). 95% starpības TI bija 42,2-85,7. Salīdzinot ar sākotnējo periodu, procentuālā izteiksmē izmaiņas bija lielākas stiripentola grupā (-69%), nevis placebo grupā (+7%), p<0,0001. Divdesmit vienam pacientam stiripentola grupā bija vērojamas mērenas blakusparādības (miegainība, apetītes zudums), turpretim placebo grupā tādas bija tikai astoņiem, taču, kad papildterapijas zāļu deva tika samazināta, divpadsmit gadījumos no divdesmit viena blakusparādības izzuda (Chiron un citi, Lancet, 2000).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Tālāk sniegtā informācija par stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām iegūta pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem un pieaugušiem pacientiem.

Absorbcija

Stiripentols tiek ātri absorbēts, tā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram pusotras stundas. Preparāta absolūtās bioloģiskās pieejamības dati nav zināmi, jo intravenozām injekcijām paredzēts sastāvs testēšanai nav pieejams. Stiripentols tiek labi absorbēts, nozīmējot iekšķīgi, jo lielākā perorālās devas daļa nonāk urīnā.

Pētījums par relatīvo biopieejamību starp kapsulām un suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai tika veikts ar brīvprātīgiem, pieaugušiem vīriešiem pēc 1 000mg vienreizējas medikamenta devas ieņemšanas iekšķīgi. Abas medikamentu formas bija bioekvivalentas attiecībā uz AUC, taču ne uz Cmax. Salīdzinot ar kapsulām, Cmax bija nedaudz augstāks paciņām (23%) un tādējādi neatbilda bioekvivalences kritērijiem. Tmax abos sastāvos bija vienāds. Pāreja no stiripentola kapsulās uz suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai ir jāveic klīniskā uzraudzībā.

Izplatīšanās

Stiripentols intensīvi saistās ar plazmas proteīniem (apmēram 99%).

Eliminācija

Saņemot stiripentolu, sistēmiskā ekspozīcija ievērojami pieaug proporcionāli devas palielinājumam. Nozīmējot lielas devas, plazmas klīrenss ievērojami samazinās; ja dienas deva ir 600 mg, tas ir aptuveni 40 l/kg dienā, savukārt, palielinot devu līdz 2400 mg, - 8 l/kg dienā. Klīrenss samazinās arī tad, ja stiripentolu nozīmē atkārtoti; iespējams, tas saistīts ar preparāta metabolizēšanai nepieciešamo citohroma P450 izoenzīmu inhibīciju. Eliminācijas pusperiods ir 4,5 līdz 13 stundas un pagarinās, palielinot devu.

Biotransformācija

Stiripentols tiek intensīvi metabolizēts, urīnā ir konstatēti 13 dažādi tā metabolīti. Galvenie metabolizācijas procesi ir demetilēšanās un glukuronizācija, lai gan iesaistītos enzīmus precīzi noteikt vēl nav izdevies.

Balstoties uz klīniskajiem pētījumiem, par galvenajiem aknu citohroma P450 izoenzīmiem, kas iesaistīti 1. pakāpes metabolismā, tiek uzskatīti CYP1A2, CYP2C19 un CYP3A4.

Ekskrēcija

Lielākā daļa stiripentola tiek izvadīta caur nierēm.

Lielākā daļa (73%) vienreizējas iekšķīgas devas veido metabolītus urīnā, vēl 13 līdz 24% saglabājas izkārnījumos neizmainītā veidā.

Farmakokinētiskais pētījums pacientiem-bērniem

Pacientu farmakokinētiskais pētījums tika veikts 35 bērniem ar Draveta sindromu, kuru ārstēšanā tika izmantots stiripentols un vēl divas vielas, kurām nav konstatēta ietekme uz stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām - valproāts un klobazāms. Vidējais bērnu vecums bija 7,3 gadi (vecumā no: 1 līdz 17,6 gadiem), savukārt vidējā stiripentola dienas deva bija 45,4 mg/kg/dienā (devu diapazons: no 27,1 līdz 89,3 mg/kg/dienā), ko dozēja divās vai trīs dalītās devās.

Datus vislabāk izdevās pielāgot viena nodalījuma modelim ar primāriem absorbcijas un izdalīšanās procesiem. Absorbcijas līmeņa konstantes Ka novērošana pacientiem notika 2,08 h - 1 (gadījuma lieluma standartnovirze - 122%). Pētījumā noskaidrots, ka klīrenss un izkliedes tilpums ir atkarīgs no ķermeņa svara pēc alometriskā modeļa ar eksponentēm robežās no 0,433 līdz 1, attiecīgi: ķermeņa svaram palielinoties no 10 līdz 60 kg, šķietamais iekšķīgās lietošanas klīrenss pieaug no 2,60 līdz 5,65 l/h un šķietamais izkliedes tilpums palielinās no 32,0 līdz 191,8 l. Tātad izdalīšanās pusperiods palielinās no 8,5 h (ķermeņa svaram 10 kg) līdz 23,5 h (ķermeņa svaram 60 kg).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos dzīvniekiem (žurkām, pērtiķiem, pelēm) netika konstatēta praktiski nekāda toksicitātes izraisīta simptomātika, ja neskaita ar hepatocelulāru hipertrofiju saistītu aknu palielināšanos, kas pie lielām stiripentola devām bija vērojama gan grauzējiem, gan citiem dzīvniekiem. Minētā atrade būtu uzskatāma par adaptīvu atbildes reakciju uz lielo metabolisko slodzi aknām.

Pētījumos ar žurkām un trušiem stiripentola teratogēna iedarbība netika konstatēta; nozīmējot toksisku devu (800 mg/kg dienā) dzīvnieku mātītēm vairākos analoģiskos pētījumos, tikai vienā no tiem ne sevišķi daudzos gadījumos tika novērota aukslēju šķeltnes veidošanās pelēm. Šie pētījumi ar pelēm un trušiem tika veikti pirms labas laboratorijas prakses standarta ieviešanas. Fertilitātes, reproduktivitātes

spējas un perinatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām netika novēroti nekādi sarežģījumi, ja neskaita minimālu izdzīvojušo mazuļu skaita samazināšanos tām mātītēm, kurām bija toksiska reakcija uz stiripentolu, saņemot to devā, kas vienāda ar 800 mg/kg dienā (sk. apakšpunktu 4.6). Genotoksicitātes pētījumos netika konstatēta nekāda mutagēna vai klastogēna iedarbība. Kanceroģenēzes pētījumos žurkām tika iegūti negatīvi rezultāti. Pētījumos ar pelēm tikai nedaudz palielinājās aknu adenomu un karcinomu sastopamība tiem dzīvniekiem, kuru dienas deva 78 nedēļas bija 200 vai 600 mg/kg; minētais efekts netika novērots pelēm, kas saņēma 60 mg/kg dienā. Ņemot vērā, ka stiripentolam nepiemīt genotoksicitāte, un ievērojot vispārzināmo peļu aknām raksturīgo īpašo noslieci uz jaunveidojumiem situācijās, kad vērojama aknu enzīmu indukcija, šī atrade nebūtu uzskatāma par tādu, kas liecina par jaunveidojumu risku pacientiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Povidons K29/32

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Polipropilēna pudele ar skrūvējamu polietilēna vāciņu un drošības aizdari.

Pudeles ar 30, 60 un 90 kapsulām kartona kastītēs.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francija.

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 4. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 08/01/2014

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Diacomit 250 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena paciņa satur 250 mg stiripentola (Stiripentol).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena paciņa satur 0,11 mg nātrija.

Viena paciņa satur 2,5 mg aspartāma, 500 mg glikozes šķīdruma(izsmidzinot žāvēta) un 2,4 mg sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Gaiši rozā kristālisks pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Diacomit indicēts lietošanai kopā ar klobazāmu un valproātu grūti ārstējamu ģeneralizētu tonisku-klonisku krampju lēkmju palīgterapijā pacientiem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB (SMEI), Dravet sindroms), ja lēkmes nav iespējams adekvāti kontrolēt ar klobazāmu un valproātu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Diacomit lietojams tikai tāda pediatra vai bērnu neirologa uzraudzībā, kam ir pietiekami liela pieredze epilepsijas diagnosticēšanā un ārstēšanā zīdaiņiem un maziem bērniem.

Devas

Stiripentola devu aprēķina miligramos uz ķermeņa masas kilogramu.

Dienas devu var sadalīt 2 vai 3 daļās.

Stiripentola papildterapiju uzsāk, pakāpeniski palielinot devu, līdz sasniegta ieteicamā deva, kas ir 50 mg/kg/dienā un nozīmējama kopā ar klobazāmu un valproātu.

Stiripentola devas palielināšanai ir jābūt pakāpeniskai, sākot ar 20 mg/kg/dienā pirmajā nedēļā, un pēc tam pa 30 mg/kg/dienā otrajā nedēļā. Tālāka devas palielināšana ir atkarīga no vecuma:

-bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem, trešajā nedēļā ir jāsaņem papildu 20 mg/kg/dienā, tādējādi trīs nedēļās sasniedzot ieteicamo devu ― 50 mg/kg/dienā;

-bērniem, kuri ir vecumā no 6 līdz 12 gadiem, katru nedēļu ir jāsaņem papildu 10 mg/kg/dienā, tādējādi četrās nedēļās sasniedzot ieteicamo devu – 50 mg/kg/dienā;

-bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma katru nedēļu ir jāsaņem papildu 5 mg/kg/dienā, līdz ir sasniegta optimālā deva, vadoties pēc klīniskajiem pētījumiem.

Ieteicamā deva, 50 mg/kg/dienā, noteikta, balstoties uz pieejamajiem klīnisko pētījumu atrades datiem, un ir vienīgā Diacomit deva, kas izvērtēta galvenajos pētījumos (sk. apakšpunktu 5.1).

Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu stiripentola klīnisko drošumu, nozīmējot to devās, kas pārsniedz 50 mg/kg dienā.

Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu, ka stiripentols izmantojams Dravet sindroma monoterapijai.

Par 3 gadiem jaunāki bērni

Stiripentola galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB). Lēmums par stiripentols izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumu. Šīs jaunākās vecuma grupas pacientiem stiripentola palīgterapija uzsākama tikai tad, kad SMEAB diagnoze ir klīniski apstiprināta (sk. apakšpunktu 5.1). Dati par stiripentola lietošanu bērniem, kas jaunāki par 12 mēnešiem, ir ierobežoti. Bērniem šajā vecuma grupā stiripentola lietošana notiek ar stingru ārsta uzraudzību.

Pacienti vecumā ≥ 18 gadiem

Nav apkopoti ilglaicīga lietošanas perioda dati pietiekamam pieaugušo skaitam, lai apstiprinātu iedarbības noturību šajā vecuma grupā. Ārstēšana būtu jāturpina tik ilgi, līdz tiek novērota iedarbība.

Citu kopā ar stiripentolu izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu devu noteikšana

Lai gan nav pieejami vispusīgi farmakoloģiski dati par zāļu varbūtējo mijiedarbību, balstoties uz klīnisko pieredzi, sniedzam ieteikumus par to, kā būtu koriģējamas citu kopā ar stiripentolu nozīmējamo pretepilepsijas medikamentu devas un lietošanas shēmas.

- Klobazāms

Uzsākot stiripentola ordinēšanu galveno pētījumu laikā, klobazāma dienas deva bija 0,5 mg/kg, kas parasti tika sadalīta divās daļās. Ja parādījās klīniskas klobazāma blakņu vai pārdozēšanas pazīmes (t. i., miegainība, hipotonija, paaugstināta uzbudināmība maziem bērniem), šī dienas deva katru nedēļu tika samazināta par 25%. Ir ziņots par divkāršu līdz trīskāršu klobazāma un pieckāršu norklobazāma līmeņa paaugstināšanos plazmā, bērniem ar Dravet sindromu vienlaikus nozīmējot arī stiripentolu.

- Valproāts

Stiripentola un valproāta metaboliskās mijiedarbības potenciāls uzskatāms par mērenu, tāpēc, papildinot terapiju ar stiripentolu, koriģēt valproāta devu nav nepieciešams, ja vien tam nav ar klīnisko drošumu saistītu indikāciju. Galveno pētījumu laikā, sastopoties ar tādām nevēlamām gastrointestinālām reakcijām kā apetītes un svara zudums, valproāta dienas deva katru nedēļu tika samazināta par aptuveni 30%.

Novirzes laboratoriskajā atradē

Konstatējot novirzes asinsainā vai aknu funkcionālajos testos, jālemj par stiripentola tālāku izmantošanu vai tā devas koriģēšanu, attiecīgi koriģējot arī klobazāma un valproāta devas un individuāli izvērtējot katra pacienta stāvokli, ņemot vērā iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.4).

Sastāva ietekme

Zāļu Cmax paciņās ir nedaudz augstāks kā kapsulās, tādējādi abi sastāvi nav bioekvivalenti. Ja ir nepieciešams mainīt šī medikamenta veidu, to ir ieteicams darīt klīniskā uzraudzībā, lai novērstu ar nepanesamību saistītās problēmas (skatīt 5.2. sadaļu).

Nieru un aknu mazspēja

Stiripentolu nav ieteicams nozīmēt pacientiem ar aknu un/vai nieru mazspēju (sk. apakšpunktu 4.4).

Lietošanas veids

Pulveris jāsajauc ar glāzi ūdens un jāizdzer uzreiz pēc samaisīšanas, ēdienreizes laikā. Stiripentols vienmēr jālieto kopā ar ēdienu, jo skābā vidē (piem., tukšā dūšā nonākot kontaktā ar kuņģa sulu) tas strauji degradējas.

Stiripentolu nedrīkst lietot vienlaikus ar pienu un tā produktiem (jogurtu, sieru u. tml.), gāzētiem dzērieniem, augļu sulām, kofeīnu un teofilīnu saturošiem ēdieniem un dzērieniem.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām, kas uzskaitītas 6.1. apakšpunktā.. Psihozes, kas izpaužas kā delīrija epizodes iepriekšējā dzīves posmā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitāls

Dravet sindroma terapijā šīs vielas nedrīkst lietot kopā ar stiripentolu. Ja stiripentola terapijas laikā sāk veidoties jebkādas blakusparādības, klobazāma un/vai valproāta dienas deva attiecīgi jāsamazina

(sk. apakšpunktu 4.2).

Augšanas faktors

Ņemot vērā to, cik bieži stiripentola un valproāta terapiju pavada blaknes (anoreksija, apetītes zudums, nelabums, vemšana), visiem bērniem, kuri saņem šādu kombinētu terapiju, ir rūpīgi jākontrolē augšanas faktors.

Asins aina

Stiripentola, klobazāma un valproāta lietošana varētu būt saistīta ar neitropēnijas veidošanos. Pirms stiripentola terapijas uzsākšanas jāizvērtē pacienta asins aina. Ja nav citu klīnisko indikāciju, asins aina jāpārbauda reizi 6 mēnešos.

Aknu funkcionālais stāvoklis

Pacienta aknu funkcionālais stāvoklis jānovērtē pirms stiripentola terapijas uzsākšanas. Ja nav citu klīnisko indikāciju, aknu funkcionālais stāvoklis jāpārbauda reizi 6 mēnešos.

Aknu vai nieru darbības traucējumi

Tā kā nav pieejami specifiski klīniski dati par pacientiem ar aknu un/vai nieru mazspēju, šiem pacientiem stiripentolu nozīmēt nav ieteicams.

CYP enzīmiem traucējošas vielas

Stiripentols ir enzīmu CYP2C19, CYP3A4 un CYP2D6 inhibitors un var ievērojami palielināt šo enzīmu metabolizēto vielu koncentrāciju plazmā un nevēlamu blakņu risku (sk. apakšnodaļu 4.5). Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.

Galvenajos klīniskajos pētījumos nebija iekļauti bērni, kas jaunāki par trīs gadiem. Tāpēc visiem bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 3 gadiem stiripentola terapijas laikā ieteicams nodrošināt rūpīgu uzraudzību.

Stiripentola pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai satur aspartāmu, fenilalanīna avotu. Līdz ar to pulveris var būt kaitīgs cilvēkiem, kuriem ir fenilketonūrija. Preparātu nedrīkst lietot pacienti ar retu glikozes-galaktozes malabsorbciju, jo tas satur glikozi. Tā kā preparātam pievienotās garšas piedevas satur nedaudz sorbitola, to nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Medikamentu mijiedarbība, kas varētu ietekmēt stiripentolu

Citu pretepilepsijas līdzekļu iedarbība uz stiripentola farmakokinētiku nav pietiekami izpētīta. Nav zināms, kādā mērā stiripentola metabolismu iespaido makrolīdi un azolu grupas pretsēnīšu preparāti, kas pazīstami kā CYP3A4 un tā substrātu inhibitori. Tāpat nav zināms, kā stiripentols iespaido to metabolismu.

Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.

Stiripentola ietekme uz citohroma P450 enzīmiem

Daudzi mijiedarbības mehānismi ir daļēji apstiprināti in vitro un klīniskajos pētījumos. Kombinējot stiripentolu, valproātu un klobazāmu, līdzsvara stāvokļa koncentrācijas palielināšanās pieaugušajiem un bērniem notiek līdzīgi, taču var būt individuālas atšķirības.

Terapeitiskā koncentrācijā stiripentols izteikti inhibē vairākus CYP450 izoenzīmus, piemēram, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4. Tāpēc jāpieņem, ka sagaidāma ar metabolismu saistīta farmakokinētiska mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Šāda mijiedarbība var palielināt dažādu aktīvo vielu sistēmiskos rādītājus, līdz ar to var izteiktāk izpausties noteikti farmakoloģiski efekti un palielināties blakņu iespējamība.

Ja klīniskā stāvokļa dēļ stiripentolu nepieciešams kombinēt ar vielām, ko metabolizē CYP2C19 (piem., citaloprams, omeprazols) vai CYP3A4 (piem., vairāki HIV proteāzes inhibitori, tādi antihistamīna preparāti kā astemizols, hlorfeniramīns, kalcija kanālu blokatori, statīni, iekšķīgi lietojami kontracepcijas līdzekļi, kodeīns), paaugstinātā blakņu riska dēļ tas darāms piesardzīgi (sk. tālāk šajā apakšnodaļā sniegto informāciju par pretepilepsijas zālēm). Ieteicams sekot koncentrācijai plazmā un tam, vai neparādās blaknes. Var būt nepieciešams koriģēt devas.

Jāizvairās no preparāta nozīmēšanas kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, jo šādā gadījumā ievērojami pieaug smagu blakņu risks.

Dati par spēju inhibēt CYP1A2 ir ierobežoti, tāpēc nevar izslēgt mijiedarbību ar teofilīnu un kofeīnu, jo paaugstināta teofilīna un kofeīna līmeņa plazmā iemesls var būt aknu vielmaiņas traucējumi, kas var izraisīt toksicitāti. To lietošana kopā ar stiripentolu nav ieteicama. Šis ierobežojums attiecas ne tikai uz zālēm, bet arī uz daudziem bērniem paredzētiem pārtikas produktiem un uzturvielām, piemēram, uz dažādiem kolas dzērieniem, kas satur daudz kofeīna, un uz šokolādi, kurā nelielā daudzumā atrodams teofilīns.

Tā kā stiripentols in vitro inhibē CYP2D6 tādās koncentrācijās, kas klīniski sasniedzamas plazmā, noteiktas šā izoenzīma metabolizētas vielas, piemēram, beta blokatori (propranolols, karvedilols, timolols), antidepresanti (fluoksetīns, paroksetīns, sertralīns, imipramīns, klomipramīns), neiroleptiskie līdzekļi (haloperidols) un analgētiskie līdzekļi (kodeīns, dekstrometorfāns, tramadols), var būt pakļautas metaboliskai mijiedarbībai ar stiripentolu. CYP2D6 metabolizēto vielu devas var būt nepieciešams attiecīgi pielāgot, individuāli titrējot.

Stiripentola spēja mijiedarboties ar citiem ārstnieciskiem līdzekļiem

Tā kā nav pieejami atbilstoši klīniskie dati, nepieciešams ievērot piesardzību attiecībā uz tālāk uzskaitītajiem preparātiem, kuriem raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar stiripentolu

Nevēlamās kombinācijas, no kurām jāizvairās, ja vien nav absolūti nepieciešams

- Rudzu melno graudu alkaloīdi (ergotamīns, dihidroergotamīns)

Ergotisms ar ekstremitāšu nekrozes risku (tiek inhibēta alkaloīdu eliminācija aknās).

- Cisaprīds, halofantrīns, pimozīds, hinidīns, bepridils

Palielināts sirds aritmiju un jo sevišķi torsade de pointes tipa ventrikulāru tahikardiju risks.

- Imūnsupresanti (takrolims, ciklosporīns, sirolims)

Palielināts imūnsupresantu daudzums asinīs (samazināts aknu metabolisms).

- Statīni (atorvastatīns, simvastatīns u. c.)

Palielināts nevēlamu no devas atkarīgu reakciju, piem., rabdomiolīzes risks (samazināts holesterīna līmeni pazeminošu vielu metabolisms aknās).

Piesardzīgi izmantojamas kombinācijas - Midazolāms, triazolāms, alprazolāms

Sakarā ar samazinātu aknu metabolismu var pieaugt benzodiazepīnu līmenis plazmā, radot pārmērīgu sedatīvu efektu.

- Hlorpromazīns

Stiripentols pastiprina hlorpromazīna nomācošo iedarbību uz CNS.

- Ietekme uz citiem pretepilepsijas līdzekļiem

CYP450 izoenzīmu CYP2C19 un CYP3A4 inhibīcija var izraisīt farmakokinētisku mijiedarbību (resp., nomākt aknu metabolismu) ar fenobarbitālu, primidonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, klobazāmu (sk. apakšpunktu 4.2), valproātu (sk. apakšpunktu 4.2), diazepāmu (pastiprināta miorelaksācija), etosuksimīdu un tiagabīnu. Līdz ar to pieaug šo antikonvulsantu līmenis plazmā un veidojas pārdozēšanas risks. Kombinējot stiripentolu ar citiem antikonvulsantiem, ieteicams regulāri kontrolēt to līmeni plazmā, vajadzības gadījumā koriģējot devas.

- Topiramāts

Francijā īstenotajā stiripentola lietošanas līdzjūtības dēļ programmā 41% pacientu 230 personu lielā grupā Diacomit, klobazāmam un valproātam tika pievienots topiramāts. Ņemot vērā šīs pacientu grupas klīnisko novērojumu datus, nav pamata uzskatīt, ka būtu nepieciešams mainīt topiramāta devas un lietošanas shēmas, nozīmējot to kopā ar stiripentolu.

Attiecībā uz topiramātu tiek uzskatīts, ka nevarētu veidoties konkurējoša CYP2C19 inhibīcija, jo domājams, ka šādai konkurencei nepieciešamajam koncentrācijas līmenim plazmā vajadzētu būt 5-15 reizes augstākam par to, kāds novērots, izmantojot parastās ieteicamās topiramāta devas un lietošanas shēmas.

- Levetiracetāms

Levetiracetāms praktiski netiek pakļauts aknu metabolismam. Tāpēc nav sagaidāms, ka starp stiripentolu un levetiracetāmu varētu veidoties farmakokinētiska metaboliska mijiedarbība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas preparātiem saistītais risks

Noskaidrots, ka ar epilepsiju slimojošu sieviešu bērniem malformāciju izplatība ir divas līdz trīs reizes lielāka, nekā populācijā kopumā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3%. Lai gan var būt vainojami arī citi faktori, piem., epilepsija, pieejamie dati liecina, ka šādu izplatību lielā mērā izraisa ārstēšana. Personām, kas saņem ārstēšanu, malformāciju risku palielina politerapija.

Tomēr, ja pretepilepsijas terapija ir efektīva, grūtniecības laikā to nedrīkst pārtraukt, jo slimības saasināšanās var būt kaitīga gan mātei, gan auglim.

Ar stiripentolu saistītais risks

Dati par stiripentola lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem tiem netoksisku devu tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (sk. apakšpunktu 5.3 ). Ņemot vērā stiripentola indikāciju raksturu, grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā preparāts nebūtu nozīmējams. Lēmums par stiripentola izmantošanu grūtniecēm jāpieņem, izvērtējot katras pacientes stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus. Grūtniecēm zāles nozīmējamas piesardzīgi, ieteicams lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus.

Grūtniecības periods

Ja pretkrampju terapija ar stiripentolu ir efektīva, grūtniecības laikā to nedrīkst pārtraukt, jo slimības saasināšanās var būt kaitīga gan mātei, gan auglim.

Zīdīšanas periods

Ņemot vērā, ka pētījumi ar cilvēkiem par zāļu nonākšanu mātes pienā nav veikti, un ievērojot, ka stiripentols no plazmas viegli nonāk kazu pienā, terapijas laikā zīdīšana nav ieteicama. Ja zīdīšanas laikā tiek turpināta ārstēšana ar stiripentolu, zīdainis rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka terapijai nav nevēlamu blakusefektu.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika konstatēta medikamenta ietekme uz fertilitāti (skat. 5.3. apakšpunktu)). Nav pieejami klīniskie dati par iespējamo risku cilvēkam.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ņemot vērā slimības raksturu un to, kā organismu ietekmē ilgstoši nozīmēti antikonvulsanti, pacientiem ar SMEAB nebūtu jāvada transportlīdzekļi un jāapkalpo mehānismi.

Stiripentols var izraisīt reiboņus un ataksiju, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tāpēc pacienti, kas saņem stiripentola terapiju, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visizplatītākie blakusefekti, lietojot Diacomit (novērots vairāk kā 1 no 10 pacientiem), ir anoreksija, svara zudums, bezmiegs, miegainība, ataksija, hipotonija un distonija.

Blakņu saraksts tabulas veidā

Biežāk konstatēto nevēlamo reakciju sastopamība ir klasificēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Sistēmu un

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

orgānu

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Asins un

 

Neitropēnija

 

Trombocitopēnija*

limfātiskās

 

Persistenta smaga

 

 

sistēmas

 

neitropēnija parasti

 

 

traucējumi

 

izzūd, pārtraucot

 

 

 

 

Diacomit lietošanu.

 

 

Sistēmu un

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

orgānu

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Metabolisma

Anoreksija,

 

 

 

un barošanās

apetītes zudums,

 

 

 

traucējumi

svara zudums (jo

 

 

 

 

īpaši, kombinējot

 

 

 

 

ar nātrija

 

 

 

 

valproātu)

 

 

 

Psihiskie

Bezmiegs

Agresivitāte,

 

 

traucējumi

 

aizkaitināmība,

 

 

 

 

uzvedības

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

negatīvisms,

 

 

 

 

pārmērīga

 

 

 

 

uzbudināmība,

 

 

 

 

miega traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu

Miegainība,

Hiperkinēzes

 

 

sistēmas

ataksija,

 

 

 

traucējumi

hipotonija,

 

 

 

 

distonija

 

 

 

Acu slimības

 

 

Diplopija

 

 

 

 

(kombinējot ar

 

 

 

 

karbamazepīnu)

 

Kuņģa-zarnu

 

Slikta dūša,

 

 

trakta

 

vemšana

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un

 

 

Fotosensitivitāte,

 

zemādas

 

 

izsitumi, alerģiskas

 

audu

 

 

ādas reakcijas,

 

bojājumi

 

 

nātrene

 

Vispārēji

 

 

Nogurums

 

traucējumi

 

 

 

 

un reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts

 

patoloģisks aknu

 

 

gamma

 

funkcijas tests

 

 

glutamiltransferāze

 

 

 

 

s līmenis (jo īpaši,

 

 

 

 

kombinējot ar

 

 

 

 

karbamazepīnu un

 

 

 

 

valproātu)

 

 

Atsevišķu blakņu apraksts

Daudzas minētās blaknes bieži vien novērojamas tāpēc, ka plazmā ir paaugstināts citu antikonvulsantu līmenis (sk. apakšpunktu 4.4 un 4.5), un var kļūt mazāk izteiktas, ja šo antikonvulsantu devas samazina.

*Trombocitopēnijas dati ir iegūti gan no klīniskajiem pētījumiem, gan no pēcreģistrācijas pieredzes.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9. Pārdozēšana

Dati par klīnisku pārdozēšanu nav pieejami. Ja nepieciešams, jānozīmē balstterapija (simptomātiska ārstēšana intensīvās terapijas nodaļās).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX17

Darbības mehānisms

Eksperimentālajiem dzīvnieku modeļiem ievadīts stiripentols nomāc ar elektrošoku, pentetrazolu un bikukulīnu izraisītas krampju lēkmes. Grauzēju modeļiem ievadīts stiripentols acīmredzot palielina svarīga inhibējoša neiromediatora - gamma-aminosviestskābes (GASS) - līmeni zīdītāju smadzenēs. Tas varētu būt saistīts ar inhibētu GASS uzkrāšanos sinapsēs un/vai GASS transamināzes inhibīciju. Tāpat noskaidrots, ka stiripentols pastiprina GASS A receptoru nodrošināto pārnesi nepieaugušu žurku hipokampā un palielina GASS A receptoru hlora kanālu vidējo atvēruma laiku (taču ne biežumu) līdzīgi, kā to spēj barbiturāti. Farmakokinētiskās mijiedarbības rezultātā, stiripentols pastiprina arī citu antikonvulsantu (piem., karbamazepīna, nātrija valproāta, fenitoīna, fenobarbitāla un daudzu benzodiazepīnu) efektivitāti. Šāda stiripentola iedarbība galvenokārt saistīta ar vairāku citu pretepilepsijas zāļu aknu metabolisma procesos iesaistītu izoenzīmu, jo sevišķi CYP450 3A4 un 2C19, metabolisma inhibīciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Diacomit galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB).

Francijā īstenotās lietošanas līdzjūtības dēļ ietvaros tika iesaistīti arī bērni no 6 mēnešu vecuma, jo Dravet sindromu daļai pacientu droši diagnosticēt iespējams ļoti agri. Lēmums par Diacomit izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.2).

Randomizētā, ar placebo kontrolētā papildus pētījumā tika iekļauts 41 bērns ar SMEAB. Vienu mēnesi ilgam sākotnējam periodam sekoja 2 mēnešus ilgs dubultakls periods, kura laikā līdztekus valproātam un klobazāmam pacienti saņēma placebo (n=20) vai stiripentolu (n=21). Stiripentolu pacienti saņēma atklātā veidā. Terapija tika uzskatīta par iedarbīgu, ja dubultaklā perioda otrajā mēnesī klonisku (vai tonisku-klonisku) krampju lēkmju biežums salīdzinājumā ar sākotnējo periodu samazinājās par vairāk nekā 50%. Vērtējot pēc šāda kritērija, terapija bija iedarbīga 15 (71%) pacientiem, kas saņēma stiripentolu (ieskaitot deviņus pacientus, kuriem klonisku vai tonisku- klonisku lēkmju nebija vispār), un tikai vienam (5%) pacientam, kas saņēma placebo (šajā grupā no lēkmēm neatbrīvojās neviens pacients; stiripentola grupa - 95% TI 52,1-90,7, placebo grupa - 0-14,6). 95% starpības TI bija 42,2-85,7. Salīdzinot ar sākotnējo periodu, procentuālā izteiksmē izmaiņas bija lielākas stiripentola grupā (-69%), nevis placebo grupā (+7%), p<0,0001. Divdesmit vienam pacientam stiripentola grupā bija vērojamas mērenas blakusparādības (miegainība, apetītes zudums), turpretim placebo grupā tādas bija tikai astoņiem, taču, kad papildterapijas zāļu deva tika samazināta, divpadsmit gadījumos no divdesmit viena blakusparādības izzuda (Chiron un citi, Lancet, 2000).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Tālāk sniegtā informācija par stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām iegūta pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem un pieaugušiem pacientiem.

Absorbcija

Stiripentols tiek ātri absorbēts, tā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram pusotras stundas. Preparāta absolūtās bioloģiskās pieejamības dati nav zināmi, jo intravenozām injekcijām paredzēts sastāvs testēšanai nav pieejams. Stiripentols tiek labi absorbēts, nozīmējot iekšķīgi, jo lielākā perorālās devas daļa nonāk urīnā.

Pētījums par relatīvo biopieejamību starp kapsulām un suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai tika veikts ar brīvprātīgiem, pieaugušiem vīriešiem pēc 1 000 mg vienreizējas medikamenta devas ieņemšanas iekšķīgi. Abas medikamentu formas bija bioekvivalentas attiecībā uz AUC, taču ne uz Cmax. Salīdzinot ar kapsulām, Cmax bija nedaudz augstāks paciņās (23%) un tādējādi neatbilda bioekvivalences kritērijiem. Tmax abos sastāvos bija vienāds. Pāreja no stiripentola kapsulās uz suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai ir jāveic klīniskā uzraudzībā.

Izplatīšanās

Stiripentols intensīvi saistās ar plazmas proteīniem (apmēram 99%).

Eliminācija

Saņemot stiripentolu, sistēmiskā ekspozīcija ievērojami pieaug proporcionāli devas palielinājumam. Nozīmējot lielas devas, plazmas klīrenss ievērojami samazinās; ja dienas deva ir 600 mg, tas ir aptuveni 40 l/kg dienā, savukārt, palielinot devu līdz 2400 mg, - 8 l/kg dienā. Klīrenss samazinās arī tad, ja stiripentolu nozīmē atkārtoti; iespējams, tas saistīts ar preparāta metabolizēšanai nepieciešamo citohroma P450 izoenzīmu inhibīciju. Eliminācijas pusperiods ir 4,5 līdz 13 stundas un pagarinās, palielinot devu.

Biotransformācija

Stiripentols tiek intensīvi metabolizēts, urīnā ir konstatēti 13 dažādi tā metabolīti. Galvenie metabolizācijas procesi ir demetilēšanās un glukuronizācija, lai gan iesaistītos enzīmus precīzi noteikt vēl nav izdevies.

Balstoties uz klīniskajiem pētījumiem, par galvenajiem aknu citohroma P450 izoenzīmiem, kas iesaistīti 1. pakāpes metabolismā, tiek uzskatīti CYP1A2, CYP2C19 un CYP3A4.

Ekskrēcija

Lielākā daļa stiripentola tiek izvadīta caur nierēm.

Lielākā daļa (73%) vienreizējas iekšķīgas devas veido metabolītus urīnā, vēl 13 līdz 24% saglabājas izkārnījumos neizmainītā veidā.

Farmakokinētiskais pētījums pacientiem-bērniem

Pacientu farmakokinētiskais pētījums tika veikts 35 bērniem ar Draveta sindromu, kuru ārstēšanā tika izmantots stiripentols un vēl divas vielas, kurām nav konstatēta ietekme uz stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām - valproāts un klobazāms. Vidējais bērnu vecums bija 7,3 gadi (vecumā no: 1 līdz 17,6 gadiem), savukārt vidējā stiripentola dienas deva bija 45,4 mg/kg/dienā (devu diapazons: no 27,1 līdz 89,3 mg/kg/dienā), ko dozēja divās vai trīs dalītās devās.

Datus vislabāk izdevās pielāgot viena nodalījuma modelim ar primāriem absorbcijas un izdalīšanās procesiem. Absorbcijas līmeņa konstantes Ka novērošana pacientiem notika 2,08 h - 1 (gadījuma lieluma standartnovirze - 122%). Pētījumā noskaidrots, ka klīrenss un izkliedes tilpums ir atkarīgs no ķermeņa svara pēc alometriskā modeļa ar eksponentēm robežās no 0,433 līdz 1, attiecīgi: ķermeņa svaram palielinoties no 10 līdz 60 kg, šķietamais iekšķīgās lietošanas klīrenss pieaug no 2,60 līdz 5,65 l/h un šķietamais izkliedes tilpums palielinās no 32,0 līdz 191,8 l. Tātad izdalīšanās pusperiods palielinās no 8,5 h (ķermeņa svaram 10 kg) līdz 23,5 h (ķermeņa svaram 60 kg).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos dzīvniekiem (žurkām, pērtiķiem, pelēm) netika konstatēta praktiski nekāda toksicitātes izraisīta simptomātika, ja neskaita ar hepatocelulāru hipertrofiju saistītu aknu palielināšanos, kas pie lielām stiripentola devām bija vērojama gan grauzējiem, gan citiem dzīvniekiem. Minētā atrade būtu uzskatāma par adaptīvu atbildes reakciju uz lielo metabolisko slodzi aknām.

Pētījumos ar žurkām un trušiem stiripentola teratogēna iedarbība netika konstatēta; nozīmējot toksisku devu (800 mg/kg dienā) dzīvnieku mātītēm vairākos analoģiskos pētījumos, tikai vienā no tiem ne sevišķi daudzos gadījumos tika novērota aukslēju šķeltnes veidošanās pelēm. Šie pētījumi ar pelēm un trušiem tika veikti pirms labas laboratorijas prakses standarta ieviešanas. Fertilitātes, reproduktivitātes spējas un perinatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām netika novēroti nekādi sarežģījumi, ja neskaita minimālu izdzīvojušo mazuļu skaita samazināšanos tām mātītēm, kurām bija toksiska reakcija uz stiripentolu, saņemot to devā, kas vienāda ar 800 mg/kg dienā (sk. apakšpunktu 4.6). Genotoksicitātes pētījumos netika konstatēta nekāda mutagēna vai klastogēna iedarbība. Kanceroģenēzes pētījumos žurkām tika iegūti negatīvi rezultāti. Pētījumos ar pelēm tikai nedaudz palielinājās aknu adenomu un karcinomu sastopamība tiem dzīvniekiem, kuru dienas deva 78 nedēļas bija 200 vai 600 mg/kg; minētais efekts netika novērots pelēm, kas saņēma 60 mg/kg dienā. Ņemot vērā, ka stiripentolam nepiemīt genotoksicitāte, un ievērojot vispārzināmo peļu aknām raksturīgo īpašo noslieci uz jaunveidojumiem situācijās, kad vērojama aknu enzīmu indukcija, šī atrade nebūtu uzskatāma par tādu, kas liecina par jaunveidojumu risku pacientiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Povidons K29/32

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Glikozes šķīdrums, izsmidzinot žāvēts

Eritrozīns (E127)

Titāna dioksīds (E171)

Aspartāms (E951)

Tutti frutti aromatizētājs (satur sorbītu)

Karmelozes nātrija sāls

Hidroksietilceluloze

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Paciņas izgatavotas no kombinētas papīra-alumīnija-polietilēna plēves.

Kastītes ar 30, 60 un 90 paciņām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francija.

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 4. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 08/01/2014

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Diacomit 500 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena paciņa satur 500 mg stiripentola (Stiripentol).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: viena paciņa satur 0,22 mg nātrija.

Viena paciņa satur 5 mg aspartāma , 1 000 mg glikozes šķīdruma (izsmidzinot žāvēta ) un 4,8 mg sorbīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

Gaiši rozā kristālisks pulveris

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Diacomit indicēts lietošanai kopā ar klobazāmu un valproātu grūti ārstējamu ģeneralizētu tonisku-klonisku krampju lēkmju palīgterapijā pacientiem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB (SMEI), Dravet sindroms), ja lēkmes nav iespējams adekvāti kontrolēt ar klobazāmu un valproātu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Diacomit lietojams tikai tāda pediatra vai bērnu neirologa uzraudzībā, kam ir pietiekami liela pieredze epilepsijas diagnosticēšanā un ārstēšanā zīdaiņiem un maziem bērniem.

Devas

Stiripentola devu aprēķina miligramos uz ķermeņa masas kilogramu.

Dienas devu var sadalīt 2 vai 3 daļās.

Stiripentola papildterapiju uzsāk, pakāpeniski palielinot devu, līdz sasniegta ieteicamā deva, kas ir 50 mg/kg/dienā un nozīmējama kopā ar klobazāmu un valproātu.

Stiripentola devas palielināšanai ir jābūt pakāpeniskai, sākot ar 20 mg/kg/dienā pirmajā nedēļā, un pēc tam pa 30 mg/kg/dienā otrajā nedēļā. Tālāka devas palielināšana ir atkarīga no vecuma:

-bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem, trešajā nedēļā ir jāsaņem papildu 20 mg/kg/dienā, tādējādi trīs nedēļās sasniedzot ieteicamo devu ― 50 mg/kg/dienā;

-bērniem, kuri ir vecumā no 6 līdz 12 gadiem, katru nedēļu ir jāsaņem papildu 10 mg/kg/dienā, tādējādi četrās nedēļās sasniedzot ieteicamo devu – 50 mg/kg/dienā;

-bērniem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma katru nedēļu ir jāsaņem papildu 5 mg/kg/dienā, līdz ir sasniegta optimālā deva, vadoties pēc klīniskajiem pētījumiem.

Ieteicamā deva, 50 mg/kg/dienā, noteikta, balstoties uz pieejamajiem klīnisko pētījumu atrades datiem, un ir vienīgā Diacomit deva, kas izvērtēta galvenajos pētījumos (sk. apakšpunktu 5.1).

Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu stiripentola klīnisko drošumu, nozīmējot to devās, kas pārsniedz 50 mg/kg dienā.

Nav klīnisku pētījumu datu, kas apstiprinātu, ka stiripentols izmantojams Dravet sindroma monoterapijai.

Par 3 gadiem jaunāki bērni

Stiripentola galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB). Lēmums par stiripentols izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumu. Šīs jaunākās vecuma grupas pacientiem stiripentola palīgterapija uzsākama tikai tad, kad SMEAB diagnoze ir klīniski apstiprināta (sk. apakšpunktu 5.1). Dati par stiripentola lietošanu bērniem, kas jaunāki par 12 mēnešiem, ir ierobežoti. Bērniem šajā vecuma grupā stiripentola lietošana notiek ar stingru ārsta uzraudzību.

Pacienti vecumā ≥ 18 gadiem

Nav apkopoti ilglaicīga lietošanas perioda dati pietiekamam pieaugušo skaitam, lai apstiprinātu iedarbības noturību šajā vecuma grupā. Ārstēšana būtu jāturpina tik ilgi, līdz tiek novērota iedarbība.

Citu kopā ar stiripentolu izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu devu noteikšana

Lai gan nav pieejami vispusīgi farmakoloģiski dati par zāļu varbūtējo mijiedarbību, balstoties uz klīnisko pieredzi, sniedzam ieteikumus par to, kā būtu koriģējamas citu kopā ar stiripentolu nozīmējamo pretepilepsijas medikamentu devas un lietošanas shēmas.

- Klobazāms

Uzsākot stirpentola ordinēšanu galveno pētījumu laikā, klobazāma dienas deva bija 0,5 mg/kg, kas parasti tika sadalīta divās daļās. Ja parādījās klīniskas klobazāma blaknes vai pārdozēšanas pazīmes (t. i., miegainība, hipotonija, paaugstināta uzbudināmība maziem bērniem), šī dienas deva katru nedēļu tika samazināta par 25%. Ir ziņots par divkāršu līdz trīskāršu klobazāma un pieckāršu norklobazāma līmeņa paaugstināšanos plazmā, bērniem ar Dravet sindromu vienlaikus nozīmējot arī stiripentolu.

- Valproāts

Stiripentola un valproāta metaboliskās mijiedarbības potenciāls uzskatāms par mērenu, tāpēc, papildinot terapiju ar stiripentolu, koriģēt valproāta devu nav nepieciešams, ja vien tam nav ar klīnisko drošumu saistītu indikāciju. Galveno pētījumu laikā, sastopoties ar tādām nevēlamām gastrointestinālām reakcijām kā apetītes un svara zudums, valproāta dienas deva katru nedēļu tika samazināta par aptuveni 30%.

Novirzes laboratoriskajā atradē

Konstatējot novirzes asinsainā vai aknu funkcionālajos testos, jālemj par stiripentola tālāku izmantošanu vai tā devas koriģēšanu, attiecīgi koriģējot arī klobazāma un valproāta devas un individuāli izvērtējot katra pacienta stāvokli, ņemot vērā iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.4).

Sastāva ietekme

Zāļu Cmax paciņās ir nedaudz augstāks kā kapsulās, tādējādi abi sastāvi nav bioekvivalenti. Ja ir nepieciešams mainīt šī medikamenta veidu, to ir ieteicams darīt klīniskā uzraudzībā, lai novērstu ar nepanesamību saistītās problēmas (skatīt 5.2. sadaļu).

Nieru un aknu mazspēja

Stiripentolu nav ieteicams nozīmēt pacientiem ar aknu un/vai nieru mazspēju (sk. apakšpunktu 4.4).

Lietošanas veids

Pulveris jāsajauc ar glāzi ūdens un jāizdzer uzreiz pēc samaisīšanas, ēdienreizes laikā.

Stiripentols vienmēr jālieto kopā ar ēdienu, jo skābā vidē (piem., tukšā dūšā nonākot kontaktā ar kuņģa sulu) tas strauji degradējas.

Stiripentolu nedrīkst lietot vienlaikus ar pienu un tā produktiem (jogurtu, sieru u. tml.), gāzētiem dzērieniem, augļu sulām, kofeīnu un teofilīnu saturošiem ēdieniem un dzērieniem.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām, kas uzskaitītas 6.1. apakšpunktā.. Psihozes, kas izpaužas kā delīrija epizodes iepriekšējā dzīves posmā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitāls

Dravet sindroma terapijā šīs vielas nedrīkst lietot kopā ar stiripentolu. Ja stiripentola terapijas laikā sāk veidoties jebkādas blakusparādības, klobazāma un/vai valproāta dienas deva attiecīgi jāsamazina

(sk. apakšpunktu 4.2).

Augšanas faktors

Ņemot vērā to, cik bieži stiripentola un valproāta terapiju pavada nevēlamas gastrointestinālas reakcijas (anoreksija, apetītes zudums, nelabums, vemšana), visiem bērniem, kuri saņem šādu kombinētu terapiju, ir rūpīgi jākontrolē augšanas faktors.

Asins aina

Stiripentola, klobazāma un valproāta lietošana varētu būt saistīta ar neitropēnijas veidošanos. Pirms stiripentola terapijas uzsākšanas jāizvērtē pacienta asins aina. Ja nav citu klīnisko indikāciju, asins aina jāpārbauda reizi 6 mēnešos.

Aknu funkcionālais stāvoklis

Pacienta aknu funkcionālais stāvoklis jānovērtē pirms stiripentola terapijas uzsākšanas. Ja nav citu klīnisko indikāciju, aknu funkcionālais stāvoklis jāpārbauda reizi 6 mēnešos.

Aknu vai nieru darbības traucējumi

Tā kā nav pieejami specifiski klīniski dati par pacientiem ar aknu un/vai nieru mazspēju, šiem pacientiem stiripentolu nozīmēt nav ieteicams.

CYP enzīmiem traucējošas vielas

Stiripentols ir enzīmu CYP2C19, CYP3A4 un CYP2D6 inhibitors un var ievērojami palielināt šo enzīmu metabolizēto vielu koncentrāciju plazmā un nevēlamu blakņu risku (sk. apakšpunktu 4.5). Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.

Galvenajos klīniskajos pētījumos nebija iekļauti bērni, kas jaunāki par trīs gadiem. Tāpēc visiem bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 3 gadiem Diacomit terapijas laikā ieteicams nodrošināt rūpīgu uzraudzību.

Diacomit pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai satur aspartāmu, fenilalanīna avotu. Līdz ar to pulveris var būt kaitīgs cilvēkiem, kuriem ir fenilketonūrija. Preparātu nedrīkst lietot pacienti ar retu glikozes-galaktozes malabsorbciju, jo tas satur glikozi. Tā kā preparātam pievienotās garšas piedevas satur nedaudz sorbitola, to nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Medikamentu mijiedarbība, kas varētu ietekmēt stiripentolu

Citu pretepilepsijas līdzekļu iedarbība uz stiripentola farmakokinētiku nav pietiekami izpētīta. Nav zināms, kādā mērā stiripentola metabolismu iespaido makrolīdi un azolu grupas pretsēnīšu preparāti, kas pazīstami kā CYP3A4 un tā substrātu inhibitori. Tāpat nav zināms, kā stiripentols iespaido to metabolismu.

Pētījumi laboratorijā parādīja, ka stiripentola 1. fāzes metabolismu katalizē CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 un, iespējams, arī citi fermenti. Jāuzmanās, kombinējot stiripentolu ar tādām vielām, kuras pastiprina vai kavē vienu vai vairākus no šiem fermentiem.

Stiripentola ietekme uz citohroma P450 enzīmiem

Daudzi mijiedarbības mehānismi ir daļēji apstiprināti in vitro un klīniskajos pētījumos. Kombinējot stiripentolu, valproātu un klobazāmu, līdzsvara stāvokļa koncentrācijas palielināšanās pieaugušajiem un bērniem notiek līdzīgi, taču var būt individuālas atšķirības.

Terapeitiskā koncentrācijā stiripentols izteikti inhibē vairākus CYP450 izoenzīmus, piemēram, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4. Tāpēc jāpieņem, ka sagaidāma ar metabolismu saistīta farmakokinētiska mijiedarbība ar citiem medikamentiem. Šāda mijiedarbība var palielināt dažādu aktīvo vielu sistēmiskos rādītājus, līdz ar to var izteiktāk izpausties noteikti farmakoloģiski efekti, blaknes un nevēlamas reakcijas.

Ja klīniskā stāvokļa dēļ stiripentolu nepieciešams kombinēt ar vielām, ko metabolizē CYP2C19 (piem., citaloprams, omeprazols) vai CYP3A4 (piem., vairāki HIV proteāzes inhibitori, tādi antihistamīna preparāti kā astemizols, hlorfeniramīns, kalcija kanālu blokatori, statīni, iekšķīgi lietojami kontracepcijas līdzekļi, kodeīns), paaugstinātā blakņu riska dēļ tas darāms piesardzīgi (sk. tālāk šajā apakšnodaļā sniegto informāciju par pretepilepsijas zālēm). Ieteicams sekot koncentrācijai plazmā un tam, vai neparādās blaknes. Var būt nepieciešams koriģēt devas.

Jāizvairās no preparāta nozīmēšanas kopā ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, jo šādā gadījumā ievērojami pieaug smagu blakņu risks.

Dati par spēju inhibēt CYP1A2 ir ierobežoti, tāpēc nevar izslēgt mijiedarbību ar teofilīnu un kofeīnu, jo paaugstināta teofilīna un kofeīna līmeņa plazmā iemesls var būt aknu vielmaiņas traucējumi, kas var izraisīt toksicitāti. To lietošana kopā ar stiripentolu nav ieteicama. Šis ierobežojums attiecas ne tikai uz zālēm, bet arī uz daudziem bērniem paredzētiem pārtikas produktiem un uzturvielām, piemēram, uz dažādiem kolas dzērieniem, kas satur daudz kofeīna, un uz šokolādi, kurā nelielā daudzumā atrodams teofilīns.

Tā kā stiripentols in vitro inhibē CYP2D6 tādās koncentrācijās, kas klīniski sasniedzamas plazmā, noteiktas šā izoenzīma metabolizētas vielas, piemēram, beta blokatori (propranolols, karvedilols, timolols), antidepresanti (fluoksetīns, paroksetīns, sertralīns, imipramīns, klomipramīns), neiroleptiskie līdzekļi (haloperidols) un analgētiskie līdzekļi (kodeīns, dekstrometorfāns, tramadols), var būt pakļautas metaboliskai mijiedarbībai ar stiripentolu. CYP2D6 metabolizēto vielu devas var būt nepieciešams attiecīgi pielāgot, individuāli titrējot.

Stiripentola spēja mijiedarboties ar citiem ārstnieciskiem līdzekļiem

Tā kā nav pieejami atbilstoši klīniskie dati, nepieciešams ievērot piesardzību attiecībā uz tālāk uzskaitītajiem preparātiem, kuriem raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar stiripentolu

Nevēlamās kombinācijas, no kurām jāizvairās, ja vien nav absolūti nepieciešams - Rudzu melno graudu alkaloīdi (ergotamīns, dihidroergotamīns)

Ergotisms ar ekstremitāšu nekrozes risku (tiek inhibēta alkaloīdu eliminācija aknās).

- Cisaprīds, halofantrīns, pimozīds, hinidīns, bepridils

Palielināts sirds aritmiju un jo sevišķi torsade de pointes tipa ventrikulāru tahikardiju risks.

- Imūnsupresanti (takrolims, ciklosporīns, sirolims)

Palielināts imūnsupresantu daudzums asinīs (samazināts aknu metabolisms).

- Statīni (atorvastatīns, simvastatīns u. c.)

Palielināts nevēlamu no devas atkarīgu reakciju, piem., rabdomiolīzes risks (samazināts holesterīna līmeni pazeminošu vielu metabolisms aknās).

Piesardzīgi izmantojamas kombinācijas - Midazolāms, triazolāms, alprazolāms

Sakarā ar samazinātu aknu metabolismu var pieaugt benzodiazepīnu līmenis plazmā, radot pārmērīgu sedatīvu efektu.

- Hlorpromazīns

Stiripentols pastiprina hlorpromazīna nomācošo iedarbību uz CNS.

- Ietekme uz citiem pretepilepsijas līdzekļiem

CYP450 izoenzīmu CYP2C19 un CYP3A4 inhibīcija var izraisīt farmakokinētisku mijiedarbību (resp., nomākt aknu metabolismu) ar fenobarbitālu, primidonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, klobazāmu (sk. apakšpunktu 4.2), valproātu (sk. apakšpunktu 4.2), diazepāmu (pastiprināta miorelaksācija), etosuksimīdu un tiagabīnu. Līdz ar to pieaug šo antikonvulsantu līmenis plazmā un veidojas pārdozēšanas risks. Kombinējot stiripentolu ar citiem antikonvulsantiem, ieteicams regulāri kontrolēt to līmeni plazmā, vajadzības gadījumā koriģējot devas.

- Topiramāts

Francijā īstenotajā stiripentola lietošanas līdzjūtības dēļ programmā 41% pacientu 230 personu lielā grupā stiripentolam, klobazāmam un valproātam tika pievienots topiramāts. Ņemot vērā šīs pacientu grupas klīnisko novērojumu datus, nav pamata uzskatīt, ka būtu nepieciešams mainīt topiramāta devas un lietošanas shēmas, nozīmējot to kopā ar stiripentolu.

Attiecībā uz topiramātu tiek uzskatīts, ka nevarētu veidoties konkurējoša CYP2C19 inhibīcija, jo domājams, ka šādai konkurencei nepieciešamajam koncentrācijas līmenim plazmā vajadzētu būt 5-15 reizes augstākam par to, kāds novērots, izmantojot parastās ieteicamās topiramāta devas un lietošanas shēmas.

- Levetiracetāms

Levetiracetāms praktiski netiek pakļauts aknu metabolismam. Tāpēc nav sagaidāms, ka starp stiripentolu un levetiracetāmu varētu veidoties farmakokinētiska metaboliska mijiedarbība.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un pretepilepsijas preparātiem saistītais risks

Noskaidrots, ka ar epilepsiju slimojošu sieviešu bērniem malformāciju izplatība ir divas līdz trīs reizes lielāka, nekā populācijā kopumā, kur šis rādītājs ir aptuveni 3%. Lai gan var būt vainojami arī citi faktori, piem., epilepsija, pieejamie dati liecina, ka šādu izplatību lielā mērā izraisa ārstēšana. Personām, kas saņem ārstēšanu, malformāciju risku palielina politerapija.

Tomēr, ja pretepilepsijas terapija ir efektīva, grūtniecības laikā to nedrīkst pārtraukt, jo slimības saasināšanās var būt kaitīga gan mātei, gan auglim.

Ar stiripentolu saistītais risks

Dati par stiripentola lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem tiem netoksisku devu tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (sk. apakšpunktu 5.3 ). Ņemot vērā stiripentola indikāciju raksturu, grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā preparāts nebūtu nozīmējams. Lēmums par stiripentola izmantošanu grūtniecēm jāpieņem, izvērtējot katras pacientes stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus. Grūtniecēm zāles nozīmējamas piesardzīgi, ieteicams lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus.

Grūtniecības periods

Ja pretkrampju terapija ar stiripentolu ir efektīva, grūtniecības laikā to nedrīkst pārtraukt, jo slimības saasināšanās var būt kaitīga gan mātei, gan auglim.

Zīdīšanas periods

Ņemot vērā, ka pētījumi ar cilvēkiem par zāļu nonākšanu mātes pienā nav veikti, un ievērojot, ka stiripentols no plazmas viegli nonāk kazu pienā, terapijas laikā zīdīšana nav ieteicama. Ja zīdīšanas laikā tiek turpināta ārstēšana ar stiripentolu, zīdainis rūpīgi jānovēro, lai pārliecinātos, ka terapijai nav nevēlamu blakusefektu.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem netika konstatēta medikamenta ietekme uz fertilitāti (skat. 5.3. apakšpunktu)). Nav pieejami klīniskie dati par iespējamo risku cilvēkam.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ņemot vērā slimības raksturu un to, kā organismu ietekmē ilgstoši nozīmēti antikonvulsanti, pacientiem ar SMEAB nebūtu jāvada transportlīdzekļi un jāapkalpo mehānismi.

Stiripentols var izraisīt reiboņus un ataksiju, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tāpēc pacienti, kas saņem stiripentola terapiju, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visizplatītākie blakusefekti, lietojot Diacomit (novērots vairāk kā 1 no 10 pacientiem), ir anoreksija, svara zudums, bezmiegs, miegainība, ataksija, hipotonija un distonija.

Blakņu saraksts tabulas veidā

Biežāk konstatēto nevēlamo reakciju sastopamība ir klasificēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Sistēmu un

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

orgānu

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Asins un

 

Neitropēnija

 

Trombocitopēnija*

limfātiskās

 

Persistenta smaga

 

 

sistēmas

 

neitropēnija parasti

 

 

traucējumi

 

izzūd, pārtraucot

 

 

 

 

Diacomit lietošanu.

 

 

Sistēmu un

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

orgānu

 

 

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Metabolisma

Anoreksija,

 

 

 

un barošanās

apetītes zudums,

 

 

 

traucējumi

svara zudums (jo

 

 

 

 

īpaši, kombinējot

 

 

 

 

ar nātrija

 

 

 

 

valproātu)

 

 

 

Psihiskie

Bezmiegs

Agresivitāte,

 

 

traucējumi

 

aizkaitināmība,

 

 

 

 

uzvedības

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

negatīvisms,

 

 

 

 

pārmērīga

 

 

 

 

uzbudināmība,

 

 

 

 

miega traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu

Miegainība,

Hiperkinēzes

 

 

sistēmas

ataksija,

 

 

 

traucējumi

hipotonija,

 

 

 

 

distonija

 

 

 

Acu slimības

 

 

Diplopija

 

 

 

 

(kombinējot ar

 

 

 

 

karbamazepīnu)

 

Kuņģa-zarnu

 

Slikta dūša,

 

 

trakta

 

vemšana

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un

 

 

Fotosensitivitāte

 

zemādas audu

 

 

, izsitumi,

 

bojājumi

 

 

alerģiskas ādas

 

 

 

 

reakcijas,

 

 

 

 

nātrene

 

Vispārēji

 

 

Nogurums

 

traucējumi un

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts

 

patoloģisks aknu

 

 

gamma

 

funkcijas tests

 

 

glutamiltransferāze

 

 

 

 

s līmenis (jo īpaši,

 

 

 

 

kombinējot ar

 

 

 

 

karbamazepīnu un

 

 

 

 

valproātu)

 

 

Atsevišķu blakņu apraksts

Daudzas minētās nevēlamās reakcijas bieži vien novērojamas tāpēc, ka plazmā ir paaugstināts citu antikonvulsantu līmenis (sk. apakšpunktu 4.4 un 4.5), un var kļūt mazāk izteiktas, ja šo antikonvulsantu devas samazina.

*Trombocitopēnijas dati ir iegūti gan no klīniskajiem pētījumiem, gan no pēcreģistrācijas pieredzes.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9. Pārdozēšana

Dati par klīnisku pārdozēšanu nav pieejami. Ja nepieciešams, jānozīmē balstterapija (simptomātiska ārstēšana intensīvās terapijas nodaļās).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX17

Darbības mehānisms

Eksperimentālajiem dzīvnieku modeļiem ievadīts stiripentols nomāc ar elektrošoku, pentetrazolu un bikukulīnu izraisītas krampju lēkmes. Grauzēju modeļiem ievadīts stiripentols acīmredzot palielina svarīga inhibējoša neiromediatora - gamma-aminosviestskābes (GASS) - līmeni zīdītāju smadzenēs. Tas varētu būt saistīts ar inhibētu GASS uzkrāšanos sinapsēs un/vai GASS transamināzes inhibīciju. Tāpat noskaidrots, ka stiripentols pastiprina GASS A receptoru nodrošināto pārnesi nepieaugušu žurku hipokampā un palielina GASS A receptoru hlora kanālu vidējo atvēruma laiku (taču ne biežumu) līdzīgi, kā to spēj barbiturāti. Farmakokinētiskās mijiedarbības rezultātā, stiripentols pastiprina arī citu antikonvulsantu (piem., karbamazepīna, nātrija valproāta, fenitoīna, fenobarbitāla un daudzu benzodiazepīnu) efektivitāti. Šāda stiripentola iedarbība galvenokārt saistīta ar vairāku citu pretepilepsijas zāļu aknu metabolisma procesos iesaistītu izoenzīmu, jo sevišķi CYP450 3A4 un 2C19, metabolisma inhibīciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Diacomit galvenais klīniskais izvērtējums tika veikts 3 gadus veciem un vecākiem bērniem ar smagu mioklonisku epilepsiju agrā bērnībā (SMEAB).

Francijā īstenotās lietošanas līdzjūtības dēļ ietvaros tika iesaistīti arī bērni no 6 mēnešu vecuma, jo Dravet sindromu daļai pacientu droši diagnosticēt iespējams ļoti agri. Lēmums par Diacomit izmantošanu tādiem bērniem ar SMEAB, kas jaunāki par 3 gadiem, jāpieņem, izvērtējot katra pacienta stāvokli un apsverot iespējamo klīnisko risku un ieguvumus (sk. apakšpunktu 4.2).

Gadījumizlasē, ar placebo kontrolētā papildus pētījumā tika iekļauts 41 bērns ar SMEAB. Vienu mēnesi ilgam sākotnējam periodam sekoja 2 mēnešus ilgs dubultakls periods, kura laikā līdztekus valproātam un klobazāmam pacienti saņēma placebo (n=20) vai stiripentolu (n=21). Stiripentolu pacienti saņēma atklātā veidā. Terapija tika uzskatīta par iedarbīgu, ja dubultaklā perioda otrajā mēnesī klonisku (vai tonisku-klonisku) krampju lēkmju biežums salīdzinājumā ar sākotnējo periodu samazinājās par vairāk nekā 50%. Vērtējot pēc šāda kritērija, terapija bija iedarbīga 15 (71%) pacientiem, kas saņēma stiripentolu (ieskaitot deviņus pacientus, kuriem klonisku vai tonisku- klonisku lēkmju nebija vispār), un tikai vienam (5%) pacientam, kas saņēma placebo (šajā grupā no lēkmēm neatbrīvojās neviens pacients; stiripentola grupa - 95% TI 52,1-90,7, placebo grupa - 0-14,6). 95% starpības TI bija 42,2-85,7. Salīdzinot ar sākotnējo periodu, procentuālā izteiksmē izmaiņas bija lielākas stiripentola grupā (-69%), nevis placebo grupā (+7%), p<0,0001. Divdesmit vienam pacientam stiripentola grupā bija vērojamas mērenas blakusparādības (miegainība, apetītes zudums), turpretim placebo grupā tādas bija tikai astoņiem, taču, kad papildterapijas zāļu deva tika samazināta, divpadsmit gadījumos no divdesmit viena blakusparādības izzuda (Chiron un citi, Lancet, 2000).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Tālāk sniegtā informācija par stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām iegūta pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem un pieaugušiem pacientiem.

Absorbcija

Stiripentols tiek ātri absorbēts, tā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc apmēram pusotras stundas. Preparāta absolūtās bioloģiskās pieejamības dati nav zināmi, jo intravenozām injekcijām paredzēts sastāvs testēšanai nav pieejams. Stiripentols tiek labi absorbēts, nozīmējot iekšķīgi, jo lielākā perorālās devas daļa nonāk urīnā.

Pētījums par relatīvo biopieejamību starp kapsulām un suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai tika veikts ar brīvprātīgiem, pieaugušiem vīriešiem pēc 1 000 mg vienreizējas medikamenta devas ieņemšanas iekšķīgi. Abas medikamentu formas bija bioekvivalentas attiecībā uz AUC, taču ne uz Cmax. Salīdzinot ar kapsulām, Cmax bija nedaudz augstāks paciņās (23%) un tādējādi neatbilda bioekvivalences kritērijiem. Tmax abos sastāvos bija vienāds. Pāreja no stiripentola kapsulās uz suspensijas pulveri paciņās iekšķīgai lietošanai ir jāveic klīniskā uzraudzībā.

Izplatīšanās

Stiripentols intensīvi saistās ar plazmas proteīniem (apmēram 99%).

Eliminācija

Saņemot stiripentolu, sistēmiskā ekspozīcija ievērojami pieaug proporcionāli devas palielinājumam. Nozīmējot lielas devas, plazmas klīrenss ievērojami samazinās; ja dienas deva ir 600 mg, tas ir aptuveni 40 l/kg dienā, savukārt, palielinot devu līdz 2400 mg, - 8 l/kg dienā. Klīrenss samazinās arī tad, ja stiripentolu nozīmē atkārtoti; iespējams, tas saistīts ar preparāta metabolizēšanai nepieciešamo citohroma P450 izoenzīmu inhibīciju. Eliminācijas pusperiods ir 4,5 līdz 13 stundas un pagarinās, palielinot devu.

Biotransformācija

Stiripentols tiek intensīvi metabolizēts, urīnā ir konstatēti 13 dažādi tā metabolīti. Galvenie metabolizācijas procesi ir demetilēšanās un glukuronizācija, lai gan iesaistītos enzīmus precīzi noteikt vēl nav izdevies.

Balstoties uz klīniskajiem pētījumiem, par galvenajiem aknu citohroma P450 izoenzīmiem, kas iesaistīti 1. pakāpes metabolismā, tiek uzskatīti CYP1A2, CYP2C19 un CYP3A4.

Ekskrēcija

Lielākā daļa stiripentola tiek izvadīta caur nierēm.

Lielākā daļa (73%) vienreizējas iekšķīgas devas veido metabolītus urīnā, vēl 13 līdz 24% saglabājas izkārnījumos neizmainītā veidā.

Farmakokinētiskais pētījums pacientiem-bērniem

Pacientu farmakokinētiskais pētījums tika veikts 35 bērniem ar Draveta sindromu, kuru ārstēšanā tika izmantots stiripentols un vēl divas vielas, kurām nav konstatēta ietekme uz stiripentola farmakokinētiskajām īpašībām - valproāts un klobazāms. Vidējais bērnu vecums bija 7,3 gadi (vecumā no: 1 līdz 17,6 gadiem), savukārt vidējā stiripentola dienas deva bija 45,4 mg/kg/dienā (devu diapazons: no 27,1 līdz 89,3 mg/kg/dienā), ko dozēja divās vai trīs dalītās devās.

Datus vislabāk izdevās pielāgot viena nodalījuma modelim ar primāriem absorbcijas un izdalīšanās procesiem. Absorbcijas līmeņa konstantes Ka novērošana pacientiem notika 2,08 h - 1 (gadījuma lieluma standartnovirze - 122%). Pētījumā noskaidrots, ka klīrenss un izkliedes tilpums ir atkarīgs no ķermeņa svara pēc alometriskā modeļa ar eksponentēm robežās no 0,433 līdz 1, attiecīgi: ķermeņa svaram palielinoties no 10 līdz 60 kg, šķietamais iekšķīgās lietošanas klīrenss pieaug no 2,60 līdz 5,65 l/h un šķietamais izkliedes tilpums palielinās no 32,0 līdz 191,8 l. Tātad izdalīšanās pusperiods palielinās no 8,5 h (ķermeņa svaram 10 kg) līdz 23,5 h (ķermeņa svaram 60 kg).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos dzīvniekiem (žurkām, pērtiķiem, pelēm) netika konstatēta praktiski nekāda toksicitātes izraisīta simptomātika, ja neskaita ar hepatocelulāru hipertrofiju saistītu aknu palielināšanos, kas pie lielām stiripentola devām bija vērojama gan grauzējiem, gan citiem dzīvniekiem. Minētā atrade būtu uzskatāma par adaptīvu atbildes reakciju uz lielo metabolisko slodzi aknām.

Pētījumos ar žurkām un trušiem stiripentola teratogēna iedarbība netika konstatēta; nozīmējot toksisku devu (800 mg/kg dienā) dzīvnieku mātītēm vairākos analoģiskos pētījumos, tikai vienā no tiem ne sevišķi daudzos gadījumos tika novērota aukslēju šķeltnes veidošanās pelēm. Šie pētījumi ar pelēm un trušiem tika veikti pirms labas laboratorijas prakses standarta ieviešanas. Fertilitātes, reproduktivitātes spējas un perinatālās un postnatālās attīstības pētījumos žurkām netika novēroti nekādi sarežģījumi, ja neskaita minimālu izdzīvojušo mazuļu skaita samazināšanos tām mātītēm, kurām bija toksiska reakcija uz stiripentolu, saņemot to devā, kas vienāda ar 800 mg/kg dienā (sk. apakšpunktu 4.6). Genotoksicitātes pētījumos netika konstatēta nekāda mutagēna vai klastogēna iedarbība. Kanceroģenēzes pētījumos žurkām tika iegūti negatīvi rezultāti. Pētījumos ar pelēm tikai nedaudz palielinājās aknu adenomu un karcinomu sastopamība tiem dzīvniekiem, kuru dienas deva 78 nedēļas bija 200 vai 600 mg/kg; minētais efekts netika novērots pelēm, kas saņēma 60 mg/kg dienā. Ņemot vērā, ka stiripentolam nepiemīt genotoksicitāte, un ievērojot vispārzināmo peļu aknām raksturīgo īpašo noslieci uz jaunveidojumiem situācijās, kad vērojama aknu enzīmu indukcija, šī atrade nebūtu uzskatāma par tādu, kas liecina par jaunveidojumu risku pacientiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Povidons K29/32

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Glikozes šķīdrums, izsmidzinot žāvēts

Eritrozīns (E127)

Titāna dioksīds (E171)

Aspartāms (E951)

Tutti frutti aromatizētājs (satur sorbītu)

Karmelozes nātrija sāls

Hidroksietilceluloze

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Paciņas izgatavotas no kombinētas papīra-alumīnija-polietilēna plēves.

Kastītes ar 30, 60 un 90 paciņām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Francija.

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I)

EU/1/06/367/010-12

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada. 4. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 08/01/2014

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas