Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Docetaxel Mylan (docetaxel, anhydrous) – Zāļu apraksts - L01CD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDocetaxel Mylan
ATĶ kodsL01CD02
Vieladocetaxel, anhydrous
RažotājsMylan S.A.S.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Docetaxel Mylan 20 mg/ 1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 20 mg docetaksela (Docetaxelum) (bezūdens formā).

Viens flakons ar 1 ml koncentrāta satur 20 mg docetaksela.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 395 mg bezūdens etilspirta. Viens flakons ar 1 ml koncentrāta satur 395 mg bezūdens etilspirta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Koncentrāts ir gaiši dzeltens vai brūngani dzeltens.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

neberegistruotas

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

 

Krūts dziedzera vēzis

 

Docetaxel Mylan kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientēm ar:

 

operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos;

 

operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.

 

Vaistinis

preparatas

Adjuvantu terap ju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglo , kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts dziedzera vēža ār tēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt apakšpunktu 5.1.).

Docetaxel Mylan kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.

Docetaxel Mylan monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastatiskas slimības ķīmijterapiju.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.

Ieteicamā deva

4.2. Devas un lietošanas veids

Galvas un kakla vēzis

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Docetaxel Mylan ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaxel Mylan kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.

Kuņģa adenokarcinoma

Docetaxel Mylan kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar

apakšpunktu 6.6.).

neberegistruotas

metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas odaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā (skatīt Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu,preparataskuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver erorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg

deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt apakšpunktu 4.4.). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G–KSF.

PriekšdziedzeraVaistinisvēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas,

3 stundas un 1 s undu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

Krūts dziedzera vēzis

Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m², ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m² doksorubicīna un

500 mg/m² ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas korekcija terapijas laikā”).

Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva monoterapijā ir 100 mg/m². Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m²) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m²).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m² ik pēc 3 nedēļām; trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotajā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu

pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m² ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m² ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m² docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m² cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir

75 mg/m² monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzisneberegistruotas

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m². Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt apakšpunktu 5.1.).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m², ko ievada vienu stundu ilgas infūz jas veidā, kam seko

75 mg/m² cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m² 5– fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas v idā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Paci ntiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna i vadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G–KSF (skatīt arī “D vas korekcija terapijas laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācijapreparatasar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai m zinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G¬KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Neoperējama progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5–fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa 750 mg/m² dienā piecas

terapija.Vaistinis

dienas. Šādu shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru

Indukcijas ķīm jterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna s gl bāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m² 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5–fluoruracilu 1000 mg/m² dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām

3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5–fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas korekcija terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā,

Pirmā reize: maziniet 5–FU devu par 20%.
Otrā reize: pārtrauciet tikai 5–FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.
Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5–FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos).
Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.
Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5–FU devas par 20%.
Otrā reize: pārtrauciet terapiju.
Pirmā reize: maziniet 5–FU devu par 20%.
Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%.
Devas korekcija

docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m² līdz 75 mg/m² un/vai no 75 līdz 60 mg/m². Ja, lietojot 60 mg/m² devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija

Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G– KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt apakšpunktu 4.4. un 4.8.). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m².

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m² docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes izpausmēm nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m². Cisplatīna devas korekcijas ie pējas katīt atbilstošā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu

Kombinācijā ar kapecitabīnu

 

 

kapecitabīna devas modifikācijas skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu ap aks ā;

 

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpau me , kas saglabājas līdz

 

nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atl ek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1.

 

toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu;

 

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi

 

novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc

 

tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m²;

 

 

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāp s toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela

 

lietošana ir jāpārtrauc.

neberegistruotas

 

 

 

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu katīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

apakšpunktu 4.4.).

preparatas

 

Ja, neraugoties uz G–KSF lietošanu, rod s febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m². Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m². 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m². Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neit ofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un

trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt IeteicamāsVaistinisdevas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu (5–FU), ir šādas:

Toksicitāte

3. pakāpes caureja

4. pakāpes caureja

3. pakāpes stomatīts/mukozīts

4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Par cisplatīna un 5–fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālā SCCHN pētījumā pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G–KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, izmantojot monoterapijā 100 mg/m² devas, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un sārmainās fosfatāzes koncentrācija vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² (skatīt apakšpunktu 4.4. un 5.2.). Tiem

docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekāneberegistruotas3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfatāzes koncentrācija pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neie ka un

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcin mu ārstēšanai, no

centrāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā

1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfatāzes līmenis vai āk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem

pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja v en tas nav absolūti indicēts. Par

docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Pediatriskā populācija

Docetaksela lietošanas drošums un efektivitāte 1 mēnesi līdz 18 gadus veciem bērniem, ārstējot nazofaringeālu karcinomu, vēl nav noteikta.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, docetaksels nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikācijupreparataskā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis g dījumā.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem pacientiem.

Izmantojot kombināciju ar kap citabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

4.3. VaistinisKontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Docetakselu nav atļauts lietot pacientiem, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūn s/mm3.

Docetakselu nav atļauts lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.2. un 4.4.).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Ādas reakcijas
Paaugstinātas jutības reakcijas

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofīlo leikocītu līmenis radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atkal ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt preparāta devu vai izmantot attiecīgus simptomātiskus pasākumus atbilstoši ieteikumiem (skatīt apakšpunktu 4.2.).

infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G–KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt apakšpunktu 4.2. un 4.8.).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, janeberegistruotaspacienti profilaktiski saņēma G–KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska

Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstēt em pacientiem febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija aņēmuši primāru profilaksi ar G–KSF. Lai pacientēm, kuras krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC, mazinātu komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) risku, jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G–KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt apakšpunktus 4.2. un 4.8.).

otrās infūzijas laikā. Pēc docetakselapreparatasinfūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un

minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipo ensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā apsārtums vai lokāl s ād s reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensij , bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jā ārtr uc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības r akcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst.

bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt apakšpunktu 4.2.). Šķidruma zture

NovērotsVaistinislokāls ekstrem tāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi s mptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju.

Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.

Toksiska ietekme uz sirdi
Nervu sistēma
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m² docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfatāzes koncentrācija serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa–zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādīt ājiem ir 75 mg/m². Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfatāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka

un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu pacientuneberegistruotasar kuņģa adenokarcinomu ār tēš nai, no pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis v irāk nekā

1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfatāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas r bežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien as nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacient em ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Nav pietiekamu datu par docetaksela lietošanu pacientiem ar izt ikti traucētu nieru darbību.

Attīstoties smagām perifērāmpreparatasneirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt preparāta devu (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri s ņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai irubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir bijusi saistīta ar nāves gadījumi m (skatīt apakšpunktu 4.8.).

mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju ska īt rastuzumaba zāļu aprakstā.

Ja pacientiVaistinisir kandidāti ār tēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos

Acu bojājumi

Ziņots, ka p cientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt apakšpunktu 4.6.).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G–KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Kuņģa–zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa–zarnu trakta toksicitātes izpausmes un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Gados vecāki pacienti

neberegistruotas

preparatas

Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds maz pējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēš n i tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt apakšpunktu 4.8. un 5.1.).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacient em vēlīnas mielodisplāzijas un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt apakšpunktu 5.1.).

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 p cientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem v i vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, pacientiem, kuri attiecīgo izmaiņu nagos gadījumu skaits bija lielāks nekā 10% paci nti m vecumā no 65 gadiem un vecākiem salīdzinājumā ar gados

jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku ≥10% vai

vairāk pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.

veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums b ja l elāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu

No 300Vaistinispacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārs ē ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus

blakusp rādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 50 tilp.% etilspirta (alkohola), proti, līdz 0,395 g vienā flakonā, kas ir ekvivalents 10 ml alus vai 4 ml vīna vienā flakonā.

Kaitīgs alkoholiķiem.

Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju

Alkohola daudzums šajās zālēs var mainīt citu zāļu iedarbību.

Alkohola daudzums šajās zālēs var traucēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450–3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks

spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra,neberegistruotasritonavīra, sakvinavīr , telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārs ēš n s laikā ar

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4. Tika novērots statistiski nenozīmīgs prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.

Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, dife hidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela ai tīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karbo l tīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

GrūtniecībaVaistinis

preparatas

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samaz na žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nep ec ešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofila viela, bet, vai tas izdalās ar mātes pienu, nav zināms. Tādējādi, sakarā ar iespējamām nevēlamām blakusparādībām zīdainim, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt apakšpunktu 5.3.). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:

 

 

 

neberegistruotas

1312 un 121 pacientam, kas saņēma attiecīgi 100 mg/m² un 75 mg/m² docetaksela monoterapijā;

 

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

 

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

 

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu un trastuzumaba kombināciju;

 

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

 

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu (novērotas

 

klīniski svarīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

 

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu

 

kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu

 

saistītas blakusparādības).

 

 

 

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem

 

II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu (novērotas

 

klīniski svarīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

 

174 un 251 pacientam ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un

 

preparatas

 

 

5–fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīg terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (N

cionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus

(3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju.

Parādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥

1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma g u ā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

BiežākVaistinisziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un ekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu līmenim bija 7 dienas, un magas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkriš n , likta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo

blakusp rādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža slimniecēm, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži:

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagas reakcijas, kam raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, preparāta devu nepieciešams samazināt (skatīt

apakšpunktu 4.2. un 4.4.). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes raksturojas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kāneberegistruotashiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas pietūkums.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas

ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plauks ām (tostarp smags

plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi b eži ai īti ar niezi. Izsitumi

parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī sma i s mptomi, kā izsitumi, kam seko

ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt

apakšpunktu 4.2. un 4.4.). Smagas nagu slimības raksturojas ar hipo– vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra ūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos p 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā,

MedDRA orgānu

preparatasĻoti biežas

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

 

 

Biežas blakusparādības Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un infestāc jas

Infekcijas (G3/4: 5,7%;

Ar G4 neitropēniju saistīta

 

tostarp sepse un

infekcija (G3/4: 4,6%)

 

pneimonija, letāla 1,7%

 

 

gadījumu)

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4: 76,4%); Trombocitopēnija (G4:

sistēmas traucējumi

Anēmija (G3/4: 8,9%);

0,2%)

Vaistinis

 

 

Febrila neitropēnija

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība(G3/4:

 

traucējumi

5,3%)

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas traucējumi Perifēra sensora neiropātija (G3:4,1%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); Garšas sajūtas izmaiņas(smagas 0,07%)

Sirds funkcijas

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija;

 

 

traucējumi

 

Hipertensija;

 

 

 

 

Hemorāģija

 

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa (smaga: 2,7%)

 

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

Stomatīts (G3/4: 5,3%);

Aizcietējums (smags

Ezofagīts (smags:

traucējumi

Caureja (G3/4: 4%);

0,2%);

0,4%)

 

Slikta dūša (G3/4: 4%);

Sāpes vēderā (smagas

 

 

 

Vemšana (G3/4: 3%)

1%);

 

 

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

 

 

 

 

neberegistruotas

 

 

asiņošana (smaga 0,3%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

 

bojājumi

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

 

5,9%);

 

 

 

 

Nagu bojājumi (smagi

 

 

 

 

2,6%)

 

 

 

Skeleta–muskuļu un

Mialģija (smaga: 1,4%)

Artralģija

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Šķidruma aizture

Reakcija infūzijas vietā;

 

 

reakcijas ievadīšanas

(smaga: 6,5%)

Nekardiālas izcelsmes

 

 

vietā

Astēnija (smaga:

sāpes krūšu kurvī

 

 

 

11,2%); Sāpes

(smagas: 0,4%)

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 paaugstināts

 

 

Atsevišķu nevēlamo blaku

parādībupreparatasapraksts, lietojot

bilirubīna līmenis asinīs

 

monoterapijā krūts vēža

Docetaksels 100 mg/m2

 

 

(< 5%);

 

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

sārmainās fosfatāzes

 

 

 

 

līmenis asinīs (< 4%);

 

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

ASAT līmenis (< 3%);

 

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

ALAT līmenis (< 2%)

 

 

Vaistinis

 

 

 

ārstēšanai

 

 

 

 

Asins un limfā i kās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m² monoterapijā. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza 1000 mg/m² un vidējais laiks līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m²), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m²), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

 

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Infekcijas (G3/4: 5%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Febrila neitropēnija

traucējumi

 

Anēmija (G3/4: 10,8%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Paaugstināta jutība (ne

 

 

 

 

smaga)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

neberegistruotas

 

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 0,8%)

 

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Aritmija (ne sm g )

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

Hipotensija

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Aizcietēj ms

 

 

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 0,8%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%)

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

 

Na u bojājumi (smagi: 0,8%)

 

 

Ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)

 

Skeleta–muskuļu un saistaudu

 

 

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (smaga: 12,4%);

 

ievadīšanas vietā

 

Šķidruma aizture (smaga: 0,8%);

 

 

 

Sāpes

 

 

 

preparatas

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts t bulā, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti bi žas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 7,8%)

 

 

traucējumiVaistinis

Neitropēnija (G4:

(G3/4: 1,2%)

 

Asins un limfātiskās

 

 

sistēmas traucējumi

91,7%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

Trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

Perifēra motora

 

traucējumi

neiropātija (G3/4: 0,4%)

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja;

 

traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija

traucējumi

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

 

Biežas

Retākas

 

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

blakusparādības

 

Kuņģa–zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5%);

 

 

 

 

traucējumi

Stomatīts (G3/4: 7,8%);

 

 

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,2%)

 

 

 

 

 

Vemšana (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

 

 

bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

 

 

0,4%);

 

 

 

 

 

Ādas reakcijas (ne

 

 

 

 

 

smagas)

 

 

 

 

Skeleta–muskuļu un

 

 

Mialģija

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 8,1%);

 

Reakcija infūzijas vietā

 

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture

 

 

 

 

vietā

(smaga: 1,2%);

 

 

 

 

 

Sāpes

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās as nīs

paaugstināšanās

 

 

 

 

(< 2,5%);

(< 1%);

 

 

 

 

G3/4 Sārmainās

G3/4 ALAT līmeņa

 

 

 

 

fosfatāz s līm ņa

paaugstināšanās

 

 

 

 

paaugstināšanās asinīs

(< 1%)

 

 

 

 

(< 2,5%)

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu

 

 

0,5%)preparatas

 

 

 

nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

 

sistēmu klasifikācija

blakusparādīb s

blakusparādības

blakusparādības

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 5,7%)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitro ēnija (G4:

Febrila neitropēnija

 

 

sistēmas traucējumi

51,5%);

 

 

 

 

 

Anēmija (G3/4: 6,9%);

 

 

 

 

 

Trombocitopēnija (G4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

(G3/4: 2,5%)

 

 

 

 

Vielmaiņas un uz ures

Anoreksija

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēm s

Perifēra sensora

 

 

 

 

traucējumi

neiropātija (G3/4:

 

 

 

 

 

3,7%);

 

 

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

 

 

neiropātija (G3/4: 2%)

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija (G3/4:

 

 

traucējumi

 

0,7%)

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums

 

 

traucējumi

9,6%);

 

 

 

 

 

Vemšana (G3/4: 7,6%);

 

 

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,4%);

 

 

 

 

 

Stomatīts (G3/4: 2%)

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

Skeleta–muskuļu un

Mialģija (smaga: 0,5%)

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 9,9%);

Reakcija infūzijas vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture:

Sāpes

 

vietā

(smaga 0,7%);

neberegistruotas

 

Drudzis (G3/4: 1,2%)

 

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs

paaugstināš nās (0,5%);

 

 

(2,1%);

G3/4 Sārmainās

 

 

G3/4 ALAT līmeņa

fosfatfosfatāzes līmeņa

 

 

paaugstināšanās (1,3%)

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

(0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

 

Ļoti biežas blakusparādī as

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

 

traucējumi

 

 

Febrila neitropēnija (tostarp ar

 

 

 

preparataskonjunktivīts

 

 

 

 

drudzi un antibiotiku lietošanu

 

 

 

 

saistāma nei ropēnija) vai

 

 

 

 

neitropēniska sepse

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ano eksija

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Bezmiegs

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Parestēzija, galvassāpes, garšas

 

 

 

 

sajūtas izmaiņas, samazināta

 

 

 

 

jutība

 

Acu bojājumi

 

 

Pastiprināta asarošana,

 

 

 

 

 

Vaistinis

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Sirds mazspēja

Asinsvadu sis ēmas

raucējumi

Limfatiskā tūska

 

Elpošanas s tēmas

raucējumi,

Deguna asiņošana, sāpes rīklē un

 

krūšu kurvja un videnes slimības

balsenē, nazofaringīts, aizdusa,

 

 

 

 

klepus, iesnas

 

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja, vemšana,

 

 

 

 

aizcietējums, stomatīts,

 

 

 

 

dispepsija, sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu

 

 

 

 

bojājumi

 

Skeleta–muskuļu un saistaudu

Mialģija, artralģija, sāpes

 

sistēmas bojājumi

 

 

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

 

 

 

 

mugurā

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija, perifēra tūska,

Letarģija

ievadīšanas vietā

 

 

paaugstināta temperatūra,

 

 

 

 

nogurums, gļotādas iekaisums,

 

 

 

 

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

 

 

sāpes krūtīs, drebuļi

 

17

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaksels 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

neberegistruotas

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI–CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka d cetaksels monoterapijā, lietojot 100 mg/m², izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, ku i tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēn kas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādī as

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Mutes dobuma kandidoze (G3/4:

 

 

 

<1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 63%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

traucējumi

 

Anēmija (G3/4: 10%);

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ano eksija (G3/4: 1%);

Dehidratācija (G3/4: 2%)

 

 

S m zināta ēstgriba

 

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4 :

Reibonis;

 

 

< 1%);

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

 

 

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Perifēra neiropātija

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

 

preparatas

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)

Aizdusa (G3/4: 1%);

krūšu kurvja un vide

es slimības

 

Klepus (G3/4: < 1%);

 

 

 

Deguna asiņošana (G3/4: < 1%)

Kuņģa–zarnu rak a

raucējumi

Stomatīts (G3/4: 18%);

Sāpes vēdera augšējā daļā;

Vaistinis

Caureja (G3/4: 14%);

Sausa mute

Slikta dūša (G3/4: 6%);

 

Vemšana (G3/4: 4%);

 

Aizcietējums (G3/4: 1%);

 

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

 

 

 

 

 

 

Dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu un pēdu sindroms

Dermatīts;

 

 

(G3/4: 24%);

Eritematozi izsitumi

 

 

Alopēcija (G3/4: 6%);

(G3/4< 1%);

 

 

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Nagu krāsas izmaiņas;

 

 

 

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta–muskuļu un saistaudu

Mialģija (G3/4: 2%);

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

sistēmas bojājumi

 

Artralģija (G3/4: 1%)

< 1%); Sāpes mugurā (G3/4: 1%)

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (G3/4: 3%);

Letarģija;

ievadīšanas vietā

Paaugstināta temperatūra (G3/4:

Sāpes

 

1%);

 

 

Nogurums/vājums (G3/4: 5%);

 

 

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas samazināšanās;

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

 

 

 

 

 

 

 

 

neberegistruotas

MedDRA orgānu sistēmu

 

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādīb

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Infekcija (G3/4: 3,3%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

Trombocitopēnija (G4: 0,6%);

traucējumi

 

Anēmija (G3/4: 4,9%);

Febrila nei opēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Paaug t nāta jutība (G3/4:

 

 

 

 

0,6%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Perifēra sensora neiropātija

P rifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 1,2%);

 

(G3/4: 0%)

 

 

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

 

 

 

0%)

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

 

 

0,6%)

Sirds funkcijas traucējumi

preparatas

 

Sirds kreisā kambara darbības

 

 

 

 

 

 

 

pavājināšanās (G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

 

Deguna asiņošana (G3/4: 0%);

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

 

 

 

 

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%);

 

 

 

Stomatīts/faringīts (G3/4:

 

Vaistinis

 

0,0%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

 

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

 

 

Nagu bojājumi (ne smagi)

0,3%)

Skeleta–mu kuļu un saistaudu

 

 

Artralģija (G3/4: 0,3%);

sistēmas bojājumi

 

 

 

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji tr ucējumi un reakcijas

Nogurums (G3/4: 3,9%);

 

ievadīšanas vietā

 

Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu

75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Neitropēniskas infekcijas

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

Asins un limfātiskās

Anēmija (G3/4: 3%);

 

 

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4:

 

 

 

59,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

1,6%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 0,6%)

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 1,5%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Perifēra motora

Ģībonis (G3/4: 0%);

traucējumi

traucējumi (G3/4: 0,6%);

neiropātija (G3/4: 0%)

Neirotoksicitāte

 

perifēra sensora

 

(G3/4:

 

neiropātija (G3/4:

 

0%);

 

<0,1%)

 

Somnolence (G3/4:

 

 

 

0%)

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

Pastiprināta asarošana

 

 

<0,1%)

(G3/4: <0,1%)

 

 

 

neberegistruotas

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,2%)

 

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Karstuma viļņi (G3/4:

Hipotensija (G3/4: 0%);

Limfātiskā tūska

traucējumi

0,5%)

Flebīts (G3/4: 0%)

(G3/4: 0%)

Elpošanas sistēmas

 

Klepus (G3/4: 0%)

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5,0%);

Sāpes vēderā (G3/4:

 

traucējumi

Stomatīts (G3/4: 6,0%);

0,4%)

 

 

Vemšanapreparatas(G3/4: 4,2%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (paliekoša:

 

 

bojājumi

<3%);

 

 

Vaistinis

Ādas bojājumi (G3/4:

 

 

0,6%);

 

 

Nagu bojājumi (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

Skeleta–muskuļu un

Mialģija (G3/4: 0,7%);

 

 

saistaudu sistēmas

Artralģija (G3/4: 0,2%)

 

 

bojājumi

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

Amenoreja (G3/4: NP)

 

 

traucējumi un krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (G3/4: 10,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: NA);

 

 

vietā

Perifēra tūska (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās (G3/4: 0%);

 

 

 

Ķermeņa masas

 

 

 

samazināšanās (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu

75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi

Krūts vēža ar metastāzēm limfmezglos pētījumā (TAX316) tika konstatēts, ka 10 no 84 pacientēm, kurām ķīmijterapijas kursa beigās bija perifēra sensora neiropātija, tā turpinājās arī novē ošanas periodā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta vairāk nekā

30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un četras pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Viena paci te TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ.

Ādas un zemādas audu bojājumipreparatas

neberegistruotas

Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcij , k s r dās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā

saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC g upā un 645 no 736 pacientēm FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktisk is vidējais novērošanas ilgums 96 mēneši) tika novērots, ka alopēcija turpinājās 29 pacientēm (4,2%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā tika ziņots, ka 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā alopēcija turpinājās novē ošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Ar

Reproduktīvās s s ēmas traucējumi un krūts slimības

pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TACVaistinisgrupā un 30 pac entēm (5,8%) FAC grupā.

Pētījuma TAX316 novērošanas periodā nepārejošu amenoreju novēroja 121 pacientei no 202 pacientēm ar amenoreju pēc ķīmijterapijas.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja bija novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pētījumā TAX316 tika novērots, ka perifēra tūska turpinājās 19 no 119 TAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku un 4 no 23 FAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku.

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka limfātiska tūska, kas pēc ķīmijterapijas beigām TAC grupā radās piecām pacientēm, četrām pacientēm turpinājās, bet FAC grupā radās divām pacientēm, bet vienai turpinājās, un neizzuda novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Astēnija radās novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms

Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 4 no

744 TAC grupas pacientēm un vienai no 736 FAC grupas pacientēm. Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm.

Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija vienai (0,2%) no 532 pacientēm TAC grupā. FAC grupā pacientēm šādu gadījumu nebija. Mielodisplastiskais sindroms nevienai pacientei nevienā grupā diagnosticēts netika.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Turpmāk tabulā redzams, ka pēc tam, kad pētījuma GEICAM laikā TAC grupā primārā profilakse ar G– KSF kļuva obligāta, starp to saņēmušajām pacientēm samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība.

 

neberegistruotas

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru

profilaksi ar G–KSF (GEICAM 9805)

 

 

 

 

 

 

Bez primāras profilakses

Pēc primāras profilakses ar

 

 

ar G–KSF

G–KSF

 

 

(n = 111)

(n = 421)

 

 

n (%)

n (%)

 

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

(32,1)

 

Febrila neitropēnija

(25,2)

(5,5)

 

Neitropēniskas infekcijas

(12,6)

(5,0)

 

Neitropēniskas infekcijas (3. – 4. pakāpe)

(1,8)

5 (1,2)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaks ls 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5–

fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumipreparatasAnoreksija (G3/4: 11,7%)

 

 

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blaku parādības

Biežas blakusparādības

 

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Neitropēniska infekcija;

 

 

 

Infekcija (G3/4: 11,7%)

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Anēmija (G3/4: 20,9%);

 

 

traucējumi

Neitropēnija (G4: 83,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)

 

 

AusuVaistinisun labirinta bojājumi

Perifēra sensora neiropātija

Dzirdes traucējumi (G3/4:

 

Nervu sistēmas raucējumi

Reibonis (G3/4: 2,3%);

 

 

(G3/4: 8,7%)

Perifēra motora neiropātija

 

 

 

(G3/4: 1,3%)

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

 

0%)

 

 

 

0%)

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (G3/4: 1,0%)

 

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Caureja (G3/4: 19,7%);

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

 

 

Slikta dūša (G3/4: 16%);

Sāpes kuņģa–zarnu traktā

 

 

Stomatīts (G3/4: 23,7%);

(G3/4: 1,0%);

 

 

Vemšana (G3/4: 14,3%)

Ezofagīts/rīšanas

 

 

 

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

 

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi (G3/4:

 

 

0,7%);

 

 

Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%);

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Letarģija (G3/4: 19,0%);

 

ievadīšanas vietā

Drudzis (G3/4: 2,3%);

 

 

Šķidruma aizture (smaga/dzīvību

 

 

apdraudoša: 1%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

neberegistruotas

 

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacien u, ne tk rīgi no G– KSF lietošanas. G–KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G–KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G–KSF lietošanas (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5– fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

 

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Bi žas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

Trombocitopēnijapreparatas

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 6,3%);

 

 

 

 

Neitropēniska infekcija

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Vēža izraisītas sāpes

 

neprecizēti audzēji

 

(G3/4: 0,6%)

 

(ieskaitot citas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neit opēnija

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

(G3/4:76,3%);

 

 

 

Vaistinis

Anēmija (G3/4:9,2%);

 

 

 

(G3/4:5,2%)

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

 

traucējumi

 

smaga)

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis

 

traucējumi

izmaiņas/ožas

 

 

 

 

traucējumi;

 

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

 

neiropātija (G3/4: 0,6%)

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana;

 

 

 

 

Konjunktivīts

 

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi

 

bojājumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Miokarda išēmija

Aritmija (G3/4: 0,6%)

traucējumi

 

(G3/4:1,7%)

 

Asinsvadu sistēmas

 

Venozās asinsrites

 

traucējumi

 

traucējumi (G3/4: 0,6%)

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

 

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

Kuņģa–zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums;

 

 

traucējumi

0,6%);

Ezofagīts/ rīšanas

 

 

 

 

Stomatīts (G3/4: 4,0%);

traucējumi/sāpes rīšanas

 

 

 

 

Caureja (G3/4: 2,9%);

laikā (G3/4: 0,6%);

 

 

 

 

Vemšana (G3/4: 0,6%)

Sāpes vēderā;

 

 

 

 

 

Dispepsija;

 

 

 

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

 

 

 

 

 

asiņošana (G3/4: 0,6%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 10,9%)

Niezoši izsitumi;

 

 

bojājumi

 

Sausa āda;

 

 

 

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

Skeleta–muskuļu un

 

neberegistruotas

 

 

Mialģija (G3/4: 0,6%)

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 3,4%);

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: 0,6%);

 

 

 

vietā

 

Šķidruma aizture;

 

 

 

 

 

Tūska

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

 

 

palielināšanās

 

 

 

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Bi žas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

Infekcijas un infestācijas

Febrilapreparatasneitropēnija

Neitropēniska infekcija

 

 

Infekcija (G3/4: 3,6%)

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Vēža izraisītas sāpes

 

 

neprecizēti audzēji

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

(ieskaitot citas un polipus)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G3/4:

 

 

 

sistēmas traucējumi

83,5%);

 

 

 

 

 

Anēmija (G3/4: 12,4%);

 

 

 

 

 

T ombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

 

 

4,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un uz ures

Anoreksija (G3/4: 12,0%)

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Nervu sistēm s

Garšas sajūtas

Reibonis (G3/4: 2,0%);

 

 

traucējumi

izmaiņas/ožas

Perifēra motora

 

 

 

 

traucējumi (G3/4: 0,4%);

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

 

 

neiropātija (G3/4: 1,2%)

 

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

Konjunktivīts

 

Ausu un labirinta

Dzirdes traucējumi

 

 

 

bojājumi

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 2,0%)

Miokarda išēmija

 

traucējumi

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Venozās asinsrites

 

traucējumi

 

 

traucējumi

 

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

Kuņģa–zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Dispepsija (G3/4: 0,8%)

 

traucējumi

13,9%);

Sāpes kuņģa–zarnu traktā

 

 

Stomatīts (G3/4: 20,7%);

(G3/4: 1,2%)

 

 

Vemšana (G3/4: 8,4%);

Kuņģa–zarnu trakta

 

 

Caureja (G3/4: 6,8%);

asiņošana (G3/4: 0,4%)

 

 

Ezofagīts/rīšanas

 

 

 

traucējumi/sāpes rīšanas

 

 

 

laikā (G3/4: 12,0%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Sausa āda;

 

bojājumi

Niezoši izsitumi

Ādas lobīšanās

 

Skeleta–muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,4%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 4,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: 3,6%);

 

 

vietā

Šķidruma aizture (G3/4:

 

 

 

1,2%);

 

 

 

Tūska (G3/4: 1,2%)

 

 

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

 

Palielināta ķermeņa

 

masa

 

masa

 

 

neberegistruotas

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Saistībā ar docetaksela lietošanupreparataskombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem un/vai staru terapiju ziņots par akūtu mieloleikozi un mielodisplas isku sindromu.

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbīb s nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Nervu sistēmas raucējumi

ZiņotsVaistinispar dažiem anaf lakti ka šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro preparāta ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana ar vai bez konjunktivīta asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistoīdas makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumu rezultātā, kuņģa – zarnu trakta perforācija, išēmisks kolīts, kolīts un neitropēnisks enterokolīts. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.

kuņģazarnu trakta traucējumu.

neberegistruotas

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu d rbīb s traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā ery hema multiformae, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās p ifēriska limfātiskā tūska. Ziņots par paliekošas alopēcijas gadījumiem.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas

nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi etika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija

Vispārēji traucējumi un reakcijaspreparatasievadīš n s vie ā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkā tot s iedarbības fenomens.

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta r kūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju.

ZiņošanaVaistinispar iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par espējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska a ecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām e pējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kont ktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G–KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.

Krūts dziedzera vēzis
Klīniskie efektivitāte un drošums
Farmakodinamiskā iedarbība

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, taksāni, ATĶ kods: L01CD 02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un

starpfāzes funkcijām.

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitroneberegistruotasir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu

koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p–glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rez tento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Docetaksels kombinācijā arpreparatasdoksorubicīnu un ciklofo famīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi r me astāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu limfmezglu ozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m² lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m² doksorubicīna un 500 mg/m² ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m² doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m² fluoruracila un

neitropēnija (febr la neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakter ālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. d enā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC.

500 mg/m² ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. DocetakseluVaistinisievadīja 1 tundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā d e ā. G–KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta

Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā tika iekļauta puse dalībnieku. Otro starpanalīzi veica pēc tam, kad kopumā tika reģistrēti 400 dzīvildzes bez slimības pazīmēm gadījumi, kas atbilst vidējam novērošanas periodam 55 mēneši. Galīgo analīzi veica pēc tam, visas pacientes bija ieradušās savā 10. gada novērošanas vizītē (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta ). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS).

Galīgo analīzi veica pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Konstatēja nozīmīgi ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupuPēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi

39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, salīdzinājumā ar FAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās kopējā dzīvildze (attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69%), t.i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti liecina par pozitīvu ieguvuma/riska attiecību TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

 

 

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

 

neberegistruotas

Pacienšu

Pacienšu

Riska

95% TI

p =

Riska

95% TI

p =

apakšgrupa

skaits

attiecība *

 

 

attiecība *

 

 

Pozitīvo

 

 

 

 

 

 

 

limfmezglu

 

 

 

 

 

 

 

skaits

0,80

0,68 –0,93

0,0043

0,74

0,61 –0,90

0,0020

Kopā

1 –3

0,72

0,58 –0,91

0,0047

0,62

0,46 –0,82

0,0008

4+

0,87

0,70 –1,09

0,2290

0,87

0,67 –1,12

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta,preparatasdaudzcentru pētījuma laikā, atbalsta docetaksela lietošanu adjuvantai

terapijai pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika r ndomizētas, lai adjuvantai operējama krūts dziedzera vēža bez metastāzēm limfmezglos terapij i, ja ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998. gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2.–3. akāpe) un/vai vecums > 35 gadiem), saņemtu vai nu 75 mg/m² lielu docetaksela devu, ko ievada vi nu stundu pēc 50 mg/m² lielas doksorubicīna un 500 mg/m² lielas ciklofosfamīda devas (539 paci nt s TAC grupā), vai 50 mg/m² lielu doksorubicīna devu, kam seko

500 mg/m² liela fluoruracila un 500 mg/m² liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā). Abas shēmasVaistinis6 ciklu veidā t ka ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. Docetaksels tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet v as pārējās zāles intravenozi tika ievadītas pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc

tam, kad tika random zētas 230 pacientes, TAC grupā kļuva obligāta primāra profilakse ar G–KSF. Starp pacientēm, kuras aņēma primāru profilaksi ar G–KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas ne tropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt apakšpunktu 4.8.). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa

20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93),

p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās. Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)). Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstētās pacientes tika analizētas primārā analīzē (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši) saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm, pētot krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos

(Ārstētās grupas analīzes rezultāti)

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits

 

Dzīvildze b z slimības pazīmēm

 

TAC grupā

Riska attiecība*

95 % TI

Kopā

 

0,68

0,49 –0,93

1. vecuma grupa

 

 

 

 

< 50 gadi

 

0,67

0,43 –1,05

≥50 gadi

 

0,67

0,43 –1,05

 

 

 

neberegistruotas

2. vecuma grupa

 

 

 

 

< 35 gadiem

 

0,31

0,11 –0,89

≥35 gadiem

 

0,73

0,52 –1,01

Hormonreceptoru

 

 

 

 

statuss

 

 

 

 

Negatīvs

 

0,7

0,45 –1,1

Pozitīvs

 

0,62

0,4 –0,97

Audzēja lielums

 

 

 

 

≤2 cm

 

0,69

0,43 –1,1

>2 cm

preparatas254

0,68

0,45 –1,04

Histoloģiskā pakāpe

 

 

 

 

1. pakāpe (tos arp arī

 

0,79

0,24 –2,6

nevērtētās pakāpe )

 

 

 

 

2. pakāpe

 

0,77

0,46 –1,3

3. pakāpe

 

0,59

0,39 –0,9

Menopauzes statuss

 

 

 

 

Pirms menopauzes

 

0,64

0,40 –1

Vaistinis

 

0,72

0,47 –1,12

Pēc menopauzes

 

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Docetaksels monoterapijā

Tika veikta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. g. St. Gallen ķīmijterapijas kritērijiem. Turpmāk parādīti rezultāti

 

TAC

 

FAC

Riska attiecība

 

 

 

(TAC/FAC)

 

 

 

 

 

 

Apakšgrupas

(n=539)

 

(n=521)

(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām

 

 

 

 

 

ķīmijterapijas indikācijām a

 

 

 

 

 

18/214

 

26/227

0,796 (0,434 –

0,4593

 

(8,4%)

 

(11,5%)

1,459)

 

 

 

48/325

 

69/294

0,606 (0,42 –

0,0072

 

(14,8%)

 

(23,5%)

0,877)

 

 

 

TAC = docetaksels, doksorubicīns

un ciklofosfamīds

 

neberegistruotas

FAC = 5–fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors

PR – progesterona receptors

a ER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa proporcionālā riska modelis ar e apijas grupu kā faktoru.

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas i tvēra 326 un 392 pacientes ar krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto pr parāta devu – 100 mg/m².

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem pr parātiem, docetakselu salīdzināja ar

doksorubicīnu (75 mg/m² ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiempreparatasdoksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot r 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54),

docetaksels palielina atbildes reakcijas ādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļ s, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju ārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm,Vaistiniskas bija neve k mīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vi bla tīna kombināciju (12 mg/m² ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m² ik pēc 3 nedēļām) .

Docetaksels pal el a atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laika periodu līdz progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un palielina kopējo dzīvildzi (11 mēneš , alīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt apakšpunktu 4.8.).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju

100 mg/m3 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m² 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām. Neietekmējot primāro mērķa kritēriju–kopējo atbildes reakciju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar

12,7 mēnešiem; p = 0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).

Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju, kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m²) kopā ar docetakselu

(75 mg/m²) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m²) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m²) (AC kombinācija). Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc trīs nedēļām.

 

AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laiks līdz progresēšanai (TTP) bija

 

ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 –

 

42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC kombinācijas

 

gadījumā.

 

 

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC

 

kombināciju, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas

 

gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes

 

reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

neberegistruotas

 

 

Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) gadījumus un, turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 paci ntēm AC kombinācijas gadījumā (1 – sakarā ar septisku šoku un 3 –sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju).

Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC a k tas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

HER2 statusa noteikšanai, bijapreparatasimūnhistoķīmija (IHC) . Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ h br dizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95%

Docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām

novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kur s iepriekš nav saņēmušas metastatiskas slimības ķīmijterapiju.

186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m²) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju.

Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija

saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja

iesaistīto pacienšu b ja IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Raksturlielums

Docetaksels kombinācijā

Docetaksels1

 

ar trastuzumabu1

 

n = 94

 

n = 92

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

Vaistinis

(50 –71)

(25 –45)

(95% TI)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

 

 

(mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2 –15,0)

(4,4 –6,2)

Vidējais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6 –12,9)

(5,0 –6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8 –ne)

(17,6 –28,9)

TTP = laiks līdz progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts. 1Pilna analīzes grupa (intent –to –treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana)

2 Aprēķinātā vidējā dzīvildze

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar
Nesīkšūnu plaušu vēzis

Docetaksels kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m² 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja tikai docetakselu (100 mg/m² 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Vidējā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējā objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6%

grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laika posms līdz slimības progresēšanaineberegistruotasgrupā, kas saņēma docetak ela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Vidējais laika posms līdz progresēš n i bija

186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laiks līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m² docetaksela. 1 gada dzīvildze doc taks la gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%).

Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m²), salīdzi ot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vēr ē ajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), nemorfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiempreparatas(p < 0,01), kā arī citām ar limību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai staru terapijas (p < 0,01).

Docetaxsels kombinācijā ar platīna gru s preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 acientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi

docetaksels 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml·min) līdz 60 minūšu lgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā

(KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti nozīmēja vienu noVaistinissekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatī u (Cis) 75 mg/m² 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis);

6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m², pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m² cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laiku līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā:

32
Priekšdziedzera vēzis

 

TCis

VCis

Statistiskā analīze

 

n =408

n = 404

 

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

(primārais mērķa kritērijs):

 

 

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

 

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

 

 

Terapijas atšķirība: 5,4%

 

[95% TI: –1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

 

 

Terapijas atšķirība: 6,2%

 

[95% TI: 0,2; 12,3]

 

 

 

Vidējais laiks līdz slimības

 

 

Riska attiecība: 1,032

progresēšanai (nedēļas):

22,0

23,0

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

 

 

(ORR) (%):

 

neberegistruotas

 

 

[95% TI: 0,7; 13,5]

* : koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimīb t dija un

terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtēj mu pēc EuroQoL –5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Ka nosfky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kr tēr ju rezultātus.

Docetaksela/karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar ref r nc s terapijas shēmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar pred izonu vai prednizolonu pacientiem ar

hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā multicentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacientipreparatasar KPS ≥ 60 tika randomizēti šādās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m² katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;

docetaksels 30 mg/m² vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;mitoksantrons 12 mg/m² katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma doc takselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā

dzīvildze salīdzinājumā ar

acientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās

docetaksela iknedēļas gru

ā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu.

 

 

 

 

 

Mērķa kritērijs

 

Docetaksels

Docetaksels

Mitoksantrons

 

 

katru

katru

katru trešo

 

 

trešo nedēļu

nedēļu

nedēļu

Pacientu sk its

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

 

18,9

17,4

16,5

95% TIVaistinis

(17,0 –21,2)

(15,7 –19,0)

(14,4 –18,6)

Riska attiecība

 

0,761

0,912

––

95% TI

 

(0,619 –0,936)

(0,747 –1,113)

––

p vērtība*

 

0,0094

0,3624

––

Pacientu skaits

 

PSA** atbildes reakcijas rādītājs (%)

45,4

47,9

31,7

95% TI

 

(39,5 –51,3)

(41,9 –53,9)

(26,4 –37,3)

p vērtība *

 

0,0005

<0,0001

––

Pacientu skaits

 

Sāpju atbildes reakcijas rādītājs (%)

34,6

31,2

21,7

95% TI

 

(27,1 –42,7)

(24,0 –39,1)

(15,5 –28,9)

p vērtība *

 

0,0107

0,0798

¬ ¬

Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā tabulā:

Mērķa kritērijs

 

Docetaksels

Docetaksels

Mitoksantrons

 

 

katru

katru

katru trešo

 

 

trešo nedēļu

nedēļu

nedēļu

Pacientu skaits

 

Audzēja atbildes reakcijas rādītājs (%)

 

12,1

8,2

6,6

95% TI

 

(7,2 –18,6)

(4,2 –14,2)

(3,0 –12,1)

p vērtība *

 

0,1112

0,5853

¬ ¬

Ŧ stratificēts log rank tests

 

 

 

 

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175

 

 

 

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns

 

 

 

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riskaneberegistruotasmazināšanās bija 32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetak ela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši metastatiskas slimības ķīmijterapiju. Kopumā

445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m² 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m² 1. dienā) un 5 –fluoruracilu (F) (750 mg/m² dienā 5 dienas ilgi) vai cisplatīnu (100 mg/m² 1. dienā) un 5 –fluoruracilu (1000 mg/m² dienā 5 di nas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija 6 cikli (robežās no

1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās o 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs

(p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināš nos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa denokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs

 

TCF

 

CF

 

 

n = 221

 

n = 224

Vidējais TTP (mēneši)

preparatas

5,6

 

3,7

(95% TI)

(4,86 –5,91)

 

(3,45 –4,47)

Riska attiecība

 

 

1,473

(95% TI)

 

(1,189 –1,825)

* p vērtība

 

 

0,0004

Vidējā dzīv ldze (mēneši)

 

9,2

 

8,6

(95% TI)

 

(8,38 –10,58)

 

(7,16 –9,46)

2 gadu vērtējums (%)

 

18,4

 

8,8

Riska attiecība

 

 

1,293

Vaistinis

 

(1,041 –1,606)

(95% TI)

 

* p vērtība

 

 

0,0201

Kopējā atbildes reakcija (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p vērtība

 

 

0,0106

Progresējoša slimība kā labākā kopējā

16,7

 

25,9

atbildes reakcija (%)

 

 

 

 

 

 

*Nestratificēts log rank tests

 

 

 

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Dzīvildzes papildu analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ¬C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnofska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un k kla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā

750 mg/m² dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmuneberegistruotaslietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samaz nāšanās par 25%) pēc

pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilst ši PVO

klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā

saņēma docetakselu (T) 75 mg/m² un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m², un pēc am 5¬fluoruracilu (F)

2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m² un pēc tam 5 –fluoruracilu (F) 1000 mg/m² dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim n dēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdim nsionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā

7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli –reģionālopreparatasterapiju ar ap tarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru

terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo s rpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms v i pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem – ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. di nā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (vidējā PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar

Vaistinis

 

 

 

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN

(mērķtiecīg s ārstēšanas analīze)

 

 

 

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

 

Cis + 5 –FU

 

Cis + 5 –FU

 

 

 

n = 181

 

n = 177

 

 

 

 

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

 

8,3

(95% TI)

(10,1 –14,0)

 

(7,4 –9,1)

Koriģētā riska attiecība

 

0,70

(95% TI)

(0,55 –0,89)

*p vērtība

 

0,0042

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,6

 

14,5

(95% TI)

(15,7 –24,0)

 

(11,6 –18,7)

Riska attiecība

 

0,72

(95% TI)

(0,56 –0,93)

**p vērtība

 

0,0128

14,5 mēnešiem) ar 28% mir tības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Mērķa kritērijs

 

Docetaksels +

 

Cis + 5 –FU

 

 

Cis + 5 –FU

 

 

 

 

n = 181

 

 

n = 177

 

 

 

 

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz ķīmijterapiju (%)

67,8

 

53,6

(95% TI)

 

(60,4 –74,6)

 

(46,0 –61,0)

***p vērtība

 

 

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo

 

 

 

 

ārstēšanu [ķīmijterapija +/ – staru terapija] (%)

 

72,3

 

58,6

(95% TI)

 

(65,1 –78,8)

 

(51,0 –65,8)

***p vērtība

 

 

0,006

Vidējais atbildes reakcijas ilgums uz

 

n = 128

 

n = 106

Ķīmijterapiju ± staru terapiju (mēneši)

 

15,7

 

11,7

(95% TI)

 

(13,4 –24,6)

 

(10,2 –17,4)

Riska attiecība

 

neberegistruotas

 

 

0,72

(95% TI)

 

(0,52 –0,99)

**p vērtība

 

 

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5 –FU

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un PSWHO) **Log rank tests

*** Chi kvadrāta tests

Dzīves kvalitātes raksturlielumi

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā v s lības punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ –C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma raksturlielumi

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS–HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas preparatas

saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbil tību ormai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Vidējais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa p sliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensi ā es punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas tera ijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324).

terapijas mērķis b ja orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m² intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P)

Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijaiVaistinis0 vai 1 t ka randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru

100 mg/m² 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5–fluoruracila (F) 1000 mg/m² dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc

3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m² 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5–fluoruracila (F) 1000 mg/m² dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc

3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT) . Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka

(log ¬rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēneši), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (HR) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log rank tests p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

 

 

Docetaksels +

 

Cis+5 ¬FU

 

 

 

Cis+5 –FU

 

 

 

 

 

 

 

n = 246

 

 

 

n = 255

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

 

70,6

 

 

30,1

(95% TI)

 

 

(49,0 –NA)

 

 

(20,9 –51,5)

Riska attiecība

 

 

 

0,70

 

(95% TI)

 

 

 

(0,54 –0,90)

 

*p vērtība

 

 

 

0,0058

 

Vidējā PFS (mēneši)

 

 

35,5

 

 

13,1

(95% TI)

 

 

(19,3 –NA)

 

 

(10,6 –20,2)

Riska attiecība

 

 

 

0,71

 

(95% TI)

 

 

 

(0,56 –0,90)

 

**p vērtība

 

 

 

0,004

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR)

 

71,8

 

 

64,2

pret ķīmijterapiju (%)

 

 

 

 

 

 

(65,8 –77,2)

 

 

(57,9 –70,2)

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

***p vērtība

 

 

 

0,070

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

 

neberegistruotas

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/ – ķīmijterapija

 

 

76,5

 

 

71,5

un staru terapija] (%)

 

 

(70,8 –81,5)

 

 

(65,5 –77,1)

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

***p vērtība

 

 

 

0,209

 

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels +

cisplatīns +fluoruracils

 

*nekoriģēts log rank tests

 

 

 

 

 

 

**nekoriģēts log rank tests, n ko iģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem

 

*** Chi kvadrāta tests, neko iģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem

 

NP – nav piemērojams

preparatas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.2. Farmakoki ēt skās īpašības

 

 

 

 

Uzsūkšanās

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

 

 

 

 

 

 

Docetaksela f rmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20–

115 mg/m² devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Izvades pusperiods, un fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m² devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 g/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 .µg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības stabilas koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m² un 113 l. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā. Docetak ela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pā sniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfatāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Šķidruma aizture

Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aiztu i docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.

Kombinēta terapija

neberegistruotas

Doksorubicīns

preparatas

Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neie ekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.

Kapecitabīns

I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā ka ecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5’ –DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (Cmax un AUC)

neietekmēja.

CisplatīnsVaistinis

Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. C platīna farmakokinētikas raksturlielumi, to ievadot drīz pēc docetaksela ievadīšanas, ir līdzīgi kā g dījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.

Cisplatīns un 5-fluoruracils

Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5–fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja atsevišķu zāļu farmakokinētiku.

Prednizons un deksametazons

Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīta prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.

Prednizons

Nekāds prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku netika novērots.

Bezūdens etilspirts polisorbāts 80
citronskābe (pH regulēšanai).

5.3. Preklīniskie dati par drošību

Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

In vitro mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.

Nevēlamā iedarbība uz sēkliniekiem, kas novērota toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

 

neberegistruotas

Neatvērts flakons

 

12 mēneši.

preparatas

Pēc flakona atvēršanas

 

Katrs flakons ir paredzēts vienreizējai lietoš n i un tas jāizlieto uzreiz pēc atvēršanas. Ja šķīdumsnetiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas l iku un apstākļiem atbildīgs ir lietotājs.

Pēc pievienošanas infūzijas maisa satur m

No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos apstākļos, un pagatavotais šķīdums ir jāizlieto nekavējoti s. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem atbildīgs ir lietotājs.

TiklīdzVaistiniszāles atbilstoši eteikumiem ir ievadītas PVH nesaturošā infūzijas maisā, docetaksela infūzijas šķīdums, uzglabājot temperatūrā līdz 250C, ir stabils 6 stundas. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu in ravenozas infūzijas ievadīšanai).

Turklāt tb lstoši ieteikumiem,PVH nesaturošā infūzijas maisā pagatavotā infūzijas šķīduma fizikālā un ķīmiskā st bilitāte lietošanas laikā ir pierādīta līdz 48 stundām, uzglabājot 20C līdz 80C temperatūrā.

Docetaksela infūziju šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas laika gaitā var kristalizēties. Ja rodas kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot, un tas ir jāiznīcina.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana

6.5. Iepakojuma veids un saturs

6 ml 1. klases caurspīdīgs stikla flakons ar brombutila gumijas aizbāzni, alumīnija blīvējumu un noraujamu plastmasas vāciņu, flakons satur 1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

Kārbā pa 1 vai 5 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Docetaxel Mylan ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja Docetaxel Mylan koncentrāts vai šķīdums infūzijāmneberegistruotasnonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā šķīdumu vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām.

ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Mylan koncentrāts vai šķīdums infūzijām nonāk kon k ā r gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Šķīduma infūzijām pagatavošana

Pacientam nepieciešamās devas iegūšanai var būt nepieciešami vairāki flakoni.

Izmantojot graduētas šļirces ar 21G adatu un ievērojot pacientam n pi ci šamo devu mg, no atbilstoša

daudzuma flakonu ar koncentrātu šķīduma pagatavošanai aseptiski paņem nepieciešamo tilpumu, kas satur 20 mg/ml docetaksela. Piemēram, 140 mg devai atbilst 7 ml docetaksela koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, sam isa tā saturu.

Nepieciešamo koncentrāta tilpumu ievada 250 ml tilpuma i fūziju maisā vai pudelē ar 5% glikozes Ja nepieciešamās devas lielumspreparataspārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

Šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, t mperatūrai infūzijas maisā nepārsniedzot 250C, tas jālieto normālos apgaismojuma apstākļos, ieskaitot arī vienu stundu, kad tiek veikta infūzija pacientam.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Kā visasVaistinisparenterāli evadāmas zāles Docetaxel Mylan koncentrāts šķīduma pagatavošanai vai atšķaidītais infūziju šķīdums p rms lietošanas vizuāli jāpārbauda. Ja šķīdumā ir nogulsnes, tas jāiznīcina.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan S.A.S.

117 allée des parcs

69800 Saint Priest Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(–I)

EU/1/11/748/001 – 1 flakon

EU/1/11/748/002 – 5 flakoni

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: Jan 31, 2012

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

 

preparatas

neberegistruotas

Vaistinis

 

 

 

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Docetaxel Mylan 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 20 mg docetaksela (Docetaxelum) (bezūdens formā).

Viens flakons ar 4 ml koncentrāta satur 80 mg docetaksela. Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 395 mg bezūdens etilspirta. Viens flakons ar 4 ml koncentrāta satur 1,58 g bezūdens etilspirta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Koncentrāts ir gaiši dzeltens vai brūngani dzeltens.

limfmezglos, kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts dziedzera vēža ār ēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt apakšpunktu 5.1.).

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

neberegistruotas

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

 

Krūts dziedzera vēzis

 

 

Docetaxel Mylan kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai

pacientēm ar:

 

 

 

operējamu krūts dziedz a vēzi ar metastāzēm limfmezglos;

 

operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.

 

 

preparatas

 

Adjuvantu terapiju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm

 

Vaistinis

 

 

Docetaxel Mylan kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.

Docetaxel Mylan monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastatiskas slimības ķīmijterapiju.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.

Ieteicamā deva
4.2. Devas un lietošanas veids
Galvas un kakla vēzis
Kuņģa adenokarcinoma

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Docetaxel Mylan ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaxel Mylan kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruraciluneberegistruotasir indicēts, lai ārstētu pacien us r

metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas odaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā (skatīt apakšpunktu 6.6.).

Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu,preparataskuņģa un g lvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver pe o ālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg

deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt apakšpunktu 4.4.). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G–KSF.

Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas,

Docetakselu evada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

3 stundasVaistinisun 1 stu du pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Krūts dziedzera vēzis

Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m², ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m² doksorubicīna un

500 mg/m² ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas korekcija terapijas laikā”).

Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva monoterapijā ir 100 mg/m². Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m²) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m²).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m² ik pēc 3 nedēļām; trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālajā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba

infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m² ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m² ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m² docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m² cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m² monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzisneberegistruotas

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m². Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt apakšpunktu 5.1.).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m², ko ievada vienu stundu ilgas infūz jas veidā, kam seko

75 mg/m² cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā d enā), kam seko 750 mg/m² 5– fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Paci nti m jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna i vadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G–KSF (skatīt arī “Devas kor kcija terapijas laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G–KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija,preparataskam seko st u terapija (TAX 323)

Neoperējama progresējoša galvas un k kla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5–fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa 750 mg/m² dienā piecas dienas. Šādu shēmu lieto ik ēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru

terapija.Vaistinis

Indukcijas ķīm jterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m² 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5–fluoruracilu 1000 mg/m² dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām

3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5–fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas korekcija terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā,

Pirmā reize: maziniet 5–FU devu par 20%.
Otrā reize: pārtrauciet tikai 5–FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.
Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5–FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos).
Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.
Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5–FU devas par 20%.
Otrā reize: pārtrauciet terapiju.
Pirmā reize: maziniet 5–FU devu par 20%.
Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%.
Devas korekcija

docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m² līdz 75 mg/m² un/vai no 75 līdz 60 mg/m². Ja, lietojot 60 mg/m² devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija

Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G– KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt apakšpunktu 4.4. un 4.8.). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m².

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m² docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes izpausmēm nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m². Cisplatīna devas korekcijas ie pējas katīt atbilstošā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu

Kombinācijā ar kapecitabīnu

 

 

kapecitabīna devas modifikācijas skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu ap aks ā;

 

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpau me , kas saglabājas līdz

 

nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atl ek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1.

 

toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu;

 

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi

 

novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc

 

tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m²;

 

 

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāp s toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela

 

lietošana ir jāpārtrauc.

neberegistruotas

 

 

 

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu katīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

apakšpunktu 4.4.).

preparatas

 

Ja, neraugoties uz G–KSF lietošanu, rod s febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m². Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m². 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m². Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neit ofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un

trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt IeteicamāsVaistinisdevas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu (5–FU), ir šādas:

Toksicitāte

3. pakāpes caureja

4. pakāpes caureja

3. pakāpes stomatīts/mukozīts

4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Par cisplatīna un 5–fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālā SCCHN pētījumā pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G–KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, izmantojot monoterapijā 100 mg/m² devas, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un sārmainās fosfatāzes koncentrācija vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² (skatīt apakšpunktu 4.4. un 5.2.). Tiem

docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekāneberegistruotas3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfatāzes koncentrācija pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neie ka un

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcin mu ārstēšanai, no

centrāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā

1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfatāzes līmenis vai āk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem

pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja v en tas nav absolūti indicēts. Par

docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Pediatriskā populācija

Docetaksela lietošanas drošums un efektivitāte 1 mēnesi līdz 18 gadus veciem bērniem, ārstējot nazofaringeālu karcinomu, vēl nav noteikta.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, docetaksels nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikācijupreparataskā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis g dījumā.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem pacientiem.

Izmantojot kombināciju ar kap citabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

4.3. VaistinisKontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Docetakselu nav atļauts lietot pacientiem, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūn s/mm3.

Docetakselu nav atļauts lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.2. un 4.4.).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Ādas reakcijas
Paaugstinātas jutības reakcijas

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofīlo leikocītu līmenis radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atkal ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt preparāta devu vai izmantot attiecīgus simptomātiskus pasākumus atbilstoši ieteikumiem (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, janeberegistruotaspacienti profilaktiski saņēma G–KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska

infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G–KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt apakšpunktu 4.2. un 4.8.).

Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstēt em pacientiem febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija aņēmuši primāru profilaksi ar G–KSF. Lai pacientēm, kuras krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC, mazinātu komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) risku, jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G–KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt apakšpunktus 4.2. un 4.8.).

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un

otrās infūzijas laikā. Pēc docetakselapreparatasinfūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu

minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipo ensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā apsārtums vai lokāl s ād s reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensij , bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jā ārtr uc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības r akcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst.

bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt apakšpunktu 4.2.). Šķidruma zture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.

NovērotsVaistinislokāls ekstrem tāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi s mptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju.

Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.

Toksiska ietekme uz sirdi
Nervu sistēma
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m² docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfatāzes koncentrācija serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa–zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādīt ājiem ir 75 mg/m². Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfatāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka

un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu pacientuneberegistruotasar kuņģa adenokarcinomu ār tēš nai, no pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis v irāk nekā

1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfatāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas r bežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien as nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacient em ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Nav pietiekamu datu par docetaksela lietošanu pacientiem ar izt ikti traucētu nieru darbību.

Attīstoties smagām perifērāmpreparatasneirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt preparāta devu (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri s ņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai irubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir bijusi saistīta ar nāves gadījumi m (skatīt apakšpunktu 4.8.).

mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju ska īt rastuzumaba zāļu aprakstā.

Ja pacientiVaistinisir kandidāti ār tēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos

Acu bojājumi

Ziņots, ka p cientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt apakšpunktu 4.6.).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G–KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Kuņģa–zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa–zarnu trakta toksicitātes izpausmes un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Gados vecāki pacienti

neberegistruotas

preparatas

Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds maz pējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēš n i tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt apakšpunktu 4.8. un 5.1.).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacient em vēlīnas mielodisplāzijas un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt apakšpunktu 5.1.).

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 p cientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem v i vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, pacientiem, kuri attiecīgo izmaiņu nagos gadījumu skaits bija lielāks nekā % paci nti m vecumā no 65 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar gados

jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku > 10% vai

vairāk pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.

veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums b ja l elāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu

No 300Vaistinispacient em kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārs ē ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus

blakusp rādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 50 tilp.% etilspirta (alkohola), proti, līdz 1,58 g vienā flakonā, kas ir ekvivalents 40 ml alus vai 17 ml vīna vienā flakonā.

Kaitīgs alkoholiķiem.

Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.

Alkohola daudzums šajās zālēs var mainīt citu zāļu iedarbību.

Alkohola daudzums šajās zālēs var traucēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450–3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks

spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra,neberegistruotasritonavīra, sakvinavīr , telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārs ēš n s laikā ar

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4. Tika novērots statistiski nenozīmīgs prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.

Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, dife hidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela ai tīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karbo l tīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

GrūtniecībaVaistinis

preparatas

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samaz na žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nep ec ešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofila viela, bet, vai tas izdalās ar mātes pienu, nav zināms. Tādējādi, sakarā ar iespējamām nevēlamām blakusparādībām zīdainim, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt apakšpunktu 5.3.). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:

 

 

neberegistruotas

1312 un 121 pacientam, kas saņēma attiecīgi 100 mg/m² un 75 mg/m² docetaksela monoterapijā;

 

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

 

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

 

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu un trastuzumaba kombināciju;

 

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

 

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu (novērotas

 

klīniski svarīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

 

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu

 

kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu

 

saistītas blakusparādības).

 

 

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem

 

II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu (novērotas

 

klīniski svarīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

 

174 un 251 pacientam ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un

 

preparatas

 

 

5–fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīg terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (N cionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Parādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1 000 līdz

< 1/100), reti (≥1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma g u ā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

BiežākVaistinisziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un ekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu līmenim bija 7 dienas, un magas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkriš n , likta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo

blakusp rādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža slimniecēm, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži:

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagas reakcijas, kam raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, preparāta devu nepieciešams samazināt (skatīt

apakšpunktu 4.2. un 4.4.). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes raksturojas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kāneberegistruotashiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas pietūkums.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas

ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plauks ām (tostarp smags

plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi b eži ai īti ar niezi. Izsitumi

parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī sma i s mptomi, kā izsitumi, kam seko

ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt

apakšpunktu 4.2. un 4.4.). Smagas nagu slimības raksturojas ar hipo– vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra ūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos p 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā,

MedDRA orgānu

preparatasĻoti biežas

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

 

 

Biežas blakusparādības Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un infestāc jas

Infekcijas (G3/4: 5,7%;

Ar G4 neitropēniju saistīta

 

tostarp sepse un

infekcija (G3/4: 4,6%)

 

pneimonija, letāla 1,7%

 

 

gadījumu)

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4: 76,4%); Trombocitopēnija (G4:

sistēmas traucējumi

Anēmija (G3/4: 8,9%);

0,2%)

Vaistinis

 

 

Febrila neitropēnija

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība(G3/4:

 

traucējumi

5,3%)

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas traucējumi Perifēra sensora neiropātija (G3:4,1%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); Garšas sajūtas izmaiņas(smagas 0,07%)

Sirds funkcijas

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

 

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija;

 

 

 

traucējumi

 

Hipertensija;

 

 

 

 

 

Hemorāģija

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa (smaga: 2,7%)

 

 

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

Stomatīts (G3/4: 5,3%);

Aizcietējums (smags

Ezofagīts (smags:

 

traucējumi

Caureja (G3/4: 4%);

0,2%);

0,4%)

 

 

Slikta dūša (G3/4: 4%);

Sāpes vēderā (smagas

 

 

 

 

Vemšana (G3/4: 3%)

1%);

 

 

 

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

 

 

asiņošana (smaga 0,3%)

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

 

 

bojājumi

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

 

 

5,9%);

 

 

 

 

 

Nagu bojājumi (smagi

 

 

 

 

 

2,6%)

 

 

 

 

Skeleta–muskuļu un

Mialģija (smaga: 1,4%)

Artralģija

 

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Šķidruma aizture

Reakcija infūzijas vietā;

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

(smaga: 6,5%)

Nekardiālas izcelsmes

 

 

 

vietā

Astēnija (smaga:

sāpes krūšu kurvī

 

 

 

 

11,2%); Sāpes

(smagas: 0,4%)

 

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blaku

parādībupreparatasapraksts, lietojot

bilirubīna līmenis asinīs

 

monoterapijā krūts vēža

 

Docetaksels 100 mg/m²

 

 

 

(< 5%);

 

 

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

 

sārmainās fosfatāzes

 

 

 

 

 

līmenis asinīs (< 4%);

 

 

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

 

ASAT līmenis (< 3%);

 

 

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

 

ALAT līmenis (< 2%)

 

 

 

Vaistinis

 

 

 

 

ārstēšanai

 

 

 

 

 

Asins un limfā i kās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m² monoterapijā. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza 1000 mg/m² un vidējais laiks līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m²), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m²), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

 

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Infekcijas (G3/4: 5%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Febrila neitropēnija

traucējumi

 

Anēmija (G3/4: 10,8%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Paaugstināta jutība (ne

 

 

 

 

smaga)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

neberegistruotas

 

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 0,8%)

 

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Aritmija (ne sm g )

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

Hipotensija

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Aizcietēj ms

 

 

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 0,8%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%)

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

 

Na u bojājumi (smagi:

 

 

Ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)

0,8%)

Skeleta–muskuļu un saistaudu

 

 

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (smaga: 12,4%);

 

ievadīšanas vietā

 

Šķidruma aizture (smaga: 0,8%);

 

 

 

Sāpes

 

 

Izmeklējumi

preparatas

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

 

 

 

 

 

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

 

(<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts t bulā, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

ImūnāsVaistinissistēmas

Infekcija (G3/4: 7,8%)

Paaugstināta jutība

 

Infekcijas un infestāc jas

 

 

Asins un limfāt skās

Neitropēnija (G4:

 

 

sistēmas traucējumi

91,7%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

Trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

traucējumi

 

(G3/4: 1,2%)

 

Vielmaiņas un uztures

 

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

Perifēra motora

 

traucējumi

neiropātija (G3/4: 0,4%)

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja;

 

traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija

traucējumi

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

 

Biežas

Retākas

 

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

blakusparādības

 

Kuņģa–zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5%);

 

 

 

 

traucējumi

Stomatīts (G3/4: 7,8%);

 

 

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,2%)

 

 

 

 

 

Vemšana (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

 

 

bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

 

 

0,4%);

 

 

 

 

 

Ādas reakcijas (ne

 

 

 

 

 

smagas)

 

 

 

 

Skeleta–muskuļu un

 

 

Mialģija

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 8,1%);

 

Reakcija infūzijas vietā

 

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture

 

 

 

 

vietā

(smaga: 1,2%);

 

 

 

 

 

Sāpes

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās as nīs

paaugstināšanās

 

 

 

 

(< 2,5%);

(< 1%);

 

 

 

 

G3/4 Sārmainās

G3/4 ALAT līmeņa

 

 

 

 

fosfatāz s līm ņa

paaugstināšanās

 

 

 

 

paaugstināšanās asinīs

(< 1%)

 

 

 

 

(< 2,5%)

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu

 

 

0,5%)preparatas

 

 

 

nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

 

sistēmu klasifikācija

blakusparādīb s

blakusparādības

blakusparādības

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 5,7%)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitro ēnija (G4:

Febrila neitropēnija

 

 

sistēmas traucējumi

51,5%);

 

 

 

 

 

Anēmija (G3/4: 6,9%);

 

 

 

 

 

Trombocitopēnija (G4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

(G3/4: 2,5%)

 

 

 

 

Vielmaiņas un uz ures

Anoreksija

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēm s

Perifēra sensora

 

 

 

 

traucējumi

neiropātija (G3/4:

 

 

 

 

 

3,7%);

 

 

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

 

 

neiropātija (G3/4: 2%)

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija (G3/4:

 

 

traucējumi

 

0,7%)

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums

 

 

traucējumi

9,6%);

 

 

 

 

 

Vemšana (G3/4: 7,6%);

 

 

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,4%);

 

 

 

 

 

Stomatīts (G3/4: 2%)

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

Skeleta–muskuļu un

Mialģija (smaga: 0,5%)

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 9,9%);

Reakcija infūzijas vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture:

Sāpes

 

vietā

(smaga 0,7%);

neberegistruotas

 

Drudzis (G3/4: 1,2%)

 

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs

paaugstināš nās

 

 

(2,1%);

(0,5%);

 

 

G3/4 ALAT līmeņa

G3/4 Sārmainās

 

 

paaugstināšanās (1,3%)

fosfatfosfatāzes līmeņa

 

 

 

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

(0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

 

Ļoti biežas blakusparādī as

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

 

traucējumi

 

 

 

Febrila neitropēnija (tostarp ar

 

 

 

 

 

drudzi un n ibiotiku lietošanu

 

 

 

 

 

saistāma nei ropēnija) vai

 

 

 

 

 

neit opēniska sepse

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Bezmiegs

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Parestēzija, galvassāpes, garšas

 

 

 

 

 

sajūtas izmaiņas, samazināta

 

 

 

 

 

jutība

 

 

 

preparatas

 

Acu bojājumi

 

 

Pastiprināta asarošana,

 

 

 

 

 

konjunktivīts

 

Sirds funkcijas raucējumi

 

 

Sirds mazspēja

Asinsvadu

tēmas

raucējumi

Limfatiskā tūska

 

Elpošan s s

tēmas traucējumi,

Deguna asiņošana, sāpes rīklē un

 

krūšu kurvja un videnes slimības

balsenē, nazofaringīts, aizdusa,

 

 

 

 

 

klepus, iesnas

 

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja, vemšana,

 

Vaistinis

 

aizcietējums, stomatīts,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dispepsija, sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu

 

 

 

 

 

bojājumi

 

Skeleta–muskuļu un saistaudu

Mialģija, artralģija, sāpes

 

sistēmas bojājumi

 

 

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

 

 

 

 

 

mugurā

 

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija, perifēra tūska,

Letarģija

ievadīšanas vietā

paaugstināta temperatūra,

 

 

nogurums, gļotādas iekaisums,

 

 

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

sāpes krūtīs, drebuļi

 

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaksels 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Sirds funkcijas traucējumi

 

neberegistruotas

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar

trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un tr

tuzumaba

kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvan s

er pijas

veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdz not ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI–CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot 100 mg/m², izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/n itropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstēti m pacientiem).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu

krūts vēža ārstēšanai

preparatasSamazināta ēstgriba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu sistēmu

 

Ļoti biež s blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

Mutes dobuma kandidoze

 

 

 

 

(G3/4: <1%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

N itropēnija (G4: 63%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

 

traucējumi

 

Anēmija (G3/4: 10%);

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 1%);

Dehidratācija (G3/4: 2%)

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

 

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4 :

Reibonis;

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

< 1%);

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

 

 

 

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Perifēra neiropātija

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

 

 

Elpošan s sistēmas traucējumi,

Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)

Aizdusa (G3/4: 1%);

 

krūšu kurvja un videnes slimības

 

Klepus (G3/4: < 1%);

 

 

 

 

Deguna asiņošana (G3/4:

 

 

 

 

< 1%)

 

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Stomatīts (G3/4: 18%);

Sāpes vēdera augšējā daļā;

 

 

 

Caureja (G3/4: 14%);

Sausa mute

 

 

 

Slikta dūša (G3/4: 6%);

 

 

 

 

Vemšana (G3/4: 4%);

 

 

 

 

Aizcietējums (G3/4: 1%);

 

 

 

 

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu un pēdu sindroms

Dermatīts;

 

(G3/4: 24%);

Eritematozi izsitumi

 

Alopēcija (G3/4: 6%);

(G3/4< 1%);

 

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Nagu krāsas izmaiņas;

 

 

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta–muskuļu un saistaudu

Mialģija (G3/4: 2%);

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

sistēmas bojājumi

Artralģija (G3/4: 1%)

< 1%); Sāpes mugurā (G3/4:

 

 

1%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (G3/4: 3%);

Letarģija;

ievadīšanas vietā

Paaugstināta temperatūra (G3/4:

Sāpes

 

1%);

 

 

Nogurums/vājums (G3/4: 5%);

 

 

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas s m zināšanās;

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts, lietojot Docetaksels 75 mg/m² komb nāc jā ar prednizonu vai

prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

 

MedDRA orgānu sistēmu

 

Ļoti biežas blakusparādības

Bi žas blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Infekcija (G3/4: 3,3%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

Trombocitopēnija (G4: 0,6%);

traucējumi

 

Anēmija (G3/4: 4,9%);

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Paaugstināta jutība (G3/4:

 

 

 

neberegistruotas

 

 

 

 

0,6%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 1,2%);

 

(G3/4: 0%)

 

 

G ršas sajūtas izmaiņas (G3/4:

 

 

 

0%)

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

 

 

0,6%)

Sirds funkcijas traucējumi

preparatas

 

Sirds kreisā kambara darbības

 

 

pavājināšanās (G3/4: 0,3%)

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

 

Deguna asiņošana (G3/4: 0%);

krūšu kurvja un vide es slimības

 

 

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

 

 

 

 

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa–z rnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

 

Vaistinis

 

Caureja (G3/4: 1,7%);

 

 

Stomatīts/faringīts (G3/4:

 

 

0,0%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

 

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

 

 

Nagu bojājumi (ne smagi)

0,3%)

Skeleta–muskuļu un saistaudu

 

 

Artralģija (G3/4: 0,3%);

sistēmas bojājumi

 

 

 

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Nogurums (G3/4: 3,9%);

 

ievadīšanas vietā

 

Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu

75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Neitropēniskas infekcijas

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

Asins un limfātiskās

Anēmija (G3/4: 3%);

 

 

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4:

 

 

 

59,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

1,6%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 0,6%)

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 1,5%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Perifēra motora

Ģībonis (G3/4: 0%);

traucējumi

traucējumi (G3/4: 0,6%);

neiropātija (G3/4: 0%)

Neirotoksicitāte

 

perifēra sensora

 

(G3/4:

 

neiropātija (G3/4:

 

0%);

 

<0,1%)

 

Somnolence (G3/4:

 

 

 

0%)

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

Pastiprināta asarošana

 

 

<0,1%)

(G3/4: <0,1%)

 

 

 

neberegistruotas

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,2%)

 

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Karstuma viļņi (G3/4:

Hipotensija (G3/4: 0%);

Limfātiskā tūska

traucējumi

0,5%)

Flebīts (G3/4: 0%)

(G3/4: 0%)

Elpošanas sistēmas

 

Klepus (G3/4: 0%)

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5,0%);

Sāpes vēderā (G3/4:

 

traucējumi

Stomatīts (G3/4: 6,0%);

0,4%)

 

 

Vemšanapreparatas(G3/4: 4,2%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 3,4%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (paliekoša:

 

 

bojājumi

<3%);

 

 

Vaistinis

Ādas bojājumi (G3/4:

 

 

0,6%);

 

 

Nagu bojājumi (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

Skeleta–muskuļu un

Mialģija (G3/4: 0,7%);

 

 

saistaudu sistēmas

Artralģija (G3/4: 0,2%)

 

 

bojājumi

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

Amenoreja (G3/4: NP)

 

 

traucējumi un krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (G3/4: 10,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: NA);

 

 

vietā

Perifēra tūska (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās (G3/4: 0%);

 

 

 

Ķermeņa masas

 

 

 

samazināšanās (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu

75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi

Krūts vēža ar metastāzēm limfmezglos pētījumā (TAX316) tika konstatēts, ka 10 no 84 pacientēm, kurām ķīmijterapijas kursa beigās bija perifēra sensora neiropātija, tā turpinājās arī novē ošanas periodā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta vairāk nekā

30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un četras pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Viena paci te TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ.

Ādas un zemādas audu bojājumipreparatas

neberegistruotas

Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcij , k s r dās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā

saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC g upā un 645 no 736 pacientēm FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktisk is vidējais novērošanas ilgums 96 mēneši) tika novērots, ka alopēcija turpinājās 29 pacientēm (4,2%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā tika ziņots, ka 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā alopēcija turpinājās novē ošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Ar

Reproduktīvās s s ēmas traucējumi un krūts slimības

pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TACVaistinisgrupā un 30 pac entēm (5,8%) FAC grupā.

Pētījuma TAX316 novērošanas periodā nepārejošu amenoreju novēroja 121 pacientei no 202 pacientēm ar amenoreju pēc ķīmijterapijas.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja bija novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pētījumā TAX316 tika novērots, ka perifēra tūska turpinājās 19 no 119 TAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku un 4 no 23 FAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku.

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka limfātiska tūska, kas pēc ķīmijterapijas beigām TAC grupā radās piecām pacientēm, četrām pacientēm turpinājās, bet FAC grupā radās divām pacientēm, bet vienai turpinājās, un neizzuda novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Astēnija radās novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

60
Aizcietējums (G3/4: 1,0%);
Sāpes kuņģa–zarnu traktā (G3/4: 1,0%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,7%)
Caureja (G3/4: 19,7%);
Slikta dūša (G3/4: 16%); Stomatīts (G3/4: 23,7%); Vemšana (G3/4: 14,3%)

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms

Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 4 no

744 TAC grupas pacientēm un vienai no 736 FAC grupas pacientēm. Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm.

Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija vienai (0,2%) no 532 pacientēm TAC grupā. FAC grupā pacientēm šādu gadījumu nebija. Mielodisplastiskais sindroms nevienai pacientei nevienā grupā diagnosticēts netika.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Turpmāk tabulā redzams, ka pēc tam, kad pētījuma GEICAM laikā TAC grupā primārā profilakse ar G– KSF kļuva obligāta, starp to saņēmušajām pacientēm samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība.

 

neberegistruotas

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru

profilaksi ar G–KSF (GEICAM 9805)

 

 

 

Bez primāras profilakses

Pēc primāras pr filakses ar

 

 

ar G–KSF

G–KSF

 

 

(n = 111)

(n = 421)

 

 

n (%)

n (%)

 

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

(32,1)

 

Febrila neitropēnija

(25,2)

(5,5)

 

Neitropēniskas infekcijas

(12,6)

(5,0)

 

Neitropēniskas infekcijas (3. – 4. pakāpe)

(1,8)

5 (1,2)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaks ls 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5– fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu sistēmu

 

Ļoti biežas blaku parādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Neitropēniska infekcija;

 

 

 

Infekcija (G3/4: 11,7%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Anēmija (G3/4: 20,9%);

 

traucējumi

 

Neitropēnija (G4: 83,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)

 

 

preparatas

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas raucējumi

 

Perifēra sensora neiropātija

Reibonis (G3/4: 2,3%);

 

 

(G3/4: 8,7%)

Perifēra motora neiropātija

 

 

 

(G3/4: 1,3%)

Acu bojājumi

 

 

Pastiprināta asarošana

Vaistinis

 

 

(G3/4: 0%)

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

Dzirdes traucējumi (G3/4:

 

 

 

0%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Aritmija (G3/4: 1,0%)

Kuņģa –zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi (G3/4:

 

 

0,7%);

 

 

Nagu bojājumi (G3/4:

 

 

0,7%);

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Letarģija (G3/4: 19,0%);

 

ievadīšanas vietā

Drudzis (G3/4: 2,3%);

 

 

Šķidruma aizture (smaga/dzīvību

 

 

apdraudoša: 1%)

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un

5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

neberegistruotas

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G– KSF lietošanas. G–KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacien u, ja pacienti profilaktiski saņēma G–KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G–KSF l etošanas (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5– fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

 

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

Anēmijapreparatas(G3/4:9,2%);

 

blakusparādības

blakusparādības

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 6,3%);

 

 

 

 

Neitropēniska infekcija

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Vēža izraisītas sāpes

 

neprecizēti audzēji

 

(G3/4: 0,6%)

 

(ieskaitot citas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neit opēnija

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

(G3/4:76,3%);

 

 

 

Vaistinis

Trombocitopēnija

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:5,2%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

 

traucējumi

 

smaga)

 

Vielmaiņ s un uztures

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis

 

traucējumi

izmaiņas/ožas

 

 

 

 

traucējumi;

 

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

 

neiropātija (G3/4: 0,6%)

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana;

 

 

 

 

Konjunktivīts

 

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi

 

bojājumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Miokarda išēmija

Aritmija (G3/4: 0,6%)

traucējumi

 

(G3/4:1,7%)

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

Asinsvadu sistēmas

 

Venozās asinsrites

 

traucējumi

 

traucējumi (G3/4: 0,6%)

 

Kuņģa–zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums;

 

traucējumi

0,6%);

Ezofagīts/ rīšanas

 

 

 

Stomatīts (G3/4: 4,0%);

traucējumi/sāpes rīšanas

 

 

 

Caureja (G3/4: 2,9%);

laikā (G3/4: 0,6%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 0,6%)

Sāpes vēderā;

 

 

 

 

Dispepsija;

 

 

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

 

 

 

 

asiņošana (G3/4: 0,6%)

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 10,9%)

Niezoši izsitumi;

 

bojājumi

 

neberegistruotas

 

Sausa āda;

 

 

 

 

Ādas lobīšanās (G3/4:

 

 

 

 

0,6%)

 

Skeleta–muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,6%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 3,4%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: 0,6%);

 

 

vietā

 

Šķidruma aizture;

 

 

 

 

Tūska

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

 

palielināšanās

 

 

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

 

 

 

 

 

 

 

Anēmijapreparatas(G3/4: 12,4%);

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska infekcija

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Vēža izraisītas sāpes

 

neprecizēti audzēji

 

(G3/4: 1,2%)

 

(ieskaitot citas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neit opēnija (G3/4:

 

 

sistēmas traucējumi

83,5%);

 

 

 

Vaistinis

Trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

4,0%)

 

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

Imūnās sistēm

 

 

Paaugstināta jutība

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 12,0%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis (G3/4: 2,0%);

 

traucējumi

izmaiņas/ožas

Perifēra motora

 

 

 

traucējumi (G3/4: 0,4%);

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

 

 

Perifēra sensora

 

 

 

 

neiropātija (G3/4: 1,2%)

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

Dzirdes traucējumi

 

 

bojājumi

(G3/4: 1,2%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 2,0%)

Miokarda išēmija

traucējumi

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

Asinsvadu sistēmas

 

 

Venozās asinsrites

traucējumi

 

 

traucējumi

Kuņģa–zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Dispepsija (G3/4: 0,8%)

 

traucējumi

13,9%);

Sāpes kuņģa–zarnu traktā

 

 

Stomatīts (G3/4: 20,7%);

(G3/4: 1,2%)

 

 

Vemšana (G3/4: 8,4%);

Kuņģa–zarnu trakta

 

 

Caureja (G3/4: 6,8%);

asiņošana (G3/4: 0,4%)

 

 

Ezofagīts/rīšanas

 

 

 

traucējumi/sāpes rīšanas

 

 

 

laikā (G3/4: 12,0%);

 

 

 

Aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Sausa āda;

 

bojājumi

Niezoši izsitumi

Ādas lobīšanās

 

Skeleta–muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,4%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 4,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis (G3/4: 3,6%);

 

 

vietā

Šķidruma aizture (G3/4:

 

 

 

1,2%);

 

 

 

Tūska (G3/4: 1,2%)

 

 

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

 

Palielināta ķermeņa

 

masa

 

masa

Pēcreģistrācijas pieredze

neberegistruotas

preparatas Imūnās sistēmas traucējumi

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (iesk itot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā r citiem ķīmijterapijas līdzekļiem un/vai staru terapiju ziņots par akūtu mieloleikozi un mielodispl stisku sindromu.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu da bības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

NervuVaistinissistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem a afilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Retos g dījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro preparāta ievadīšanas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana ar vai bez konjunktivīta asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistoīdas makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumu rezultātā, kuņģa – zarnu trakta perforācija, išēmisks kolīts, kolīts un neitropēnisks enterokolīts. Reti aprakstīts ileuss un

zarnu nosprostojums.

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi neberegistruotas

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā erythema multiformae, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās p ifēriska limfātiskā tūska. Ziņots par paliekošas alopēcijas gadījumiem.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģazarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīš n s vietā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma tkā totas iedarbības fenomens.

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta r kūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju.

Vaistinis

preparatas

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par espējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/r ka attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām espējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kont ktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G–KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.

Krūts dziedzera vēzis
Klīniskie efektivitāte un drošums
Farmakodinamiskā iedarbība

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, taksāni, ATĶ kods: L01CD 02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un

starpfāzes funkcijām.

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitroneberegistruotasir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu

koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p–glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rez tento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Docetaksels kombinācijā arpreparatasdoksorubicīnu un ciklofo famīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi r me astāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu limfmezglu ozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. P ēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m² lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m² doksorubicīna un 500 mg/m² ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m² doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m² fluoruracila un

500 mg/m² ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. DocetakseluVaistinisievadīja 1 tundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā d e ā. G–KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta

neitropēnija (febr la neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakter ālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. d enā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā lī dz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā tika iekļauta puse dalībnieku. Otro starpanalīzi veica pēc tam, kad kopumā tika reģistrēti 400 dzīvildzes bez slimības pazīmēm gadījumi, kas atbilst vidējam novērošanas periodam 55 mēneši. Galīgo analīzi veica pēc tam, visas pacientes bija ieradušās savā 10. gada novērošanas vizītē (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta ). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS).

Galīgo analīzi veica pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Konstatēja nozīmīgi ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi

39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, salīdzinājumā ar FAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās kopējā dzīvildze (attiecī gi 76%, salīdzinot ar 69%), t.i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti liecina par pozitīvu ieguvuma/riska attiecību TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

 

 

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Kopējā dzīvildze

 

 

 

 

 

neberegistruotas

Pacienšu

Pacienšu

Riska

95% TI

p =

Riska

95% TI

p =

apakšgrupa

skaits

attiecība

 

 

attiecība *

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

Pozitīvo

 

 

 

 

 

 

 

limfmezglu

 

 

 

 

 

 

 

skaits

0,80

0,68 –0,93

0,0043

0,74

0,61 –0,90

0,0020

Kopā

1 –3

0,72

0,58 –0,91

0,0047

0,62

0,46 –0,82

0,0008

4+

0,87

0,70 –1,09

0,2290

0,87

0,67 –1,12

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas

saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta,preparatasdaudzcen ru pētījuma laikā, atbalsta docetaksela lietošanu adjuvantai

terapijai pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika r ndomizētas, lai adjuvantai operējama krūts dziedzera vēža bez metastāzēm limfmezglos ter pij i, ja ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998. gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2.–3. akāpe) un/vai vecums > 35 gadiem), saņemtu vai nu 75 mg/m² lielu docetaksela devu, ko ievada vi nu stundu pēc 50 mg/m² lielas doksorubicīna un 500 mg/m² lielas

ciklofosfamīda devas (539 acientes TAC grupā), vai 50 mg/m² lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m²Vaistinisliela fluorurac la un 500 mg/m² liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā). Abas shēmas 6 ciklu veidā t ka ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. Docetaksels tika ievadīts vienu stundu ilgas

infūzijas veidā, bet v sas pārējās zāles intravenozi tika ievadītas pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika random zētas 230 pacientes, TAC grupā kļuva obligāta primāra profilakse ar G–KSF. Starp pacientēm, kuras aņēma primāru profilaksi ar G–KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt apakšpunktu 4.8.). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa

20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC

ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI

(0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās. Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)). Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstētās pacientes tika analizētas primārā analīzē (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši) saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm, pētot krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos

(Ārstētās grupas analīzes rezultāti)

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits

 

Dzīvildze b z slimības pazīmēm

 

TAC grupā

Riska attiecī a*

95 % TI

Kopā

 

0,68

0,49 –0,93

1. vecuma grupa

 

 

 

 

< 50 gadi

 

0,67

0,43 –1,05

≥50 gadi

 

neberegistruotas

 

0,67

0,43 –1,05

2. vecuma grupa

 

 

 

 

< 35 gadiem

 

0,31

0,11 –0,89

≥35 gadiem

 

0,73

0,52 –1,01

Hormonreceptoru

 

 

 

 

statuss

 

 

 

 

Negatīvs

 

0,7

0,45 –1,1

Pozitīvs

 

0,62

0,4 –0,97

Audzēja lielums

preparatas285

 

 

≤2 cm

0,69

0,43 –1,1

>2 cm

 

0,68

0,45 –1,04

Histoloģiskā pakāpe

 

 

 

 

1. pakāpe (to arp arī

 

0,79

0,24 –2,6

nevērtētās pakāpe )

 

 

 

 

2. pakāpe

 

0,77

0,46 –1,3

3. pakāpe

 

0,59

0,39 –0,9

Menopauzes statuss

 

 

 

 

Vaistinis

 

0,64

0,40 –1

Pirms menopauzes

 

Pēc menopauzes

 

0,72

0,47 –1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Docetaksels monoterapijā

Tika veikta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. g. St. Gallen ķīmijterapijas kritērijiem. Turpmāk parādīti rezultāti

 

TAC

 

FAC

Riska attiecība

 

 

 

(TAC/FAC)

 

 

 

 

 

 

Apakšgrupas

(n=539)

 

(n=521)

(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām

 

 

 

 

 

ķīmijterapijas indikācijām a

 

 

 

 

 

18/214

 

26/227

0,796 (0,434 –

0,4593

 

(8,4%)

 

(11,5%)

1,459)

 

 

 

48/325

 

69/294

0,606 (0,42 –

0,0072

 

(14,8%)

 

(23,5%)

0,877)

 

 

 

TAC = docetaksels, doksorubicīns

un ciklofosfamīds

 

neberegistruotas

FAC = 5–fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors

PR – progesterona receptors

a ER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa proporcionālā riska modelis ar e apijas grupu kā faktoru.

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas i tvēra 326 un 392 pacientes ar krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto pr parāta devu – 100 mg/m².

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem pr parātiem, docetakselu salīdzināja ar

doksorubicīnu (75 mg/m² ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiempreparatasdoksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot r 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54),

docetaksels palielina atbildes reakcijas ādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļ s, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju ārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm,Vaistiniskas bija neve k mīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vi bla tīna kombināciju (12 mg/m² ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m² ik pēc 3 nedēļām) .

Docetaksels pal el a atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laika periodu līdz progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un palielina kopējo dzīvildzi (11 mēneš , alīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt apakšpunktu 4.8.).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju

100 mg/m3 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m² 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām. Neietekmējot primāro mērķa kritēriju–kopējo atbildes reakciju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar

12,7 mēnešiem; p = 0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).

Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju, kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m²) kopā ar docetakselu

(75 mg/m²) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60 mg/m²) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m²) (AC kombinācija). Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc trīs nedēļām.

 

AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laiks līdz progresēšanai (TTP) bija

 

ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Vidējais laiks līdz progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 –

 

42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC kombinācijas

 

gadījumā.

 

 

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC

 

kombināciju, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas

 

gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes

 

reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

neberegistruotas

 

 

Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) gadījumus un, turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 paci ntēm AC kombinācijas gadījumā (1 – sakarā ar septisku šoku un 3 –sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju).

Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC a k tas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

HER2 statusa noteikšanai, bijapreparatasimūnhistoķīmija (IHC) . Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ h br dizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95%

Docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām

novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kur s iepriekš nav saņēmušas metastatiskas slimības ķīmijterapiju.

186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m²) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju.

Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija

saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja

iesaistīto pacienšu b ja IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Raksturlielums

Docetaksels kombinācijā

Docetaksels1

 

ar trastuzumabu1

 

n = 94

 

n = 92

 

 

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

Vaistinis

(50 –71)

(25 –45)

(95% TI)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

 

 

(mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2 –15,0)

(4,4 –6,2)

Vidējais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6 –12,9)

(5,0 –6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8 –ne)

(17,6 –28,9)

TTP = laiks līdz progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts. 1Pilna analīzes grupa (intent –to –treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana)

2 Aprēķinātā vidējā dzīvildze

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar
Nesīkšūnu plaušu vēzis

Docetaksels kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m² 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja tikai docetakselu (100 mg/m² 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Vidējā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējā objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6%

grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laika posms līdz slimības progresēšanaineberegistruotasgrupā, kas saņēma docetak ela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Vidējais laika posms līdz progresēš n i bija

186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laiks līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m² docetaksela. 1 gada dzīvildze doc taks la gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%).

Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m²), salīdzi ot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vēr ē ajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), nemorfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiempreparatas(p < 0,01), kā arī citām ar limību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai staru terapijas (p < 0,01).

Docetaxsels kombinācijā ar platīna gru s preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 acientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi

docetaksels 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml·min) līdz 60 minūšu lgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā

(KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti nozīmēja vienu noVaistinissekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatī u (Cis) 75 mg/m² 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis);

6 līdz 10 m nūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m², pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m² cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laiku līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā:

71
Priekšdziedzera vēzis

 

TCis

VCis

Statistiskā analīze

 

n =408

n = 404

 

 

Kopējā dzīvildze

 

 

 

(primārais mērķa kritērijs):

 

 

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

 

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

 

 

Terapijas atšķirība: 5,4%

 

[95% TI: –1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

 

 

Terapijas atšķirība: 6,2%

 

[95% TI: 0,2; 12,3]

 

 

 

Vidējais laiks līdz slimības

 

 

Riska attiecība: 1,032

progresēšanai (nedēļas):

22,0

23,0

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

 

 

(ORR) (%):

 

neberegistruotas

 

 

[95% TI: 0,7; 13,5]

* : koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimīb t dija un

terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtēj mu pēc EuroQoL –5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Ka nosfky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kr tēr ju rezultātus.

Docetaksela/karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar ref r nc s terapijas shēmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar pr d izonu vai prednizolonu pacientiem ar

hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā multicentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacientipreparatasar KPS ≥ 60 tika randomizēti šādās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m² katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;

docetaksels 30 mg/m² vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;mitoksantrons 12 mg/m² katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā. Pacientiem, kuri terapijā saņēma doc takselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā

dzīvildze salīdzinājumā ar

acientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās

docetaksela iknedēļas gru

ā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu.

 

 

 

 

 

Mērķa kritērijs

 

Docetaksels

Docetaksels

Mitoksantrons

 

 

katru

katru

katru trešo

 

 

trešo nedēļu

nedēļu

nedēļu

Pacientu sk its

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

 

18,9

17,4

16,5

95% TIVaistinis

(17,0 –21,2)

(15,7 –19,0)

(14,4 –18,6)

Riska attiecība

 

0,761

0,912

––

95% TI

 

(0,619 –0,936)

(0,747 –1,113)

––

p vērtība*

 

0,0094

0,3624

––

Pacientu skaits

 

PSA** atbildes reakcijas rādītājs (%)

45,4

47,9

31,7

95% TI

 

(39,5 –51,3)

(41,9 –53,9)

(26,4 –37,3)

p vērtība *

 

0,0005

<0,0001

––

Pacientu skaits

 

Sāpju atbildes reakcijas rādītājs (%)

34,6

31,2

21,7

95% TI

 

(27,1 –42,7)

(24,0 –39,1)

(15,5 –28,9)

p vērtība *

 

0,0107

0,0798

¬ ¬

Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā tabulā:

Mērķa kritērijs

 

Docetaksels

Docetaksels

Mitoksantrons

 

 

katru

katru

katru trešo

 

 

trešo nedēļu

nedēļu

nedēļu

Pacientu skaits

 

Audzēja atbildes reakcijas rādītājs (%)

 

12,1

8,2

6,6

95% TI

 

(7,2 –18,6)

(4,2 –14,2)

(3,0 –12,1)

p vērtība *

 

0,1112

0,5853

¬ ¬

Ŧ stratificēts log rank tests

 

 

 

 

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175

 

 

 

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns

 

 

 

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riskaneberegistruotasmazināšanās bija 32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetak ela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši metastatiskas slimības ķīmijterapiju. Kopumā

445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m² 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m² 1. dienā) un 5–fluoruracilu (F) (750 mg/m² dienā 5 dienas ilgi) vai cisplatīnu (100 mg/m² 1. dienā) un 5¬fluoruracilu (1000 mg/m² dienā 5 di nas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija 6 cikli (robežās no

1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās o 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs

(p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināš nos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa denokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs

 

TCF

 

CF

 

 

n = 221

 

n = 224

Vidējais TTP (mēneši)

preparatas

5,6

 

3,7

(95% TI)

(4,86 –5,91)

 

(3,45 –4,47)

Riska attiecība

 

 

1,473

(95% TI)

 

(1,189 –1,825)

* p vērtība

 

 

0,0004

Vidējā dzīv ldze (mēneši)

 

9,2

 

8,6

(95% TI)

 

(8,38 –10,58)

 

(7,16 –9,46)

2 gadu vērtējums (%)

 

18,4

 

8,8

Riska attiecība

 

 

1,293

Vaistinis

 

(1,041 –1,606)

(95% TI)

 

* p vērtība

 

 

0,0201

Kopējā atbildes reakcija (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p vērtība

 

 

0,0106

Progresējoša slimība kā labākā kopējā

16,7

 

25,9

atbildes reakcija (%)

 

 

 

 

 

 

*Nestratificēts log rank tests

 

 

 

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Dzīvildzes papildu analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ–C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnofska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un k kla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā

750 mg/m² dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmuneberegistruotaslietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samaz nāšanās par 25%) pēc

pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilst ši PVO

klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā

saņēma docetakselu (T) 75 mg/m² un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m², un pēc am 5–fluoruracilu (F)

2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m² un pēc tam 5–fluoruracilu (F) 1000 mg/m² dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim n dēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdim nsionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā

7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli –reģionālopreparatasterapiju ar ap tarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru

terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo s rpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms v i pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem – ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. di nā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (vidējā PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar

Vaistinis

 

 

 

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN

(mērķtiecīg s ārstēšanas analīze)

 

 

 

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

 

Cis + 5 –FU

 

Cis + 5 –FU

 

 

 

n = 181

 

n = 177

 

 

 

 

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

 

8,3

(95% TI)

(10,1 –14,0)

 

(7,4 –9,1)

Koriģētā riska attiecība

 

0,70

(95% TI)

(0,55 –0,89)

*p vērtība

 

0,0042

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,6

 

14,5

(95% TI)

(15,7 –24,0)

 

(11,6 –18,7)

Riska attiecība

 

0,72

(95% TI)

(0,56 –0,93)

**p vērtība

 

0,0128

14,5 mēnešiem) ar 28% mir tības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Mērķa kritērijs

 

Docetaksels +

 

Cis + 5 –FU

 

 

Cis + 5 –FU

 

 

 

 

n = 181

 

 

n = 177

 

 

 

 

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz ķīmijterapiju (%)

67,8

 

53,6

(95% TI)

 

(60,4 –74,6)

 

(46,0 –61,0)

***p vērtība

 

 

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo

 

 

 

 

ārstēšanu [ķīmijterapija +/ – staru terapija] (%)

 

72,3

 

58,6

(95% TI)

 

(65,1 –78,8)

 

(51,0 –65,8)

***p vērtība

 

 

0,006

Vidējais atbildes reakcijas ilgums uz

 

n = 128

 

n = 106

Ķīmijterapiju ± staru terapiju (mēneši)

 

15,7

 

11,7

(95% TI)

 

(13,4 –24,6)

 

(10,2 –17,4)

Riska attiecība

 

neberegistruotas

 

 

0,72

(95% TI)

 

(0,52 –0,99)

**p vērtība

 

 

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5–FU

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un PSWHO) **Log rank tests

*** Chi kvadrāta tests

Dzīves kvalitātes raksturlielumi

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā v s lības punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ–C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma raksturlielumi

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS–HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas preparatas

saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbil tību ormai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Vidējais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa p sliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensi ā es punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas tera ijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324).

terapijas mērķis b ja orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m² intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P)

Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijaiVaistinis0 vai 1 t ka randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru

100 mg/m² 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5–fluoruracila (F) 1000 mg/m² dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc

3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m² 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5–fluoruracila (F) 1000 mg/m² dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc

3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT) . Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka

(log rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēneši), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (HR) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log rank tests p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis+5 ¬FU

 

Cis+5 –FU

 

n = 246

 

n = 255

 

 

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

neberegistruotas

70,6

30,1

(95% TI)

 

 

(49,0 –NA)

 

(20,9 –51,5)

Riska attiecība

 

 

 

0,70

(95% TI)

 

 

 

(0,54 –0,90)

*p vērtība

 

 

 

0,0058

Vidējā PFS (mēneši)

 

 

35,5

 

13,1

(95% TI)

 

 

(19,3 –NA)

 

(10,6 –20,2)

Riska attiecība

 

 

 

0,71

(95% TI)

 

 

 

(0,56 –0,90)

**p vērtība

 

 

 

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR)

71,8

 

64,2

pret ķīmijterapiju (%)

 

 

 

 

 

(65,8 –77,2)

 

(57,9 –70,2)

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

***p vērtība

 

 

 

0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz

 

 

 

 

preparatas

76,5

 

71,5

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/ – ķīmijterapija

 

un staru terapija] (%)

 

 

(70,8 –81,5)

 

(65,5 –77,1)

(95% TI)

 

 

 

 

 

***p vērtība

 

 

 

0,209

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns +fluoruracils

*nekoriģēts log rank tests

 

 

 

 

 

**nekoriģēts log rank tests, n ko iģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem

*** Chi kvadrāta tests, neko iģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem NP – nav piemērojams

Uzsūkšanās

5.2. FarmakokiVaistinisēt skās īpašības

Docetaksela f rmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20–

115 mg/m² devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Izvades pusperiods, un fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m² devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 g/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6

izkliedes tilpuma vērtības stabilas koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m² un 113 l. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā. Docetak ela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pā sniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfatāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Šķidruma aizture

Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aiztu i docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.

Kombinēta terapija

neberegistruotas

Doksorubicīns

preparatas

Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neie ekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.

Kapecitabīns

I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā ka ecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5’ –DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (Cmax un AUC)

neietekmēja.

CisplatīnsVaistinis

Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. C platīna farmakokinētikas raksturlielumi, to ievadot drīz pēc docetaksela ievadīšanas, ir līdzīgi kā g dījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.

Cisplatīns un 5-fluoruracils

Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5–fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja atsevišķu zāļu farmakokinētiku.

Prednizons un deksametazons

Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīta prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku.

Prednizons

Nekāds prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku netika novērots.

5.3. Preklīniskie dati par drošību
Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.
In vitro mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.
Nevēlamā iedarbība uz sēkliniekiem, kas novērota toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Bezūdens etilspirts

Polisorbāts 80

Citronskābe (pH regulēšanai).

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

 

neberegistruotas

Neatvērts flakons

 

12 mēneši

preparatas

Pēc flakona atvēršanas

 

Katrs flakons ir paredzēts vienreizējai lietoš n i un tas jāizlieto uzreiz pēc atvēršanas. Ja šķīdums netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas l iku un apstākļiem atbildīgs ir lietotājs.

Pēc pievienošanas infūzijas maisa satur m

No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos apstākļos, un pagatavotais šķīdums ir jāizlieto nekavējoti s. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem atbildīgs ir lietotājs.

TiklīdzVaistiniszāles atbilstoši eteikumiem ir ievadītas PVH nesaturošā infūzijas maisā, docetaksela infūzijas šķīdums, uzglabājot temperatūrā līdz 250C, ir stabils 6 stundas. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu in ravenozas infūzijas ievadīšanai).

Turklāt tb lstoši ieteikumiem PVH nesaturošā infūzijas maisā pagatavotā infūzijas šķīduma fizikālā un ķīmiskā st bilitāte lietošanas laikā ir pierādīta līdz 48 stundām, uzglabājot 20C līdz 80C temperatūrā.

Docetaksela infūziju šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas laika gaitā var kristalizēties. Ja rodas kristāli, šķīdumu vairs nedrīkst lietot un tas ir jāiznīcina.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana

6.5. Iepakojuma veids un saturs

10 ml 1. klases caurspīdīgs stikla flakons ar brombutila gumijas aizbāzni, alumīnija blīvējumu un noraujamu plastmasas vāciņu, flakons satur 4 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

Kārbā pa 1 vai 5 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Docetaxel Mylan ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja Docetaxel Mylan koncentrāts vai šķīdums infūzijāmneberegistruotasnonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Mylan koncentrāts vai šķīdums infūzijām nonāk kon k ā r gļotādām,

tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Šķīduma infūzijām pagatavošana

Pacientam nepieciešamās devas iegūšanai var būt nepieciešami vairāki flakoni.

Izmantojot graduētas šļirces ar adatu un ievērojot pacientam n pi ci šamo devu mg, no atbilstoša daudzuma flakonu ar koncentrātu šķīduma pagatavošanai aseptiski paņem nepieciešamo tilpumu, kas satur 20 mg/ml docetaksela. Piemēram, 140 mg devai atbilst 7 ml docetaksela koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

šķīdumu vai nātrija hlorīda 9preparatasmg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām.

Nepieciešamo koncentrāta tilpumu ievada 250 ml tilpuma infūziju maisā vai pudelē ar 5% glikozes

Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

Šūpojot infūziju maisu vai pud li, samaisa tā saturu.

Šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, temperatūrai infūzijas maisā nepārsniedzot 250C, tas jālieto normālos apgaismojumaVaistinisapstākļo , ie kaitot arī vienu stundu, kad tiek veikta infūzija pacientam.

Kā visas parenterāli evadāmas zāles Docetaxel Mylan koncentrāts šķīduma pagatavošanai vai atšķaidītais infūziju šķīdums p rms lietošanas vizuāli jāpārbauda. Ja šķīdumā ir nogulsnes, tas jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan S.A.S.

117 allée des parcs

69800 Saint Priest Francija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS

NUMURS(–I)

EU/1/11/748/003 – 1 flakons

EU/1/11/748/004 – 5 flakoni

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: Jan 31, 2012

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejamaEiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

 

preparatas

neberegistruotas

Vaistinis

 

 

 

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Docetaxel Mylan 200 mg/10 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 20 mg docetaksela (Docetaxelum) (bezūdens formā).

Viens flakons ar 10 ml koncentrāta satur 200 mg docetaksela. Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 395 mg bezūdens etilspirta. Viens flakons ar 10 ml koncentrāta satur 3.95 g bezūdens etilspirta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā .

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Koncentrāts ir gaiši dzeltens vai brūngani dzeltens.

limfmezglos, kuras saskaņā ar starptautiski noteiktajiem standartiem attiecībā uz primāro agrīna krūts dziedzera vēža ār ēšanu ir piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (skatīt apakšpunktu 5.1.).

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

neberegistruotas

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

 

Krūts dziedzera vēzis

 

 

Docetaxel Mylan kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai

pacientēm ar:

 

 

 

operējamu krūts dziedz a vēzi ar metastāzēm limfmezglos;

 

operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.

 

 

preparatas

 

Adjuvantu terapiju atļauts veikt tikai tām pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm

 

Vaistinis

 

 

Docetaxel Mylan kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šai slimībai.

Docetaxel Mylan monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas metastatiskas slimības ķīmijterapiju.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.

Ieteicamā deva
4.2. Devas un lietošanas veids
Galvas un kakla vēzis
Kuņģa adenokarcinoma

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Docetaxel Mylan ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš nav saņēmuši šīs slimības ķīmijterapiju.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaxel Mylan kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruraciluneberegistruotasir indicēts, lai ārstētu pacien us r

metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.

Docetaxel Mylan kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

Docetakselu drīkst ievadīt tikai specializētās ķīmijterapijas odaļās, tikai ķīmijterapeita uzraudzībā (skatīt apakšpunktu 6.6.).

Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu,preparataskuņģa un g lvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver pe o ālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg

deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt apakšpunktu 4.4.). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G–KSF.

Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas,

Docetakselu evada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

3 stundasVaistinisun 1 stu du pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Krūts dziedzera vēzis

Operējama krūts dziedzera vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m², ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m² doksorubicīna un

500 mg/m² ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas korekcija terapijas laikā”).

Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi docetaksela ieteicamā deva monoterapijā ir 100 mg/m². Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m²) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m²).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m² ik pēc 3 nedēļām; trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālajā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba

infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m² ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1250 mg/m² ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m² docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m² cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m² monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzisneberegistruotas

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m². Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt apakšpunktu 5.1.).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m², ko ievada vienu stundu ilgas infūz jas veidā, kam seko

75 mg/m² cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā d enā), kam seko 750 mg/m² 5– fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Paci nti m jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā hidratācija cisplatīna i vadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G¬KSF (skatīt arī “Devas kor kcija terapijas laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskas toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G–KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija,preparataskam seko st u terapija (TAX 323)

Neoperējama progresējoša galvas un k kla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5–fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa 750 mg/m² dienā piecas dienas. Šādu shēmu lieto ik ēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru

terapija.Vaistinis

Indukcijas ķīm jterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m² 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5–fluoruracilu 1000 mg/m² dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām

3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5–fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas korekcija terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu mazāku par 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā,

Pirmā reize: maziniet 5–FU devu par 20%.
Otrā reize: pārtrauciet tikai 5–FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.
Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5–FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos).
Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.
Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5–FU devas par 20%.
Otrā reize: pārtrauciet terapiju.
Pirmā reize: maziniet 5–FU devu par 20%.
Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%.
Devas korekcija

docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m² līdz 75 mg/m² un/vai no 75 līdz 60 mg/m². Ja, lietojot 60 mg/m² devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija

Attiecībā uz pacientēm, kuras adjuvantai krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G– KSF. Pacientēm ar febrilu neitropēniju un/vai neitropēnisku infekciju visos nākamajos ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt apakšpunktu 4.4. un 4.8.). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m².

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m² docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes izpausmēm nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m². Cisplatīna devas korekcijas ie pējas katīt atbilstošā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu

Kombinācijā ar kapecitabīnu

 

 

kapecitabīna devas modifikācijas skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu ap aks ā;

 

pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpau me , kas saglabājas līdz

 

nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atl ek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1.

 

toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu;

 

pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi

 

novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc

 

tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m²;

 

 

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāp s toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela

 

lietošana ir jāpārtrauc.

neberegistruotas

 

 

 

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu katīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

apakšpunktu 4.4.).

preparatas

 

Ja, neraugoties uz G–KSF lietošanu, rod s febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m². Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m². 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m². Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neit ofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un

trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt IeteicamāsVaistinisdevas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu (5–FU), ir šādas:

Toksicitāte

3. pakāpes caureja

4. pakāpes caureja

3. pakāpes stomatīts/mukozīts

4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Par cisplatīna un 5–fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālā SCCHN pētījumā pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G–KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, izmantojot monoterapijā 100 mg/m² devas, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un sārmainās fosfatāzes koncentrācija vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² (skatīt apakšpunktu 4.4. un 5.2.). Tiem

docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekāneberegistruotas3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfatāzes koncentrācija pārsniedz normas augstāko robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neie ka un

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcin mu ārstēšanai, no

centrāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā

1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfatāzes līmenis vai āk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem

pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja v en tas nav absolūti indicēts. Par

docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Pediatriskā populācija

Docetaksela lietošanas drošums un efektivitāte 1 mēnesi līdz 18 gadus veciem bērniem, ārstējot nazofaringeālu karcinomu, vēl nav noteikta.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, docetaksels nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikācijupreparataskā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis g dījumā.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem pacientiem.

Izmantojot kombināciju ar kap citabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

4.3. VaistinisKontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Docetakselu nav atļauts lietot pacientiem, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūn s/mm3.

Docetakselu nav atļauts lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.2. un 4.4.).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Ādas reakcijas
Paaugstinātas jutības reakcijas

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofīlo leikocītu līmenis radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atkal ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt preparāta devu vai izmantot attiecīgus simptomātiskus pasākumus atbilstoši ieteikumiem (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, janeberegistruotaspacienti profilaktiski saņēma G–KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska

infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G–KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt apakšpunktu 4.2. un 4.8.).

Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstēt em pacientiem febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija aņēmuši primāru profilaksi ar G–KSF. Lai pacientēm, kuras krūts dziedzera vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC, mazinātu komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) risku, jāapsver nepieciešamība veikt primāru profilaksi ar G–KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt apakšpunktus 4.2. un 4.8.).

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām. Īpaši tas nepieciešams pirmās un

otrās infūzijas laikā. Pēc docetakselapreparatasinfūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu

minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipo ensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā apsārtums vai lokāl s ād s reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensij , bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jā ārtr uc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības r akcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst.

bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt apakšpunktu 4.2.). Šķidruma zture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.

NovērotsVaistinislokāls ekstrem tāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi s mptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju.

Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.

Toksiska ietekme uz sirdi
Nervu sistēma
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m² docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfatāzes koncentrācija serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augstāko robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa–zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādīt ājiem ir 75 mg/m². Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfatāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka

un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu pacientuneberegistruotasar kuņģa adenokarcinomu ār tēš nai, no pivotāliem klīniskiem pētījumiem tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis v irāk nekā

1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfatāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas r bežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien as nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacient em ar aknu darbības traucējumiem ziņu nav.

Nav pietiekamu datu par docetaksela lietošanu pacientiem ar izt ikti traucētu nieru darbību.

Attīstoties smagām perifērāmpreparatasneirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt preparāta devu (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri s ņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai irubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir bijusi saistīta ar nāves gadījumi m (skatīt apakšpunktu 4.8.).

mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju ska īt rastuzumaba zāļu aprakstā.

Ja pacientiVaistinisir kandidāti ār tēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos

Acu bojājumi

Ziņots, ka p cientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt apakšpunktu 4.6.).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G–KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt apakšpunktu 4.2.).

Kuņģa–zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa–zarnu trakta toksicitātes izpausmes un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Gados vecāki pacienti

neberegistruotas

preparatas

Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds maz pējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēš n i tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt apakšpunktu 4.8. un 5.1.).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacient em vēlīnas mielodisplāzijas un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt apakšpunktu 5.1.).

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 p cientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem v i vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, pacientiem, kuri attiecīgo izmaiņu nagos gadījumu skaits bija lielāks nekā 10% paci nti m vecumā no 65 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar gados

jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku >10% vai

vairāk pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.

veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums b ja l elāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu

No 300Vaistinispacient em kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārs ē ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus

blakusp rādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 50 tilp.% etilspirta (alkohola), proti, līdz 3,95 g flakonā, kas ir ekvivalents100 ml alus vai 40 ml vīna vienā flakonā.

Kaitīgs alkoholiķiem.

Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.

Alkohola daudzums šajās zālēs var mainīt citu zāļu iedarbību.

Alkohola daudzums šajās zālēs var traucēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450–3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks

spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra,neberegistruotasritonavīra, sakvinavīr , telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārs ēš n s laikā ar

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4. Tika novērots statistiski nenozīmīgs prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.

Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, dife hidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela ai tīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karbo l tīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

GrūtniecībaVaistinis

preparatas

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samaz na žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nep ec ešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofila viela, bet, vai tas izdalās ar mātes pienu, nav zināms. Tādējādi, sakarā ar iespējamām nevēlamām blakusparādībām zīdainim, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt apakšpunktu 5.3.). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:

 

 

neberegistruotas

1312 un 121 pacientam, kas saņēma attiecīgi 100 mg/m² un 75 mg/m² docetaksela monoterapijā;

 

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

 

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

 

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu un trastuzumaba kombināciju;

 

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

 

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu (novērotas

 

klīniski svarīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

 

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu

 

kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu

 

saistītas blakusparādības).

 

 

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem

 

II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5–fluoruracilu (novērotas

 

klīniski svarīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

 

174 un 251 pacientam ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un

 

preparatas

 

 

5–fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīg terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (N cionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Parādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1 000 līdz

< 1/100), reti (≥1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma g u ā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

BiežākVaistinisziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un ekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu līmenim bija 7 dienas, un magas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkriš n , likta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo

blakusp rādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža slimniecēm, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži:

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagas reakcijas, kam raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, preparāta devu nepieciešams samazināt (skatīt

apakšpunktu 4.2 .un 4.4.). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes raksturojas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kāneberegistruotashiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas pietūkums.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas

ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plauks ām (tostarp smags

plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi b eži ai īti ar niezi. Izsitumi

parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī sma i s mptomi, kā izsitumi, kam seko

ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt

apakšpunktu 4.2. un 4.4.). Smagas nagu slimības raksturojas ar hipo– vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra ūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos p 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā,

MedDRA orgānu

preparatasĻoti biežas

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

 

 

Biežas blakusparādības Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un infestāc jas

Infekcijas (G3/4: 5,7%;

Ar G4 neitropēniju saistīta

 

tostarp sepse un

infekcija (G3/4: 4,6%)

 

pneimonija, letāla 1,7%

 

 

gadījumu)

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4: 76,4%); Trombocitopēnija (G4:

sistēmas traucējumi

Anēmija (G3/4: 8,9%);

0,2%)

Vaistinis

 

 

Febrila neitropēnija

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība(G3/4:

 

traucējumi

5,3%)

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

Nervu sistēmas traucējumi Perifēra sensora neiropātija (G3:4,1%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); Garšas sajūtas izmaiņas(smagas 0,07%)

Sirds funkcijas

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija;

 

 

traucējumi

 

Hipertensija;

 

 

 

 

Hemorāģija

 

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa (smaga: 2,7%)

 

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

Stomatīts (G3/4: 5,3%);

Aizcietējums (smags

Ezofagīts (smags:

traucējumi

Caureja (G3/4: 4%);

0,2%);

0,4%)

 

Slikta dūša (G3/4: 4%);

Sāpes vēderā (smagas

 

 

 

Vemšana (G3/4: 3%)

1%);

 

 

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

 

 

 

 

neberegistruotas

 

 

asiņošana (smaga 0,3%)

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

 

bojājumi

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

 

5,9%);

 

 

 

 

Nagu bojājumi (smagi

 

 

 

 

2,6%)

 

 

 

Skeleta–muskuļu un

Mialģija (smaga: 1,4%)

Artralģija

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Šķidruma aizture

Reakcija infūzijas vietā;

 

 

reakcijas ievadīšanas

(smaga: 6,5%)

Nekardiālas izcelsmes

 

 

vietā

Astēnija (smaga:

sāpes krūšu kurvī

 

 

 

11,2%); Sāpes

(smagas: 0,4%)

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 paaugstināts

 

 

Atsevišķu nevēlamo blaku

parādībupreparatasapraksts, lietojot

bilirubīna līmenis asinīs

 

monoterapijā krūts

Docetaksels 100 mg/m²

 

 

(< 5%);

 

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

sārmainās fosfatāzes

 

 

 

 

līmenis asinīs (< 4%);

 

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

ASAT līmenis (< 3%);

 

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

ALAT līmenis (< 2%)

 

 

Vaistinis

 

 

 

vēžaārstēšanai

 

 

 

 

Asins un limfā i kās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m² monoterapijā. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza 1000 mg/m² un vidējais laiks līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m²), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m²), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

 

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Infekcijas (G3/4: 5%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Febrila neitropēnija

traucējumi

 

Anēmija (G3/4: 10,8%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Paaugstināta jutība (ne

 

 

 

 

smaga)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

neberegistruotas

 

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 0,8%)

 

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Aritmija (ne sm g )

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

Hipotensija

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Aizcietēj ms

 

 

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

 

 

 

Vemšana (G3/4: 0,8%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%)

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

 

Na u bojājumi (smagi: 0,8%)

 

 

Ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)

 

Skeleta–muskuļu un saistaudu

 

 

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (smaga: 12,4%);

 

ievadīšanas vietā

 

Šķidruma aizture (smaga: 0,8%);

 

 

 

Sāpes

 

 

 

preparatas

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts t bulā, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti bi žas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 7,8%)

 

 

traucējumiVaistinis

Neitropēnija (G4:

(G3/4: 1,2%)

 

Asins un limfātiskās

 

 

sistēmas traucējumi

91,7%);

 

 

 

Anēmija (G3/4: 9,4%);

 

 

 

Febrila neitropēnija

 

 

 

Trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

Perifēra motora

 

traucējumi

neiropātija (G3/4: 0,4%)

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja;

 

traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija

traucējumi

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

 

Biežas

Retākas

 

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

blakusparādības

 

Kuņģa–zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5%);

 

 

 

 

traucējumi

Stomatīts (G3/4: 7,8%);

 

 

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,2%)

 

 

 

 

 

Vemšana (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

 

 

bojājumi

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

 

 

0,4%);

 

 

 

 

 

Ādas reakcijas (ne

 

 

 

 

 

smagas)

 

 

 

 

Skeleta–muskuļu un

 

 

Mialģija

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 8,1%);

 

Reakcija infūzijas vietā

 

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture

 

 

 

 

vietā

(smaga: 1,2%);

 

 

 

 

 

Sāpes

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās as nīs

paaugstināšanās

 

 

 

 

(< 2,5%);

(< 1%);

 

 

 

 

G3/4 Sārmainās

G3/4 ALAT līmeņa

 

 

 

 

fosfatāz s līm ņa

paaugstināšanās

 

 

 

 

paaugstināšanās asinīs

(< 1%)

 

 

 

 

(< 2,5%)

 

 

 

 

 

neberegistruotas

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu

 

 

0,5%)preparatas

 

 

 

nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

 

sistēmu klasifikācija

blakusparādīb s

blakusparādības

blakusparādības

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 5,7%)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitro ēnija (G4:

Febrila neitropēnija

 

 

sistēmas traucējumi

51,5%);

 

 

 

 

 

Anēmija (G3/4: 6,9%);

 

 

 

 

 

Trombocitopēnija (G4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

(G3/4: 2,5%)

 

 

 

 

Vielmaiņas un uz ures

Anoreksija

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēm s

Perifēra sensora

 

 

 

 

traucējumi

neiropātija (G3/4:

 

 

 

 

 

3,7%);

 

 

 

 

 

Perifēra motora

 

 

 

 

 

neiropātija (G3/4: 2%)

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija (G3/4:

 

 

traucējumi

 

0,7%)

 

 

Kuņģa–zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums

 

 

traucējumi

9,6%);

 

 

 

 

 

Vemšana (G3/4: 7,6%);

 

 

 

 

 

Caureja (G3/4: 6,4%);

 

 

 

 

 

Stomatīts (G3/4: 2%)

 

 

 

MedDRA orgānu

 

Ļoti biežas

Biežas

 

 

Retākas

 

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

 

 

blakusparādības

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

 

 

 

bojājumi

 

Nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

 

 

 

 

0,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

 

Skeleta–muskuļu un

 

Mialģija (smaga: 0,5%)

 

 

 

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 9,9%);

Reakcija infūzijas vietā;

 

 

reakcijas ievadīšanas

Šķidruma aizture:

Sāpes

 

 

 

 

vietā

 

(smaga 0,7%);

neberegistruotas

 

 

 

Drudzis (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

 

 

 

paaugstināšanās asinīs

paaugstināš nās (0,5%);

 

 

 

 

 

(2,1%);

 

 

G3/4 Sārmainās

 

 

 

 

 

G3/4 ALAT līmeņa

fosfatfosfatāzes līmeņa

 

 

 

 

 

paaugstināšanās (1,3%)

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,3%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot Docetaksels 100 m

/m² kombinācijā ar trastuzumabu

krūts vēža ārstēšanai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādī as

 

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

 

 

 

 

traucējumi

 

 

Febrila neitropēnija (tostarp ar

 

 

 

 

 

 

preparataskonjunktivīts

 

 

 

 

 

 

 

drudzi un antibiotiku lietošanu

 

 

 

 

 

 

 

saistāma nei ropēnija) vai

 

 

 

 

 

 

 

neitropēniska sepse

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ano eksija

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Bezmiegs

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Parestēzija, galvassāpes, garšas

 

 

 

 

 

 

 

sajūtas izmaiņas, samazināta

 

 

 

 

 

 

 

jutība

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Pastiprināta asarošana,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaistinis

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

Sirds mazspēja

 

Asinsvadu sis ēmas

raucējumi

Limfatiskā tūska

 

 

 

 

Elpošanas s tēmas

raucējumi,

Deguna asiņošana, sāpes rīklē un

 

 

 

 

krūšu kurvja un videnes slimības

balsenē, nazofaringīts, aizdusa,

 

 

 

 

 

 

 

klepus, iesnas

 

 

 

 

 

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja, vemšana,

 

 

 

 

 

 

 

aizcietējums, stomatīts,

 

 

 

 

 

 

 

dispepsija, sāpes vēderā

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Skeleta–muskuļu un saistaudu

Mialģija, artralģija, sāpes

 

 

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

 

 

 

 

 

 

 

mugurā

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija, perifēra tūska,

 

Letarģija

 

ievadīšanas vietā

 

 

paaugstināta temperatūra,

 

 

 

 

 

 

 

nogurums, gļotādas iekaisums,

 

 

 

 

 

 

 

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

 

 

 

 

 

sāpes krūtīs, drebuļi

 

 

 

 

95

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaksels 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

neberegistruotas

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI–CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka d cetaksels monoterapijā, lietojot 100 mg/m², izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, ku i tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēn kas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādī as

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Mutes dobuma kandidoze

 

 

(G3/4: <1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 63%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

traucējumi

Anēmija (G3/4: 10%);

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ano eksija (G3/4: 1%);

Dehidratācija (G3/4: 2%)

 

S m zināta ēstgriba

 

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4 :

Reibonis;

 

< 1%);

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

 

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

 

preparatas

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)

Aizdusa (G3/4: 1%);

krūšu kurvja un vide es slimības

 

Klepus (G3/4: < 1%);

 

 

Deguna asiņošana (G3/4:

 

 

< 1%)

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Stomatīts (G3/4: 18%);

Sāpes vēdera augšējā daļā;

Vaistinis

Caureja (G3/4: 14%);

Sausa mute

Slikta dūša (G3/4: 6%);

 

Vemšana (G3/4: 4%);

 

Aizcietējums (G3/4: 1%);

 

 

 

 

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

 

 

Dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu un pēdu sindroms

Dermatīts;

 

(G3/4: 24%);

Eritematozi izsitumi

 

Alopēcija (G3/4: 6%);

(G3/4< 1%);

 

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Nagu krāsas izmaiņas;

 

 

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta–muskuļu un saistaudu

Mialģija (G3/4: 2%);

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

sistēmas bojājumi

Artralģija (G3/4: 1%)

< 1%); Sāpes mugurā (G3/4:

 

 

1%)

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

klasifikācija

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (G3/4: 3%);

Letarģija;

ievadīšanas vietā

Paaugstināta temperatūra (G3/4:

Sāpes

 

1%);

 

 

Nogurums/vājums (G3/4: 5%);

 

 

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

samazināšanās;

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts, lietojot Docetaksels 75 mg/m² kombinācijā ar prednizonu vai

prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

neberegistruotas

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu sistēmu

 

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādīb s

klasifikācija

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Infekcija (G3/4: 3,3%)

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

Tromboci opēnija (G4: 0,6%);

traucējumi

 

Anēmija (G3/4: 4,9%);

Febr la neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Paau st nāta jutība (G3/4:

 

 

 

 

0,6%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 1,2%);

 

(G3/4: 0%)

 

 

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

 

 

 

0%)

 

 

Acu bojājumi

preparatas

 

Pastiprināta asarošana (G3/4:

 

 

0,6%)

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

Sirds kreisā kambara darbības

 

 

 

 

pavājināšanās (G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

 

Deguna asiņošana (G3/4: 0%);

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

 

 

 

 

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Caureja (G3/4: 1,7%);

 

ievadīšanasVaistinisvietā

 

Stomatīts/faringīts (G3/4:

 

 

Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

 

 

 

0,0%);

 

 

 

 

Vemšana (G3/4: 1,2%)

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

 

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

 

 

Nagu bojājumi (ne smagi)

0,3%)

Skeleta–mu kuļu un saistaudu

 

 

Artralģija (G3/4: 0,3%);

sistēmas bojājumi

 

 

 

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Nogurums (G3/4: 3,9%);

 

 

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu

75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas blakusparādības

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

 

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 2,4%);

 

 

 

Neitropēniskas infekcijas

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

Asins un limfātiskās

Anēmija (G3/4: 3%);

 

 

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4:

 

 

 

59,2%);

 

 

 

Trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

1,6%);

 

 

 

Febrila neitropēnija