Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Docetaxel Teva (docetaxel) – Zāļu apraksts - L01CD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDocetaxel Teva
ATĶ kodsL01CD02
Vieladocetaxel
RažotājsTeva B.V.  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrāta flakons satur 20 mg docetaksela (bezūdens). Katrs ml koncentrāta satur 27,73 mg docetaksela.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katrā koncentrāta flakonā ir 25,1% (masas %) bezūdens etilspirta (181 mg bezūdens etilspirta).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai. Koncentrāts ir dzidrs, viskozs, dzeltens vai brūni dzeltenīgs šķīdums. Šķīdinātājs ir bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Krūts dziedzera vēzis

Docetaxel Teva kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientēm ar:

operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos,

operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.

No pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos adjuvanto terapiju drīkst saņemt tās pacientes, kurām ir piemērota ķīmijterapijas lietošana saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem par primāro terapiju agrīna krūts vēža ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Docetaxel Teva kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš citotoksisku terapiju šīs slimības dēļ nav saņēmušas.

Docetaxel Teva monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.

Docetaxel Teva kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastatiskas slimības dēļ.

Docetaxel Teva kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Docetaxel Teva ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.

Docetaxel Teva kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš šīs slimības dēļ ķīmijterapiju nav saņēmuši.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaxel Teva kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.

Kuņģa adenokarcinoma

Docetaxel Teva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

Docetaxel Teva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts sākotnējai terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu karcinomu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Docetaksela ievadīšanu izdara tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai kvalificēta ārsta ar pieredzi pretaudzēju ķīmijterapijā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ieteicamā deva

Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to l dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.

Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un l stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

Krūts dziedzera vēzis

Operējama krūts dziedzera vēža ar metastāzēm limfmezglos vai bez tām adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada l stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī "Devas korekcija terapijas laikā").

Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi monoterapijā docetaksela ieteicamā deva ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām; trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju

uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1 250 mg/m2 ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs atpūtas periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kam ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijas veidā.

Priekšdziedzera vēzis

Rekomendējamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1-3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām.

Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstoša hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī "Devas korekcija terapijas laikā").

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.

Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Sākotnējai neoperējamas progresējošas galvas un kakla plakanšūnu karcinomas (SCCHN) ārstēšanai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 l stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 l stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5- fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas

izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (SCCHN) sākotnējai ārstēšanai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 l

stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu - 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas

infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas korekcija terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo skaitu mazāku par 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 līdz 60 mg/m2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija

Jāapsver primārā G-KSF profilakse pacientēm, kuras saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) adjuvantai krūts dziedzera vēža terapijai. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos turpmākajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m2 (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.8). Pacientēm, kam rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kas terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kam iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes izpausmēm nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Cisplatīna devas korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu

kapecitabīna devas modifikācijas skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;

pacientiem, kam pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1.toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu;

pacientiem, kam jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai

pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m2;

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits līdz >100 000 šūnām/mm3. Jā šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kas tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:

Toksicitāte

Devas korekcija

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

 

Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%.

 

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

 

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

stomatīts/mukozīts

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

 

ciklos).

 

Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes

Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

stomatīts/mukozīts

ciklos).

 

Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. - 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, monoterapijai izmantojot 100 mg/m2 devas, pacientiem, kam transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 1,5 reizes un sārmainās fosfotāzes koncentrācija normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 2,5 reizes, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2). Tiem pacientiem, kam

bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kam ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētas terapijas veidā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem datu nav.

Pediatriskā populācija

Docetaxel Teva drošums un efektivitāte, lietojot nazofaringeālās karcinomas ārstēšanā bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Docetaxel Teva lietošana pediatriskajā populācijā tādām indikācijām kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, prostatas vēzis, kuņģa vēzis un galvas un kakla vēzis, izņemot mazāk diferencētu II un III tipa nazofaringeālo karcinomu, nav būtiska.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu rezultātiem atšķirīgām pacientu grupām, preparāta lietošanai gados vecākiem pacientiem īpašu norādījumu nav. Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām

palīgvielām.

Docetakselu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1 500 šūnas/mm3.

Docetakselu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo nav pieejami attiecīgi dati (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdu grupas līdzekļiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Pie priekšdziedzera vēža premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un l stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Vissmagākā neitropēnijas pakāpe iestājas vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kas iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tā var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kas saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo skaits atkal ir 1 500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt preparāta devu vai veikt simptomiem atbilstošus pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kas tika ārstēti ar docetaksela kombināciju ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF.

Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).

Pacientēm, kuras tika ārstētas ar docetaksela kombināciju ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja pacientes profilaktiski saņēma G-KSF. Pacientēm, kuras saņēma TAC adjuvantai krūts dziedzera vēža terapijai, komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā piesārtums vai lokalizētas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai plaši izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kam attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst.

Ādas reakcijas

Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju.

Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kas monoterapijas veidā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kam transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 1,5 reizes un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 2,5 reizes, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa- zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kam serumā bilirubīna koncentrācija ir lielāka par normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kam ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētas terapijas veidā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem datu nav.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav pieejami dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar izteikti traucētu nieru darbību.

Nervu sistēma

Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt preparāta devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz sirdi

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kas saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu,

īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kam var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Acu bojājumi

Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā sešus mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kam rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kunģa-zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Jānovēro, vai pacientēm terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacientiem vēlīnas mielodisplāzijas un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kas tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kas tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, gadījumu skaits saistībā ar izmaiņām nagos bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem, kas bija 65 gadus veci vai vecāki, salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem, kas bija 75 gadus veci vai vecāki, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.

No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5- fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Gados veci pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 25,1% (masas %) bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., vienā koncentrāta flakonā ir līdz 181 mg bezūdens etilspirta, kas atbilst 4,6 ml alus vai 1,9 ml vīna.

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma.

Tas jāņem vērā attiecībā uz grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, bērniem un riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimībām vai epilepsiju.

Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt citu zāļu iedarbību.

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu fermentu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē

CYP3A4. Tika novērots statistiski nenozīmīgs prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.

Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Par docetaksela lietošanu grūtniecēm datu nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Docetaxel Teva sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:

1312 un 121 pacientiem, kas saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela monoterapijā;

258 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

406 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

92 pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu un trastuzumaba kombināciju;

255 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

332 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu (novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5- fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz smagākai neitropēnijai bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnas/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40% pret 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34% pret 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža slimniecēm, kam bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži:

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagas reakcijas noritēja ar hipotensiju un/vai bronhu spazmām vai vispārējiem izsitumiem/apsārtumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, preparāta devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes ir raksturīgas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagas nagu slimības ir raksturīgas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt - ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifērā tūska un retāk izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifērā tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5,7%;

Ar G4 neitropēniju

 

 

tostarp sepse un

saistīta infekcija (G3/4:

 

 

pneimonija, letāla 1,7%

4,6%)

 

 

gadījumu)

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

Trombocitopēnija (G4:

 

sistēmas traucējumi

76,4%); anēmija (G3/4:

0,2%)

 

 

8,9%); febrila

 

 

 

neitropēnija

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība (G3/4:

 

 

traucējumi

5,3%)

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3: 4,l%);

 

 

 

perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 4%);

 

 

 

garšas sajūtas izmaiņas

 

 

 

(smagas 0,07%)

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

 

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

 

blakusparādības

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija;

 

 

traucējumi

 

hipertensija;

 

 

 

 

hemorāģija

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa (smaga: 2,7%)

 

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts (G3/4: 5,3%);

Aizcietējums (smags

 

Ezofagīts (smags:

traucējumi

caureja (G3/4: 4%); slikta

0,2%); sāpes vēderā

 

0,4%)

 

dūša (G3/4: 4%);

(smagas 1%);

 

 

 

vemšana (G3/4: 3%)

kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

asiņošana (smaga 0,3%)

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

 

bojājumi

ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

 

5,9%);

 

 

 

 

nagu bojājumi (smagi

 

 

 

 

2,6%)

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga: 1,4%)

Artralģija

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Šķidruma aizture (smaga:

Reakcija infūzijas vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

6,5%);

nekardiālas izcelsmes

 

 

vietā

astēnija (smaga: 11,2%);

sāpes krūšu kurvī

 

 

 

sāpes

(smagas: 0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

bilirubīna līmenis asinīs

 

 

 

(<5%);

 

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

sārmainās fosfotāzes

 

 

 

 

līmenis asinīs (<4%);

 

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

ASAT līmenis (<3%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

 

ALAT līmenis (<2%)

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 100 mg/m2

monoterapijā

krūts vēža ārstēšanai

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kam neirotoksiskas dabas simptomi

attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijas veidā. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija

atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza l 000 mg/m2 un vidējais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kas nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas

Biežas

klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5%)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Febrila neitropēnija

traucējumi

anēmija (G3/4: 10,8%);

 

 

trombocitopēnija (G4: 1,7%)

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (ne

 

 

smaga)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora

Perifēra motora neiropātija

 

neiropātija (G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Hipotensija

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Aizcietējums

 

stomatīts (G3/4: 1,7%);

 

 

vemšana (G3/4: 0,8%);

 

 

caureja (G3/4: 1,7%)

 

Adas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi: 0,8%)

 

ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (smaga: 12,4%);

 

ievadīšanas vietā

šķidruma aizture (smaga: 0,8%);

 

 

sāpes

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (<2%)

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 7,8%)

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

 

 

sistēmas traucējumi

91,7%);

 

 

 

anēmija (G3/4: 9,4%);

 

 

 

febrila neitropēnija;

 

 

 

trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 1,2%)

 

Vielmaiņas un

 

Anoreksija

 

uztures

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora

 

traucējumi

(G3/4: 0,4%)

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja; aritmija

 

traucējumi

 

(ne smaga)

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija

traucējumi

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5%);

 

 

traucējumi

stomatīts (G3/4: 7,8%);

 

 

 

caureja (G3/4: 6,2%)

 

 

 

vemšana (G3/4: 5%);

 

 

 

aizcietējums

 

 

Adas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,4%);

 

 

 

ādas reakcijas (ne smagas)

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 8,1%);

Reakcija infūzijas vietā

 

reakcijas ievadīšanas vietā

šķidruma aizture (smaga:

 

 

 

1,2%);

 

 

 

sāpes

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs

paaugstināšanās (<1%);

 

 

(<2,5%);

G3/4 ALAT līmeņa

 

 

G3/4 Sārmainās

paaugstināšanās (<1%)

 

 

fosfotāzes līmeņa

 

 

 

paaugstināšanās asinīs

 

 

 

(<2,5%)

 

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 5,7%)

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

51,5%);

 

 

 

anēmija (G3/4: 6,9%);

 

 

 

trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 2,5%)

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3/4: 3,7%);

 

 

 

perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 2%)

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija (G3/4: 0,7%)

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 9,6%);

Aizcietējums

 

traucējumi

vemšana (G3/4: 7,6%);

 

 

 

caureja (G3/4: 6,4%);

 

 

 

stomatīts (G3/4: 2%)

 

 

 

 

 

 

Adas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga: 0,5%)

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 9,9%);

Reakcija infūzijas vietā;

 

reakcijas ievadīšanas vietā

šķidruma aizture: (smaga

sāpes

 

 

0,7%);

 

 

 

drudzis (G3/4: 1,2%)

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs

paaugstināšanās (0,5%);

 

 

(2,1%);

G3/4 Sārmainās

 

 

G3/4 ALAT līmeņa

fosfotāzes līmeņa

 

 

paaugstināšanās (1,3%)

paaugstināšanās asinīs

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas

Biežas

klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

 

traucējumi

febrila neitropēnija (tostarp ar

 

 

drudzi un antibiotiku lietošanu

 

 

saistāma neitropēnija) vai

 

 

neitropēniska sepse

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija, galvassāpes, garšas

 

 

sajūtas izmaiņas, samazināta

 

 

jutība

 

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana,

 

 

konjunktivīts

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds mazspēja

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Limfātiskā tūska

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Deguna asiņošana, sāpes rīklē

 

kurvja un videnes slimības

un balsenē, nazofaringīts,

 

 

aizdusa, klepus, iesnas

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja, vemšana,

 

 

aizcietējums, stomatīts,

 

 

dispepsija, sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu

 

 

bojājumi

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija, artralģija, sāpes

 

sistēmas bojājumi

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

 

 

mugurā

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija, perifēra tūska,

Letarģija

ievadīšanas vietā

paaugstināta temperatūra,

 

 

nogurums, gļotādas iekaisums,

 

 

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

sāpes krūtīs, drebuļi

 

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kas saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija pret

22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kas tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23% pret 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas

Biežas

klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

 

Mutes dobuma kandidoze (G3/4:

 

 

<1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 63%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

traucējumi

anēmija (G3/4: 10%);

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 1%);

Dehidratācija (G3/4: 2%)

 

samazināta ēstgriba

 

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas

Reibonis;

 

(G3/4: <1%);

galvassāpes (G3/4: < 1%);

 

parestēzija (G3/4: < 1%)

perifēra neiropātija

 

 

 

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Sāpes rīklē un balsenē

Aizdusa (G3/4: 1%);

krūšu kurvja un videnes slimības

(G3/4: 2%)

klepus (G3/4: < 1%);

 

 

deguna asiņošana (G3/4: < 1%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Stomatīts (G3/4: 18%);

Sāpes vēdera augšējā daļā;

 

caureja (G3/4: 14%);

sausa mute

 

slikta dūša (G3/4: 6%);

 

 

vemšana (G3/4: 4%);

 

 

aizcietējums (G3/4: 1%);

 

 

sāpes vēderā (G3/4: 2%);

 

 

dispepsija

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu un pēdu sindroms

Dermatīts;

 

(G3/4: 24%);

eritematozi izsitumi (G3/4< 1%);

 

alopēcija (G3/4: 6%);

nagu krāsas izmaiņas;

 

nagu bojājumi (G3/4: 2%)

oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija(G3/4:2%);

Sāpes ekstremitātēs (G3/4: <1%);

sistēmas bojājumi

artralģija (G3/4: 1%)

sāpes mugurā (G3/4: 1%)

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (G3/4: 3%);

Letarģija; sāpes

ievadīšanas vietā

paaugstināta temperatūra

 

 

(G3/4: 1%);

 

 

nogurums/vājums (G3/4:

 

 

5%); perifēra tūska (G3/4:

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas samazināšanās;

 

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,3%)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

Trombocitopēnija (G4: 0,6%);

traucējumi

anēmija (G3/4: 4,9%);

febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība

 

 

(G3/4: 0,6%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

(G3/4: 1,2%);

(G3/4: 0%)

 

garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

 

 

0%)

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds kreisā kambara

 

 

darbības pavājināšanās

 

 

(G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Deguna asiņošana (G3/4:

krūšu kurvja un videnes slimības

 

0%); aizdusa (G3/4: 0,6%);

 

 

klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

 

 

caureja (G3/4: 1,2%);

 

 

stomatīts/faringīts (G3/4: 0,9%);

 

 

vemšana (G3/4: 1,2%)

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Eksfoliatīvi izsitumi

 

nagu bojājumi (ne smagi)

(G3/4: 0,3%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Artralģija (G3/4: 0,3%);

sistēmas bojājumi

 

mialģija(G3/4:0,3%)

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Nogurums (G3/4: 3,9%);

 

ievadīšanas vietā

šķidruma aizture (smaga 0,6%)

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805) krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 2,4%);

 

 

 

neitropēniska infekcija.

 

 

 

(G3/4: 2,6%)

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Anēmija (G3/4: 3%);

 

 

sistēmas traucējumi

neitropēnija (G3/4:

 

 

 

59,2%);

 

 

 

trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

1,6%); febrila

 

 

 

neitropēnija (G3/4: NP)

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4: 1,5%)

 

 

uztures

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas izmaiņas

Perifēra motora neiropātija

Sinkope (G3/4: 0%);

traucējumi

(G3/4: 0,6%);

(G3/4: 0%)

neirotoksicitāte (G3/4:0%)

 

perifēra sensora

 

miegainība (G3/4: 0%)

 

neiropātija (G3/4: 0,1%)

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

Pastiprināta asarošana

 

 

<0,1%)

(G3/4: <0,1%)

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Karstuma viļņi (G3/4:

Hipotensija (G3/4: 0%);

Limfātiska tūska (G3/4: 0%)

traucējumi

0,5%)

flebīts (G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Klepus (G3/4: 0%)

 

traucējumi, krūšu kurvja un

 

 

 

videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5,0%);

Sāpes vēderā (G3/4:

 

traucējumi

stomatīts (G3/4: 6,0%);

0,4%)

 

 

vemšana (G3/4: 4,2%);

 

 

 

caureja (G3/4: 3,4%);

 

 

 

aizcietējums (G3/4: 0,5%)

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (paliekoša:

 

 

bojājumi

<3%);

 

 

 

ādas toksicitāte (G3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

nagu bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (G3/4: 0,7%);

 

 

saistaudu sistēmas

artralģija (G3/4: 0,2%)

 

 

bojājumi

 

 

 

Reproduktīvās

Amenoreja (G3/4: NP)

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

un krūts slimības

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (G3/4: 10,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

drudzis (G3/4: NP);

 

 

 

perifēra tūska (G3/4:

 

 

 

0,2%);

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās (G3/4: 0%)

 

 

 

Ķermeņa masas

 

 

 

samazināšanās (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805) krūts vēža ārstēšanai

Nervu sistēmas traucējumi

Krūts vēža ar metastāzēm limfmezglos pētījumā (TAX316) tika konstatēts, ka 10 no 84 pacientēm, kurām ķīmijterapijas kursa beigās bija perifēra sensora neiropātija, tā turpinājās arī novērošanas periodā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un četras pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Viena paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā un 645 no 736 pacientēm FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais vidējais novērošanas ilgums 96 mēneši) tika novērots, ka alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā tika ziņots, ka 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā alopēcija turpinājās novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums

10 gadi un 5 mēneši). Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pētījuma TAX316 novērošanas periodā nepārejošu amenoreju novēroja 121 pacientei no 202 pacientēm ar amenoreju pēc ķīmijterapijas.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja bija novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pētījumā TAX316 tika novērots, ka perifēra tūska turpinājās 19 no 119 TAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku un 4 no 23 FAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku. Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka limfātiska tūska, kas pēc ķīmijterapijas beigām TAC grupā radās piecām pacientēm, četrām pacientēm turpinājās, bet FAC grupā radās divām pacientēm, bet vienai turpinājās, un neizzuda novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Astēnija radās novērošanas periodā (vidējais

novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Akūta leikoze/ mielodisplastiskais sindroms

Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 4 no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm. Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no 744 TAC grupas pacientēm un vienai no 736 FAC grupas pacientēm.

Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija 1 no 532 pacientiem (0,2%) TAC grupā. FAC grupā netika saņemti ziņojumi par šādiem gadījumiem. Mielodisplastiskais sindroms netika diagnosticēts nevienam pacientam nevienā no ārstēšanas grupām.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Tālāk redzamajā tabulā parādīts, ka pacientiem, kuri saņēma primāro G-KSF profilaksi pēc tam, kad tā bija noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā, bija samazināts

4. pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas biežums.

Neitropēniskās komplikācijas pacientiem, kuri saņēma TAC ar primāru G-KSF profilaksi un bez tās (GEICAM 9805)

 

 

Bez primāras

 

Ar primāru

 

 

 

G-KSF profilakses

 

G-KSF profilaksi

 

 

 

(n = 111)

 

(n = 421)

 

 

 

n (%)

 

n (%)

 

 

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

 

135 (32,1)

 

 

Febrila neitropēnija

28 (25,2)

 

23 (5,5)

 

 

Neitropēniska infekcija

14 (12,6)

 

21 (5,0)

 

 

Neitropēniska infekcija (3.–

2 (1,8)

 

5 (1,2)

 

 

4. pakāpe)

 

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar

 

 

cisplatīnu un 5-fluoruracilu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas

Biežas

 

 

klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Neitropēniska infekcija; infekcija

 

 

 

 

(G3/4: 11,7%)

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Anēmija (G3/4: 20,9%);

 

 

 

traucējumi

neitropēnija (G4: 83,2%);

 

 

 

 

trombocitopēnija (G4: 8,8%);

 

 

 

 

febrila neitropēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (G3/4:

 

 

 

 

1,7%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Reibonis (G3/4: 2,3%);

 

 

 

(G3/4: 8,7%)

perifēra motora

 

 

 

 

 

neiropātija (G3/4: 1,3%)

 

 

Acu bojājumi

 

 

Pastiprināta asarošana

 

 

 

 

 

(G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (G3/4: 1,0%)

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja (G3/4: 19,7%);

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

 

slikta dūša (G3/4: 16%);

sāpes kunģa-zarnu traktā

 

stomatīts (G3/4: 23,7%);

(G3/4: 1,0%);

 

vemšana (G3/4: 14,3%)

ezofagīts/rīšanas

 

 

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

 

 

(G3/4: 0,7%)

 

 

 

Adas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi (G3/4:

 

 

0,7%); nagu bojājumi (G3/4:

 

 

0,7%); ādas lobīšanās (G3/4:

 

 

0%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Letarģija (G3/4: 19,0%);

 

ievadīšanas vietā

drudzis (G3/4: 2,3%);

 

 

šķidruma aizture (smaga/dzīvību

 

 

apdraudoša: 1%)

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 6,3%);

 

 

infestācijas

neitropēniska infekcija

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi

 

Vēža izraisītas

 

un neprecizēti audzēji

 

sāpes (G3/4: 0,6%)

 

(ieskaitot citas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

(03/4:76,3%);

 

 

 

anēmija (03/4:9,2%);

 

 

 

trombocitopēnija

 

 

 

(03/4:5,2%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

 

traucējumi

 

smaga)

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

 

uztures traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis

 

traucējumi

izmaiņas/ožas

 

 

 

traucējumi; perifēra

 

 

 

sensora neiropātija

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana;

 

 

 

konjunktivīts

 

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Miokarda išēmija

Aritmija (G3/4:0,6%)

traucējumi

 

(G3/4:l,7%)

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Venozās asinsrites

 

traucējumi

 

traucējumi (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša (G3/4:

Aizcietējums;

 

trakta traucējumi

0,6%); stomatīts (G3/4:

ezofagīts/ rīšanas

 

 

4,0%); caureja (G3/4:

traucējumi/sāpes rīšanas

 

 

2,9%); vemšana (G3/4:

laikā (G3/4: 0,6%); sāpes

 

 

0,6%)

vēderā; dispepsija;

 

 

 

kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

Adas un zemādas

Alopēcija (G3/4: 10,9%)

Niezoši izsitumi;

 

audu bojājumi

 

sausa āda;

 

 

 

ādas lobīšanās (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Skeleta-muskuļu

 

Mialģija (G3/4: 0,6%)

 

un saistaudu

 

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Letarģija (G3/4: 3,4%);

 

 

un reakcijas

pireksija (G3/4: 0,6%);

 

 

ievadīšanas vietā

šķidruma aizture;

 

 

 

tūska

 

 

Izmeklējumi

 

Palielināta ķermeņa

 

 

 

masa

 

Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska

 

 

 

infekcija

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Vēža izraisītas sāpes

 

neprecizēti audzēji

 

(G3/4: 1,2%)

 

(ieskaitot citas un polipus)

 

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G3/4: 83,5 %);

 

 

sistēmas traucējumi

anēmija (G3/4: 12,4%);

 

 

 

trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

4,0%);

 

 

 

febrila neitropēnija

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 12,0%)

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas izmaiņas/ožas

Reibonis (G3/4:

 

traucējumi

traucējumi (G3/4: 0,4%);

2,0%); perifēra

 

 

perifēra sensora neiropātija

motora neiropātija

 

 

(G3/4: 1,2%)

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

Konjunktivīts

 

 

 

 

Ausu un labirinta

Dzirdes traucējumi (G3/4:

 

 

bojājumi

1,2%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 2,0%)

Miokarda išēmija

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Venozās asinsrites

traucējumi

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 13,9%);

Dispepsija (G3/4:

 

traucējumi

stomatīts (G3/4: 20,7%);

0,8%);

 

 

vemšana (G3/4: 8,4%);

sāpes kuņģa-zarnu

 

 

caureja (G3/4: 6,8%);

traktā (G3/4: 1,2%);

 

 

ezofagīts/rīšanas traucējumi

kuņģa-zarnu trakta

 

 

/sāpes rīšanas laikā (G3/4:

asiņošana (G3/4:

 

 

12,0%); aizcietējums (G3/4:

0,4%)

 

 

0,4%)

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Sausa āda;

 

bojājumi

niezoši izsitumi

ādas lobīšanās

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,4%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 4,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

pireksija (G3/4: 3,6%);

 

 

vietā

šķidruma aizture (G3/4:

 

 

 

1,2%);

 

 

 

tūska (G3/4: 1,2%)

 

 

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

 

Palielināta

 

masa

 

ķermeņa masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiemun/vai staru terapiju ziņots par akūtu mieloleikozi un mielodisplastisku sindromu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DDC), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem anafilaktiskā šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Nervu sistēmas traucējumi

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro preparāta infūzijas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātasjutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana.Ziņots par cistoīdas makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa - zarnu trakta darbības traucējumu rezultātā, kuņģa -zarnu trakta perforācija, išēmisks kolīts, kolīts un neitropēnisks enterokolīts. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi, kā erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ziņots par paliekošas alopēcijas gadījumiem.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa- zarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens.

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas lēkmēm. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvības funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Atbilstoši nepieciešamībai var veikt citus piemērotus simptomātiskus pasākumus.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antineoplastiskie līdzekļi, taksāni, ATĶ kods: L0lCD02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitroir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā ari nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts dziedzera vēzis

Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS >80% vai vairāk 18-70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (l -3,4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai l stundu pēc 50mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja l stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kam radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju parakstīja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC.

Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības progresēšanas. Līdz ar to vidējais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija sasniegušas savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc

10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze (salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p=0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

 

 

Dzīvildze bez slimības

 

Kopējā dzīvildze

 

Pacienšu

Pacienšu

Riska

95% TI

P =

Riska

95% TI

P =

apakšgrupa

skaits

attiecība*

 

 

attiecība*

 

Pozitīvo

 

 

 

 

 

 

 

limfmezglu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopā

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

 

 

 

 

 

 

 

 

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

 

 

 

 

 

 

 

 

4+

0,87

0,70 - 1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*riska attiecība mazāka par l liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir piemērota ķīmijterapijas lietošana (GEICAM 9805)

Dati no atklāta tipa vairākcentru pētījuma atbalsta docetaksela lietošanu adjuvantā terapijā pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir piemērota ķīmijterapijas lietošana. 1060 pacientes tika nejaušinātas, lai saņemtu vai nu docetakselu 75 mg/m2, ko lietoja 1 stundu pēc doksorubicīna 50 mg/m2 un ciklofosfamīda 500 mg/m2 (539 pacientes TAC grupā), vai doksorubicīnu 50 mg/m2, pēc kura lietoja fluoruracilu 500 mg/m2 un ciklofosfamīdu 500 mg/m2 (521 paciente FAC grupā) kā adjuvanto terapiju pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām bija augsts recidīva risks atbilstoši 1998. gada St. Gallen kritērijiem (audzēja izmērs >2 cm un/vai negatīvs ER un PR, un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. līdz

3. pakāpe), un/vai vecums <35 gadi). Abas shēmas lietoja reizi 3 nedēļās 6 ciklu garumā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgā infūzijā, bet visas citas zāles lietoja intravenozi 1. dienā ik pēc trim nedēļām. Pēc 230 pacienšu nejaušināšanas kā obligāta TAC grupā tika noteikta primārā profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kuras saņēma primāro profilaksi ar G-KSF, bija mazāks 4. pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem saņēma tamoksifēnu 20 mg vienu reizi dienā līdz 5 gadu garumā. Adjuvanto staru terapiju lietoja saskaņā ar vadlīnijām, kuras bija spēkā dalību ņemošajās iestādēs, un to izmantoja 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos – TAC grupā salīdzinājumā ar FAC grupu tika pierādīta ievērojami ilgāka dzīvildze bez slimības pazīmēm. Ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 32% mazāks recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kuras tika ārstētas ar FAC (riska koeficients = 0,68; 95% TI (0,49–0,93), p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā – 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos – TAC grupā bija lielāka vispārējā dzīvildze (VDz): ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks letalitātes risks, salīdzinot ar FAC (riska koeficients = 0,76; 95% TI (0,46–1,26; p = 0,29). Tomēr VDz atšķirības starp abām grupām nebija statistiski nozīmīgas.

Vidējā novērošanas laikā – 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)).

Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Atbilstoši iepriekš noteiktajiem būtiskākajiem prognotiskajiem faktoriem tika veikta primārā analīze (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši) ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupās (skatīt tabulu tālāk).

Apakšgrupu analīze – adjuvantā terapija pacientēm ar krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos (analīze pēc ārstēt paredzēto pacienšu skaita)

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

 

TAC grupā

Riska koeficients*

95% TI

Kopā

0,68

0,49–0,93

1. vecuma kategorija

 

 

 

<50 gadi

0,67

0,43–1,05

≥50 gadi

0,67

0,43–1,05

2. vecuma kategorija

 

 

 

<35 gadi

0,31

0,11–0,89

≥35 gadi

0,73

0,52–1,01

Hormonu receptoru

 

 

 

statuss

 

 

 

Negatīvs

0,7

0,45–1,1

Pozitīvs

0,62

0,4–0,97

Audzēja izmērs

 

 

 

<2 cm

0,69

0.43-1.1

>2 cm

0,68

0.45-1.04

Histoloģiskā pakāpe

 

 

 

1. pakāpe (ieskaitot

0,79

0,24–2,6

gadījumus, kad

 

 

 

pakāpe nav noteikta)

 

 

 

2. pakāpe

0,77

0,46–1,3

3. pakāpe

0,59

0,39–0,9

Menopauzes statuss

 

 

 

Pirms menopauzes

0,64

0,40–1

Pēc menopauzes

0,72

0,47–1,12

*riska koeficients (TAC/FAC) zem 1 liecina, ka TAC saistīta ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm nekā FAC.

Tika veikta un tālāk tabulā attēlota pētnieciskā apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm, kuras atbilst 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijas saņemšanai – (ārstēt paredzētajā populācijā)

 

 

 

Riska koeficients

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

(95% TI)

P vērtība

Atbilst relatīvajām

 

 

 

 

ķīmijterapijas indikācijāma

 

 

 

 

18/214

26/227

0,796

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

(0,434–1,459)

 

48/325

69/294

0,606

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

(0,42–0,877)

 

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors PR = progesteronu receptors

a ER/PR negatīvs audzējs vai 3. pakāpe, vai audzēja lielums >5 cm

Riska koeficienta aprēķināšanai tika izmantots Cox proporcionālais riska modelis, kā faktoru lietojot ārstēšanas grupu.

Docetaksels monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes ar krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu – 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā pret 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p=0,38) vai laiku līdz progresijai (27 nedēļas docetaksela gadījumā pret 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p=0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas pakāpi (52% pret 37%, p=0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas pret 23 nedēļām, p=0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas pakāpi (33% pret 12%, p<0,0001), pagarina laika periodu līdz progresijai (19 nedēļas pret 11 nedēļām, p=0,0004) un palielina kopējo dzīvildzi (11 mēneši pret 9 mēnešiem, p=0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošumaprofils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām.

Neietekmējot primāro rezultātu kopējo atbildes reakciju (32% pret 25%, p=0,10), docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6nedēļas pret 15,6 nedēļām; p<0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši pret 12,7 mēnešiem; p=0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju(55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).

Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju, kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m2) kopā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs nedēļām.

AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresijai bija ievērojami ilgāks, p=0,0138. Vidējais laika periods līdz progresijai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4-42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4-36,0) - AC kombinācijas gadījumā.

Kopējā atbildes reakcijas pakāpe AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, bija ievērojami augstāka, p=0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8-65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8-53,2).

Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas neitropēnijas (90% pret 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3% pret 10%), infekciju (8% pret 2,4%), caurejas (7,5% pret 1,4%), astēnijas (8,5% pret 2,4%) un sāpju (2,8% pret 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8% pret 8,5%) gadījumus un, turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8% pret 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥20% (13,1% pret 6,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja l pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas gadījumā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

Docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastatiskas slimības dēļ. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušasadjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (MC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Raksturlielums

Docetaksels

Docetaksels1

 

kombinācijā ar

n=94

 

trastuzumabu1

 

Atbildes reakcijas pakāpe (95% TI)

61%

34%

 

(50-71)

(25-45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

11,4

5,1

(mēneši)

(95% TI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Vidējais LLP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

LLP = laiks līdz progresijai; "ne" nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts. 1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, nepieciešamais ārstēto pacientu skaits)

2Aprēķinātā vidējā dzīvildze

Docetaksels kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m2 l stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko l nedēļu ilgs atpūtas periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja tikai docetakselu (100 mg/m2 l stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p=0,0126). Vidējā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējā objektīvā atbildes reakcijas pakāpe visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, pret 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p=0,0058). Laika posms līdz slimības progresijai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p<0,0001). Vidējais laika posms līdz progresijai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, pret 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kas agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika periodslīdz slimības progresijai (12,3 nedēļas pret 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. l gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%).

Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p<0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p<0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p=0,06) vai staru terapijas (p<0,01).

Kopējā atbildes reakcijas pakāpe vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes reakcijas laiks - 26,1 nedēļa.

Docetaksels kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz

60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml-min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresijai un atbildes reakcijas pakāpi divās pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā:

 

TCis

VCis

Statistiskā analīze

 

N=408

N=404

 

Kopējā dzīvildze (primārais rezultāts):

 

 

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

 

 

 

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 5,4%

 

 

 

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 6,2%

 

 

 

[95% TI: 0,2; 12,3]

Vidējais laika periods līdz slimības

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresijai (nedēļas):

 

 

[95% TI: 0,876; 1,216]

 

 

 

 

Kopējā atbildes reakcijas pakāpe (%):

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

 

 

 

[95% TI: 0,7; 13,5]

*:Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un terapijas veikšanas reģions), balstoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie rezultāti ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un Karnosfky performance status pārmaiņas. Šo beigu punktu rezultāti apstiprina primāro beigu punktu rezultātus.

Docetaksela/karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne ekvivalenta, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošība un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā multicentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS≥60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas.

mitoksantronu 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā tabulā:

Galarezultāts

Docetaksels

Docetaksels

Mitoksantrons

 

katru trešo nedēļu

katru nedēļu

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,9

17,4

16,5

95% TI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Riska attiecība

0,761

0,912

--

95% TI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p - vērtība*

0,0094

0,3624

--

Pacientu skaits

PSA** atbildes reakcijas biežums (%)

45,4

47,9

31,7

95% TI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-vērtība*

0,0005

<0,0001

--

 

 

 

 

Pacientu skaits

Sāpju atbildes reakcijas biežums (%)

34,6

31,2

21,7

95% TI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-vērtība*

0,0107

0,0798

--

 

 

 

 

Pacientu skaits

Audzēja atbildes reakcijas biežums (%)

12,1

8,2

6,6

95% TI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-vērtība*

0,1112

0,5853

--

stratificēts logaritmiskais pakāpes tests *statistiskās ticamības sākumpunkts = 0,0175 **PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns

Faktiski ir pierādīts, ka lietojot docetakselu katru nedēļu, tika uzrādīta nedaudz labāka drošība nekā lietojot docetakselu katru trešo nedēļu; ir iespējams, ka noteikts skaits pacientu var gūt labumu lietojot docetakselu katru nedēļu.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku izmaiņu starp pētījuma grupām.

Kuņģa adenokarcinoma

Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetaksela drošumuun efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības dēļ. Kopumā 445 pacienti ar KPS>70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2

1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi) vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija 6 cikli (robežās no l līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no l līdz 12) CF grupā. Primārais iznākums bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p=0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p=0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Iznākums

TCF

 

CF

 

N=221

 

N=224

Vidējais TTP (mēneši)

5,6

 

3,7

(95% TI)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Riska attiecība

 

1,473

(95% TI)

(1,189-1,825)

*p-vērtība

 

0,0004

Vidējā dzīvildze (mēneši)

9,2

 

8,6

(95% TI)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2 gadu vērtējums (%)

18,4

 

8,8

Riska attiecība

 

1,293

(95% TI)

(1,041-1,606)

*p-vērtība

 

0,0201

Kopējā atbildes reakcija

36,7

 

25,4

(CR+PR) (%)

 

 

 

p-vērtība

 

0,0106

Progresējoša slimība kā labākā

16,7

 

25,9

kopējā atbildes reakcija (%)

 

 

 

*Nestratificēts log-rindas tests

 

 

 

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Dzīvildzes papildus analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18-30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (DK) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kas tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p=0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnofska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilstoši WHO klasifikācijai 0 vai l tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu

(P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par >25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kam slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25% vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās

ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli-reģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy - 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66-70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc kīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija - pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem - ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais vērtētais raksturlielums - dzīvildze bez progresēšanas (PFS) -TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p=0,0042 (vidējais PFS: attiecīgi 11,4 pret 8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā vispārējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6 pret 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p=0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte sākotnējā ārstēšanā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Vērtējamais raksturlielums

Docetaksels+Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

n=177

 

n=181

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas

11,4

 

8,3

(mēneši)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

(95% TI)

 

 

 

Koriģētā riska attiecība

0,7

 

 

(95% TI)

(0,55-0,89)

 

*p-vērtība

0,0042

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,6

 

14,5

(95% TI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

 

 

(95% TI)

(0,56-0,93)

 

**p- vērtība

0,0128

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija pret

67,8

 

53,6

ķīmijterapiju (%)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

(95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,006

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija pret

 

 

 

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru

72,3

 

58,6

terapija] (%) (95% TI)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p- vērtība

0,006

 

Vidējais atbildes reakcijas ilgums pret

n=128

 

n=106

ķīmijterapiju + staru terapiju (mēneši)

15,7

 

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

 

 

(95% TI)

(0,52-0,99)

 

**p- vērtība

0,0457

 

Riska attiecība mazāka par l par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja vietu, T un N klīnisko stadiju un PSWHO) **Log-rank tests

*** C/H-kvadrāta tests

Dzīves kvalitātes raksturlielumi

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p=0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma raksturlielumi

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Vidējais laiks līdz pirmajam pasliktināšanās brīdim pēc WHO stāvokļa TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (SCCHN) sākotnējā ārstēšanā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā III fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši WHO klasifikācijai 0 vai l tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika formāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu - 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu - 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT).

Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22.-56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70-72 Gy). Primārās slimības vietas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes rezultāts, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p=0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6 pret 30,1 mēneši), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (HR)=0,70, 95% ticamības intervāls (TI)=0,54-0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais rezultāts, PFS, liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71; 95% TI 0,56-0,90; log-rank tests p=0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte sākotnējā ārstēšanā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Vērtējamais raksturlielums

Docetaksels + Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

n = 255

 

n = 246

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

 

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

 

(20,9-51,5)

Riska attiecība

0,7

 

 

(95% TI)

(0,54-0,9)

 

*p-vērtība

0,0058

 

Vidējā PFS (mēneši)

35,5

 

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

 

(10,6-20,2)

Riska attiecība

0,71

 

 

(95% TI)

(0,56-0,9)

 

**p- vērtība

0,004

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija

71,8

 

64,2

(CR + PR) pret ķīmijterapiju (%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,070

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija

 

 

 

(CR + PR) pret pētāmo ārstēšanu

76,5

 

71,5

[ķīmijterapija +/-ķīmijterapija un

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

staru terapija] (%) (95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,209

 

Riska attiecība mazāka par l par labu docetaksels + cisplatīns + fluoruracils

*nekoriģēts log-rank tests

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem

*** C/H-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem NP - nav piemērojams

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20-115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Izvades pusperiods α, β un γ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 μg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 μg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības stabilas koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 /h/m2 un 113 1. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilestera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā

izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu (n=23), kam klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.

Kombinēta terapija

Doksorubicīns

Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neietekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.

Kapecitabīns

I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā kapecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5'-DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (Cmax un AUC) neietekmēja.

Cisplatīns

Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna, to ievadot drīz pēc docetaksela ievadīšanas, farmakokinētikas raksturlielumi ir līdzīgi kā gadījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.

Cisplatīns un 5-fluoruracils

Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katra atsevišķa zāļu līdzekļa farmakokinētiku.

Prednizons un deksametazons

Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīts prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.

Prednizons

Nekāds prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku netika novērots.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

In vitro mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.

Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Koncentrāts

Polisorbāts 80

Etilspirts, bezūdens

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Zāles ar citiem preparātiem (izņemot 6.6. apakšpunktā minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši

Bāzes šķīdums: lietošanai sagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pierādīta 8 stundas, uzglabājot pie 2°C-8°C vai istabas temperatūrā (līdz 25°C). No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2–8°C, ja šķīdināšana/atšķaidīšana notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

Infūzijas šķīdums: lietošanai sagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pierādīta 4 stundas, uzglabājot istabas temperatūrā (līdz 25°C).No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavoto

zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2–8°C, ja šķīdināšana/atšķaidīšana notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Katrs iepakojums satur:

vienu koncentrāta flakonu un

vienu šķīdinātāja flakonu.

Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml flakons

6 ml tilpuma caurspīdīga 1. klases stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu vāciņu.

Šis flakons satur 0,72 ml 27,73 mg/ml docetaksela šķīduma polisorbātā 80 (pildījuma tilpums: 24,4 mg/0,88 ml). Izstrādājot docetaksela zāļu formu, šāds pildījuma tilpums noteikts, lai kompensētu bāzes šķidruma zudumus sakarā ar tā putošanos sagatavošanas laikā, pielipšanu pie flakona sienām un "zudušā tilpuma" esamību. Šis papildu pildījums pēc atšķaidīšanas, pievienojot visu iepakojumā esošā docetaksela šķīdinātāja flakona saturu, nodrošina minimālu bāzes šķidruma tilpumu 2 ml, kura sastāvā ir 10 mg/ml docetaksela, kas atbilst 20 mg flakonā, kā norādīts uz etiķetes.

Šķīdinātāja flakons

6 ml tilpuma caurspīdīga 1. klases stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu vāciņu.

Šķīdinātāja flakons satur 1,28 ml šķīduma injekciju ūdenī (pildījuma tilpums ir 1,71 ml). Ievadot visu šķīdinātāja flakona saturu flakonā ar Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, iegūst bāzes šķīdumu, kura koncentrācija ir 10 mg/ml docetaksela.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Docetaxel Teva ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja Docetaxel Teva koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Teva koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana

a)Docetaxel Teva bāzes šķīduma (10 mg/ml docetaksela) pagatavošana

Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais Docetaxel Teva iepakojumu skaits uz 5 minūtēm jāatstāj istabas temperatūrā (līdz 25°C).

Izmantojot šļirci ar adatu, flakonu nedaudz piešķiebjot, no flakona aseptiski paņem visu Docetaxel Teva šķīdinātāja daudzumu.

Visu šļirces saturu ievada atbilstošā Docetaxel Teva flakonā.

Izvelk šļirci un adatu no flakona un veic tā satura samaisīšanu, atkārtoti apgriežot flakonu otrādi ne mazāk kā 45 sekundes ilgi. Nekratīt.

Flakonu ar bāzes šķīdumu uz 5 minūtēm atstāj istabas temperatūrā (līdz 25°C), pēc tam pārbauda, vai šķīdums ir homogēns un dzidrs (sakarā ar polisorbāta 80 klātbūtni preparātā, putošanās pat pēc 5 minūtēm ir normāla parādība).

Bāzes šķīdums satur 10 mg/ml docetaksela un tas jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas, lai arī ir pierādīta bāzes šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte līdz 8 stundām, uzglabājot pie 2°C līdz 8°C vai istabas temperatūrā (līdz 25°C).

b)Šķīduma infūzijām pagatavošana

Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki bāzes šķīduma flakoni. Izmantojot graduētas šļirces ar adatu un ievērojot pacientam nepieciešamo devu miligramos , no atbilstoša daudzuma flakonu ar bāzes šķīdumu aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu šķīduma, kas satur 10 mg/ml docetaksela. Piemēram, 140 mg devai atbilst 14 ml docetaksela bāzes šķīduma.

Nepieciešamo bāzes šķīduma tilpumu ievada 250 ml tilpuma ne-PVH infūziju maisā ar vai nu 5% glikozes vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām.

Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 200 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.

Docetaxel Teva infūziju šķīdums jāizlieto 4 stundu laikā. To ievada aseptiski, istabas temperatūrā (līdz 25°C) un normālā apgaismojumā, l stundu ilgas infūzijas veidā.

Līdzīgi kā ar visām parenterāli ievadāmām zālēm, Docetaxel Teva bāzes un infūziju šķīdumi pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/09/611/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 26. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 14. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrāta flakons satur 80 mg docetaksela (bezūdens). Katrs ml koncentrāta satur 27,73 mg docetaksela.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katrā koncentrāta flakonā ir 25,1% (masas %) bezūdens etilspirta (723 mg bezūdens etilspirta).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai. Koncentrāts ir dzidrs, viskozs, dzeltens vai brūni dzeltenīgs šķīdums. Šķīdinātājs ir bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Krūts dziedzera vēzis

Docetaxel Teva kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientēm ar:

operējamu krūts dziedzera vēzi un metastāzēm limfmezglos,

operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos.

No pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos adjuvanto terapiju drīkst saņemt tās pacientes, kurām ir piemērota ķīmijterapijas lietošana saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem par primāro terapiju agrīna krūts vēža ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Docetaxel Teva kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi, kuras iepriekš citotoksisku terapiju šīs slimības dēļ nav saņēmušas.

Docetaxel Teva monoterapijā ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.

Docetaxel Teva kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastatiskas slimības dēļ.

Docetaxel Teva kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts terapijai pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Docetaxel Teva ir indicēts pacientiem ar lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi pēc neveiksmīgas iepriekš saņemtas ķīmijterapijas.

Docetaxel Teva kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientiem ar nerezecējamu, lokāli izplatītu vai metastatisku nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri iepriekš šīs slimības dēļ ķīmijterapiju nav saņēmuši.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaxel Teva kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi.

Kuņģa adenokarcinoma

Docetaxel Teva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

Docetaxel Teva kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts sākotnējai terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu karcinomu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Docetaksela ievadīšanu izdara tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, tikai kvalificēta ārsta ar pieredzi pretaudzēju ķīmijterapijā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Ieteicamā deva

Krūts dziedzera, nesīkšūnu plaušu, kuņģa un galvas un kakla vēža ārstēšanai, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju, kas ietver perorālu kortikosteroīda lietošanu, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to l dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.

Priekšdziedzera vēža premedikācijas režīms perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un l stundu pirms docetaksela infūzijas, vienlaicīgi lietojot prednizonu vai prednizolonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā reizi 3 nedēļās.

Krūts dziedzera vēzis

Operējama krūts dziedzera vēža ar metastāzēm limfmezglos vai bez tām adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada l stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī "Devas korekcija terapijas laikā").

Pacientēm ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi monoterapijā docetaksela ieteicamā deva ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām; trastuzumabu ievada reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela

devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām (kapecitabīnu lieto divas reizes dienā pa 1 250 mg/m2 ne vēlāk kā 30 minūtes pēc ēšanas, 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs atpūtas periods). Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kam ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicams devu režīms, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijas veidā.

Priekšdziedzera vēzis

Rekomendējamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1-3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām.

Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstoša hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī "Devas korekcija terapijas laikā").

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās saņēma profilaktiski antibiotikas.

Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Sākotnējai neoperējamas progresējošas galvas un kakla plakanšūnu karcinomas (SCCHN) ārstēšanai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 l stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 l stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5- fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā pa 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas

izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (SCCHN) sākotnējai ārstēšanai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 l

stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu - 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas

infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu pa 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas korekcija terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo skaits ir 1500 šūnas/mm3 vai vairāk.

Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo skaitu mazāku par 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 līdz 60 mg/m2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts dziedzera vēža adjuvanta terapija

Jāapsver primārā G-KSF profilakse pacientēm, kuras saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) adjuvantai krūts dziedzera vēža terapijai. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos turpmākajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m2 (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktus). Pacientēm, kam rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kas terapijas sākumā saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kam iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnas/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju, kā arī pacientiem ar smagām nehematoloģiskām toksicitātes izpausmēm nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Cisplatīna devas korekcijas iespējas skatīt atbilstošā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu

kapecitabīna devas modifikācijas skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;

pacientiem, kam pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitātes izpausmes, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam ievada 100% devu;

pacientiem, kam jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai

pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0 vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam atsāk terapiju ar docetakselu 55 mg/m2;

jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāmazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits līdz >100 000 šūnām/mm3. Jā šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Ieteicamās devas korekcijas toksicitātes gadījumā pacientiem, kas tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šādas:

Toksicitāte

Devas korekcija

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

 

Otrā reize: tad maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: maziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

 

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

Pirmā reize: maziniet 5-FU devu par 20%.

stomatīts/mukozīts

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

 

ciklos).

 

Trešā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes

Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

stomatīts/mukozīts

ciklos).

 

Otrā reize: maziniet docetaksela devu par 20%.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas korekcijām skatīt atbilstošos zāļu aprakstus.

Pivotālos SCCHN pētījumuos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietots G-KSF lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. - 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu funkcijas traucējumiem

Ievērojot docetaksela farmakokinētikas datus, kas iegūti, monoterapijai izmantojot 100 mg/m2 devas, pacientiem, kam transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 1,5 reizes un sārmainās fosfotāzes koncentrācija normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 2,5 reizes, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktus). Tiem pacientiem, kam

bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kam ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētas terapijas veidā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem datu nav.

Pediatriskā populācija

Docetaxel Teva drošums un efektivitāte, lietojot nazofaringeālās karcinomas ārstēšanā bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Docetaxel Teva lietošana pediatriskajā populācijā tādām indikācijām kā krūts dziedzera vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, prostatas vēzis, kuņģa vēzis un galvas un kakla vēzis, izņemot mazāk diferencētu II un III tipa nazofaringeālo karcinomu, nav būtiska.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu rezultātiem atšķirīgām pacientu grupām, preparāta lietošanai gados vecākiem pacientiem īpašu norādījumu nav. Izmantojot kombināciju ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% no parastās (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Docetakselu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1 500 šūnas/mm3.

Docetakselu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo nav pieejami attiecīgi dati (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts dziedzera un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdu grupas līdzekļiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg 2 reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Pie priekšdziedzera vēža premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un l stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Vissmagākā neitropēnijas pakāpe iestājas vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kas iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tā var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kas saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo skaits atkal ir 1 500 šūnas/mm3 vai vairāk (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt preparāta devu vai veikt simptomiem atbilstošus pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kas tika ārstēti ar docetaksela kombināciju ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrīla neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF.

Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).

Pacientēm, kuras tika ārstētas ar docetaksela kombināciju ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja pacientes profilaktiski saņēma G-KSF. Pacientēm, kuras saņēma TAC adjuvantai krūts dziedzera vēža terapijai, komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktus).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, kā piesārtums vai lokalizētas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas,

kā smaga hipotensija, bronhospazmas vai plaši izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kam attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst.

Ādas reakcijas

Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem vienlaikus veic staru terapiju.

Ja rodas jauni plaušu simptomi vai esošo paasinājums, pacientus stingri jāuzrauga, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Kamēr noskaidro diagnozi, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem, kas monoterapijas veidā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kam transamināžu (ALAT un/vai ASAT) koncentrācija serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 1,5 reizes un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes koncentrācija serumā normas augstāko robežu pārsniedz vairāk nekā 2,5 reizes, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa- zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādējādi ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas kursa (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kam serumā bilirubīna koncentrācija ir lielāka par normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes koncentrācija normas augšējo robežu pārsniedz vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav vitāli nepieciešams, lietot nevajadzētu.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no pivotālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kam ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu un bilirubīna līmenis pārsniedza augšējo normas robežu; šiem pacientiem nevar ieteikt mazināt devu un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Par docetaksela lietošanu kombinētas terapijas veidā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem datu nav.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Nav pieejami dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar izteikti traucētu nieru darbību.

Nervu sistēma

Attīstoties smagām perifērām neirotoksiskas dabas parādībām, nepieciešams samazināt preparāta devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz sirdi

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kas saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kam var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Acu bojājumi

Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistoīda makulāra tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā sešus mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot preparātu krūts dziedzera vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kam rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kunģa-zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Jānovēro, vai pacientēm terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacientiem vēlīnas mielodisplāzijas un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar 4+ limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas (DFS) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70

gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kas tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kas tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, gadījumu skaits saistībā ar izmaiņām nagos bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem, kas bija 65 gadus veci vai vecāki, salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Gadījumu skaits saistībā ar drudzi, caureju, anoreksiju un perifēru tūsku bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem, kas bija 75 gadus veci vai vecāki, salīdzinājumā ar jaunākiem par 65 gadiem.

No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacienta III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5- fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību rašanās biežums bija lielāks gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, rašanās biežums (visām smaguma pakāpēm) bija par 10% vai vairāk lielāks pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Gados veci pacienti, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 25,1% (masas %) bezūdens etilspirta (alkohola), t.i., vienā koncentrāta flakonā ir līdz 723 mg bezūdens etilspirta, kas atbilst 18,3 ml alus vai 7,6 ml vīna.

Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma.

Tas jāņem vērā attiecībā uz grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, bērniem un riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimībām vai epilepsiju.

Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt citu zāļu iedarbību.

Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu fermentu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.

Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību risks pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā at septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu rada nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, stimulē CYP3A4. Tika novērots statistiski nenozīmīgs prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.

Docetaksels lielā mērā saistās ar olbaltumvielām (> 95%). Lai gan in vivo iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi lietotām zālēm nav formāli pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kas stipri saistās ar olbaltumvielām, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilātu, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Bez tam deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.

Docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku. Ierobežoti dati no viena nekontrolēta pētījuma liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinējot ar docetakselu, karboplatīna klīrenss bija par apmēram 50% lielāks par iepriekš karboplatīna monoterapijas gadījumā novēroto.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Terapijas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Par docetaksela lietošanu grūtniecēm datu nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas izdalās cilvēkam mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme un tas var ietekmēt vīrieša auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, ko ārstē ar docetakselu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās un pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Docetaxel Teva sastāvā esošā etilspirta daudzums var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:

1312 un 121 pacientiem, kas saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela monoterapijā;

258 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

406 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

92 pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu un trastuzumaba kombināciju;

255 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

332 pacientiem, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu (novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5- fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas terapijas izraisītas nevēlamās blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (nacionālais vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Parādību biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; vidējais dienu skaits līdz smagākai neitropēnijai bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnas/mm3) vidējais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40% pret 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34% pret 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts dziedzera vēža slimniecēm, kam bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži:

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagas reakcijas noritēja ar hipotensiju un/vai bronhu spazmām vai vispārējiem izsitumiem/apsārtumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, preparāta devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Vieglu vai vidēji smagu neirosensoru simptomu izpausmes ir raksturīgas ar parestēziju, dizestēziju vai sāpēm, tostarp dedzinošu sajūtu. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojamas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, kā izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagas nagu slimības ir raksturīgas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt - ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādus gadījumus: perifērā tūska un retāk izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifērā tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai:

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5,7%;

Ar G4 neitropēniju

 

 

tostarp sepse un

saistīta infekcija (G3/4:

 

 

pneimonija, letāla 1,7%

4,6%)

 

 

gadījumu)

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

Trombocitopēnija (G4:

 

sistēmas traucējumi

76,4%);

0,2%)

 

 

anēmija (G3/4: 8,9%);

 

 

 

febrila neitropēnija

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība (G3/4:

 

 

traucējumi

5,3%)

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifērā sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3: 4,l%);

 

 

 

perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 4%);

 

 

 

garšas sajūtas izmaiņas

 

 

 

(smagas 0,07%)

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Hipotensija;

 

traucējumi

 

hipertensija;

 

 

 

hemorāģija

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Aizdusa (smaga: 2,7%)

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts (G3/4: 5,3%);

Aizcietējums (smags

Ezofagīts (smags:

traucējumi

caureja (G3/4: 4%);

0,2%);

0,4%)

 

slikta dūša (G3/4: 4%);

sāpes vēderā (smagas

 

 

vemšana (G3/4: 3%)

1%);

 

 

 

kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (smaga 0,3%)

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

5,9%);

 

 

 

nagu bojājumi (smagi

 

 

 

2,6%)

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga: 1,4%)

Artralģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Šķidruma aizture (smaga:

Reakcija infūzijas vietā;

 

reakcijas ievadīšanas

6,5%);

nekardiālas izcelsmes

 

vietā

astēnija (smaga: 11,2%);

sāpes krūšu kurvī

 

 

sāpes

(smagas: 0,4%)

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

bilirubīna līmenis asinīs

 

 

 

(<5%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

sārmainās fosfotāzes

 

 

 

līmenis asinīs (< 4%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ASAT līmenis (< 3%);

 

 

 

G3/4 paaugstināts

 

 

 

ALAT līmenis (< 2%)

 

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kam neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijas veidā. Parādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: pētījuma beigās viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Vidējā kumulatīvā deva līdz terapijas beigām pārsniedza l 000 mg/m2 un vidējais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (vidējā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kas nav saņēmuši premedikāciju (vidējā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas

Biežas

klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5%)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Febrila neitropēnija

traucējumi

anēmija (G3/4: 10,8%);

 

 

trombocitopēnija (G4: 1,7%)

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (ne

 

 

smaga)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (ne smaga)

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Hipotensija

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Aizcietējums

 

stomatīts (G3/4: 1,7%);

 

 

vemšana (G3/4: 0,8%);

 

 

caureja (G3/4: 1,7%)

 

 

 

 

Adas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi: 0,8%)

 

ādas reakcijas (G3/4: 0,8%)

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Mialģija

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (smaga: 12,4%);

 

ievadīšanas vietā

šķidruma aizture (smaga:

 

 

0,8%);

 

 

sāpes

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (<2%)

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 7,8%)

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4:

 

 

sistēmas traucējumi

91,7%);

 

 

 

anēmija (G3/4: 9,4%);

 

 

 

febrila neitropēnija;

 

 

 

trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība

 

traucējumi

 

(G3/4: 1,2%)

 

Vielmaiņas un

 

Anoreksija

 

uztures

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

Perifēra motora

 

traucējumi

neiropātija (G3/4: 0,4%)

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja; aritmija

 

traucējumi

 

(ne smaga)

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Hipotensija

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5%);

 

 

traucējumi

stomatīts (G3/4: 7,8%);

 

 

 

caureja (G3/4: 6,2%)

 

 

 

vemšana (G3/4: 5%);

 

 

 

aizcietējums

 

 

Adas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,4%);

 

 

 

ādas reakcijas (ne

 

 

 

smagas)

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 8,1%);

Reakcija infūzijas vietā

 

reakcijas ievadīšanas

šķidruma aizture (smaga:

 

 

vietā

1,2%);

 

 

 

sāpes

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna līmeņa

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs

paaugstināšanās

 

 

(<2,5%);

(< 1%);

 

 

G3/4 Sārmainās

G3/4 ALAT līmeņa

 

 

fosfotāzes līmeņa

paaugstināšanās

 

 

paaugstināšanās asinīs

(< 1%)

 

 

(<2,5%)

 

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 5,7%)

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G4: 51,5%);

Febrila neitropēnija

 

sistēmas traucējumi

anēmija (G3/4: 6,9%);

 

 

 

trombocitopēnija (G4:

 

 

 

0,5%)

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstināta jutība

 

 

traucējumi

(G3/4: 2,5%)

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Perifēra sensora

 

 

traucējumi

neiropātija (G3/4: 3,7%);

 

 

 

perifēra motora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 2%)

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu

 

Hipotensija (G3/4:

 

sistēmas

 

0,7%)

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 9,6%);

Aizcietējums

 

traucējumi

vemšana (G3/4: 7,6%);

 

 

 

caureja (G3/4: 6,4%);

 

 

 

stomatīts (G3/4: 2%)

 

 

 

 

 

 

Adas un zemādas audu

Alopēcija;

 

 

bojājumi

nagu bojājumi (smagi:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

ādas reakcijas (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (smaga: 0,5%)

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (smaga: 9,9%);

Reakcija infūzijas

 

reakcijas ievadīšanas

šķidruma aizture: (smaga

vietā;

 

vietā

0,7%);

sāpes

 

 

drudzis (G3/4: 1,2%)

 

 

Izmeklējumi

 

G3/4 Bilirubīna

G3/4 ASAT līmeņa

 

 

līmeņa

paaugstināšanās

 

 

paaugstināšanās

(0,5%);

 

 

asinīs (2,1%);

G3/4 Sārmainās

 

 

G3/4 ALAT līmeņa

fosfotāzes līmeņa

 

 

paaugstināšanās

paaugstināšanās

 

 

(1,3%)

asinīs (0,3%)

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas

Biežas

klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

 

traucējumi

febrila neitropēnija (tostarp ar

 

 

drudzi un antibiotiku lietošanu

 

 

saistāma neitropēnija) vai

 

 

neitropēniska sepse

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija, galvassāpes, garšas

 

 

sajūtas izmaiņas, samazināta

 

 

jutība

 

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana,

 

 

konjunktivīts

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds mazspēja

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Limfātiskā tūska

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Deguna asiņošana, sāpes rīklē

 

kurvja un videnes slimības

un balsenē, nazofaringīts,

 

 

aizdusa, klepus, iesnas

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja, vemšana,

 

 

aizcietējums, stomatīts,

 

 

dispepsija, sāpes vēderā

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu

 

 

bojājumi

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija, artralģija, sāpes

 

sistēmas bojājumi

ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes

 

 

mugurā

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija, perifēra tūska,

Letarģija

ievadīšanas vietā

paaugstināta temperatūra,

 

 

nogurums, gļotādas iekaisums,

 

 

sāpes, gripai līdzīga saslimšana,

 

 

sāpes krūtīs, drebuļi

 

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Asinis un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kas saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija pret 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo

zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kas tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23% pret 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

sistēmu klasifikācija

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Mutes dobuma kandidoze

 

 

(G3/4: <1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 63%);

Trombocitopēnija (G4: 3%)

traucējumi

anēmija (G3/4: 10%);

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 1%);

Dehidratācija (G3/4: 2%)

 

samazināta ēstgriba

 

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

Reibonis;

 

<1%);

galvassāpes (G3/4: < 1%);

 

parestēzija (G3/4: < 1%)

perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Sāpes rīklē un balsenē (G3/4:

Aizdusa (G3/4: 1%);

krūšu kurvja un videnes slimības

2%)

klepus (G3/4: < 1%);

 

 

deguna asiņošana (G3/4: <

 

 

1%)

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Stomatīts (G3/4: 18%);

Sāpes vēdera augšējā

 

caureja (G3/4: 14%);

daļā;

 

slikta dūša (G3/4: 6%);

sausa mute

 

vemšana (G3/4: 4%);

 

 

aizcietējums (G3/4: 1%);

 

 

sāpes vēderā (G3/4: 2%);

 

 

dispepsija

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu un pēdu sindroms

Dermatīts;

 

(G3/4: 24%);

 

alopēcija (G3/4: 6%);

< 1%);

 

nagu bojājumi (G3/4: 2%)

nagu krāsas izmaiņas;

 

 

oniholīze (G3/4: 1%)

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Mialģija(G3/4:2%);

Sāpes ekstremitātēs (G3/4:

sistēmas bojājumi

artralģija (G3/4: 1%)

<1%);

 

 

sāpes mugurā (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Astēnija (G3/4: 3%);

Letarģija; sāpes

ievadīšanas vietā

paaugstināta temperatūra (G3/4:

 

 

1%);

 

 

nogurums/vājums (G3/4: 5%);

 

 

perifēra tūska (G3/4: 1%)

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

 

Bilirubīna līmeņa

 

 

paaugstināšanās asinīs (9%)

 

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas

Biežas

klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,3%)

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Neitropēnija (G4: 32%);

Trombocitopēnija (G4:

traucējumi

anēmija (G3/4: 4,9%);

0,6%);

 

 

febrila neitropēnija

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība (G3/4:

 

 

0,6%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Perifēra motora neiropātija

 

(G3/4: 1,2%);

(G3/4: 0%)

 

garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

 

 

0%)

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirds kreisā kambara

 

 

darbības pavājināšanās

 

 

(G3/4: 0,3%)

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Deguna asiņošana (G3/4:

krūšu kurvja un videnes slimības

 

0%);

 

 

aizdusa (G3/4: 0,6%);

 

 

klepus (G3/4: 0%)

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

 

 

caureja (G3/4: 1,2%);

 

 

stomatīts/faringīts (G3/4: 0,9%);

 

 

vemšana (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4:

 

nagu bojājumi (ne smagi)

0,3%)

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Artralģija (G3/4: 0,3%);

sistēmas bojājumi

 

mialģija(G3/4:0,3%)

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Nogurums (G3/4: 3,9%);

 

ievadīšanas vietā

šķidruma aizture (smaga 0,6%)

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805) krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 2,4%);

 

 

 

neitropēniska infekcija

 

 

 

(G3/4: 2,7%)

 

 

 

 

 

 

Asins un limfātiskās

Anēmija (G3/4: 3%);

 

 

sistēmas traucējumi

neitropēnija (G3/4:

 

 

 

59,2%);

 

 

 

trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

1,6%);

 

 

 

febrila neitropēnija

 

 

 

(G3/4: NP)

 

 

 

 

 

 

Imūnās

 

Paaugstināta jutība

 

sistēmas

 

(G3/4: 0,6%)

 

traucējumi

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4: 1,5%)

 

 

uztures

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas izmaiņas

Perifēra motora neiropātija

Sinkope (G3/4: 0%);

traucējumi

(G3/4: 0,6%);

(G3/4: 0%)

neirotoksicitāte

 

perifēra sensora

 

(G3/4:0%)

 

neiropātija (G3/4: 0,1%)

 

miegainība (G3/4:

 

 

 

0%)

 

 

 

 

Acu bojājumi

Konjunktivīts (G3/4:

Pastiprināta asarošana

 

 

<0,1%)

(G3/4: <0,1%)

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

Karstuma viļņi (G3/4:

Hipotensija (G3/4: 0%);

Limfātiska tūska

traucējumi

0,5%)

flebīts (G3/4: 0%)

(G3/4: 0%)

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

Klepus (G3/4: 0%)

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 5,0%);

Sāpes vēderā (G3/4: 0,4%)

 

traucējumi

stomatīts (G3/4: 6,0%);

 

 

 

vemšana (G3/4: 4,2%);

 

 

 

caureja (G3/4: 3,4%);

 

 

 

aizcietējums (G3/4:

 

 

 

0,5%)

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (paliekoša:

 

 

bojājumi

<3%);

 

 

 

ādas toksicitāte (G3/4:

 

 

 

0,6%);

 

 

 

nagu bojājumi (G3/4:

 

 

 

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija (G3/4: 0,7%);

 

 

saistaudu sistēmas

artralģija (G3/4: 0,2%)

 

 

bojājumi

 

 

 

Reproduktīvās

Amenoreja (G3/4: NP)

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

un krūts slimības

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija (G3/4: 10,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

drudzis (G3/4: NP);

 

 

vietā

perifēra tūska (G3/4:

 

 

 

0,2%);

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

palielināšanās (G3/4: 0%)

 

 

 

Ķermeņa masas

 

 

 

samazināšanās (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805) krūts vēža ārstēšanai

Nervu sistēmas traucējumi

Krūts vēža ar metastāzēm limfmezglos pētījumā (TAX316) tika konstatēts, ka 10 no 84 pacientēm, kurām ķīmijterapijas kursa beigās bija perifēra sensora neiropātija, tā turpinājās arī novērošanas periodā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja. Abās grupās visām pacientēm (izņemot vienu) SSM tika diagnosticēta vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un četras pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Viena paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pētījumā TAX316 aprakstīts, ka alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā un 645 no 736 pacientēm FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais vidējais novērošanas ilgums 96 mēneši) tika novērots, ka alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā tika ziņots, ka 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā alopēcija turpinājās novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pētījuma TAX316 novērošanas periodā nepārejošu amenoreju novēroja 121 pacientei no 202 pacientēm ar amenoreju pēc ķīmijterapijas.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreja bija novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pētījumā TAX316 tika novērots, ka perifēra tūska turpinās 19 no 119 TAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku un 4 no 23 FAC grupas pacientēm ar perifēru tūsku.

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka limfātiska tūska, kas pēc ķīmijterapijas beigām TAC grupā radās piecām pacientēm, četrām pacientēm turpinājās, bet FAC grupā radās divām pacientēm, bet vienai turpinājās, un neizzuda novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši). Astēnija radās novērošanas periodā (vidējais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) un turpinājās 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Akūta leikoze/ mielodisplastiskais sindroms

Pētījumā TAX316 pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika aprakstīta 4 no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm. Mielodisplastiskais sindroms tika aprakstīts divām no 744 TAC grupas pacientēm un vienai no 736 FAC grupas pacientēm.

Pētījuma GEICAM 9805 laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija 1 no 532 pacientiem (0,2%) TAC grupā. FAC grupā netika saņemti ziņojumi par šādiem gadījumiem. Mielodisplastiskais sindroms netika diagnosticēts nevienam pacientam nevienā no ārstēšanas grupām.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas

Tālāk redzamajā tabulā parādīts, ka pacientiem, kuri saņēma primāro G-KSF profilaksi pēc tam, kad tā bija noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā, bija samazināts

4. pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas biežums.

Neitropēniskās komplikācijas pacientiem, kuri saņēma TAC ar primāru G-KSF profilaksi un bez tās (GEICAM 9805)

 

Bez primāras

Ar primāru

 

G-KSF profilakses

G-KSF profilaksi

 

(n = 111)

(n = 421)

 

n (%)

n (%)

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

(32,1)

Febrila neitropēnija

(25,2)

(5,5)

Neitropēniska infekcija

(12,6)

(5,0)

Neitropēniska infekcija (3.–

(1,8)

5 (1,2)

4. pakāpe)

 

 

 

 

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas

Biežas

klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Neitropēniska infekcija;

 

 

infekcija (G3/4: 11,7%)

 

MedDRA orgānu sistēmu

Ļoti biežas

Biežas

klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Anēmija (G3/4: 20,9%);

 

traucējumi

neitropēnija (G4: 83,2%);

 

 

trombocitopēnija (G4:

 

 

8,8%);

 

 

febrila neitropēnija

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

 

 

(G3/4: 1,7%)

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

Reibonis (G3/4: 2,3%);

 

(G3/4: 8,7%)

perifēra motora neiropātija

 

 

(G3/4: 1,3%)

 

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

 

 

(G3/4: 0%)

Ausu un labirinta bojājumi

 

Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Aritmija (G3/4: 1,0%)

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja (G3/4: 19,7%);

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

 

slikta dūša (G3/4: 16%);

sāpes kunģa-zarnu traktā

 

stomatīts (G3/4: 23,7%);

(G3/4: 1,0%);

 

vemšana (G3/4: 14,3%)

ezofagīts/rīšanas

 

 

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

 

 

(G3/4: 0,7%)

 

 

 

Adas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi (G3/4:

 

 

0,7%);

 

 

nagu bojājumi (G3/4: 0,7%);

 

 

ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Letarģija (G3/4: 19,0%);

 

ievadīšanas vietā

drudzis (G3/4: 2,3%);

 

 

šķidruma aizture

 

 

(smaga/dzīvību apdraudoša:

 

 

1%)

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt apakšpunktu 4.2).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija (G3/4: 6,3%);

 

 

infestācijas

neitropēniska infekcija

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi

 

Vēža izraisītas

 

un neprecizēti audzēji

 

sāpes (G3/4: 0,6%)

 

(ieskaitot citas un

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

Neitropēnija

Febrila neitropēnija

 

limfātiskās

(03/4:76,3%);

 

 

sistēmas

anēmija (03/4:9,2%);

 

 

traucējumi

trombocitopēnija

 

 

 

(03/4:5,2%)

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta jutība (ne

 

traucējumi

 

smaga)

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

 

 

uztures traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas

Reibonis

 

traucējumi

izmaiņas/ožas traucējumi;

 

 

 

perifēra sensora

 

 

 

neiropātija (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana;

 

 

 

konjunktivīts

 

 

 

 

 

Ausu un labirinta

 

Dzirdes traucējumi

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Miokarda išēmija

Aritmija(G3/4:0,6

traucējumi

 

(G3/4:l,7%)

%)

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Venozās asinsrites

 

traucējumi

 

traucējumi (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša (G3/4: 0,6%);

Aizcietējums;

 

trakta traucējumi

stomatīts (G3/4: 4,0%);

ezofagīts/ rīšanas

 

 

caureja (G3/4: 2,9%);

traucējumi/sāpes rīšanas

 

 

vemšana (G3/4: 0,6%)

laikā (G3/4: 0,6%);

 

 

 

sāpes vēderā; dispepsija;

 

 

 

kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

asiņošana (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

Adas un zemādas

Alopēcija (G3/4: 10,9%)

Niezoši izsitumi;

 

audu bojājumi

 

sausa āda;

 

 

 

ādas lobīšanās (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

Mialģija (G3/4: 0,6%)

 

un saistaudu

 

 

 

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādības

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Letarģija (G3/4: 3,4%);

 

 

un reakcijas

pireksija (G3/4: 0,6%);

 

 

ievadīšanas vietā

šķidruma aizture;

 

 

 

tūska

 

 

Izmeklējumi

 

Palielināta ķermeņa

 

 

 

masa

 

Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska infekcija

 

 

 

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un

 

Vēža izraisītas sāpes

 

neprecizēti audzēji

 

(G3/4: 1,2%)

 

(ieskaitot citas un polipus)

 

 

 

Asins un limfātiskās

Neitropēnija (G3/4: 83,5%);

 

 

sistēmas traucējumi

anēmija (G3/4: 12,4%);

 

 

 

trombocitopēnija (G3/4:

 

 

 

4,0%);

 

 

 

febrila neitropēnija

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta jutība

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Anoreksija (G3/4: 12,0%)

 

 

traucējumi

 

 

 

Nervu sistēmas

Garšas sajūtas izmaiņas/ožas

Reibonis (G3/4: 2,0%);

 

traucējumi

traucējumi (G3/4: 0,4%);

perifēra motora

 

 

perifēra sensora neiropātija

neiropātija (G3/4: 0,4%)

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

Konjunktivīts

 

 

 

 

Ausu un labirinta

Dzirdes traucējumi

 

 

bojājumi

(G3/4: 1,2%)

 

 

Sirds funkcijas

 

Aritmija (G3/4: 2,0%)

Miokarda išēmija

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Venozās asinsrites

traucējumi

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša (G3/4: 13,9%);

Dispepsija (G3/4: 0,8%);

 

traucējumi

stomatīts (G3/4: 20,7%);

sāpes kuņģa-zarnu traktā

 

 

vemšana (G3/4: 8,4%);

(G3/4: 1,2%);

 

 

caureja (G3/4: 6,8%);

kuņģa-zarnu trakta

 

 

ezofagīts/rīšanas traucējumi

asiņošana (G3/4: 0,4%)

 

 

/sāpes rīšanas laikā (G3/4:

 

 

 

12,0%);

 

 

 

aizcietējums (G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

 

 

MedDRA orgānu

Ļoti biežas

Biežas

Retākas

sistēmu klasifikācija

blakusparādības

blakusparādības

blakusparādība

Ādas un zemādas audu

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Sausa āda;

 

bojājumi

niezoši izsitumi

ādas lobīšanās

 

Skeleta-muskuļu un

 

Mialģija (G3/4: 0,4%)

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Letarģija (G3/4: 4,0%);

 

 

reakcijas ievadīšanas

pireksija (G3/4: 3,6%);

 

 

vietā

šķidruma aizture (G3/4:

 

 

 

1,2%);

 

 

 

tūska (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

 

Palielināta

 

masa

 

ķermeņa masa

 

 

 

 

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiemun/vai staru terapiju ziņots par akūtu mieloleikozi un mielodisplastisku sindromu.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DDC), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem anafilaktiskā šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu.

Nervu sistēmas traucējumi

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro preparāta infūzijas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās preparāta infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana kopā ar konjunktivītu vai bez tā asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistoīdas makulāras tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par vēnu trombemboliju.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes, plaušu fibrozes un

elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kas vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa - zarnu trakta darbības traucējumu rezultātā, kuņģa -zarnu trakta perforācija, išēmisks kolīts, kolīts un neitropēnisks enterokolīts. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un bullozi izsitumi,kā erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ziņots par paliekošas alopēcijas gadījumiem.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa- zarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotasiedarbības fenomens.

Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas lēkmēm. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvības funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Primārās gaidāmās pārdozēšanas izraisītās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Atbilstoši nepieciešamībai var veikt citus piemērotus simptomātiskus pasākumus.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antineoplastiskie līdzekļi, taksāni, ATĶ kods: L01CD02

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.

In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitroir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā ari nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt, docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts dziedzera vēzis

Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu limfmezglu pozitīvu krūts dziedzera vēzi un KPS >80% vai vairāk 18-70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (l -3,4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai l stundu pēc 50mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja l stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kam radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu preparātu. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju parakstīja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC.

Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības progresēšanas. Līdz ar to vidējais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija sasniegušas savu 10. gada novērošanas vizīti (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības progresēšanas saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze.

Galīgā analīze tika veikta pēc vidēji 96 mēnešus ilga faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t. i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc

10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze (salīdzinājumā ar FAC, attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t. i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

 

 

Dzīvildze bez slimības

 

Kopējā dzīvildze

 

Pacienšu

Pacienšu

Riska

95% TI

P =

Riska

95% TI

P =

apakšgrupa

skaits

attiecība*

 

 

attiecība*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pozitīvo

 

 

 

 

 

 

 

limfmezglu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopā

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

 

 

 

 

 

 

 

 

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

 

 

 

 

 

 

 

 

4+

0,87

0,70 - 1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*riska attiecība mazāka par l liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir piemērota ķīmijterapijas lietošana (GEICAM 9805)

Dati no atklāta tipa vairākcentru pētījuma atbalsta docetaksela lietošanu adjuvantā terapijā pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir piemērota ķīmijterapijas lietošana. 1060 pacientes tika nejaušinātas, lai saņemtu vai nu docetakselu 75 mg/m2, ko lietoja 1 stundu pēc doksorubicīna 50 mg/m2 un ciklofosfamīda 500 mg/m2 (539 pacientes TAC grupā), vai doksorubicīnu 50 mg/m2, pēc kura lietoja fluoruracilu 500 mg/m2 un ciklofosfamīdu 500 mg/m2 (521 paciente FAC grupā) kā adjuvanto terapiju pacientēm ar operējamu krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām bija augsts recidīva risks atbilstoši 1998. gada St. Gallen kritērijiem (audzēja izmērs >2 cm un/vai negatīvs ER un PR, un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. līdz

3. pakāpe), un/vai vecums <35 gadi). Abas shēmas lietoja reizi 3 nedēļās 6 ciklu garumā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgā infūzijā, bet visas citas zāles lietoja intravenozi 1. dienā ik pēc trim nedēļām. Pēc 230 pacienšu nejaušināšanas kā obligāta TAC grupā tika noteikta primārā profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kuras saņēma primāro profilaksi ar G-KSF, bija mazāks 4. pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem saņēma tamoksifēnu 20 mg vienu reizi dienā līdz 5 gadu garumā. Adjuvanto staru terapiju lietoja saskaņā ar vadlīnijām, kuras bija spēkā dalību ņemošajās

iestādēs, un to izmantoja 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (vidējais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildze bez slimības progresēšanas vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos – TAC grupā salīdzinājumā ar FAC grupu tika pierādīta ievērojami ilgāka dzīvildze bez slimības pazīmēm. Ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 32% mazāks recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kuras tika ārstētas ar FAC (riska koeficients = 0,68; 95% TI (0,49–0,93), p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā – 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos – TAC grupā bija lielāka vispārējā dzīvildze (VDz): ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks letalitātes risks, salīdzinot ar FAC (riska koeficients = 0,76; 95% TI (0,46–1,26; p = 0,29). Tomēr VDz atšķirības starp abām grupām nebija statistiski nozīmīgas.

Vidējā novērošanas laikā – 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)).

Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Atbilstoši iepriekš noteiktajiem būtiskākajiem prognotiskajiem faktoriem tika veikta primārā analīze (vidējais novērošanas laiks 77 mēneši) ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupās (skatīt tabulu tālāk).

Apakšgrupu analīze – adjuvantā terapija pacientēm ar krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos (analīze pēc ārstēt paredzēto pacienšu skaita)

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits

 

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

 

TAC grupā

 

Riska koeficients*

95% TI

Kopā

 

0,68

0,49–0,93

1. vecuma kategorija

 

 

 

 

<50 gadi

 

0,67

0,43–1,05

≥50 gadi

 

0,67

0,43–1,05

2. vecuma kategorija

 

 

 

 

<35 gadi

 

0,31

0,11–0,89

≥35 gadi

 

0,73

0,52–1,01

Hormonu receptoru

 

 

 

 

statuss

 

 

 

 

Negatīvs

 

0,7

0,45–1,1

Pozitīvs

 

0,62

0,4–0,97

Audzēja izmērs

 

 

 

 

 

 

 

 

<2 cm

0,69

0,43-1,1

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histoloģiskā pakāpe

 

 

 

1. pakāpe (ieskaitot

0,79

0,24–2,6

gadījumus, kad

 

 

 

pakāpe nav noteikta)

 

 

 

2. pakāpe

0,77

0,46–1,3

3. pakāpe

0,59

0,39–0,9

Menopauzes statuss

 

 

 

Pirms menopauzes

0,64

0,40–1

Pēc menopauzes

0,72

0,47–1,12

*riska koeficients (TAC/FAC) zem 1 liecina, ka TAC saistīta ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm nekā FAC.

Tika veikta un tālāk tabulā attēlota pētnieciskā apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm, kuras atbilst 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijas saņemšanai – (ārstēt paredzētajā populācijā)

 

 

 

Riska koeficients

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

(95% TI)

P vērtība

Atbilst relatīvajām

 

 

 

 

ķīmijterapijas indikācijāma

 

 

 

 

18/214

26/227

0,796

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

(0,434–1,459)

 

48/325

69/294

0,606

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

(0,42–0,877)

 

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds TI = ticamības intervāls; ER = estrogēnu receptors

PR = progesteronu receptors

a ER/PR negatīvs audzējs vai 3. pakāpe, vai audzēja lielums >5 cm

Riska koeficienta aprēķināšanai tika izmantots Cox proporcionālais riska modelis, kā faktoru lietojot ārstēšanas grupu.

Docetaksels monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti III fāzes salīdzinoši docetaksela pētījumi, kas ietvēra 326 un 392 pacientes ar krūts dziedzera vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteikto preparāta devu– 100 mg/m2.

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā pret 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p=0,38) vai laiku līdz progresijai (27 nedēļas docetaksela gadījumā pret 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p=0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas pakāpi (52% pret 37%, p=0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas pret 23 nedēļām, p=0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs nāvējošas sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas pakāpi (33% pret 12%, p<0,0001), pagarina laika periodu līdz progresijai (19 nedēļas pret 11 nedēļām, p=0,0004) un palielina kopējo dzīvildzi (11 mēneši pret 9 mēnešiem, p=0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošumaprofils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Veica atklātu, daudzcentru, randomizētu 3. fāzes pētījumu, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abus preparātus ievadīja ik pēc 3 nedēļām.

Neietekmējot primāro rezultātu kopējo atbildes reakciju (32% pret 25%, p=0,10), docetaksels palielināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas pret 15,6 nedēļām; p<0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši pret 12,7 mēnešiem; p=0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).

Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu

Ir veikts viens plašs randomizēts III fāzes pētījums, kas ietvēra 429 pacientes ar metastatisku audzēju, kas iepriekšēju terapiju nebija saņēmušas. Izmantoja doksorubicīnu (50 mg/m2) kopā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT kombinācija), ko salīdzināja ar doksorubicīna (60mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC kombinācija). Abus ievadīšanas režīmus izmantoja ik pēc trīs nedēļām.

AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, laika periods līdz progresijai bija ievērojami ilgāks, p=0,0138. Vidējais laika periods līdz progresijai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4-42,1) AT kombinācijas gadījumā un 31,9nedēļas (95% TI: 27,4-36,0) - AC kombinācijas gadījumā.

Kopējā atbildes reakcijas pakāpe AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, bija ievērojami augstāka, p=0,009. Kopējā atbildes reakcija AT kombinācijas gadījumā bija 59,3% (95% TI: 52,8-65,9), salīdzinot ar AC kombināciju, kad kopējā atbildes reakcija bija 46,5% (95% TI: 39,8-53,2).

Šajā pētījumā AT kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AC kombināciju, novēroja biežākus smagas neitropēnijas (90% pret 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3% pret 10%), infekciju (8% pret 2,4%), caurejas (7,5% pret 1,4%), astēnijas (8,5% pret 2,4%) un sāpju (2,8% pret 0%) gadījumus. No otras puses, AC kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar AT kombināciju, novēroja biežākus smagas anēmijas (15,8% pret 8,5%) gadījumus un, turklāt, biežākus smagas kardiotoksicitātes gadījumus: sastrēguma sirds mazspēju (3,8% pret 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥20% (13,1% pret 6,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja l pacientei AT kombinācijas gadījumā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC kombinācijas gadījumā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

Docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastatisku krūts dziedzera vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastatiskas slimības dēļ. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna

preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzmaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (MC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Raksturlielums

Docetaksels kombinācijā

Docetaksels1

 

ar trastuzumabu1

n=94

 

n=92

 

Atbildes reakcijas pakāpe (95% TI)

61%

34%

 

(50-71)

(25-45)

Vidējais atbildes reakcijas ilgums

11,4

5,1

(mēneši)

(95% TI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Vidējais LLP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Vidējā dzīvildze (mēneši)

30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

LLP = laiks līdz progresijai; "ne" nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts. 1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, nepieciešamais ārstēto pacientu skaits)

2Aprēķinātā vidējā dzīvildze

Docetaksels kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta kontrolēta daudzcentru III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli izplatītu vai metastatisku krūts dziedzera vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientēm randomizēti nozīmēja docetakselu (75 mg/m2 l stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko l nedēļu ilgs atpūtas periods). 256 pacientēm randomizēti nozīmēja tikai docetakselu (100 mg/m2 l stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p=0,0126). Vidējā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējā objektīvā atbildes reakcijas pakāpe visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, pret 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p=0,0058). Laika posms līdz slimības progresijai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p<0,0001). Vidējais laika posms līdz progresijai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, pret 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kas agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laika periodslīdz slimības progresijai (12,3 nedēļas pret 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. l gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%).

Pacientiem, ko ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p<0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p<0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p=0,06) vai staru terapijas (p<0,01).

Kopējā atbildes reakcijas pakāpe vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet vidējais atbildes reakcijas laiks - 26,1 nedēļa.

Docetaksels kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacientiem ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, randomizēti nozīmēja vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz

60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml-min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, vidējo laika posmu līdz slimības progresijai un atbildes reakcijas pakāpi divās pētījuma grupās ir atainoti sekojošā tabulā:

 

TCis

VCis

Statistiskā analīze

 

N=408

N=404

 

Kopējā dzīvildze (primārais rezultāts):

 

 

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

 

 

 

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 5,4%

 

 

 

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%)

Terapijas atšķirība: 6,2%

 

 

 

[95% TI: 0,2; 12,3]

Vidējais laika periods līdz slimības

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresijai (nedēļas):

 

 

[95% TI: 0,876; 1,216]

 

 

 

 

Kopējā atbildes reakcijas pakāpe (%):

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

 

 

 

[95% TI: 0,7; 13,5]

*:Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un terapijas veikšanas reģions), balstoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie rezultāti ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un Karnosfkv performance statuspārmaiņas. Šo beigu punktu rezultāti apstiprina primāro beigu punktu rezultātus.

Docetaksela/karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas režīmu ar VCis, ne ekvivalenta, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastatisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā multicentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS≥60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas.

mitoksantronu 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski būtiska salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti sekojošā tabulā:

Galarezultāts

Docetaksels

Docetaksels

Mitoksantrons

 

katru trešo nedēļu

katru nedēļu

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,9

17,4

16,5

95% TI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Riska attiecība

0,761

0,912

--

95% TI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p - vērtība*

0,0094

0,3624

--

Pacientu skaits

PSA** atbildes reakcijas biežums (%)

45,4

47,9

31,7

95% TI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-vērtība*

0,0005

<0,0001

--

 

 

 

 

Pacientu skaits

Sāpju atbildes reakcijas biežums (%)

34,6

31,2

21,7

95% TI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-vērtība*

0,0107

0,0798

--

 

 

 

 

Pacientu skaits

Audzēja atbildes reakcijas biežums (%)

12,1

8,2

6,6

95% TI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-vērtība*

0,1112

0,5853

--

stratificēts logaritmiskais pakāpes tests *statistiskās ticamības sākumpunkts = 0,0175 **PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns

Faktiski ir pierādīts, ka lietojot docetakselu katru nedēļu, tika uzrādīta nedaudz labāka drošība nekā lietojot docetakselu katru trešo nedēļu; ir iespējams, ka noteikts skaits pacientu var gūt labumu lietojot docetakselu katru nedēļu.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku izmaiņu starp pētījuma grupām.

Kuņģa adenokarcinoma

Tika veikts daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums, lai novērtētu docetaksela drošumuun efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastatisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastatiskas slimības dēļ. Kopumā 445 pacienti ar KPS>70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75mg/m2

1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi) vai cisplatīnu (100mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupai un 4 nedēļas CF grupai. Vidējais ciklu skaits uz pacientu bija 6 cikli (robežās no l līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no l līdz 12) CF grupā. Primārais iznākums bija laiks līdz progresēšanai (TTP). Progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1% un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p=0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p=0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Iznākums

TCF

 

CF

 

N=221

 

N=224

Vidējais TTP (mēneši)

5,6

 

3,7

(95% TI)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Riska attiecība

 

1,473

(95% TI)

(1,189-1,825)

*p-vērtība

 

0,0004

Vidējā dzīvildze (mēneši)

9,2

 

8,6

(95% TI)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2 gadu vērtējums (%)

18,4

 

8,8

Riska attiecība

 

1,293

(95% TI)

(1,041-1,606)

*p-vērtība

 

0,0201

 

 

 

Kopējā atbildes reakcija

36,7

 

25,4

(CR+PR) (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,0106

Progresējoša slimība kā labākā

16,7

 

25,9

kopējā atbildes reakcija (%)

 

 

 

*Nestratificēts log-rindas tests

 

 

 

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīzes liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Dzīvildzes papildus analīzes, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēnešus, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18-30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (DK) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kas tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p=0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnofska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

Sākotnēja ķīmijterapija, km seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un stāvokli atbilstoši WHO klasifikācijai 0 vai l tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu

(P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par >25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kam slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc

tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25% vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokāli-reģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy - 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66-70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc kīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija - pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem preparātiem - ciprofloksacīnu pa 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais vērtētais raksturlielums - dzīvildze bez progresēšanas (PFS) -TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p=0,0042 (vidējais PFS: attiecīgi 11,4 pret 8,3 mēnešiem) ar vidējo novērošanas laiku 33,7 mēneši. Vidējā vispārējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (vidējā OS: attiecīgi 18,6 pret 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p=0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte sākotnējā ārstēšanā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Vērtējamais raksturlielums

Docetaksels+Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

n=177

 

n=181

Vidējā dzīvildze bez progresēšanas

11,4

 

8,3

(mēneši)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

(95% TI)

 

 

 

Koriģētā riska attiecība

0,7

 

 

(95% TI)

(0,55-0,89)

 

*p-vērtība

0,0042

 

Vidējā dzīvildze (mēneši)

18,6

 

14,5

(95% TI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

 

 

(95% TI)

(0,56-0,93)

 

**p- vērtība

0,0128

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija pret

67,8

 

53,6

ķīmijterapiju (%)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

(95% TI)

 

 

 

***p- vērtība

0,006

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija pret

 

 

 

pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru

72,3

 

58,6

terapija] (%) (95% TI)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p- vērtība

0,006

 

Vidējais atbildes reakcijas ilgums pret

n=128

 

n=106

ķīmijterapiju + staru terapiju (mēneši)

15,7

 

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

 

 

(95% TI)

(0,52-0,99)

 

**p- vērtība

0,0457

 

Riska attiecība mazāka par l par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja vietu, T un N klīnisko stadiju un PSWHO)

**Logrank tests

*** C/H-kvadrāta tests

Dzīves kvalitātes raksturlielumi

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p=0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma raksturlielumi

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Vidējais laiks līdz pirmajam pasliktināšanās brīdim pēc WHO stāvokļa TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

Sākotnēja ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu karcinomu (SCCHN) sākotnējā ārstēšanā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā III fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši WHO klasifikācijai 0 vai l tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika formāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu - 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu - 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT).

Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22.-56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70-72 Gy). Primārās slimības vietas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes rezultāts, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p=0,0058), nekā lietojot PF (vidējā OS: 70,6 pret 30,1 mēneši), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (HR)=0,70, 95% ticamības intervāls (TI)=0,54-0,90), vidējais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais rezultāts, PFS, liecināja par progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un vidējās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, HR bija 0,71; 95% TI 0,56-0,90; log-rank tests p=0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte sākotnējā ārstēšanā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (mērķtiecīgas ārstēšanas analīze)

Vērtējamais raksturlielums

Docetaksels + Cis+5-FU

 

 

Cis+5-FU

 

n = 255

 

 

n = 246

Vidējā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

 

 

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

 

 

(20,9-51,5)

Riska attiecība

 

 

 

 

0,7

 

 

 

(95% TI)

(0,54-0,9)

 

*p-vērtība

0,0058

 

Vidējā PFS (mēneši)

35,5

 

 

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

 

(10,6-20,2)

Riska attiecība

0,71

 

 

(95% TI)

(0,56-0,9)

 

**p- vērtība

0,004

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija

71,8

 

 

64,2

(CR + PR) pret ķīmijterapiju (%)

(65,8-77,2)

 

 

(57,9-70,2)

(95% TI)

 

 

 

 

***p- vērtība

0,07

 

 

Labākā vispārējā atbildes reakcija

 

 

 

 

(CR + PR) pret pētāmo ārstēšanu

76,5

 

 

71,5

[ķīmijterapija +/-ķīmijterapija un

(70,8-81,5)

 

 

(65,5-77,1)

staru terapija] (%) (95% TI)

 

 

 

 

***p- vērtība

0,209

 

Riska attiecība mazāka par l par labu docetaksels + cisplatīns + fluoruracils *nekoriģēts log-rank tests

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem

*** C/H-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem NP - nav piemērojams

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20-115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Izvades pusperiods α, β un γ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas, kas ievadīta vienu stundu ilgas infuzijas veidā, tika panākta 3,7 μg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 μg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības stabilas koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 /h/m2 un 113 1. Kopējā organisma klīrensa variācijas atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža slimniekiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilestera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar

fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais vielmaiņas produkts, trīs neaktīvi vielmaiņas produkti nelielā daudzumā un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela farmakokinētikas atkarība no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tam, kas bija gaidāms I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu (n=23), kam klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēja smaguma pakāpes aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, pie kam sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacientiem ar vieglu vai vidējas smaguma pakāpes šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.

Kombinēta terapija

Doxorubicīns

Izmantojot kombinēto terapiju, docetaksels doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna vielmaiņas produkta) koncentrāciju plazmā neietekmē. Vienlaikus lietošana docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku neietekmēja.

Kapecitabīns

I fāzes pētījumos, kuros vērtēja, kā kapecitabīns ietekmē docetaksela farmakokinētiku un kā docetaksels ietekmē kapecitabīna farmakokinētiku, ne kapecitabīns docetaksela, ne docetaksels 5'-DFUR (nozīmīgākā kapecitabīna vielmaiņas produkta) farmakokinētikas parametrus (Cmax un AUC) neietekmēja.

Cisplatīns

Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna, to ievadot drīz pēc docetaksela ievadīšanas, farmakokinētikas raksturlielumi ir līdzīgi kā gadījumā, kad ievadīts tikai cisplatīns.

Cisplatīns un 5-fluoruracils

Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katra atsevišķa zāļu līdzekļa farmakokinētiku.

Prednizons un deksametazons

Lietojot standarta deksametazona premedikāciju, 42 pacientiem tika pētīts prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku.

Prednizons

Nekāds prednizona efekts uz docetaksela farmakokinētiku netika novērots.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

In vitro mutagēnas īpašības docetaksels uzrāda mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neveicina mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas analīzē. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.

Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Koncentrāts

Polisorbāts 80

Etilspirts, bezūdens

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Zāles ar citiem preparātiem (izņemot apakšpunktā 6.6 minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši

Bāzes šķīdums: lietošanai sagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pierādīta 8 stundas, uzglabājot pie 2°C-8°C vai istabas temperatūrā (līdz 25°C). No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2–8°C, ja šķīdināšana/atšķaidīšana notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

Infūzijas šķīdums: lietošanai sagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pierādīta 4 stundas, uzglabājot istabas temperatūrā (līdz 25°C). No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par lietošanai sagatavoto zāļu uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai atbildīgs ir lietotājs, un parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas temperatūrā 2–8°C, ja šķīdināšana/atšķaidīšana notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Katrs iepakojums satur:

vienu koncentrāta flakonu un

vienu šķīdinātāja flakonu.

Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml flakons

15 ml tilpuma caurspīdīga 1. klases stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu vāciņu.

Šis flakons satur 2,88 ml 27,73 mg/ml docetaksela šķīduma polisorbātā 80 (pildījuma tilpums: 94,4 mg/3,40 ml). Izstrādājot docetaksela zāļu formu, šāds pildījuma tilpums noteikts, lai kompensētu bāzes šķidruma zudumus sakarā ar tā putošanos sagatavošanas laikā, pielipšanu pie flakona sienām un "zudušā tilpuma" esamību. Šis papildu pildījums pēc atšķaidīšanas, pievienojot visu iepakojumā esošā docetaksela šķīdinātāja flakona saturu, nodrošina minimālu bāzes šķidruma tilpumu 8 ml, kura sastāvā ir 10 mg/ml docetaksela, kas atbilst 80 mg flakonā, kā norādīts uz etiķetes.

Šķīdinātāja flakons

15 ml tilpuma caurspīdīga 1. klases stikla flakons ar brombutilgumijas aizbāzni un noplēšamu vāciņu.

Šķīdinātāja flakons satur 5,12 ml injekciju ūdens (pildījuma tilpums ir 6,29 ml). Ievadot visu šķīdinātāja flakona saturu flakonā ar Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai, iegūst bāzes šķīdumu, kura koncentrācija ir 10 mg/ml docetaksela.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Docetaxel Teva ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja Docetaxel Teva koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Docetaxel Teva koncentrāts, bāzes šķīdums vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Šķīduma intravenozai ievadīšanai pagatavošana

a)Docetaxel Teva bāzes šķīduma (10 mg/ml docetaksela) pagatavošana

Ja flakoni ir uzglabāti ledusskapī, nepieciešamais Docetaxel Teva iepakojumu skaits uz 5 minūtēm jāatstāj istabas temperatūrā (līdz 25°C).

Izmantojot šļirci ar adatu, flakonu nedaudz piešķiebjot, no flakona aseptiski paņem visu Docetaxel Teva šķīdinātāja daudzumu.

Visu šļirces saturu ievada atbilstošā Docetaxel Teva flakonā.

Izvelk šļirci un adatu no flakona un veic tā satura samaisīšanu, atkārtoti apgriežot flakonu otrādi ne mazāk kā 45 sekundes ilgi. Nekratīt.

Flakonu ar bāzes šķīdumu uz 5 minūtēm atstāj istabas temperatūrā (līdz 25°C), pēc tam pārbauda, vai šķīdums ir homogēns un dzidrs (sakarā ar polisorbāta 80 klātbūtni preparātā, putošanās pat pēc 5 minūtēm ir normāla parādība).

Bāzes šķīdums satur 10 mg/ml docetaksela un tas jāizlieto tūlīt pēc pagatavošanas, lai arī ir pierādīta bāzes šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte līdz 8 stundām, uzglabājot pie 2°C līdz 8°C vai istabas temperatūrā (līdz 25°C).

b)Šķīduma infūzijām pagatavošana

Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki bāzes šķīduma flakoni. Izmantojot graduētas šļirces ar adatu un ievērojot pacientam nepieciešamo devu miligramos, no atbilstoša daudzuma flakonu ar bāzes šķīdumu aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu šķīduma, kas satur 10 mg/ml docetaksela. Piemēram, 140 mg devai atbilst 14 ml docetaksela bāzes šķīduma.

Nepieciešamo bāzes šķīduma tilpumu ievada 250 ml tilpuma ne-PVH infūziju maisā ar vai nu 5% glikozes vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.

Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 200 mg docetaksela, infūziju nesēj šķīduma tilpums ir jāpalielina, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.

Docetaxel Teva infūziju šķīdums jāizlieto 4 stundu laikā. To ievada aseptiski, istabas temperatūrā (līdz 25°C) un normālā apgaismojumā, l stundu ilgas infūzijas veidā.

Līdzīgi kā ar visām parenterāli ievadāmām zālēm, Docetaxel Teva bāzes un infūziju šķīdumi pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda un šķīdumi ar nogulsnēm ir jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/09/611/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 26. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 14. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas