Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Duloxetine Mylan (duloxetine) – Zāļu apraksts - N06AX21

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDuloxetine Mylan
ATĶ kodsN06AX21
Vieladuloxetine
RažotājsGenerics (UK) Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Duloxetine Mylan 30 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

Duloxetine Mylan 60 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

30 mg kapsulas

Katra kapsula satur 30 mg duloksetīna (Duloxetine) hidrohlorīda veidā.

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: katra kapsula satur 62,1 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

60 mg kapsulas

Katrā kapsulā ir 60 mg duloksetīna (Duloxetine) hidrohlorīda veidā.

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: katra kapsula satur 124,2 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Zarnās šķīstošā cietā kapsula.

30 mg kapsulas

Necaurspīdīgs zils vāciņš un necaurspīdīgs balts korpuss, apmēram 15,9 mm, abās pusēs gan uz vāciņa, gan korpusa ar zeltītu tinti virs “DL 30” uzdrukāts vārds “MYLAN”.

60 mg kapsulas

Necaurspīdīgs zils vāciņš un necaurspīdīgs dzeltens korpuss, apmēram 21,7 mm, abās pusēs gan uz vāciņa, gan korpusa ar baltu tinti virs “DL 60” uzdrukāts vārds “MYLAN”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Depresijas ārstēšana.

Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītu sāpju ārstēšana. Ģeneralizētas trauksmes ārstēšana.

Duloxetine Mylan indicēts pieaugušajiem.

Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Depresija

Sākumdeva un ieteicamā balstdeva ir 60 mg vienu reizi dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Klīniskos pētījumos no drošuma viedokļa vērtētas par 60 mg lielākas dienas devas, maksimālā lietotā deva bijusi 120 mg dienā. Tomēr nav klīnisku pierādījumu par to, ka pacienti, kuriem ieteicamā sākumdeva nav iedarbīga, varētu gūt labumu no devas palielināšanas.

Terapeitisko atbildes reakciju parasti novēro pēc 2 – 4 ārstēšanas nedēļām.

Pēc antidepresīvās atbildes reakcijas nostiprināšanās ārstēšanu ieteicams turpināt vairākus mēnešus, lai izvairītos no recidīva. Pacientiem ar atbildes reakciju pret duloksetīnu un depresijas recidīviem anamnēzē var apsvērt turpmāku ilgstošu ārstēšanu, lietojot 60 – 120 mg devu dienā.

Ģeneralizēta trauksme:

Pacientiem ar ģeneralizētu trauksmi ieteicamā sākumdeva ir 30 mg vienu reizi dienā neatkarīgi no ēdienreizēm. Pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju deva jāpalielina līdz 60 mg, kas ir parastā balstdeva vairumam pacientu.

Pacientiem, kuriem papildus ir arī depresija, sākumdeva un balstdeva ir 60 mg vienu reizi dienā (skatīt arī ieteikumu par devām augstāk).

Devu līdz 120 mg dienā efektivitāte ir pierādīta un izvērtēta no drošuma viedokļa klīniskajos pētījumos. Tāpēc pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju, lietojot 60 mg, var apsvērt devas palielināšanu līdz 90 mg vai 120 mg. Deva jāpalielina, ņemot vērā klīnisko atbildes reakciju un panesību.

Pēc atbildes reakcijas stabilizācijas ārstēšanu ieteicams turpināt vairākus mēnešus, lai izvairītos no recidīva.

Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītas sāpes

Sākumdeva un ieteicamā balstdeva ir 60 mg reizi dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Klīniskos pētījumos no drošuma viedokļa ir vērtētas dienas devas, kuras pārsniedz 60 mg, un maksimālā lietotā deva ir bijusi 120 mg dienā, lietojot to vienādi dalītās devās. Dažādiem indivīdiem duloksetīna koncentrācija plazmā ir ļoti atšķirīga (skatīt 5.2. apakšpunktu), un tādēļ dažiem pacientiem, kuriem 60 mg deva nav iedarbīga, varētu būt jālieto lielāka deva.

Terapeitiskā atbildes reakcija ir jānovērtē pēc 2 ārstēšanas mēnešiem. Pacientiem ar nepietiekamu sākotnējo atbildi papildu atbildes reakcija vēlāk par šo laiku ir maz ticama.

Regulāri ir jānovērtē ārstēšanas efektivitāte (vismaz ik pēc trīs mēnešiem) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas populācijas

Gados vecāki pacienti

Ņemot vērā tikai vecumu, gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, tāpat kā ar jebkurām zālēm, ārstējot gados vecākus pacientus, ir jāievēro piesardzība; īpaši tad, ja depresijas vai ģeneralizētas trauksmes gadījumā lieto Duloxetine Mylan 120 mg dienā, par ko ir maz informācijas (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Duloxetine Mylan nedrīkst lietot pacientiem ar aknu slimību, kas izraisījusi aknu darbības traucējumus (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min) deva nav jāpielāgo. Duloxetine Mylan nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min; lasiet 4.3. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Duloksetīnu nedrīkst lietot depresijas ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem sakarā ar šaubām par drošumu un efektivitāti (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktā).

Duloksetīna efektivitāte un drošums, 7 - 17 gadus veciem bērniem ārstējot ģeneralizētu trauksmi, nav noteikts. Jaunākie pieejamie dati ir aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.

Duloksetīna drošums un efektivitāte, ārstējot diabētiskas perifēras neiropātijas izraisītas sāpes, nav pētīti. Dati nav pieejami.

Ārstēšanas pārtraukšana

Jāizvairās no pēkšņas zāļu lietošanas pārtraukšanas. Pārtraucot ārstēšanu ar Duloxetine Mylan, deva jāsamazina pakāpeniski vismaz vienas līdz divu nedēļu laikā, lai samazinātu lietošanas pārtraukšanas reakciju risku (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ja pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas rodas neizturami simptomi, var apsvērt iepriekš parakstītās devas lietošanas atsākšanu. Pēc tam ārsts var turpināt samazināt devu, bet pakāpeniskāk.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Duloxetine Mylan lietošana vienlaikus ar neselektīviem neatgriezeniskiem monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoriem ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu slimība, kas izraisījusi aknu darbības traucējumus (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Duloxetine Mylan nedrīkst lietot kombinācijā ar fluvoksamīnu, ciprofloksacīnu vai enoksacīnu (t. i. spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem), jo šāda kombinācija izraisa duloksetīna plazmas koncentrācijas paaugstināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšanas ar Duloxetine Mylan uzsākšana ir kontrindicēta pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju, kas varētu pakļaut pacientus iespējamam hipertensīvās krīzes riskam (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Mānija un krampji

Duloxetine Mylan uzmanīgi lietojams pacientiem ar māniju anamnēzē vai bipolāru traucējumu un/vai krampju diagnozi.

Midriāze

Duloksetīna lietošanas gadījumā novērota midriāze, tāpēc, parakstot Duloxetine Mylan pacientiem ar paaugstinātu intraokulāro spiedienu vai tiem, kuriem ir akūtas šaura leņķa glaukomas risks, jāievēro piesardzība.

Asinsspiediens un sirdsdarbības ātrums

Dažiem pacientiem duloksetīns izraisa asinsspiediena paaugstināšanos un klīniski nozīmīgu hipertensiju. Tas var būt saistīts ar duloksetīna noradrenerģisko iedarbību. Duloksetīna lietošanas laikā ir ziņots par hipertensīvās krīzes gadījumiem (īpaši pacientiem ar hipertensiju anamnēzē). Tāpēc pacientiem ar diagnosticētu hipertensiju un/vai citu sirds slimību ieteicams veikt asinsspiediena kontroli, īpaši terapijas pirmajā mēnesī. Duloksetīns uzmanīgi jālieto pacientiem, kuru stāvokli var pasliktināt paātrināta sirdsdarbība vai asinsspiediena paaugstināšanās. Jāuzmanās arī tad, ja duloksetīns tiek lietots kombinācijā ar zālēm, kuras var ietekmēt tā metabolismu (skatīt

4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem duloksetīna lietošanas laikā tiek novērots pastāvīgi paaugstināts asinsspiediens, ir vai nu jāsamazina deva, vai arī pakāpeniski jāpārtrauc duloksetīna lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir nekontrolēta hipertensija, ārstēšanu ar duloksetīnu uzsākt nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kam tiek veikta hemodialīze (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), paaugstinās duloksetīna koncentrācija plazmā. Par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem lasiet 4.3. apakšpunktā. Informāciju par pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru disfunkciju lasiet 4.2. apakšpunktā.

Serotonīna sindroms

Tāpat kā ar citiem serotonīnerģiskiem līdzekļiem, lietojot duloksetīnu, var rasties serotonīna sindroms, potenciāli dzīvību apdraudošs stāvoklis, īpaši vienlaikus lietojot citus serotonīnerģiskus līdzekļus (to vidū SSAI, SNAI, tricikliskos antidepresantus vai triptānus), serotonīna metabolismu ietekmējošus līdzekļus, piemēram, MAO inhibitorus vai antipsihotiskus līdzekļus, vai citus dopamīna antagonistus, kas var ietekmēt serotonīnerģiskās neirālās pārvades sistēmas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Serotonīna sindroma simptomi var ietvert psihiskā stāvokļa pārmaiņas (piemēram, uzbudinājumu, halucinācijas, komu), veģetatīvās nervu sistēmas traucējumus (piemēram, tahikardiju, nestabilu asinsspiedienu, hipertermiju), neiromuskulāras novirzes (piemēram, hiperrefleksiju, koordinācijas traucējumus) un/vai kuņģa-zarnu trakta simptomus (piemēram, sliktu dūšu, vemšanu, caureju).

Ja vienlaicīga duloksetīna un citu serotonīnerģisko līdzekļu, kuri var ietekmēt serotonīnerģiskās un/vai dopamīnerģiskās neirotransmiteru sistēmas, lietošana ir klīniski pamatota, ieteicama rūpīga pacientu uzraudzība, sevišķi, uzsākot ārstēšanos un palielinot devu.

Divšķautņu asinszāle

Vienlaicīgas Duloxetine Mylan un divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu lietošanas gadījumā biežāk iespējamas blakusparādības.

Pašnāvība

Depresija un ģeneralizēta trauksme: depresija ir saistīta ar pastiprinātām domām par pašnāvību, ļaunuma nodarīšanu sev vai pašnāvību (pašnāvnieciski gadījumi). Šis risks saglabājas līdz nozīmīgas remisijas sasniegšanai. Tā kā pastāv iespēja, ka ārstēšanas pirmajās nedēļās uzlabošanās nenotiek, pacienti ir pastiprināti jākontrolē līdz brīdim, kad ir novērojama uzlabošanās. Vispārīgā klīniskā pieredze liecina, ka atveseļošanās agrīnajās stadijās var palielināties pašnāvības risks.

Citi psihiskie stāvokļi, kuru ārstēšanai tiek izrakstīts Duloxetine Mylan, arī var būt saistīti ar palielinātu pašnāvniecisku gadījumu risku. Turklāt, šie stāvokļi ir iespējami apvienojumā ar depresiju. Šī iemesla dēļ piesardzība, kura ir jāievēro, ārstējot pacientus ar depresiju, ir jāievēro arī, ārstējot pacientus ar citiem psihiskiem traucējumiem.

Pacientiem, kuriem ir bijuši pašnāvnieciski gadījumi, kā arī pacientiem, kuriem pirms terapijas uzsākšanas ir ievērojami pašnāvnieciska izturēšanās, ir lielāks pašnāvniecisku domu un pašnāvības mēģinājumu risks, un šie pacienti terapijas laikā ir rūpīgi jānovēro. Ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu par antidepresantu lietošanu psihisko traucējumu ārstēšanai rezultātu metaanalīze liecina, ka salīdzinājumā ar placebo, ārstējot ar antidepresantiem, pacientiem līdz 25 gadu vecumam ir lielāks pašnāvnieciskas uzvedības risks.

Duloksetīna terapijas laikā un uzreiz pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir ziņots par pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas izturēšanās gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Zāļu lietošanas laikā (īpaši terapijas sākumā vai pēc devas maiņas) jāveic rūpīga pacientu (jo īpaši augsta riska pacientu) uzraudzība. Pacienti un viņu aprūpētāji ir jābrīdina, ka ir pastāvīgi jāseko tam, vai nav novērojamas jebkādas negatīvas klīniskās izmaiņas, pašnāvnieciska uzvedība, domas par pašnāvību vai neparastas izmaiņas uzvedībā, kā arī nekavējoties jāvēršas pie speciālista gadījumos, kad šādi simptomi ir novērojami.

Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītas sāpes: tāpat kā citu līdzīgas iedarbības medikamentu (antidepresantu) lietošanas gadījumā, duloksetīna terapijas laikā un uzreiz pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir ziņots par pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas izturēšanās gadījumiem. Informāciju par riska faktoriem attiecībā uz pašnāvību skatīt augstāk. Ārstiem jāaicina pacienti ziņot par jebkādām depresīvām domām vai izjūtām.

Lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam

Duloxetine Mylan nedrīkst lietot bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Klīniskajos pētījumos ar antidepresantiem ārstētiem bērniem un pusaudžiem salīdzinājumā ar placebo grupu biežāk tika konstatēta pašnāvnieciska izturēšanās (pašnāvības mēģinājumi un domas par pašnāvību) un naidīgums (galvenokārt agresija, opozicionāra izturēšanās un dusmas). Ja klīniskas nepieciešamības dēļ tomēr tiek pieņemts lēmums par šādu terapiju, pacients rūpīgi jānovēro attiecībā uz pašnāvības simptomiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Turklāt ilgtermiņā apkopotas drošuma informācijas saistībā ar bērnu un pusaudžu augšanu, nobriešanu, kā arī kognitīvo un ar uzvedību saistīto attīstību nav (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Asiņošana

Selektīvo serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru (SSAI) un serotonīna/noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitoru (SNAI), tostarp duloksetīna, lietošanas gadījumā saņemti ziņojumi par patoloģisku asiņošanu, piemēram, par ekhimozēm, purpuru un kuņģa-zarnu trakta asiņošanu. Pacientiem, kas lieto antikoagulantus un/vai zāles, kas, kā zināms, ietekmē trombocītu funkciju (piemēram, NPL vai acetilsalicilskābe (ASS)), kā arī pacientiem ar zināmu noslieci uz asiņošanu ieteicams ievērot piesardzību.

Hiponatriēmija

Duloxetine Mylan lietošanas laikā ir aprakstīta hiponatriēmija, tostarp arī gadījumi, kad nātrija jonu koncentrācija serumā bijusi zemāka par 110 mmol/l. Hiponatriēmiju var izraisīt nepietiekamas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms jeb SIADH. Lielākā daļa hiponatriēmijas gadījumu aprakstīta gados vecākiem pacientiem, īpaši apvienojumā ar nesen bijušu vai esošu stāvokli, kas rada šķidruma līdzsvara traucējumu tendenci. Piesardzība jāievēro pacientiem ar palielinātu hiponatriēmijas risku, piemēram, gados vecākiem cilvēkiem, cirozes slimniekiem, dehidratētiem pacientiem vai ar diurētiskiem līdzekļiem ārstētiem pacientiem.

Ārstēšanas pārtraukšana

Pārtraucot ārstēšanu, pārtraukšanas simptomi rodas bieži, īpaši tad, ja terapija tiek pārtraukta pēkšņi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos, pēkšņi pārtraucot ārstēšanu, blakusparādības radās aptuveni 45% ar duloksetīnu ārstēto pacientu un 23% pacientu, kas lietoja placebo.

Pārtraukšanas simptomu risks pēc SSAI un SNAI lietošanas pārtraukšanas var būt atkarīgs no vairākiem faktoriem, tostarp no terapijas ilguma, lietotās devas un devas samazināšanas ātruma. Visbiežāk novērotās blakusparādības ir minētas 4.8 apakšpunktā. Kopumā šie simptomi ir viegli vai vidēji smagi, tomēr dažiem pacientiem tie var būt smagi. Simptomi parasti rodas dažu pirmo dienu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, bet ļoti retos gadījumos par šādiem simptomiem ziņots pacientiem, kas nejauši izlaiduši devu. Kopumā šie simptomi ir pašierobežojoši un parasti izzūd 2 nedēļu laikā, lai gan dažiem cilvēkiem tie var saglabāties ilgāk (2 – 3 mēnešus vai ilgāk). Tādēļ, pārtraucot terapiju, duloksetīna devu ieteicams samazināt pakāpeniski, vismaz 2 nedēļu laikā, ņemot vērā pacienta vajadzības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Ir maz informācijas par duloksetīna 120 mg lietošanu gados vecākiem pacientiem ar depresiju un ģeneralizētu trauksmi. Tāpēc, lietojot maksimālo devu gados vecāku pacientu ārstēšanai, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Akatīzija/psihomotors nemiers

Duloksetīna lietošana ir saistīta ar akatīzijas, kam raksturīgs subjektīvi nepatīkams vai traucējošs nemiers un nepieciešamība kustēties, ko pavada nespēja mierīgi nosēdēt vai nostāvēt, rašanos. Šie simptomi visbiežāk rodas dažu pirmo terapijas nedēļu laikā. Pacientiem, kam rodas šie simptomi, devas palielināšana var radīt nelabvēlīgu ietekmi.

Duloksetīnu saturoši medikamenti

Dažādām indikācijām (diabētiskās neiropātijas izraisītu sāpju, depresijas, ģeneralizētas trauksmes un stresa urīna nesaturēšanas ārstēšanai) duloksetīns tiek lietots ar atšķirīgiem nosaukumiem. Vienlaicīgi nav ieteicams lietot vairāk nekā vienu duloksetīnu saturošu medikamentu.

Hepatīts/palielināts aknu enzīmu līmenis

Lietojot duloksetīnu, ziņots par aknu bojājuma gadījumiem, tostarp izteiktu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos (> 10 reizes virs augšējās normas robežas), hepatītu un dzelti (skatīt

4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu šie traucējumi radās pirmajos ārstēšanas mēnešos. Aknu bojājuma raksturs bija galvenokārt hepatocelulārs. Duloksetīns uzmanīgi jālieto pacientiem, kas tiek ārstēti ar citām aknu bojājumu izraisošām zālēm.

Saharoze

Duloxetine Mylan zarnās šķīstošās cietās kapsulas satur saharozi. Pacienti ar reti sastopamu pārmantotu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharozes-izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitori: serotonīna sindroma riska dēļ duloksetīnu nedrīkst lietot kombinācijā ar neselektīviem neatgriezeniskiem monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoriem, kā arī vismaz 14 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar MAO inhibitoriem. Ņemot vērā duloksetīna pusperiodu, jānogaida vismaz 5 dienas pēc Duloxetine Mylan lietošanas pārtraukšanas, līdz var sākt lietot MAO inhibitoru (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga Duloxetine Mylan lietošana ar selektīviem atgriezeniskiem MAO inhibitoriem, piemēram, moklobemīdu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Antibiotika linezolīds ir atgriezenisks, neselektīvs MAO inhibitors un to nedrīkst lietot pacienti, kas tiek ārstēti ar Duloxetine Mylan (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP 1A2 inhibitori: CYP1A2 ir iesaistīts duloksetīna metabolismā, tāpēc vienlaicīga duloksetīna lietošana ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem izraisīs duloksetīna koncentrācijas paaugstināšanos. Fluvoksamīns (100 mg reizi dienā), spēcīgs CYP1A2 inhibitors, samazināja šķietamo duloksetīna plazmas klīrensu par aptuveni 77% un palielināja AUCo-t 6 reizes. Tāpēc Duloxetine Mylan nedrīkst lietot kombinācijā ar spēcīgiem CYP1A2 inhibitoriem, tādiem kā fluvoksamīns (skatīt

4.3. apakšpunktu).

CNS ietekmējošas zāles: duloksetīna lietošanas risks kombinācijā ar citām CNS ietekmējošām zālēm nav sistemātiski pētīts, izņemot šajā apakšpunktā aprakstītos gadījumus. Tātad ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Duloxetine Mylan kombinācijā ar citiem centrālas darbības zāļu līdzekļiem vai vielām, tostarp alkoholu un sedatīviem zāļu līdzekļiem (piemēram, benzodiazepīniem, morfīnmimētiskiem līdzekļiem, antipsihotiskiem līdzekļiem, fenobarbitālu, sedatīviem prethistamīna līdzekļiem).

Serotonīnerģiski līdzekļi: retos gadījumos pacientiem, kas lieto SSAI/SNAI vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm, novērots serotonīna sindroms. Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Duloxetine Mylan vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm, tādām kā SSAI, SNAI, tricikliskajiem antidepresantiem, piemēram, klomipramīnu vai amitriptilīnu, MAO inhibitoriem, piemēram, moklobemīdu vai linezolīdu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) vai triptāniem, tramadolu, petidīnu un triptofānu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Duloksetīna ietekme uz citām zālēm

CYP1A2 metabolizētas zāles: teofilīna, CYP1A2 substrāta, farmakokinētiku vienlaicīga lietošana ar duloksetīnu (60 mg divreiz dienā) nozīmīgi neietekmēja.

CYP2D6 metabolizētas zāles: duloksetīns ir vidēji stiprs CYP2D6 inhibitors. Lietojot duloksetīna devu 60 mg divas reizes dienā kopā ar vienu dezipramīna (CYP2D6 substrāts) devu, dezipramīna AUC palielinājās trīs reizes. Vienlaicīga duloksetīna (40 mg divreiz dienā) lietošana palielina tolterodīna

(2 mg divreiz dienā) līdzsvara stāvokļa AUC par 71%, bet neietekmē tā 5-hidroksilmetabolīta farmakokinētiku, un deva nav jāpielāgo. Jāievēro piesardzība, kad Duloxetine Mylan tiek lietots vienlaikus ar zāļu līdzekļiem, ko metabolizē galvenokārt CYP2D6 (risperidons, tricikliskie antidepresanti, kā piemēram nortriptilīns, amitriptilīns un imipramīns, īpaši tad, ja tiem ir šaurs

terapeitiskais indekss (piemēram, flekainīds, propafenons un metoprolols)).

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi un citi steroīdie līdzekļi: in vitro pētījumu rezultāti liecina, ka duloksetīns neierosina CYP3A katalītisko aktivitāti. Specifiski in vivo zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Antikoagulanti un antiagreganti: jāuzmanās, lietojot duloksetīnu kombinācijā ar perorāli lietojamiem antikoagulantiem vai antiagregantiem, jo ir palielināta asiņošanas iespējamība farmakodinamiskas mijiedarbības dēļ. Turklāt, lietojot duloksetīnu ar varfarīnu ārstētiem pacientiem, ir ziņots par palielinātu starptautisko standartizēto koeficientu (INR). Tomēr vienlaikus duloksetīna un varfarīna lietošana stabilas zāļu koncentrācijas gadījumā veseliem brīvprātīgajiem klīniskās farmakoloģijas pētījuma ietvaros neizraisīja klīniski nozīmīgas INR pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vai R- vai S-varfarīna farmakokinētikas pārmaiņas.

Citu zāļu ietekme uz duloksetīnu

Antacīdie līdzekļi un H2 antagonisti: duloksetīna lietošana vienlaikus ar alumīniju un magniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem vai ar famotidīnu nozīmīgi neietekmēja ne duloksetīna uzsūkšanās ātrumu, ne apjomu pēc 40 mg perorālas devas lietošanas.

CYP1A2 induktori: populācijas farmakokinētikas analīzes liecina, ka smēķētājiem ir par gandrīz 50% zemāka duloksetīna koncentrācija plazmā nekā nesmēķētājiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Fertilitāte

Duloksetīns nav ietekmējis vīriešu fertilitāti, un ietekme uz sieviešu fertilitāti ir novērota tikai devās, kas toksiskas mātei.

Grūtniecība

Nav piemērotu datu par duloksetīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti, ja duloksetīna sistēmiskais līmenis (AUC) ir mazāks nekā maksimālā klīniskā iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Epidemioloģiski dati liecina, ka SSAI lietošana grūtniecības laikā, īpaši vēlīnā periodā, var palielināt persistējošas pulmonālas hipertensijas (persistent pulmonary hypertension in the newborn; PPHN) risku jaundzimušajiem. Lai gan pētījumos nav pētīta PPHN saistība ar ārstēšanu ar SNAI, šo iespējamo duloksetīna radīto risku nevar izslēgt, ņemot vērā radniecīgo darbības mehānismu (serotonīna atpakaļsaistes inhibīcija).

Tāpat kā citu serotonīnerģisko zāļu lietošanas gadījumā, ja māte neilgi pirms dzemdībām lietojusi duloksetīnu, jaundzimušajam iespējami zāļu lietošanas pārtraukšanas izraisīti simptomi. Ar duloksetīnu novērotie lietošanas pārtraukšanas simptomi var būt hipotonija, trīce, nervozitāte, ēdināšanas grūtības, respiratorais distress un krampji. Vairums gadījumu radušies vai nu tūlīt pēc dzimšanas, vai dažas dienas pēc dzimšanas.

Duloxetine Mylan grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais guvums attaisno iespējamo risku auglim. Sievietei jāiesaka informēt ārstu, ja terapijas laikā viņai iestājas grūtniecība vai viņa plāno grūtniecību.

Barošana ar krūti

Duloksetīns ļoti vāji izdalās mātes pienā cilvēkam (balstoties uz pētījumu ar 6 pacientēm laktācijas periodā, kuras nebaroja bērnu ar krūti). Aprēķinātā dienas deva zīdaiņiem mg/kg veidā ir aptuveni 0,14% no mātes devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Duloksetīna drošums zīdaiņiem nav zināms, tādēļ Duloxetine Mylan lietošana barošanas ar krūti periodā nav ieteicama.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Duloxetine Mylan var izraisīt sedāciju un reiboni. Pacienti jābrīdina, ka gadījumā, ja viņiem rodas sedācija vai reibonis, viņiem jāizvairās no potenciāli bīstamu uzdevumu veikšanas (piem., automašīnas vadīšanas vai iekārtu apkalpošanas).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila apkopojums

Visbiežāk ar Duloxetine Mylan ārstētajiem pacientiem novērotās blakusparādības bija slikta dūša, galvassāpes, sausa mute, miegainība un reibonis. Tomēr vairums bieži novēroto blakusparādību bija viegli vai vidēji smagi izteiktas, tās parasti sākās ārstēšanas sākumā un vairumā gadījumu ārstēšanas gaitā mazinājās.

b. Nevēlamo blakusparādību apkopojuma tabula

1. tabulā norādītas nevēlamas blakusparādības, kas novērotas atbilstoši spontāniem ziņojumiemun ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos.

1. tabula: Blakusparādības

Biežuma kategorijas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000).

Katrā biežuma kategorijā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā.

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

Laringīts

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Anafilaktiska

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

Paaugstinātas

 

 

 

 

jutības reakcijas

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Hipotireoze

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

Samazināta

Hiperglikēmija

Dehidratācija

 

 

ēstgriba

(īpaši ziņots diabēta

Hiponatriēmija

 

 

 

pacientiem)

SIADH6

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Bezmiegs

Domas par

Pašnāvnieciska

 

 

Uzbudinājums

pašnāvību 5, 7

uzvedība 5, 7

 

 

Samazināta

Miega traucējumi

Mānija

 

 

dzimumtieksme

Bruksisms

Halucinācijas

 

 

Trauksme

Dezorientācija

Agresija un

 

 

Patoloģisks

Apātija

dusmas4

 

 

orgasms

 

 

 

 

Patoloģiski sapņi

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Galvassāpes

Reibonis

Miokloniski

Serotonīna

 

Miegainība

Letarģija

krampji

sindroms 6

 

 

Trīce

Akatīzija7

Krampji1

 

 

Parestēzijas

Nervozitāte

Psihomotors

 

 

 

Uzmanības

nemiers 6

 

 

 

traucējumi

Ekstrapiramidāli

 

 

 

Garšas sajūtas

simptomi6

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Diskinēzija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

Slikta miega

 

 

 

 

kvalitāte

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

Redzes

Midriāze

Glaukoma

 

 

miglošanās

Redzes traucējumi

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

Troksnis ausīs1

Vertigo

 

 

 

 

Sāpes ausīs

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

Sirdsklauves

Tahikardija

 

 

 

 

Supraventikulāra

 

 

 

 

aritmija,

 

 

 

 

galvenokārt

 

 

 

 

priekškambaru

 

 

 

 

mirdzēšana

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Asinsspiediena

Samaņas zudums2

Hipertensīvā

 

 

paaugstināšanās3

Hipertensija3,7

krīze3,6

 

 

Pietvīkums

Ortostatiska

 

 

 

 

hipotensija2

 

 

 

 

Perifēra salšanas

 

 

 

 

sajūta

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Žāvāšanās

Rīkles

 

 

 

 

aizžņaugšanas

 

 

 

 

sajūta

 

 

 

 

Deguna asiņošana

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Slikta dūša

Aizcietējums

Kuņģa-zarnu trakta

Stomatīts

 

Sausa mute

Caureja

asiņošana7

Svaigu asiņu

 

 

Sāpes vēderā

Gastroenterīts

piejaukums

 

 

Vemšana

Atraugas

izkārnījumiem

 

 

Dispepsija

Gastrīts

Slikta elpa

 

 

Flatulence

Disfāgija

Mikroskopiskais

 

 

 

 

kolīts9

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Hepatīts3

Aknu mazspēja6

 

 

 

Paaugstināts aknu

Dzelte6

 

 

 

enzīmu līmenis

 

 

 

 

(ALAT, ASAT,

 

 

 

 

sārmainā fosfatāze)

 

 

 

 

Akūts aknu

 

 

 

 

bojājums

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Pastiprināta

Svīšana naktī

Stīvensa-

Ādas vaskulīts

 

svīšana

Nātrene

Džonsona

 

 

Izsitumi

Kontaktdermatīts

sindroms6

 

 

 

Auksti sviedri

Angioneirotiska

 

 

 

Fotosensitivitātes

tūska6

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

Pastiprināta

 

 

 

 

tendence uz zilumu

 

 

 

 

veidošanos

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Skeleta-muskuļu

Muskuļu

Trizms

 

 

sāpes

saspringums

 

 

 

Muskuļu spazmas

Muskuļu

 

 

 

 

raustīšanās

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Dizūrija

Urīna aizture

Izmainīts urīna

 

 

Pollakiūrija

Apgrūtināta

aromāts

 

 

 

urinēšana

 

 

 

 

Niktūrija

 

 

 

 

Poliūrija

 

 

 

 

Pavājināta urīna

 

 

 

 

plūsma

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

Erektila

Ginekoloģiska

Menopauzes

 

 

disfunkcija

asiņošana

simptomi

 

 

Ejakulācijas

Menstruālā cikla

Galaktoreja

 

 

traucējumi

traucējumi

Hiperprolaktinē

 

 

Aizkavēta

Seksuāla

mija

 

 

ejakulācija

disfunkcija

 

 

 

 

Sāpes sēkliniekos

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Kritieni8

Sāpes krūtīs7

 

 

 

Nespēks

Slikta pašsajūta

 

 

 

 

Aukstuma sajūta

 

 

 

 

Slāpes

 

 

 

 

Drebuļi

 

 

 

 

Savārgums

 

 

 

 

Karstuma sajūta

 

 

 

 

Grūtības staigāt

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

Samazināta

Palielināta ķermeņa

Paaugstināts

 

 

ķermeņa masa

masa

holesterīna

 

 

 

Paaugstināts

līmenis asinīs

 

 

 

kreatīna

 

 

 

 

fosfokināzes

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts kālija

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

1Par krampjiem un trokšņiem ausīs ziņots arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

2Ziņots par ortostatiskas hipotensijas un sinkopes gadījumiem, īpaši ārstēšanas sākumā.

3Skatīt 4.4. apakšpunktu.

4Par agresijas un dusmu gadījumiem īpaši ziņots ārstēšanas sākumā vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

5Par pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas uzvedības gadījumiem ziņots duloksetīna terapijas laikā vai neilgi pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

6Nevēlamo blakusparādību sastopamība aprēķināta saskaņā ar pēcreģistrācijas novērojumu laikā saņemtajiem ziņojumiem, ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā nav novērotas.

7No placebo statistiski nozīmīgi neatšķiras.

8Kritieni biežāk novēroti gados vecākiem pacientiem (vecums 65 gadi).

9Biežums ir pamatots ar visiem klīniskā pētījuma datiem.

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Duloksetīna lietošanas pārtraukšana (īpaši pēkšņa) bieži izraisa pārtraukšanas simptomus. Visbiežāk novērotās reakcijas ir reibonis, jušanas traucējumi (tostarp parestēzijas vai elektriskās strāvas triecieniem līdzīgas sajūtas, īpaši galvā), miega traucējumi (tostarp bezmiegs un intensīvi sapņi), nogurums, miegainība, uzbudinājums vai trauksme, slikta dūša un/vai vemšana, trīce, galvassāpes, muskuļu sāpes, aizkaitināmība, caureja, hiperhidroze un reibonis.

Kopumā, pārtraucot lietot SSAI un SNAI, šīs reakcijas ir vieglas vai vidēji smagas un pašierobežojošas, tomēr dažiem pacientiem tās var būt smagas un/vai ilgstošas. Tādēļ, ja ārstēšana ar duloksetīnu nav vairāk nepieciešama, ieteicams terapiju pārtraukt, pakāpeniski samazinot devu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Trīs klīnisko pētījumu par duloksetīna lietošanu pacientiem ar diabētiskās neiropātijas izraisītām sāpēm 12 nedēļu akūtā fāzē duloksetīna grupas pacientiem, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērota neliela, taču statistiski nozīmīga glikozes daudzuma palielināšanās asinīs. HbA1c bija stabils gan ar duloksetīnu, gan ar placebo ārstētiem pacientiem. Šo pētījumu pagarinājuma fāzē, kas ilga līdz 52 nedēļām, konstatēja HbA1c pieaugumu gan duloksetīna, gan standarta terapijas grupās, bet duloksetīna lietotāju grupā vidējais pieaugums bija par 0,3% lielāks. Konstatēja arī nelielu glikozes līmeņa pieaugumu tukšā dūšā un kopējā holesterīna pieaugumu ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem, bet standarta terapijas grupā laboratoriskās analīzes liecināja par nelielu šo raksturlielumu samazinājumu.

Pēc sirdsdarbības ātruma koriģētais QT intervāls ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem neatšķīrās no tā, kas novērots ar placebo ārstētiem pacientiem. Ar duloksetīnu un placebo ārstētiem pacientiem netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības QT, PR, QRS un QTcB rādītājos.

d. Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos ar duloksetīnu tika ārstēti 509 bērni 7 - 17 gadu vecumā, kuriem bija klīniska depresija, un 241 bērns, kam 7 - 17 gadu vecumā bija ģeneralizēta trauksme. Parasti bērniem un pusaudžiem duloksetīna izraisītās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas tām, kādas novērotas pieaugušajiem.

467 bērniem, kuri klīniskajos pētījumos sākotnēji tika randomizēti duloksetīna lietošanai, pēc

10 nedēļām ķermeņa masa bija samazinājusies vidēji par 0,1 kg salīdzinājumā ar palielināšanos par vidēji 0,9 kg pacientiem (n = 353), kuri bija saņēmuši placebo. Pēc tam četrus līdz sešus mēnešus

ilgajā pētījuma pagarinājumā pacientu vidējā tendence bija atgūt sākotnējās ķermeņa masas paredzamās procentīles, pamatojoties uz datiem par populācijas vecumu un dzimuma piederību.

Līdz deviņus mēnešus ilgos pētījumos ar duloksetīnu ārstētajiem bērniem ir novērota auguma garuma procentīles samazināšanās vidēji par 1% (samazināšanās par 2% 7–11 gadus veciem bērniem un palielināšanās par 0,3% 12–17 gadus veciem pusaudžiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par pārdozēšanas gadījumiem, lietojot duloksetīnu vienu pašu vai kombinācijā ar citām zālēm, duloksetīna devai sasniedzot 5400 mg. Ir ziņots par dažiem letāliem gadījumiem, galvenokārt jauktas pārdozēšanas gadījumā, bet arī tikai ar duloksetīna devu aptuveni 1000 mg. Pārdozēšanas pazīmes un simptomi (duloksetīns viens pats vai kombinācijā ar citām zālēm) ir miegainība, koma, serotonīna sindroms, krampji, vemšana un tahikardija.

Duloksetīnam nav zināms specifisks antidots, bet, ja rodas serotonīna sindroms, var apsvērt specifisku terapiju (piemēram, ar ciproheptadīnu un/vai temperatūras kontroli). Jānodrošina elpceļu caurlaidība. Ieteicams kontrolēt sirdsdarbību un dzīvībai svarīgās pazīmes un veikt atbilstošu simptomātisku un uzturošu ārstēšanu. Var būt indicēta kuņģa skalošana, ja tā tiek veikta neilgi pēc iekšķīgās lietošanas vai simptomātiskiem pacientiem. Aktivētā ogle var noderīgi mazināt uzsūkšanos. Duloksetīnam ir liels izkliedes tilpums, tāpēc forsētā diurēze, hemoperfūzija un apmaiņas perfūzija nebūs noderīgas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi antidepresanti. ATĶ kods: N06AX21.

Darbības mehānisms

Duloksetīns ir kombinēts serotonīna (5-HT) un noradrenalīna (NA) atpakaļsaistes inhibitors. Tas vāji kavē dopamīna atpakaļsaisti bez nozīmīgas afinitātes pret histamīnerģiskiem, dopamīnerģiskiem, holīnerģiskiem un adrenerģiskiem receptoriem. Duloksetīns atkarībā no devas paaugstina serotonīna un noradrenalīna līmeni ārpus šūnas dažādos dzīvnieku galvas smadzeņu apvidos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Preklīniskajos pētījumos duloksetīns normalizēja sāpju sliekšņa līmeņus vairākos neiropātijas un iekaisuma izraisītu sāpju modeļos, kā arī mazināja sāpes pastāvīgu sāpju modelī. Uzskata, ka duloksetīna pretsāpju darbība ir saistīta ar descendējošo sāpes inhibējošo ceļu potencēšanu centrālajā nervu sistēmā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Depresija: duloksetīns tika pētīts klīniskā programmā, kurā piedalījās 3158 pacienti (1285 iedarbības pacientgadi), kuri atbilda DSM-IV depresijas kritērijiem. Duloksetīna efektivitāte ieteicamajā devā – 60 mg reizi dienā – tika pierādīta trijos no trīs randomizētajiem, dubultmaskētajiem, placebo kontrolētajiem, fiksētas devas akūtajiem pētījumiem ambulatoriskiem pacientiem ar depresiju. Kopumā duloksetīna efektivitāte pierādīta, lietojot no 60 līdz 120 mg dienas devu piecos no septiņiem randomizētajiem, dubultmaskētajiem, placebo kontrolētajiem, fiksētas devas akūtajiem pētījumiem pieaugušiem ambulatoriskiem pacientiem ar depresiju.

Duloksetīnam konstatēts statistisks pārākums pār placebo, nosakot uzlabošanos pēc 17 punktu

Hamiltona Depresijas Vērtēšanas skalas (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) kopējā punktu skaita (tostarp gan pēc emocionālajiem, gan somatiskajiem depresijas simptomiem). Duloksetīna lietošanas gadījumā, salīdzinot ar placebo, bija arī statistiski nozīmīgi labāki atbildes reakcijas un remisijas raksturlielumi. Tikai nelielai pivotālos klīniskos pētījumos iekļauto pacientu daļai bija smaga depresija (sākotnēji HAM-D 25).

Recidīvu profilakses pētījumā pacientus, kam bija atbildes reakcija pret 12 nedēļu akūtu ārstēšanu ar nekodētu duloksetīnu 60 mg reizi dienā, tika nejaušināti iedalīti turpmākos 6 mēnešus saņemt vai nu duloksetīnu 60 mg reizi dienā, vai placebo. Lietojot duloksetīnu pa 60 mg reizi dienā, novēroja statistiski nozīmīgu pārākumu, salīdzinot ar placebo (p=0,004) primāro iznākumu, depresijas recidīvu novēršanas ziņā, kas tika izteikta ar laiku līdz recidīvam. Recidīvu biežums 6 mēnešu dubultmaskētajā novērošanas periodā bija attiecīgi 17% un 29% duloksetīna un placebo lietotāju grupās.

52 nedēļu ilgas placebo kontrolētas dubultmaskētas terapijas laikā ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem ar recidivējošu depresiju bija ievērojami ilgāks bezsimptomu periods (p<0,001), salīdzinot ar pacientiem, kas tika nejaušināti iedalīti placebo grupā. Visiem pacientiem iepriekš bija atbildes reakcija pret duloksetīnu nemaskētas duloksetīna terapijas laikā (28 - 34 nedēļas), lietojot devu 60 – 120 mg dienā. 52 nedēļu ilgas placebo kontrolētas dubultmaskētas terapijas fāzes laikā 14,4% ar duloksetīnu ārstēto pacientu un 33,1% ar placebo ārstēto pacientu radās depresijas simptomu recidīvs (p<0,001).

Duloksetīna iedarbība uz gados vecākiem pacientiem ( 65 gadi) ar depresiju, lietojot 60 mg vienu reizi dienā, tika īpaši pētīta pētījumā, kurā ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem (salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo) tika konstatēta statistiski nozīmīga atšķirība HAMD17 rādītāja samazinājumā. Duloksetīna 60 mg vienu reizi dienā panesamība gados vecākiem pacientiem bija pielīdzināma panesamībai, kura tika novērota gados jaunākiem pieaugušajiem. Tomēr informācija par gados vecāku pacientu ārstēšanu ar maksimālo devu (120 mg dienā) ir ierobežota, un tāpēc, ārstējot gados vecākus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Ģeneralizēta trauksme: duloksetīns bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo piecos no pieciem pētījumiem, no kuriem četri bija randomizēti, dubultakli, ar placebo kontrolēti akūti pētījumi, bet viens

– recidīvu profilakses pētījums ar pieaugušajiem ar ģeneralizētu trauksmi.

Duloksetīns bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo, mērot pēc labāka kopējā rādītāja pēc Hamiltona Trauksmes skalas (Hamilton Anxiety Scale) (HAM-A)) un pēc vispārējā funkcionālā uzlabojuma rādītāja pēc Šīhena Rīcībnespējas vērtēšanas skalas (Sheehan Disability Scale (SDS)). Salīdzinot ar placebo, atbildes reakcijas un remisijas rādītāji arī bija augstāki, lietojot duloksetīnu. Duloksetīna lietotājiem tika konstatēti ar venlafaksīnu salīdzināmi efektivitātes rādītāji, vērtējot kopējo rādītāju uzlabojumu pēc HAM-A skalas.

Recidīvu profilakses pētījumā pacienti ar atbildes reakciju uz 6 mēnešus ilgu akūtā stāvokļa atklātu ārstēšanu ar duloksetīnu tika nejaušināti iedalīti duloksetīna vai placebo lietotājos uz vēl papildu 6 mēnešiem. Pacientiem, kuri lietoja duloksetīnu 60 mg - 120 mg vienu reizi dienā recidīvu profilaksei, konstatēja statistiski nozīmīgu pārākumu, salīdzinot ar placebo (p<0.001), mērot pēc laika līdz recidīvam. Recidīvu biežums 6 mēnešus ilgā dubultaklā kontroles periodā bija 14% duloksetīna lietotājiem un 42% placebo lietotājiem.

Tika veikts pētījums par vienu reizi dienā lietotu duloksetīna 30 – 120 mg (izvēloties pēc vajadzības) devu efektivitāti gados vecākiem pacientiem (pēc 65 gadu vecuma) ar ģeneralizētu trauksmi, un šī pētījuma laikā tika novērots, ka, salīdzinot ar placebo saņēmušajiem pacientiem, ar duloksetīnu ārstētajiem pacientiem statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējais pēc HAM-A skalas iegūtais rezultāts. Vienu reizi dienā lietotu duloksetīna 30 – 120 mg devu efektivitāte un drošums gados vecākiem pacientiem ar ģeneralizētu trauksmi bija līdzīgs tam, kas pētījumos novērots gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Tomēr dati par gados vecākiem pacientiem, kuri saņēmuši maksimālo devu (120 mg dienā), ir ierobežoti, tādēļ gadījumos, kad šāda deva tiek lietota gados vecākiem pacientiem, ieteicams ievērot piesardzību.

Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītas sāpes: duloksetīna efektivitāte diabētiskās neiropātijas izraisītu sāpju ārstēšanā tika noteikta divos randomizētos, 12 nedēļas ilgos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos, fiksētas devas pētījumos pieaugušajiem (22 līdz 88 gadi) ar diabētiskās neiropātijas izraisītām sāpēm vismaz pēdējo sešu mēnešu laikā. Pacienti ar diagnosticētu depresiju šajos pētījumos netika iekļauti. Primārais iznākums bija reizi nedēļā noteiktais vidējais 24 stundu vidējo sāpju raksturlielums, kuru dienasgrāmatā ik dienas atzīmēja pacienti uz 11 punktu Likerta (Likert) skalas.

Abos pētījumos, lietojot duloksetīnu 60 mg vienu reizi dienā un 60 mg divas reizes dienā, tika novērota ievērojama sāpju samazināšanās, salīdzinot ar placebo. Dažiem pacientiem zāļu iedarbība tika konstatēta ārstēšanas pirmās nedēļas laikā. Atšķirība vidējās uzlabošanās ziņā starp abām aktīvās terapijas grupām bija nenozīmīga. Sāpju samazināšanos par vismaz 30% novēroja aptuveni 65% ar duloksetīnu ārstēto pacientu, salīdzinot ar 40% placebo grupā. Atbilstošie skaitļi sāpju samazinājumam par vismaz 50% bija attiecīgi 50% un 26%. Klīnisko atbildes reakcijas pakāpi (50% vai izteiktāka sāpju mazināšanās) analizēja atkarībā no tā, vai pacientam radās miegainība ārstēšanas laikā. Pacientiem, kam neradās miegainība, klīnisko atbildes reakciju novēroja 47% pacientu, kas saņēma duloksetīnu un 27% pacientu, kas saņēma placebo. Klīniskās atbildes reakcijas pakāpe pacientiem, kam radās miegainība, bija 60%, lietojot duloksetīnu, un 30%, lietojot placebo. Pacienti, kam nebija vērojama sāpju mazināšanās par 30% 60 dienu ilgas terapijas laikā, nesasniedza šo līmeni turpmākas ārstēšanas laikā.

Atklātā ilglaicīgā un nekontrolētā pētījumā sāpju samazināšanās pacientiem, atbildot uz 8 nedēļu ārstēšanu ar duloksetīnu (60 mg reizi dienā), saglabājās turpmākajos 6 mēnešos, nosakot 24 stundu vidējo sāpju raksturlielumu pēc izmaiņām Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatriskā populācija

Duloksetīns nav pētīts pacientiem līdz septiņu gadu vecumam. Ar 7 - 17 gadus veciem bērniem

(n = 800), kam bija depresija, tika veikti divi paralēli randomizēti dubultmaskēti klīniskie pētījumi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Abos šajos pētījumos bija 10 nedēļu ilga placebo un ar aktīvo vielu (fluoksetīnu) kontrolēta akūtā fāze, kam sekoja sešus mēnešus ilgs ar aktīvo vielu kontrolēts pētījuma pagarinājums. Ne duloksetīna (lietojot pa 30–120 mg), ne aktīvās kontroles grupā (lietojot pa 20–

40 mg fluoksetīna) netika novērotas statistiski nozīmīgas atšķirības ar placebo, salīdzinot kopējo vērtējumpunktu skaitu, kas iegūts pēc Bērnu depresijas vērtēšanas pārskatītās skalas (CDRS-R), pētījuma sākumā un beigās. Salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar fluoksetīnu, duloksetīnu saņēmušajiem pacientiem nevēlamu blakusparādību, galvenokārt sliktas dūšas, dēļ, zāļu lietošanu pārtrauca biežāk. 10 nedēļu ilgajā akūtās ārstēšanas periodā tika ziņots par pašnāvniecisku uzvedību (duloksetīns 0/333 [0%], fluoksetīns 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). gadījumu). Visu

36 pētījuma nedēļu garumā pacientiem 6 no 333 pacientiem, sākotnēji randomizētiem ar duloksetīnu un 3 no 255 pacientiem, sākotnēji randomizētiem ar fluoksetīnu novēroja pašnāvniecisku uzvedību (sastopamība bija 0,039 gadījumi uz pacienta gadu, lietojot duloksetīnu un 0,026 lietojot fluoksetīnu). Turklāt vienam pacientam, kas pārgāja no placebo grupas uz duloksetīnu, tā lietošanas laikā novēroja pašnāvniecisku uzvedību.

Veikts randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums par 7 - 17 gadus veciem pacientiem (n = 272) ar ģeneralizētu trauksmi. Pētījumam bija 10 nedēļu ilga ar placebo kontrolēta akūtās terapijas fāze, un pēc tās bija 18 nedēļu ilgs ārstēšanas perioda pagarinājums. Šajā pētījumā tika izmantota elastīga devu shēma, lai būtu iespējams devu lēni palielināt no 30 mg vienu reizi dienā līdz lielākai devai (maksimālā deva bija 120 mg reizi dienā). Sākot ar otro nedēļu pēc duloksetīna terapijas sākuma, tika novērota ievērojami izteiktāka ģeneralizētas trauksmes simptomu vājināšanās (saskaņā ar PARS (Paediatric Anxiety Rating Scale) skalu ģeneralizētas trauksmes vērtēšanai (vidējā atšķirība starp duloksetīna un placebo grupām punktā 2.7 [95% CI 1.3-4.0]), kas pēc 10 nedēļām joprojām atbilda primārā vērtēšanas kritērija vērtībai. 10 nedēļas ilgajā akūtās terapijas fāzē tika novērots, ka nebija statistiski nozīmīgas atšķirības zāļu lietošanas pārtraukšanā blakusparādību dēļ duloksetīna grupā un placebo grupā. Diviem pacientiem, kuri pēc akūtās fāzes placebo vietā bija sākuši lietot duloksetīnu, pagarinājuma fāzē duloksetīna lietošanas laikā bija pašnāvnieciska uzvedība. Pie slēdziena par vispārēju ieguvuma /riska attiecību šajā vecuma grupā nav nonākts (skatīt arī apakšpunktus 4.2. un 4.8.).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar duloksetīnu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot depresiju, diabētiskas neiropātiskas sāpes un ģeneralizētu trauksmi. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Duloksetīns tiek lietots viena enantiomēra veidā. Duloksetīnu ekstensīvi metabolizē oksidatīvie enzīmi (CYP1A2 un polimorfiskais CYP2D6), pēc tam notiek konjugācija. Duloksetīna farmakokinētika liecina par lielu mainību starp subjektiem (parasti 50–60%), daļēji dzimuma, vecuma, smēķēšanas ieradumu un CYP2D6 metabolizētāja statusa dēļ.

Uzsūkšanās: duloksetīns labi uzsūcas pēc iekšķīgas lietošanas, Cmax sasniedzot 6 stundas pēc devas lietošanas. Duloksetīna absolūtā bioloģiskā pieejamība variē no 32% līdz 80% (vidēji 50%). Uzturs aizkavē maksimālās koncentrācijas sasniegšanu no 6 līdz 10 stundām, un tas uz nozīmības robežas samazina uzsūkšanās apjomu (par aptuveni 11%). Šīm pārmaiņām nav klīniskas nozīmes.

Izkliede: aptuveni 96% duloksetīna saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem. Duloksetīns saistās gan ar albumīnu, gan alfa-l skābo glikoproteīnu. Saistīšanos ar olbaltumiem neietekmē ne nieru, ne aknu darbības traucējumi.

Biotransformācija: duloksetīns tiek ekstensīvi metabolizēts, un metabolīti tiek izvadīti galvenokārt urīnā. Divu galveno metabolītu – 4-hidroksiduloksetīna glikuronīda savienojuma un 5-hidroksi-6- metoksiduloksetīna sulfāta savienojuma – veidošanos katalizē citohromi P450-2D6 un 1A2. Ņemot vērā in vitro pētījumu rezultātus, cirkulējošie duloksetīna metabolīti tiek uzskatīti par farmakoloģiski neaktīviem. Duloksetīna farmakokinētika pacientiem, kas ir vāji metabolizētāji attiecībā uz CYP2D6, nav īpaši pētīta. Ierobežots datu apjoms liecina, ka duloksetīna līmenis plazmā šiem pacientiem ir augstāks.

Eliminācija: duloksetīna eliminācijas pusperiods variē no 8 līdz 17 stundām (vidēji 12 stundas). Pēc intravenozas devas ievadīšanas duloksetīna plazmas klīrenss variē no 22 l/h līdz 46 l/h (vidēji 36 l/h). Pēc perorālas devas ievadīšanas duloksetīna šķietamais plazmas klīrenss variē no 33 līdz 261 l/h (vidēji 101 l/h).

Īpašas pacientu grupas

Dzimums: atklātas farmakokinētikas atšķirības vīriešiem un sievietēm (sievietēm šķietamais plazmas klīrenss ir par aptuveni 50% mazāks). Ņemot vērā klīrensa robežu pārklāšanos, dzimuma noteiktās farmakokinētikas atšķirības neattaisno ieteikumu sieviešu kārtas pacientēm lietot mazāku devu.

Vecums: farmakokinētikas atšķirības atklātas starp gados jaunākām un vecākām sievietēm ( 65 g. v.) (gados vecākām pacientēm AUC palielinās par aptuveni 25% un pusperiods ir par aptuveni 25% ilgāks), lai gan šo pārmaiņu apjoms nav pietiekams, lai attaisnotu devas korekcijas. Kopumā ieteicams uzmanīties, ārstējot gados vecākus pacientus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS), kam tiek veikta dialīze, ir divas reizes lielāki duloksetīna Cmax un AUC raksturlielumi nekā veseliem cilvēkiem. Ir maz duloksetīna farmakokinētikas datu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi: vidēji smaga aknu slimība (B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) ietekmēja duloksetīna farmakokinētiku. Salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību duloksetīna šķietamais plazmas klīrenss bija par 79% mazāks, šķietamais terminālais pusperiods bija 2,3 reizes garāks, un AUC bija 3,7 reizes lielāks. Duloksetīna un tā metabolītu farmakokinētika pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju nav pētīta.

Sievietes bērna barošanas ar krūti laikā: duloksetīna ietekmi pētīja 6 sievietēm barošanas ar krūti periodā vismaz 12 nedēļas pēc dzemdībām. Duloksetīns ir konstatēts mātes pienā, un līdzsvara koncentrācija mātes pienā ir aptuveni viena ceturtdaļa no koncentrācijas plazmā. Lietojot 40 mg divas

reizes dienā, duloksetīna daudzums mātes pienā ir aptuveni 7 g dienā. Barošana ar krūti neietekmēja duloksetīna farmakokinētiku.

Pediatriskā populācija: duloksetīna farmakokinētika pēc perorālas 20–120 mg devu lietošanas vienu reizi dienā 7 - 17 gadus veciem bērniem, kam bija depresija, tika raksturota, izmantojot populācijas modelēšanas analīzes un trijos pētījumos iegūtus datus. Saskaņā ar šo modeli prognozētā duloksetīna līdzsvara koncentrācija bērnu vecuma pacientu plazmā vairumā gadījumu bija tajā pašā intervālā, kas novērots pieaugušiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Standarta testu sērijā duloksetīns nebija genotoksisks, žurkām tas nebija kancerogēnisks. Kancerogenitātes pētījumā žurkām aknās atklāja daudzkodolu šūnas, bet citu histopatoloģisku pārmaiņu nebija. To izraisošais mehānisms un klīniskā nozīme nav zināma. Peļu mātītēm, kas saņēma duloksetīnu 2 gadus, biežāk konstatēja hepatocelulāras adenomas un karcinomas, gan lietojot tikai lielu devu (144 mg/kg dienā), taču to uzskatīja par sekundāru izpausmi aknu mikrosomālo enzīmu indukcijai. Šo datu par pelēm nozīme cilvēkam nav zināma. Žurku mātītēm, kas saņēma duloksetīnu (45 mg/kg dienā) pirms pārošanās un tās laikā, kā arī grūsnības sākumā, konstatēja mazāku barības patēriņu mātītei un mazāku ķermeņa masu, pārošanās cikla pārtraukumu, mazākus dzīvi dzimušo indeksus un pēcnācēju dzīvotspēju, kā arī pēcnācēju augšanas aizkavēšanos, ja sistēmiskās iedarbības līmenis bija ne vairāk kā maksimālā klīniskā iedarbība (AUC). Embriotoksicitātes pētījumā trušiem biežāk novēroja kardiovaskulāras un skeleta malformācijas, ja sistēmiskās iedarbības līmenis bija zemāks nekā maksimālā klīniskā iedarbība (AUC). Citā pētījumā, kurā tika pārbaudīta cita duloksetīna sāls lielāka deva, nenovēroja nekādas malformācijas. Prenatālās/postnatālās toksicitātes pētījumā žurkām duloksetīns izraisīja nelabvēlīgu ietekmi uz pēcnācēju izturēšanos, ja iedarbības līmenis bija mazāks nekā maksimālā klīniskā iedarbība (AUC).

Pētījumos ar jaunām žurkām pēc 45 mg/kg lielu dienas devu lietošanas ir novērota pārejoša ietekme uz nervu sistēmu un uzvedību, ievērojama ķermeņa masas un apēstās barības daudzuma samazināšanās, aknu enzīmu aktivitātes palielināšanās un aknu šūnu vakuolizēšanās. Duloksetīna kopējā toksicitāte jaunām žurkām bija tāda pati kā pieaugušām žurkām. Tika noteikts, ka dienas deva 20 mg/kg neizraisa nevēlamas blakusparādības.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas sastāvs:

Cukura lodītes (saharoze, kukurūzas ciete)

Hipromeloze

Makrogols

Krospovidons

Talks

Saharoze

Hipromelozes ftalāts

Dietilftalāts

30 mg kapsulas Kapsulas apvalks: Briljantzilais (E133) Titāna dioksīds (E171) Želatīns

Zelta tinte

Zelta tintes sastāvs: Šellaka

Propilēnglikols

Koncentrēts amonjaka šķīdums

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

60 mg kapsulas Kapsulas apvalks: Briljantzilais (E133)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)

Želatīns Balta tinte

Baltās tintes sastāvs: Šellaka Propilēnglikols Nātrija hidroksīds Povidons

Titāna dioksīds (E171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Attiecas tikai uz pudelītes iepakojumu: pēc atvēršanas izlietot 90 dienās.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

30 mg kapsulas

PVH/PHTFE/alumīnija vai OPA/alumīnija/PVH–alumīnija blistera iepakojums ar 7, 14, 28, 98 zarnās šķīstošām cietajām kapsulām un vairāku kastīšu iepakojums ar98 )2 kastītes pa 49) zarnās šķīstošām cietajām kapsulām.

PVH/PHTFE/alumīnija vai OPA/alumīnija/PVH–alumīnija perforēta blistera iepakojums ar atsevišķām devām pa 7 x 1, 28 x 1 vai 30 x 1 zarnās šķīstošām cietajām kapsulām.

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelītes ar desikantu, ar 30, 100, 250 vai 500 zarnās šķīstošām cietām kapsulām.

60 mg kapsulas

PVH/PHTFE/alumīnija vai OPA/alumīnija/PVH–alumīnija blistera iepakojums ar 14, 28, 84,

98 zarnās šķīstošām cietajām kapsulām un vairāku kastīšu iepakojums ar98 )2 kastītes pa 49) zarnās šķīstošām cietajām kapsulām.

PVH/PHTFE/alumīnija vai OPA/alumīnija/PVH–alumīnija perforēta blistera iepakojums ar atsevišķām devām pa 28 x 1, 30 x 1 vai 100 x 1 zarnās šķīstošām cietajām kapsulām.

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelītes ar desikantu, ar 30, 100, 250 vai 500 zarnās šķīstošām cietām kapsulām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

30 mg kapsulas EU/1/15/1010/001 EU/1/15/1010/002 EU/1/15/1010/003 EU/1/15/1010/004 EU/1/15/1010/005 EU/1/15/1010/006 EU/1/15/1010/007 EU/1/15/1010/008 EU/1/15/1010/009 EU/1/15/1010/010 EU/1/15/1010/021 EU/1/15/1010/022 EU/1/15/1010/023 EU/1/15/1010/024 EU/1/15/1010/025 EU/1/15/1010/026 EU/1/15/1010/027 EU/1/15/1010/028 EU/1/15/1010/037 EU/1/15/1010/038

60 mg kapsulas EU/1/15/1010/011 EU/1/15/1010/012 EU/1/15/1010/013 EU/1/15/1010/014 EU/1/15/1010/015 EU/1/15/1010/016 EU/1/15/1010/017 EU/1/15/1010/018 EU/1/15/1010/019 EU/1/15/1010/020 EU/1/15/1010/029 EU/1/15/1010/030 EU/1/15/1010/031 EU/1/15/1010/032 EU/1/15/1010/033

EU/1/15/1010/034

EU/1/15/1010/035

EU/1/15/1010/036

EU/1/15/1010/039

EU/1/15/1010/040

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015 19. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas