Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

DuoPlavin (clopidogrel / acetylsalicylic acid) – Zāļu apraksts - B01AC30

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDuoPlavin
ATĶ kodsB01AC30
Vielaclopidogrel / acetylsalicylic acid
RažotājsSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes

DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) (Clopidogrelum) un 75 mg acetilsalicilskābes (ASS) (Acidum acetylsalicylicum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Viena apvalkotā tablete satur 7 mg laktozes un 3,3 mg hidrogenētas rīcineļļas.

DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes

Viena apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) (Clopidogrelum) un 100 mg acetilsalicilskābes (ASS) (Acidum acetylsalicylicum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Viena apvalkotā tablete satur 8 mg laktozes un 3,3 mg hidrogenētas rīcineļļas.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenas, ovālas, abpusēji viegli izliektas, ar iegravētu apzīmējumu “C75” vienā pusē un “A75” otrā pusē.

DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes

Gaišsārtas, ovālas, abpusēji viegli izliektas, ar iegravētu apzīmējumu “C75” vienā pusē un “A100” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

DuoPlavin indicēts sekundāru aterotrombotisku notikumu profilaksei pieaugušiem pacientiem, kuri jau lieto gan klopidogrelu, gan ASS. DuoPlavin ir zāles, kas satur fiksētu devu kombināciju terapijas turpināšanai šādos gadījumos:

akūts koronārs sindroms bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), ieskaitot pacientus, kuriem tiek ievietots stents pēc perkutānas koronāras intervences;

akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu medikamentozi ārstētiem pacientiem, kam piemērota trombolītiska terapija.

Sīkāku informāciju, lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušajiem un gados vecākiem cilvēkiem

DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes

DuoPlavin jādod vienu reizi dienā pa 75 mg/75 mg

DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes

DuoPlavin jādod vienu reizi dienā pa 75 mg/100 mg

DuoPlavin lieto pēc terapijas sākšanas ar klopidogrelu un ASS, tos lietojot atsevišķi.

-Pacientiem ar akūtu koronāro sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabilu stenokardiju vai miokarda infarktu bez Q zoba): optimālais ārstēšanas ilgums nav formāli noteikts. Klīniskā pētījuma dati apstiprina 12 mēnešu lietošanas ilgumu, un maksimālo ieguvumu novēroja pēc 3 mēnešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja DuoPlavin lietošana tiek pārtraukta, pacientam var būt labvēlīga viena prettrombocītu līdzekļa lietošanas turpināšana.

-Pacientiem ar akūtu miokarda infarktu ar ST segmenta pacēlumu: terapija jāsāk, cik ātri iespējams pēc simptomu parādīšanās un jāturpina vismaz četras nedēļas. Ieguvums pēc klopidogrela un ASS kombinācijas četru nedēļu ilgas lietošanas šai indikācijai nav pētīts (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja DuoPlavin lietošana tiek pārtraukta, pacientam var būt labvēlīga viena prettrombocītu līdzekļa lietošanas turpināšana.

Ja izlaista devas lietošanas reize:

-Pagājušas mazāk nekā 12 stundas pēc paredzētā lietošanas laika: pacientam nekavējoties jāieņem deva un nākamā deva jāieņem parastā lietošanas laikā.

-Pagājušas vairāk nekā 12 stundas: pacientam nākamā deva jālieto parastā lietošanas laikā un nedrīkst lietot dubultu devu.

Pediatriskā populācija

DuoPlavin drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam vēl nav noskaidrota. DuoPlavin nav ieteicams šai pacientu grupai.

Nieru darbības traucējumi

DuoPlavin nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt

4.3. apakšpunktu). Terapeitiskā pieredze pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežota (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ šiem pacientiem DuoPlavin jālieto piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

DuoPlavin nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt

4.3. apakšpunktu). Terapeitiskā pieredze pacientiem ar vieglām līdz vidēji smagām aknu slimībām, kuriem var būt hemorāģiskās diatēzes ar asiņošanu, ir ierobežota (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ šiem pacientiem DuoPlavin jālieto piesardzīgi.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

To var lietot kopā ar ēdienu, gan bez tā.

4.3.Kontrindikācijas

Sakarā ar abu aktīvo vielu klātbūtni zāļu sastāvā, DuoPlavin ir kontrindicēts gadījumos, kad pacientam ir:

paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām un/vai kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

smagi aknu darbības traucējumi;

aktīva patoloģiska asiņošana, piemēram, peptiska čūla vai intrakraniāla asiņošana.

Turklāt sakarā ar to, ka preparāts satur ASS, tā lietošana ir kontrindicēta arī:

paaugstinātas jutības pret nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un astmas sindroma, rinīta un deguna polipu gadījumā. Pacientiem ar jau esošu mastocitozi, kam acetilsalicilskābes lietošana var izraisīt smagas paaugstinātas jutības reakcijas (ietverot cirkulatoru šoku ar pietvīkumu, hipotensiju, tahikardiju un vemšanu;

smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss <30 ml/min);

grūtniecības trešajā trimestrī (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Asiņošana un hematoloģiski traucējumi

Asiņošanas un hematoloģisku blakusparādību riska dēļ, ja ārstēšanas laikā rodas klīniskie simptomi, kas liecina par asiņošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu), nekavējoties jāapsver asins šūnu skaita noteikšana un/vai citas atbilstošas analīzes. Kā divējādas iedarbības prettrombocītu līdzeklis DuoPlavin jālieto uzmanīgi pacientiem, kam var būt palielināts asiņošanas risks traumas, operācijas vai cita patoloģiska stāvokļa dēļ, un pacientiem, kas saņem ārstēšanu ar citiem NPL, tostarp arī Cox-2 inhibitoriem, selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) vai citām zālēm, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku, piemēram, pentoksifilīnu (skatīt

4.5. apakšpunktu). Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp slēpta asiņošana, īpaši pirmo ārstēšanas nedēļu laikā un/vai pēc invazīvām sirds procedūrām vai operācijas. Nav ieteicams vienlaikus lietot DuoPlavin un perorālos antikoagulantus, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem pirms jebkādas ķirurģiskas iejaukšanās plānošanas un pirms jebkuru jaunu zāļu lietošanas jāinformē ārstus un zobārstus, ka viņi lieto DuoPlavin. Ja nepieciešama plānveida operācija, divkāršas prettrombotiskas terapijas nepieciešamība jāpārskata un jāapsver viena prettrombocītu līdzekļa lietošana. Ja pacientiem īslaicīgi jāpārtrauc prettrombocītu terapija, DuoPlavin lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas.

DuoPlavin pagarina asiņošanas laiku un tas uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir bojājumi ar tieksmi asiņot (īpaši gastrointestināli un intraokulāri).

Pacientiem jāpaskaidro, ka DuoPlavin lietošanas laikā asiņošanas apturēšanai var būt nepieciešams ilgāks laiks nekā parasti un ka ir jāziņo ārstam par jebkādu neparastu asiņošanu (vietas vai ilguma ziņā).

Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP)

Pēc klopidogrela lietošanas, dažkārt arī pēc īslaicīgas, ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaikus ar neiroloģiskiem simptomiem, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls traucējums, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ietverot plazmaferēzi.

Iegūta hemofīlija

Pēc klopidogrela lietošanas ziņots par iegūtu hemofīliju. Gadījumos, kad apstiprināta izolēta aktivētā parciālā tromboplastīna laika (APTL) pagarināšanās, ar vai bez asiņošanas, jāņem vērā iegūtas hemofīlijas iespējamība. Pacienti, kam apstiprināta iegūtas hemofīlijas diagnoze, jāpārvalda un jāārstē speciālistiem un jāpārtrauc klopidogrela lietošana.

Nesena, tranzitora išēmijas lēkme vai insults

Ir pierādīts, ka pacientiem ar nesenu, tranzitoru išēmijas lēkmi vai insultu, kuriem pastāv liels atkārtotu išēmijas lēkmju risks, ASS un klopidogrela kombinācijas lietošana pastiprina spēcīgu asiņošanu. Tādēļ, izņemot klīniskus apstākļus, kad ir pierādīts, ka šī kombinācija sniedz ieguvumu, šāda terapijas shēmas papildināšana ir jāveic piesardzīgi.

Citohroms P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakoģenētiskā ietekme: pacientiem, kas ir vāji CYP2C19 metabolizētāji, ieteikto klopidogrela devu lietošanas laikā veidojas mazāk klopidogrela aktīvā metabolīta un novēro vājāku ietekmi uz trombocītu funkciju. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.

Tā kā klopidogrelu par tā aktīvo metabolītu daļēji metabolizē CYP2C19, sagaidāms, ka zāles, kas inhibē šī enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā jāatturas vienlaikus lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktā CYP2C19 inhibitoru sarakstu, skatīt arī

5.2. apakšpunktu).

CYP2C8 substrāti

Piesardzība jāievēro pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar klopidogrelu un zālēm, kas ir CYP2C8 substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Krusteniskas reakcijas starp tiēnpiridīniem

Jānoskaidro pacienta anamnēze attiecībā uz paaugstinātu jutību pret tiēnpiridīna grupas zālēm (piemēram, klopidogrelu, tiklopidīnu, prazugrelu), jo ziņots par krusteniskām reakcijām saistībā ar tiēnpiridīnu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tiēnpiridīni var izraisīt vieglas līdz smagas alerģiskas reakcijas, piemēram, izsitumus, angioedēmu vai hematoloģiskas krusteniskās reakcijas, piemēram, trombocitopēniju un neitropēniju. Pacientiem, kuriem iepriekš attīstījusies alerģiska un/vai hematoloģiska reakcija pret vienu no tiēnpiridīniem, var būt paaugstināts tādas pašas vai citas reakcijas risks pret citu tiēnpiridīnu. Jānovēro, vai pacientiem, kuriem ir diagnosticēta alerģija pret tiēnpiridīniem, nerodas paaugstinātas jūtības pazīmes.

ASS dēļ piesardzība nepieciešama

pacientiem, kuru anamnēzē ir astma vai alerģiska rakstura traucējumi, jo šie pacienti ir pakļauti lielākam paaugstinātas jutības reakciju riskam;

pacientiem ar podagru, jo nelielas ASS devas palielina urātu koncentrāciju;

bērniem līdz 18 gadu vecumam pastāv iespējama saistība starp ASS lietošanu un Reija sindromu. Reija sindroms ir ļoti reta slimība, kas var būt letāla;

šīs zāles pacientiem ar glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes (G6FD) deficītu jālieto stingrā medicīniskā uzraudzībā hemolīzes riska dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu);

ja vienlaikus ar ASS lieto alkoholu, tas var palielināt kuņģa-zarnu trakta bojājuma risku. Pacienti jābrīdina par kuņģa-zarnu trakta bojājumu un asiņošanas risku, vienlaicīgi lietojot klopidogrelu, ASS un alkoholu, īpaši, ja alkohols tiek lietots hroniski un lielos daudzumos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakts (KZT)

DuoPlavin piesardzīgi jālieto pacientiem, kuru anamnēzē ir peptiska čūla, kuņģa–zarnu trakta asiņošana vai viegli simptomi KZT augšējā daļā, jo tos var būt izraisījusi kuņģa čūla, sakarā ar ko ir iespējama kuņģa asiņošana. Ir iespējamas nevēlamas blakusparādības KZT, tostarp arī sāpes kuņģī, grēmas, slikta dūša un vemšana. Ir iespējama arī KZT asiņošana. Vieglus simptomus KZT, piemēram, dispepsiju, novēro bieži un tie var parādīties jebkurā terapijas stadijā. Ārstam nepārtraukti ir jābūt uzmanīgam attiecībā uz KZT čūlu un asiņošanas pazīmēm pat tad, ja agrāk simptomi KZT nav bijuši. Pacientiem ir jāpastāsta par KZT novērojamo nevēlamo blakusparādību pazīmēm un simptomiem, kā arī par to, kā rīkoties gadījumā, ja tie parādās. (Skatīt

4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto nikorandilu un NPL, tai skaitā ASS un LAS, ir palielināts smagu komplikāciju, piemēram, kuņģa un zarnu trakta čūlas, plīsuma un asiņošanas, risks (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

DuoPlavin satur laktozi. Pacienti ar reti sastopamu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju, nedrīkst lietot šīs zāles.

Šīs zāles satur arī hidrogenētu rīcineļļu, kas var izraisīt gremošanas traucējumus un caureju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zāles, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku: iespējamās papildinošās iedarbības dēļ ir palielināts asiņošanas risks. Zāles, kas rada asiņošanas risku, vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Perorāli antikoagulanti

Nav ieteicams vienlaikus lietot DuoPlavin un perorālus antikoagulantus, jo tie var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai gan pacientiem, kas ilgstoši ārstēti ar varfarīnu, klopidogrela lietošana pa 75 mg dienā neizmainīja S-varfarīna farmakokinētiku vai starptautisko normalizēto attiecību (INR), vienlaicīga klopidogrela un varfarīna lietošana palielina asiņošanas risku neatkarīgi ietekmētas hemostāzes dēļ.

Glikoproteīna IIb/IIIa inhibitori

DuoPlavin uzmanīgi jālieto pacientiem, lietojot vienlaikus glikoproteīna IIb/IIIa inhibitorus (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Heparīns

Ar veseliem cilvēkiem veiktajā klīniskajā pētījumā klopidogrela lietošanas dēļ nebija jāpielāgo heparīna deva un nemainījās heparīna ietekme uz asinsreci. Vienlaikus heparīna lietošana neietekmēja klopidogrela izraisītu trombocītu agregācijas inhibēšanu. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp DuoPlavin un heparīnu, kas var palielināt asiņošanas risku, tādēļ, vienlaicīgi lietojot, jāievēropiesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombolītiskie līdzekļi

Klopidogrela, fibrīna vai nefibrīna specifisku trombolītisku līdzekļu un heparīnu vienlaikus lietošanas drošumu vērtēja pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Klīniski nozīmīgas asiņošanas sastopamība bija līdzīga tai, kādu novēroja, lietojot trombolītiskus līdzekļus un heparīnu vienlaikus ar ASS (skatīt 4.8. apakšpunktu). Citu trombolītisko līdzekļu un DuoPlavin vienlaikus lietošanas drošums formāli nav noteikts, tādēļ ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

NPL

Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā klīniskajā pētījumā vienlaikus klopidogrela un naproksēna lietošana palielināja asins zudumu slēptas gastrointestinālas asiņošanas dēļ. Tādēļ vienlaicīga NPL, arī Cox-2 inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eksperimentāli dati liecina, ka ibuprofēns var inhibēt mazas devas aspirīna ietekmi uz trombocītu agregāciju, ja tos lieto vienlaikus. Tomēr, tā kā šo datu ir maz un pastāv neskaidrība par ex vivo datu attiecināšanu uz klīniskiem gadījumiem, tas nozīmē, ka nevar izdarīt skaidrus secinājumus par regulāru ibuprofēna lietošanu un netiek uzskatīts, ka var būt klīniski saistīta ietekme pēc neregulāras ibuprofēna lietošanas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Metamizols

Vienlaicīgi lietots metamizols var samazināt ASS ietekmi uz trombocītu agregāciju. Tādēļ pacientiem, kas lieto mazas devas ASS kardioprotekcijai, šī kombinācija jālieto piesardzīgi.

SSAI

Tā kā SSAI ietekmē trombocītu aktivāciju un palielina asiņošanas risku, lietojot SSAI vienlaicīgi ar klopidogrelu, jāievēro piesardzība.

Citas vienlaikus ar klopidogrelu lietotas zāles

Tā kā klopidogrels par tā aktīvo metabolītu daļēji tiek metabolizēts ar CYP2C19 palīdzību, sagaidāms, ka zāles, kas kavē šā enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā jāatturas vienlaikus lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Zāles, kas ir stipri vai vidēji stipri CYP2C19 inhibitori, ir, piemēram omeprazols un esomeprazols, fluvoksamīns, fluoksetīns, moklobemīds, vorikonazols, flukonazols, tiklopidīns, karbamazepīns un efavirenzs.

Protonsūkņa inhibitori (PSI)

80 mg lielu omeprazola devu lietošana vienu reizi dienā vienlaikus ar klopidogrelu vai ar

12 stundas ilgu starplaiku starp abu zāļu lietošanu par 45% (piesātinošās devas gadījumā) un 40% (balstdevas gadījumā) samazināja aktīvā metabolīta iedarbības intensitāti. Šī samazināšanās bija saistīta ar trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par 39% (piesātinošās devas gadījumā) un 21% (balstdevas gadījumā). Paredzams, ka esomeprazola mijiedarbība ar klopidogrelu ir līdzīga.

Novērojumu rakstura un klīnisko pētījumu laikā aprakstītie dati par šīs farmakokinētiskās (FK)/farmakodinamiskās (FD) mijiedarbības klīnisko nozīmi saistībā ar smagiem sirds – asinsvadu notikumiem ir pretrunīgi. Piesardzības dēļ vienlaicīga omeprazola vai esomeprazola lietošana nav vēlama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot pantoprazolu vai lansoprazolu, metabolīta iedarbības intensitāte samazinās mazāk izteikti. Vienlaikus lietojot pa 80 mg pantoprazola vienu reizi dienā, aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā samazinās par 20% (piesātinošās devas gadījumā) un 14% (balstdevas gadījumā). Tas bija saistīts ar vidējās trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par attiecīgi 15% un 11%. Šie rezultāti norāda, ka klopidogrelu var lietot vienlaikus ar pantoprazolu.

Nav pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skābes līmeni, piemēram, H2 blokatori vai antacīdi līdzekļi ietekmē klopidogrela prettrombocītu iedarbību.

Citas zāles

Lai novērtētu farmakodinamiskas un farmakokinētiskas (FK) mijiedarbības iespējamību, veikti vairāki citi klīniskie pētījumi, lietojot vienlaikus klopidogrelu un citas zāles. Lietojot klopidogrelu vienlaikus ar atenololu, nifedipīnu vai ar abiem šiem līdzekļiem, klīniski nozīmīgu farmakodinamisku mijiedarbību nenovēroja. Turklāt klopidogrela farmakodinamisko aktivitāti nozīmīgi neietekmēja lietošana vienlaikus ar fenobarbitālu vai estrogēnu.

Lietojot vienlaikus ar klopidogrelu, digoksīna vai teofilīna farmakokinētika nemainījās. Antacīdi neietekmēja klopidogrela uzsūkšanās apjomu.

Pētījuma CAPRIE laikā iegūtie dati norāda, ka fenitoīnu un tolbutamīdu, ko metabolizē CYP2C9, var droši ordinēt vienlaikus ar klopidogrelu.

Zāles – CYP2C8 substrāti: konstatēts, ka klopidogrels veseliem brīvprātīgajiem pastiprina repaglinīda kopējo iedarbību. In vitro pētījumos novērots, ka repaglinīda kopējās iedarbības pastiprināšanos nosaka klopidogrela glikuronīda metabolīta izraisītā CYP2C8 inhibīcija. Koncentrācijas paaugstināšanās riska dēļ plazmā klopidogrels un zāles, kas galvenokārt tiek izvadītas CYP2C8 metabolisma ceļā (piemēram, repaglinīds, paklitaksels), vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citas vienlaikus ar ASS lietotas zāles

Ir aprakstīta šādu zāļu mijiedarbība ar ASS:

Urikozūriskie līdzekļi (benzbromarons, probenecīds, sulfīnpirazons)

Jāievēro piesardzība, jo sakarā ar konkurējošu urīnskābes elimināciju ASS var inhibēt urikozūrisko preparātu iedarbību.

Metotreksāts

Sakarā ar ASS klātbūtni metotreksāts, lietojot par 20 mg nedēļā lielāku devu, vienlaikus ar DuoPlavin ir jālieto piesardzīgi, jo tas var inhibēt metotreksāta nieru klīrensu, kas var izraisīt toksisku ietekmi uz kaulu smadzenēm.

Tenofovīrs

Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana vienlaikus ar NPL var palielināt nieru mazspējas risku.

Valproiskābe

Vienlaikus lietojot salicilātus un valproiskābi, var būt samazināta valproiskābes saistīšanās ar olbaltumvielām un valproiskābes metabolisma inhibīcija, kā rezultātā var būt palielināta kopējā un nesaistītas valproiskābes koncentrācija serumā.

Vējbaku vakcīna

Sešu nedēļu garumā pēc vējbaku vakcīnas saņemšanas pacientiem nav ieteicams lietot salicilātus. Ziņots par Reija sindroma gadījumiem pēc salicilātu lietošanas vējbaku infekcijas laikā (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Acetazolamīds

Salicilātus lietojot vienlaikus ar acetazolamīdu, jāievēro piesardzība, jo ir palielināts metabolās acidozes risks.

Nikorandils

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto nikorandilu un NPL, tai skaitā ASS un LAS, ir palielināts smagu komplikāciju, piemēram, kuņģa un zarnu trakta čūlas, plīsuma un asiņošanas, risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Cita mijiedarbība ar ASS

Aprakstīts, ka ar ASS, lietojot lielākas devas, kurām ir pretiekaisuma iedarbība, mijiedarbojas šādas zāles: angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, fenitoīns, bēta blokatori, diurētiskie līdzekļi un perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi.

Alkohols

Ja vienlaikus ar ASS lieto alkoholu, tas var palielināt kuņģa-zarnu trakta bojājuma risku. Pacienti jābrīdina par kuņģa-zarnu trakta bojājumu un asiņošanas risku, vienlaicīgi lietojot klopidogrelu, ASS un alkoholu, īpaši, ja alkohols tiek lietots hroniski un lielos daudzumos (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Cita mijiedarbība ar klopidogrelu un ASS

Vairāk nekā 30 000 pacientiem, kuri tika iekļauti klopidogrela un ASS kombinācijas klīniskajos pētījumos un saņēma līdz 325 mg lielas balstdevas vienlaikus ar daudzām citām zālēm, tostarp arī diurētiskos līdzekļus, bēta blokatorus, AKE inhibitorus, kalcija antagonistus, holesterīna līmeni pazeminošos līdzekļus, koronāros asinsvadus paplašinošus līdzekļus, pretdiabēta līdzekļus (tostarp arī insulīnu), pretepilepsijas līdzekļus un GPIIb/IIIa antagonistus, nekādi pierādījumi par klīniski nozīmīgām nevēlamām blakusparādībām netika iegūti.

Izņemot iepriekš sniegto specifisko informāciju par zāļu mijiedarbību, mijiedarbības pētījumi ar DuoPlavin un dažām pacientiem ar aterotrombotisku slimību bieži lietotām zālēm nav veikti.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pieejami klīniski dati par DuoPlavin lietošanu grūtniecības laikā. DuoPlavin nedrīkst lietot grūtniecības pirmo divu trimestru laikā, ja vien sievietes klīniskais stāvoklis neprasa ārstēšanu ar klopidogrelu/ASS.

ASS dēļ DuoPlavin kontrindicēts grūtniecības trešā trimestra laikā.

Klopidogrels

Tā kā klīniski dati par klopidogrela iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami, piesardzības dēļ grūtniecības laikā klopidogrelu labāk nelietot.

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistībā ar grūsnību, embrija/augļa attīstību, atnešanos vai attīstību pēc atnešanās (skatīt 5.3. apakšpunktu).

ASS

Maza deva (līdz 100 mg dienā):

Klīniskie pētījumi liecina, ka devas līdz 100 mg/dienā ierobežotai lietošanai dzemdniecībā īpašā uzraudzībā ir drošas.

Deva 100 – 500 mg dienā

Nav pietiekamas klīniskas pieredzes par devu 100 – 500 mg dienā lietošanu. Tādēļ turpmākie ieteikumi par 500 mg dienā un lielākām devām attiecas arī uz šīm devām.

Deva 500 mg dienā un lielāka

Prostaglandīnu sintēzes inhibēšana var nevēlami ietekmēt grūtniecību un/vai embrija/augļa attīstību. Epidemioloģisku pētījumu dati liecina par palielinātu spontānu abortu, sirds patoloģiju un gastrošīzes risku pēc prostaglandīnu sintēzes inhibitora lietošanas agrīnas grūtniecības laikā. Kardiovaskulāru patoloģiju absolūtais risks palielinājās no mazāk par 1% līdz apmēram 1,5%. Uzskata, ka risks palielinās līdz ar devu un ārstēšanas ilgumu. Dzīvniekiem prostaglandīnu sintēzes inhibitora lietošana radīja toksisku ietekmi uz reproduktīvo sistēmu (skatīt

5.3. apakšpunktu). Līdz 24. amenorejas nedēļai (5. grūtniecības mēnesis) acetilsalicilskābi nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Ja acetilsalicilskābi lieto sieviete, kas mēģina panākt grūtniecības iestāšanos vai līdz 24. amenorejas nedēļai (5. grūtniecības mēnesis), jālieto iespējami vismazāko devu un visīsāko ārstēšanas laiku.

No sestā grūtniecības mēneša visi prostaglandīnu sintēzes inhibitori var radīt:

auglim:

o kardiopulmonālu toksicitāti (ar priekšlaicīgu ductus arteriosus slēgšanos un plaušu hipretensiju);

o nieru disfunkciju, kas var progresēt par nieru mazspēju ar oligohidramniozi;

mātei grūtniecības beigās un jaundzimušajam:

iespējamu asiņošanas laika pagarināšanos, prettrombocītu iedarbību, kas var rasties pat pēc ļoti mazu devu lietošanas;

dzemdes kontrakciju kavēšanu, kas aizkavē vai pagarina dzemdības.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai klopidogrels izdalās cilvēka mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka klopidogrels izdalās mātes pienā. Zināms, ka ASS nelielā dauduzmā izdalās mātes pienā cilvēkam. Ārstēšanas laikā ar DuoPlavin bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Nav datu par DuoPlavin ietekmi uz fertilitāti. Pētījumos ar dzīvniekiem klopidogrels neietekmēja fertilitāti.

Nav zināms, vai ASS deva DuoPlavin sastāvā ietekmē fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

DuoPlavin neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus vai ietekmē to nedaudz.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošumu

Klopidogrela drošums vērtēts vairāk nekā 42 000 pacientu, kas piedalījās klīniskajos pētījumos, tostarp vairāk nekā 30 000 pacientu, kuri ir ārstēti ar klopidogrelu kombinācijā ar ASS un vairāk nekā 9000 pacientu, kuri ir ārstēti 1 gadu vai ilgāk. Tālāk aprakstītas četros lielos - CAPRIE (pētījums, kura laikā tika salīdzināta klopidogrela monoterapija un ASS lietošana), CURE, CLARITY un COMMIT (pētījumi, kuru laikā klopidogrela un ASS kombinācija tika salīdzināta ar ASS monoterapiju) - pētījumos novērotās klīniski nozīmīgās blakusparādības. CAPRIE pētījumā kopumā klopidogrela 75 mg dienas devas ietekme līdzinājās 325 mg ASS dienā neatkarīgi no vecuma, dzimuma un rases.

Papildu klīnisko pētījumu pieredzei saņemti spontāni ziņojumi par blakusparādībām.

Asiņošana ir biežākā blakusparādība gan klīniskajos pētījumos, gan pēcreģistrācijas periodā, kur par to tika ziņots galvenokārt pirmā ārstēšanas mēneša laikā.

CAPRIE pētījumā ar klopidogrelu vai ASS ārstētiem pacientiem kopējā jebkāda veida asiņošanas sastopamība bija 9,3 %. Smagu gadījumu sastopamība klopidogrela un ASS grupā bija līdzīga.

CURE pētījumā, lietojot klopidogrelu un ASS, nenovēroja masīvas asiņošanas biežuma palielināšanos 7 dienu laikā pēc koronārās artērijas šuntēšanas operācijas pacientiem, kas pārtrauca terapiju vairāk nekā 5 dienas pirms operācijas. Pacientiem, kas turpināja terapiju 5 dienu laikā līdz šuntēšanas operācijai, notikumu biežums bija 9,6 % klopidogrela un ASS grupā un 6,3 % ASS grupā.

CLARITY pētījumā bija vispārēja asiņošanas palielināšanās klopidogrela un ASS grupā pret tikai ASS grupu. Masīvas asiņošanas biežums bija līdzīgs abās grupās. Tas saskanēja ar datiem pacientu ar noteiktu sākotnējo raksturojumu apakšgrupās un fibrinolītiskās vai heparīna terapijas veidu.

COMMIT pētījumā masīvas necerebrālas asiņošanas vai cerebrālas asiņošanas kopējais biežums bija zems un līdzīgs abās grupās.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās lakusparādības, kas novērotas klopidogrela monoterapijas laikā, lietojot tikai ASS* vai klopidogrelu kopā ar ASS, klīniskos pētījumos vai par kurām saņemti spontāni ziņojumi, norādītas tabulā. To sastopamības biežums noteikts, izmantojot šādas definīcijas: bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti, nezināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

Asins un

 

Trombocitopēnija,

Neitropēnija, arī

Trombotiska

limfātiskās

 

leikopēnija,

smaga

trombocitopēniska purpura

sistēmas

 

eozinofīlija

neitropēnija

(TTP) (skatīt

traucējumi

 

 

 

4.4. apakšpunktu), kaulu

 

 

 

 

smadzeņu mazspēja*,

 

 

 

 

aplastiska anēmija,

 

 

 

 

pancitopēnija, bicitopēnija*,

 

 

 

 

agranulocitoze, smaga

 

 

 

 

trombocitopēnija, iegūta A

 

 

 

 

hemofīlija, granulocitopēnija,

 

 

 

 

anēmija, hemolītiskā anēmija

 

 

 

 

pacientiem ar glikozes-6-

 

 

 

 

fosfāta dehidrogenāzes

 

 

 

 

(G6FD) deficītu (skatīt

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu)

Sirds funkcijas

 

 

 

Kounis sindroms

traucējumi

 

 

 

(vazospastiska alerģiska

 

 

 

 

stenokardija/alerģisks

 

 

 

 

miokarda infarkts) saistībā ar

 

 

 

 

paaugstinātas jutības reakciju

 

 

 

 

pret acetilsalicilskābi* vai

 

 

 

 

klopidogrelu**

Imūnās sistēmas

 

 

 

Anafilaktisks šoks*, seruma

traucējumi

 

 

 

slimība, anafilaktoīdas

 

 

 

 

reakcijas, krusteniska zāļu

 

 

 

 

paaugstinātas jutības reakcija

 

 

 

 

pret tiēnpiridīniem

 

 

 

 

(piemēram, tiklopidīnu,

 

 

 

 

prazugrelu) (skatīt

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu)**, pārtikas

 

 

 

 

alerģijas simptomu

 

 

 

 

paasināšanās*

Vielmaiņas un

 

 

 

Hipoglikēmija*, podagra*

uztures

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu)

traucējumi

 

 

 

 

Psihiskie

 

 

 

Halucinācijas, apjukums

traucējumi

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Intrakraniāla

 

Garšas sajūtas pārmaiņas

traucējumi

 

asiņošana (ziņots

 

 

 

 

par dažiem

 

 

 

 

letāliem

 

 

 

 

gadījumiem, īpaši

 

 

 

 

gados vecākiem

 

 

 

 

cilvēkiem),

 

 

 

 

galvassāpes,

 

 

 

 

parestēzija,

 

 

 

 

reibonis

 

 

Acu bojājumi

 

Acu asiņošana

 

 

 

 

(konjunktīvas, acs

 

 

 

 

ābola, tīklenes)

 

 

Ausu un

 

 

Vertigo

Dzirdes zudums* vai troksnis

labirinta

 

 

 

ausīs*

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti, nezināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

Asinsvadu

Hematoma

 

 

Smaga asiņošana, operācijas

sistēmas

 

 

 

brūces asiņošana, vaskulīts

traucējumi

 

 

 

(arī Henoha-Šēnleina

 

 

 

 

purpura*), hipotensija

Elpošanas

Deguna

 

 

Elpceļu asiņošana (asins

sistēmas

asiņošana

 

 

spļaušana, plaušu asiņošana),

traucējumi,

 

 

 

bronhu spazmas, intersticiāls

krūšu kurvja un

 

 

 

pneimonīts, eozinofīlā

videnes slimības

 

 

 

pneimonija, nekardiogēniska

 

 

 

 

plaušu tūska ilgstošas

 

 

 

 

lietošanas gadījumā un

 

 

 

 

saistībā ar paaugstinātas

 

 

 

 

jutības reakciju pret

 

 

 

 

acetilsalicilskābi*

Kuņģa-zarnu

Kuņģa-

Kuņģa čūla un

Retroperitoneāla

Kuņģa-zarnu trakta un

trakta traucējumi

zarnu trakta

divpadsmitpirkstu

asiņošana

retroperitoneāla asiņošana ar

 

asiņošana,

zarnas čūla,

 

letālu iznākumu, pankreatīts.

 

caureja,

gastrīts, vemšana,

 

Bojājumi kuņģa-zarnu trakta

 

sāpes

slikta dūša,

 

augšdaļā (ezofagīts, barības

 

vēderā,

aizcietējums,

 

vada čūla, perforācija, erozīvs

 

dispepsija

meteorisms

 

gastrīts, erozīvs duodenīts;

 

 

 

 

kuņģa un divpadsmitpirkstu

 

 

 

 

zarnas čūla/perforācija*;

 

 

 

 

bojājumi kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

apakšējā daļā (tievās [jejunum

 

 

 

 

un ileum] un resnās [colon un

 

 

 

 

rectum] zarnas čūla, kolīts un

 

 

 

 

zarnas plīsums)*; simptomi

 

 

 

 

kuņģa-zarnu trakta augšējā

 

 

 

 

daļā*, piemēram, gastralģija

 

 

 

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu); šīs

 

 

 

 

ar ASS lietošanu saistītās

 

 

 

 

KZT reakcijas var būt ar

 

 

 

 

asiņošanu vai bez tās un var

 

 

 

 

rasties, lietojot jebkādu

 

 

 

 

acetilsalicilskābes devu,

 

 

 

 

neatkarīgi no tā, vai

 

 

 

 

pacientiem ir vai nav nopietni

 

 

 

 

KZT anamnēzē vai to

 

 

 

 

brīdinošie simptomi*. Kolīts

 

 

 

 

(arī čūlains vai limfocitārs

 

 

 

 

kolīts), stomatīts, akūts

 

 

 

 

pankreatīts saistībā ar

 

 

 

 

paaugstinātas jutības reakciju

 

 

 

 

pret acetilsalicilskābi*

Aknu un/vai

 

 

 

Akūta aknu mazspēja, aknu

žults izvades

 

 

 

bojājums, galvenokārt

sistēmas

 

 

 

hepatocelulārs*, hepatīts,

traucējumi

 

 

 

aknu enzīmu līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās*, izmainīti

 

 

 

 

aknu funkcionālo testu

 

 

 

 

rezultāti, hronisks hepatīts*

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti, nezināmi

sistēmas grupa

 

 

 

 

Ādas un

Zilumi

Izsitumi, nieze,

 

Bulozs dermatīts (toksiska

zemādas audu

 

ādas asiņošana

 

epidermāla nekrolīze,

bojājumi

 

(purpura)

 

Stīvensa-Džonsona sindroms,

 

 

 

 

erythema multiforme, akūta

 

 

 

 

ģeneralizēta eksantematoza

 

 

 

 

pustuloze (AĢEP)),

 

 

 

 

angioneirotiska tūska, zāļu

 

 

 

 

izraisīts paaugstinātas jutības

 

 

 

 

sindroms, zāļu izraisīti

 

 

 

 

izsitumi ar eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem simptomiem

 

 

 

 

(DRESS - drug rash with

 

 

 

 

eosinophilia and systemic

 

 

 

 

symptoms), eritematozi vai

 

 

 

 

eksfoliatīvi izsitumi, nātrene,

 

 

 

 

ekzēma, lichen planus, fiksēti

 

 

 

 

izsitumi*

Reproduktīvās

 

 

Ginekomastija

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

 

 

Skeleta-muskuļu asiņošana

un saistaudu

 

 

 

(hemartroze), artrīts,

sistēmas

 

 

 

artralģija, mialģija

bojājumi

 

 

 

 

Nieru un

 

Hematūrija

 

Nieru mazspēja*, akūta nieru

urīnizvades

 

 

 

funkciju pavājināšanās (īpaši

sistēmas

 

 

 

pacientiem ar esošu nieru

traucējumi

 

 

 

bojājumu, sirds

 

 

 

 

dekompensāciju, nefrītisku

 

 

 

 

sindromu vai vienlaicīgu

 

 

 

 

ārstēšanu ar diurētiskiem

 

 

 

 

līdzekļiem)*,

 

 

 

 

glomerulonefrīts, kreatinīna

 

 

 

 

līmeņa palielināšanās asinīs

Vispārēji

Asiņošana

 

 

Drudzis, tūska*

traucējumi un

dūriena

 

 

 

reakcijas

vietā

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Pagarināts

 

 

 

 

asinsteces laiks,

 

 

 

 

samazināts

 

 

 

 

neitrofīlo liekocītu

 

 

 

 

skaits, samazināts

 

 

 

 

trombocītu skaits

 

 

* Pēc publicētās informācijas par ASS ar biežumu, kas “nav zināms”. ** Informācija attiecas uz klopidogrelu ar biežumu “nav zināms”.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klopidogrels

Klopidogrela pārdozēšana var izraisīt asinsteces laika pagarināšanos un turpmākas hemorāģiskas komplikācijas. Ja vērojama asiņošana, jāveic atbilstoša ārstēšana.

Klopidogrela farmakoloģiskai iedarbībai antidots nav atrasts. Ja nekavējoties jākoriģē pagarinātais asinsteces laiks, trombocītu transfūzija var novērst klopidogrela iedarbību.

ASS

Šādi simptomi saistīti ar vidēji smagu pārdozēšanu: reibonis, galvassāpes, troksnis ausīs, apjukums un kuņģa-zarnu trakta simptomi (slikta dūša, vemšana un sāpes kuņģī).

Smagas saindēšanās gadījumā rodas smagi skābju-bāzu līdzsvara traucējumi. Sākotnēja hiperventilācija rada respiratoru alkalozi. Pēc tam rodas respiratora acidoze elpošanas centra nomākuma dēļ. Metaboliska acidoze arī rodas salicilātu dēļ. Ņemot vērā, ka bērniem, zīdaiņiem un maziem bērniem bieži konstatē tikai vēlīnu intoksikācijas stadiju, viņiem parasti jau ir attīstījusies acidozes stadija.

Var rasties arī šādi simptomi: hipertermija un svīšana, kas rada dehidratāciju, nemiers, krampji, halucinācijas un hipoglikēmija. Nervu sistēmas nomākums var izraisīt komu, kardiovaskulāru kolapsu un elpošanas apstāšanos. Letāla acetilsalicilskābes deva ir 25 – 30 g. Salicilātu koncentrācija plazmā virs 300 mg/l (1,67 mmol/l) liecina par saindēšanos.

ASS/klopidogrela fiksētas devas kombinācijas pārdozēšana var būt saistīta ar palielinātu asiņošanas un turpmāku asiņošanas komplikāciju rašanos klopidogrela un ASS farmakoloģiskas darbības dēļ.

Akūtas un hroniskas acetilsalicilskābes pārdozēšanas gadījumā var rasties nekardiogēniska plaušu tūska (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja norīta toksiskā deva, nepieciešama hospitalizācija. Vidēji smagas saindēšanās gadījumā var mēģināt izraisīt vemšanu; ja tas neizdodas, jāveic kuņģa skalošana. Tad lieto aktivētu ogli (adsorbents) un nātrija sulfātu (caurejas līdzeklis). Indicēta urīna alkalizēšana (250 mmol nātrija hidrogēnkarbonāta 3 stundās), kamēr tiek kontrolēts urīna pH. Smagas pārdozēšanas gadījumā priekšroka dodama ārstēšanai ar hemodialīzi. Citas saindēšanās pazīmes ārstē simptomātiski.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiski līdzekļi, trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC30

Darbības mehānisms

Klopidogrels ir pirmszāles, kuru viens metabolīts inhibē trombocītu agregāciju. Lai veidotos aktīvais metabolīts, kas inhibē trombocītu agregāciju, klopidogrelu jāmetabolizē CYP450 enzīmiem. Klopidogrela aktīvais metabolīts selektīvi nomāc adenozīna difosfāta (ADF) saistīšanos ar tā trombocītu P2Y12 receptoru un turpmāku ADF pastarpinātu glikoproteīna GPIIb/IIIa kompleksa aktivāciju, tādējādi nomācot trombocītu agregāciju. Neatgriezeniskas saistīšanās dēļ zāļu iedarbībai pakļautie trombocīti tiek ietekmēti uz visu to atlikušo mūžu (apmēram 7 – 10 dienas), un trombocītu funkcija normalizējas ar ātrumu, kas atbilst trombocītu apritei. Trombocītu agregācija, ko ierosina nevis ADF, bet citi agonisti, arī tiek inhibēta, bloķējot trombocītu aktivēšanas pastiprināšanos ar atbrīvoto ADF.

Tā kā aktīvo metabolītu veido CYP450 enzīmi, no kuriem daži ir polimorfiski vai tos inhibē citas zāles, ne visiem pacientiem būs atbilstoša trombocītu inhibīcija.

Farmakodinamiskā iedarbība

Atkārtota 75 mg devas lietošana ievērojami nomāca ADF inducētu trombocītu agregāciju no pirmās dienas; nomākums progresīvi palielinās un sasniedz līdzsvaru laikā no 3. līdz 7. dienai. Līdzsvara koncentrācijā vidējais inhibīcijas līmenis, kas novērots, lietojot 75 mg dienā, ir 40 – 60 %. Trombocītu agregācija un asinsteces laiks pakāpeniski atjaunojās sākotnējā līmenī, parasti 5 dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Acetilsalicilskābe inhibē trombocītu agregāciju, neatgriezeniski nomācot prostaglandīnu ciklooksigenāzes aktivitāti un tādējādi inhibējot trombocītu agregāciju un asinsvadu sašaurināšanos ierosinošā tromboksāna A2 veidošanos. Šāda iedarbība ilgst visu trombocīta dzīves laiku.

Eksperimentāli dati liecina, ka ibuprofēns var inhibēt mazas devas aspirīna ietekmi uz trombocītu agregāciju, ja tos lieto vienlakus. Vienā pētījumā, kurā viena ibuprofēna 400 mg deva tika lietota 8 stundas pirms ātras darbības aspirīna devas (81 mg) vai 30 minūšu laikā pēc tās lietošanas, pavājinājās ASS ietekme uz tromboksāna veidošanos vai trombocītu agregāciju. Tomēr, tā kā šo datu ir maz un pastāv neskaidrība par ex vivo datu attiecināšanu uz klīniskiem gadījumiem, tas nozīmē, ka nevar izdarīt skaidrus secinājumus par regulāru ibuprofēna lietošanu un netiek uzskatīts, ka var būt klīniski saistīta ietekme pēc neregulāras ibuprofēna lietošanas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klopidogrela un ASS kombinācijas drošums un efektivitāte ir vērtēta 3 dubultmaskētos pētījumos ar vairāk nekā 61 900 pacientiem: CURE, CLARITY un COMMIT pētījumos klopidogrels un ASS tika salīdzināts ar tikai ASS lietošanu, zāles lietojot kombinācijā ar citu standarta terapiju.

CURE pētījumā bija iekļauti 12 562 pacienti ar akūtu koronāru sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), kas stacionēti 24 h laikā kopš jaunākās sāpju lēkmes sākuma krūšu kurvī vai išēmijas simptomu rašanās. Pacientiem bija jābūt jaunai išēmijai atbilstošām EKG pārmaiņām vai palielinātam sirds enzīmu, vai troponīna I vai T līmenim vismaz 2 reizes virs augšējās normas robežas. Pacienti randomizēti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, N = 6259) un ASS (75 – 325 mg vienu reizi dienā) vai tikai ASS (N = 6303) un citus standarta terapijas līdzekļus. Pacientus ārstēja līdz

1 gadam ilgi. CURE pētījumā 823 pacienti (6,6 %) vienlaikus saņēma ārstēšanu ar GPIIb/IIIa receptoru antagonistu. Heparīnus lietoja vairāk nekā 90 % pacientu, un relatīvā asiņošanas sastopamība starp klopidogrela un ASS un tikai ASS grupām nozīmīgi nemainījās, vienlaikus lietojot heparīnu.

Pacientu skaits, kam radās primārais rezultāts [kardiovaskulāra (KV) nāve, miokarda infarkts (MI) vai insults] bija 582 (9,3 %) klopidogrela un ASS grupā un 719 (11,4 %) ASS grupā – klopidogrela un ASS grupā relatīvais risks samazinājās (RRS) par 20 % (95% TI 10 – 28%; p = 0,00009); [relatīvā riska mazināšanās par 17 %, ja pacienti tika ārstēti konservatīvi, par 29 % – ja tika veikta perkutāna translumināla koronāra angioplastika (PTCA - percutaneous transluminal coronary angioplasty) ar vai bez stenta ievietošanas un par 10 % – ja tika veikta koronāro artēriju šuntēšana (KAŠ)]. Jauni kardiovaskulāri traucējumi (primārais rezultāts) tika novērsti, relatīvā riska mazināšanās 22 % (TI: 8,6, 33,4), 32 % (TI: 12,8, 46,4), 4 % (TI: –26,9, 26,7), 6 % (TI: – 33,5, 34,3) un 14 % (TI: –31,6, 44,2), attiecīgi 0 – 1, 1 – 3, 3 – 6, 6 – 9 un 9 – 12 mēnešu pētījuma intervālos. Tādējādi pēc 3 ārstēšanas mēnešiem klopidogrela un ASS grupā novērotā labvēlīgā ietekme vairāk nepalielinājās, bet asiņošanas risks saglabājās (skatīt 4.4. apakšpunktu.).

Klopidogrela lietošana CURE pētījumā mazināja trombolītiskas terapijas (RRM = 43,3 %; TI: 24,3 %, 57, 5%) un GPIIb/IIIa inhibitoru lietošanas nepieciešamību (RRM = 18,2 %; TI: 6,5 %, 28,3 %).

Pacientu skaits, kam radās ko–primārais rezultāts (KV nāve, MI, insults vai rezistenta išēmija), bija 1035 (16,5 %) klopidogrela un ASS grupā un 1187 (18,8 %) ASS grupā, klopidogrela un ASS grupā relatīvais risks samazinājās par 14 % (95 % TI 6 – 21 %, p = 0,0005). Šo labvēlīgo ietekmi galvenokārt noteica statistiski nozīmīga MI sastopamības mazināšanās [287 (4,6 %) klopidogrela un ASS grupā un 363 (5,8 %) placebo grupā]. Nenovēroja ietekmi uz atkārtotas hospitalizācijas biežumu nestabilas stenokardijas dēļ.

Grupās ar atšķirīgiem raksturlielumiem (piemēram, nestabila stenokardija vai MI bez Q zoba, zems vai augsts riska līmenis, cukura diabēts, revaskularizācijas nepieciešamība, vecums, dzimums u.c.) iegūtie rezultāti atbilda primārās analīzes rezultātiem. Konkrēti, 2172 pacientu (17 % kopējās CURE populācijas), kuriem bija veikta stenta ievietošana (Stent-CURE), post-hoc analīzes dati parādīja, ka klopidogrels salīdzinājumā ar placebo izraisīja nozīmīgu RRM par 26,2 %, kas ir labāks ko-primārais vērtējamais raksturlielums klopidogrelam (KV nāve, MI, insults), kā arī nozīmīgu otro vērtējamo ko-primāro raksturlielumu (KV nāve, MI, insults vai

refraktāra išēmija) RRM par 23,9 %. Turklāt šajā pacientu apakšgrupā nebija īpašu ar klopidogrela drošumu saistītu problēmu. Tādējādi šīs apakšgrupas rezultāti sakrīt ar vispārējiem pētījuma rezultātiem.

Pacientiem ar akūtu MI ar ST segmenta pacēlumu klopidogrela drošība un efektivitāte tika vērtēta 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos – CLARITY un COMMIT.

CLARITY pētījumā tika iekļauts 3491 pacients 12 stundu laikā pēc MI ar ST segmenta pacēlumu sākšanās un kam tika plānota trombolītiskas terapijas lietošana. Pacienti saņēma klopidogrelu

(300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, n = 1752) un ASS vai tikai ASS (n = 1739) (150 – 325 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 – 162 mg dienā), fibrinolītisku līdzekli un, ja tas bija piemērots, ar heparīnu. Pacienti tika novēroti 30 dienas. Primāri vērtētais raksturlielums bija kombinēts – nosprostotā ar infarktu saistītā artērija pirms izrakstīšanas veiktā angiogrammā vai nāve, vai atkārtots MI pirms koronāras angiogrāfijas. Pacientiem, kam netika veikta angiogrāfija, primāri vērtētais raksturlielums bija nāve vai atkārtots miokarda infarkts līdz 8. dienai vai izrakstīšanai no slimnīcas. Pacientu grupā bija iekļauti 19,7 % sieviešu un 29,2 % pacientu ≥

65 gadu vecuma. 99,7 % visu pacientu saņēma fibrinolītiskus līdzekļus (fibrīna specifiskus: 68,7 %, fibrīna nespecifiskus: 31,1 %), 89,5 % - heparīnu, 78,7 % bēta blokatorus, 54,7 % AKE inhibitorus un 63 % - statīnus.

Piecpadsmit procenti (15 %) pacientu klopidogrela un ASS grupā un 21,7 % tikai ASS grupā sasniedza primāro vērtēto raksturlielumu, kas deva absolūtu samazināšanos par 6,7 % un krusteniskās attiecības samazināšanos par 36 % par labu klopidogrelam (95 % TI: 24 – 47 %; p < 0,001), galvenokārt saistībā ar nosprostoto infarkta skarto artēriju samazināšanos. Šis ieguvums bija visās iepriekš norādītās apakšgrupās, ietverot pacienta vecumu un dzimumu, infarkta lokalizāciju un lietotā fibrinolītiskā līdzekļa vai heparīna veidu.

Ar 2x2 koeficientu modelētā COMMIT pētījumā tika iekļauti 45 852 pacienti ar MI simptomiem vai aizdomām par to ar EKG novirzēm (piemēram, ST pacēlums, ST depresija vai kūlīša kreisā zara blokāde) 24 stundas pēc rašanās. Pacienti saņēma klopidogrelu (75 mg dienā, n =22 961) un ASS (162 mg dienā) vai tikai ASS (n= 22 891) (162 mg dienā) 28 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas. Papildus primārie vērtētie raksturlielumi bija jebkāda cēloņa nāve un atkārtota infarkta vai insulta pirmā rašanās vai nāves iestāšanās. Grupa sastāvēja no 27,8 % sieviešu, 58,4 % pacientu ≥60 gadu vecumam (26 % ≥70 gadu vecumam) un 54,5 % pacientu, kas saņēma fibrinolītiskus līdzekļus.

Klopidogrels un ASS nozīmīgi samazināja jebkāda cēloņa nāves relatīvo risku par 7 % (p = 0,029) un atkārtota infarkta, insulta vai nāves kombinēto relatīvo risku par 9 % (p = 0,002), kas izteikts kā absolūta samazināšanās attiecīgi par 0,5 % un 0,9 %. Šis ieguvums bija neatkarīgs no vecuma, dzimuma, fibrinolītisku līdzekļu lietošanas vai nelietošanas un tika novērots jau pēc 24 stundām.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par DuoPlavin visās pediatriskās populācijas apakšgrupās koronāras aterosklerozes ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Klopidogrels

Uzsūkšanās

Pēc vienas un atkārtotu 75 mg iekšķīgas lietošanas dienā klopidogrels ātri uzsūcas. Nemainīta klopidogrela maksimālais līmenis plazmā (apmēram 2,2 – 2,5 ng/ml pēc vienas 75 mg iekšķīgas devas lietošanas) tika sasniegts apmēram 45 minūtes pēc devas lietošanas. Spriežot pēc urīnā izvadītiem klopidogrela metabolītiem, uzsūcas vismaz 50%.

Izkliede

Klopidogrels un galvenais cirkulējošais (neaktīvais) metabolīts in vitro atgriezeniski saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (attiecīgi 98% un 94%). Saistīšanās in vitro nav piesātinoša plašās koncentrācijas robežās.

Biotransformācija

Klopidogrels tiek plaši metabolizēts aknās. In vitro un in vivo klopidogrels tiek metabolizēts divos galvenos metabolisma ceļos: vienā darbojas esterāzes un notiek hidrolīze par neaktīvu karboksilskābes atvasinājumu (85% no apritē esošiem metabolītiem), otrā darbojas daudzi P450 citohromi. Klopidogrels vispirms tiek metabolizēts par 2-okso-klopidogrela starpmetabolītu. Turpmākā 2-okso-klopidogrela starpmetabolīta metabolismā rodas aktīvs metabolīts, klopidogrela tiola atvasinājums. Aktīvo metabolītu veido pārsvarā CYP2C19, piedaloties arī vairākiem citiem CYP enzīmiem, piemēram, CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4. Aktīvais tiola metabolīts, kas izolēts in vitro, ātri un neatgriezeniski saistās pie trombocītu receptoriem, inhibējot trombocītu agregāciju.

Pēc 300 mg lielas vienreizējas piesātinošās klopidogrela devas aktīvā metabolīta Cmax ir divas reizes augstāka par to, ko novēro pēc četras dienas ilgas 75 mg lielas balstdevas lietošanas. Cmax iestājas aptuveni 30 - 60 minūtes pēc devas ieņemšanas.

Eliminācija

Pēc iekšķīgi lietotas 14C marķētas klopidogrela devas vīriešiem apmēram 50% tika izvadīti urīnā un apmēram 46% izkārnījumos 120 stundu laikposmā pēc devas lietošanas. Pēc vienas 75 mg perorālas devas lietošanas klopidogrela eliminācijas pusperiods ir apmēram 6 stundas. Galvenā apritē esošā (neaktīvā) metabolīta eliminācijas pusperiods bija 8 stundas pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas.

Farmakoģenētiskā ietekme

CYP2C19 ir saistīts gan ar aktīvā metabolīta, gan 2-oksoklopidogrela starpmetabolīta veidošanos. Kā noteikts, vērtējot trombocītu agregāciju ex vivo, klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika un prettrombocītu iedarbība atšķiras atkarīgi no CYP2C19 genotipa.

CYP2C19*1 alēle atbilst pilnīgi funkcionējošam metabolismam, kamēr CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles atbilst nefunkcionējošam metabolismam. Starp visiem baltās rases un 99% aziātu rases vājo metabolizētāju uz CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles veido lielāko daļu alēļu ar pavājinātu funkciju. Citas alēles, kas saistītas ar vājāku metabolismu vai tā trūkumu, ir sastopamas retāk un ietver CYP2C19*4, *5, *6, *7 un *8. Persona ar vāja metabolizētāja statusu būs raksturīga ar divām iepriekš minētajām nefunkcionējošajām alēlēm. Saskaņā ar publicētajiem datiem, vājo CYP2C19 metabolizētāju genotipa sastopamība starp baltās rases pārstāvjiem, melnādainajiem un ķīniešiem ir attiecīgi aptuveni 2%, 4% un 14%. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.

Krustotā pētījumā ar 40 veseliem cilvēkiem, no kuriem pa 10 bija no katras no četrām (ultrastraujo, plašo, vidējo un vājo) CYP2C19 metabolizētāju grupas, tika vērtēta farmakokinētika

un antiagreganta atbildreakcija, 5 dienas lietojot 300 mg, pēc tam pa 75 mg dienā, vai 600 mg, pēc tam pa 150 mg dienā (līdzsvara koncentrācijas apstākļos). Nozīmīgas aktīvā metabolīta iedarbības intensitātes un vidējās trombocītu agregācijas inhibīcijas (TAI) atšķirības starp ultrastraujajiem, plašajiem un vidējiem metabolizētājiem netika novērotas. Salīdzinot ar plašajiem metabolizētājiem, vājo metabolizētāju organismā aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte samazinājās par 63 – 71%. Pēc 300 mg/75 mg devu shēmas lietošanas vājajiem metabolizētājiem

antiagregantu atbildreakcija bija vājāka un vidējā TAI (5 M ADF) bija 24% (pēc 24 stundām) un 37% (5. dienā), salīdzinot ar 39% (pēc 24 stundām) un 58% (5. dienā) TAI plašajiem metabolizētājiem un 37% (pēc 24 stundām) un 60% (5. dienā) vidējiem metabolizētājiem. Kad vājie metabolizētāji saņēma 600 mg/150 mg shēmu, aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte bija lielāka nekā izmantojot 300 mg/75 mg shēmu. Turklāt TAI bija 32% (pēc 24 stundām) un 61% (5. dienā), kas bija izteiktāka nekā vājajiem metabolizētājiem, kas saņēma 300 mg/75 mg shēmu, un bija līdzīga tai, ko novēroja citās CYP2C19 metabolizētāju grupās, kas saņēma 300 mg/75 mg shēmu. Klīnisko pētījumu rezultātā piemērota devu shēma šai pacientu populācijai nav noteikta.

Atbilstoši iepriekš minētajiem rezultātiem, metaanalīzes rezultāti, kas ietver sešus pētījumus par 335 ar klopidogrelu ārstētiem pacientiem ar stabilu aktīvās vielas koncentrāciju organismā, ir pierādījuši, ka salīdzinājumā ar plašajiem metabolizētājiem vidējiem un vājiem metabolizētājiem aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte samazinās par attiecīgi 28% un 72%, kamēr trombocītu

agregācijas inhibīcija (5 M ADF) samazinās ar TAI intensitāti attiecīgi 5,9% un 21,4%.

CYP2C19 genotipa ietekme uz klīniskajiem rezultātiem pacientiem, kas ārstēti ar klopidogrelu, prospektīvi, randomizēti un kontrolēti nav pētīta. Ir bijušas daudzas retrospektīvas analīzes, tomēr lai vērtētu genotipa ietekmi uz pacientiem, kas ārstēti ar klopidogrelu, ir veikti šādi pētījumi:

CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) un ACTIVE-A (n = 601), kā arī daudzi publicēti grupu pētījumi.

Pētījuma TRITON-TIMI 38 un triju grupu pētījumu (Collet, Sibbing, Giusti) apvienotājā pacientu grupā ar vidēju vai vāju metabolizētāju statusu sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju (nāves, miokarda infarktu un insultu) vai stentu trombozes gadījumu sastopamība bija lielāka nekā starp plašajiem metabolizētājiem.

Pētījumā CHARISMA un vienā grupas pētījumā (Simon) lielāka notikumu sastopamība tika novērota tikai starp vājajiem metabolizētājiem (salīdzinot ar plašajiem metabolizētājiem).

Pētījumos CURE, CLARITY, ACTIVE-A un vienā grupas pētījumā (Trenk) ar metabolizētāju statusu saistīta lielāka gadījumu sastopamība netika novērota.

Lai konstatētu vājo metabolizētāju rezultātu atšķirības, neviena no šīm analīzēm nebija pietiekami plaša.

Īpašas pacientu grupas

Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika šīm īpašām pacientu grupām nav zināma.

Nieru darbības traucējumi

Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela devas lietošanas katru dienu pacientiem ar smagu nieru slimību (kreatinīna klīrenss no 5 līdz 15 ml/min) ADF ierosinātas trombocītu agregācijas inhibīcija bija vājāka (25%) nekā veseliem cilvēkiem novērota, tomēr asinsteces laika pagarināšanās bija līdzīga veseliem cilvēkiem, kas saņēma 75 mg klopidogrela dienā, novērotai. Bez tam visiem pacientiem klīniskā panesība bija laba.

Aknu darbības traucējumi

Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela devas lietošanas katru dienu 10 dienas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ADF izraisītas trombocītu agregācijas inhibīcija bija līdzīga veseliem cilvēkiem novērotai. Vidējā asinsteces laika pagarināšanās arī bija līdzīga abās grupās.

Rase

CYP2C19 alēļu prevalence, kas rada vidēji izteiktu un vāju CYP2C19 metabolismu, atšķiras atbilstoši rasei/etniskai izcelsmei (skatīt „Farmakoģenētiska ietekme”). Literatūrā ir pārāk maz datu par Āzijas iedzīvotājiem, lai novērtētu šo CYP genotipu klīnisko ietekmi uz klīnisko traucējumu iznākumu.

Acetilsalicilskābe (ASS)

Uzsūkšanās

Pēc DuoPlavin absorbcijas sastāvā esošā ASS hidrolizējas par salicilskābi un maksimālais salicilskābes līmenis plazmā tiek sasniegts 1 stundu pēc devas ieņemšanas, bet 1,5 – 3 stundas pēc ASS devas lietošanas līmenis plazmā praktiski nav nosakāms.

Izkliede

ASS vāji saistās ar plazmas olbaltumiem un tās šķietamais izkliedes tilpums ir mazs (10 l). Vielas metabolīts, salicilskābe, ievērojami saistās ar plazmas olbaltumiem, tomēr tās saistība ir atkarīga no koncentrācijas (saistība nav lineāra). Ja koncentrācija ir neliela (<100 mikrogrami/ml), aptuveni 90 % salicilskābes ir saistīta ar albumīniem. Salicilskābe plaši izkliedējas visos organisma audos un šķidrumos, tostarp arī centrālajā nervu sistēmā, mātes pienā un augļa audos.

Biotransformācija un eliminācija

DuoPlavin sastāvā ietilpstošā ASS plazmā ātri hidrolizējas par salicilskābi, kuras pusperioda ilgums pēc 75 - 100 mg lielas ASS devas ieņemšanas ir 0,3 - 0,4 stundas. Salicilskābe galvenokārt konjugējas aknās, veidojot salicilurīnskābi, fenola glikuronīdu un acilglikuronīdu, kā arī daudzus maznozīmīgus metabolītus. DuoPlavin sastāvā ietilpstošās salicilskābes plazmas pusperiods ilgst aptuveni 2 stundas. Salicilātu metabolisms ir piesātināms un, ja koncentrācija serumā ir augstāka, sakarā ar aknu ierobežoto spēju veidot salicilurīnskābi un fenola glikuronīdu, samazinās kopējais

organisma klīrenss. Pēc toksiska lieluma devām (10−20 g), plazmas pusperioda ilgums var palielināties līdz vairāk nekā 20 stundām. Lielu ASS devu gadījumā salicilskābes eliminācija notiek atbilstoši nulles pakāpes kinētikai (t. i., eliminācijas ātrums ir pastāvīgs un atkarīgs no vielas koncentrācijas plazmā), bet šķietamais pusperiods ir 6 stundas vai vairāk. Neizmainītas preparāta aktīvās vielas ekskrēcija caur nierēm ir atkarīga no urīna pH vērtības. Urīna pH vērtībai palielinoties virs 6,5, brīvā salicilāta nieru klīrenss no <5 % palielinās līdz >80 %. Pēc terapeitisku devu lietošanas aptuveni 10 % vielas urīnā ir konstatēti salicilskābes formā, 75 % - salicilurīnskābes formā, 10 % - salicilskābes fenola glikuronīda, bet 5 % - salicilskābes acilglikuronīda formā.

Ievērojot abu vielu farmakokinētiskās un metabolisma īpašības, klīniski nozīmīga FK mijiedarbība ir maz ticama.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Klopidogrels

Neklīniskajos pētījumos ar žurkām un paviāniem biežāk novērotā iedarbība bija aknu pārmaiņas. Tās radās lietojot devas, kas vismaz 25 reizes pārsniedz cilvēkam sasniegto iedarbību, lietojot klīnisko devu 75 mg dienā, un bija saistītas ar ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem. Cilvēkiem, kas saņēma klopidogrelu terapeitiskā devā, nenovēroja ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem.

Tika ziņots arī par sliktu kuņģa panesamību (gastrīts, kuņģa erozijas un/vai vemšana), kas bija žurkām un paviāniem pēc klopidogrela ļoti lielu devu lietošanas.

Lietojot klopidogrelu 78 nedēļas pelēm un 104 nedēļas žurkām līdz 77 mg/kg dienas devā (atbilst vismaz 25 reizes lielākai iedarbībai nekā cilvēkiem, kas saņem klīnisko devu – 75 mg dienā), neguva pierādījumus kancerogēniskai iedarbībai.

Klopidogrels pārbaudīts vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos un tam nav konstatēta genotoksiska iedarbība.

Konstatēts, ka klopidogrelam nepiemīt iedarbība uz žurku tēviņu un mātīšu auglību un tas nav teratogēnisks ne žurkām, ne trušiem. Lietojot žurkām, kas zīda mazuļus, klopidogrels nedaudz aizkavēja pēcnācēju attīstību. Specifiski ar radioloģiski iezīmētu klopidogrelu veikti farmakokinētikas pētījumi liecina, ka pamatsavienojums vai tā metabolīti izdalās ar pienu. Tādējādi nevar noliegt tiešu (neliela toksicitāte) vai netiešu (slikta aukslēju veidošanās) iedarbību.

Acetilsalicilskābe

Atsevišķu devu pētījumos ir pierādīts, ka perorāli lietotas ASS toksicitāte ir zema. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ir pierādīts, ka, lietojot devas, kuru lielums ir līdz 200 mg/kg dienā, žurkas tās panes labi. Suņi ir jutīgāki – iespējams, ka sakarā ar suņu dzimtas dzīvnieku augsto jutību pret NPL čūlas izraisošo iedarbību. Lietojot ASS, ar genotoksicitāti vai klastogenitāti saistītas problēmas nav konstatētas. Lai gan formāli ASS kancerogenitātes pētījumi nav veikti, ir pierādīts, ka tā neveicina audzēju attīstību.

Reproduktīvās toksicitātes dati liecina, ka ASS ir teratogēna vairākām laboratorijas dzīvnieku sugām.

Dzīvniekiem prostaglandīnu sintēzes inhibitora lietošana palielināja grūtniecības pārtraukšanas risku pirms un pēc implantācijas un embriofetālu letalitāti. Bez tam ziņots, ka dzīvniekiem, kam deva prostaglandīnu sintēzes inhibitoru organoģenēzes periodā, palielinājās dažādu patoloģiju, arī kardiovaskulāru, biežums.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kodols

Mannīts (E421)

Makrogols 6000

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze, mazaizvietota

Kukurūzas ciete

Rīcineļļa, hidrogenēta

Stearīnskābe

Silīcija dioksīds, koloidālais, bezūdens

DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes

Apvalks

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze (E 464)

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns (E1518)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes

Apvalks

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze (E 464)

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns (E1518)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Glazētājviela

Karnaubas vasks

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes

Alumīnija blisteri kartona kastītēs pa 14, 28, 30 un 84 apvalkotām tabletēm.

DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes

Alumīnija blisteri kartona kastītēs pa 14, 28 un 84 apvalkotām tabletēm.

Alumīnija perforēti dozējamu vienību blisteri kartona kastītēs pa 30x1, 50x1, 90x1 un

100x1 apvalkotai tabletei.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes

EU/1/10/619/001 – Kartona kastītes pa 14 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/002 – Kartona kastītes pa 28 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/003 – Kartona kastītes pa 30 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/004 – Kartona kastītes pa 50 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/005 – Kartona kastītes pa 84 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/006 – Kartona kastītes pa 90 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/007 – Kartona kastītes pa 100 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/015 – Kartona kastītes pa 30 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros

DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes

EU/1/10/619/008 – Kartona kastītes pa 14 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/009 – Kartona kastītes pa 28 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/010 – Kartona kastītes pa 30 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/011 – Kartona kastītes pa 50 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/012 – Kartona kastītes pa 84 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/013 – Kartona kastītes pa 90 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros

EU/1/10/619/014 – Kartona kastītes pa 100 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 15. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas