Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dificlir (fidaxomicin) – Zāļu apraksts - A07AA12

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDificlir
ATĶ kodsA07AA12
Vielafidaxomicin
RažotājsAstellas Pharma Europe BV

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

DIFICLIR 200 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg fidaksomicīna (Fidaxomicinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Kapsulas formas 14 mm lielas tabletes baltā vai pelēkbaltā krāsā ar iespiedumu „FDX” vienā pusē un „200” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

DIFICLIR ir indicētas pieaugušajiem Clostridium difficile infekcijas (CDI) ārstēšanai, kas pazīstamas arī kā C. difficile izraisīta caureja (CDIC) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Jāpievērš uzmanība oficiālajām vadlīnijām par piemērotu antibakteriālo līdzekļu lietošanu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie un gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Ieteicamā deva ir 200 mg (viena tablete) divreiz dienā (ik pēc 12 stundām) 10 dienas.

Īpašās pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Uzskata, ka devas pielāgošana nav nepieciešama. Tā kā klīniskie dati šajā populācijā ir ierobežoti, DIFICLIR pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Uzskata, ka devas pielāgošana nav nepieciešama. Tā kā klīniskie dati šajā populācijā ir ierobežoti, DIFICLIR pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Fidaksomicīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

DIFICLIR ir paredzētas iekšķīgai lietošanai.

DIFICLIR var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot smagu angioedēmu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja parādās smaga alerģiskā reakcija ārstēšanas laikā ar DIFICLIR, jāpārtrauc zāļu lietošana un jāveic vispārēji uzturoši pasākumi.

Dažiem pacientiem ar paaugstinātas jutības reakcijām, anamnēzē ir bijusi alerģija pret makrolīdiem. Pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret makrolīdiem, fidaksomicīns jālieto ar piesardzību.

Tā kā klīniskie dati ir ierobežoti, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem fidaksomicīns jālieto ar piesardzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tā kā klīniskie dati ir ierobežoti, pacientiem ar pseidomembranozo kolītu, zibensveida vai dzīvībai bīstamu CDI fidaksomicīns jālieto ar piesardzību.

Nav datu par lietošanu pacientiem, kuriem vienlaikus ir iekaisīga zarnu slimība. Šiem pacientiem fidaksomicīns jālieto ar piesardzību, jo ir pastiprinātas uzsūkšanās risks un sistēmisku nevēlamo reakciju iespējamais risks.

Nav ieteicams lietot vienlaikus ar spēcīgiem P-glikoproteīna inhibitoriem, piemēram, ciklosporīnu, ketokonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, verapamilu, dronedaronu un amiodaronu (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

P-gp inhibitoru ietekme uz fidaksomicīnu

Fidaksomicīns ir P-gp substrāts. Nozīmējot vienlaicīgi vienu P-gp inhibitora ciklosporīna A un fidaksomicīna devu veseliem brīvprātīgajiem, konstatēja fidaksomicīna Cmax un AUC paaugstināšanos attiecīgi 4 un 2 reizes, bet galvenā aktīvā metabolīta OP-1118 Cmax un AUC paaugstinājās attiecīgi 9,5 un 4 reizes. Tā kā šīs iedarbības palielināšanās klīniskā nozīme nav skaidra, vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem P-gp inhibitoriem, piemēram, ciklosporīnu, ketokonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, verapamilu, dronedaronu un amiodaronu nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Fidaksomicīna ietekme uz P-gp substrātiem

Fidaksomicīns var būt vājš līdz vidēji stiprs zarnu P-gp inhibitors.

Fidaksomicīnam (200 mg divas reizes dienā) bija neliela, bet klīniski nenozīmīga ietekme uz digoksīna iedarbību. Taču nevar izslēgt lielāku ietekmi uz P-gp substrātiem ar zemāku biopieejamību, kas ir jutīgāki pret zarnu P-gp inhibīciju, piemēram, dabigatrāna eteksilātu.

Fidaksomicīna ietekme uz citiem transportieriem

Fidaksomicīnam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz rosuvastatīna iedarbību, kas ir OATP2B1 (organisko anjonu transportējošais peptīds 2B1) un BCRP (krūts vēža rezistences proteīns) transportieru substrāts. Fidaksomicīna 200 mg devai, vienlaicīgi lietojot to divas reizes dienā ar vienreizēju 10 mg rosuvastatīna devu veseliem subjektiem, nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz rosuvastatīna AUCinf.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par fidaksomicīna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti. Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no DIFICLIR lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai fidaksomicīns un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Lai gan ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kas tiek baroti ar krūti, nav paredzama, jo fidaksomicīna sistēmiskā iedarbība ir neliela, risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem nevar izslēgt. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar DIFICLIR, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Vērtējot žurkām, fidaksomicīns neietekmēja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

DIFICLIR neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās blakusparādības ir vemšana, slikta dūša un aizcietējums.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1.tabulā atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai norādītas nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar fidaksomicīna lietošanu divreiz dienā C. difficile infekcijas ārstēšanai, par kurām ziņots vismaz diviem pacientiem.

Nevēlamo blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula:

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācijai

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Bieži

Retāk

Nav zināmi

 

sistēmu klasifikācija

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

izsitumi, nieze

paaugstinātas jutības

 

traucējumi

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

(angioedēma,

 

 

 

 

 

aizdusa)

 

Vielmaiņas un uztures

 

samazināta ēstgriba

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

reibonis, galvassāpes,

 

 

traucējumi

 

 

garšas sajūtas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

vemšana,

vēdera apjoma

 

 

traucējumi

 

slikta dūša,

palielināšanās,

 

 

 

 

aizcietējums

flatulence, sausa mute

 

 

Aknu un/vai žults

 

paaugstināts

 

 

izvades sistēmas

 

alanīnaminotransferāzes

 

 

traucējumi

 

 

līmenis

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pēcreģistrācijas laikā ziņoja par akūtām paaugstinātas jutības reakcijām, tādām kā angioedēma un aizdusa (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas laikā par akūtas pārdozēšanas gadījumiem netika ziņots. Tomēr nevēlamo blakusparādību rašanās iespējamību nevar izslēgt un nepieciešamības gadījumā ir ieteicami vispārēji uzturoši pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretcaurejas līdzekļi, zarnu pretiekaisuma/pretinfekcijas līdzekļi, antibiotiskie līdzekļi, ATĶ kods: A07AA12

Darbības mehānisms

Fidaksomicīns ir antibiotisks līdzeklis, kas pieder makrociklisko antibakteriālo līdzekļu grupai. Fidaksomicīns darbojas baktericīdi un inhibē RNS sintēzi baktēriju RNS polimerāzes ietekmē. Tas ietekmē RNS polimerāzi citā vietā nekā rifamicīni. Klostrīdiju RNS polimerāzes inhibīcija notiek koncentrācijā, kas ir 20 reižu zemāka nekā E. coli enzīmam (1 μM salīdzinājumā ar 20 μM), kas daļēji izskaidro nozīmīgo fidaksomicīna aktivitātes specifiskumu. Pierādīts, ka fidaksomicīns in vitro inhibē C. difficile sporulāciju.

Farmakokinētiskā/Farmakodinamiskā (FK/FD) attiecība

Fidaksomicīns ir lokālas darbības zāles. Kā lokāli lietojamam līdzeklim, sistēmisko FK/FD attiecību nav iespējams noteikt, tomēr in vitro dati liecina, ka fidaksomicīnam piemīt no laika atkarīga baktericīda iedarbība un ka laiks, kad koncentrācija pārsniedz MIK (minimālā inhibējošā koncentrācija), varētu būt raksturlielums, kas vislabāk raksturo iespējamo klīnisko efektivitāti.

Robežkoncentrācijas

Fidaksomicīns ir lokālas darbības zāles, kuras nevar lietot sistēmisku infekciju ārstēšanai, tādēļ klīniskas robežkoncentrācijas noteikšana nav nozīmīga. Fidaksomicīna un C. difficile epidemioloģiskā robežkoncentrācija, kas atšķir pirmatnējā tipa populāciju no izolātiem ar iegūtas rezistences iezīmēm, ir ≥ 1,0 mg/l.

Antibakteriālais spektrs

Fidaksomicīns ir antibakteriāls līdzeklis ar šauru darbības spektru, kam piemīt baktericīda iedarbība pret C. difficile. Fidaksomicīna MIK90 ir 0,25 mg/l pret C. difficile, un tā galvenā metabolīta, OP-1118, MIK90 ir 8 mg/l. Gramnegatīvie mikroorganismi ir strukturāli nejutīgi pret fidaksomicīnu.

Ietekme uz zarnu mikrofloru

Pētījumos pierādīja, ka fidaksomicīna terapija neietekmēja Bacteroides vai citu nozīmīgu mikroorganismu sastāvdaļu koncentrāciju izkārnījumos CDI pacientiem.

Rezistences mehānisms

Nav zināmi pārnesami elementi, kas radītu rezistenci pret fidaksomicīnu. Nav konstatēta arī krusteniska rezistence ar citu grupu antibiotiskiem līdzekļiem, tostarp ar β-laktāmiem, makrolīdiem, metronidazolu, hinoloniem, rifampīnu un vankomicīnu. Specifiskas RNS polimerāzes mutācijas ir saistītas ar samazinātu jutību pret fidaksomicīnu.

Klīniskā efektivitāte

Pivotālos klīniskajos pētījumos kā sekundārais mērķa kritērijs tika novērtēts recidīvu rādītājs 30 dienu laikā pēc terapijas. Recidīvu rādītājs (tai skaitā slimības atkārtošanās) bija būtiski mazāks, lietojot fidaksomicīnu (14,1% salīdzinājumā ar 26,0% ar 95% TI [-16,8%, -6,8%]), taču šo pētījumu plānojums nebija prospektīvs, lai pierādītu atkārtotas inficēšanās ar jaunu štammu novēršanu.

Klīnisko pētījumu pacientu populācijas raksturojums

Divos klīniskajos pētījumos, kuros bija iesaistīti pacienti ar CDI, 47,9% (479/999) pacientu (no protokola populācijas) vecums bija ≥65 gadi, un 27,5% (275/999) pacientu pētījuma laikā tika vienlaicīgi ārstēti ar antibiotiskiem līdzekļiem. Divdesmit četri procenti pacientu sākotnējais stāvoklis atbilda vismaz vienam no trijiem šādiem smaguma novērtējuma kritērijiem: ķermeņa temperatūra >38,5°C, leikocītu skaits >15000 vai kreatinīna rādītājs ≥1,5 mg/dl. Pacienti ar zibensveida kolītu un pacienti ar daudzkārtējām CDI epizodēm (definētas kā vairāk nekā viena iepriekšēja epizode pēdējos 3 mēnešos) tika izslēgti no pētījumiem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atlika pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar fidaksomicīnu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās C. difficile izraisīta enterokolīta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Biopieejamība cilvēkiem nav zināma. Veseliem pieaugušajiem pēc 200 mg fidaksomicīna lietošanas Cmax ir aptuveni 9,88 ng/ml un AUC0-t - 69,5 ng•st/ml ar Tmax 1,75 stundas. CDI pacientiem fidaksomicīna un tā galvenā metabolīta OP-1118 maksimālā koncentrācija plazmā vidēji ir 2 – 6 reizes augstāka nekā veseliem pieaugušajiem. Fidaksomicīna vai OP-1118 uzkrāšanās plazmā pēc 200 mg fidaksomicīna lietošanas ik pēc 12 stundām 10 dienas bija ļoti neliela.

Fidaksomicīna un OP-1118 Cmax plazmā pēc treknas maltītes lietošanas bija par 22% un 33% zemāka nekā pēc tā lietošanas tukšā dūšā, bet iedarbības apjoms (AUC0-t) bija līdzvērtīgs.

Fidaksomicīns un metabolīts OP-1118 ir P-gp substrāti.

In vitro pētījumos pierādīja, ka fidaksomicīns un metabolīts OP-1118 ir BCRP (krūts vēža rezistences proteīns), MRP2 (daudzzāļu rezistences proteīns 2) un OATP2B1 (organisko anjonu transportējošais peptīds 2B1) transportētājproteīnu inhibitori, bet nav to substrāti. Klīniskas lietošanas apstākļos, fidaksomicīnam nav klīniski būtiskas ietekmes uz rosuvastatīna iedarbību, kas ir OATP2B1 un BCRP substrāts (skatīt 4.5. apakšpunktu). MRP2 inhibēšanas klīniskā nozīme vēl nav zināma.

Izkliede

Izkliedes tilpums cilvēkiem nav zināms, jo fidaksomicīna uzsūkšanās ir ļoti ierobežota.

Biotransformācija

Plaša metabolītu analīze plazmā nav veikta, jo fidaksomicīna sistēmiskās uzsūkšanās līmenis ir zems. Galvenais metabolīts OP-1118 veidojas izobutirilestera hidrolīzes ceļā. In vitro metabolisma pētījumos pierādīja, ka OP-1118 veidošanās nav atkarīga no CYP450 enzīmiem. Šim metabolītam piemīt arī antibakteriāla iedarbība (skatīt 5.1. apakšpunktu).

In vitro fidaksomicīns neinducē vai neinhibē CYP450 enzīmus.

Eliminācija

Pēc vienreizējas fidaksomicīna 200 mg devas lietošanas lielākā daļa lietotās devas (vairāk nekā 92 %) konstatēta izkārnījumos fidaksomicīna vai tā metabolīta OP-1118 (66 %) veidā. Galvenie sistēmiski pieejamā fidaksomicīna izvadīšanas ceļi nav noskaidroti. Eliminācija ar urīnu ir nenozīmīga (<1 %). Cilvēka urīnā konstatēja tikai ļoti nelielu OP-1118 līmeni, bet fidaksomicīnu nekonstatēja. Fidaksomicīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 8 – 10 st.

Īpašas pacientu grupas

Koncentrācija plazmā gados vecākiem cilvēkiem (≥65 gadi) ir paaugstināta. Pacientiem ≥65 gadu vecumā fidaksomicīna un OP-1118 līmenis bija aptuveni 2 reizes augstāks nekā pacientiem līdz 65 gadu vecumam. Šo atšķirību neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Ierobežoti dati par pacientiem ar aktīvu hronisku aknu cirozi anamnēzē 3. fāzes pētījumos liecināja, ka fidaksomicīna un OP-1118 vidējais līmenis plazmā var būt attiecīgi aptuveni 2 un 3 reizes augstāks nekā pacientiem bez aknu cirozes.

Ierobežoti dati liecina, ka pacientiem ar samazinātu nieru funkciju (kreatinīna klīrenss <50 ml/min) un pacientiem ar normālu nieru funkciju (kreatinīna klīrenss ≥50 ml/min) būtisku atšķirību fidaksomicīna vai OP-1118 koncentrācijā plazmā nav.

Ierobežoti dati liecina, ka dzimumam, svaram un rasei nav būtiskas ietekmes uz fidaksomicīna vai OP- 1118 koncentrāciju plazmā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvie un fertilitātes parametri neliecināja par statistiski nozīmīgām atšķirībām žurkām, kas bija ārstētas ar fidaksomicīnu devās līdz 6,3 mg/kg dienā (intravenozi).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Hidroksipropilceluloze

Butilēts hidroksitoluols

Nātrija cietes glikolāts

Magnija stearāts

Apvalks:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Polietilēnglikols

Lecitīns (sojas)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

30 ml ABPE pudeles ar indukcijas veida aizdari un polipropilēna bērniem neatveramu vāciņu; 20 apvalkotās tabletes vienā pudelē.

60 ml ABPE pudeles ar indukcijas veida aizdari un polipropilēna bērniem neatveramu vāciņu; 60 apvalkotās tabletes vienā pudelē.

100 x 1 apvalkotā tablete alumīnija/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros. 20 x 1 apvalkotā tablete alumīnija/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/733/001-004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gads 5. decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas