Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Duavive (oestrogens conjugated / bazedoxifene) – Zāļu apraksts - G03CX

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDuavive
ATĶ kodsG03CX
Vielaoestrogens conjugated / bazedoxifene
RažotājsPfizer Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

DUAVIVE 0,45 mg/20 mg ilgstošās darbības tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra ilgstošās darbības tablete satur 0,45 mg konjugētu estrogēnu (Conjugated oestrogens) un bazedoksifēna acetātu, kas atbilst 20 mg bazedoksifēna (Bazedoxifene).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra ilgstošās darbības tablete satur 96,9 mg saharozes (tostarp 0,7 mg saharozes, kas ir saharozes monopalmitāta formā), 59,8 mg laktozes (monohidrāta formā) un 0,2 mg šķidrā maltīta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete.

Sārta, ovāla ilgstošās darbības tablete 12 mm diametrā, kurai vienā pusē uzdrukāts “0.45/20”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

DUAVIVE ir indicēts:

Estrogēnu deficīta simptomu ārstēšanai sievietēm ar saglabātu dzemdi pēc menopauzes (vismaz 12 mēnešus pēc pēdējām menstruācijām) un kurām progestīnu saturošā terapija nav piemērota.

Pieredze, ārstējot sievietes pēc 65 gadu vecuma, ir ierobežota.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pēcmenopauzes simptomu ārstēšana ir jāsāk un jāturpina, lietojot vismazāko efektīvo devu visīsāko laika posmu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Ieteicamā DUAVIVE deva ir 0,45 mg konjugēto estrogēnu (KE) un 20 mg bazedoksifēna, ko lieto kā vienu perorālo tableti vienu reizi dienā.

Ja paciente aizmirst lietot tableti, tā ir jāiedzer, tiklīdz viņa atceras. Terapija ir jāturpina tāpat kā iepriekš. Ja paciente ir aizmirsusi lietot vairāk nekā vienu tableti, tad ir jāiedzer tikai pēdējā no tām, paciente nedrīkst lietot dubultu devu, lai kompensētu nelietotās tabletes.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāku cilvēku populācija

DUAVIVE lietošana nav pētīta sievietēm, kuras vecākas par 75 gadiem. Pieejamie dati liecina, ka devu pielāgošana pacientes vecumam nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pieredze lietošanā sievietēm, kuras vecākas par 65 gadiem, ir ierobežota.

Nieru darbības traucējumi

KE/bazedoksifēna farmakokinētika pacientēm ar nieru darbības traucējumiem nav noteikta. Tāpēc lietošana šajā populācijā nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

KE/bazedoksifēna drošums un efektivitāte pacientēm ar aknu darbības traucējumiem nav noteikti. Lietošana šajā populācijā ir kontrindicēta (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

DUAVIVE nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

DUAVIVE var lietot jebkurā dienas laikā neatkarīgi no maltītēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tabletes ir jānorij veselas.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Diagnosticēts krūts vēzis, aizdomas par to vai krūts vēzis anamnēzē.

-Diagnosticēts estrogēnatkarīgs ļaundabīgais audzējs (piem., endometrija vēzis), aizdomas par to vai estrogēnatkarīgs ļaundabīgais audzējs anamnēzē.

-Nediagnosticēta dzimumorgānu asiņošana.

-Neārstēta endometrija hiperplāzija.

-Diagnosticēta venoza trombembolija (piem., dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija un tīklenes vēnu tromboze) vai venoza trombembolija anamnēzē.

-Zināmi trombofīliski traucējumi (piem., C proteīna, S proteīna vai antitrombīna deficīts; skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Diagnosticēta arteriāla trombembolija (piem., miokarda infarkts, insults) vai arteriāla trombembolija anamnēzē.

-Akūta aknu slimība vai aknu slimība anamnēzē, kamēr aknu darbības testu rezultāti neatbilst normai.

-DUAVIVE ir indicēts lietošanai tikai sievietēm pēc menopauzes, un to nedrīkst lietot sievietes ar reproduktīvo potenciālu (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu).

-Porfīrija.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot pēcmenopauzes simptomus, DUAVIVE jālieto tikai simptomu mazināšanai, kas pasliktina dzīves kvalitāti. Visos gadījumos vismaz reizi gadā rūpīgi jāizvērtē risks un ieguvumi, un terapija jāturpina tikai tad, ja ieguvums pārsniedz risku.

DUAVIVE lietotājas nedrīkst lietot progestīnus, papildu estrogēnus vai selektīvos estrogēnu receptoru modulatorus (SERM).

DUAVIVE izmantošana priekšlaicīgas menopauzes ārstēšanā nav pētīta.

Medicīniskie izmeklējumi/uzraudzība

Pirms DUAVIVE terapijas kursa sākšanas vai atsākšanas jāievāc pilna pacientes un viņas ģimenes slimību vēsture. Gan tā, gan kontrindikācijas un brīdinājumi lietošanai jāņem vērā fizikālos (arī iegurņa un krūšu) izmeklējumos. Terapijas laikā ieteicamas periodiskas veselības pārbaudes, kuru biežums un veids jāpielāgo konkrētajai sievietei. Sievietēm ir jāizskaidro, par kādām izmaiņām krūtīs jāziņo ārstam vai medicīnas māsai (skatīt apakšpunktā “Krūts vēzis” tālāk tekstā). Izmeklējumi,

ieskaitot tādas atbilstošas attēlveidošanas metodes kā mamogrāfija, jāveic saskaņā ar spēkā esošo skrīninga praksi, pielāgojot konkrētās pacientes klīniskajām vajadzībām.

Stāvokļi, kuru gadījumā nepieciešama novērošana

Ja sievietei ir vai kādreiz ir bijis kāds no tālāk minētajiem stāvokļiem un/vai tas ir pasliktinājies grūtniecības vai iepriekšējās hormonu terapijas laikā, paciente rūpīgi jānovēro. Jāņem vērā, ka DUAVIVE lietošanas laikā šie stāvokļi var atkārtoties vai pasliktināties, īpaši:

-leiomioma (dzemdes fibroīdi) vai endometrioze;

-trombembolisku traucējumu riska faktori (skatīt tālāk tekstā);

-estrogēnatkarīgu audzēju riska faktori, piem., krūts vēža 1. pakāpes iedzimtība;

-hipertensija;

-aknu slimības (piem., aknu adenoma);

-cukura diabēts ar asinsvadu bojājumu vai bez tā;

-holelitiāze;

-migrēna vai (spēcīgas) galvassāpes;

-sistēmiskā sarkanā vilkēde;

-endometrija hiperplāzija anamnēzē (skatīt tālāk tekstā);

-epilepsija;

-astma;

-otoskleroze.

Iemesli tūlītējai terapijas pārtraukšanai

Terapija ir jāpārtrauc, ja tiek atklātas kontrindikācijas (piem., venoza trombembolija, insults vai grūtniecība), kā arī šādās situācijās:

-dzelte vai aknu darbības pavājināšanās;

-būtiska asinsspiediena paaugstināšanās;

-nebijušas migrēnas tipa galvassāpes.

Endometrija hiperplāzija un karcinoma

Sievietēm ar saglabātu dzemdi endometrija hiperplāzijas un karcinomas risks ir lielāks, ja viņas estrogēnus monoterapijā lieto ilgstoši. Ziņotais endometrija karcinomas risks sievietēm, kuras estrogēnus lietoja monoterapijā, ir 2–12 reizes lielāks, salīdzinot ar nelietotājām, un tas ir atkarīgs no terapijas ilguma un estrogēnu devas. Pēc terapijas pārtraukšanas risks var būt paaugstināts vismaz 10 gadus. Sievietes, kuras lieto DUAVIVE, nedrīkst lietot papildu estrogēnus, jo tas var palielināt endometrija hiperplāzijas un endometrija karcinomas rašanās risku.

Bazedoksifēna iekļaušana DUAVIVE sastāvā samazina varbūtību, ka attīstīsies endometrija hiperplāzija, kas ir potenciāls endometrija karcinomas priekšstāvoklis.

Terapijas laikā iespējama starpmenstruāla asiņošana un asiņaini izdalījumi. Ja terapijas laikā sākas starpmenstruāla asiņošana vai parādās asiņaini izdalījumi, vai ja tie turpinās pēc terapijas kursa beigām, ir jānoskaidro to cēlonis, piemēram, veicot endometrija biopsiju, lai izslēgtu ļaundabīgu endometrija slimību.

Krūts vēzis

Vispārējie pierādījumi liecina, ka iespējamā krūts vēža riska paaugstināšanās sievietēm, kuras estrogēnus lieto monoterapijā, ir atkarīga no terapijas ilguma.

Sieviešu Veselības iniciatīvas (Women’s Health Initiative WHI) pētījumā netika konstatēta krūts vēža riska paaugstināšanās sievietēm pēc histerektomijas, kuras estrogēnus lietoja monoterapijā.

Novērojošos pētījumos galvenokārt ziņots par mazliet paaugstinātu krūts vēža diagnozes risku, kas ir ievērojami mazāks nekā estrogēnu–progestagēna kombināciju lietotājām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Riska pakāpes paaugstināšanās kļūst redzama pēc dažiem lietošanas gadiem, taču atgriežas sākuma līmenī dažu (ne vairāk kā piecu) gadu laikā pēc terapijas pārtraukšanas.

DUAVIVE ietekme uz krūts vēža risku nav zināma.

Olnīcu vēzis

Olnīcu vēzis ir novērojams daudz retāk nekā krūts vēzis.

Epidemioloģiskie pierādījumi no plašas metaanalīzes liecina, ka sievietēm, kuras lieto tikai estrogēnu saturošu vai kombinētu - estrogēnu un progesteronu saturošu - HAT ir nedaudz paaugstināts risks, kas izpaužas terapijas 5 gadu laikā un pēc pārtraukšanas laika gaitā pazeminās.

Daži citi pētījumi, to vidū WHI pētījums, liecina, ka kombinētas HAT lietošana var būt saistīta ar līdzīgu vai nedaudz mazāku risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

DUAVIVE ietekme uz olnīcu vēža risku nav zināma.

Venoza trombembolija (VTE)

Klīniskajos pētījumos, kas ilga ne vairāk par 2 gadiem, sievietēm pēcmenopauzes periodā, kuras lietoja KE/bazedoksifēnu, tika ziņots par VTE gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Attīstoties VTE vai rodoties aizdomām par to, DUAVIVE lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

SERM (arī bazedoksifēns) un estrogēni katrs atsevišķi paaugstina VTE risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hormonu terapija ir saistīta ar 1,3–3 reizes lielāku VTE attīstīšanās risku. Šāda notikuma lielāka iespējamība ir HAT pirmajā gadā nekā vēlāk (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientēm ar zināmiem trombofīliskiem traucējumiem ir palielināts VTE risks, un hormonu terapija var paaugstināt riska pakāpi. Šādām pacientēm DUAVIVE ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vispāratzīti VTE riska faktori ir estrogēnu lietošana, novecošana, plašas operācijas, ilgstoša imobilizācija, aptaukošanās (ĶMI > 30 kg/m2), grūtniecība/pēcdzemdību periods, sistēmiskā sarkanā vilkēde (SSV) un vēzis. Nav vienota viedokļa par vēnu varikozes iespējamo lomu VTE attīstībā. Visiem pacientiem pēc ķirurģiskas iejaukšanās ir jālemj par profilaktiskiem pasākumiem VTE novēršanai pēc operācijas. Ja pēc plānveida operācijas paredzēta ilgstoša imobilizācija, 4–6 nedēļas iepriekš ieteicams uz laiku pārtraukt DUAVIVE lietošanu. Terapiju drīkst atsākt tikai pēc tam, kad sieviete ir pilnībā atguvusi spēju kustēties. Vēl sievietēm, kuras lieto DUAVIVE, jāiesaka periodiski kustēties ceļojumu laikā, ja pastāv ilgstoši nekustēšanās periodi.

Sievietēm, kuras neslimo ar VTE, bet kuru pirmās pakāpes radiniekiem tromboze attīstījusies agrīni, pēc rūpīgām konsultācijām var piedāvāt skrīningu, iepriekš rūpīgi informējot par tā nepilnībām (tā gaitā atklāj tikai daļu no trombofīliskajiem traucējumiem). Ja tiek atklāts trombofīlisks traucējums, kas atšķiras no trombozes ģimenes locekļiem, vai ja traucējums ir nopietns (piem., antitrombīna,

S proteīna vai C proteīna deficīts vai defektu kombinācija), hormonu terapija ir kontrindicēta.

Ja sieviete jau sākusi ilgstošu terapiju ar antikoagulantiem, rūpīgi jāapsver hormonu terapijas ieguvumi un risks.

Ja pēc terapijas sākšanas attīstās VTE vai ja rodas aizdomas par to, DUAVIVE lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Sievietēm jāzina, ka viņām nekavējoties jāsazinās ar ārstiem, ja viņām rodas aizdomas par iespējamu trombembolijas simptomu (piem., sāpīgs kājas pietūkums, pēkšņas sāpes krūšu kurvī, elpas trūkums).

Koronāro artēriju slimība (KAS)

Randomizēti, kontrolēti pētījumi nav snieguši pierādījumus par to, ka estrogēnu lietošana monoterapijā aizsargātu veselas sievietes vai sievietes ar KAS no miokarda infarkta. Randomizētu, kontrolētu pētījumu dati neatklāja paaugstinātas pakāpes KAS risku sievietēm pēc histerektomijas, kuras estrogēnus lietoja monoterapijā.

Išēmiskais insults

Estrogēnu monoterapija tiek saistīta pat ar 1,5 reizes lielāku išēmiskā insulta risku. Relatīvais risks pēc menopauzes nemainās ne laika gaitā, nedz līdz ar vecumu. Tomēr, tā kā insulta sākotnējais risks ir izteikti atkarīgs no vecuma, kopējais insulta risks sievietēm, kuras lieto hormonu terapiju, līdz ar vecumu palielināsies (skatīt 4.8. apakšpunktu).

DUAVIVE ietekme uz insulta risku nav zināma.

Ja rodas insults vai ja rodas aizdomas par to, DUAVIVE lietošana nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citi stāvokļi

-Estrogēni var izraisīt šķidruma aizturi, tāpēc pacientes ar sirdsdarbības vai nieru funkciju traucējumiem DUAVIVE lietošanas laikā ir rūpīgi jānovēro.

-Pacientes ar nieru mazspēju pēdējā stadijā ir ļoti rūpīgi jānovēro, jo sagaidāms, ka cirkulējošo DUAVIVE estrogēnu sastāvdaļu līmenis būs paaugstināts. Lietošana šajā populācijā nav ieteicama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

-Sievietes, kurām hipertrigliceridēmija konstatēta pirms terapijas uzsākšanas, rūpīgi jānovēro estrogēnu kursa laikā, jo ir ziņots, ka šādām pacientēm estrogēnu lietošanas laikā retos gadījumos ievērojami paaugstinās triglicerīdu līmenis plazmā, izraisot pankreatītu. KE/bazedoksifēns nav pētīts sievietēm, kuru triglicerīdu sākuma līmenis bija > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l). Klīniskajos pētījumos, kas ilga ne vairāk par 2 gadiem, KE/bazedoksifēna lietošana tika saistīta ar triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos serumā par aptuveni 16%

12.mēnesī un 20% – 24. mēnesī, salīdzinot ar sākuma līmeni. Tādējādi jāapsver triglicerīdu līmeņa serumā uzraudzība reizi gadā.

-KE/bazedoksifēns nav pētīts pacientēm ar aknu funkciju traucējumiem (skatīt 4.2. un

5.2.apakšpunktu) un holestātisku dzelti anamnēzē. Estrogēni var slikti metabolizēties sieviešu organismā, kurām ir aknu darbības traucējumi. Ārstējot sievietes ar holestātisku dzelti anamnēzē, kas saistīta ar iepriekšēju estrogēnu lietošanu vai grūtniecību, jāievēro piesardzība, un dzeltes recidīva gadījumā DUAVIVE lietošana ir jāpārtrauc.

-Ir ziņots par holecistīta gadījumiem (< 1%) KE/bazedoksifēna klīnisko pētījumu laikā. Ir ziņots, ka sievietēm, kuras lietoja estrogēnus, ķirurģiski ārstējamas žultspūšļa slimības risks pieauga 2–

4reizes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

-Estrogēni paaugstina tiroīdsaistošā globulīna (TSG) līmeni, paaugstinot kopējo cirkulējošo vairogdziedzera hormonu līmeni, ko nosaka, izmantojot ar proteīniem saistīto jodu, T4 līmeni (ar kolonnu vai radioimūnanalīzi) un T3 līmeni (ar radioimūnanalīzi). Sveķu uztvertais T3 līmenis pazeminās, kas atbilst paaugstinātajam TG līmenim. Brīvā T4 un T3 koncentrācija paliek nemainīga. Citu saistītājproteīnu līmenis serumā var būt paaugstināts, piemēram, kortikosteroīdus saistošo globulīnu (KG) un dzimumhormonus saistošo globulīnu, attiecīgi palielinot cirkulējošo kortikosteroīdu un dzimuma steroīdhormonu līmeni. Brīvo vai bioloģiski aktīvo hormonu koncentrācija nav izmainīta. Citu proteīnu līmenis plazmā var būt paaugstināts (angiotenzīna/renīna substrāta, alfa-1 antitripsīna, ceruloplazmīna).

Estrogēnu lietošana neuzlabo kognitīvo funkciju. Ir iegūti zināmi pierādījumi, ka sievietēm, kuras ilgstošu estrogēnu lietošanu monoterapijā sāk pēc 65 gadu vecuma, ir lielāks demences attīstīšanās risks.

DUAVIVE ietekme uz demences risku nav zināma.

DUAVIVE satur laktozi, saharozi, glikozi (polidekstrozes un šķidrā maltīta sastāvā) un sorbītu (polidekstrozes sastāvā). Pacientes ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu, fruktozes nepanesību, glikozes–galaktozes malabsorbciju un saharozes–izomaltāzes nepietiekamību šīs zāles lietot nedrīkst.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Rezultāti, kas iegūti klīniskā DUAVIVE zāļu mijiedarbības pētījumā un pētījumos par mijiedarbību ar KE vai bazedoksifēna monoterapiju, ir apkopoti tālāk tekstā.

Konjugētie estrogēni

In vitro un in vivo pētījumos pierādīts, ka estrogēnus daļēji metabolizē citohroma P450 enzīmi, tostarp CYP3A4. Tomēr klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā 200 mg itrakonazola – spēcīga CYP3A4 inhibitora – atkārtota lietošana minimāli ietekmēja KE (noteica pēc estrona un ekvilīna) un bazedoksifēna farmakokinētiku, lietojot kopā ar vienu devu 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifēna.

Vielas, kas palielina zāles metabolizējošo enzīmu aktivitāti, var paātrināt estrogēnu metabolismu. Šādas vielas ir pretkrampju līdzekļi (piemēram, fenobarbitāls, fenitoīns, karbamazepīns) un pretinfekciju līdzekļi (piemēram, rifampicīns, rifabutīns, nevirapīns, efavirenzs). Lai gan ritonavīrs un nelfinavīrs ir zināmi kā spēcīgi inhibitori, lietojot vienlaikus ar steroīdu hormoniem enzīmu aktivitāti stimulē. Augu preparāti, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), var stimulēt estrogēnu metabolismu. Klīniskā situācijā pastiprināts estrogēnu metabolisms var mazināt to iedarbību un izmainīt dzemdes asiņošanu profilu.

Bazedoksifēns

Bazedoksifēnu zarnu traktā un aknās metabolizē uridīna difosfāta glikuronoziltransferāžu (UGT) grupas enzīmi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Vielas, kas pastiprina UGT aktivitāti, var paātrināt bazedoksifēna metabolismu. Šādas vielas ir rifampicīns, fenobarbitāls, karbamazepīns un fenitoīns, kas var pavājināt bazedoksifēna koncentrāciju organismā. Bazedoksifēna iedarbības pavājināšanās, iespējams, var palielināt endometrija hiperplāzijas risku. Ja terapijas laikā sākas starpmenstruāla asiņošana vai parādās asiņaini izdalījumi vai arī tie turpinās pēc terapijas, to cēlonis ir jāizpēta, piemēram, veicot endometrija biopsiju, lai izslēgtu ļaundabīgu endometrija slimību (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Bazedoksifēns P450 (CYP) mediētam metabolismam tiek pakļauts minimāli vai vispār netiek pakļauts. Bazedoksifēns neierosina un neinhibē galveno CYP izoenzīmu aktivitāti, un maz ticams, ka mijiedarbosies ar līdztekus lietotām zālēm, kas tiek pakļautas CYP mediētam metabolismam.

Netika konstatēta būtiska farmakokinētiska mijiedarbība starp bazedoksifēnu un šādām zālēm: ibuprofēnu, atorvastatīnu un azitromicīnu, kā arī alumīnija un magnija hidroksīdu saturošiem antacīdiem. Ņemot vērā bazedoksifēna spēju saistīties ar plazmas proteīniem in vitro, mijiedarbība ar varfarīnu, digoksīnu un diazepāmu ir maz ticama.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

DUAVIVE ir paredzēts lietošanai tikai sievietēm pēc menopauzes, un tas ir kontrindicēts sievietēm, kurām ir iestājusies grūtniecība vai kurām tā varētu iestāties (skatīt 4.3. apakšpunktu). Dati par

DUAVIVE lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Ja DUAVIVE lietošanas laikā iestājas grūtniecība, zāļu lietošana ir nekavējoties jāpārtrauc.

Lielākā daļa līdz šim veikto epidemioloģisko pētījumu, kas attiecas uz nejaušu augļa pakļaušanu estrogēnu iedarbībai, nav uzrādījuši rezultātus, kas liecinātu par teratogēnu vai fetotoksisku iedarbību.

Pētījumos ar trušiem bazedoksifēna lietošana monoterapijā uzrādīja reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Barošana ar krūti

DUAVIVE ir kontrindicēts barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai bazedoksifēns izdalās cilvēka pienā. Nosakāms daudzums estrogēna tika identificēts KE saņēmušo māšu pienā. Ir konstatēts, ka estrogēnu ievadīšana mātēm, kas baro bērnus ar krūti, samazina piena daudzumu un pasliktina tā kvalitāti.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem par KE/bazedoksifēna ietekmi uz vairošanos nav veikti.

Pētījumos ar žurkām bazedoksifēns ir uzrādījis negatīvu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

DUAVIVE maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pētījumos ar bazedoksifēna lietošanu monoterapijā tika ziņots par miegainību kā nevēlamu reakciju, un pacientes ir jābrīdina par iespējamu ietekmi uz transportlīdzekļu vadīšanu un mehānismu apkalpošanu.

Ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par tādām redzes problēmām kā redzes asuma traucējumi un neskaidra redze pacientēm, kuras bazedoksifēnu lietoja monoterapijā. Rodoties šādiem simptomiem, pacientēm jāizvairās vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, kam nepieciešama akurāta redzes uztvere, līdz simptomu izzušanai vai kad ārsts ir teicis, ka tas ir droši.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

KE/bazedoksifēna drošums tika novērtēts, apsekojot 4868 sievietes pēc menopauzes, kuras piedalījās piecos 3. fāzes pētījumos. No tām 1585 sievietes tika ārstētas ar 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifēna un 1241 sieviete saņēma placebo. Tika novērtēta ne vairāk kā 2 gadus ilga KE/bazedoksifēna iedarbība uz organismu; 3322 sievietes KE/bazedoksifēnu lietoja vismaz 1 gadu, bet 1999 sievietes to lietoja

2 gadus.

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība bija sāpes vēderā, kas attīstījās vairāk nekā 10% klīnisko pētījumu dalībnieču.

Smagi venozās trombembolijas gadījumi ir iespējami reti (mazāk nekā 1 gadījums no 1000 pacientēm).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas ar placebo kontrolētos KE/bazedoksifēna (n = 3168) klīniskos pētījumos. Nevēlamās blakusparādības tika klasificētas kā ļoti biežas ( 1/10), biežas ( 1/100 līdz <1/10), retākas ( 1/1000 līdz <1/100) un retas ( 1/10000 līdz <1/1000).

Orgānu sistēmu

 

 

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

klase

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

 

Bieži

Retāk

Reti

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

Vulvovagināla

 

 

infestācijas

 

kandidoze

 

 

Asinsvadu

 

 

 

 

Venozas

sistēmas

 

 

 

 

trombembolijas

traucējumi

 

 

 

 

gadījumi

 

 

 

 

 

(piemēram, plaušu

 

 

 

 

 

embolija, tīklenes

 

 

 

 

 

vēnu embolija, dziļo

 

 

 

 

 

vēnu tromboze un

 

 

 

 

 

tromboflebīts)

Kuņģa-zarnu

Sāpes vēderā

Aizcietējums;

 

 

trakta traucējumi

 

caureja; slikta dūša

 

 

Aknu un/vai

 

 

 

Holecistīts

 

žults izvades

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

Muskuļu spazmas

 

 

un saistaudu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts

 

 

 

 

triglicerīdu līmenis

 

 

 

 

asinīs

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Krūts vēža risks

Ar estrogēnu lietošanu monoterapijā saistīts krūts vēža risks ir pētīts vairākos pētījumos. Jebkura estrogēna monoterapijas lietotāju riska paaugstināšanās ir ievērojami mazāka nekā estrogēnu– progestagēna kombinācijas lietotājām. Riska pakāpe ir atkarīga no lietošanas ilguma (skatīt

4.4. apakšpunktu). Šeit sniegti lielākā randomizētā, ar placebo kontrolētā pētījuma (WHI pētījuma) un lielākā epidemioloģiskā pētījuma (MWS) rezultāti.

ASV WHI estrogēna (ET) monoterapijas grupa – krūts vēža papildu risks pēc 5 lietošanas gadiem

 

Sastopamība uz

 

Papildu gadījumi uz 1000

Vecuma grupa

1000 sievietēm placebo

Riska koeficients un

ET lietotājām 5 gados

(gados)

grupā 5 gados

95% TI

(95% TI)

 

Tikai KE estrogēns

 

50–79

0,8 (0,7–1,0)

-4 (-6–0)*

* WHI pētījums sievietēm bez dzemdes, kas neuzrādīja krūts vēža riska paaugstināšanos

Miljons sieviešu pētījums (estradiola monoterapijas grupa) – sagaidāmais krūts vēža papildu risks pēc 5 lietošanas gadiem

 

Papildu gadījumi uz 1000

Riska koeficients#

Papildu gadījumi uz 1000

Vecuma grupa

HAT nekad

ET lietotājām 5 gados

(gados)

nelietojušajām 5 gados*

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

Tikai estradiols

 

 

 

 

 

50–65

9–12

1,2

1–2 (0–3)

* Ņemot vērā atskaites līmeni attīstītajās valstīs.

# Vispārējais riska koeficients. Riska koeficients nav konstants, taču tas pieaug, pagarinoties lietošanas ilgumam.

Endometrija vēža risks

Sievietes pēc menopauzes ar saglabātu dzemdi

Endometrija vēža risks ir apmēram 5 uz katrām 1000 sievietēm ar saglabātu dzemdi, kas nelieto HAT.

Sievietēm ar saglabātu dzemdi nav ieteicama HAT ar estrogēnu monoterapijā, jo tā lietošana palielina endometrija vēža risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). No estrogēnu monoterapijas ilguma un estrogēnu devas izrietēja endometrija vēža riska paaugstināšanās epidemioloģiskajos pētījumos un svārstījās no 5 līdz 55 papildu gadījumiem, kas tika diagnosticēti katrām 1000 sievietēm vecumā no 50 līdz

65 gadiem.

DUAVIVE satur bazedoksifēnu, kas samazina iespēju, ka attīstīsies endometrija hiperplāzija, kā tas notiek, lietojot estrogēnus monoterapijā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Endometrija hiperplāzija var būt endometrija vēža priekšstāvoklis.

Olnīcu vēzis

Tikai estrogēnu saturoša HAT ir bijusi saistīta ar nedaudz paaugstinātu olnīcu vēža diagnosticēšanas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

52 epidemioloģisko pētījumu metaanalīze liecina, ka sievietēm, kuras pašlaik lieto HAT, ir nedaudz paaugstināts risks saslimt ar olnīcu vēzi, salīdzinot ar sievietēm, kuras HAT nekad nav lietojušas

(RR 1,43, 95% TI 1,31–1,56). Sievietēm vecumā no 50 līdz 54 gadiem, kuras 5 gadus lietoja HAT, tas izraisīja apmēram 1 papildu gadījumu uz 2000 lietotājām. Sievietēm vecumā no 50 līdz 54 gadiem, kuras nelietoja HAT, 5 gadu laikā sagaidāmais olnīcas vēža diagnosticēšanas skaits ir apmēram 2 sievietes no 2000.

Venozās trombembolijas risks

Bazedoksifēna terapijas osteoporozes pētījumā (vidējais vecums = 66,5 gadi) VTE īpatsvars uz 1000 sieviešgadiem pētījuma 3 gadu periodā bija 2,86 bazedoksifēna (20 mg) grupā un 1,76 placebo grupā, bet pētījuma 5 gadu periodā – 2,34 bazedoksifēna 20 mg grupā un 1,56 – placebo grupā. Pēc

7 gadiem VTE īpatsvars uz 1000 sieviešgadiem bija 2,06 20 mg bazedoksifēna grupā un 1,36 placebo grupā.

Ir zināms, ka estrogēni palielina VTE risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielāka šādas reakcijas iespējamība ir terapijas pirmajā gadā. Dati no vislielākā randomizētā pētījuma apkopoti tabulā:

WHI pētījumu estrogēnu monoterapijas grupa –VTE papildu risks pēc 5 lietošanas gadiem

Vecuma grupa

Sastopamība uz

Riska koeficients un

Papildu gadījumi uz

(gados)

1000 sievietēm placebo

95% TI

1000 ET lietotājām

 

grupā 5 gados

 

 

 

Perorālo estrogēnu monoterapija*

 

50–59

1,2 (0,6–2,4)

1 (-3–10)

* Pētījums par sievietēm bez dzemdes

Išēmiskā insulta risks

Estrogēnu lietošana monoterapijā tiek saistīta pat ar 1,5 reizes lielāku risku, ka attīstīsies išēmiskais insults. Šis relatīvais risks nav atkarīgs no vecuma un lietošanas ilguma, tomēr, tā kā insulta atskaites līmenis ir izteikti atkarīgs no vecuma, kopējais estrogēnus lietojošo sieviešu risks pieaugs līdz ar vecumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Išēmiskā insulta papildu risks pēc piecu gadu lietošanas tika noteikts vislielākajā randomizētā iedalījuma pētījumā par sievietēm bez dzemdes (WHI) 55–59 gadu vecumā.

WHI pētījumi apvienoti – išēmiskā insulta* papildu risks pēc 5 lietošanas gadiem

Vecuma grupa

Sastopamība uz

Riska koeficients un

Papildu gadījumi uz

(gados)

1000 sievietēm placebo

95% TI

1000 HAT lietotājām

 

grupā 5 gados

 

5 gados

50–59

1,3 (1,1–1,6)

3 (1–5)

* Išēmiskais insults netika nošķirts no hemorāģiskā.

Ziņojumos minētās KE un/vai bazedoksifēna monoterapijas blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības tika klasificētas kā ļoti bieži sastopamas (( 1/10), bieži sastopamas ( 1/100 līdz <1/10), retāk sastopamas ( 1/1000 līdz <1/100), reti sastopamas ( 1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti sastopamas (< 1/10000) un tādas, kuru sastopamība nav zināma (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Nevēlamas blakusparādības, kas tika novērotas KE monoterapijā.

Orgānu sistēmu

 

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

klase

 

 

 

 

 

Bieži

 

Retāk

Reti

Ļoti reti

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Vaginīts

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

 

 

Labdabīgas

Aknu

ļaundabīgi un

 

 

 

meningiomas

hemangiomu

neprecizēti audzēji

 

 

 

augšanas

palielināšanās

(ieskaitot cistas un

 

 

 

veicināšana;

 

polipus)

 

 

 

fibrocistiskas

 

 

 

 

 

krūts slimība

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstināta

Angioneirotiskā

 

traucējumi

 

 

jutība

tūska;

 

 

 

 

 

anafilaktiska/

 

 

 

 

 

anafilaktoīda

 

 

 

 

 

reakcija; nātrene

 

Vielmaiņas un

 

 

 

Glikozes

Porfīrijas

uztures traucējumi

 

 

 

nepanesība

pasliktināšanās;

 

 

 

 

 

hipokalciēmija

 

 

 

 

 

pacientēm ar

 

 

 

 

 

slimību, kas var

 

 

 

 

 

veicināt smagu

 

 

 

 

 

hipokalciēmiju)

Psihiskie traucējumi

 

 

Demence;

Aizkaitināmība

 

 

 

 

depresija,

 

 

 

 

 

garastāvokļa

 

 

 

 

 

izmaiņas;

 

 

 

 

 

dzimumtieksmes

 

 

 

 

 

izmaiņas

 

 

Orgānu sistēmu

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

klase

 

 

 

 

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Migrēna;

Epilepsijas

Horejas

traucējumi

 

galvassāpes;

pasliktināšanās

pasliktināšanās

 

 

reibonis;

 

 

 

 

nervozitāte

 

 

Acu bojājumi

 

Kontaktlēcu

 

 

 

 

nepanesība

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Miokarda

 

traucējumi

 

 

infarkts

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Astmas

 

traucējumi, krūšu

 

 

pasliktināšanās

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Slikta dūša

Pankreatīts;

 

traucējumi

 

 

išēmiskais

 

 

 

 

kolīts, vemšana

 

Ādas un zemādas

Alopēcija

Hirsūtisms;

 

Multoformā

audu bojājumi

 

izsitumi; nieze;

 

eritēma;

 

 

hloasma

 

mezglainā eritēma

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Artralģija; kāju

 

 

 

saistaudu sistēmas

krampji

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Reproduktīvās

Krūšu sāpīgums,

Dzemdes kakla

Sāpes iegurnī

 

sistēmas traucējumi

krūšu jutīgums,

ektropijas un

 

 

un krūts slimības

krūšu

sekrēcijas

 

 

 

palielināšanās,

izmaiņas

 

 

 

izdalījumi no

 

 

 

 

krūtīm; leikoreja

 

 

 

Izmeklējumi

Ķermeņa masas

 

 

Asinsspiediena

 

izmaiņas

 

 

paaugstināšanās

 

(palielināšanās

 

 

 

 

vai

 

 

 

 

samazināšanās)

 

 

 

Nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas bazedoksifēna monoterapijā

Orgānu sistēmu

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

klase

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināms

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta

 

 

traucējumi

 

jutība

 

 

Nervu sistēmas

 

Miegainība

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Tīklenes

 

 

 

 

vēnu

 

 

 

 

tromboze

 

Orgānu sistēmu

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

klase

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināms

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas

Karstuma

 

Dziļo vēnu

 

traucējumi

viļņi

 

tromboze,

 

 

 

 

virspusējo

 

 

 

 

vēnu

 

 

 

 

tromboflebīts

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Plaušu

 

traucējumi, krūšu

 

 

embolija

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Sausa mute

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Nātrene, izsitumi,

 

 

audu bojājumi

 

nieze

 

 

Skeleta-muskuļu un

Muskuļu

 

 

 

saistaudu sistēmas

spazmas

 

 

 

bojājumi

(arī kāju

 

 

 

 

krampji)

 

 

 

Vispārēji

Perifēra

 

 

 

traucējumi un

tūska

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts

 

 

 

 

triglicerīdu

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

alanīna

 

 

 

 

aminotransferāzes

 

 

 

 

līmenis asinīs;

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

aspartāta

 

 

 

 

aminotransferāzes

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

Pēcreģistrācijas pieredze

 

 

 

Ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par citām acu problēmām pacientēm, kas bazedoksifēnu lietoja monoterapijā, izņemot tīklenes vēnu trombozi. Šajos ziņojumos minēts samazināts redzes asums, neskaidra redze, fotopsija, redzes lauka defekti, redzes traucējumi, sausas acis, plakstiņu tūska, blefarospazma, sāpes acīs un acu pietūkums. Šo notikumu pamatcēlonis nav skaidrs. Pacientēm jāiesaka apmeklēt ārstu, ja attīstās redzes traucējumi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9.Pārdozēšana

Specifisku antidotu, ko izmantot DUAVIVE pārdozēšanas gadījumā, nav, un ārstēšanai ir jāatbilst simptomiem.

Estrogēnus saturošu zāļu pārdozēšanas simptomi pieaugušajiem un bērniem var būt slikta dūša, vemšana, krūšu jutīgums, reibonis, sāpes vēderā, miegainība/vājums; sievietēm var sākties starpmenstruāla asiņošana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori; estrogēni, kombinācijas ar citām zālēm; ATĶ kods: G03CC07

Darbības mehānisms

DUAVIVE apvieno KE ar selektīvu estrogēnu receptoru modulatoru (SERM), bazedoksifēnu, kas definēts kā audu selektīvu estrogēnu komplekss (tissue selective oestrogen complex TSEC). KE aktīvās sastāvdaļas galvenokārt ir estrona sulfātu esteri, ekvilīna sulfāti un 17α/β- estradiols. Tie aizstāj estrogēnu produkcijas samazināšanos sievietēm menopauzes laikā un atvieglo menopauzes simptomus.

Ņemot vērā, ka estrogēni veicina endometrija augšanu, nepietiekama estrogēnu pretdarbība palielina endometrija hiperplāzijas un karcinomas risku. Bazedoksifēna, kas dzemdē darbojas kā estrogēnu receptoru antagonists, pievienošana ievērojami samazina estrogēnu inducētu endometrija hiperplāzijas risku sievietēm ar neizoperētu dzemdi.

Klīnisko pētījumu informācija

Estrogēnu deficīta simptomu mazināšanās un asiņošanas raksturs

Menopauzes simptomu mazināšanās tika iegūta dažās pirmajās terapijas nedēļās. Pētījumā, kas ilga 12 nedēļas, 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifēna lietošana būtiski samazināja karstuma viļņu skaitu un smagumu 4. un 12. nedēļā, salīdzinot ar placebo lietošanu.

Vienā pētījumā amenoreja tika ziņota 97% sieviešu, kas saņēma 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifēna laikā no terapijas 10. līdz 12. mēnesim. Par neregulāru asiņošanu un/vai asiņainiem izdalījumiem terapijas pirmajos 3 mēnešos 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifēna terapijas grupā ziņots līdz 7% sieviešu un terapijas laikā no 10. līdz 12. mēnesim — līdz 3% sieviešu.

Citā pētījumā amenoreja tika ziņota 95% sieviešu, kas saņēma 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifēna terapijas laikā no 10. līdz 12. mēnesim. Par neregulāru asiņošanu un/vai asiņainiem izdalījumiem terapijas pirmajos 3 mēnešos 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifēna terapijas grupā ziņots līdz 6% sieviešu un terapijas laikā no 10. līdz 12. mēnesim — līdz 5% sieviešu.

Krūšu blīvums

0,45 mg KE/20 mg bazedoksifēna lietošana demonstrēja līdzīgas izmaiņas mamogrāfijā nosakāmajā krūšu blīvumā 1 gadu ilgas terapijas laikā, salīdzinot ar placebo.

Ietekme uz kaulu minerālvielu blīvumu (KMB)

1 gadu ilgā pētījumā 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifēna lietošana 12. mēnesī demonstrēja būtiskas atšķirības mugurkaula jostas daļas bāzlīnijas KMB (+1,52%), salīdzinot ar placebo lietošanu. Šīs

KMB izmaiņas bija salīdzināmas ar tām, kas konstatētas, lietojot 20 mg bazedoksifēna monoterapijā (+1,35%), un mazākas par tām, kas konstatētas, lietojot 0,45 mg KE/1,5 mg medroksiprogesteronu (+2,58%) šajā pašā pētījumā.

Gados vecāku cilvēku populācija

KE/bazedoksifēns nav pētīts sievietēm no 75 gadu vecuma un vecākām. 2,4% (n = 77) no sievietēm, kuras saņēma KE/20 mg bazedoksifēnu 3. fāzes pētījumos, bija vecumā ≥ 65 gadiem. Atšķirības zāļu drošumā un efektivitātē starp > 65 gadus vecām sievietēm un jaunākām sievietēm netika novērotas, taču nevar izslēgt, ka atsevišķas vecākas sievietes var būt jutīgākas pret zālēm.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt DUAVIVE pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās stāvoklim “estrogēnu deficīta simptomu ārstēšana sievietēm pēc menopauzes” (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

KE/bazedoksifēna farmakokinētikas pētījumi tika veikti veselām sievietēm pēc menopauzes, kurām menopauze bija iestājusies dabiskā ceļā vai kurām bija veikta bilaterāla ooforektomija.

Pēc vairākām 0,45 mg KE/20 mg bazedoksifēna devām vidējie līdzsvara stāvokļa farmakokinētikas parametri KE un bazedoksifēnam (sākuma stāvoklis koriģēts kopējam estronam) apkopoti tālāk:

Vidējie ± SN stabila stāvokļa farmakokinētikas parametri (n = 24)

 

 

Cmax (ng/ml)

Tmax

AUCss

 

 

 

(h)

(ng h/ml)

 

Bazedoksifēns

6,9 ± 3,9

2,5 ± 2,1

71 ± 34

 

Atbilstoši sākuma stāvoklim

2,6 ± 0,8

6,5 ± 1,6

35 ± 12

 

koriģēts kopējais estrons

 

 

 

Uzsūkšanās

 

 

 

Pēc vienas KE/bazedoksifēna devas bazedoksifēns un atbilstoši sākuma stāvoklim koriģētais kopējais estrons tika absorbēti ar tmax attiecīgi apmēram 2 stundas un 8,5 stundas. Vienu KE

0,625 mg/bazedoksifēna 20 mg devu iedzerot kopā ar ēdienu ar augstu tauku saturu, bazedoksifēna Cmax netika ietekmēta, bet AUC palielinājās par apmēram 25%. Uzturs KE ekspozīciju ietekmē ļoti maz vai neietekmē vispār.

KE/bazedoksifēnu var lietot neatkarīgi no maltītēm.

Pēc bazedoksifēna lietošanas monoterapijā tika novērota lineāra koncentrācijas plazmā paaugstināšanās: no 0,5 mg līdz 120 mg pēc vienreizējām devām un no 1 mg līdz 80 mg – pēc vairākām dienas devām. Bazedoksifēna absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 6%.

KE šķīst ūdenī un labi uzsūcas caur gremošanas traktu pēc tam, kad ir izdalījušies no šīs zāļu formas. Estrogēnu devu proporcionalitāte tika pētīta divos KE pētījumos. Devai proporcionāla AUC un Cmax paaugstināšanās tika novērota devu intervālā no 0,3 mg līdz 0,625 mg KE kopējiem (konjugētajam un brīvajam) zirga, atbilstoši sākumā stāvokļa koriģētam kopējam estronam un atbilstoši sākuma stāvokļa koriģētam nekonjugētam estronam.

Izkliede

KE un bazedoksifēna izkliede pēc KE/bazedoksifēna ievadīšanas nav pētīta.

Pēc 3 mg bazedoksifēna ievadīšanas intravenozi monoterapijā izkliedes tilpums ir 14,7 3,9 l/kg. Bazedoksifēns ir izteikti (98–99%) saistīts ar plazmas proteīniem in vitro, taču nesaistās ar dzimumhormonu saistītājglobulīnu (SHBG).

Eksogēnie estrogēni tiek metabolizēti līdzīgā veidā kā endogēnie estrogēni. Estrogēni plaši izkliedējas organismā un lielākā koncentrācijā parasti atrodami dzimumhormonu mērķorgānos. Asinīs cirkulējošie estrogēni lielā mērā saistīti ar SHGB un albumīnu.

Biotransformācija

KE un bazedoksifēna metabolā dispozīcija pēc KE/bazedoksifēna lietošanas nav pētīta.

Eksogēnie estrogēni tiek metabolizēti tādā pašā veidā kā endogēnie estrogēni. Cirkulējošie estrogēni ir dinamiskā savstarpējo metabolo konversiju līdzsvarā. 17β estradiols atgriezeniski tiek pārvērsts estronā, un abi var tikt pārvērsti estriolā, kas ir galvenais metabolīts urīnā. Būtiska cirkulējošo estrogēnu daļa sievietes organismā pēc menopauzes pastāv sulfātu konjugātu un jo īpaši estrona sulfāta formā, kas kalpo par cirkulējošu rezervuāru aktīvāku estrogēnu veidošanai.

Bazedoksifēna metabolā dispozīcija sievietēm pēc menopauzes tika noteikta, perorāli ievadot 20 mg radioloģiski iezīmēta bazedoksifēna. Bazedoksifēns intensīvi metabolizējas sievietes organismā. Glikuronizācija ir galvenais metabolisma ceļš. Novērojumi liecina, ka P450 mediēts metabolisms ir minimāls vai tā nav vispār. Bazedoksifēna-5-glikuronīds ir galvenais cirkulējošais metabolīts. Šā glikuronīda koncentrācija plazmā ir apmēram 10 reizes augstāka nekā neizmainīta bazedoksifēna koncentrācija.

Eliminācija

Pēc vienas KE/bazedoksifēna devas atbilstoši sākuma stāvoklim koriģētais kopējais estrons (pārstāv KE) tiek eliminēts apmēram 17 stundu pusperiodā. Bazedoksifēna eliminācijas pusperiods ir apmēram 30 stundas. Līdzsvara stāvokļa koncentrācija, zāles ievadot reizi dienā, tiek sasniegta lietošanas otrajā nedēļā.

KE sastāvdaļas - 17β estradiols, estrons un estriols - tiek izdalītas ar urīnu, kopā ar glikuronīdiem un sulfātu konjugātiem.

Bazedoksifēna klīrenss ir 0,4 ± 0,1 l/h/kg pēc i.v. ievadīšanas. Radioloģiski iezīmēta bazedoksifēna galvenais ekskrēcijas ceļš ir fekālijas, mazāk par 1% devas tiek izvadīta ar urīnu.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākas pacientes

KE/bazedoksifēna farmakokinētika sievietēm, kuras ir vecākas par 75 gadiem, nav noteikta.

Vienas 20 mg bazedoksifēna devas farmakokinētika tika vērtēta pētījumā ar 26 veselām sievietēm pēc menopauzes. Kopumā, salīdzinot ar 51 līdz 64 gadus vecām sievietēm (n = 8), sievietēm vecumā no 65 līdz 74 gadiem (n = 8) konstatēja AUC palielināšanos 1,5 reizes, bet sievietēm > 75 gadu vecumā (n = 8) konstatēja AUC palielināšanos 2,6 reizes. Palielināšanās, visticamāk, saistīta ar izmaiņām aknu funkcijās.

Nieru funkciju traucējumi

KE/bazedoksifēna farmakokinētika pacientēm ar nieru funkciju traucējumiem nav noteikta.

Ir pieejami ierobežoti klīniskie dati (n = 5) par bazedoksifēna farmakokinētiku vidēji smagu nieru funkciju traucējumu (kreatinīna klīrenss 50 ml/min) gadījumā. Šīs personas saņēma vienu 20 mg bazedoksifēna devu. Ar urīnu tiek eliminēts nenozīmīgs (< 1%) bazedoksifēna daudzums. Nieru funkciju traucējumi bazedoksifēna farmakokinētiku ietekmēja maz vai neietekmēja vispār.

Aknu funkciju traucējumi

KE/bazedoksifēna farmakokinētika sievietēm ar aknu funkciju traucējumiem nav noteikta.

Vienas 20 mg bazedoksifēna devas dispozīcija sievietēm ar aknu funkciju traucējumiem (Child–Pugh klase A [n = 6], B [n = 6] un C [n = 6]) tika salīdzināta ar sievietēm ar normāliem aknu funkciju rādītājiem (n = 18). Kopumā sievietēm ar aknu funkciju traucējumiem konstatēja AUC palielināšanos apmēram 4,3 reizes, salīdzinot ar kontroles grupas dalībniecēm. KE/bazedoksifēna farmakokinētika sievietēm ar aknu mazspēju nav noteikta. KE/bazedoksifēna lietošana šajā populācijā ir kontrindicēta (skatīt 4.2., 4.3., un 4.4. apakšpunktu).

Ķermeņa masas indekss (ĶMI)

Farmakokinētikas pētījumā (n = 24) ĶMI maz ietekmēja KE un bazedoksifēna sistēmisko iedarbību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Kancerogenitātes, mutagenitātes un fertilitātes traucējumu pētījumi ar KE/bazedoksifēnu nav veikti. Apkopotie dati ir no rezultātiem, kādi iegūti pētījumos ar bazedoksifēnu.

6 mēnešus ilgā kancerogenitātes pētījumā ar transgēnām peļu mātītēm, kas saņēma 150 vai

500 mg/kg/dienā, novēroja paaugstinātu saslimstību ar labdabīgiem olnīcu granulozo šūnu audzējiem. Bazedoksifēna sistēmiskā iedarbība uz organismu (AUC) šajās grupās bija attiecīgi 35 reizes un 69 reizes lielāka nekā sievietēm pēc menopauzes, kuras 14 dienas saņēma 20 mg/dienā.

2 gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā ar žurku mātītēm, kas uztura veidā saņēma 0,03% vai 0,1%, novēroja paaugstinātu saslimstību ar labdabīgiem olnīcu granulozo šūnu audzējiem. Bazedoksifēna sistēmiskā iedarbība uz organismu (AUC) šajās grupās bija attiecīgi 2,6 reizes un 6,6 reizes lielāka nekā sievietēm pēc menopauzes, kuras 14 dienas saņēma 20 mg/dienā.

Bazedoksifēnu saņēmušo peļu un žurku mātītēm novērotie labdabīgie granulozo šūnu audzēji ir dzīvnieku klasei specifisks SERM efekts, kas saistīts ar tā farmakoloģiju grauzēju organismā, ja tie zāles saņem dzīves reproduktīvās daļas laikā, kad viņu olnīcas ir funkcionālas un reaģē uz hormonu stimuliem.

Bazedoksifēns žurku tēviņiem izraisīja kortikomedulāro nefrokalcinozi un pastiprināja spontāno hronisko progresīvo nefropātiju (HPN). Urīna parametri bija patoloģiski izmainīti. Ilgstošos pētījumos nieru audzēji (adenomas un karcinomas) attīstījās neatkarīgi no devas, visticamāk, šāda hroniska nieru bojājumu rezultātā. Tā kā hroniska progresējoša nefropātija un kortikomedulāra nefrokalcinoze, visticamāk, ir žurkām specifiskas nefropātijas, šī atrade droši vien nav būtiska cilvēkiem. 2 gadus garā kancerogenitātes pētījumā žurku uzturam perorāli pievienots bazedoksifēns 0%, 0,003%, 0,01%, 0,03% vai 0,1% attiecīgi radīja ekspozīcijas attiecību no 0,05 līdz 4 reizēm tēviņiem un no 0,26 līdz 6,61 reizēm mātītēm. Turklāt atbilstoši virsmas laukumam aprēķinātas devas (mg/m2) radīja attiecīgi no 0,6 līdz 22 reizēm lielāku iedarbību tēviņiem un no 1,0 līdz 29 reizēm mātītēm, salīdzinot ar 20 mg klīnisko devu.

Nieru šūnu karcinomas tika novērotas 18 mēnešus garā kaulu efektivitātes pētījumā vecām cynomolgus pērtiķu mātītēm pēc ovariektomijas. Šie audzēji tiek uzskatīti par spontānām nieru šūnu karcinomām, ko novēro attīstāmies vecām primātu mātītēm, bet diez vai ir būtiski cilvēkiem. Perorāli ievadīts bazedoksifēns (0; 0,2; 0,5; 1; 5 vai 25 mg/kg/dienā) pērtiķiem radīja no 0,05 līdz 16,3 reizēm lielāku iedarbību, un, atbilstoši virsmas laukumam () nodrošināja apmēram no 0,2 līdz 24 reizes lielākas devas, salīdzinot ar 20 mg klīnisko devu.

Bazedoksifēns vairāku testu sērijā neuzrādīja genotoksiskas un mutagēnas īpašības, piemēram, baktēriju reverso mutāciju in vitro analīzē, zīdītāju šūnu tiešo mutāciju analīzē timidīna kināzes (TK /-) lokusā L5178Y peļu limfomas šūnās in vitro, hromosomu aberāciju analīzē Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnās in vitro un peļu mikrokodolu analīzē in vivo.

Reproduktīvās toksicitātes un fertilitātes traucējumu pētījumi ar konjugētiem estrogēniem (KE)/bazedoksifēnu nav veikti. Apkopotie dati ir no rezultātiem, kādi iegūti pētījumos ar bazedoksifēnu.

Pētījumos ar bazedoksifēnu trušu mātītēm, kas saņēma toksisku devu ( 0,5 mg/kg/dienā (1,5 reizes lielāka iedarbība par iedarbību uz cilvēka organismu)), novēroja abortu pieaugumu, bet augļiem – palielinātu sirds (kambaru starpsienas defektu) un skeleta (pārkaulošanās aizkavēšanās, deformēti vai nepareizi izvietoti galvenokārt mugurkaula un galvaskausa kauli) anomāliju sastopamību. Žurku barošana ar bazedoksifēnu mātēm toksiskā devā 1 mg/kg/dienā ( 0,4 cilvēka devas pret ķermeņa virsmas laukumu) samazināja dzīvi dzimušo skaitu un/vai to ķermeņa masu. Anomālijas augļu attīstībā netika konstatētas.

Žurku mātītēm pirms pārošanas ar zāles nesaņēmušiem tēviņiem un tās laikā katru dienu ievadīja 0,3– 30 mg/kg (0,15–14,6 reizes vairāk par cilvēka devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, mg/m2

[20 mg/kg deva cilvēkiem ir 12,3 mg/m2]). Negatīvas riesta ciklu un fertilitātes izmaiņas bija vērojamas visās bazedoksifēnu saņēmušo mātīšu grupās.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Konjugēto estrogēnu tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Pulverveida celuloze

Hipromeloze 2208 (100000 mPa•s)

Magnija stearāts

Kalcija fosfāts

Inerts pildvielas pārklājums

Saharoze

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Hipromeloze 2910 (6 mPa•s) (E464)

Hipromeloze 2910 (15 mPa•s)

Makrogols 400

Bazedoksifēna aktīvais pārklājums

Saharoze

Hipromeloze 2910 (3 mPa•s)

Saharozes monopalmitāts

Askorbīnskābe

Krāsainais pārklājums

Hipromeloze 2910 (6 mPa•s)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 400

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Caurspīdīgais pārklājums

Hidroksietilceluloze Povidons (E1201) Polidekstroze (E1200) Šķidrais maltīts

Poloksamērs 188

Uzdrukas tinte

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Izopropilspirts

Propilēnglikols (E1520)

Hipromeloze 2910 (6 mPa•s)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc blistera maisiņa atvēršanas izlietot 60 dienās.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

UPVH/monohlortrifluoretilēna blisteriepakojumi ar 28 ilgstošās darbības tabletēm.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/960/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 16. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas