Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Docetaxel Kabi (docetaxel) – Zāļu apraksts - L01CD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDocetaxel Kabi
ATĶ kodsL01CD02
Vieladocetaxel
RažotājsFresenius Kabi Oncology Plc

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela (Docetaxelum).

Viens 1 ml flakons satur 20 mg docetaksela.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrs 1 ml koncentrāta flakons satur 0,5 ml bezūdens etilspirta (395 mg).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts)

Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Krūts vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientiem ar:

operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos;

operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos.

Adjuvantu terapiju drīkst saņemt tikai tās pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem attiecībā uz agrīna krūts vēža primāro ārstēšanu ķīmijterapija ir piemērota (skatīt 5.1apakšpunktu).

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts tādu pacientu ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šīs slimības ārstēšanai.

DOCETAXEL KABI monoterapija ir indicēta pacientiem ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ārstēšanas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro pārmērīgu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts pacienšu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

DOCETAXEL KABI ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ķīmijterapijas.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts nerezecējama, lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju šīs slimības ārstēšanai.

Priekšdziedzera vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientu ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi ārstēšanai.

Kuņģa adenokarcinoma

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

4.2.Devas un lietošanas veids

Docetakselu drīkst lietot tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, un to drīkst ievadīt tikai ārsta, kas specializējies pretvēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ieteicamā deva

Krūts, nesīkšūnu plaušu, kuņģa, galvas un kakla vēža gadījumā, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G- KSF.

Ja priekšdziedzera vēža ārstēšanai vienlaicīgi lieto prednizonu vai prednizolonu, ieteicamā premedikācijas shēma perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā vienu reizi 3 nedēļās.

Krūts vēzis

Operējama krūts vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas vienu reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”). Pacientēm ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ieteicamā

docetaksela deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām, trastuzumabu ievadot vienu reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām kopā ar kapecitabīnu 1250 mg/m2 divas reizes dienā (30 minūšu laikā pēc ēšanas), 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko

nedēļu ilgs pārtraukuma periods. Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicama devu shēma, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzis

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5- fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstošā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās profilaktiski saņēma antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Neoperējama, lokāli progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas

iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas

infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5- fluoruracilu 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas pielāgošana terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir >1500 šūnas/mm3.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu < 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 mg/m2 līdz 60 mg/mm2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts vēža adjuvanta terapija

Pacientēm, kuras adjuvantai krūts vēža ārstēšanai saņem docetakselu,

doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), jāapsver primāra profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos nākamajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri sākotnēji saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju vai smagu nehematoloģisku toksicitāti nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Par cisplatīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu

kapecitabīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitāte, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei, un pēc tam terapiju atsāk ar 100% sākotnējo devu;

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo

reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam terapiju atsāk ar docetakselu 55 mg/m2;

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāsamazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteicamās devas pielāgošana toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:

Toksicitāte

Devas pielāgošana

 

 

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%.

 

Otrā reize: tad samaziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: samaziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

 

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%.

stomatīts/mukozīts

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

 

ciklos).

 

Trešā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes

Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos

stomatīts/mukozīts

turpmākajos ciklos).

 

Otrā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

Informāciju par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietot G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem, kas iegūti, lietojot 100 mg/m2 docetaksela monoterapijā, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.

Pediatriskā populācija

DOCETAXEL KABI lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem nazofaringeālas karcinomas ārstēšanai, līdz šim nav pierādīta.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, DOCETAXEL KABI nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki cilvēki

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem.

Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnas/mm3.

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divas reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža

gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofilo leikocītu līmenis radās mediāni 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna

asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz līmenim ≥1500 šūnas/mm3 (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt zāļu devu vai veikt attiecīgus

simptomātiskus terapijas pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja viņi bija profilaktiski saņēmuši G- KSF. Pacientēm, kuras krūts vēža ārstēšanai saņem adjuvantu TAC terapiju, komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, piemēram, apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, piemēram, smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst.

Ādas reakcijas

Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Ziņots par tādiem smagiem simptomiem kā izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem staru terapiju.

Ja rodas jauni vai pastiprinās esošie plaušu simptomi, pacienti rūpīgi jākontrolē, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Līdz diagnozes noskaidrošanai, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un vienlaicīgi

sārmainās fosfotāzes līmenis serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādēļ ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas cikla (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna līmenis pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka, un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

Nervu sistēma

Attīstoties smagai perifērai neirotoksicitātei, nepieciešams samazināt zāļu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz sirdi

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Acu bojājumi

Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistiska makulas tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot zāles krūts vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacientiem vēlīnas mielodisplāzijas un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības simptomiem (DFS – disease free survival) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem nebija statistiski ticams, pozitīva riska un ieguvuma attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kuras saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos sastopamība bija ≥ 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem ar terapiju saistītā drudža, caurejas, anoreksijas un perifēras tūskas sastopamība bija ≥ 10% salīdzinājumā ar pacientiem jaunākiem par 65 gadiem.

No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacients III fāzes pētījuma daļā un 79 pacienti II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību sastopamība bija lielāka gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija sastopamība (visām smaguma pakāpēm) bija par ≥ 10% lielāka pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki cilvēki, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur līdz 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 395 mg bezūdens etilspirta flakonā, kas ir līdzvērtīgi 10 ml alus vai 4 ml vīna flakonā.

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma.

Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.

Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.

Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā var ietekmēt citu zāļu iedarbību.

Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā var pasliktināt pacienta spējas vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar

iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību sastopamība pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastātisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, inducē CYP3A4. Statistiski nozīmīgu prednizona ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku nenovēroja.

Docetakselam ir augsta saistīšanās spēja ar olbaltumvielām (vairāk kā 95%). Lai gan iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi nozīmētām zālēm in vivo oficiāli nav pētīta, pētījumos in vitro ar zālēm, kuru saistīšanās spēja ar olbaltumvielām ir liela, tādām kā eritromicīns, difenhidramīns, propranolols, propafenons, fenitoīns, salicilskābes atvasinājumi, sulfametoksazols un nātrija valproāts, to ietekme uz docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām nav konstatēta. Turklāt deksametazons neietekmē docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām . Docetaksels neietekmē digitoksīna saistīšanās spēju.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklosfosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti viena, nekontrolēta pētījuma dati liecina par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinācijā ar docetakselu karboplatīna klīrenss bija aptuveni par 50% lielāks, salīdzinot ar agrāk aprakstītiem karboplatīna monoterapijas datiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, ieteicams izvairīties no grūtniecības un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja tas notiek. Ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme, un tas var ietekmēt vīrieša fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, kurus ārstē ar docetakselu, ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, kā arī pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Docetaksela sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:

1 312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela monoterapijā;

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu (novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);

174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju.

Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; mediānais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu skaitam bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) mediānais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju,

bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā pacientēm ar krūts vēzi, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi.

Smagām reakcijām bija raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, zāļu devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Viegliem vai vidēji smagiem neirosensoriem simptomiem ir raksturīga parestēzija, dizestēzija vai sāpes, tostarp dedzinoša sajūta. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos tā rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādas parādības: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un

Infekcijas (G3/4:

Ar G4 neitropēniju

 

infestācijas

5,7%; tostarp sepse un

saistīta infekcija (G3/4:

 

 

pneimonija, letāla

4,6%)

 

 

1,7% gadījumu)

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

Trombocitopēnija

 

sistēmas traucējumi

76,4%);

(G4:0,2%)

 

 

Anēmija (G3/4:

 

 

 

8,9%);

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

Febrila neitropēnija

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 5,3%)

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3:4,1%);

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4:

 

 

 

4%);

 

 

 

Garšas sajūtas

 

 

 

izmaiņas (smagas

 

 

 

0,07%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija,

 

traucējumi

 

hipertensija,

 

 

 

hemorāģija

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa

 

 

traucējumi, krūšu

(smaga: 2,7%)

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts (G3/4:

Aizcietējums (smags

Ezofagīts (smags:

traucējumi

5,3%);

0,2%);

0,4%)

 

Caureja (G3/4: 4%);

Sāpes vēderā (smagas

 

 

Slikta dūša (G3/4:

1%);

 

 

4%);

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

Vemšana (G3/4: 3%)

asiņošana (smaga

 

 

 

0,3%)

 

Ādas un zemādas

Alopēcija;

 

 

audu

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

bojājumi

5,9%);

 

 

 

Nagu bojājumi (smagi

 

 

 

2,6%)

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga:

Artralģija

 

saistaudu sistēmas

1,4%)

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Šķidruma aizture

Reakcija infūzijas

 

un

(smaga: 6,5%)

vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

Astēnija (smaga:

Nekardiālas izcelsmes

 

vietā

11,2%);

sāpes krūšu kurvī

 

 

Sāpes

(smagas: 0,4%)

 

Izmeklējumi

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

bilirubīna līmenis

 

 

 

asinīs (< 5%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

sārmainās fosfotāzes

 

 

 

līmenis asinīs (< 4%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ASAT līmenis (< 3%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ALAT līmenis (< 2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100g/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par blakusparādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā. Blakusparādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums pētījuma beigās. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Mediānā kumulatīvā deva līdz terapijas pārtraukšanai pārsniedza 1 000 mg/m2 un mediānais laiks līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (mediānā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (mediānā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5%)

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Febrila neitropēnija

sistēmas traucējumi

Anēmija (G3/4: 10,8%);

 

 

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

traucējumi

 

smaga)

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

traucējumi

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Aizcietējums

traucējumi

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

 

 

Vemšana (G3/4: 0,8%);

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi: 0,8%)

bojājumi

Ādas rekcijas (G3/4: 0,8%)

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

saistaudu sistēmas

 

 

bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 12,4%);

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture

 

vietā

(smaga: 0,8%); sāpes

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 7,8%)

 

 

infestācijas

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija

 

 

sistēmas traucējumi

(G4: 91,7%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Febrila neitropēnija;

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

(G4: 0,8%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 1,2%)

 

Vielmaiņas un uztures

 

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

Perifēra motora

 

traucējumi

neiropātija (G3: 0,4%)

neiropātija

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja;

 

traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5%);

 

 

traucējumi

Stomatīts (G3/4:

 

 

 

7,8%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,2%)

 

 

 

Vemšana (G3/4: 5%);

 

 

 

Aizcietējums

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija;

 

 

audu bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,4%);

 

 

 

Ādas reakcijas (ne

 

 

 

smagas)

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Astēnija (smaga:

Reakcija infūzijas

 

un reakcijas

8,1%);

vietā

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture

 

 

 

(smaga: 1,2%);

 

 

 

Sāpes

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

līmeņa

paaugstināšanās (<

 

 

paaugstināšanās asinīs

1%);

 

 

(< 2,5%);

G3/4 ALAT līmeņa

 

 

G3/4 Sārmainās

paaugstināšanās (<

 

 

fosfotāzes līmeņa

1%)

 

 

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

(< 2,5%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 5,7%)

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

infestācijas

 

 

 

Asins un

Neitropēnija (G4: 51,5%);

Febrila neitropēnija

 

limfātiskās

Anēmija (G3/4: 6,9%);

 

 

sistēmas

Trombocitopēnija (G4:

 

 

traucējumi

0,5%)

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 2,5%)

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

 

uztures traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3/4:

 

 

 

3,7%);

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 2%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu

 

Hipotensija

 

sistēmas

 

(G3/4: 0,7%)

 

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums

 

trakta traucējumi

9,6%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 7,6%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,4%);

 

 

 

Stomatīts (G3/4: 2%)

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija;

 

 

audu bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

0,2%))

 

 

Skeleta-muskuļu

Mialģija (smaga: 0,5%)

 

 

un saistaudu

 

 

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Vispārēji

Astēnija (smaga: 9,9%);

Reakcija infūzijas

 

traucējumi un

Šķidruma aizture:

vietā; sāpes

 

reakcijas

(smaga 0,7%);

 

 

ievadīšanas vietā

Drudzis (G3/4: 1,2%)

 

 

izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

līmeņa

paaugstināšanās

 

 

paaugstināšanās asinīs

(0,5%);

 

 

(2,1%);

G3/4 Sārmainās

 

 

G3/4 ALAT līmeņa

fosfotāzes līmeņa

 

 

paaugstināšanās

paaugstināšanās

 

 

(1,3%)

asinīs

 

 

 

(0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

sistēmu

 

 

klasifikācija

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4: 32%);

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

sistēmu

 

 

klasifikācija

 

 

sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija (tostarp ar

 

 

drudzi un antibiotiku lietošanu

 

 

saistāma neitropēnija) vai

 

 

neitropēniska sepse

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

uztures traucējumi

 

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

 

Nervu sistēmas

Parestēzija, galvassāpes, garšas

 

traucējumi

sajūtas izmaiņas, samazināta

 

 

jutība

 

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana, konjunktivīts

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

Asinsvadu sistēmas

Limfātiskā tūska

 

traucējumi

 

 

Elpošanas sistēmas

Deguna asiņošana, sāpes rīklē un

 

traucējumi,

balsenē, nazofaringīts, aizdusa,

 

krūšu kurvja un

klepus, iesnas

 

videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša, caureja, vemšana,

 

traucējumi

aizcietējums, stomatīts,

 

 

dispepsija, sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas

Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu

 

audu bojājumi

bojājumi

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija, artralģija, sāpes

 

saistaudu

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

 

sistēmas bojājumi

mugurā

 

Vispārēji traucējumi

Astēnija, perifēra tūska,

Letarģija

un reakcijas

paaugstināta temperatūra,

 

ievadīšanas vietā

nogurums, gļotādas iekaisums,

 

 

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

sāpes krūtīs, drebuļi

 

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Mutes dobuma kandidoze

 

 

(G3/4: < 1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 63%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

traucējumi

Anēmija (G3/4: 10%);

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 1%);

Dehidratācija (G3/4: 2%)

traucējumi

Samazināta ēstgriba

 

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

Reibonis;

 

< 1%);

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

 

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

 

Elpošanas sistēmas

Sāpes rīklē un balsenē (G3/4:

Aizdusa (G3/4: 1%);

traucējumi,

2%)

Klepus (G3/4: < 1%);

krūšu kurvja un videnes

 

Deguna asiņošana (G3/4: <

slimības

 

1%)

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts (G3/4: 18%);

Sāpes vēdera augšējā daļā;

traucējumi

Caureja (G3/4: 14%);

Sausa mute

 

Slikta dūša (G3/4: 6%);

 

 

Vemšana (G3/4: 4%);

 

 

Aizcietējums (G3/4: 1%);

 

 

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

 

 

Dispepsija

 

Ādas un zemādas audu

Plaukstu un pēdu sindroms

Dermatīts;

bojājumi

(G3/4: 24%);

Eritematozi izsitumi (G3/4<

 

Alopēcija (G3/4: 6%);

1%);

 

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Nagu krāsas izmaiņas;

 

 

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija (G3/4: 2%);

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

sistēmas bojājumi

Artralģija (G3/4: 1%)

< 1%);

 

 

Sāpes mugurā (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (G3/4: 3%);

Letarģija;

reakcijas

Paaugstināta temperatūra

Sāpes

ievadīšanas vietā

(G3/4:

 

 

1%);

 

 

Nogurums/vājums (G3/4: 5%);

 

 

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

samazināšanās;

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,3%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

Trombocitopēnija (G4: 0,6%);

traucējumi

Anēmija (G3/4: 4,9%);

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (G3/4:

 

 

0,6%)

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

(G3/4: 1,2%);

(G3/4: 0%)

 

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

 

 

0%)

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0,6%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds kreisā kambara darbības

 

 

pavājināšanās (G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas

 

Deguna asiņošana (G3/4: 0%);

traucējumi,

 

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

krūšu kurvja un videnes

 

Klepus (G3/4: 0%)

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%);

 

 

Stomatīts/faringīts (G3/4:

 

 

0,0%);

 

 

Vemšana (G3/4: 1,2%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

bojājumi

Nagu bojājumi (ne smagi)

0,3%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Artralģija (G3/4: 0,3%);

sistēmas bojājumi

 

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji traucējumi un

Nogurums (G3/4: 3,9%);

 

reakcijas

Šķidruma aizture (smaga

 

ievadīšanas vietā

0,6%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā – apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

Infekcijas (G3/4: 2,4%);

 

 

infestācijas

Neitropēniskas infekcijas

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

Asins un

Anēmija (G3/4: 3%);

 

 

limfātiskās

Neitropēnija (G3/4:

 

 

sistēmas

59,2%);

 

 

traucējumi

Trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

1,6%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 0,6%)

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4: 1,5%)

 

 

uztures

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Perifēra motora

Ģībonis (G3/4: 0%);

traucējumi

traucējumi (G3/4: 0,6%);

neiropātija (G3/4:

Neirotoksicitāte (G3/4:

 

perifēra sensora

0%)

0%);

 

neiropātija (G3/4:

 

Miegainība (G3/4: 0%)

 

<0,1%)

 

 

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

Pastiprināta

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

<0,1%)

asarošana

 

 

 

(G3/4: <0,1%)

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4:

 

traucējumi

 

0,2%)

 

Asinsvadu

Karstuma viļņi (G3/4:

Hipotensija (G3/4:

Limfātiskā tūska (G3/4:

sistēmas

0,5%)

0%);

0%)

traucējumi

 

Flebīts (G3/4: 0%)

 

Elpošanas sistēmas

 

Klepus (G3/4: 0%)

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

kurvja

 

 

 

un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Sāpes vēderā (G3/4:

 

traucējumi

5,0%); Stomatīts (G3/4:

0,4%)

 

 

6,0%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 4,2%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija (paliekoša:

 

 

audu

<3%);

 

 

bojājumi

Ādas bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

Nagu bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

Skeleta-muskuļu

Mialģija (G3/4: 0,7%);

 

 

un saistaudu

Artralģija (G3/4: 0,2%)

 

 

sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Reproduktīvās

Amenoreja (G3/4: NP)

 

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

Vispārēji

Astēnija (G3/4: 10,0%);

 

 

traucējumi un

Drudzis (G3/4: NA);

 

 

reakcijas

Perifēra tūska (G3/4:

 

 

ievadīšanas

0,2%)

 

 

vietā

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās

 

 

 

(G3/4:

 

 

 

0%);

 

 

 

Ķermeņa masas

 

 

 

samazināšanās

 

 

 

(G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi

Krūts vēža ar metastāzēm limfmezglos pētījumā (TAX316) tika konstatēts, ka 10 no 84 pacientēm, kurām ķīmijterapijas kursa beigās bija perifēra sensora neiropātija, tā turpinājās arī novērošanas periodā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX 316 pētījuma 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā novēroja sastrēguma sirds mazspēju (SSM). Visām pacientēm, izņemot pa vienai pacientei katrā apakšgrupā, SSM diagnosticēja vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanās perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un 4 pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Viena paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ.

Ādas un zemādas audu bojājumi

TAX316 pētījumā alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā un 645 no 736 pacientēm FAC grupā.

Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 96 mēneši) alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā alopēcija turpinājās novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

TAX316 pētījuma novērošanas periodā 121 no 202 pacientēm ar amenoreju ķīmijterapijas kursa beigās, tā turpinājās arī novērošanas periodā.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja saglabājās novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

TAX316 pētījumā tika novērots, ka perifēra tūska turpinājās 19 no 119 TAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku un 4 no 23 FAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku.

GEICAM 9805 pētījumā tika novērots, ka limfātiska tūska, kas pēc ķīmijterapijas beigām TAC grupā turpinājās 4 no 5 pacientēm, bet FAC grupā turpinājās 1 no 2 pacientēm, un neizzuda novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Astēnija saglabājās novērošanas periodā (mediānaisnovērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms

TAX316 pētījumā pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika konstatēta 4 no 744 TAC grupas pacientēm un vienai no 736 FAC grupas pacientēm. Par mielodisplastisko sindromu ziņoja divām no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm.

GEICAM 9805 pētījuma laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze radās 1 no 532 (0,2%) pacientiem TAC grupā. Pacientiem FAC grupā netika ziņots par leikozes gadījumiem. Nevienā no grupām nevienai pacientei netika diagnosticēts mielodisplastiskais sindroms.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Tabulā zemāk redzams, ka 4.smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas sastopamība samazinājās pacientiem, kas saņēma primāru profilaksi ar G-KSF pēc tam, kad tā tika noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

 

Bez primāras profilakses

Pēc primāras profilakses ar

 

ar G-KSF (n = 111)

G-KSF (n = 421)

 

n (%)

n (%)

Neitropēnija (4.pakāpe)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrila neitropēnija

28 (25,2)

23 (5,5)

Neitropēniska infekcija

14 (12,6)

21 (5,0)

Neitropēniska infekcija (3.-

2 (1,8)

5 (1,2)

4.pakāpe)

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

sistēmu

 

 

klasifikācija

 

 

Infekcijas un

Neitropēniska infekcija;

 

infestācijas

Infekcija (G3/4: 11,7%)

 

Asins un limfātiskās

Anēmija (G3/4: 20,9%);

 

sistēmas

Neitropēnija (G4: 83,2%);

 

traucējumi

Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

 

 

Febrila neitropēnija

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)

 

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora neiropātija

Reibonis (G3/4: 2,3%);

traucējumi

(G3/4: 8,7%)

Perifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 1,3%)

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0%)

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

bojājumi

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 1,0%)

traucējumi

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja (G3/4: 19,7%);

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 16%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4:

 

Stomatīts (G3/4: 23,7%);

1,0%);

 

Vemšana (G3/4: 14,3%)

Ezofagīts/rīšanas

 

 

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

 

 

(G3/4: 0,7%)

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%);

bojājumi

 

Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%);

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 19,0%);

 

reakcijas

Drudzis (G3/4: 2,3%);

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture (smaga/dzīvību

 

 

apdraudoša: 1%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 6,3%);

 

 

infestācijas

Neitropēniska infekcija

 

 

Labdabīgi,

 

Vēža izraisītas sāpes

 

ļaundabīgi un

 

(G3/4: 0,6%)

 

neprecizēti audzēji

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

(G3/4:76,3%);

 

 

 

Anēmija (G3/4:9,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

(G3/4:5,2%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

 

traucējumi

 

smaga)

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4:

 

 

uztures

0,6%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis

 

traucējumi

izmaiņas/ožas

 

 

 

traucējumi;

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

neiropātija (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana;

 

 

 

Konjunktivīts

 

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi

 

bojājumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Miokarda išēmija

Aritmija (G3/4:

traucējumi

 

(G3/4:1,7%)

0,6%)

Asinsvadu sistēmas

 

Venozās asinsrites

 

traucējumi

 

traucējumi (G3/4: 0,6%)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums;

 

traucējumi

0,6%);

Ezofagīts/rīšanas

 

 

Stomatīts (G3/4: 4,0%);

traucējumi/sāpes rīšanas

 

 

Caureja (G3/4: 2,9%);

laikā (G3/4: 0,6%);

 

 

Vemšana (G3/4: 0,6%)

Sāpes vēderā;

 

 

 

Dispepsija;

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (G3/4: 0,6%)

 

Ādas un zemādas

Alopēcija (G3/4:

Niezoši izsitumi;

 

audu

10,9%)

Sausa āda;

 

bojājumi

 

Ādas lobīšanās (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,6%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Letarģija (G3/4: 3,4%);

 

 

un reakcijas

Drudzis (G3/4: 0,6%);

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture;

 

 

 

Tūska

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās

 

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska infekcija

 

 

infestācijas

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

Vēža izraisītas sāpes

 

 

ļaundabīgi un

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

neprecizēti audzēji

 

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G3/4:

 

 

 

sistēmas traucējumi

83,5 %);

 

 

 

 

Anēmija (G3/4:

 

 

 

 

12,4%);

 

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

 

(G3/4: 4,0%)

 

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

Paaugstināta jutība

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4:

 

 

 

uztures

12,0%)

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis (G3/4: 2,0%);

 

 

traucējumi

izmaiņas/Ožas

Perifēra motora

 

 

 

traucējumi (G3/4:

neiropātija (G3/4:

 

 

 

0,4%);

0,4%)

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

 

neiropātija (G3/4:

 

 

 

 

1,2%)

 

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

 

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

Dzirdes traucējumi

 

 

 

bojājumi

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 2,0%)

 

Miokarda išēmija

traucējumi

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

 

Venozās asinsrites

traucējumi

 

 

 

traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Dispepsija (G3/4:

 

 

traucējumi

13,9%);

0,8%)

 

 

 

Stomatīts (G3/4:

Sāpes kuņģa-zarnu

 

 

 

20,7%);

traktā

 

 

 

Vemšana (G3/4: 8,4%);

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,8%);

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

Ezofagīts/rīšanas

asiņošana (G3/4: 0,4%)

 

 

 

traucējumi/sāpes

 

 

 

 

rīšanas

 

 

 

 

laikā (G3/4: 12,0%);

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija (G3/4:

Sausa āda;

 

 

audu

4,0%);

Ādas lobīšanās

 

 

bojājumi

Niezoši izsitumi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,4%)

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Letarģija (G3/4: 4,0%);

 

 

 

un

Drudzis (G3/4: 3,6%);

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture

 

 

 

vietā

(G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

Tūska (G3/4: 1,2%)

 

 

 

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

 

 

Palielināta ķermeņa

 

masa

 

 

masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem un/vai staru terapiju ziņots par ļoti retiem akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Nervu sistēmas traucējumi

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro zāļu ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās zāļu infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana ar vai bez konjunktivīta asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistiskas makulas tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu)

gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa–zarnu trakta darbības traucējumu rezultātā, kuņģa– zarnu trakta perforācija, išēmisks kolīts, kolīts un neitropēnisks enterokolīts. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un tādi bullozi izsitumi kā erythema multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ir ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens.

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Pārdozēšanas primārās paredzamās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, augu alkaloīdi un citi dabiski produkti, taksāni, ATĶ kods: L01CD02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgas zāles. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības pazīmēm. Līdz ar to mediānaisnovērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija ieradušās savā 10. gada novērošanas vizītē (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības pazīmēm saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS).

Galīgā analīze tika veikta pēc 96 mēnešu mediānā faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC salīdzinājuma ar pacientēm, kas saņēma FAC samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t.i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar FAC (attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t.i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un

riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

 

 

Dzīvildze bez slimības

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

pazīmēm

 

 

 

 

 

Pacienšu

Pacienšu

Riska

95% TI

p =

Riska

95% TI

p =

apakšgrupa

skaits

attiecība*

 

 

attiecība*

 

 

Pozitīvo

 

 

 

 

 

 

 

limfmezglu

 

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

0,0043

0,74

0,61-0,9

0,0020

Kopā

0,8

0,68-0,93

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,7-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta DOCETAXEL KABI lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu DOCETAXEL KABI devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā) kā adjuvantu terapiju pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998.gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. DOCETAXEL KABI tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles tika ievadītas intravenozi pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā tika noteikta obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (mediānais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildzes bez slimības pazīmēm notikums vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Mediānajā novērošanas laikā – 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93),

p = 0,01). Mediānajā novērošanas laikā – 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Mediānajā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija arī lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās.

Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)).

Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupa tika analizēta saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem primārā analīzē (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši) (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm ar krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos (terapijai paredzēto pacienšu populācijas analīze)

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits TAC

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

 

grupā

Riska attiecība*

95% TI

Kopā

0,68

0,49-0,93

1.vecuma grupa

 

 

 

<50 gadi

0,67

0,43-1,05

≥50 gadi

0,67

0,43-1,05

2.vecuma grupa

 

 

 

<35 gadiem

0,31

0,11-0,89

>35 gadiem

0,73

0,52-1,01

Hormonreceptoru

 

 

 

statuss

 

 

 

Negatīvs

0,7

0,45-1,1

Pozitīvs

0,62

0,4-0,97

Audzēja lielums

 

 

 

≤2 cm

0,69

0,43-1,1

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histoloģiskā pakāpe

 

 

 

1. pakāpe (tostarp arī

0,79

0,24-2,6

nevērtētās pakāpes)

 

 

 

2.pakāpe

0,77

0,46-1,3

3.pakāpe

0,59

0,39-0,9

Menopauzes statuss

 

 

 

Pirms menopauzes

0,64

0,40-1,1

Pēc menopauzes

0,72

0,47-1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta un turpmāk tabulā norādīta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijassaņemšana.

 

TAC

FAC

Riska attiecība

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām

 

 

 

 

ķīmijterapijas

 

 

 

 

indikācijāma

 

 

 

 

18/214

26/227

0,796

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

(0,434 – 1,459)

 

48/325

69/294

0,606

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

(0,42 – 0,877)

 

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds. FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds. TI = ticamības intervāls.

ER = estrogēnu receptors. PR – progesterona receptors.

aER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.

DOCETAXEL KABI monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti, III fāzes, salīdzinoši docetaksela pētījumi, iesaistot 326 un 392 pacientes ar krūts vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteicamo docetaksela devu – 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz slimības progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs letāli sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laiku līdz slimības progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un pagarina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Atklātu, daudzcentru, randomizētu III fāzes pētījumu veica, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc 3 nedēļām.

Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējās atbildes reakcijas rādītāju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja mediāno laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un mediāno dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts, III fāzes pētījums, iekļaujot 429 iepriekš neārstētas pacientes ar metastātisku audzēju, lai salīdzinātu doksorubicīnu (50 mg/m2) kombinācijā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT grupa) un doksorubicīnu (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC grupa). Abas ievadīšanas shēmas izmantoja 1.dienā ik pēc trīs nedēļām.

AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 – 42,1) AT grupā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC grupā.

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs AT grupā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC grupu, kur kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 46,5% (95% TI: 39,8

– 53,2).

Šajā pētījumā AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, novēroja lielāku smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) sastopamību. No otras puses, AC grupā, salīdzinot ar AT grupu, novēroja lielāku smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) sastopamību un, turklāt, lielāku smagas kardiotoksicitātes sastopamību: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT grupā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC grupā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju).

Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā;

60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzumaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

 

 

 

Rādītājs

Docetaksels kombinācijā ar

Docetaksels1

 

trastuzumabu1

 

 

n = 92

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50-71)

(25-45)

Mediānais atbildes reakcijas

 

 

ilgums (mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediānais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediānā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts.

1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana). 2Aprēķinātā mediānā dzīvildze.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta, kontrolēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientes tika randomizētas ārstēšanai ar docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Mediānā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējais objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laiks līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, kurus ārstēja ar docetakselu

(75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai pēc staru terapijas (p < 0,01).

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet mediānais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacienti ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, tika randomizēti vienai no šādām terapijas shēmām: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml·min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, mediāno laiku līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir norādīti tabulā zemāk:

 

TCis

VCis

Statistiskā analīze

 

n = 408

n = 404

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

(primārais mērķa kritērijs):

 

 

 

Mediānā dzīvildze mēnešos

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

 

 

 

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

 

TCis

VCis

Statistiskā analīze

 

n = 408

n = 404

 

1 gada dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 5,4%

 

 

 

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 6,2%

 

 

 

[95% TI: 0,2; 12,3]

Mediānais laiks līdz slimības

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresēšanai (nedēļas):

 

 

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

rādītājs

 

 

[95% TI: 0,7; 13,5]

(ORR) (%):

 

 

 

* Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnosfky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas shēmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti šādās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;

docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;

mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski nozīmīga salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti tabulā zemāk:

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru

Docetaksels

Mitoksantrons

 

trešo nedēļu

katru

katru trešo nedēļu

 

 

nedēļu

 

Pacientu skaits

Mediānā dzīvildze (mēneši)

18,9

17,4

16,5

95% TI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Riska attiecība

0,761

0,912

-

95% TI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

-

p - vērtība*

0,0094

0,3624

-

Pacientu skaits

PSA** atbildes reakcijas

45,4

47,9

31,7

rādītājs

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

(%)

0,0005

< 0,0001

-

95% TI

 

 

 

p - vērtība*

 

 

 

Pacientu skaits

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru

Docetaksels

Mitoksantrons

 

trešo nedēļu

katru

katru trešo nedēļu

 

 

nedēļu

 

Sāpju atbildes reakcijas

34,6

31,2

21,7

rādītājs (%)

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

95% TI

0,0107

0,0798

-

p - vērtība*

 

 

 

Pacientu skaits

Audzēja atbildes reakcijas

12,1

8,2

6,6

rādītājs

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

(%)

0,1112

0,5853

-

95% TI

 

 

 

p - vērtība*

 

 

 

stratificēts log rank tests.

 

 

 

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175. **PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums tika veikts, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi), vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupā un 4 nedēļas CF grupā. Mediānais vienam pacientam nozīmēto ciklu skaits bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP). Slimības progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1%, un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs

TCF

CF

 

n = 221

n = 224

Mediānais TTP (mēneši)

5,6

3,7

(95% TI)

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

Riska attiecība

1,473

 

(95% TI)

(1,189-1,825)

 

*p-vērtība

0,0004

 

Mediānā dzīvildze (mēneši)

9,2

8,6

(95% TI)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

2 gadu vērtējums (%)

18,4

8,8

Riska attiecība

 

 

1,293

 

(95% TI)

 

(1,041-1,606)

 

*p vērtība

 

0,0201

 

 

 

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p vērtība

0,0106

 

Progresējoša slimība kā labākā kopējā

16,7

25,9

Mērķa kritērijs

TCF

CF

 

n = 221

n = 224

atbildes reakcija (%)

 

 

*Nestratificēts log rank tests.

 

 

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīze liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Aktualizēta dzīvildzes analīze, ko veica ar mediāno novērošanas periodu 41,6 mēneši, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18

– 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL - quality of life) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

A. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu

(F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par ≥ 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc

tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokālireģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskajiem līdzekļiem – ciprofloksacīnu 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (mediānais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar mediāno novērošanas laiku 33,7 mēneši. Mediānā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (mediānā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

n = 177

n = 181

Mediānā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

 

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

n = 177

n = 181

(95% TI)

(0,55-0,89)

 

*p-vērtība

0,0042

 

Mediānā dzīvildze (mēneši)

18,6

14,5

(95% CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Riska attiecība (95% CI)

0,72

 

**p-vērtība

(0,56-0,93)

 

 

0,0128

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz

67,8

53,6

ķīmijterapiju (%) (95% TI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-vērtība

0,006

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo

72,3

58,6

ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

(95% TI)

0,006

 

***p-vērtība

 

 

Mediānais atbildes reakcijas ilgums uz

n = 128

n = 106

ķīmijterapiju ± staru terapiju (mēneši)

15,7

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

 

(95% TI)

(0,52-0,99)

 

**p-vērtība

0,0457

 

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un PS WHO).

**Log-rank tests.

*** Chi-kvadrāta tests.

Dzīves kvalitātes rādītāji

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības stāvokļa novērtējuma punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma rādītāji

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Mediānais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes novērtējuma punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

B. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja,

saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT).

Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (mediānā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēnesi), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (RA) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), mediānais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un mediānās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, RA bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests, p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis +

Cis + 5-FU

 

5-FU

 

 

n = 255

n = 246

Mediānā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

(20,9-51,5)

Riska attiecība:

0,70

 

(95% TI)

(0,54-0,90)

 

*p-vērtība

0,0058

 

Mediānā PFS (mēneši)

35,5

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

(10,6 - 20,2)

Riska attiecība:

0,71

 

(95% TI)

(0,56 - 0,90)

 

**p-vērtība

0,004

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR +

71,8

64,2

PR) uz ķīmijterapiju (%) (95% TI)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

***p-vērtība

0,070

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR +

76,5

71,5

PR) uz pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija

+/- ķīmijterapija

(70,8-81,5)

(65,5-77,1)

un staru terapija] (%)

0,209

 

(95% TI)

 

 

***p-vērtība

 

 

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU. *nekoriģēts log-rank tests.

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

***Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem. NP – nav piemērojams.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 - 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Eliminācijas pusperiods α, β un χ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar relatīvi lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas ievadīšanas vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 μg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h.μg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības līdzsvara koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā organisma klīrensa mainība atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža pacientiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais metabolīts un trīs neaktīvi metabolīti nelielā daudzumā, un ļoti mazs daudzums zāļu neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela populācijas farmakokinētika ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tiem, kas bija noteikti I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, turklāt sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.

Kombinēta terapija

Doksorubicīns

Lietojot kombinētā terapijā, docetaksels neietekmē doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna metabolīts) koncentrāciju plazmā. Vienlaicīga lietošana neietekmēja docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku.

Kapecitabīns

I fāzes pētījumā, kurā vērtēja kapecitabīna ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku un docetaksela ietekmi uz kapecitabīna farmakokinētiku, tika novērots, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela farmakokinētiku (Cmax un AUC) un ka docetaksels neietekmē kapecabīna attiecīgā metabolīta 5’- DFUR farmakokinētiku.

Cisplatīns

Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna, kas ievadīts drīz pēc docetaksela infūzijas, farmakokinētikas īpašības ir līdzīgas tām, kas novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā.

Cisplatīns un 5-fluoruracils

Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katru atsevišķu zāļu farmakokinētiku.

Prednizons un deksametazons

Prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku, lietojot standarta deksametazona premedikāciju, tika pētīta 42 pacientiem.

Prednizons

Nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku netika novērota.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

Docetaksels uzrāda mutagēnas īpašības in vitro mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO- K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neinducē mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas testā. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.

Pierādīts, ka docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks žurkām un trušiem. Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Polisorbāts 80

Bezūdens etilspirts

Bezūdens citronskābe (pH korekcijai)

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

2 gadi.

Pēc flakona atvēršanas

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto tūlīt pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.

Pēc pievienošanas infūzijas maisā

No mikrobioloģiskā viedokļa, sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos aseptiskos apstākļos, zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.

Ja docetaksela infūzijas šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūzijas maisā un tiek uzglabāts temperatūrā līdz 25°C, tas ir stabils 6 stundas. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot 1 stundu ilgu intravenozu infūziju).

Turklāt, pierādīta norādītajā veidā sagatavota šķīduma fizikālā un ķīmiskā stabilitāte lietošanas laikā ne-PVH maisos līdz 48 stundām, uzglabājot temperatūrā no 2 līdz 8°C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3.apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

6 ml caurspīdīgs, bezkrāsains I klases stikla flakons ar flurotec gumijas aizbāzni un zaļu noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 1 ml koncentrāta.

Katrā kastītē ir viens flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

DOCETAXEL KABI ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Sagatavošana intravenozai ievadīšanai

Infūzijas šķīduma pagatavošana

NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu).

DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tas jāizlieto nekavējoties.

Ja flakoni tiek uzglabāti atdzesētā veidā, ļaujiet nepieciešamajam DOCETAXEL KABI kastīšu skaitam 5 minūtes pirms lietošanas pastāvēt temperatūrā līdz 25°C. Pacientam nepieciešamās devas iegūšanai var būt nepieciešams vairāk nekā viens flakons DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai. Aseptiski ievelciet nepieciešamo DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu kalibrētā šļircē.

DOCETAXEL KABI 20 mg /1 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.

Nepieciešamais DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpums jāpievieno vienā injekcijā infūzijas šķīduma pudelei vai maisam, kas satur 250 mililitrus 5% glikozes šķīduma vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma

Ja nepieciešamā deva pārsniedz 190 mg docetaksela, lietojiet lielāku daudzumu infūzijas nesējšķīduma tā, lai netiktu pārsniegta docetaksela koncentrācija 0,74 mg/ml.

Sajauciet šķīdumu infūziju maisā vai pudelē manuāli, to šūpojot.

Infūzijas maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot 1 stundu ilgu infūzijas laiku pacientam, un jāglabā temperatūrā līdz 25°C.

Kā visas parenterāli lietojamas zāles, DOCETAXEL KABI infūziju šķīdumu pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, un ja šķīdums satur nogulsnes, to jāiznīcina.

Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Parādoties kristāliem, šķīdumu turpmāk vairs lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road

Bordon, Hampshire, GU35 0NF

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

9.REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela (Docetaxelum).

Viens 4 ml flakons satur 80 mg docetaksela.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrs 4 ml koncentrāta flakons satur 2 ml bezūdens etilspirta (1,58 g).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts)

Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Krūts vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientiem ar:

operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos;

operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos.

Adjuvantu terapiju drīkst saņemt tikai tās pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem attiecībā uz agrīna krūts vēža primāro ārstēšanu ķīmijterapija ir piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu ).

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts tādu pacientu ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šīs slimības ārstēšanai.

DOCETAXEL KABI monoterapija ir indicēta pacientiem ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ārstēšanas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro pārmērīgu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts pacienšu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

DOCETAXEL KABI ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ķīmijterapijas.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts nerezecējama, lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju šīs slimības ārstēšanai.

Priekšdziedzera vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientu ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi ārstēšanai.

Kuņģa adenokarcinoma

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

4.2.Devas un lietošanas veids

Docetakselu drīkst lietot tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, un to drīkst ievadīt tikai ārsta, kas specializējies pretvēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ieteicamā deva

Krūts, nesīkšūnu plaušu, kuņģa, galvas un kakla vēža gadījumā, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G- KSF.

Ja priekšdziedzera vēža ārstēšanai vienlaicīgi lieto prednizonu vai prednizolonu, ieteicamā premedikācijas shēma perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā vienu reizi 3 nedēļās.

Krūts vēzis

Operējama krūts vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas vienu reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”). Pacientēm ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ieteicamā

docetaksela deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām, trastuzumabu ievadot vienu reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām kopā ar kapecitabīnu 1250 mg/m2 divas reizes dienā (30 minūšu laikā pēc ēšanas), 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko

nedēļu ilgs pārtraukuma periods. Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicama devu shēma, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzis

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5- fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstošā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās profilaktiski saņēma antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Neoperējama, lokāli progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas

iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā

un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas pielāgošana terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir >1500 šūnas/mm3.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu < 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 mg/m2 līdz 60 mg/mm2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts vēža adjuvanta terapija

Pacientēm, kuras adjuvantai krūts vēža ārstēšanai saņem docetakselu,

doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), jāapsver primāra profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos nākamajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri sākotnēji saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju vai smagu nehematoloģisku toksicitāti nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Par cisplatīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu

kapecitabīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitāte, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei, un pēc tam terapiju atsāk ar 100% sākotnējo devu;

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo

reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam terapiju atsāk ar docetakselu 55 mg/m2;

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāsamazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Ieteicamās devas pielāgošana toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:

Toksicitāte

Devas pielāgošana

 

 

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%.

 

Otrā reize: tad samaziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: samaziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

 

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%.

stomatīts/mukozīts

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

 

ciklos).

 

Trešā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes

Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos

stomatīts/mukozīts

turpmākajos ciklos).

 

Otrā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

Informāciju par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietot G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem, kas iegūti, lietojot 100 mg/m2 docetaksela monoterapijā, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.

Pediatriskā populācija

DOCETAXEL KABI lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem nazofaringeālas karcinomas ārstēšanai, līdz šim nav pierādīta.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, DOCETAXEL KABI nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki cilvēki

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem.

Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnas/mm3.

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divas reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža

gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofilo leikocītu līmenis radās mediāni 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna

asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz līmenim ≥1500 šūnas/mm3 (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt zāļu devu vai veikt attiecīgus

simptomātiskus terapijas pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja viņi bija profilaktiski saņēmuši G- KSF. Pacientēm, kuras krūts vēža ārstēšanai saņem adjuvantu TAC terapiju, komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, piemēram, apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, piemēram, smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst.

Ādas reakcijas

Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Ziņots par tādiem smagiem simptomiem kā izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem staru terapiju.

Ja rodas jauni vai pastiprinās esošie plaušu simptomi, pacienti rūpīgi jākontrolē, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Līdz diagnozes noskaidrošanai, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes līmenis serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādēļ ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas cikla (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna līmenis pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka, un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

Nervu sistēma

Attīstoties smagai perifērai neirotoksicitātei, nepieciešams samazināt zāļu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz sirdi

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Acu bojājumi

Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistiska makulas tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot zāles krūts vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacientiem vēlīnas mielodisplāzijas un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības simptomiem (DFS – disease free survival) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem nebija statistiski ticams, pozitīva riska un ieguvuma attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kuras saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos sastopamība bija ≥ 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem ar terapiju saistītā drudža, caurejas, anoreksijas un perifēras tūskas sastopamība bija ≥ 10% salīdzinājumā ar pacientiem jaunākiem par 65 gadiem.

No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacients III fāzes pētījuma daļā un 79 pacienti II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību sastopamība bija lielāka gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija sastopamība (visām smaguma pakāpēm) bija par ≥ 10% lielāka pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki cilvēki, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur līdz 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 1,58 g bezūdens etilspirta flakonā, kas ir līdzvērtīgi 40 ml alus vai 17 ml vīna flakonā.

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma.

Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.

Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.

Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā var ietekmēt citu zāļu iedarbību.

Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā var pasliktināt pacienta spējas vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar

iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību sastopamība pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastātisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, inducē CYP3A4. Statistiski nozīmīgu prednizona ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku nenovēroja.

Docetakselam ir augsta saistīšanās spēja ar olbaltumvielām (vairāk kā 95%). Lai gan iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi nozīmētām zālēm in vivo oficiāli nav pētīta, pētījumos in vitro ar zālēm, kuru saistīšanās spēja ar olbaltumvielām ir liela, tādām kā eritromicīns, difenhidramīns, propranolols, propafenons, fenitoīns, salicilskābes atvasinājumi, sulfametoksazols un nātrija valproāts, to ietekme uz docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām nav konstatēta. Turklāt deksametazons neietekmē docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām . Docetaksels neietekmē digitoksīna saistīšanās spēju.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklosfosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti viena, nekontrolēta pētījuma dati liecina par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinācijā ar docetakselu karboplatīna klīrenss bija aptuveni par 50% lielāks, salīdzinot ar agrāk aprakstītiem karboplatīna monoterapijas datiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, ieteicams izvairīties no grūtniecības un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja tas notiek. Ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti

jāpārtrauc.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme, un tas var ietekmēt vīrieša fertilitāti (skatīt 5.3 apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, kurus ārstē ar docetakselu, ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, kā arī pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Docetaksela sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:

1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela monoterapijā;

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu (novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);

174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju.

Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; mediānais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu skaitam bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) mediānais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju,

bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā pacientēm ar krūts vēzi, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi.

Smagām reakcijām bija raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, zāļu devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Viegliem vai vidēji smagiem neirosensoriem simptomiem ir raksturīga parestēzija, dizestēzija vai sāpes, tostarp dedzinoša sajūta. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos tā rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādas parādības: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un

Infekcijas (G3/4:

Ar G4 neitropēniju

 

infestācijas

5,7%; tostarp sepse un

saistīta infekcija (G3/4:

 

 

pneimonija, letāla

4,6%)

 

 

1,7% gadījumu)

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

Trombocitopēnija

 

sistēmas traucējumi

76,4%);

(G4:0,2%)

 

 

Anēmija (G3/4:

 

 

 

8,9%);

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

Febrila neitropēnija

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 5,3%)

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3:4,1%);

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4:

 

 

 

4%);

 

 

 

Garšas sajūtas

 

 

 

izmaiņas (smagas

 

 

 

0,07%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija,

 

traucējumi

 

hipertensija,

 

 

 

hemorāģija

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa

 

 

traucējumi, krūšu

(smaga: 2,7%)

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts (G3/4:

Aizcietējums (smags

Ezofagīts (smags:

traucējumi

5,3%);

0,2%);

0,4%)

 

Caureja (G3/4: 4%);

Sāpes vēderā (smagas

 

 

Slikta dūša (G3/4:

1%);

 

 

4%);

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

Vemšana (G3/4: 3%)

asiņošana (smaga

 

 

 

0,3%)

 

Ādas un zemādas

Alopēcija;

 

 

audu

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

bojājumi

5,9%);

 

 

 

Nagu bojājumi (smagi

 

 

 

2,6%)

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga:

Artralģija

 

saistaudu sistēmas

1,4%)

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Šķidruma aizture

Reakcija infūzijas

 

un

(smaga: 6,5%)

vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

Astēnija (smaga:

Nekardiālas izcelsmes

 

vietā

11,2%);

sāpes krūšu kurvī

 

 

Sāpes

(smagas: 0,4%)

 

Izmeklējumi

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

bilirubīna līmenis

 

 

 

asinīs

 

 

 

(< 5%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

sārmainās fosfotāzes

 

 

 

līmenis asinīs (< 4%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ASAT līmenis (< 3%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ALAT līmenis (< 2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par blakusparādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā. Blakusparādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums pētījuma beigās. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Mediānā kumulatīvā deva līdz terapijas pārtraukšanai pārsniedza 1 000 mg/m2 un mediānais laiks līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (mediānā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (mediānā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5%)

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Febrila neitropēnija

sistēmas traucējumi

Anēmija (G3/4: 10,8%);

 

 

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

traucējumi

 

smaga)

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

traucējumi

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Aizcietējums

traucējumi

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

 

 

Vemšana (G3/4: 0,8%);

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi: 0,8%)

bojājumi

Ādas rekcijas (G3/4: 0,8%)

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

saistaudu sistēmas

 

 

bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 12,4%);

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture

 

vietā

(smaga: 0,8%); sāpes

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 7,8%)

 

 

infestācijas

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija

 

 

sistēmas traucējumi

(G4: 91,7%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Febrila neitropēnija;

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

(G4: 0,8%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 1,2%)

 

Vielmaiņas un uztures

 

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

Perifēra motora

 

traucējumi

neiropātija (G3: 0,4%)

neiropātija

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja;

 

traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5%);

 

 

traucējumi

Stomatīts (G3/4:

 

 

 

7,8%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,2%)

 

 

 

Vemšana (G3/4: 5%);

 

 

 

Aizcietējums

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija;

 

 

audu bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,4%);

 

 

 

Ādas reakcijas (ne

 

 

 

smagas)

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Astēnija (smaga:

Reakcija infūzijas

 

un reakcijas

8,1%);

vietā

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture

 

 

 

(smaga: 1,2%);

 

 

 

Sāpes

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

līmeņa

paaugstināšanās (<

 

 

paaugstināšanās asinīs

1%);

 

 

(< 2,5%);

G3/4 ALAT līmeņa

 

 

G3/4 Sārmainās

paaugstināšanās (<

 

 

fosfotāzes līmeņa

1%)

 

 

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

(< 2,5%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 5,7%)

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

infestācijas

 

 

 

Asins un

Neitropēnija (G4: 51,5%);

Febrila neitropēnija

 

limfātiskās

Anēmija (G3/4: 6,9%);

 

 

sistēmas

Trombocitopēnija (G4:

 

 

traucējumi

0,5%)

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 2,5%)

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

 

uztures traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3/4:

 

 

 

3,7%);

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 2%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu

 

Hipotensija

 

sistēmas

 

(G3/4: 0,7%)

 

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums

 

trakta traucējumi

9,6%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 7,6%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,4%);

 

 

 

Stomatīts (G3/4: 2%)

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija;

 

 

audu bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

0,2%))

 

 

Skeleta-muskuļu

Mialģija (smaga: 0,5%)

 

 

un saistaudu

 

 

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Vispārēji

Astēnija (smaga: 9,9%);

Reakcija infūzijas

 

traucējumi un

Šķidruma aizture:

vietā; sāpes

 

reakcijas

(smaga 0,7%);

 

 

ievadīšanas vietā

Drudzis (G3/4: 1,2%)

 

 

izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

līmeņa

paaugstināšanās

 

 

paaugstināšanās asinīs

(0,5%);

 

 

(2,1%);

G3/4 Sārmainās

 

 

G3/4 ALAT līmeņa

fosfotāzes līmeņa

 

 

paaugstināšanās

paaugstināšanās

 

 

(1,3%)

asinīs

 

 

 

(0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

sistēmu

 

 

klasifikācija

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4: 32%);

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

sistēmu

 

 

klasifikācija

 

 

sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija (tostarp ar

 

 

drudzi un antibiotiku lietošanu

 

 

saistāma neitropēnija) vai

 

 

neitropēniska sepse

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

uztures traucējumi

 

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

 

Nervu sistēmas

Parestēzija, galvassāpes, garšas

 

traucējumi

sajūtas izmaiņas, samazināta

 

 

jutība

 

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana, konjunktivīts

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

Asinsvadu sistēmas

Limfātiskā tūska

 

traucējumi

 

 

Elpošanas sistēmas

Deguna asiņošana, sāpes rīklē un

 

traucējumi,

balsenē, nazofaringīts, aizdusa,

 

krūšu kurvja un

klepus, iesnas

 

videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša, caureja, vemšana,

 

traucējumi

aizcietējums, stomatīts,

 

 

dispepsija, sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas

Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu

 

audu bojājumi

bojājumi

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija, artralģija, sāpes

 

saistaudu

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

 

sistēmas bojājumi

mugurā

 

Vispārēji traucējumi

Astēnija, perifēra tūska,

Letarģija

un reakcijas

paaugstināta temperatūra,

 

ievadīšanas vietā

nogurums, gļotādas iekaisums,

 

 

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

sāpes krūtīs, drebuļi

 

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Mutes dobuma kandidoze

 

 

(G3/4: < 1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 63%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

traucējumi

Anēmija (G3/4: 10%);

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 1%);

Dehidratācija (G3/4: 2%)

traucējumi

Samazināta ēstgriba

 

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

Reibonis;

 

< 1%);

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

 

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

 

Elpošanas sistēmas

Sāpes rīklē un balsenē (G3/4:

Aizdusa (G3/4: 1%);

traucējumi,

2%)

Klepus (G3/4: < 1%);

krūšu kurvja un videnes

 

Deguna asiņošana (G3/4: <

slimības

 

1%)

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts (G3/4: 18%);

Sāpes vēdera augšējā daļā;

traucējumi

Caureja (G3/4: 14%);

Sausa mute

 

Slikta dūša (G3/4: 6%);

 

 

Vemšana (G3/4: 4%);

 

 

Aizcietējums (G3/4: 1%);

 

 

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

 

 

Dispepsija

 

Ādas un zemādas audu

Plaukstu un pēdu sindroms

Dermatīts;

bojājumi

(G3/4: 24%);

Eritematozi izsitumi (G3/4<

 

Alopēcija (G3/4: 6%);

1%);

 

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Nagu krāsas izmaiņas;

 

 

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija (G3/4: 2%);

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

sistēmas bojājumi

Artralģija (G3/4: 1%)

< 1%);

 

 

Sāpes mugurā (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (G3/4: 3%);

Letarģija;

reakcijas

Paaugstināta temperatūra

Sāpes

ievadīšanas vietā

(G3/4:

 

 

1%);

 

 

Nogurums/vājums (G3/4: 5%);

 

 

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

samazināšanās;

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,3%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

Trombocitopēnija (G4: 0,6%);

traucējumi

Anēmija (G3/4: 4,9%);

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (G3/4:

 

 

0,6%)

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

(G3/4: 1,2%);

(G3/4: 0%)

 

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

 

 

0%)

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0,6%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds kreisā kambara darbības

 

 

pavājināšanās (G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas

 

Deguna asiņošana (G3/4: 0%);

traucējumi,

 

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

krūšu kurvja un videnes

 

Klepus (G3/4: 0%)

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%);

 

 

Stomatīts/faringīts (G3/4:

 

 

0,0%);

 

 

Vemšana (G3/4: 1,2%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

bojājumi

Nagu bojājumi (ne smagi)

0,3%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Artralģija (G3/4: 0,3%);

sistēmas bojājumi

 

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji traucējumi un

Nogurums (G3/4: 3,9%);

 

reakcijas

Šķidruma aizture (smaga

 

ievadīšanas vietā

0,6%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā – apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

Infekcijas (G3/4: 2,4%);

 

 

infestācijas

Neitropēniskas infekcijas

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

Asins un

Anēmija (G3/4: 3%);

 

 

limfātiskās

Neitropēnija (G3/4:

 

 

sistēmas

59,2%);

 

 

traucējumi

Trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

1,6%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 0,6%)

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4: 1,5%)

 

 

uztures

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Perifēra motora

Ģībonis (G3/4: 0%);

traucējumi

traucējumi (G3/4: 0,6%);

neiropātija (G3/4:

Neirotoksicitāte (G3/4:

 

perifēra sensora

0%)

0%);

 

neiropātija (G3/4:

 

Miegainība (G3/4: 0%)

 

<0,1%)

 

 

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

Pastiprināta

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

<0,1%)

asarošana

 

 

 

(G3/4: <0,1%)

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4:

 

traucējumi

 

0,2%)

 

Asinsvadu

Karstuma viļņi (G3/4:

Hipotensija (G3/4:

Limfātiskā tūska (G3/4:

sistēmas

0,5%)

0%);

0%)

traucējumi

 

Flebīts (G3/4: 0%)

 

Elpošanas sistēmas

 

Klepus (G3/4: 0%)

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

kurvja

 

 

 

un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Sāpes vēderā (G3/4:

 

traucējumi

5,0%); Stomatīts (G3/4:

0,4%)

 

 

6,0%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 4,2%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija (paliekoša:

 

 

audu

<3%);

 

 

bojājumi

Ādas bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

Nagu bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

Skeleta-muskuļu

Mialģija (G3/4: 0,7%);

 

 

un saistaudu

Artralģija (G3/4: 0,2%)

 

 

sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Reproduktīvās

Amenoreja (G3/4: NP)

 

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

Vispārēji

Astēnija (G3/4: 10,0%);

 

 

traucējumi un

Drudzis (G3/4: NA);

 

 

reakcijas

Perifēra tūska (G3/4:

 

 

ievadīšanas

0,2%)

 

 

vietā

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās

 

 

 

(G3/4:

 

 

 

0%);

 

 

 

Ķermeņa masas

 

 

 

samazināšanās

 

 

 

(G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi

Krūts vēža ar metastāzēm limfmezglos pētījumā (TAX316) tika konstatēts, ka 10 no 84 pacientēm, kurām ķīmijterapijas kursa beigās bija perifēra sensora neiropātija, tā turpinājās arī novērošanas periodā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX 316 pētījuma 26 pacientēm (3,5%)TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā novēroja sastrēguma sirds mazspēju (SSM). Visām pacientēm, izņemot pa vienai pacientei katrā apakšgrupā, SSM diagnosticēja vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanās perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un 4 pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Viena paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ.

Ādas un zemādas audu bojājumi

TAX316 pētījumā alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā un 645 no 736 pacientēm FAC grupā.

Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 96 mēneši) alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā alopēcija turpinājās novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

TAX316 pētījuma novērošanas periodā 121 no 202 pacientēm ar amenoreju ķīmijterapijas kursa beigās, tā turpinājās arī novērošanas periodā.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja saglabājās novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

TAX316 pētījumā tika novērots, ka perifēra tūska turpinājās 19 no 119 TAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku un 4 no 23 FAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku.

GEICAM 9805 pētījumā tika novērots, ka limfātiska tūska, kas pēc ķīmijterapijas beigām TAC grupā turpinājās 4 no 5 pacientēm, bet FAC grupā turpinājās 1 no 2 pacientēm, un neizzuda novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Astēnija saglabājās novērošanas periodā (mediānaisnovērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms

TAX316 pētījumā pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika konstatēta 4 no 744 TAC grupas pacientēm un vienai no 736 FAC grupas pacientēm. Par mielodisplastisko sindromu ziņoja divām no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm.

GEICAM 9805 pētījuma laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze radās 1 no 532 (0,2%) pacientiem TAC grupā. Pacientiem FAC grupā netika ziņots par leikozes gadījumiem. Nevienā no grupām nevienai pacientei netika diagnosticēts mielodisplastiskais sindroms.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Tabulā zemāk redzams, ka 4.smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas sastopamība samazinājās pacientiem, kas saņēma primāru profilaksi ar G-KSF pēc tam, kad tā tika noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

 

Bez primāras profilakses

Pēc primāras profilakses ar

 

ar G-KSF (n = 111)

G-KSF (n = 421)

 

n (%)

n (%)

Neitropēnija (4.pakāpe)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrila neitropēnija

28 (25,2)

23 (5,5)

Neitropēniska infekcija

14 (12,6)

21 (5,0)

Neitropēniska infekcija (3.-

2 (1,8)

5 (1,2)

4.pakāpe)

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

sistēmu

 

 

klasifikācija

 

 

Infekcijas un

Neitropēniska infekcija;

 

infestācijas

Infekcija (G3/4: 11,7%)

 

Asins un limfātiskās

Anēmija (G3/4: 20,9%);

 

sistēmas

Neitropēnija (G4: 83,2%);

 

traucējumi

Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

 

 

Febrila neitropēnija

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)

 

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora neiropātija

Reibonis (G3/4: 2,3%);

traucējumi

(G3/4: 8,7%)

Perifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 1,3%)

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0%)

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

bojājumi

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 1,0%)

traucējumi

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja (G3/4: 19,7%);

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 16%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4:

 

Stomatīts (G3/4: 23,7%);

1,0%);

 

Vemšana (G3/4: 14,3%)

Ezofagīts/rīšanas

 

 

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

 

 

(G3/4: 0,7%)

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%);

bojājumi

 

Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%);

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 19,0%);

 

reakcijas

Drudzis (G3/4: 2,3%);

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture (smaga/dzīvību

 

 

apdraudoša: 1%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no GKSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 6,3%);

 

 

infestācijas

Neitropēniska infekcija

 

 

Labdabīgi,

 

Vēža izraisītas sāpes

 

ļaundabīgi un

 

(G3/4: 0,6%)

 

neprecizēti audzēji

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

(G3/4:76,3%);

 

 

 

Anēmija (G3/4:9,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

(G3/4:5,2%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

 

traucējumi

 

smaga)

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4:

 

 

uztures

0,6%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis

 

traucējumi

izmaiņas/ožas

 

 

 

traucējumi;

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

neiropātija (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana;

 

 

 

Konjunktivīts

 

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi

 

bojājumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Miokarda išēmija

Aritmija (G3/4:

traucējumi

 

(G3/4:1,7%)

0,6%)

Asinsvadu sistēmas

 

Venozās asinsrites

 

traucējumi

 

traucējumi (G3/4: 0,6%)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums;

 

traucējumi

0,6%);

Ezofagīts/rīšanas

 

 

Stomatīts (G3/4: 4,0%);

traucējumi/sāpes rīšanas

 

 

Caureja (G3/4: 2,9%);

laikā (G3/4: 0,6%);

 

 

Vemšana (G3/4: 0,6%)

Sāpes vēderā;

 

 

 

Dispepsija;

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (G3/4: 0,6%)

 

Ādas un zemādas

Alopēcija (G3/4:

Niezoši izsitumi;

 

audu

10,9%)

Sausa āda;

 

bojājumi

 

Ādas lobīšanās (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,6%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Letarģija (G3/4: 3,4%);

 

 

un reakcijas

Drudzis (G3/4: 0,6%);

 

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture;

 

 

 

Tūska

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

 

palielināšanās

 

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska infekcija

 

 

infestācijas

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

Vēža izraisītas sāpes

 

 

ļaundabīgi un

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

neprecizēti audzēji

 

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G3/4:

 

 

 

sistēmas traucējumi

83,5 %);

 

 

 

 

Anēmija (G3/4:

 

 

 

 

12,4%);

 

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

 

(G3/4: 4,0%)

 

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

Paaugstināta jutība

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4:

 

 

 

uztures

12,0%)

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis (G3/4: 2,0%);

 

 

traucējumi

izmaiņas/Ožas

Perifēra motora

 

 

 

traucējumi (G3/4:

neiropātija (G3/4:

 

 

 

0,4%);

0,4%)

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

 

neiropātija (G3/4:

 

 

 

 

1,2%)

 

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

 

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

Dzirdes traucējumi

 

 

 

bojājumi

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 2,0%)

 

Miokarda išēmija

traucējumi

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

 

Venozās asinsrites

traucējumi

 

 

 

traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Dispepsija (G3/4:

 

 

traucējumi

13,9%);

0,8%)

 

 

 

Stomatīts (G3/4:

Sāpes kuņģa-zarnu

 

 

 

20,7%);

traktā

 

 

 

Vemšana (G3/4: 8,4%);

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,8%);

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

Ezofagīts/rīšanas

asiņošana (G3/4: 0,4%)

 

 

 

traucējumi/sāpes

 

 

 

 

rīšanas

 

 

 

 

laikā (G3/4: 12,0%);

 

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija (G3/4:

Sausa āda;

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

audu

4,0%);

Ādas lobīšanās

 

 

bojājumi

Niezoši izsitumi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,4%)

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Letarģija (G3/4: 4,0%);

 

 

 

un

Drudzis (G3/4: 3,6%);

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture

 

 

 

vietā

(G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

Tūska (G3/4: 1,2%)

 

 

 

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

 

 

Palielināta ķermeņa

 

masa

 

 

masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem un/vai staru terapiju ziņots par ļoti retiem akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Nervu sistēmas traucējumi

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro zāļu ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās zāļu infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana ar vai bez konjunktivīta asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistiskas makulas tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa–zarnu trakta darbības traucējumu rezultātā, kuņģa– zarnu trakta perforācija, išēmisks kolīts, kolīts un neitropēnisks enterokolīts. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un tādi bullozi izsitumi kā erythema multiformae, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ir ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens.

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Pārdozēšanas primārās paredzamās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, augu alkaloīdi un citi dabiski produkti, taksāni, ATĶ kods: L01CD 02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgas zāles. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības pazīmēm. Līdz ar to mediānaisnovērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija ieradušās savā 10. gada novērošanas vizītē (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības pazīmēm saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS).

Galīgā analīze tika veikta pēc 96 mēnešu mediānā faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC salīdzinājuma ar pacientēm, kas saņēma FAC samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t.i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar FAC (attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t.i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

 

 

Dzīvildze bez slimības

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

pazīmēm

 

 

 

 

 

Pacienšu

Pacienšu

Riska

95% TI

p =

Riska

95% TI

p =

apakšgrupa

skaits

attiecība*

 

 

attiecība*

 

 

Pozitīvo

 

 

 

 

 

 

 

limfmezglu

 

 

 

 

 

 

 

skaits

0,8

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,9

0,0020

Kopā

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,7-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta DOCETAXEL KABI lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu DOCETAXEL KABI devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā) kā adjuvantu terapiju pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998.gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. DOCETAXEL KABI tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles tika ievadītas intravenozi pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā tika noteikta obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (mediānais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildzes bez slimības pazīmēm notikums vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Mediānajā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84,

95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Mediānajā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija arī lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās.

Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63- 1,32)).

Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupa tika analizēta saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem primārā analīzē (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši) (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm ar krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos (terapijai paredzēto pacienšu populācijas analīze)

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits TAC

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

 

grupā

Riska attiecība*

95% TI

Kopā

0,68

0,49-0,93

1.vecuma grupa

 

 

 

<50 gadi

0,67

0,43-1,05

≥50 gadi

0,67

0,43-1,05

2.vecuma grupa

 

 

 

<35 gadiem

0,31

0,11-0,89

>35 gadiem

0,73

0,52-1,01

Hormonreceptoru

 

 

 

statuss

 

 

 

Negatīvs

0,7

0,45-1,1

Pozitīvs

0,62

0,4-0,97

Audzēja lielums

 

 

 

≤2 cm

0,69

0,43-1,1

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histoloģiskā pakāpe

0,79

0,24-2,6

1. pakāpe (tostarp arī

nevērtētās pakāpes)

0,77

0,46-1,3

2.pakāpe

3.pakāpe

0,59

0,39-0,9

Menopauzes statuss

 

 

 

Pirms menopauzes

0,64

0,40-1,1

Pēc menopauzes

0,72

0,47-1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta un turpmāk tabulā norādīta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijassaņemšana.

 

TAC

FAC

Riska attiecība

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām

 

 

 

 

 

TAC

FAC

Riska attiecība

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

(95% TI)

p vērtība

ķīmijterapijas

 

 

 

 

indikācijāma

 

 

 

 

18/214

26/227

0,796

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

(0,434 – 1,459)

 

48/325

69/294

0,606

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

(0,42 – 0,877)

 

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds. FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds. TI = ticamības intervāls.

ER = estrogēnu receptors. PR – progesterona receptors.

aER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.

DOCETAXEL KABI monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti, III fāzes, salīdzinoši docetaksela pētījumi, iesaistot 326 un 392 pacientes ar krūts vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteicamo docetaksela devu – 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz slimības progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs letāli sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laiku līdz slimības progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un pagarina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Atklātu, daudzcentru, randomizētu III fāzes pētījumu veica, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc 3 nedēļām.

Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējās atbildes reakcijas rādītāju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja mediāno laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un mediāno dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts, III fāzes pētījums, iekļaujot 429 iepriekš neārstētas pacientes ar metastātisku audzēju, lai salīdzinātu doksorubicīnu (50 mg/m2) kombinācijā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT grupa) un doksorubicīnu (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC grupa). Abas ievadīšanas shēmas izmantoja 1.dienā ik pēc trīs nedēļām.

AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4-42,1) AT grupā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC grupā.

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs AT grupā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC grupu, kur kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 46,5% (95% TI: 39,8

– 53,2).

Šajā pētījumā AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, novēroja lielāku smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) sastopamību. No otras puses, AC grupā, salīdzinot ar AT grupu, novēroja lielāku smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) sastopamību un, turklāt, lielāku smagas kardiotoksicitātes sastopamību: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT grupā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC grupā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju).

Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā;

60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzumaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Rādītājs

Docetaksels kombinācijā ar

Docetaksels1

 

trastuzumabu1

n = 94

 

n = 92

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50-71)

(25-45)

Mediānais atbildes reakcijas

 

 

ilgums (mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediānais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediānā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts.

1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana).

2Aprēķinātā mediānā dzīvildze.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta, kontrolēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientes tika randomizētas ārstēšanai ar docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Mediānā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējais objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laiks līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, kurus ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai pēc staru terapijas (p < 0,01).

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet mediānais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacienti ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, tika randomizēti vienai no šādām terapijas shēmām: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml·min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, mediāno laiku līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir norādīti tabulā zemāk:

 

TCis

VCis

Statistiskā analīze

 

n = 408

n = 404

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

(primārais mērķa kritērijs):

 

 

 

Mediānā dzīvildze mēnešos

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

 

 

 

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 5,4%

 

 

 

[95% TI: -1,1; 12,0]

 

TCis

VCis

Statistiskā analīze

 

n = 408

n = 404

 

2 gadu dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 6,2%

 

 

 

[95% TI: 0,2; 12,3]

Mediānais laiks līdz slimības

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresēšanai (nedēļas):

 

 

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

rādītājs

 

 

[95% TI: 0,7; 13,5]

(ORR) (%):

 

 

 

* Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnosfky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas shēmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti šādās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;

docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;

mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski nozīmīga salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti tabulā zemāk:

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru

Docetaksels

Mitoksantrons

 

trešo nedēļu

katru

katru trešo nedēļu

 

 

nedēļu

 

Pacientu skaits

Mediānā dzīvildze (mēneši)

18,9

17,4

16,5

95% TI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Riska attiecība

0,761

0,912

-

95% TI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

-

p - vērtība*

0,0094

0,3624

-

Pacientu skaits

PSA** atbildes reakcijas

45,4

47,9

31,7

rādītājs

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

(%)

0,0005

< 0,0001

-

95% TI

 

 

 

p - vērtība*

 

 

 

Pacientu skaits

Sāpju atbildes reakcijas

34,6

31,2

21,7

rādītājs (%)

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru

Docetaksels

Mitoksantrons

 

trešo nedēļu

katru

katru trešo nedēļu

 

 

nedēļu

 

95% TI

0,0107

0,0798

-

p - vērtība*

 

 

 

Pacientu skaits

Audzēja atbildes reakcijas

12,1

8,2

6,6

rādītājs

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

(%)

0,1112

0,5853

-

95% TI

 

 

 

p - vērtība*

 

 

 

stratificēts log rank tests.

 

 

 

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175. **PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums tika veikts, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi), vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupā un 4 nedēļas CF grupā. Mediānais vienam pacientam nozīmēto ciklu skaits bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP). Slimības progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1%, un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs

TCF

CF

 

n = 221

n = 224

Mediānais TTP (mēneši)

5,6

3,7

(95% TI)

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

Riska attiecība

1,473

 

(95% TI)

(1,189-1,825)

 

*p-vērtība

0,0004

 

Mediānā dzīvildze (mēneši)

9,2

8,6

(95% TI)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

2 gadu vērtējums (%)

18,4

8,8

Riska attiecība

 

 

1,293

 

(95% TI)

 

(1,041-1,606)

 

*p vērtība

 

0,0201

 

 

 

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p vērtība

0,0106

 

Progresējoša slimība kā labākā kopējā

16,7

25,9

atbildes reakcija (%)

 

 

*Nestratificēts log rank tests.

 

 

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīze liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Aktualizēta dzīvildzes analīze, ko veica ar mediāno novērošanas periodu 41,6 mēneši, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18

– 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL - quality of life) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

A. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu

(F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par ≥ 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc

tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokālireģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskajiem līdzekļiem – ciprofloksacīnu 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (mediānais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar mediāno novērošanas laiku 33,7 mēneši. Mediānā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (mediānā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

 

Docetaksels +

Cis + 5-FU

 

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 177

n = 181

Mediānā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

 

11,4

8,3

(95% TI)

 

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

 

0,70

 

(95% TI)

 

(0,55-0,89)

 

*p-vērtība

 

0,0042

 

Mediānā dzīvildze (mēneši)

 

18,6

14,5

(95% CI)

 

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

 

 

 

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

n = 177

n = 181

Riska attiecība (95% CI)

0,72

 

**p-vērtība

(0,56-0,93)

 

 

0,0128

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz

67,8

53,6

ķīmijterapiju (%) (95% TI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-vērtība

0,006

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo

72,3

58,6

ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

(95% TI)

0,006

 

***p-vērtība

 

 

Mediānais atbildes reakcijas ilgums uz

n = 128

n = 106

ķīmijterapiju ± staru terapiju (mēneši)

15,7

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

 

(95% TI)

(0,52-0,99)

 

**p-vērtība

0,0457

 

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un PS WHO).

**Logrank tests.

*** Chi-kvadrāta tests.

Dzīves kvalitātes rādītāji

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības stāvokļa novērtējuma punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma rādītāji

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Mediānais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes novērtējuma punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

B.Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT).

Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas

infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (mediānā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēnesi), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (RA) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), mediānais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un mediānās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, RA bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests, p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis +

Cis + 5-FU

 

5-FU

 

 

n = 255

n = 246

Mediānā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

(20,9-51,5)

Riska attiecība:

0,70

 

(95% TI)

(0,54-0,90)

 

*p-vērtība

0,0058

 

Mediānā PFS (mēneši)

35,5

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

(10,6 - 20,2)

Riska attiecība:

0,71

 

(95% TI)

(0,56 - 0,90)

 

**p-vērtība

0,004

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR +

71,8

64,2

PR) uz ķīmijterapiju (%) (95% TI)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

***p-vērtība

0,070

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR +

76,5

71,5

PR) uz pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija

+/- ķīmijterapija

(70,8-81,5)

(65,5-77,1)

un staru terapija] (%)

0,209

 

(95% TI)

 

 

***p-vērtība

 

 

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU. *nekoriģēts log-rank tests.

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

***Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem. NP – nav piemērojams.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 - 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Eliminācijas pusperiods α, β un χ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar relatīvi lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas ievadīšanas vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 μg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h.μg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības līdzsvara koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā

organisma klīrensa mainība atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža pacientiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais metabolīts un trīs neaktīvi metabolīti nelielā daudzumā, un ļoti mazs daudzums zāļu neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela populācijas farmakokinētika ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tiem, kas bija noteikti I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, turklāt sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.

Kombinēta terapija

Doksorubicīns

Lietojot kombinētā terapijā, docetaksels neietekmē doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna metabolīts) koncentrāciju plazmā. Vienlaicīga lietošana neietekmēja docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku.

Kapecitabīns

I fāzes pētījumā, kurā vērtēja kapecitabīna ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku un docetaksela ietekmi uz kapecitabīna farmakokinētiku, tika novērots, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela farmakokinētiku (Cmax un AUC) un ka docetaksels neietekmē kapecabīna attiecīgā metabolīta 5’- DFUR farmakokinētiku.

Cisplatīns

Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna, kas ievadīts drīz pēc docetaksela infūzijas, farmakokinētikas īpašības ir līdzīgas tām, kas novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā.

Cisplatīns un 5-fluoruracils

Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katru atsevišķu zāļu farmakokinētiku.

Prednizons un deksametazons

Prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku, lietojot standarta deksametazona premedikāciju, tika pētīta 42 pacientiem.

Prednizons

Nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku netika novērota.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

Docetaksels uzrāda mutagēnas īpašības in vitro mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO- K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neinducē mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas testā. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.

Pierādīts, ka docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks žurkām un trušiem. Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Polisorbāts 80

Bezūdens etilspirts

Bezūdens citronskābe (pH korekcijai)

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

2 gadi.

Pēc flakona atvēršanas

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto tūlīt pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.

Pēc pievienošanas infūzijas maisā

No mikrobioloģiskā viedokļa, sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos aseptiskos apstākļos, zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.

Ja docetaksela infūzijas šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūzijas maisā un tiek uzglabāts temperatūrā līdz 25°C, tas ir stabils 6 stundas. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot 1 stundu ilgu intravenozu infūziju).

Turklāt, pierādīta norādītajā veidā sagatavota šķīduma fizikālā un ķīmiskā stabilitāte lietošanas laikā ne-PVH maisos līdz 48 stundām, uzglabājot temperatūrā no 2 līdz 8°C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3.apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

6 ml caurspīdīgs, bezkrāsains I klases stikla flakons ar flurotec gumijas aizbāzni un zilu noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 4 ml koncentrāta.

Katrā kastītē ir viens flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

DOCETAXEL KABI ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Sagatavošana intravenozai ievadīšanai

Infūzijas šķīduma pagatavošana

NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu).

DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tas jāizlieto nekavējoties.

Ja flakoni tiek uzglabāti atdzesētā veidā, ļaujiet nepieciešamajam DOCETAXEL KABI kastīšu skaitam 5 minūtes pirms lietošanas pastāvēt temperatūrā līdz 25°C. Pacientam nepieciešamās devas iegūšanai var būt nepieciešams vairāk nekā viens flakons DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai. Aseptiski ievelciet nepieciešamo DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu kalibrētā šļircē.

DOCETAXEL KABI 80 mg /4 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.

Nepieciešamais DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpums jāpievieno vienā injekcijā infūzijas šķīduma pudelei vai maisam, kas satur 250 mililitrus 5% glikozes šķīduma vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma

Ja nepieciešamā deva pārsniedz 190 mg docetaksela, lietojiet lielāku daudzumu infūzijas nesējšķīduma tā, lai netiktu pārsniegta docetaksela koncentrācija 0,74 mg/ml.

Sajauciet šķīdumu infūziju maisā vai pudelē manuāli, to šūpojot.

Infūzijas maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot 1 stundu ilgu infūzijas laiku pacientam, un jāglabā temperatūrā līdz 25°C.

Kā visas parenterāli lietojamas zāles, DOCETAXEL KABI infūziju šķīdumu pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, un ja šķīdums satur nogulsnes, to jāiznīcina.

Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Parādoties kristāliem, šķīdumu turpmāk vairs lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road

Bordon, Hampshire, GU35 0NF

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/12/770/001

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012.gada 22.maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela (Docetaxelum).

Viens 6 ml flakons satur 120 mg docetaksela.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrs 6 ml koncentrāta flakons satur 3 ml bezūdens etilspirta (2,37 g).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts)

Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Krūts vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientiem ar:

operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos

operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos

Adjuvantu terapiju drīkst saņemt tikai tās pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem attiecībā uz agrīna krūts vēža primāro ārstēšanu ķīmijterapija ir piemērota (skatīt 5.1apakšpunktu).

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts tādu pacientu ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šīs slimības ārstēšanai.

DOCETAXEL KABI monoterapija ir indicēta pacientiem ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ārstēšanas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro pārmērīgu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts pacienšu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

DOCETAXEL KABI ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ķīmijterapijas.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts nerezecējama, lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju šīs slimības ārstēšanai.

Priekšdziedzera vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientu ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi ārstēšanai.

Kuņģa adenokarcinoma

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

4.2.Devas un lietošanas veids

Docetakselu drīkst lietot tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, un to drīkst ievadīt tikai ārsta, kas specializējies pretvēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ieteicamā deva

Krūts, nesīkšūnu plaušu, kuņģa, galvas un kakla vēža gadījumā, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G- KSF.

Ja priekšdziedzera vēža ārstēšanai vienlaicīgi lieto prednizonu vai prednizolonu, ieteicamā premedikācijas shēma perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā vienu reizi 3 nedēļās.

Krūts vēzis

Operējama krūts vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas vienu reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”). Pacientēm ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ieteicamā

docetaksela deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām, trastuzumabu ievadot vienu reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām kopā ar kapecitabīnu 1250 mg/m2 divas reizes dienā (30 minūšu laikā pēc ēšanas), 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko

nedēļu ilgs pārtraukuma periods. Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu shēma, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzis

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5- fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstošā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās profilaktiski saņēma antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Neoperējama lokāli progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m21 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN)

indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā

un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas pielāgošana terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir >1500 šūnas/mm3.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu < 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 mg/m2 līdz 60 mg/mm2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts vēža adjuvanta terapija

Pacientēm, kuras adjuvantai krūts vēža ārstēšanai saņem docetakselu,

doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), jāapsver primāra profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos nākamajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri sākotnēji saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju vai smagu nehematoloģisku toksicitāti nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Par cisplatīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu

kapecitabīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitāte, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei, un pēc tam terapiju atsāk ar 100% sākotnējo devu;

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo

reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam terapiju atsāk ar docetakselu 55 mg/m2;

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāsamazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Ieteicamās devas pielāgošana toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:

Toksicitāte

Devas pielāgošana

 

 

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%.

 

Otrā reize: tad samaziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: samaziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

 

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%.

stomatīts/mukozīts

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

 

ciklos).

 

Trešā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes

Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos

stomatīts/mukozīts

turpmākajos ciklos).

 

Otrā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

Informāciju par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietot G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem, kas iegūti, lietojot 100 mg/m2 docetaksela monoterapijā, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.

Pediatriskā populācija

DOCETAXEL KABI lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem nazofaringeālas karcinomas ārstēšanai, līdz šim nav pierādīta.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, DOCETAXEL KABI nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki cilvēki

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem.

Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnas/mm3.

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divas reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža

gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofilo leikocītu līmenis radās mediāni 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna

asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz līmenim ≥1500 šūnas/mm3 (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt zāļu devu vai veikt attiecīgus

simptomātiskus terapijas pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja viņi bija profilaktiski saņēmuši G- KSF. Pacientēm, kuras krūts vēža ārstēšanai saņem adjuvantu TAC terapiju, komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, piemēram, apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, piemēram, smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst.

Ādas reakcijas

Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Ziņots par tādiem smagiem simptomiem kā izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem staru terapiju.

Ja rodas jauni vai pastiprinās esošie plaušu simptomi, pacienti rūpīgi jākontrolē, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Līdz diagnozes noskaidrošanai, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes līmenis serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, smagu

nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādēļ ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas cikla (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna līmenis pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka, un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

Nervu sistēma

Attīstoties smagai perifērai neirotoksicitātei, nepieciešams samazināt zāļu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz sirdi

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Acu bojājumi

Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistiska makulas tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot zāles krūts vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacientiem vēlīnas mielodisplāzijas un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības simptomiem (DFS – disease free survival) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem nebija statistiski ticams, pozitīva riska un ieguvuma attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kuras saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos sastopamība bija ≥ 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem ar terapiju saistītā drudža, caurejas, anoreksijas un perifēras tūskas sastopamība bija ≥ 10% salīdzinājumā ar pacientiem jaunākiem par 65 gadiem.

No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacients III fāzes pētījuma daļā un 79 pacienti II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību sastopamība bija lielāka gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija sastopamība (visām smaguma pakāpēm) bija par ≥ 10% lielāka pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki cilvēki, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur līdz 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 2,37 g bezūdens etilspirta 6 ml flakonā, kas ir līdzvērtīgi 60 ml alus vai 24 ml vīna uz flakonā.

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma.

Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta augsta riska grupām: pacientiem ar aknu saslimšanām vai epilepsiju.

Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.

Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā var ietekmēt citu zāļu iedarbību.

Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā var pasliktināt pacienta spējas vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar

iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību sastopamība pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastātisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, inducē CYP3A4. Statistiski nozīmīgu prednizona ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku nenovēroja.

Docetakselam ir augsta saistīšanās spēja ar olbaltumvielām (vairāk kā 95%). Lai gan iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi nozīmētām zālēm in vivo oficiāli nav pētīta, pētījumos in vitro ar zālēm, kuru saistīšanās spēja ar olbaltumvielām ir liela, tādām kā eritromicīns, difenhidramīns, propranolols, propafenons, fenitoīns, salicilskābes atvasinājumi, sulfametoksazols un nātrija valproāts, to ietekme uz docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām nav konstatēta. Turklāt deksametazons neietekmē docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām . Docetaksels neietekmē digitoksīna saistīšanās spēju.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklosfosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti viena, nekontrolēta pētījuma dati liecina par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinācijā ar docetakselu karboplatīna klīrenss bija aptuveni par 50% lielāks, salīdzinot ar agrāk aprakstītiem karboplatīna monoterapijas datiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, ieteicams izvairīties no grūtniecības un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja tas notiek. Ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša fertilitāti (skatīt 5.3 apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, kurus ārstē ar docetakselu, ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, kā arī pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Docetaksela sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:

1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela monoterapijā;

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu (novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības;.

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);

174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju.

Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; mediānais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu skaitam bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) mediānais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā pacientēm ar krūts vēzi, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi.

Smagām reakcijām bija raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, zāļu devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Viegliem vai vidēji smagiem neirosensoriem simptomiem ir raksturīga parestēzija, dizestēzija vai sāpes, tostarp dedzinoša sajūta. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos tā rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādas parādības: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un

Infekcijas (G3/4:

Ar G4 neitropēniju

 

infestācijas

5,7%; tostarp sepse un

saistīta infekcija (G3/4:

 

 

pneimonija, letāla

4,6%)

 

 

1,7% gadījumu)

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

Trombocitopēnija

 

sistēmas traucējumi

76,4%);

(G4:0,2%)

 

 

Anēmija (G3/4:

 

 

 

8,9%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

traucējumi

(G3/4: 5,3%)

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3:4,1%);

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4:

 

 

 

4%);

 

 

 

Garšas sajūtas

 

 

 

izmaiņas (smagas

 

 

 

0,07%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija,

 

traucējumi

 

hipertensija,

 

 

 

hemorāģija

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa

 

 

traucējumi, krūšu

(smaga: 2,7%)

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts (G3/4:

Aizcietējums (smags

Ezofagīts (smags:

traucējumi

5,3%);

0,2%);

0,4%)

 

Caureja (G3/4: 4%);

Sāpes vēderā (smagas

 

 

Slikta dūša (G3/4:

1%);

 

 

4%);

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

Vemšana (G3/4: 3%)

asiņošana (smaga

 

 

 

0,3%)

 

Ādas un zemādas

Alopēcija;

 

 

audu

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

bojājumi

5,9%);

 

 

 

Nagu bojājumi (smagi

 

 

 

2,6%)

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga:

Artralģija

 

saistaudu sistēmas

1,4%)

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Šķidruma aizture

Reakcija infūzijas

 

un

(smaga: 6,5%)

vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

Astēnija (smaga:

Nekardiālas izcelsmes

 

vietā

11,2%);

sāpes krūšu kurvī

 

 

Sāpes

(smagas: 0,4%)

 

Izmeklējumi

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

bilirubīna līmenis

 

 

 

asinīs

 

 

 

(< 5%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

sārmainās fosfotāzes

 

 

 

līmenis asinīs (< 4%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ASAT līmenis (< 3%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ALAT līmenis (< 2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par blakusparādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā. Blakusparādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums pētījuma beigās. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Mediānā kumulatīvā deva līdz terapijas pārtraukšanai pārsniedza 1 000 mg/m2 un mediānais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (mediānā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (mediānā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5%)

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Febrila neitropēnija

sistēmas traucējumi

Anēmija (G3/4: 10,8%);

 

 

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

traucējumi

 

smaga)

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

traucējumi

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Aizcietējums

traucējumi

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

 

 

Vemšana (G3/4: 0,8%);

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi: 0,8%)

bojājumi

Ādas rekcijas (G3/4: 0,8%)

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

saistaudu sistēmas

 

 

bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 12,4%);

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture

 

vietā

(smaga: 0,8%); sāpes

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 7,8%)

 

 

infestācijas

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija

 

 

sistēmas traucējumi

(G4: 91,7%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Febrila neitropēnija;

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

(G4: 0,8%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 1,2%)

 

Vielmaiņas un uztures

 

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

Perifēra motora

 

traucējumi

neiropātija (G3: 0,4%)

neiropātija

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja;

 

traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5%);

 

 

traucējumi

Stomatīts (G3/4:

 

 

 

7,8%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,2%)

 

 

 

Vemšana (G3/4: 5%);

 

 

 

Aizcietējums

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija;

 

 

audu bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,4%);

 

 

 

Ādas reakcijas (ne

 

 

 

smagas)

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Astēnija (smaga:

Reakcija infūzijas

 

un reakcijas

8,1%);

vietā

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture

 

 

 

(smaga: 1,2%);

 

 

 

Sāpes

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

līmeņa

paaugstināšanās (<

 

 

paaugstināšanās asinīs

1%);

 

 

(< 2,5%);

G3/4 ALAT līmeņa

 

 

G3/4 Sārmainās

paaugstināšanās (<

 

 

fosfotāzes līmeņa

1%)

 

 

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

(< 2,5%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 5,7%)

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

infestācijas

 

 

 

Asins un

Neitropēnija (G4: 51,5%);

Febrila neitropēnija

 

limfātiskās

Anēmija (G3/4: 6,9%);

 

 

sistēmas

Trombocitopēnija (G4:

 

 

traucējumi

0,5%)

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 2,5%)

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

 

uztures traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3/4:

 

 

 

3,7%);

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 2%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu

 

Hipotensija

 

sistēmas

 

(G3/4: 0,7%)

 

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums

 

trakta traucējumi

9,6%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 7,6%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,4%);

 

 

 

Stomatīts (G3/4: 2%)

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija;

 

 

audu bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

0,2%))

 

 

Skeleta-muskuļu

Mialģija (smaga: 0,5%)

 

 

un saistaudu

 

 

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Vispārēji

Astēnija (smaga: 9,9%);

Reakcija infūzijas

 

traucējumi un

Šķidruma aizture:

vietā; sāpes

 

reakcijas

(smaga 0,7%);

 

 

ievadīšanas vietā

Drudzis (G3/4: 1,2%)

 

 

izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

līmeņa

paaugstināšanās

 

 

paaugstināšanās asinīs

(0,5%);

 

 

(2,1%);

G3/4 Sārmainās

 

 

G3/4 ALAT līmeņa

fosfotāzes līmeņa

 

 

paaugstināšanās

paaugstināšanās

 

 

(1,3%)

asinīs

 

 

 

(0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

sistēmu

 

 

klasifikācija

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4: 32%);

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

sistēmu

 

 

klasifikācija

 

 

sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija (tostarp ar

 

 

drudzi un antibiotiku lietošanu

 

 

saistāma neitropēnija) vai

 

 

neitropēniska sepse

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

uztures traucējumi

 

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

 

Nervu sistēmas

Parestēzija, galvassāpes, garšas

 

traucējumi

sajūtas izmaiņas, samazināta

 

 

jutība

 

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana, konjunktivīts

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

Asinsvadu sistēmas

Limfātiskā tūska

 

traucējumi

 

 

Elpošanas sistēmas

Deguna asiņošana, sāpes rīklē un

 

traucējumi,

balsenē, nazofaringīts, aizdusa,

 

krūšu kurvja un

klepus, iesnas

 

videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša, caureja, vemšana,

 

traucējumi

aizcietējums, stomatīts,

 

 

dispepsija, sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas

Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu

 

audu bojājumi

bojājumi

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija, artralģija, sāpes

 

saistaudu

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

 

sistēmas bojājumi

mugurā

 

Vispārēji traucējumi

Astēnija, perifēra tūska,

Letarģija

un reakcijas

paaugstināta temperatūra,

 

ievadīšanas vietā

nogurums, gļotādas iekaisums,

 

 

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

sāpes krūtīs, drebuļi

 

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Mutes dobuma kandidoze

 

 

(G3/4: < 1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 63%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

traucējumi

Anēmija (G3/4: 10%);

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 1%);

Dehidratācija (G3/4: 2%)

traucējumi

Samazināta ēstgriba

 

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

Reibonis;

 

< 1%);

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

 

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

 

Elpošanas sistēmas

Sāpes rīklē un balsenē (G3/4:

Aizdusa (G3/4: 1%);

traucējumi,

2%)

Klepus (G3/4: < 1%);

krūšu kurvja un videnes

 

Deguna asiņošana (G3/4: <

slimības

 

1%)

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts (G3/4: 18%);

Sāpes vēdera augšējā daļā;

traucējumi

Caureja (G3/4: 14%);

Sausa mute

 

Slikta dūša (G3/4: 6%);

 

 

Vemšana (G3/4: 4%);

 

 

Aizcietējums (G3/4: 1%);

 

 

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

 

 

Dispepsija

 

Ādas un zemādas audu

Plaukstu un pēdu sindroms

Dermatīts;

bojājumi

(G3/4: 24%);

Eritematozi izsitumi (G3/4<

 

Alopēcija (G3/4: 6%);

1%);

 

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Nagu krāsas izmaiņas;

 

 

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija (G3/4: 2%);

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

sistēmas bojājumi

Artralģija (G3/4: 1%)

< 1%);

 

 

Sāpes mugurā (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (G3/4: 3%);

Letarģija;

reakcijas

Paaugstināta temperatūra

Sāpes

ievadīšanas vietā

(G3/4:

 

 

1%);

 

 

Nogurums/vājums (G3/4: 5%);

 

 

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

samazināšanās;

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,3%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

Trombocitopēnija (G4: 0,6%);

traucējumi

Anēmija (G3/4: 4,9%);

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (G3/4:

 

 

0,6%)

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

(G3/4: 1,2%);

(G3/4: 0%)

 

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

 

 

0%)

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0,6%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds kreisā kambara darbības

 

 

pavājināšanās (G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas

 

Deguna asiņošana (G3/4: 0%);

traucējumi,

 

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

krūšu kurvja un videnes

 

Klepus (G3/4: 0%)

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%);

 

 

Stomatīts/faringīts (G3/4:

 

 

0,0%);

 

 

Vemšana (G3/4: 1,2%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

bojājumi

Nagu bojājumi (ne smagi)

0,3%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Artralģija (G3/4: 0,3%);

sistēmas bojājumi

 

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji traucējumi un

Nogurums (G3/4: 3,9%);

 

reakcijas

Šķidruma aizture (smaga

 

ievadīšanas vietā

0,6%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā – apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

Infekcijas (G3/4: 2,4%);

 

 

infestācijas

Neitropēniskas infekcijas

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

Asins un

Anēmija (G3/4: 3%);

 

 

limfātiskās

Neitropēnija (G3/4:

 

 

sistēmas

59,2%);

 

 

traucējumi

Trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

1,6%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 0,6%)

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4: 1,5%)

 

 

uztures

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Perifēra motora

Ģībonis (G3/4: 0%);

traucējumi

traucējumi (G3/4: 0,6%);

neiropātija (G3/4:

Neirotoksicitāte (G3/4:

 

perifēra sensora

0%)

0%);

 

neiropātija (G3/4:

 

Miegainība (G3/4: 0%)

 

<0,1%)

 

 

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

Pastiprināta

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

<0,1%)

asarošana

 

 

 

(G3/4: <0,1%)

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4:

 

traucējumi

 

0,2%)

 

Asinsvadu

Karstuma viļņi (G3/4:

Hipotensija (G3/4:

Limfātiskā tūska (G3/4:

sistēmas

0,5%)

0%);

0%)

traucējumi

 

Flebīts (G3/4: 0%)

 

Elpošanas sistēmas

 

Klepus (G3/4: 0%)

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

kurvja

 

 

 

un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Sāpes vēderā (G3/4:

 

traucējumi

5,0%); Stomatīts (G3/4:

0,4%)

 

 

6,0%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 4,2%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija (paliekoša:

 

 

audu

<3%);

 

 

bojājumi

Ādas bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

Nagu bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

Skeleta-muskuļu

Mialģija (G3/4: 0,7%);

 

 

un saistaudu

Artralģija (G3/4: 0,2%)

 

 

sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Reproduktīvās

Amenoreja (G3/4: NP)

 

 

sistēmas

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

Vispārēji

Astēnija (G3/4: 10,0%);

 

 

traucējumi un

Drudzis (G3/4: NA);

 

 

reakcijas

Perifēra tūska (G3/4:

 

 

ievadīšanas

0,2%)

 

 

vietā

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās

 

 

 

(G3/4:

 

 

 

0%);

 

 

 

Ķermeņa masas

 

 

 

samazināšanās

 

 

 

(G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi

Krūts vēža ar metastāzēm limfmezglos pētījumā (TAX316) tika konstatēts, ka 10 no 84 pacientēm, kurām ķīmijterapijas kursa beigās bija perifēra sensora neiropātija, tā turpinājās arī novērošanas periodā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX 316 pētījuma 26 pacientēm (3,5%)TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā novēroja sastrēguma sirds mazspēju (SSM). Visām pacientēm, izņemot pa vienai pacientei katrā apakšgrupā, SSM diagnosticēja vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanās perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un 4 pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Viena paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ.

Ādas un zemādas audu bojājumi

TAX316 pētījumā alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā un 645 no 736 pacientēm FAC grupā.

Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 96 mēneši) alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā alopēcija turpinājās novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

TAX316 pētījuma novērošanas periodā 121 no 202 pacientēm ar amenoreju ķīmijterapijas kursa beigās, tā turpinājās arī novērošanas periodā.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja saglabājās novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

TAX316 pētījumā tika novērots, ka perifēra tūska turpinājās 19 no 119 TAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku un 4 no 23 FAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku.

GEICAM 9805 pētījumā tika novērots, ka limfātiska tūska, kas pēc ķīmijterapijas beigām TAC grupā turpinājās 4 no 5 pacientēm, bet FAC grupā turpinājās 1 no 2 pacientēm, un neizzuda novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Astēnija saglabājās novērošanas periodā (mediānaisnovērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms

TAX316 pētījumā pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika konstatēta 4 no 744 TAC grupas pacientēm un vienai no 736 FAC grupas pacientēm. Par mielodisplastisko sindromu ziņoja divām no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm.

GEICAM 9805 pētījuma laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze radās 1 no 532 (0,2%) pacientiem TAC grupā. Pacientiem FAC grupā netika ziņots par leikozes gadījumiem. Nevienā no grupām nevienai pacientei netika diagnosticēts mielodisplastiskais sindroms.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Tabulā zemāk redzams, ka 4.smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas sastopamība samazinājās pacientiem, kas saņēma primāru profilaksi ar G-KSF pēc tam, kad tā tika noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

 

Bez primāras profilakses

Pēc primāras profilakses ar

 

ar G-KSF (n = 111)

G-KSF (n = 421)

 

n (%)

n (%)

Neitropēnija (4.pakāpe)

104 (93,7)

(32,1)

Febrila neitropēnija

(25,2)

(5,5)

Neitropēniska infekcija

(12,6)

(5,0)

Neitropēniska infekcija (3.-

(1,8)

5 (1,2)

4.pakāpe)

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

sistēmu

 

 

klasifikācija

 

 

Infekcijas un

Neitropēniska infekcija;

 

infestācijas

Infekcija (G3/4: 11,7%)

 

Asins un limfātiskās

Anēmija (G3/4: 20,9%);

 

sistēmas

Neitropēnija (G4: 83,2%);

 

traucējumi

Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

 

 

Febrila neitropēnija

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)

 

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora neiropātija

Reibonis (G3/4: 2,3%);

traucējumi

(G3/4: 8,7%)

Perifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 1,3%)

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0%)

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

bojājumi

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 1,0%)

traucējumi

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja (G3/4: 19,7%);

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 16%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4:

 

Stomatīts (G3/4: 23,7%);

1,0%);

 

Vemšana (G3/4: 14,3%)

Ezofagīts/rīšanas

 

 

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

 

 

(G3/4: 0,7%)

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%);

bojājumi

 

Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%);

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 19,0%);

 

reakcijas

Drudzis (G3/4: 2,3%);

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture (smaga/dzīvību

 

 

apdraudoša: 1%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no GKSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 6,3%);

 

 

infestācijas

Neitropēniska infekcija

 

 

Labdabīgi,

 

Vēža izraisītas sāpes

 

ļaundabīgi un

 

(G3/4: 0,6%)

 

neprecizēti audzēji

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

(G3/4:76,3%);

 

 

 

Anēmija (G3/4:9,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

(G3/4:5,2%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

 

traucējumi

 

smaga)

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4:

 

 

uztures

0,6%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis

 

traucējumi

izmaiņas/ožas

 

 

 

traucējumi;

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

neiropātija (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana;

 

 

 

Konjunktivīts

 

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi

 

bojājumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Miokarda išēmija

Aritmija (G3/4:

traucējumi

 

(G3/4:1,7%)

0,6%)

Asinsvadu sistēmas

 

Venozās asinsrites

 

traucējumi

 

traucējumi (G3/4: 0,6%)

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums;

 

traucējumi

0,6%);

Ezofagīts/rīšanas

 

 

Stomatīts (G3/4: 4,0%);

traucējumi/sāpes rīšanas

 

 

Caureja (G3/4: 2,9%);

laikā (G3/4: 0,6%);

 

 

Vemšana (G3/4: 0,6%)

Sāpes vēderā;

 

 

 

Dispepsija;

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (G3/4: 0,6%)

 

Ādas un zemādas

Alopēcija (G3/4:

Niezoši izsitumi;

 

audu

10,9%)

Sausa āda;

 

bojājumi

 

Ādas lobīšanās (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,6%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Letarģija (G3/4: 3,4%);

 

 

un reakcijas

Drudzis (G3/4: 0,6%);

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

ievadīšanas vietā

Šķidruma aizture;

 

 

 

Tūska

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās

 

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska infekcija

 

 

infestācijas

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

Vēža izraisītas sāpes

 

 

ļaundabīgi un

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

neprecizēti audzēji

 

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G3/4:

 

 

 

sistēmas traucējumi

83,5 %);

 

 

 

 

Anēmija (G3/4:

 

 

 

 

12,4%);

 

 

 

 

Trombocitopēnija

 

 

 

 

(G3/4: 4,0%)

 

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

Paaugstināta jutība

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4:

 

 

 

uztures

12,0%)

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis (G3/4: 2,0%);

 

 

traucējumi

izmaiņas/Ožas

Perifēra motora

 

 

 

traucējumi (G3/4:

neiropātija (G3/4:

 

 

 

0,4%);

0,4%)

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

 

neiropātija (G3/4:

 

 

 

 

1,2%)

 

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

 

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

Dzirdes traucējumi

 

 

 

bojājumi

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 2,0%)

 

Miokarda išēmija

traucējumi

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

 

Venozās asinsrites

traucējumi

 

 

 

traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Dispepsija (G3/4:

 

 

traucējumi

13,9%);

0,8%)

 

 

 

Stomatīts (G3/4:

Sāpes kuņģa-zarnu

 

 

 

20,7%);

traktā

 

 

 

Vemšana (G3/4: 8,4%);

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,8%);

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

Ezofagīts/rīšanas

asiņošana (G3/4: 0,4%)

 

 

 

traucējumi/sāpes

 

 

 

 

rīšanas

 

 

 

 

laikā (G3/4: 12,0%);

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

Ādas un zemādas

Alopēcija (G3/4:

Sausa āda;

 

 

audu

4,0%);

Ādas lobīšanās

 

 

bojājumi

Niezoši izsitumi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,4%)

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Letarģija (G3/4: 4,0%);

 

 

 

un

Drudzis (G3/4: 3,6%);

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture

 

 

 

vietā

(G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

Tūska (G3/4: 1,2%)

 

 

 

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

 

 

Palielināta ķermeņa

 

masa

 

 

masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem un/vai staru terapiju ziņots par ļoti retiem akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Nervu sistēmas traucējumi

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro zāļu ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās zāļu infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana ar vai bez konjunktivīta asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistiskas makulas tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu)

gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa–zarnu trakta darbības traucējumu rezultātā, kuņģa– zarnu trakta perforācija, išēmisks kolīts, kolīts un neitropēnisks enterokolīts. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un tādi bullozi izsitumi, kā erythema multiformae, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ir ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens.

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Pārdozēšanas primārās paredzamās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, augu alkaloīdi un citi dabiski produkti, taksāni, ATĶ kods: L01CD 02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgas zāles. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības pazīmēm. Līdz ar to mediānais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija ieradušās savā 10. gada novērošanas vizītē (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības pazimēm saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS).

Galīgā analīze tika veikta pēc 96 mēnešu faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājuma ar pacientēm, kas saņēma FAC samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t.i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar FAC (attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t.i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0.002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un

riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

 

 

Dzīvildze bez slimības

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

pazīmēm

 

 

 

 

 

Pacienšu

Pacienšu

Riska

95% TI

p =

Riska

95% TI

p =

apakšgrupa

skaits

attiecība

 

 

attiecība*

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

Pozitīvo

 

 

 

 

 

 

 

limfmezglu

 

 

 

 

 

 

 

skaits

0,8

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,9

0,0020

Kopā

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,7-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta DOCETAXEL KABI lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu DOCETAXEL KABI devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā) kā adjuvantu terapiju pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998.gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. DOCETAXEL KABI tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles tika ievadītas intravenozi pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā tika noteikta obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8 apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (mediānais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildzes bez slimības pazīmēm notikums vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Mediānajā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC

ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Mediānajā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija arī lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās.

Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63- 1,32)).

Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupa tika analizēta saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem primārā analīzē (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši) (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm ar krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos (terapijai paredzēto pacienšu populācijas analīze)

 

Pacienšu skaits TAC

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Pacienšu apakšgrupa

grupā

Riska attiecība*

95% TI

Kopā

0,68

0,49-0,93

1.vecuma grupa

 

 

 

<50 gadi

0,67

0,43-1,05

≥50 gadi

0,67

0,43-1,05

2.vecuma grupa

 

 

 

<35 gadiem

0,31

0,11-0,89

>35 gadiem

0,73

0,52-1,01

Hormonreceptoru

 

 

 

statuss

0,7

0,45-1,1

Negatīvs

Pozitīvs

0,62

0,4-0,97

Audzēja lielums

 

 

 

≤2 cm

0,69

0,43-1,1

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histoloģiskā pakāpe

0,79

0,24-2,6

1. pakāpe (tostarp arī

nevērtētās pakāpes)

0,77

0,46-1,3

2.pakāpe

3.pakāpe

0,59

0,39-0,9

Menopauzes statuss

 

 

 

Pirms menopauzes

0,64

0,40-1,1

Pēc menopauzes

0,72

0,47-1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta un turpmāk tabulā norādīta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijassaņemšana.

 

TAC

FAC

Riska attiecība

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām

 

 

 

 

ķīmijterapijas

 

 

 

 

indikācijāma

 

 

 

 

18/214

26/227

0,796

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

(0,434 – 1,459)

 

48/325

69/294

0,606

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

(0,42 – 0,877)

 

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds. FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds. TI = ticamības intervāls.

ER = estrogēnu receptors. PR – progesterona receptors.

aER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.

DOCETAXEL KABI monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti, III fāzes, salīdzinoši docetaksela pētījumi, iesaistot 326 un 392 pacientes ar krūts vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteicamo docetaksela devu – 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietkmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz slimības progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs letāli sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laiku līdz slimības progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un pagarina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Atklātu, daudzcentru, randomizētu III fāzes pētījumu veica, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc 3 nedēļām.

Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējās atbildes reakcijas rādītāju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja mediāno laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un mediāno dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts, III fāzes pētījums, iekļaujot 429 iepriekš neārstētas pacientes ar metastātisku audzēju, lai salīdzinātu doksorubicīnu (50 mg/m2) kombinācijā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT grupa) un doksorubicīnu (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC grupa). Abas ievadīšanas shēmas izmantoja 1.dienā ik pēc trīs nedēļām.

AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, laika periods līdz progresijai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 – 42,1) AT grupā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC grupā.

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs AT grupā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC grupu, kur kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 46,5% (95% TI: 39,8

– 53,2).

Šajā pētījumā AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, novēroja lielāku smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) sastopamību. No otras puses, AC grupā, salīdzinot ar AT grupu, novēroja lielāku smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) sastopamību, un, turklāt, lielāku smagas kardiotoksicitātes sastopamību: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT grupā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC grupā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju).

Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā;

60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzumaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

 

 

 

Rādītājs

Docetaksels kombinācijā ar

Docetaksels1

 

trastuzumabu1

n = 94

 

n = 92

 

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50-71)

(25-45)

Mediānais atbildes reakcijas

 

 

ilgums (mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediānais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediānā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts.

1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana). 2Aprēķinātā mediānā dzīvildze.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta, kontrolēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli progresējušu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientes tika randomizētas ārstēšanai ar docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Mediānā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējais objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Mediānais laiks līdz slim