Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Duloxetine Zentiva (duloxetine) – Zāļu apraksts - N06AX21

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDuloxetine Zentiva
ATĶ kodsN06AX21
Vieladuloxetine
RažotājsZentiva, k.s.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Duloxetine Zentiva 30 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

Duloxetine Zentiva 60 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Duloxetine Zentiva 30 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

Katrā kapsulā ir duloksetīna hidrohlorīds daudzumā, kas atbilst 30 mg duloksetīna (Duloxetinum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: katrā kapsulā ir 42,26 - 46,57 mg saharozes.

Duloxetine Zentiva 60 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

Katrā kapsulā ir duloksetīna hidrohlorīds daudzumā, kas atbilst 60 mg duloksetīna (Duloxetinum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: katrā kapsulā ir 84,51 - 93,14 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Zarnās šķīstošā cietā kapsula.

Duloxetine Zentiva 30 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

Cietas, necaurspīdīgas, aptuveni 15,9 mm garas želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu korpusu un gaišzilu necaurspīdīgu vāciņu; kapsulā ir pelēcīgas līdz gaišbrūni dzeltenas sfēriskas peletes.

Duloxetine Zentiva 60 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

Cietas, necaurspīdīgas, aptuveni 19,4 mm garas želatīna kapsulas ar zilganu necaurspīdīgu korpusu un gaišzilu necaurspīdīgu vāciņu; kapsulā ir pelēcīgas līdz gaišbrūni dzeltenas sfēriskas peletes.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Depresijas ārstēšana.

Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītu sāpju ārstēšana. Ģeneralizētas trauksmes ārstēšana.

Duloxetine Zentiva indicēts pieaugušajiem.

Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Depresija

Sākumdeva un ieteicamā balstdeva ir 60 mg vienreiz dienā neatkarīgi no ēdienreizēm. Klīniskos pētījumos no drošuma viedokļa tika vērtētas dienas devas, kas pārsniedza 60 mg, un maksimālā lietotā dienas deva bija 120 mg. Tomēr nav klīnisku pierādījumu, ka pacienti, kuriem pēc ieteicamās sākumdevas lietošanas nerodas atbildes reakcija, varētu gūt labumu no devas palielināšanas.

Terapeitisku atbildes reakciju parasti novēro pēc 2 – 4 ārstēšanas nedēļām.

Pēc antidepresīvās atbildes reakcijas stabilizācijas ārstēšanu ieteicams turpināt vairākus mēnešus, lai izvairītos no recidīva. Pacientiem, kuriem radusies atbildes reakcija pret duloksetīnu un anamnēzē ir atkārtotas depresijas epizodes, var apsvērt turpmāku ilgstošu ārstēšanu, lietojot 60 - 120 mg devu dienā.

Ģeneralizēta trauksme

Ieteicamā sākumdeva pacientiem ar ģeneralizētu trauksmi ir 30 mg vienreiz dienā neatkarīgi no ēdienreizēm. Pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju deva jāpalielina līdz 60 mg, un vairumam pacientu tā ir parastā balstdeva.

Pacientiem, kuriem kā blakusslimība ir arī depresija, sākumdeva un balstdeva ir 60 mg vienreiz dienā (ieteikumu par devām skatīt arī iepriekš).

Klīniskos pētījumos tika pierādīta efektivitāte arī dienas devām līdz 120 mg un tās tika novērtētas no drošuma viedokļa. Tādēļ pacientiem, kuriem pēc 60 mg devas lietošanas atbildes reakcija nav pietiekama, var apsvērt devas palielināšanu līdz 90 mg vai 120 mg. Deva jāpalielina, pamatojoties uz klīnisko atbildes reakciju un panesību.

Pēc atbildes reakcijas stabilizācijas ārstēšanu ieteicams turpināt vairākus mēnešus, lai izvairītos no recidīva.

Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītas sāpes

Sākumdeva un ieteicamā balstdeva ir 60 mg vienreiz dienā neatkarīgi no ēdienreizēm. Klīniskos pētījumos no drošuma viedokļa tika vērtētas arī devas, kas pārsniedza 60 mg dienā, un maksimālā lietotā deva bija 120 mg dienā dalītās vienādās reizes devās. Duloksetīna koncentrācija plazmā dažādiem cilvēkiem stipri atšķiras (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ dažiem pacientiem, kuriem pēc 60 mg devas lietošanas atbildes reakcija nav pietiekama, ieguvumu varētu sniegt lielāka deva.

Atbildes reakcija pret terapiju jāvērtē pēc 2 mēnešiem. Pacientiem, kuriem sākotnējā atbildes reakcija nav bijusi pietiekama, labāka atbildes reakcija šai laikā ir maz ticama.

Ārstēšanas efektivitāte regulāri (vismaz reizi trīs mēnešos) jāvērtē atkārtoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem deva nav īpaši jāpielāgo, pamatojoties tikai uz vecumu. Tomēr, tāpat kā jebkuru zāļu lietošanas gadījumā, gados vecāku cilvēku ārstēšanā jāievēro piesardzība, īpaši tad, ja smagas depresijas vai ģeneralizētas trauksmes ārstēšanai lietotā duloksetīna deva ir 120 mg dienā, jo informācijas par šādu devu ir maz (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Duloxetine Zentiva nedrīkst lietot pacienti ar aknu slimību, kuras dēļ radušies aknu darbības traucējumi (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-80 ml/min) deva nav jāpielāgo. Duloxetine Zentiva nedrīkst lietot pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min; skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošuma un efektivitātes apsvērumu dēļ duloksetīnu nedrīkst lietot depresijas ārstēšanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Duloksetīna efektivitāte un drošums ģeneralizētas trauksmes ārstēšanā pediatriskiem pacientiem vecumā no 7 līdz 17 gadiem nav pierādīts. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un

5.2. apakšpunktā.

Duloksetīna drošums un efektivitāte diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītu sāpju ārstēšanā nav pētīta. Dati nav pieejami.

Ārstēšanas pārtraukšana

Jāizvairās no straujas zāļu lietošanas pārtraukšanas. Pārtraucot Duloxetine Zentiva lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski vismaz vienas līdz divu nedēļu laikā, lai mazinātu lietošanas pārtraukšanas reakciju risku (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ja pēc devas samazināšanas vai zāļu lietošanas pārtraukšanas rodas nepanesami simptomi, var apsvērt zāļu lietošanas atsākšanu iepriekš parakstītajā devā. Pēc tam ārsts var turpināt devas samazināšanu, taču daudz pakāpeniskāk.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Duloxetine Zentiva lietošana vienlaikus ar neselektīviem neatgriezeniskiem monoamīnoksidāzes inhibitoriem (MAOI) ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aknu slimība, kuras dēļ radušies aknu darbības traucējumi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Duloxetine Zentiva nedrīkst lietot kombinācijā ar fluvoksamīnu, ciprofloksacīnu vai enoksacīnu (t. i., stipriem CYP1A2 inhibitoriem), jo šāda kombinācija izraisa duloksetīna koncentrācijas palielināšanos plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Duloxetine Zentiva lietošanas sākšana ir kontrindicēta pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju, jo var pacientiem radīt iespējamu hipertensīvas krīzes risku (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Mānija un krampji

Duloxetine Zentiva piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē ir mānija vai ir noteikta bipolāru afektīvu traucējumu diagnoze, un/vai ir krampji.

Midriāze

Duloksetīna lietošanas gadījumā ziņots par midriāzi, tāpēc, parakstot Duloxetine Zentiva pacientiem ar paaugstinātu intraokulāro spiedienu vai pacientiem ar akūtas slēgta kakta glaukomas risku, jāievēro piesardzība.

Asinsspiediens un sirdsdarbības ātrums

Dažiem pacientiem duloksetīna lietošana bijusi saistīta ar asinsspiediena paaugstināšanos un klīniski nozīmīgu hipertensiju. To var ierosināt duloksetīna noradrenerģiskā iedarbība. Duloksetīna lietošanas gadījumā ziņots par hipertensīvās krīzes gadījumiem, īpaši pacientiem, kuriem jau pirms ārstēšanas ir hipertensija. Tāpēc pacientiem ar diagnosticētu hipertensiju un/vai citu sirds slimību ieteicams kontrolēt asinsspiedienu, īpaši zāļu lietošanas pirmajā mēnesī. Duloksetīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kuru stāvokli var sarežģīt sirdsdarbības paātrināšanās vai asinsspiediena paaugstināšanās. Piesardzība jāievēro arī tad, ja duloksetīnu lieto kombinācijā ar zālēm, kuras var izraisīt tā metabolisma traucējumus (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem duloksetīna lietošanas laikā ir pastāvīgi paaugstināts asinsspiediens, jāapsver devas samazināšana vai pakāpeniska duloksetīna lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti ar nekontrolētu hipertensiju nedrīkst sākt duloksetīna lietošanu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem, kuriem ir smagi nieru darbības traucējumi un tiek veikta hemodialīze (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), ir palielināta duloksetīna koncentrācija plazmā. Informāciju par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem skatīt 4.3. apakšpunktā. Informāciju par pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Serotonīna sindroms

Tāpat citu serotonīnerģisko līdzekļu gadījumā, arī lietojot duloksetīnu, var rasties dzīvībai iespējami bīstams serotonīna sindroms, īpaši tad, ja vienlaikus tiek lietoti citi serotonīnerģiskie līdzekļi (to vidū SSAI, SNAI, tricikliskie antidepresanti vai triptāni), serotonīna metabolismu ietekmējoši līdzekļi, piemēram, MAOI, vai antipsihotiskie līdzekļi, vai citi dopamīna antagonisti, kas var ietekmēt serotonīnerģiskās neiromediatoru sistēmas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Serotonīna sindroma simptomi var būt psihiskā stāvokļa pārmaiņas (piemēram, ažitācija, halucinācijas, koma), autonomās nervu sistēmas nestabilitāte (piemēram, tahikardija, svārstīgs asinsspiediens, hipertermija), neiromuskulāras pārmaiņas (piemēram, hiperrefleksija, koordinācijas traucējumi) un/vai kuņģa un zarnu trakta simptomi (piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja).

Ja duloksetīna lietošana vienlaikus ar citiem, serotonīnerģiskās un/vai dopamīnerģiskās neiromediatoru sistēmas iespējami ietekmējošiem serotonīnerģiskajiem līdzekļiem ir klīniski pamatota, ieteicams rūpīgi novērot pacientu, sevišķi ārstēšanas sākumā un pēc zāļu devas palielināšanas.

Divšķautņu asinszāle

Duloxetine Zentiva lietojot vienlaikus ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem ārstniecības augu preparātiem, blakusparādības var rasties biežāk.

Pašnāvība

Depresija un ģeneralizēta trauksme

Depresija ir saistīta ar lielāku pašnāvniecisku domu, paškaitējuma un pašnāvības (pašnāvniecisku notikumu) risku. Šis risks saglabājas, līdz tiek panākta nozīmīga remisija. Tā kā iespējams, ka uzlabojums netiek panākts ārstēšanas pirmajās nedēļās vai pat ilgāku laiku, pacienti pastiprināti jānovēro līdz uzlabojuma rašanās brīdim. Vispārējā klīniskā pieredze liecina, ka agrīnā atveseļošanās posmā pašnāvības risks var palielināties.

Lielāks pašnāvniecisku notikumu risks var būt arī citu psihisku traucējumu gadījumā, kuru ārstēšanā tiek lietots Duloxetine Zentiva. Turklāt depresija var būt arī šo saslimšanu blakusslimība. Tādēļ, ārstējot pacientus ar citiem psihiskiem traucējumiem, jāievēro tāda pati piesardzība, kāda jāievēro, ārstējot pacientus ar depresiju.

Lielāks pašnāvniecisku domu vai pašnāvnieciskas uzvedības risks ir pacientiem, kuriem anamnēzē ir bijuši pašnāvnieciski notikumi, kā arī pacientiem, kuriem pirms terapijas sākšanas ir nozīmīga pašnāvniecisku domu pakāpe, tādēļ šie pacienti terapijas laikā ir rūpīgi jānovēro. Metaanalīze par placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem, kuros antidepresanti lietoti psihisku traucējumu ārstēšanā, liecināja, ka antidepresantus lietojošiem pacientiem vecumā līdz 25 gadiem bija lielāks pašnāvnieciskas uzvedības risks nekā placebo grupā.

Duloksetīna lietošanas laikā vai drīz pēc tā lietošanas pārtraukšanas ziņots par pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas uzvedības gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šo zāļu lietošanas laikā, sevišķi terapijas agrīnā posmā un pēc devas maiņas, pacienti un īpaši augsta riska pacienti rūpīgi jāuzrauga. Pacienti (un viņu aprūpētāji) jābrīdina, ka pastāvīgi jānovēro, vai pacientam nav slimības klīniskas pastiprināšanās, pašnāvnieciskas uzvedības vai domu un neparastu uzvedības pārmaiņu, kā arī nekavējoties jāmeklē ārsta palīdzība tad, ja šādi simptomi ir radušies.

Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītas sāpes

Tāpat kā citu līdzīgas farmakoloģiskās darbības medikamentu (antidepresantu) gadījumā, arī duloksetīna lietošanas laikā vai drīz pēc tā lietošanas pārtraukšanas ir ziņots par atsevišķiem pašnāvniecisku domu un pašnāvnieciskas uzvedības gadījumiem. Informāciju par suicidalitātes (pašnāvnieciskuma) riska faktoriem skatīt iepriekš. Ārstiem jāiedrošina pacientus ziņot par jebkādām mokošām domām vai jūtām jebkurā laikā.

Lietošana bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam

Duloksetīnu nedrīkst lietot terapijā bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Klīniskos pētījumos pašnāvnieciska uzvedība (pašnāvības mēģinājumi un pašnāvnieciskas domas) un naidīgums (galvenokārt agresija, opozicionāra uzvedība un dusmas) antidepresantus lietojošiem bērniem un pusaudžiem tika novērota biežāk nekā placebo grupā. Ja, pamatojoties uz klīnisku nepieciešamību, tomēr tiek pieņemts lēmums par šādu ārstēšanu, rūpīgi jānovēro, vai pacientam nerodas pašnāvnieciski simptomi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Arī ilgtermiņa drošuma datu par bērnu un pusaudžu augšanu, nobriešanu, kā arī kognitīvo un ar uzvedību saistīto attīstību nav (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Asiņošana

Selektīvo serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitoru (SSAI) un serotonīna/noradrenalīna atpakaļsaistīšanas inhibitoru (SNAI), arī duloksetīna, lietošanas gadījumā saņemti ziņojumi par patoloģisku asiņošanu, piemēram, par ekhimozēm, purpuru un kuņģa un zarnu trakta asiņošanu. Pacientiem, kuri lieto antikoagulantus un/vai zāles, kas ietekmē trombocītu funkciju (piemēram, NPL vai acetilsalicilskābi (ASS)), kā arī pacientiem ar zināmu noslieci uz asiņošanu jāievēro piesardzība.

Hiponatrēmija

Duloksetīna lietošanas laikā ziņots par hiponatrēmiju, arī gadījumiem, kad nātrija līmenis serumā bija zemāks par 110 mmol/l. Hiponatrēmiju var izraisīt nepietiekamas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroms (SIADH). Lielākā daļa hiponatrēmijas gadījumu bija gados vecākiem pacientiem, īpaši pacientiem, kuriem nesen bija bijuši šķidruma līdzsvara traucējumi vai bija traucējumi, kas radīja noslieci uz šķidruma līdzsvara traucējumu rašanos. Piesardzība jāievēro pacientiem ar palielinātu hiponatrēmijas risku, piemēram, gados vecākiem cilvēkiem, pacientiem ar aknu cirozi vai dehidratāciju un diurētiskos līdzekļus lietojošiem pacientiem.

Ārstēšanas pārtraukšana

Pārtraucot zāļu lietošanu, pārtraukšanas simptomi rodas bieži, īpaši tad, ja terapija tiek pārtraukta pēkšņi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos, pēkšņi pārtraucot zāļu lietošanu, blakusparādības radās aptuveni 45 % ar duloksetīnu ārstēto pacientu un 23 % pacientu, kas lietoja placebo. Pārtraukšanas simptomu risks pēc SSAI un SNAI lietošanas pārtraukšanas var būt atkarīgs no vairākiem faktoriem, tostarp no terapijas ilguma, lietotās devas un devas samazināšanas ātruma. Biežāk novērotās blakusparādības minētas 4.8. apakšpunktā. Parasti šie simptomi ir viegli vai vidēji smagi, tomēr dažiem pacientiem tie var būt smagi. Simptomi parasti rodas dažās pirmajās dienās pēc terapijas pārtraukšanas, bet ļoti retos gadījumos par šādi simptomi radās pacientiem, kas nejauši izlaiduši devu. Parasti šie simptomi ir pašlimitēti un izzūd 2 nedēļu laikā, lai gan dažiem cilvēkiem tie var būt ilgstoši (vismaz 2 – 3 mēnešus). Tādēļ, pārtraucot terapiju, duloksetīna devu ieteicams samazināt pakāpeniski, vismaz 2 nedēļu laikā, ņemot vērā pacienta vajadzības (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Informācijas par dulokestīna 120 mg lietošanu gados vecākiem pacientiem ar depresiju un ģeneralizētu trauksmi ir maz. Tāpēc, lietojot maksimālo devu gados vecāku pacientu ārstēšanai, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Akatīzija/psihomotorisks nemiers

Duloksetīna lietošana tikusi saistīta ar akatīzijas rašanos, kam raksturīgs subjektīvi nepatīkams vai traucējošs nemiers un nepieciešamība kustēties, ko pavada nespēja mierīgi nosēdēt vai nostāvēt. Lielākā šo simptomu rašanās iespēja ir dažās pirmajās terapijas nedēļās. Pacientiem, kuriem šie simptomi rodas, devas palielināšana var radīt nelabvēlīgu ietekmi.

Duloksetīnu saturoši medikamenti

Duloksetīns ar atšķirīgiem nosaukumiem tiek lietots dažādām indikācijām (diabētiskās neiropātijas izraisītu sāpju, depresijas, ģeneralizētas trauksmes un stresa urīna nesaturēšanas ārstēšanai). Vienlaicīgi nav ieteicams lietot vairāk nekā vienu duloksetīnu saturošu medikamentu.

Hepatīts/paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Duloksetīna lietošanas laikā ziņots par aknu bojājuma gadījumiem, tostarp izteiktu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos (> 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu), hepatītu un dzelti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu šie traucējumi radās pirmajos ārstēšanas mēnešos. Aknu bojājums bija galvenokārt hepatocelulārs. Duloksetīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas var izraisīt aknu bojājumu.

Saharoze

Duloxetine Zentiva zarnās šķīstošās cietās kapsulas satur saharozi. Pacienti ar reti sastopamiem pārmantotiem fruktozes panesamības traucējumiem, glikozes un galaktozes malabsorbciju vai saharozes un izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI)

Tā kā pastāv serotonīna sindroma rašanās risks, duloksetīnu nedrīkst lietot kombinācijā ar neselektīviem neatgriezeniskiem monoamīnoksidāzes inhibitoriem (MAOI) un vismaz 14 dienas pēc MAOI lietošanas pārtraukšanas. Ņemot vērā duloksetīna eliminācijas pusperiodu, pēc Duloxetine Zentiva lietošanas pārtraukšanas jānogaida vismaz 5 dienas, līdz var sākt lietot MAOI (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Duloxetine Zentiva lietošana vienlaikus ar selektīviem, atgriezeniskiem MAOI, piemēram, moklobemīdu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Antibiotiskais līdzeklis linezolīds ir atgriezenisks, neselektīvs MAOI, un to nedrīkst lietot pacienti, kas tiek ārstēti ar duloksetīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP 1A2 inhibitori

Tā kā CYP 1A2 ir iesaistīts duloksetīna metabolismā, duloksetīna lietošana vienlaikus ar stipriem CYP 1A2 inhibitoriem izraisīs lielākas duloksetīna koncentrācijas. Fluvoksamīns (pa 100 mg vienreiz dienā) ir stiprs CYP 1A2 inhibitors un šķietamo duloksetīna klīrensu plazmā samazināja par aptuveni 77 %, bet AUCo-t palielināja 6 reizes. Tāpēc Duloxetine Zentiva nedrīkst lietot kombinācijā ar stipriem CYP 1A2 inhibitoriem, piemēram, fluvoksamīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

CNS ietekmējošas zāles

Risks, kādu rada duloksetīna lietošana kombinācijā ar citām CNS ietekmējošām zālēm, sistemātiski nav pētīts, izņemot šajā apakšpunktā aprakstītos gadījumus. Tādēļ, lietojot duloksetīnu kombinācijā ar citiem centrālas darbības zāļu līdzekļiem vai vielām, tostarp alkoholu un sedatīviem līdzekļiem (piemēram, benzodiazepīniem, morfīnmimētiskiem līdzekļiem, antipsihotiskiem līdzekļiem, fenobarbitālu, sedatīviem prethistamīna līdzekļiem), jāievēro piesardzība.

Serotonīnerģiski līdzekļi

Retos gadījumos pacientiem, kas vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm lietoja SSAI/SNAI, novērots serotonīna sindroms. Duloksetīnu lietojot vienlaikus ar serotonīnerģiskām zālēm, piemēram, SSAI, SNAI, tricikliskajiem antidepresantiem, piemēram, klomipramīnu vai amitriptilīnu, MAOI, piemēram, moklobemīdu vai linezolīdu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) vai triptāniem, tramadolu, petidīnu un triptofānu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Duloksetīna ietekme uz citām zālēm

CYP 1A2 metabolizētās zāles

Lietošanai kopā ar duloksetīnu (pa 60 mg divreiz dienā) nebija nozīmīgas ietekmes uz CYP 1A2 substrāta teofilīna farmakokinētiku.

CYP 2D6 metabolizētas zāles

Duloksetīns ir mērens CYP 2D6 inhibitors. Duloksetīnu lietojot 60 mg devā divreiz dienā kopā ar vienu CYP 2D6 substrāta dezipramīna devu, dezipramīna AUC palielinājās trīs reizes. Lietošana kopā ar duloksetīnu (pa 40 mg divreiz dienā) palielināja tolterodīna (pa 2 mg divreiz dienā) līdzsvara AUC par 71 %, bet neietekmēja tā 5-hidroksilmetabolīta farmakokinētiku, tādēļ deva nav jāpielāgo. Duloksetīnu lietojot vienlaikus ar zālēm, ko metabolizē galvenokārt CYP 2D6 (risperidonu, tricikliskajiem antidepresantiem, piemēram, nortriptilīnu, amitriptilīnu un imipramīnu), īpaši tad, ja tām ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, flekainīdam, propafenonam un metoprololam), jāievēro piesardzība.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi un citi steroīdie līdzekļi

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka duloksetīns neierosina CYP 3A katalītisko aktivitāti. Specifiski zāļu mijiedarbības pētījumi in vivo nav veikti.

Antikoagulanti un antiagreganti

Duloksetīnu lietojot kombinācijā ar iekšķīgiem antikoagulantiem vai antiagregantiem, jāievēro piesardzība, jo ar to farmakodinamisku mijiedarbību var būt saistīts iespējami palielināts asiņošanas risks. Duloksetīnu lietojot ar varfarīnu ārstētiem pacientiem, ziņots arī par INR vērtību palielināšanos. Taču klīniskās farmakoloģijas pētījumā duloksetīna lietošana vienlaikus ar varfarīnu farmakokinētiskā līdzsvara apstākļos veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja klīniski nozīmīgas INR pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vai R- vai S-varfarīna farmakokinētikas pārmaiņas.

Citu zāļu ietekme uz duloksetīnu

Antacīdie līdzekļi un H2 antagonisti

Duloksetīna lietošanai kopā ar alumīniju un magniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem un duloksetīna lietošanai kopā ar famotidīnu nebija nozīmīgas ietekmes uz duloksetīna uzsūkšanās ātrumu vai apjomu pēc 40 mg iekšķīgas devas lietošanas.

CYP 1A2 inducētāji

Populācijas farmakokinētikas analīzes liecina, ka smēķētājiem duloksetīna koncentrācija plazmā ir par gandrīz 50 % mazāka nekā nesmēķētājiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par duloksetīna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pietiekami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvu toksicitāti, ja duloksetīna kopējās iedarbības (AUC) līmenis bija zemāks par maksimālo klīnisko kopējo iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Epidemioloģiskie dati liecina, ka SSAI lietošana grūtniecības laikā, īpaši vēlīnā posmā, var palielināt persistējošas pulmonālas hipertensijas risku jaundzimušajiem (persistent pulmonary hypertension in the newborn; PPHN). Lai gan PPHN saistība ar SNAI lietošanu nav pētīta nevienā pētījumā, šādu risku duloksetīna lietošanas laikā nevar izslēgt, ņemot vērā radniecīgo darbības mehānismu (serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibīcija).

Ja māte neilgi pirms dzemdībām ir lietojusi duloksetīnu, tāpat kā citu serotonīnerģisko zāļu gadījumā jaundzimušajam var rasties zāļu lietošanas pārtraukšanas simptomi. Duloksetīna gadījumā novērotie

lietošanas pārtraukšanas simptomi var būt hipotonija, trīce, nemierīgums, ēdināšanas grūtības, respiratorais distress un krampji. Vairums gadījumu radās vai nu uzreiz, vai arī dažu dienu laikā pēc dzimšanas.

Grūtniecības laikā duloksetīnu drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais ieguvums mātei attaisno iespējamo risku auglim. Sievietes jābrīdina, ka tad, ja terapijas laikā iestājas grūtniecība vai viņas plāno grūtniecību, par to noteikti jāinformē ārsts.

Barošana ar krūti

Pamatojoties uz pētījumu par 6 pacientēm laktācijas periodā, kuras nebaroja bērnu ar krūti, duloksetīns pienā cilvēkam izdalās ļoti maz. Aprēķinātā dienas deva zīdaiņiem mg/kg ir aptuveni 0,14 % no mātes devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Duloksetīna drošums zīdaiņiem nav zināms, tādēļ duloksetīna lietošana barošanas ar krūti periodā nav ieteicama.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem duloksetīnam nebija ietekmes uz tēviņu auglību, un tā ietekme uz mātīšu auglību tika novērota tikai tad, ja devas bija toksiskas mātītei.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Duloksetīns var izraisīt sedāciju un reiboni. Pacienti jābrīdina, ka sedācijas vai reiboņa rašanās gadījumā viņiem jāizvairās no iespējami bīstamu uzdevumu veikšanas (piemēram, transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem novērotās blakusparādības bija slikta dūša, galvassāpes, sausa mute, miegainība un reibonis. Tomēr vairums bieži novēroto blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas, parasti sākās ārstēšanas sākumā un vairumā gadījumu mazinājās, turpinot zāļu lietošanu.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkuma tabula

1. tabulā norādītas nevēlamas blakusparādības, kas novērotas atbilstoši spontāniem ziņojumiem, kā arī ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos.

1. tabula: Blakusparādības

Sastopamības biežuma grupas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1/1000 līdz< 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības norādītas to būtiskuma samazināšanās secībā.

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un infestācijas

Laringīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiska reakcija

Paaugstinātas jutības reakcijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Hipotireoze

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

Samazināta

Hiperglikēmija (īpaši

Dehidratācija

 

 

ēstgriba

novērota cukura diabēta

Hiponatrēmija

 

 

 

slimniekiem)

SIADH6

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

Bezmiegs

Pašnāvnieciskas domas5, 7

Pašnāvnieciska

 

 

Ažitācija

Miega traucējumi

uzvedība5,7

 

 

Samazināta

Bruksisms

Mānija

 

 

dzimumdziņa

Dezorientācija

Halucinācijas

 

 

Trauksme

Apātija

Agresija un dusmas4

 

 

Patoloģisks

 

 

 

 

orgasms

 

 

 

 

Patoloģiski sapņi

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Galvassāpes,

Reibonis

Miokloniski krampji

Serotonīna sindroms6

 

miegainība

Letarģija

Akatīzija7

Krampji1

 

 

Trīce

Nervozitāte

Psihomotors

 

 

Parestēzija

Uzmanības traucējumi

nemiers6

 

 

 

Disgeizija

Ekstrapiramidāli

 

 

 

Diskinēzija

simptomi 6

 

 

 

Nemierīgo kāju sindroms

 

 

 

 

Slikta miega kvalitāte

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

Redzes

Midriāze

Glaukoma

 

 

miglošanās

Redzes traucējumi

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

Džinkstēšana

Vertigo

 

 

 

ausīs 1

Sāpes ausīs

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

Sirdsklauves

Tahikardija

 

 

 

 

Supraventikulāra aritmija,

 

 

 

 

galvenokārt

 

 

 

 

priekškambaru

 

 

 

 

mirdzēšana

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Asinsspiediena

Samaņas zudums2

Hipertensīvā krīze3,6

 

 

paaugstināšanās3

Hipertensija3,7

 

 

 

Pietvīkums

Ortostatiskā hipotensija2

 

 

 

 

Perifēriska salšanas sajūta

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Žāvāšanās

Rīkles aizžņaugšanas

 

 

 

 

sajūta

 

 

 

 

Deguna asiņošana

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Slikta dūša

Aizcietējums

Kuņģa un zarnu trakta

Stomatīts

 

Sausa mute

Caureja

asiņošana7

Hematohēzija

 

 

Sāpes vēderā

Gastroenterīts

Slikta elpa

 

 

Vemšana

Atraugāšanās

Mikroskopisks

 

 

Dispepsija

Gastrīts

kolīts9

 

 

Meteorisms

Disfāgija

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Hepatīts3

Aknu mazspēja6

 

 

 

Paaugstināts aknu enzīmu

Dzelte6

 

 

 

līmenis (ALAT, ASAT,

 

 

 

 

sārmainā fosfatāze)

 

 

 

 

Akūts aknu bojājums

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Pastiprināta

Svīšana naktī

Stīvensa-Džonsona

Ādas

 

svīšana

Nātrene

sindroms6

vaskulīts

 

Izsitumi

Kontaktdermatīts

Angioneirotiskā

 

 

 

Auksti sviedri

tūska6

 

 

 

Fotosensitivitātes

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

Pastiprināta nosliece uz

 

 

 

 

zilumu veidošanos

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Skeleta un

Muskuļu saspringums

Trizms

 

 

muskuļu sāpes

Muskuļu raustīšanās

 

 

 

Muskuļu

 

 

 

 

spazmas

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Dizūrija

Urīna aizture

Patoloģisks urīna

 

 

Polakiūrija

Apgrūtināta urinēšana

aromāts

 

 

 

Niktūrija

 

 

 

 

Poliūrija

 

 

 

 

Samazināta urīna plūsma

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

Erektilā

Ginekoloģiska asiņošana

Menopauzes

 

 

disfunkcija

Menstruālā cikla

simptomi

 

 

Ejakulācijas

traucējumi

Galaktoreja

 

 

traucējumi

Seksuāla disfunkcija

Hiperprolaktinēmija

 

 

Aizkavēta

Sāpes sēkliniekos

 

 

 

ejakulācija

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Kritieni8

Sāpes krūškurvī7

 

 

 

Nespēks

Patoloģiska sajūta

 

 

 

 

Aukstuma sajūta

 

 

 

 

Slāpes

 

 

 

 

Drebuļi

 

 

 

 

Savārgums

 

 

 

 

Karstuma sajūta

 

 

 

 

Gaitas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

Ķermeņa masas

Ķermeņa masas

Paaugstināts

 

 

samazināšanās

palielināšanās

holesterīna līmenis

 

 

 

Paaugstināts kreatīna

asinīs

 

 

 

fosfokināzes līmenis

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts kālija

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

1Krampju gadījumi un džinkstēšanas ausīs gadījumi ziņoti arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

2Ziņots par ortostatiskās hipotensijas un sinkopes gadījumiem, īpaši ārstēšanas sākumā.

3Skatīt 4.4. apakšpunktu.

4Par agresijas un dusmu gadījumiem īpaši ziņots ārstēšanas sākposmā vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

5Par pašnāvniecisku domu gadījumiem un pašnāvnieciskas uzvedības gadījumiem ziņots duloksetīna terapijas laikā vai drīz pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

6Nevēlamo blakusparādību sastopamība aprēķināta saskaņā ar pēcreģistrācijas novērojumu laikā saņemtajiem ziņojumiem, ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos nav novērotas.

7Statistiski nozīmīgi neatšķiras no placebo.

8Kritieni biežāk novēroti gados vecākiem pacientiem (vecums ≥ 65 gadi).

9Novērtētais biežums balstās uz visiem klīniskā pētījuma datiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Duloksetīna lietošanas pārtraukšana (īpaši pēkšņa) bieži izraisa pārtraukšanas simptomus. Biežāk ziņotās reakcijas ir reibonis, jušanas traucējumi (tostarp parestēzija vai elektriskās strāvas triecieniem līdzīgas sajūtas, īpaši galvā), miega traucējumi (tostarp bezmiegs un intensīvi sapņi), nogurums, miegainība, uzbudinājums vai trauksme, slikta dūša un/vai vemšana, trīce, galvassāpes, mialģija, aizkaitināmība, caureja, hiperhidroze un reibonis.

Parasti, pārtraucot SSAI un SNAI lietošanu, šīs reakcijas ir vieglas vai vidēji smagas un pašlimitētas, taču dažiem pacientiem tās var būt smagas un/vai ilgstošas. Tādēļ gadījumos, kad ārstēšana ar duloksetīnu nav vairāk nepieciešama, terapiju ieteicams pārtraukt, devu samazinot pakāpeniski (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Trīs klīnisko pētījumu par duloksetīna lietošanu pacientiem ar diabētiskās neiropātijas izraisītām sāpēm 12 nedēļu akūtā fāzē duloksetīna grupas pacientiem, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērota neliela, taču statistiski nozīmīga glikozes līmeņa paaugstināšanās asinīs tukšā dūšā. HbA1c bija stabils gan ar duloksetīnu, gan ar placebo ārstētiem pacientiem. Šo pētījumu turpinājuma fāzē, kas ilga līdz 52 nedēļām, HbA1c pieaugums tika novērots gan duloksetīna, gan parastās terapijas grupā, bet duloksetīna lietotājiem vidējais pieaugums bija par 0,3 % lielāks. Pacientiem duloksetīna grupā novēroja arī nelielu glikozes līmeņa paaugstināšanos tukšā dūšā un kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanos, bet parastās terapijas grupā laboratoriskās analīzes liecināja par nelielu šo raksturlielumu samazinājumu.

Pēc sirdsdarbības ātruma koriģētais QT intervāls ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem un pacientiem placebo grupā neatšķīrās. Ar duloksetīnu un ar placebo ārstētiem pacientiem netika novērotas klīniski nozīmīgas QT, PR, QRS un QTcB raksturlielumu atšķirības.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos duloksetīnu lietoja pavisam 509 pediatriski pacienti vecumā no 7 līdz 17 gadiem vecumā ar depresiju un 241 pediatrisks pacients vecumā no 7 līdz 17 gadiem ar ģeneralizētu trauksmi. Parasti bērniem un pusaudžiem duloksetīna nevēlamo blakusparādību profils līdzinājās blakusparādību profilam, kāds novērots pieaugušajiem.

467 bērniem, kuri klīniskajos pētījumos sākotnēji tika nejaušināti iedalīti duloksetīna grupā, pēc 10 nedēļām ķermeņa masa bija samazinājusies par vidēji 0,1 kg, salīdzinot ar ķermeņa masas

palielināšanos par vidēji 0,9 kg 353 pacientiem placebo grupā. Pēc tam četrus līdz sešus mēnešus ilgā pētījuma turpinājumā pacientiem tika novērota ķermeņa masas vidējā tendence atjaunoties līdz sākotnējai paredzamajai procentīlei, pamatojoties uz populācijas datiem par pēc vecuma un dzimuma atbilstošiem vienaudžiem.

Līdz 9 mēnešu ilgos pētījumos ar duloksetīnu ārstētiem pediatriskiem pacientiem tika novērots auguma procentīles kopējais vidējais samazinājums par 1 % (samazināšanās par 2 % bērniem (7-11 gadu vecumā) un palielināšanās par 0,3 % pusaudžiem (12-17 gadu vecumā)) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par pārdozēšanas gadījumiem, lietojot duloksetīnu vienu pašu vai kombinācijā ar citām zālēm, duloksetīna devai sasniedzot 5400 mg. Dažos gadījumos bija letāls iznākums, galvenokārt jauktas pārdozēšanas gadījumā, taču tāds radas arī pēc tikai duloksetīna pārdozēšanbas aptuveni 1000 mg devā. Pārdozēšanas pazīmes un simptomi (pēc tikai duloksetīna pārdozēšanas vai pārdozēšanas kombinācijā ar citām zālēm) bija miegainība, koma, serotonīna sindroms, krampji, vemšana un tahikardija.

Duloksetīnam nav zināms specifisks antidots, taču serotonīna sindroma rašanās gadījumā var apsvērt specifisku terapiju (piemēram, ar ciproheptadīnu un/vai temperatūras kontroli). Jānodrošina elpceļu caurlaidība. Ieteicams kontrolēt sirdsdarbību un dzīvībai svarīgās pazīmes un veikt atbilstošu simptomātisku un uzturošu ārstēšanu. Var būt indicēta kuņģa skalošana, ja tā tiek veikta drīz pēc norīšanas vai simptomātiskiem pacientiem. Uzsūkšanos var mazināt ar aktivēto ogli. Duloksetīnam ir liels izkliedes tilpums, tāpēc forsētā diurēze, hemoperfūzija un apmaiņas perfūzija nesniegs ieguvumu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi antidepresanti, ATĶ kods: N06AX21

Darbības mehānisms

Duloksetīns ir kombinēts serotonīna (5-HT) un noradrenalīna (NA) atpakaļsaistīšanās inhibitors. Tas vāji kavē dopamīna atpakaļsaistīšanos, un tam nav nozīmīgas afinitātes pret histamīnerģiskiem, dopamīnerģiskiem, holīnerģiskiem un adrenerģiskiem receptoriem. Duloksetīns devatkarīgi paaugstina serotonīna un noradrenalīna ekstracelulāro līmeni dažādās dzīvnieku galvas smadzeņu zonās.

Farmakodinamiskā iedarbība

Preklīniskajos pētījumos duloksetīns normalizēja sāpju slieksni vairākos neiropātisku un iekaisuma izraisītu sāpju modeļos un mazināja sāpju uzvedību persistējošu sāpju modelī. Duloksetīna sāpes nomācošā darbība, domājams, ir saistīta ar lejupējo sāpju inhibīcijas neirālo ceļu pastiprināšanu centrālajā nervu sistēmā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Depresija

Duloksetīns tika pētīts klīniskā programmā, kurā piedalījās 3158 pacienti (1285 iedarbības pacientgadi), kuri atbilda DSM-IV depresijas kritērijiem. Duloksetīna iedarbīgums, lietojot to ieteicamā devā pa 60 mg vienreiz dienā, tika pierādīts trijos no trīs nejaušinātiem, dubultmaskētiem, ar

placebo kontrolētiem fiksētas devas akūtiem pētījumiem, kuros piedalījās ambulatoriski pacienti ar depresiju. Duloksetīna iedarbīgums 60 mg līdz 120 mg dienas devā ticis pierādīts pavisam piecos no septiņiem nejaušinātiem, dubultmaskētiem, ar placebo kontrolētiem fiksētas devas akūtiem pētījumiem, kuros piedalījušies pieauguši ambulatoriski pacienti ar depresiju.

Duloksetīns bija statistiski pārāks par placebo, vērtējot pēc uzlabošanās 17 punktu Hamiltona Depresijas Vērtēšanas skalas (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) kopējā punktu skaitā (kas ietvēra gan emocionālos, gan somatiskos depresijas simptomus). Duloksetīna grupā bija arī statistiski nozīmīgi lielās atbildes reakcijas un remisijas biežums nekā placebo grupā. Smagas pakāpes depresija (sākotnējais HAM-D > 25) bija tikai nelielai pivotālos klīniskos pētījumos iekļauto pacientu daļai.

Recidīvu profilakses pētījumā pacientus, kuriem bija atbildes reakcija pret 12 nedēļu akūtu terapiju ar nemaskētu duloksetīnu pa 60 mg vienreiz dienā, tika nejaušināti iedalīti grupās duloksetīna lietošanai pa 60 mg vienreiz dienā vai placebo lietošanai vēl 6 mēnešus. Duloksetīna lietošana pa 60 mg vienreiz dienā bija statistiski nozīmīgi pārāka par placebo (p=0,004), vērtējot pēc primārā galarezultāta, proti, depresijas recidīva novēršanas, kas tika noteikta ar laiku līdz recidīvam. Recidīvu sastopamības biežums 6 mēnešu dubultmaskētajā novērošanas periodā duloksetīna un placebo grupās bija attiecīgi

17 % un 29 % .

52 nedēļu ilgas ar placebo kontrolētas dubultmaskētas terapijas laikā pacientiem ar recidivējošu depresiju duloksetīna grupā bija nozīmīgi ilgāks bezsimptomu periods (p < 0,001) nekā pacientiem, kas tika nejaušināti iedalīti placebo grupā. Visiem pacientiem iepriekš bija radusies atbildes reakcija pret duloksetīnu nemaskētas duloksetīna terapijas laikā (28-34 nedēļas), lietojot devu no 60 līdz 120 mg dienā. 52 nedēļu ilgās ar placebo kontrolētās dubultmaskētās terapijas fāzes laikā depresijas simptomi atkārtoti radās 14,4 % pacientu duloksetīna grupā un 33,1 % pacientu placebo grupā

(p < 0,001).

Duloksetīna iedarbība gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) ar depresiju, lietojot to pa 60 mg vienreiz dienā, tika īpaši pārbaudīta pētījumā, kurā pacientiem duloksetīna grupā un pacientiem placebo grupā statistiski nozīmīgi atšķirās HAMD17 rādītāja samazinājuma starpība. Duloksetīna panesamība, lietojot to pa 60 mg vienreiz dienā, gados vecākiem pacientiem bija pielīdzināma panesamībai, kāda tika novērota gados jaunākiem pieaugušajiem. Taču datu par gados vecākiem pacientiem, kuriem lietota maksimālā deva (120 mg dienā), ir maz, tāpēc, ārstējot gados vecākus pacientus, jāievēro piesardzība.

Ģeneralizēta trauksme

Duloksetīns bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo piecos no pieciem pētījumiem, ieskaitot četrus nejaušinātus, dubultmaskētus, ar placebo kontrolētus akūtus pētījumus un vienu recidīvu profilakses pētījumu, kuros piedalījās pieauguši pacienti ar ģeneralizētu trauksmi.

Duloksetīns bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo, vērtējot pēc Hamiltona Trauksmes skalas (Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) kopējā rādītāja un pēc Šīhena Rīcībnespējas vērtēšanas skalas (Sheehan Disability Scale, SDS) vispārējo funkcionālo traucējumu rādītāja uzlabošanās. Duloksetīna grupā bija arī lielāks atbildes reakcijas un remisijas biežums nekā placebo grupā. Duloksetīna iedarbīguma rezultāti bija salīdzināmi ar venlafaksīnu, vērtējot HAM-A skalas kopējā rādītāja uzlabošanos.

Recidīvu profilakses pētījumā pacienti, kuriem bija radusies atbildes reakciju pret 6 mēnešu akūtu terapiju ar nemaskētu duloksetīnu, tika nejaušināti iedalīti grupās duloksetīna vai placebo lietošanai vēl 6 mēnešus. Duloksetīns devā no 60 mg līdz 120 mg vienreiz dienā statistiski nozīmīgi pārāk par placebo (p < 0,001) novērsa recidīva rašanos, vērtējot pēc laika līdz recidīvam. Recidīvu rašanās biežums 6 mēnešu dubultmaskētajā novērošanas periodā bija 14 % duloksetīna grupā un 42 % placebo grupā.

Duloksetīna iedarbīgums, lietojot to pa 30-120 mg (pielāgojama dozēšana) vienreiz dienā gados vecākiem pacientiem (pēc 65 gadu vecuma) ar ģeneralizētu trauksmi, tika vērtēts pētījumā, kurā ar duloksetīnu ārstētiem pacientiem HAM-A skalas kopējā rādītāja uzlabojums bija statistiski nozīmīgi

lielāks nekā placebo grupā. Duloksetīna iedarbīgums un drošums, lietojot to pa 30-120 mg vienreiz dienā, gados vecākiem pacientiem ar ģeneralizētu trauksmi līdzinājās tā iedarbīgumam un drošumam gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem. Tomēr datu par gados vecākiem pacientiem, kuriem lietota maksimālā deva (120 mg dienā), ir maz, tādēļ, gados vecākiem pacientiem lietojot šādu devu, jāievēro piesardzība.

Diabētiskās perifēriskās neiropātijas izraisītas sāpes

Duloksetīna iedarbīgums diabētiskās neiropātijas izraisītu sāpju ārstēšanā tika noskaidrots divos nejaušinātos, 12 nedēļu, dubultmaskētos, ar placebo kontrolētos, fiksētas devas pētījumos, kuros piedalījās pieaugušie (vecumā no 22 līdz 88 gadiem) ar vismaz 6 mēnešus ilgām diabētiskām neiropātiskām sāpēm. Pacienti, kuri atbilda depresijas diagnostiskajiem kritērijiem, šajos pētījumos netika iekļauti. Primārais iznākums bija vidējais nedēļas rādītājs 24 stundu vidējām sāpēm, kuru intensitāti pacienti novērtēja 11 punktu Likerta skalā un atzīmēja dienasgrāmatā.

Abos pētījumos duloksetīns, lietojot to pa 60 mg vienreiz dienā un pa 60 mg divreiz dienā, nozīmīgi samazināja sāpes, salīdzinot ar placebo. Dažiem pacientiem tā iedarbība izpaudās jau ārstēšanas pirmajā nedēļā. Vidējā sāpju samazinājuma atšķirība abās aktīvās terapijas grupās statistiski nozīmīgi neatšķīrās. Ziņoto sāpju samazināšanos par vismaz 30 % novēroja aptuveni 65 % pacientu duloksetīna grupās un 40 % pacientu placebo grupā. Atbilstošie rādītāji sāpju samazinājumam par vismaz 50 % bija attiecīgi 50 % un 26 %. Klīniskās atbildes reakcijas rašanās biežumu (sāpju samazināšanās par vismaz 50 %) analizēja atkarībā no miegainības rašanās zāļu lietošanas laikā. Pacientu grupā, kuriem miegainība neradās, klīnisko atbildes reakciju novēroja 47 % duloksetīnu lietojošo pacientu un 27 % placebo lietojošo pacientu. Klīniskās atbildes reakcijas biežums pacientiem, kuriem radās miegainība, bija 60 % duloksetīna lietotāju un 30 % placebo lietotāju. Pacienti, kuriem 60 dienu ārstēšanas laikā sāpes nebija samazinājušās par vismaz 30 %, šāds sāpju samazinājums turpmākās terapijas laikā bija maz ticams.

Atklātā ilgstošā nekontrolētā pētījumā sāpju samazinājums pacientiem, kuriem bija radusies atbildes reakcija pret 8 nedēļu ārstēšanu ar duloksetīnu pa 60 mg vienreiz dienā, tas saglabājās arī turpmākos 6 mēnešus, vērtējot pēc izmaiņām Īsās Sāpju aptaujas (Brief Pain Inventory, BPI) 24 stundu vidējo sāpju skalā.

Pediatriskā populācija

Duloksetīns nav pētīts pacientiem līdz septiņu gadu vecumam.

Divos nejaušinātos, dubukltmaskētos, paralēlu grupu klīniskos pētījumos piedalījās 800 pediatriski pacienti vecumā no 7 līdz 17 gadiem ar depresiju (skatīt 4.2. apakšpunktu). Abos šajos pētījumos bija 10 nedēļu ilga ar placebo un ar aktīvo kontroli (fluoksetīnu) kontrolēta akūtā fāze, kurai sekoja sešus mēnešus ilgs ar aktīvo kontroli kontrolēts pētījuma turpinājums. Pārstrādātās Bērnu depresijas novērtējuma skalas (Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) rādītāju pārmaiņas no pētījuma sākuma līdz beigām ne duloksetīna (30-120 mg), ne aktīvās kontroles grupā (fluoksetīns 20– 40 mg) statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo. Zāļu lietošanas pārtraukšanas biežums nevēlamas blakusparādības dēļ pacientiem duloksetīna grupā bija lielāks nekā fluoksetīna grupā, galvenokārt sliktas dūšas dēļ. 10 nedēļu ilgā akūtās terapijas periodā tika ziņots par pašnāvniecisku uzvedību (duloksetīna grupā 0/333 [0 %], fluoksetīna grupā 2/225 [0,9 %], placebo grupā 1/220 [0,5 %]). Visā pētījuma 36 nedēļu gaitā 6 no 333 pacientiem, kas sākotnēji bija nejaušināti iedalīti duloksetīna grupā, un 3 no 255 pacientiem, kas sākotnēji bija nejaušināti iedalīti fluoksetīna grupā, novēroja pašnāvniecisku uzvedību (pēc zāļu kopējās iedarbības standartizētā incidence bija 0,039 gadījumi uz pacientgadu duloksetīna grupā un 0,026 gadījumi uz pacientgadu fluoksetīna grupā). Pašnāvniecisku uzvedību duloksetīna lietošanas laikā novēroja arī vienam pacientam, kas no placebo grupas pārgāja uz duloksetīna grupu.

Nejaušinātā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā piedalījās 272 pacienti vecumā no 7 līdz 17 gadiem ar ģeneralizētu trauksmi. Pētījumam bija 10 nedēļu ar placebo kontrolēta akūtās terapijas fāze, kurai sekoja 18 nedēļas ilgs ārstēšanas perioda pagarinājums. Šajā pētījumā tika izmantota elastīga devu shēma, lai devu varētu lēni palielināt no 30 mg vienreiz dienā līdz lielākai devai (maksimālā deva bija 120 mg vienreiz dienā). Pēc 10 terapijas nedēļām duloksetīna grupā bija statistiski lielāks ģeneralizētas trauksmes simptomu samazinājums, vērtējot pēc PARS smaguma

pakāpes skalas ģeneralizētai trauksmei (vidējā atšķirība starp duloksetīna un placebo grupām bija 2,7 punkti [95 % TI 1,3-4,0]). Šīs iedarbības turpmākā saglabāšanās netika vērtēta. 10 nedēļu akūtās

terapijas fāzē zāļu lietošanas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ duloksetīna grupā un placebo grupā statistiski nozīmīgi neatšķīrās. Diviem pacientiem, kuri pēc akūtās fāzes no placebo grupas nonāca duloksetīna grupā, pētījuma turpinājuma fāzē duloksetīna lietošanas laikā radās pašnāvnieciska uzvedība. Secinājumus par kopējo ieguvuma un riska attiecību šajā vecuma grupā nav iespējams izdarīt (skatīt arī 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par duloksetīnu saturošo atsauces zāļu lietošanu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās depresijas, diabētisku neiropātisku sāpju un ģeneralizētas trauksmes ārstēšanai. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Duloksetīns tiek lietots kā viens enantiomērs. Duloksetīnu plaši metabolizē oksidatīvie enzīmi (CYP 1A2 un polimorfiskais CYP 2D6), bet pēc oksidācijas notiek konjugācija. Duloksetīna farmakokinētika liecina par lielu mainību starp atšķirīgiem pacientiem (parasti 50–60 %), ko daļēji izraisa dzimums, vecums, smēķēšanas statuss un CYP 2D6 metabolizētāja statuss.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas duloksetīns uzsūcas labi, un Cmax tiek sasniegta 6 stundas pēc devas lietošanas. Duloksetīna absolūtā iekšķīgā biopieejamība ir no 32 % līdz 80 % (vidēji 50 %). Uzturs palielina laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai no 6 līdz 10 stundām, un margināli samazina uzsūkšanās apjomu (par aptuveni 11 %). Šīm pārmaiņām nav klīniskas nozīmes.

Izkliede

Aptuveni 96 % duloksetīna saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem. Duloksetīns saistās gan ar albumīnu, gan ar alfa-l skābo glikoproteīnu. Saistīšanos ar olbaltumiem neietekmē ne nieru, ne aknu darbības traucējumi.

Biotransformācija

Duloksetīns tiek plaši metabolizēts, un metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar urīnu. Divi

P450 citohromi – 2D6 un 1A2 – katalizē divu galveno metabolītu – 4-hidroksiduloksetīna glikuronīda konjugāta un 5-hidroksi-6-metoksiduloksetīna sulfāta konjugāta – veidošanos. Pamatojoties uz pētījumiem in vitro, duloksetīna metabolīti asinsritē tiek uzskatīti par farmakoloģiski neaktīviem. Duloksetīna farmakokinētika pacientiem ar vāju CYP 2D6 metabolismu (vāji metabolizētāji) nav īpaši pētīta. Ierobežoti dati liecina, ka šiem pacientiem ir augstāks duloksetīna līmenis plazmā.

Eliminācija

Duloksetīna eliminācijas pusperiods ir no 8 līdz 17 stundām (vidēji 12 stundas). Pēc intravenozas devas duloksetīna klīrenss plazmā ir no 22 l/h līdz 46 l/h (vidēji 36 l/h). Pēc iekšķīgas devas duloksetīna šķietamais klīrenss plazmā ir no 33 l/h līdz 261 l/h (vidēji 101 l/h).

Īpašas pacientu grupas

Dzimums

Vīriešiem un sievietēm atklātas farmakokinētikas atšķirības (sievietēm šķietamais klīrenss plazmā ir par aptuveni 50 % mazāks). Tā kā klīrensa diapazoni pārklājas, farmakokinētikas atšķirības atkarībā no dzimuma neattaisno ieteikumu sievietēm lietot mazāku devu.

Vecums

Gados jaunākām un gados vecākām sievietēm (≥ 65 gadi) atklātas farmakokinētikas atšķirības (gados vecākām pacientēm AUC bija par aptuveni 25 %, bet pusperiods – par aptuveni 25 % lielāks), taču šo atšķirību lielums nav pietiekams, lai attaisnotu devas pielāgošanu. Gados vecāku pacientu terapijā ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS), kuriem tiek veikta dialīze, ir 2 reizes lielāka duloksetīna Cmax un AUC nekā klīniski veseliem cilvēkiem. Datu par duloksetīna farmakokinētiku pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir maz.

Aknu darbības traucējumi

Vidēji smaga aknu slimība (B grupa pēc Child-Pugh) ietekmēja duloksetīna farmakokinētiku. Pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību duloksetīna šķietamais klīrenss plazmā bija par 79 % mazāks, šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods bija 2,3 reizes lielāks un AUC bija 3,7 reizes lielāks nekā klīniski veseliem cilvēkiem. Duloksetīna un tā metabolītu farmakokinētika pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju nav pētīta.

Sievietes bērna barošanas ar krūti laikā

Duloksetīna izkliede tika pētīta 6 sievietēm, kuras baroja bērnu ar krūti un bija vismaz 12 nedēļas pēc dzemdībām. Duloksetīns ir nosakāms mātes pienā, un līdzsvara koncentrācija mātes pienā ir aptuveni viena ceturtdaļa no tā koncentrācijas plazmā. Lietojot duloksetīnu pa 40 mg divreiz dienā, tā daudzums mātes pienā ir aptuveni 7 μg dienā. Zīdīšana neietekmēja duloksetīna farmakokinētiku.

Pediatriskā populācija

Bērniem vecumā no 7 līdz 17 gadiem ar depresiju duloksetīna farmakokinētika pēc iekšķīgas tā lietošanas pa 20–120 mg vienreiz dienā tika raksturota, izmantojot populācijas modelēšanas analīzes un 3 pētījumos iegūtus datus. Saskaņā ar šo modeli paredzētā duloksetīna līdzsvara koncentrācija pediatrisku pacientu plazmā vairumā gadījumu bija tajā pašā intervālā, kāds novērots pieaugušiem pacientiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Duloksetīns nebija genotoksisks parasto testu sērijā un nebija kancerogēns žurkām. Kancerogenitātes pētījumā žurkām aknās tika novērotas daudzkodolainas šūnas, bet citu histopatoloģisku pārmaiņu nebija. Šo parādību izraisošais mehānisms un klīniskā nozīme nav zināma. Peļu mātītēm, kas duloksetīnu saņēma 2 gadus, hepatocelulāras adenomas un karcinomas sastopamība bija lielāka, tikai lielas devas grupā (144 mg/kg dienā), taču to uzskatīja par aknu mikrosomālo enzīmu indukcijas izraisītu parādību. Šo peļu pētījumu datu nozīme cilvēkam nav zināma. Žurku mātītēm, kas duloksetīnu (45 mg/kg dienā) saņēma pirms pārošanās un tās laikā, kā arī grūsnības sākumā, novēroja mazāku mātītes barības patēriņu un ķermeņa masu, pārošanās cikla pārtraukumu, mazākus dzīvi dzimušo mazuļu rādītājus un pēcnācēju dzīvotspēju, kā arī pēcnācēju augšanas aizkavēšanos, ja aprēķinātais sistēmiskās iedarbības līmenis nepārsniedza maksimālo klīnisko iedarbību (AUC). Embriotoksicitātes pētījumā trušiem bija lielāka kardiovaskulāru un skeleta malformāciju sastopamība, ja sistēmiskās iedarbības līmenis bija zemāks par maksimālo klīnisko iedarbību (AUC). Citā pētījumā, kurā tika pārbaudīta cita duloksetīna sāls lielāka deva, nenovēroja nekādas malformācijas. Prenatālās/postnatālās toksicitātes pētījumā žurkām duloksetīns ierosināja nelabvēlīgu ietekmi uz pēcnācēju uzvedību, ja iedarbības līmenis bija zemāks par maksimālo klīnisko iedarbību (AUC).

Pētījumos ar jaunām žurkām pēc duloksetīna lietošanas par 45 mg/kg dienā tika novērota pārejoša ietekme uz nervu sistēmu un uzvedību, kā arī nozīmīga ķermeņa masas un barības patēriņa samazināšanās, aknu enzīmu aktivitātes inducēšana un hepatocelulāra vakuolizācija. Duloksetīna kopējā toksicitāte jaunām žurkām bija tāda pati kā pieaugušām žurkām. Līmenis, kādā nerodas nekādas nevēlamas blakusparādības, bija 20 mg/kg/dienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Saharoze

Kukurūzas ciete

Hipromeloze

Talks

Hipromelozes acetāta sukcināts

Trietilcitrāts

Kapsulas apvalks

Duloxetine Zentiva 30 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

Kapsulas vāciņš

indigokarmīns (E132),

titāna dioksīds (E171),

želatīns

Kapsulas korpuss

titāna dioksīds (E171),

želatīns.

Duloxetine Zentiva 60 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

Kapsulas vāciņš

indigokarmīns (E132),

titāna dioksīds (E171),

želatīns

Kapsulas korpuss

dzeltenais dzelzs oksīds (E172),

titāna dioksīds (E171),

želatīns.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgas PVH/PHTFE/Alu blisteru plāksnītes, salokāma papīra kastīte.

Iepakojuma lielums:

Duloxetine Zentiva 30 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

7, 28 un 98 kapsulas

Duloxetine Zentiva 60 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

28, 56, 84 un 98 kapsulas

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Praha 10

Čehija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Duloxetine Zentiva 30 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

EU/1/15/1028/001

EU/1/15/1028/002

EU/1/15/1028/003

Duloxetine Zentiva 60 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

EU/1/15/1028/004

EU/1/15/1028/005

EU/1/15/1028/006

EU/1/15/1028/007

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2015. 20. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas