Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dynastat (parecoxib sodium) – Zāļu apraksts - M01AH04

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsDynastat
ATĶ kodsM01AH04
Vielaparecoxib sodium
RažotājsPfizer Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Dynastat 40 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 40 mg parekoksiba (parecoxib) (42,36 mg parekoksiba nātrija sāls veidā (parecoxib sodium)). Pēc šķīduma pagatavošanas parekoksiba koncentrācija ir 20 mg/ml. Pēc pulvera izšķīdināšanas katri 2 mililitri šķīduma satur 40 mg parekoksiba.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā devā.

Pēc izšķīdināšanas 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā, vienā flakonā Dynastat ir aptuveni 0,44 mmol nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai (pulveris injekcijām).

Balts vai gandrīz balts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Īslaicīgai pēcoperācijas sāpju mazināšanai pieaugušajiem.

Lēmums par selektīvo ciklooksigenāzes-2 (COX-2) inhibitoru ordinēšanu jāpieņem, izvērtējot vispārējo risku katram pacientam individuāli (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir 40 mg intravenozi (i.v.) vai intramuskulāri (i.m.), turpmāk ievada pēc vajadzības ik pēc 6–12 stundām pa 20 mg vai 40 mg, nepārsniedzot 80 mg dienā.

Tā kā selektīvo COX-2 inhibitoru izraisītais kardiovaskulārais risks var palielināties atkarībā no devas lieluma vai lietošanas ilguma, jāizvēlas iespējami īsākais terapijas ilgums un viszemākā efektīvā dienas deva. Ir ierobežota klīniskā pieredze Dynastat lietošanā ilgāk par trīs dienām.

Vienlaicīga lietošana ar opioīdu pretsāpju līdzekļiem

Opioīdu pretsāpju līdzekļus var lietot vienlaicīgi ar parekoksibu, to dozējot, kā minēts iepriekšējā rindkopā. Izvērtējot parekoksibu klīniski, tas vienmēr tika lietots ar noteiktu laika intervālu, savukārt opioīdi tika lietoti pēc nepieciešamības.

Gados vecāki cilvēki

Parasti gados vecākiem ( 65 gadus veciem) pacientiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, ja gados vecāka cilvēka ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, ārstēšana jāuzsāk ar pusi no parastās ieteicamās Dynastat devas un maksimālo dienas devu samazina līdz 40 mg (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav klīniskās pieredzes par parekoksiba lietošanu pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 10), tāpēc tas šādiem pacientiem ir kontrindicēts (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vieglas pakāpes aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5– 6) deva parasti nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 7–9) Dynastat lietošana jāuzsāk ar piesardzību, sākuma devu samazinot uz pusi no parasti ieteicamās devas un maksimālā dienas deva jāsamazina līdz 40 mg.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) vai pacientiem ar tieksmi uz šķidruma aizturi organismā, jānozīmē zemākā ieteicamā parekoksiba deva (20 mg) un jāveic rūpīga pacienta nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ņemot vērā farmakokinētiku, pacientiem ar vieglas un vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30–80 ml/min) devu pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Parekoksiba drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav noteikti. Dati nav pieejami. Tādēļ to neiesaka lietot šādiem pacientiem.

Lietošanas veids

I.v. bolus injekciju var veikt strauji, ievadot tieši vēnā vai intravenozajā sistēmā. I.m. injekcija jāveic lēni un dziļi muskulī. Norādījumus par zāļu šķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Dynastat šķīdumu kombinējot ar citiem zāļu līdzekļiem, var novērot nogulšņu veidošanos, tāpēc Dynastat nedrīkst jaukt kopā ar citām zālēm, arī atšķaidīšanas vai injekcijas laikā. Tiem pacientiem, kuriem vienā i.v. sistēmā jāievada citi zāļu līdzekļi, pirms un pēc Dynastat injekcijas sistēma adekvāti jāizskalo ar šķīdumu, kam ir zināma saderība.

Pēc izšķīdināšanas atbilstošā šķīdinātājā, Dynastat drīkst injicēt tikai i.v. vai i.m., vai i.v. infūzijas sistēmā, izmantojot:

9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām/ infūzijām;

50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām;

4,5 mg/ml (0,45%) nātrija hlorīda un 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām/ infūzijām; vai

Ringera-laktāta šķīdumu injekcijām.

Nav ieteicams ievadīt i.v. sistēmā, kurā plūst 50 mg/ml (5%) glikoze Ringera-laktāta šķīdumā injekcijām vai citi i.v. šķīdumi, kuri nav augstāk minēti, jo tie var izraisīt šķīduma izgulsnēšanos.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē nopietnas jebkura tipa zāļu alerģiskas reakcijas, īpaši ādas reakcijas, tādas kā Stīvensa- Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, daudzformu eritēma, kā arī pacientiem ar paaugstinātu jutību pret sulfonamīdiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Aktīva peptiska čūla vai gastrointestināla (GI) asiņošana.

Anamnēzē bronhospazma, akūts rinīts, deguna polipi, angioedēma, nātrene vai citas alerģiska tipa reakcijas pēc acetilsalicilskābes vai nesteroīdā pretiekaisuma līdzekļa (NSPIL), tajā skaitā COX-2 (ciklooksigenāzes-2) inhibitora lietošanas.

Grūtniecības trešais trimestris un bērna barošanas ar krūti periods (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu).

Smagas pakāpes aknu darbības traucējumi (seruma albumīns <25 g/l vai Child-Pugh rādītājs 10).

Iekaisīga zarnu slimība.

Sastrēguma sirds mazspēja (NYHA II IV).

Pēcoperācijas sāpju ārstēšana pēc koronārās artērijas šuntēšanas (KAŠ) operācijas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Zināma sirds išēmiskā slimība, perifēro artēriju slimība un/vai cerebrovaskulāra slimība.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Dynastat pētīts pacientiem pēc stomatoloģiskām, ortopēdiskām, ginekoloģiskām (galvenokārt histerektomijas) un koronārās artērijas šuntēšanas operācijām. Par tā lietošanu pēc cita veida ķirurģiskām operācijām, piemēram, kuņģa- zarnu trakta vai uroloģiskām operācijām, ir maz datu.

Citi ievadīšanas veidi, kas nav i.v. vai i.m. injekcija (piemēram, intraartikulāra, intratekāla ievadīšana), nav pētīti, un tos nedrīkst izmantot.

Tā kā lielākas parekoksiba, citu COX-2 inhibitoru un NSPIL devas biežāk mēdz izraisīt nevēlamas blakusparādības, pacienti, kuri ārstējas ar parekoksibu, pēc devas palielināšanas atkārtoti jāizmeklē, un tad, ja efekts nav novērojams, jāapsver cita veida ārstēšanas iespējas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav lielas klīniskas pieredzes par Dynastat lietošanu ilgāk par trīs dienām.

Ja terapijas laikā pacientam novēro jebkuras tālāk minētās orgānu sistēmas funkcijas pasliktināšanos, tad ir attiecīgi jārīkojas un jāapsver parekoksiba lietošanas pārtraukšana.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija vienā devā, tādēļ tās tiek uzskatītas par nātriju nesaturošām.

Kardiovaskulārā sistēma

COX-2 inhibitoru ilgstoša lietošana tiek saistīta ar paaugstinātu kardiovaskulāro un trombotisko blakusparādību risku. Patiesais vienas devas risks netika definēts, tāpat kā terapijas ilgums nav saistīts ar paaugstinātu risku.

Pacientus ar nozīmīgiem kardiovaskulāriem riska faktoriem (piemēram, hipertensija, hiperlipidēmija, cukura diabēts, smēķēšana) var ārstēt ar parekoksibu tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja šiem pacientiem novēro specifisko klīnisko simptomu pasliktināšanos, jānozīmē atbilstoša ārstēšana un jālemj par parekoksiba terapijas pārtraukšanu. Nav pētījumu par Dynastat citās revaskularizācijas procedūrās, kā tikai KAŠ (koronārās artērijas šuntēšanā). Cita veida operāciju pētījumos, ne KAŠ, iekļāva pacientus tikai ar fiziskā statusa I-III klasi pēc ASA (American Society of Anaesthesiology).

Acetilsalicilskābe un citi NSPIL

COX-2 selektīvos inhibitorus nevar izmantot acetilsalicilskābes vietā kardiovaskulāras trombembolijas profilaksei, jo tiem ir vājš antitrombotiskais efekts. Tāpēc antitrombocitārā terapija nav jāpārtrauc (skatīt 5.1. apakšpunktu). Piesardzība jāievēro, lietojot Dynastat vienlaicīgi ar varfarīnu un citiem antikoagulantiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāizvairās no parekoksiba un citu ne-aspirīna NSPIL vienlaicīgas lietošanas.

Dynastat var nomākt drudzi un citas iekaisuma izpausmes (skatīt 5.1. apakšpunktu). Aprakstīti atsevišķi gadījumi, kad NSPIL lietošanas laikā un neklīniskos pētījumos Dynastat lietošana pasliktinājusi mīksto audu infekcijas norisi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ jābūt uzmanīgiem un jāseko, vai ar Dynastat ārstētiem ķirurģiskiem pacientiem incīzijas vietā neparādās infekcijas pazīmes.

Kuņģa - zarnu trakts

Ar parekoksibu ārstētiem pacientiem novērotas gastrointestinālā trakta (GI) augšējās daļas komplikācijas [perforācija, čūla vai asiņošana (PUA)], daži gadījumi beigušies ar letālu iznākumu. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuriem pastāv sevišķi augsts NSPIL izraisītu gastrointestinālo komplikāciju risks. Tie ir: gados vecāki cilvēki, pacienti, kuri vienlaicīgi lieto kādus citus NSPIL vai acetilsalicilskābi, glikokortikoīdus, selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus, pacienti, kuri lieto alkoholu, kā arī pacienti ar gastrointestinālu slimību, tādu kā gastrointestināla čūla un GI asiņošana anamnēzē. Tiek veicināts gastrointestinālo blakusparādību paaugstināts risks (gastrointestināla čūla vai citas gastrointestinālas komplikācijas), ja parekoksibu lieto vienlaicīgi ar acetilsalicilskābi (pat mazās devās).

Ādas reakcijas

Par nopietnām ādas reakcijām (dažas no tām ir letālas), ieskaitot daudzformu eritēmu, eksfoliatīvo dermatītu un Stīvensa-Džonsona sindromu, tika ziņotas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem, kuri saņēma parekoksibu. Papildus pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemti ziņojumi par fatāliem toksiskas epidermas nekrolīzes gadījumiem pacientiem, kuri lietoja valdekoksibu (parekoksiba aktīvais metabolīts), un nav izslēgts, ka šādas blakusparādības izraisa arī parekoksibs (skatīt 4.8. apakšpunktu). Paaugstinātu šo reakciju risku pacientiem parasti novēro terapijas kursa sākumā: lielākajā daļā gadījumu reakcijas sākas terapijas pirmajā mēnesī.

Ārstam ir jāveic atbilstoši pasākumi, lai kontrolētu jebkuru nopietnu ādas reakciju, kas saistīta ar terapiju, piemēram, papildus pacienta konsultācija. Pacientam jāiesaka nekavējoties pastāstīt savam ārstam par jebkuru negaidītu ādas reakciju.

Parādoties pirmajiem ādas izsitumiem, gļotādas bojājumiem vai jebkurām hipersensivitātes pazīmēm, parekoksiba lietošana jāpārtrauc. Ir zināms, ka nopietnas ādas reakcijas var novērot, lietojot NSPIL, ieskaitot COX-2 selektīvos inhibitorus, kā arī citas zāles. Ziņojumu biežums par nopietniem ādas bojājumu notikumiem bija lielāks valdekoksibam (aktīvais parekoksiba metabolīts), salīdzinot ar citiem COX-2 selektīviem inhibitoriem. Lielāks ādas reakciju risks ir pacientiem, kuriem anamnēzē ir alerģija pret sulfonamīdiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Arī pacientiem, kuriem iepriekš nav bijusi alerģija pret sulfonamīdiem, var būt nopietnu ādas reakciju risks.

Hipersensitivitāte

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika ziņots par hipersensitivitātes reakcijām (anafilaksi un angioedēmu), lietojot valdekoksibu un parekoksibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas no šīm reakcijām novēroja pacientiem ar alerģiska tipa reakciju uz sulfonamīdiem anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu). Parādoties pirmajiem hipersensitivitātes simptomiem, parekoksiba lietošana jāpārtrauc.

Parekoksiba pēcreģistrācijas uzraudzības laikā parekoksiba ievadīšanas. Dažos gadījumos citi sagatavotam smagas hipotensijas ārstēšanai.

ziņots par smagiem hipotensijas gadījumiem īsi pēc anafilakses simptomi netika novēroti. Ārstam jābūt

Šķidruma aizture, tūska, nieru darbība

Tāpat kā ar citiem medicīniskiem produktiem, kas zināmi kā prostaglandīnu sintēzes inhibitori, dažiem pacientiem, lietojot parekoksibu, novērota šķidruma aizture un tūska. Tādēļ parekoksibs ar piesardzību jālieto pacientiem ar traucētu sirds funkciju, iepriekš esošu tūsku vai citiem stāvokļiem, ko var veicināt vai pasliktināt šķidruma aizture, ieskaitot tos, kuriem tiek lietota diurētisko līdzekļu terapija, vai citādi radīt hipovolēmijas risku. Ja ir klīniski pierādījumi par šo stāvokļu pasliktināšanos šādiem pacientiem, jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi, ieskaitot parekoksiba atcelšanu.

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika ziņots par akūtu nieru mazspēju pacientiem, kuri saņēma parekoksibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tā kā prostaglandīnu sintēzes nomākšana var izraisīt nieru darbības pavājināšanos un šķidruma aizturi, Dynastat jāievada piesardzīgi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai hipertensiju, kā arī pacientiem ar traucētu sirds vai aknu darbību, kā arī citiem stāvokļiem, kas izraisa noslieci uz šķidruma aizturi organismā.

Jābūt piesardzīgiem, sākot ārstēt dehidratētus pacientus ar Dynastat. Šādos gadījumos ieteicams pacientus vispirms rehidratēt, un tikai tad uzsākt Dynastat lietošanu.

Hipertensija

Tāpat kā visi NSPIL, parekoksibs var izraisīt jaunas hipertensijas sākumu vai pasliktināt jau esošu hipertensiju, kas var veicināt paaugstinātu kardiovaskulāro notikumu biežumu. Parekoksibs ar piesardzību jālieto pacientiem ar hipertensiju. Uzsākot terapiju ar parekoksibu un visā ārstēšanas kursa laikā jāveic rūpīga asinsspiediena kontrole. Ja asinsspiediens paaugstinās ievērojami, jāapsver alternatīva ārstēšanas metode.

Aknu darbības traucējumi

Dynastat lietojams piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 7 9) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar perorāliem antikoagulantiem

NSPIL lietošana vienlaicīgi ar perorāliem antikoagulantiem palielina asiņošanas risku. Perorālie antikoagulanti ietver varfarīnu/kumarīna tipa un jaunākās paaudzes perorālos antikoagulantus (piemēram, apiksabānu, dabigatrānu un rivaroksabānu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Pacientiem, kuri līdztekus lieto varfarīnu vai citus antikoagulantus, jākontrolē antikoagulējošās terapijas efekts, it īpaši uzsākot ārstēšanu ar Dynastat, jo šiem pacientiem ir paaugstināts hemorāģisku komplikāciju risks. Šī iemesla dēļ pacientiem, kuri lieto perorālos antikoagulantus, bieži jāpārbauda protrombīna laiks INR, sevišķi pirmās pāris dienas pēc parekoksiba terapijas uzsākšanas vai parekoksiba devas maiņas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dynastat neietekmē acetilsalicilskābes inhibējošo ietekmi uz trombocītu agregāciju un nemaina asins tecēšanas laiku. Klīnisko pētījumu dati liecina, ka Dynastat var lietot līdztekus mazām acetilsalicilskābes devām ( 325 mg). Pēc pētījumu datiem, tāpat kā citu NSPIL lietošanas gadījumos, tad, ja parekoksibu lieto kombinācijā ar mazām acetilsalicilskābes devām, gastrointestinālas čūlas un citu gastrointestinālo komplikāciju risks ir lielāks nekā tad, ja parekoksibu lieto vienu pašu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Parekoksiba un heparīna vienlaicīga lietošana neietekmēja heparīna farmakodinamiku (aktivētā parciālā tromboplastīna laiku) salīdzinājumā ar heparīna monoterapiju.

NSPIL, tajā skaitā skaitā COX-2 inhibitoru, izraisītā prostaglandīnu sintēzes nomākšana var vājināt angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru, angiotenzīna II antagonistu, bēta blokatoru un diurētisko līdzekļu iedarbību. Šī mijiedarbība ir jāņem vērā pacientiem, kuri lieto parekoksibu vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem, angiotenzīna II antagonistiem, bēta blokatoriem un diurētiskiem līdzekļiem.

Gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar šķidruma deficītu (ieskaitot pacientus, kuri lieto diurētiskos līdzekļus) vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem NSPIL, ieskaitot COX-2 inhibitoru, vienlaicīga lietošana ar AKE inhibitoriem vai angiotensīna II antagonistiem var izraisīt tālāku nieru darbības pavājināšanos, līdz pat iespējamai akūtai nieru mazspējai. Šī iedarbība parasti ir atgriezeniska.

Tādēļ šo zāļu vienlaicīga lietošana jāveic ar piesardzību. Pacientiem ir jāsaņem pietiekami liels šķidruma daudzums, un nepieciešamība uzraudzīt nieru darbību ir jāizvērtē vienlaicīgās ārstēšanas sākumā un vēlāk ar regulāriem laika intervāliem.

Pastāv norādījumi, ka NSPIL lietošana līdztekus ciklosporīnam vai takrolimam pastiprina ciklosporīna vai takrolima nefrotoksicitāti, jo NSPIL ietekmē nieru prostaglandīnus. Ja parekoksibu lieto kombinācijā ar kādu no šiem līdzekļiem, jāuzrauga nieru darbība.

Dynastat var ievadīt kopā ar opioīdu pretsāpju līdzekļiem. Klīniskajos pētījumos novērots, ka ikdienas nepieciešamība pēc opioīdiem, tos lietojot pēc vajadzības, būtiski samazinājās, ja vienlaicīgi lieto parekoksibu.

Citu zāļu ietekme uz parekoksiba (vai tā aktīvā metabolīta valdekoksiba) farmakokinētiku Parekoksibs tiek strauji hidrolizēts līdz tā aktīvajam metabolītam valdekoksibam. Pētījumos konstatēts, ka cilvēkam valdekoksiba metabolisms galvenokārt norit ar CYP3A4 un 2C9 izoenzīmu starpniecību.

Lietojot kombinācijā ar flukonazolu (CYP2C9 inhibitors), valdekoksiba ekspozīcija plazmā (AUC un Cmax) palielinājās (attiecīgi par 62% un 19%), norādot, ka pacientiem, kuri saņem flukonazola terapiju, parekoksiba deva ir jāsamazina.

Lietojot kopā ar ketokonazolu (CYP3A4 inhibitors), valdekoksiba ekspozīcija plazmā (AUC un Cmax) pieauga (attiecīgi par 38% un 24%), tomēr pacientiem, kuri saņem ketokonazolu, devas pielāgošana parasti nav nepieciešama.

Enzīmu indukcijas ietekme nav pētīta. Valdekoksiba metabolisms var paātrināties, ja to lieto vienlaicīgi ar tādiem enzīmu induktoriem kā rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns vai deksametazons.

Parekoksiba (vai tā aktīvā metabolīta valdekoksiba) ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku Ārstēšanās ar valdekoksibu (7 dienas pa 40 mg divas reizes dienā) izraisīja dekstrometorfāna

(CYP2D6 substrāts) koncentrācijas trīskāršu pieaugumu plazmā. Tādēļ jāievēro piesardzība, ordinējot Dynastat kopā ar zālēm, kuras metabolizē galvenokārt CYP2D6 un kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums (piem., flekainīds, propafenons, metoprolols).

Pēc tam, kad līdztekus omeprazolam (CYP2C19 substrāts) 40 mg reizi dienā 7 dienas pēc kārtas tika lietots valdekoksibs pa 40 mg divas reizes dienā, omeprazola ekspozīcija plazmā pieauga par 46%, turpretim valdekoksiba ekspozīcija saglabājās nemainīga. Šie rezultāti norāda, ka, lai gan CYP2C19 nepiedalās valdekoksiba metabolizēšanā, valdekoksibs var šo izoenzīmu inhibēt. Tādēļ jābūt uzmanīgiem, Dynastat kombinējot ar zālēm, kas ir CYP2C19 substrāti (piem., fenitoīnu, diazepāmu vai imipramīnu).

Divos farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumos reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri regulāri reizi nedēļā saņēma metotreksāta devu (5–20 mg/nedēļā, vienreizējā devā iekšķīgi vai kā injekciju muskulī), valdekoksiba perorāla lietošana (10 mg divas reizes dienā vai 40 mg divas reizes dienā) metotreksāta līdzsvara koncentrāciju plazmā ietekmēja maz vai neietekmēja vispār. Tomēr jāievēro piesardzība, lietojot metotreksātu vienlaicīgi ar NSPIL, jo NSPIL lietošana var izraisīt metotreksāta koncentrācijas palielināšanos plazmā. Ja parekoksibu un metotreksātu lieto vienlaicīgi, jāseko, vai neparādās metotreksāta toksiskie efekti.

Valdekoksiba lietošana kopā ar litiju būtiski samazināja litija seruma klīrensu (par 25%) un renālo klīrensu (par 30%), rezultātā ekspozīcija serumā bija par 34% augstāka nekā tad, kad tika lietots litijs vien. Sākot terapiju ar parekoksibu vai mainot tā devu pacientam, kurš lieto litiju, vērīgi jāseko litija koncentrācijai serumā.

Valdekoksiba vienlaicīga lietošana ar glibenklamīdu (CYP3A4 substrāts) neietekmēja ne glibenklamīda farmakokinētiku (ekspozīciju), ne farmakodinamiku (glikozi asinīs un insulīna līmeni).

Injicējamie anestēzijas līdzekļi

40 mg parekoksiba ievadīšana vēnā līdztekus propofolam (CYP2C9 substrāts) vai midazolāmam (CYP3A4 substrāts) nemainīja ne i.v. propofola ne i.v. midazolāma farmakokinētiku (metabolismu un ekspozīciju) un farmakodinamiku (ietekmi uz EEG, psihomotoros testus un pamošanos no narkozes). Turklāt valdekoksiba ievadīšanai nebija arī klīniski nozīmīgas ietekmes uz perorāli lietotā midazolāma metabolizēšanos aknās un zarnās, kuru nodrošina CYP3A4. 40 mg lielas parekoksiba devas ievadīšana vēnā būtiski neiespaidoja ne i.v. fentanila, ne i.v. alfentanila (CYP3A4 substrātu) farmakokinētiku.

Inhalējamie anestēzijas līdzekļi

Formāli mijiedarbības pētījumi nav veikti. Pētījumos, kuru laikā pirms operācijas ievadīts parekoksibs, pacientiem, kuri to saņēma līdztekus ar inhalējamiem anestēzijas līdzekļiem slāpekļa oksīdu vai izoflurānu, farmakodinamiska mijiedarbība nav novērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Parekoksibs, ja to lieto grūtniecības pēdējā trimestra laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus, jo tas, tāpat kā pārējie līdzekļi, kas inhibē prostaglandīnus, var izraisīt ductus arteriosus priekšlaikus slēgšanos un dzemdību darbības vājumu (skatīt 4.3., 5.1. un 5.3. apakšpunktu).

NSPIL lietošana grūtniecības otrajā vai trešajā trimestrī var radīt augļa nieru darbības traucējumus, kas nopietnos gadījumos var izraisīt amnija šķidruma tilpuma samazināšanos vai oligohidramniju. Šāda iedarbība var rasties neilgi pēc ārstēšanas uzsākšanas un parasti ir atgriezeniska. Grūtniecēm, kuras lieto NSPIL, ir rūpīgi jākontrolē amnija šķidruma tilpums.

Dynastat grūtniecības trešajā trimestra laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav pietiekamu datu par parekoksiba lietošanu grūtniecības periodā un dzemdību laikā. Tomēr prostaglandīnu sintēzes inhibīcija var nelabvēlīgi ietekmēt grūtniecības norisi. Dati no epidemioloģiskajiem pētījumiem vedina domāt par palielinātu priekšlaicīgu dzemdību risku pēc prostaglandīnu sintēzes inhibitoru lietošanas grūtniecības agrīnajā periodā. Pierādīts, ka prostaglandīnu sintēzes inhibitoru – arī parekoksiba – lietošana dzīvniekiem izraisa pirms un pēc implantācijas atgrūšanas gadījumu skaita un letālu gadījumu skaita embrija–augļa stadijā pieaugumu (skatīt 5.1. un 5.3. apakšpunktu). Ja vien tas nav acīmredzami nepieciešams, tad grūtniecības pirmajā un otrajā trimestrī Dynastat lietot nevajadzētu.

Barošana ar krūti

Vienas parekoksiba devas ievadīšana sievietei, kura pēc ķeizargrieziena baro bērnu ar krūti, izraisīja relatīvi neliela parekoksiba un tā aktīvā metabolīta valdekoksiba daudzuma izdalīšanos pienā, tādēļ bērna saņemtā deva bija relatīvi maza (aptuveni 1 % no mātes saņemtās devas, koriģējot pēc ķermeņa masas). Dynastat nedrīkst nozīmēt mātei, kura baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Dynastat, tāpat kā jebkuras citas zāles, kas inhibē ciklooksigenāzes/prostaglandīnu sintēzi, neiesaka sievietēm, kuras plāno grūtniecību (skatīt 4.3., 5.1. un 5.3. apakšpunktu).

Dati par darbības mehānismu liecina, ka NSPIL lietošana var novilcināt vai aizkavēt olnīcu folikulu plīšanu, un dažām sievietēm tas tiek saistīts ar pārejošu neauglību. Sievietēm, kurām neiestājas grūtniecība vai kurām tiek meklēti neauglības cēloņi, jāapsver NSPIL – arī Dynastat – lietošanas pārtraukšana.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti, kuri, saņemot Dynastat, jūt apreibumu, reiboni vai miegainību, nedrīkst vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotā Dynastat blakusparādība ir slikta dūša. Visnopietnākās reakcijas novēro retāk vai reti, un tās ietver kardiovaskulārus notikumus, tādus kā miokarda infarktu un smagu hipotensiju, tāpat arī paaugstinātas jutības reakcijas, tādas kā anafilakse, angioedēma un nopietnas ādas reakcijas. Pēc koronāro artēriju šuntēšanas operācijas pacientiem, kuri saņem Dynastat, ir lielāks risks attīstīties šādām blakusparādībām: kardiovaskulāri/ trombemboliski notikumi (ieskaitot miokarda infarktu,

insultu/TIL, plaušu emboliju, dziļo vēnu trombozi; skatīt 4.3. un 5.1. apakšpunktu), dziļas ķirurģiskas infekcijas un krūšu kaula brūces dzīšanas komplikācijas.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

28 placebo kontrolētos pētījumos ir saņemti ziņojumi par šādām blakusparādībām pacientiem, kuri lietoja parekoksibu (N=5402). Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemtie ziņojumi uzskaitīti sastopamības biežuma grupā "nav zināmi”, jo to sastopamības biežumu pēc pieejamiem datiem nevar noteikt. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas, izmantojot MedDRA terminoloģiju, un sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamo blakusparādību biežums

Ļoti bieži

Bieži

 

Retāk

Reti ( 1/10000

Nav zināmi

( 1/10)

( 1/100 līdz

 

( 1/1000 līdz <1/100)

līdz <1/1000)

 

 

<1/10)

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

Faringīts,

 

Krūšu kaula brūces

 

 

 

alveolārs

 

patoloģiska seroza

 

 

 

osteīts (sausā

 

sulošanās, brūču

 

 

 

alveola)

 

infekcija

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

Pēcoperācijas

 

Trombocitopēnija

 

 

 

anēmija

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Anafilaktoīda

 

 

 

 

 

reakcija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

Hipokaliēmija

 

Hiperglikēmija,

 

 

 

 

 

anoreksija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Uzbudinājums

 

 

 

 

 

, bezmiegs

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Hipoestēzija,

 

Cerebrovaskulāri

 

 

 

reibonis

 

traucējumi

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Sāpes ausīs

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Miokarda infarkts,

 

Vaskulāras ģenēzes

 

 

 

bradikardija

 

ģībonis,

 

 

 

 

 

sastrēguma sirds

 

 

 

 

 

mazspēja,

 

 

 

 

 

tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Hipertensija,

Hipertensijas

 

 

 

hipotensija

saasināšanās, ortostatiska

 

 

 

 

hipotensija

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Elpošanas

 

Plaušu embolija

 

Aizdusa

 

mazspēja

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Slikta dūša

Sāpes vēderā,

Gastroduodenāla čūla,

Pankreatīts,

 

 

vemšana,

gastroezofageāla

ezofagīts, mutes

 

 

aizcietējums,

refluksa slimība, sausa

tūska (periorāls

 

 

dispepsija,

mute, neparastas skaņas

pietūkums)

 

 

meteorisms

kuņģa zarnu traktā

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Nieze,

Ekhimozes, izsitumi,

 

Stīvensa-Džonsona

 

hiperhidroze

nātrene

 

sindroms,

 

 

 

 

daudzformu

 

 

 

 

eritēma, eksfoliatīvs

 

 

 

 

dermatīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

Muguras

Artralģija

 

 

 

sāpes

 

 

 

Nieru un urīnceļu traucējumi

 

 

 

 

Oligūrija

 

Akūta nieru

Nieru mazspēja

 

 

 

mazspēja

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Perifēra tūska

Nogurums, sāpes

 

Hipersensitivitātes

 

 

injekcijas vietā, reakcija

 

reakcijas, tajā

 

 

injekcijas vietā

 

skaitā skaitā

 

 

 

 

anafilakse un

 

 

 

 

angioedēma

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts

 

 

 

kreatinīna

kreatinīnfosfokināzes

 

 

 

līmenis asinīs

līmenis asinīs,

 

 

 

 

paaugstināts laktāta

 

 

 

 

dehidrogenāzes

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

paaugstināts AsAT

 

 

 

 

līmenis, paaugstināts

 

 

 

 

AlAT līmenis,

 

 

 

 

paaugstināts urīnvielas

 

 

 

 

slāpekļa daudzums

 

 

 

 

asinīs

 

 

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Komplikācijas pēc procedūras (uz ādas)

Dažu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemti ziņojumi, ka pēc valdekoksiba lietošanas novērota toksiska epidermas nekrolīze, un nav izslēgts, ka tādas var izraisīt arī parekoksibs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus saņemti ziņojumi, ka pēc NSPIL lietošanas novērotas tādas retas nopietnas blakusparādības, kā bronhu spazmas un hepatīts, un nav izslēgts, ka tādas var izrasīt arī Dynastat.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņotā parekoksiba pārdozēšana ir saistīta ar blakusparādībām, kas aprakstītas, lietojot arī ieteiktās parekoksiba devas.

Pārdozēšanas gadījumā pacientus ārstē simptomātiski un seko dzīvībai svarīgām funkcijām. Hemodialīzes ceļā valdekoksibu nevar izvadīt. Tā kā valdekoksibs intensīvi saistās ar proteīniem, forsētai diurēzei un urīna alkalizācijai nebūs efekta.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretiekaisuma un pretreimatisma līdzekļi, koksibi, ATĶ kods: M01AH04

Parekoksibs ir valdekoksiba priekšzāles. Valdekoksibs klīnisko devu robežās ir perorāli lietojams selektīvs ciklooksigenāzes-2 (COX-2) inhibitors. Ciklooksigenāze ir enzīms, kas nepieciešams prostaglandīnu sintēzes procesā. Identificētas divas tā izoformas, COX-1 un COX-2. Pierādīts, ka enzīma izoforma COX-2 inducē iekaisumu veicinošos faktorus un tieši tā ir atbildīga par sāpju, iekaisuma un drudža prostanoīdo mediatoru sintēzi. COX-2 iesaistās arī ovulācijas, implantācijas un ductus arteriosus slēgšanās procesos, tā piedalās nieru darbības kontrolē un centrālās nervu sistēmas funkcijās (inducē drudzi, nodrošina sāpju percepciju un kognitīvo funkciju). Tai varētu būt nozīme arī čūlas sadzīšanas procesā. Cilvēkiem COX-2 konstatēta audos ap kuņģa čūlām, taču tās saistība ar čūlu dzīšanu nav pierādīta.

Atšķirības dažu COX-1 inhibējošo NSPIL un selektīvo COX-2 inhibitoru antitrombocitārajā aktivitātē var būt klīniski svarīgas pacientiem ar trombembolisku komplikāciju risku. COX-2 inhibitori nomāc sistēmiskā (un tādējādi, iespējams, arī endoteliālā) prostaciklīna veidošanos, neietekmējot trombocītos esošo tromboksānu. Pagaidām nav noskaidrots, vai tas tā notiek arī klīniskā situācijā.

Dynastat efektivitāte pierādīta pētījumos par pēcoperatīvo sāpju remdēšanu pacientiem pēc stomatoloģiskām, ginekoloģiskām (histerektomijas), ortopēdiskām (ceļa locītavas un gūžas locītavas protezēšanas) un koronāro artēriju šuntēšanas operācijām. Pirmais jūtamais analgētiskais efekts radās 7–13 minūšu laikā, klīniski nozīmīga analgēzija pēc 23–39 minūtēm un maksimālā iedarbība bija vērojama 2 stundas pēc vienas 40 mg lielas Dynastat devas i.v. vai i.m. ievadīšanas. 40 mg devas atsāpinošās darbības izteiktība bija salīdzināma ar 60 mg ketorolaka i.m. vai 30 mg ketorolaka i.v. darbību. Pēc vienas devas ievadīšanas analgēzijas ilgums bija atkarīgs no devas un klīniskā sāpju modeļa, un tas sniedzās no 6 līdz vairāk nekā 12 stundām.

Samazināta vajadzība lietot opioīdus

Placebo kontrolētā, ortopēdiskās un vispārējās ķirurģijas pētījumā (n=1050) pacienti saņēma Dynastat parenterāli sākuma devā 40 mg, ko turpināja ar 20 mg divas reizes dienā ne mazāk kā 72 stundu ilgā laika periodā papildus standarta aprūpei, kas ietvēra arī pacienta vajadzībām atbilstošu opioīdu lietošanu pēc nepieciešamības. Opioīdu lietošanas samazināšanās 2. un 3.dienā, tos lietojot vienlaicīgi ar Dynastat, bija 7,2 mg un 2,8 mg (attiecīgi 37% un 28%). Opioīdu lietošanas samazināšanās vienlaicīgi izraisīja arī pacientu sūdzību samazināšanos saistībā ar opioīdu izraisītām blakusparādībām. Tika uzrādīts lielāks pretsāpju efekts, nekā lietojot opioīdus vienus pašus. Papildus pētījumi citās ķirurģiskajās nozarēs nodrošināja līdzīgus novērojumus. Nav datu, kas norādītu par kopējā blakusparādību skaita samazināšanos, lietojot parekoksibu vai placebo vienlaicīgi ar opioīdiem.

Gastrointestinālie pētījumi

Īslaicīgos (7 dienu) pētījumos endoskopiski nosakāmu gastroduodenālu čūlu un eroziju rašanās biežums veseliem jauniem un gados vecākiem ( 65 gadus veciem) pieaugušiem pētījuma subjektiem, kuri saņēma Dynastat (5–21%), kaut bija lielāks nekā placebo grupā (5–12%), tomēr izrādījās statistiski nozīmīgi mazāks nekā tas novērots NSPIL lietošanas laikā (66–90%).

KAŠ pēcoperatīvie drošuma pētījumi

Papildus kārtējiem blakusparādību ziņojumiem iepriekš noteiktu notikumu kategorijas, kuras izskatīja neatkarīgo ekspertu komiteja, izvērtēja divus placebo-kontrolētos drošuma pētījumus, kuros pacienti saņēma parekoksibu vismaz 3 dienas, kam sekoja iekšķīgi lietojama valdekoksiba terapija ar kopējo lietošanas ilgumu 10-14 dienas. Ārstēšanas laikā visi pacienti saņēma standarta pretsāpju aprūpi.

Pirms randomizācijas un divu KAŠ operāciju pētījumu laikā pacienti saņēma acetilsalicilskābi mazās devās.

Pirmajā dubultmaskētā, placebo kontrolētā KAŠ operācijas pētījumā, izvērtēja pacientus, kurus ārstēja ar i.v. ievadāmu 40 mg parekoksibu veidā divas reizes dienā, minimāli 3 dienas, kam sekoja ārstēšana ar valdekoksibu 40 mg divas reizes dienā (parekoksiba/ valdekoksiba grupa) (n=311) vai placebo/placebo (n=151) 14 dienas ilgi. Tika izvērtētas deviņas iepriekš noteiktas blakusparādību kategorijas (kardiovaskulāri trombemboliju gadījumi, perikardīts, sastrēguma sirds mazspējas jauns sākums vai paasinājums, nieru mazspēja/disfunkcija un GI trakta augšējās daļas čūlas komplikācijas, nozīmīgas negastrointestinālas asiņošanas, infekcijas, neinfekciozas plaušu komplikācijas un nāve). Novēroja nopietnu (p<0,05) kardiovaskulāru/trombemboliju gadījumu (miokarda infarkts, išēmija, cerebrovaskulāri gadījumi, dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija) lielāku skaitu grupā, kuru ārstēja ar parekoksibu/valdekoksibu, salīdzinot ar grupu, kura saņēma placebo/placebo ārstēšanu i.v. devas ievadīšanas laikā (2,2% un attiecīgi 0,0%) un visā pētījumu periodā (4,8% un attiecīgi 1,3%). Palielinātu ķirurģiskās brūces komplikāciju skaitu (daudz iesaistītas krūšu kaula brūces) novēroja ārstējot ar parekoksibu/valdekoksibu.

Otrajā KAŠ operācijas pētījumā izvērtēja četras iepriekš noteiktu notikumu kategorijas (kardiovaskulārus/trombembolijas gadījumus, nieru disfunkciju/mazspēju, augšējā GI trakta čūlas/asiņošanu vai ķirurģiskās brūces komplikācijas). Pēc KAŠ operācijas pacientus 24 stundas randomizēja: parekoksiba sākuma deva 40 mg i.v., tad 20 mg i.v. ik 12 h, kā minimums 3 dienas, tad sekoja valdekoksibs per os (20 mg ik 12 h) (n=544) atlikušās ārstēšanas perioda 10 dienas; placebo i.v. sekoja valdekoksibs per os (n=544); vai placebo i.v. sekoja placebo per os (n=548). Ievērojami lielāks incidentu skaits kardiovaskulāro/trombembolijas gadījumu kategorijā tika novērots parekoksiba/valdekoksiba ārstēšanas grupā (2%) salīdzinot ar placebo/placebo ārstēšanas grupu (0,5%). Ārstēšana ar placebo/valdekoksibu arī bija saistīta ar augstāku iespējamību kardiovaskulāro trombembolijas gadījumu skaitam pretēji ārstēšanai ar placebo, bet šī starpība nebija statistiski nozīmīga. Trīs no sešiem kardiovaskulāriem trombembolijas gadījumiem placebo/valdekoksiba ārstēšanas grupā notika placebo ārstēšanas periodā; šie pacienti nesaņēma valdekoksibu. Iepriekš noteikti notikumi ar augstāku iespējamību notika visās trīs ārstēšanas grupās, kuras iekļāva ķirurģiskās brūces komplikāciju kategorijā, ieskaitot dziļās ķirurģiskās infekcijas un krūšu kaula brūces dzīšanas gadījumus.

Nenovēroja ievērojamu atšķirību starp aktīvo ārstēšanu un placebo jebkurās citās iepriekš noteiktu notikumu kategorijās (nieru disfunkcija/mazspēja, augšējā GI trakta čūlas komplikācijas vai ķirurģiskās brūces komplikācijas).

Vispārējā ķirurģija

Lielā (N=1050), nozīmīgā ortopēdiskā/vispārējās ķirurģijas pētījumā pacienti saņēma sākuma devu 40 mg parekoksibu i.v., tad 20 mg i.v. ik 12 h kā minimums 3 dienas, kam sekoja valdekoksibs per os (20 mg ik 12 h) (n=525) atlikušās ārstēšanas perioda 10 dienas vai placebo i.v., sekoja valdekoksibs per os (n=525). Nenovēroja izteiktu atšķirību visā drošuma profilā, ieskaitot tās pašas iepriekš

noteiktas notikumu kategorijas, kas tika lietotas otrajā KAŠ operācijas pētījumā, kas aprakstīts iepriekš par parekoksibu/valdekoksibu, salīdzinot ar placebo ārstēšanu šiem pēcķirurģiskās operācijas pacientiem.

Trombocītu pētījumi

Vairākos nelielos pētījumos par mazu, atkārtotu devu lietošanu veseliem jauniem un gados vecākiem pieaugušiem subjektiem Dynastat pa 20 mg un 40 mg divas reizes dienā neietekmēja trombocītu agregāciju un asinsteces laiku salīdzinājumā ar placebo. Gados jauniem subjektiem Dynastat pa 40 mg divas reizes dienā būtiski neietekmēja acetilsalicilskābes mediēto trombocītu funkcijas nomākumu (skatīt 4.5 apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc i.v. vai i.m. injekcijas parekoksibs enzīmu ietekmē aknās hidrolizējas, strauji pārvēršoties valdekoksibā – farmakoloģiski aktīvā vielā.

Uzsūkšanās

Kopējā valdekoksiba ekspozīcija pēc vienas, atsevišķas Dynastat devas ievadīšanas, nosakot gan pēc laukuma zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC), gan pēc maksimālās koncentrācijas (Cmax), klīniski lietojamo devu robežās ir aptuveni lineāra. Ja preparātu ievada divas reizes dienā, tad līdz 50 mg lielai i.v. devai un līdz 20 mg lielai i.m. devai AUC un Cmax pieaug linerāri. Valdekoksiba līdzsvara koncentrācija plazmā, lietojot zāles divas reizes dienā, tika sasniegts 4 dienu laikā.

Pēc vienas, 20 mg lielas parekoksiba devas ievadīšanas i.v. vai i.m. valdekoksiba Cmax tiek sasniegta attiecīgi pēc apmēram 30 minūtēm un apmēram pēc 1 stundas. Ekspozīcija valdekoksibam pēc i.v. vai i.m. ievadīšanas, spriežot pēc AUC un Cmax, bija vienāda. Ekspozīcija parekoksibam pēc i.v. vai i.m. ievadīšanas, vērtējot pēc AUC, neatšķīrās. Parekoksiba Cmax pēc i.m. ievadīšanas vidēji bija zemāka nekā pēc i.v. ievadīšanas bolus veidā, kas saistāms ar lēnāku ekstravaskulāro uzsūkšanos pēc i.m. injekcijas. Šī starpība netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, jo valdekoksiba Cmax pēc parekoksiba i.m. vai i.v. ievadīšanas ir līdzīga.

Izkliede

Pēc valdekoksiba i.v. ievadīšanas, tā izkliedes tilpums ir aptuveni 55 litri. Pie koncentrācijām, kādas tiek sasniegtas, ievadot augstāko ieteicamo devu, proti, 80 mg, ap 98% valdekoksiba saistās ar plazmas proteīniem. Valdekoksibs, bet ne parekoksibs, galvenokārt izvietojas eritrocītos.

Biotransformācija

In vivo parekoksibs ļoti ātri un gandrīz pilnībā pārveidojas par valdekoksibu un propionskābi, un tā eliminācijas pusperiods ir ap 22 minūtēm. Valdekoksibs intensīvi metabolizējas aknās pa vairākiem metabolisma ceļiem, ieskaitot citohroma P-450 (CYP) izoenzīmu (CYP3A4 un CYP2C9) katalizētās pārvērtības, kā arī tiešu sulfonamīda bāzes glikuronizāciju (ap 20%). Cilvēka plazmā konstatēts hidroksilēts valdekoksiba metabolīts (veidojas ar CYP saistītajā metabolisma ceļā), kurš izrādās aktīvs COX-2 inhibitors. Šis metabolīts veido ap 10% no valdekoksiba koncentrācijas; mazās koncentrācijas dēļ tas, jādomā, nevar būtiski ietekmēt klīnisko efektu, kāds rodas pēc parekoksiba terapeitisku devu ievadīšanas.

Eliminācija

Lielākā daļa valdekoksiba metabolizējas aknās, nepārveidotā formā ar urīnu izdalās mazāk par 5% valdekoksiba. Nepārveidots parekoksibs urīnā nav atrodams, un izkārnījumos konstatē tikai tā pēdas. Ap 70% no devas urīnā izdalās neaktīvu metabolītu veidā. Valdekoksiba plazmas klīrenss (Clp) ir aptuveni 6 l/h. Pēc parekoksiba i.v. vai i.m. ievadīšanas valdekoksiba eliminācijas pusperiods (t1/2) ir apmēram 8 stundas.

Gados vecāki cilvēki

Farmakokinētiskos un terapeitiskos pētījumos Dynastat ievadīts ap 335 gados vecākiem (65 96 gadus veciem) pacientiem. Veseliem, gados vecākiem cilvēkiem salīdzinājumā ar veseliem jauniem cilvēkiem ir mazāks šķietamais perorālais valdekoksiba klīrenss, tādēļ viņiem ir aptuveni par 40% augstāka ekspozīcija plazmā (AUC). Pārrēķinot devu uz ķermeņa svaru, valdekoksiba ekspozīcija līdzsvara koncentrācijā gados vecākām sievietēm bija par 16% augstāka nekā gados vecākiem vīriešiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar dažādas smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem pēc 20 mg Dynastat ievadīšanas vēnā, tas ātri tika izvadīts no plazmas. Tā kā valdekoksiba izvadīšana caur nierēm tā eliminācijai nav būtiska, tad pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem un hemodializētiem pacientiem netika konstatētas būtiskas novirzes valdekoksiba klīrensā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā nemainās ne ātrums, ne apjoms, kādā parekoksibs pārvēršas par valdekoksibu. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 7–9) ārstēšana jāsāk ar pusi no parastās ieteicamās Dynastat devas un maksimālā dienas deva jāsamazina līdz 40 mg, jo konstatēts, ka šiem pacientiem valdekoksiba daudzums asinīs ir vairāk nekā divas reizes palielināts (130%). Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīti, tāpēc Dynastat lietošana pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt

4.2. un 4.3. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu un atkārtotu devu toksicitāti, izmantojot devas, kas 2 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkam, neliecina par īpašu risku cilvēkam. Tomēr atkārtotu devu toksiskuma pētījumos suņiem un žurkām valdekoksiba (parekoksiba aktīvā metabolīta) kopējā sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 0,8 reizes lielāka nekā gados vecākiem cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo terapeitisko devu – 80 mg dienā. Lielāku devu lietošana pasliktināja ādas infekciju norisi un aizkavēja ādas sadzīšanu, kas, iespējams, ir ar COX-2 inhibīciju saistīts efekts.

Reproduktīvās toksicitātes pārbaudēs devas, kas nebija toksiskas trušu mātītēm, radīja dīgļu pastiprinātu bojāeju pēc implantācijas, rezorbēšanās gadījumu skaita pieaugumu un augļu nepietiekamu pieņemšanos svarā. Žurkām parekoksiba ietekme uz tēviņu un mātīšu auglību netika konstatēta.

Parekoksiba ietekme vēlīnā grūsnības, kā arī prenatālā un postnatālā periodā nav vērtēta.

Pēc vienas, atsevišķas parekoksiba devas i.v. ievadīšana žurkām zīdīšanas periodā parekoksiba, valdekoksiba un valdekoksiba aktīvā metabolīta koncentrācija pienā bija tikpat augsta kā mātītes plazmā.

Parekoksiba kancerogēnās īpašības nav pārbaudītas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hidrogēnfosfāts

Fosforskābe un/vai nātrija hidroksīds (pH korekcijai).

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

Dynastat un opioīdus nedrīkst ievadīt kopā vienā šļircē.

Ja šķīdināšanai izmanto Ringera-laktāta šķīdumu injekcijām vai glikozi 50 mg/ml (5%) Ringera- laktāta šķīdumā injekcijām, parekoksibs nogulsnēsies, tādēļ tos nevar lietot šķīduma pagatavošanai.

Nav ieteicams izmantot sterilu ūdeni injekcijām, jo iegūtais šķīdums nebūs izotonisks.

Dynastat nedrīkst injicēt i.v. sistēmā, ar kuras palīdzību tiek ievadītas jebkuras citas zāles. Pirms un pēc Dynastat injekcijas i.v. sistēma adekvāti jāizskalo ar šķīdumu, kam ir zināma saderība (skatīt 6.6 apakšpunktu).

Nav ieteicams ievadīt i.v. sistēmā, pa kuru plūst 50 mg/ml (5%) glikoze Ringera-laktāta šķīdumā injekcijām vai citi i.v. šķīdumi, kas nav minēti 6.6 apakšpunktā, jo tas var izraisīt aktīvās vielas izgulsnēšanos.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatšķaidītu zāļu uzglabāšanas laiks ir 3 gadi.

Pierādīts, ka pagatavotais šķīdums, ja tas netiek atdzesēts vai sasaldēts, saglabā ķīmisko un fizikālo stabilitāti 25 C temperatūrā 24 stundas. Tādējādi 24 stundas jāuzskata par pagatavota šķīduma

maksimālo uzglabāšanas laiku. Tomēr injicējamo preparātu mikrobioģiskās infekcijas riska dēļ, pagatavotais šķīdums jāizmanto nekavējoties, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un standartiem atbilstošos aseptiskos apstākļos. Ja šādi nosacījumi nav ievēroti, lietotājs pats ir atbildīgs par šķīduma glabāšanas ilgumu un apstākļiem, taču ievadīšanu nevajadzētu atlikt vairāk kā par

12 stundām 25 C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pirms izšķīdināšanas zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

I klases bezkrāsaina stikla flakons (5 ml) ar butilgumijas aizbāzni, ko nosedz alumīnija uzmava ar noņemamu polipropilēna vāciņu violetā krāsā.

Dynastat ir pieejams pa 10 flakoniem iepakojumā.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms lietošanas Dynastat ir jāšķīdina. Dynastat nesatur konservantus. Šīm zālēm ir nepieciešama aseptiska lietošanas tehnika.

Šķīduma pagatavošanai izmantojamie šķīdinātāji Pieļaujamie šķīdinātāji Dynastat šķīdināšanai:

9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām/ infūzijām;

50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums infūzijām;

4,5 mg/ml (0,45%) nātrija hlorīda un 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums injekcijām/ infūzijām.

Šķīduma pagatavošanas process

Liofilizētais parekoksibs jāšķīdina aseptiskos apstākļos.

Noņemiet violeto vāciņu, lai būtu redzama parekoksiba 40 mg flakona gumijas aizbāžņa centrālā daļa. Ar sterilu adatu un šļirci ievelciet no ampulas šļircē apmēram 2 ml šķīdinātāja, pēc tam izduriet adatu cauri parekoksiba 40 mg flakona gumijas aizbāžņa centram un ievadiet tajā šķīdinātāju. Saudzīgi virpinot flakonu pirkstos, pilnībā izšķīdiniet pulveri un vizuāli pārbaudiet šķīdumu pirms lietošanas. Šļircē jāievelk viss flakona saturs, jo tas paredzēts vienai lietošanas reizei.

Pēc izšķīdināšanas jābūt dzidram šķīdumam. Pirms lietošanas pagatavotais Dynastat šķīdums jāpārbauda vizuāli, vai šķīdumā nav redzamas atsevišķas daļiņas un vai tas nav mainījis krāsu. Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tas mainījis krāsu, ir duļķains vai tajā redzamas neizšķīdušas daļiņas. Dynastat šķīdums jāizlieto 24 stundu laikā pēc tā pagatavošanas (skatīt 6.3. apakšpunktu), vai tas jāiznīcina.

Pagatavotais šķīdums ir izotonisks.

I.v. sistēmas šķīduma saderība

Pēc izšķīdināšanas kādā no ieteiktiem šķīdinātājiem, Dynastat drīkst injicēt tikai i.v. vai i.m., vai arī i.v. sistēmā, ar kuru pacientam tiek ievadīts:

9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām/ infūzijām;

50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums infūzijām;

4,5 mg/ml (0,45%) nātrija hlorīda un 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums injekcijām/ infūzijām;vai

Ringera-laktāta šķīdums injekcijām.

Paredzēts tikai vienai lietošanas reizei. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/02/209/005

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 22. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 24. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu .

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Dynastat 40 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pulvera flakons: katrs flakons satur 40 mg parekoksiba (parecoxib) (42,36 mg parekoksiba nātrija sāls veidā (parecoxib sodium)). Pēc šķīduma pagatavošanas parekoksiba koncentrācija ir 20 mg/ml. Pēc pulvera izšķīdināšanas katri 2 mililitri šķīduma satur 40 mg parekoksiba.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā devā.

Pēc izšķīdināšanas 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā, vienā flakonā Dynastat ir aptuveni 0,44 mmol nātrija.

Pilnu palīgvielu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai (pulveris injekcijām). Balts vai gandrīz balts pulveris.

Šķīdinātājs: caurspīdīgs, bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Īslaicīgai pēcoperācijas sāpju mazināšanai pieaugušajiem.

Lēmums par selektīvo ciklooksigenāzes-2 (COX-2) inhibitoru ordinēšanu jāpieņem, izvērtējot vispārējo risku katram pacientam individuāli (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir 40 mg intravenozi (i.v.) vai intramuskulāri (i.m.), turpmāk ievada pēc vajadzības ik pēc 6–12 stundām pa 20 mg vai 40 mg, nepārsniedzot 80 mg dienā.

Tā kā selektīvo COX-2 inhibitoru izraisītais kardiovaskulārais risks var palielināties atkarībā no devas lieluma vai lietošanas ilguma, jāizvēlas iespējami īsākais terapijas ilgums un viszemākā efektīvā dienas deva. Ir ierobežota klīniskā pieredze Dynastat lietošanā ilgāk par trīs dienām.

Vienlaicīga lietošana ar opioīdu pretsāpju līdzekļiem

Opioīdu pretsāpju līdzekļus var lietot vienlaicīgi ar parekoksibu, to dozējot, kā minēts iepriekšējā rindkopā. Izvērtējot parekoksibu klīniski, tas vienmēr tika lietots ar noteiktu laika intervālu, savukārt opioīdi tika lietoti pēc nepieciešamības.

Gados vecāki cilvēki

Parasti gados vecākiem ( 65 gadus veciem) pacientiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, ja gados vecāka cilvēka ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, ārstēšana jāuzsāk ar pusi no parastās ieteicamās Dynastat devas un maksimālo dienas devu samazina līdz 40 mg (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav klīniskās pieredzes par parekoksiba lietošanu pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 10), tāpēc tas šādiem pacientiem ir kontrindicēts (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vieglas pakāpes aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5– 6) deva parasti nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 7–9) Dynastat lietošana jāuzsāk ar piesardzību, sākuma devu samazinot uz pusi no parasti ieteicamās devas un maksimālā dienas deva jāsamazina līdz 40 mg.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) vai pacientiem ar tieksmi uz šķidruma aizturi organismā, jānozīmē zemākā ieteicamā parekoksiba deva (20 mg) un jāveic rūpīga pacienta nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ņemot vērā farmakokinētiku, pacientiem ar vieglas un vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30–80 ml/min) devu pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Parekoksiba drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav noteikti. Dati nav pieejami. Tādēļ to neiesaka lietot šādiem pacientiem.

Lietošanas veids

I.v. bolus injekciju var veikt strauji, ievadot tieši vēnā vai intravenozajā sistēmā. I.m. injekcija jāveic lēni un dziļi muskulī. Norādījumus par zāļu šķīdināšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Dynastat šķīdumu kombinējot ar citiem zāļu līdzekļiem, var novērot nogulšņu veidošanos, tāpēc Dynastat nedrīkst jaukt kopā ar citām zālēm, arī atšķaidīšanas vai injekcijas laikā. Tiem pacientiem, kuriem vienā i.v. sistēmā jāievada citi zāļu līdzekļi, pirms un pēc Dynastat injekcijas sistēma adekvāti jāizskalo ar šķīdumu, kam ir zināma saderība.

Pēc izšķīdināšanas atbilstošā šķīdinātājā, Dynastat drīkst injicēt tikai i.v vai i.m., vai i.v. infūzijas sistēmā, izmantojot:

9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām/ infūzijām;

50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām;

4,5 mg/ml (0,45%) nātrija hlorīda un 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu injekcijām/infūzijām;vai

Ringera-laktāta šķīdumu injekcijām.

Nav ieteicams ievadīt i.v. sistēmā, kurā plūst 50 mg/ml (5%) glikoze Ringera-laktāta šķīdumā injekcijām vai citi i.v. šķīdumi, kuri nav augstāk minēti, jo tie var izraisīt šķīduma izgulsnēšanos.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē nopietnas jebkura tipa zāļu alerģiskas reakcijas, īpaši ādas reakcijas, tādas kā Stīvensa- Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, daudzformu eritēma, kā arī pacientiem ar paaugstinātu jutību pret sulfonamīdiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Aktīva peptiska čūla vai gastrointestināla (GI) asiņošana.

Anamnēzē bronhospazma, akūts rinīts, deguna polipi, angioedēma, nātrene vai citas alerģiska tipa reakcijas pēc acetilsalicilskābes vai nesteroīdā pretiekaisuma līdzekļa (NSPIL), tajā skaitā COX-2 (ciklooksigenāzes-2) inhibitora lietošanas.

Grūtniecības trešais trimestris un bērna barošanas ar krūti periods (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu).

Smagas pakāpes aknu darbības traucējumi (seruma albumīns <25 g/l vai Child-Pugh rādītājs 10).

Iekaisīga zarnu slimība.

Sastrēguma sirds mazspēja (NYHA II-IV).

Pēcoperācijas sāpju ārstēšana pēc koronārās artērijas šuntēšanas (KAŠ) operācijas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Zināma sirds išēmiskā slimība, perifēro artēriju slimība un/vai cerebrovaskulāra slimība.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Dynastat pētīts pacientiem pēc stomatoloģiskām, ortopēdiskām, ginekoloģiskām (galvenokārt histerektomijas) un koronārās artērijas šuntēšanas operācijām. Par tā lietošanu pēc cita veida ķirurģiskām operācijām, piemēram, kuņģa- zarnu trakta vai uroloģiskām operācijām, ir maz datu.

Citi ievadīšanas veidi, kas nav i.v. vai i.m. injekcija (piemēram, intraartikulāra, intratekāla ievadīšana), nav pētīti, un tos nedrīkst izmantot.

Tā kā lielākas parekoksiba, citu COX-2 inhibitoru un NSPIL devas biežāk mēdz izraisīt nevēlamas blakusparādības, pacienti, kuri ārstējas ar parekoksibu, pēc devas palielināšanas atkārtoti jāizmeklē, un tad, ja efekts nav novērojams, jāapsver cita veida ārstēšanas iespējas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav lielas klīniskas pieredzes par Dynastat lietošanu ilgāk par trīs dienām.

Ja terapijas laikā pacientam novēro jebkuras tālāk minētās orgānu sistēmas darbības pasliktināšanos, tad ir attiecīgi jārīkojas un jāapsver parekoksiba lietošanas pārtraukšana.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija vienā devā, tādēļ tās tiek uzskatītas par nātriju nesaturošām.

Kardiovaskulārā sistēma

COX-2 inhibitoru ilgstoša lietošana tiek saistīta ar paaugstinātu kardiovaskulāro un trombotisko blakusparādību risku. Patiesais vienas devas risks netika definēts, tāpat kā terapijas ilgums nav saistīts ar paaugstinātu risku.

Pacientus ar nozīmīgiem kardiovaskulāriem riska faktoriem (piemēram, hipertensija, hiperlipidēmija, cukura diabēts, smēķēšana) var ārstēt ar parekoksibu tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja šiem pacientiem novēro specifisko klīnisko simptomu pasliktināšanos, jānozīmē atbilstoša ārstēšana un jālemj par parekoksiba terapijas pārtraukšanu. Nav pētījumu par Dynastat citās revaskularizācijas procedūrās, kā tikai KAŠ (koronārās artērijas šuntēšanā). Cita veida operāciju pētījumos, ne KAŠ, iekļāva pacientus tikai ar fiziskā statusa I-III klasi pēc ASA (American Society of Anaesthesiology).

Acetilsalicilskābe un citi NSPIL

COX-2 selektīvos inhibitorus nevar izmantot acetilsalicilskābes vietā kardiovaskulāras trombembolijas profilaksei, jo tiem ir vājš antitrombotiskais efekts. Tāpēc antitrombocitārā terapija nav jāpārtrauc (skatīt 5.1. apakšpunktu). Piesardzība jāievēro, lietojot Dynastat vienlaicīgi ar varfarīnu un citiem antikoagulantiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāizvairās no parekoksiba un citu ne-aspirīna NSPIL vienlaicīgas lietošanas.

Dynastat var nomākt drudzi un citas iekaisuma izpausmes (skatīt 5.1. apakšpunktu). Aprakstīti atsevišķi gadījumi, kad NSPIL lietošanas laikā un neklīniskos pētījumos Dynastat lietošana pasliktinājusi mīksto audu infekcijas norisi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ jābūt uzmanīgiem un jāseko, vai ar Dynastat ārstētiem ķirurģiskiem pacientiem incīzijas vietā neparādās infekcijas pazīmes.

Kuņģa - zarnu trakts

Ar parekoksibu ārstētiem pacientiem novērotas gastrointestinālā trakta (GI) augšējās daļas komplikācijas [perforācija, čūla vai asiņošana (PUA)], daži gadījumi beigušies ar letālu iznākumu. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuriem pastāv sevišķi augsts NSPIL izraisītu gastrointestinālo komplikāciju risks. Tie ir: gados vecāki cilvēki, pacienti, kuri vienlaicīgi lieto kādus citus NSPIL vai acetilsalicilskābi, glikokortikoīdus, selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus, pacienti, kuri lieto alkoholu, kā arī pacienti ar gastrointestinālu slimību, tādu kā gastrointestināla čūla un GI asiņošana anamnēzē. Tiek veicināts gastrointestinālo blakusparādību paaugstināts risks (gastrointestināla čūla vai citas gastrointestinālas komplikācijas), ja parekoksibu lieto vienlaicīgi ar acetilsalicilskābi (pat mazās devās).

Ādas reakcijas

Par nopietnām ādas reakcijām (dažas no tām ir letālas), ieskaitot daudzformu eritēmu, eksfoliatīvo dermatītu un Stīvensa-Džonsona sindromu, tika ziņotas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem, kuri saņēma parekoksibu. Papildus pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemti ziņojumi par fatāliem toksiskas epidermas nekrolīzes gadījumiem pacientiem, kuri lietoja valdekoksibu (parekoksiba aktīvais metabolīts), un nav izslēgts, ka šādas blakusparādības izraisa arī parekoksibs (skatīt 4.8. apakšpunktu). Paaugstinātu šo reakciju risku pacientiem parasti novēro terapijas kursa sākumā: lielākajā daļā gadījumu reakcijas sākas terapijas pirmajā mēnesī.

Ārstam ir jāveic atbilstoši pasākumi, lai kontrolētu jebkuru nopietnu ādas reakciju, kas saistīta ar terapiju, piemēram, papildus pacienta konsultācija. Pacientam jāiesaka nekavējoties pastāstīt savam ārstam par jebkuru negaidītu ādas reakciju.

Parādoties pirmajiem ādas izsitumiem, gļotādas bojājumiem vai jebkurām hipersensivitātes pazīmēm, parekoksiba lietošana jāpārtrauc. Ir zināms, ka nopietnas ādas reakcijas var novērot, lietojot NSPIL, ieskaitot COX-2 selektīvos inhibitorus, kā arī citas zāles. Ziņojumu biežums par nopietniem ādas bojājumu notikumiem bija lielāks valdekoksibam (aktīvais parekoksiba metabolīts), salīdzinot ar citiem COX-2 selektīviem inhibitoriem. Lielāks ādas reakciju risks ir pacientiem, kuriem anamnēzē ir alerģija pret sulfonamīdiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Arī pacientiem, kuriem iepriekš nav bijusi alerģija pret sulfonamīdiem, var būt nopietnu ādas reakciju risks.

Hipersensitivitāte

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika ziņots par hipersensitivitātes reakcijām (anafilaksi un angioedēmu), lietojot valdekoksibu un parekoksibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas no šīm reakcijām novēroja pacientiem ar alerģiska tipa reakciju uz sulfonamīdiem anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu). Parādoties pirmajiem hipersensitivitātes simptomiem, parekoksiba lietošana jāpārtrauc.

Parekoksiba pēcreģistrācijas uzraudzības laikā parekoksiba ievadīšanas. Dažos gadījumos citi sagatavotam smagas hipotensijas ārstēšanai.

ziņots par smagiem hipotensijas gadījumiem īsi pēc anafilakses simptomi netika novēroti. Ārstam jābūt

Šķidruma aizture, tūska, nieru darbība

Tāpat kā ar citiem medicīniskiem produktiem, kas zināmi kā prostaglandīnu sintēzes inhibitori, dažiem pacientiem, lietojot parekoksibu, novērota šķidruma aizture un tūska. Tādēļ parekoksibs ar piesardzību jālieto pacientiem ar traucētu sirds funkciju, iepriekš esošu tūsku vai citiem stāvokļiem, ko var veicināt vai pasliktināt šķidruma aizture, ieskaitot tos, kuriem tiek lietota diurētisko līdzekļu terapija, vai citādi radīt hipovolēmijas risku. Ja ir klīniski pierādījumi par šo stāvokļu pasliktināšanos šādiem pacientiem, jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi, ieskaitot parekoksiba atcelšanu.

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika ziņots par akūtu nieru mazspēju pacientiem, kuri saņēma parekoksibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tā kā prostaglandīnu sintēzes nomākšana var izraisīt nieru darbības pavājināšanos un šķidruma aizturi, Dynastat jāievada piesardzīgi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai hipertensiju, kā arī pacientiem ar traucētu sirds vai aknu darbību, kā arī citiem stāvokļiem, kas izraisa noslieci uz šķidruma aizturi organismā.

Jābūt piesardzīgiem, sākot ārstēt dehidratētus pacientus ar Dynastat. Šādos gadījumos ieteicams pacientus vispirms rehidratēt, un tikai tad sākt Dynastat lietošanu.

Hipertensija

Tāpat kā visi NSPIL, parekoksibs var izraisīt jaunas hipertensijas sākumu vai pasliktināt jau esošu hipertensiju, kas var veicināt paaugstinātu kardiovaskulāro notikumu biežumu. Parekoksibs ar piesardzību jālieto pacientiem ar hipertensiju. Uzsākot terapiju ar parekoksibu un visā ārstēšanas kursa laikā jāveic rūpīga asinsspiediena kontrole. Ja asinsspiediens paaugstinās ievērojami, jāapsver alternatīva ārstēšanas metode.

Aknu darbības traucējumi

Dynastat lietojams piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 7 9) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar perorāliem antikoagulantiem

NSPIL lietošana vienlaicīgi ar perorāliem antikoagulantiem palielina asiņošanas risku. Perorālie antikoagulanti ietver varfarīnu/kumarīna tipa un jaunākās paaudzes perorālos antikoagulantus (piemēram, apiksabānu, dabigatrānu un rivaroksabānu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Pacientiem, kuri līdztekus lieto varfarīnu vai citus antikoagulantus, jākontrolē antikoagulējošās terapijas efekts, it īpaši uzsākot ārstēšanu ar Dynastat, jo šiem pacientiem ir paaugstināts hemorāģisku komplikāciju risks. Šī iemesla dēļ pacientiem, kuri lieto perorālos antikoagulantus, bieži jāpārbauda protrombīna laiks INR, sevišķi pirmās pāris dienas pēc parekoksiba terapijas uzsākšanas vai parekoksiba devas maiņas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dynastat neietekmē acetilsalicilskābes inhibējošo ietekmi uz trombocītu agregāciju un nemaina asins tecēšanas laiku. Klīnisko pētījumu dati liecina, ka Dynastat var lietot līdztekus mazām acetilsalicilskābes devām ( 325 mg). Pēc pētījumu datiem, tāpat kā citu NSPIL lietošanas gadījumos, tad, ja parekoksibu lieto kombinācijā ar mazām acetilsalicilskābes devām, gastrointestinālas čūlas un citu gastrointestinālo komplikāciju risks ir lielāks nekā tad, ja parekoksibu lieto vienu pašu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Parekoksiba un heparīna vienlaicīga lietošana neietekmēja heparīna farmakodinamiku (aktivētā parciālā tromboplastīna laiku) salīdzinājumā ar heparīna monoterapiju.

NSPIL, tajā skaitā skaitā COX-2 inhibitoru, izraisītā prostaglandīnu sintēzes nomākšana var vājināt angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru, angiotenzīna II antagonistu, bēta blokatoru un diurētisko līdzekļu iedarbību. Šī mijiedarbība ir jāņem vērā pacientiem, kuri lieto parekoksibu vienlaicīgi ar AKE inhibitoriem, angiotenzīna II antagonistiem, bēta blokatoriem un diurētiskiem līdzekļiem.

Gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar šķidruma deficītu (ieskaitot pacientus, kuri lieto diurētiskos līdzekļus) vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem NSPIL, ieskaitot COX-2 inhibitoru, vienlaicīga lietošana ar AKE inhibitoriem vai angiotensīna II antagonistiem var izraisīt tālāku nieru darbības pavājināšanos, līdz pat iespējamai akūtai nieru mazspējai. Šī iedarbība parasti ir atgriezeniska.

Tādēļ šo zāļu vienlaicīga lietošana ir jāveic ar piesardzību. Pacientiem ir jāsaņem pietiekami liels šķidruma daudzums, un nepieciešamība uzraudzīt nieru darbību ir jāizvērtē vienlaicīgās ārstēšanas sākumā un vēlāk ar regulāriem laika intervāliem.

Pastāv norādījumi, ka NSPIL lietošana līdztekus ciklosporīnam vai takrolimam pastiprina ciklosporīna vai takrolima nefrotoksicitāti, jo NSPIL ietekmē nieru prostaglandīnus. Ja parekoksibu lieto kombinācijā ar kādu no šiem līdzekļiem, jāuzrauga nieru darbība.

Dynastat var ievadīt kopā ar opioīdu pretsāpju līdzekļiem. Klīniskajos pētījumos novērots, ka ikdienas nepieciešamība pēc opioīdiem, tos lietojot pēc vajadzības, būtiski samazinājās, ja vienlaicīgi lieto parekoksibu.

Citu zāļu ietekme uz parekoksiba (vai tā aktīvā metabolīta valdekoksiba) farmakokinētiku Parekoksibs tiek strauji hidrolizēts līdz tā aktīvajam metabolītam valdekoksibam. Pētījumos konstatēts, ka cilvēkam valdekoksiba metabolisms galvenokārt norit ar CYP3A4 un 2C9 izoenzīmu starpniecību.

Lietojot kombinācijā ar flukonazolu (CYP2C9 inhibitors), valdekoksiba ekspozīcija plazmā (AUC un Cmax) palielinājās (attiecīgi par 62% un 19%), norādot, ka pacientiem, kuri saņem flukonazola terapiju, parekoksiba deva ir jāsamazina.

Lietojot kopā ar ketokonazolu (CYP3A4 inhibitors), valdekoksiba ekspozīcija plazmā (AUC un Cmax) pieauga (attiecīgi par 38% un 24%), tomēr pacientiem, kuri saņem ketokonazolu, devas pielāgošana parasti nav nepieciešama.

Enzīmu indukcijas ietekme nav pētīta. Valdekoksiba metabolisms var paātrināties, ja to lieto vienlaicīgi ar tādiem enzīmu induktoriem kā rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns vai deksametazons.

Parekoksiba (vai tā aktīvā metabolīta valdekoksiba) ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku Ārstēšanās ar valdekoksibu (7 dienas pa 40 mg divas reizes dienā) izraisīja dekstrometorfāna

(CYP2D6 substrāts) koncentrācijas trīskāršu pieaugumu plazmā. Tādēļ jāievēro piesardzība, ordinējot Dynastat kopā ar zālēm, kuras metabolizē galvenokārt CYP2D6 un kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums (piem., flekainīds, propafenons, metoprolols).

Pēc tam, kad līdztekus omeprazolam (CYP2C19 substrāts) 40 mg reizi dienā 7 dienas pēc kārtas tika lietots valdekoksibs pa 40 mg divas reizes dienā, omeprazola ekspozīcija plazmā pieauga par 46%, turpretim valdekoksiba ekspozīcija saglabājās nemainīga. Šie rezultāti norāda, ka, lai gan CYP2C19 nepiedalās valdekoksiba metabolizēšanā, valdekoksibs var šo izoenzīmu inhibēt. Tādēļ jābūt uzmanīgiem, Dynastat kombinējot ar zālēm, kas ir CYP2C19 substrāti (piem., fenitoīnu, diazepāmu vai imipramīnu).

Divos farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumos reimatoīdā artrīta pacientiem, kuri regulāri reizi nedēļā saņēma metotreksāta devu (5–20 mg/nedēļā vienreizējā devā iekšķīgi vai kā injekciju muskulī), valdekoksiba perorāla lietošana (10 mg divas reizes dienā vai 40 mg divas reizes dienā) metotreksāta līdzsvara koncentrāciju plazmā ietekmēja maz vai neietekmēja vispār. Tomēr jāievēro piesardzība, lietojot metotreksātu vienlaicīgi ar NSPIL, jo NSPIL lietošana var izraisīt metotreksāta koncentrācijas palielināšanos plazmā. Ja parekoksibu un metotreksātu lieto vienlaicīgi, jāseko, vai neparādās metotreksāta toksiskie efekti.

Valdekoksiba lietošana kopā ar litiju būtiski samazināja litija seruma klīrensu (par 25%) un renālo klīrensu (par 30%), rezultātā ekspozīcija serumā bija par 34% augstāka nekā tad, kad tika lietots litijs vien. Sākot terapiju ar parekoksibu vai mainot tā devu pacientam, kurš lieto litiju, vērīgi jāseko litija koncentrācijai serumā.

Valdekoksiba vienlaicīga lietošana ar glibenklamīdu (CYP3A4 substrāts) neietekmēja ne glibenklamīda farmakokinētiku (ekspozīciju), ne farmakodinamiku (glikozi asinīs un insulīna līmeni).

Injicējamie anestēzijas līdzekļi

40 mg parekoksiba ievadīšana vēnā līdztekus propofolam (CYP2C9 substrāts) vai midazolāmam (CYP3A4 substrāts) nemainīja ne i.v. propofola ne i.v. midazolāma farmakokinētiku (metabolismu un ekspozīciju) un farmakodinamiku (ietekmi uz EEG, psihomotoros testus un pamošanos no narkozes). Turklāt valdekoksiba ievadīšanai nebija arī klīniski nozīmīgas ietekmes uz perorāli lietotā midazolāma metabolizēšanos aknās un zarnās, kuru nodrošina CYP3A4. 40 mg lielas parekoksiba devas ievadīšana vēnā būtiski neiespaidoja ne i.v. fentanila, ne i.v. alfentanila (CYP3A4 substrātu) farmakokinētiku.

Inhalējamie anestēzijas līdzekļi

Formāli mijiedarbības pētījumi nav veikti. Pētījumos, kuru laikā pirms operācijas ievadīts parekoksibs, pacientiem, kuri to saņēma līdztekus ar inhalējamiem anestēzijas līdzekļiem slāpekļa oksīdu vai izoflurānu, farmakodinamiska mijiedarbība nav novērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Parekoksibs, ja to lieto grūtniecības pēdējā trimestra laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus, jo tas, tāpat kā pārējie līdzekļi, kas inhibē prostaglandīnus, var izraisīt ductus arteriosus priekšlaikus slēgšanos un dzemdību darbības vājumu (skatīt 4.3., 5.1. un 5.3. apakšpunktu).

NSPIL lietošana grūtniecības otrajā vai trešajā trimestrī var radīt augļa nieru darbības traucējumus, kas nopietnos gadījumos var izraisīt amnija šķidruma tilpuma samazināšanos vai oligohidramniju. Šāda iedarbība var rasties neilgi pēc ārstēšanas uzsākšanas un parasti ir atgriezeniska. Grūtniecēm, kuras lieto NSPIL, ir rūpīgi jākontrolē amnija šķidruma tilpums.

Dynastat grūtniecības trešajā trimestra laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav pietiekamu datu par parekoksiba lietošanu grūtniecības periodā un dzemdību laikā. Tomēr prostaglandīnu sintēzes inhibīcija var nelabvēlīgi ietekmēt grūtniecības norisi. Dati no epidemioloģiskajiem pētījumiem vedina domāt par palielinātu priekšlaicīgu dzemdību risku pēc prostaglandīnu sintēzes inhibitoru lietošanas grūtniecības agrīnajā periodā. Pierādīts, ka prostaglandīnu sintēzes inhibitoru – arī parekoksiba – lietošana dzīvniekiem izraisa pirms un pēc implantācijas atgrūšanas gadījumu skaita un letālu gadījumu skaita embrija–augļa stadijā pieaugumu (skatīt 5.1. un 5.3. apakšpunktu). Ja acīmredzami nepieciešams, tad grūtniecības pirmajā un otrajā trimestrī Dynastat lietot nevajadzētu.

Barošana ar krūti

Vienas parekoksiba devas ievadīšana sievietei, kura pēc ķeizargrieziena baro bērnu ar krūti, izraisīja relatīvi neliela parekoksiba un tā aktīvā metabolīta valdekoksiba daudzuma izdalīšanos pienā, tādēļ bērna saņemtā deva bija relatīvi maza (aptuveni 1 % no mātes saņemtās devas, koriģējot pēc ķermeņa masas). Dynastat nedrīkst nozīmēt mātei, kura baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Dynastat tāpat kā jebkuras citas zāles, kas inhibē ciklooksigenāzes/prostaglandīnu sintēzi, neiesaka sievietēm, kuras plāno grūtniecību (skatīt 4.3., 5.1. un 5.3. apakšpunktu).

Dati par darbības mehānismu liecina, ka NSPIL lietošana var novilcināt vai aizkavēt olnīcu folikulu plīšanu, un dažām sievietēm tas tiek saistīts ar pārejošu neauglību. Sievietēm, kurām neiestājas grūtniecība vai kurām tiek meklēti neauglības cēloņi, jāapsver NSPIL – arī Dynastat – lietošanas pārtraukšana.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti, kuri, saņemot Dynastat, jūt apreibumu, reiboni vai miegainību, nedrīkst vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotā Dynastat blakusparādība ir slikta dūša. Visnopietnākās reakcijas novēro retāk vai reti, un tās ietver kardiovaskulārus notikumus, tādus kā miokarda infarktu un smagu hipotensiju, tāpat arī paaugstinātas jutības reakcijas, tādas kā anafilakse, angioedēma un nopietnas ādas reakcijas. Pēc koronāro artēriju šuntēšanas operācijas pacientiem, kuri saņem Dynastat, ir lielāks risks attīstīties šādām blakusparādībām: kardiovaskulāri/ trombemboliski notikumi (ieskaitot miokarda infarktu,

insultu/TIL, plaušu emboliju, dziļo vēnu trombozi; skatīt 4.3. un 5.1. apakšpunktu), dziļas ķirurģiskas infekcijas un krūšu kaula brūces dzīšanas komplikācijas.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

28 placebo kontrolētos pētījumos ir saņemti ziņojumi par šādām blakusparādībām pacientiem, kuri lietoja parekoksibu (N=5402). Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemtie ziņojumi uzskaitīti sastopamības biežuma grupā "nav zināmi”, jo to sastopamības biežumu pēc pieejamiem datiem nevar noteikt. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas, izmantojot MedDRA terminoloģiju, un sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamo blakusparādību biežums

Ļoti bieži

Bieži

 

Retāk

Reti ( 1/1000

Nav zināms

( 1/10)

( 1/100 līdz

( 1/1000 līdz <1/100)

līdz, <1/1000)

 

 

<1/10)

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

Faringīts,

Krūšu kaula brūces

 

 

 

alveolārs

patoloģiska seroza

 

 

 

osteīts (sausā

sulošanās, brūču

 

 

 

alveola)

infekcija

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

Pēcoperācijas

 

Trombocitopēnija

 

 

 

anēmija

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Anafilaktoīda

 

 

 

 

 

reakcija

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

Hipokaliēmija

Hiperglikēmija,

 

 

 

 

anoreksija

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

Uzbudinājums,

 

 

 

 

bezmiegs

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Hipoestēzija,

Cerebrovaskulāri

 

 

 

reibonis

traucējumi

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

Sāpes ausīs

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Miokarda infarkts,

 

Vaskulāras ģenēzes

 

 

bradikardija

 

ģībonis,

 

 

 

 

 

sastrēguma sirds

 

 

 

 

 

mazspēja,

 

 

 

 

 

tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Hipertensija,

Hipertensijas

 

 

 

hipotensija

saasināšanās, ortostatiska

 

 

 

 

hipotensija

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Elpošanas

Plaušu embolija

 

Aizdusa

 

mazspēja

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Slikta dūša

Sāpes vēderā,

Gastroduodenāla čūla,

Pankreatīts,

 

 

vemšana,

gastroezofageāla

ezofagīts, mutes

 

 

aizcietējums,

refluksa slimība, sausa

tūska (periorāls

 

 

dispepsija,

mute, neparastas skaņas

pietūkums)

 

 

meteorisms

kuņģa zarnu traktā

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Nieze,

Ekhimozes, izsitumi,

 

Stīvensa-Džonsona

 

hiperhidroze

nātrene

 

sindroms,

 

 

 

 

daudzformu

 

 

 

 

eritēma, eksfoliatīvs

 

 

 

 

dermatīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

Muguras

Artralģija

 

 

 

sāpes

 

 

 

Nieru un urīnceļu traucējumi

 

 

 

 

Oligūrija

 

Akūta nieru

Nieru mazspēja

 

 

 

mazspēja

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Perifēra tūska

Nogurums, sāpes

 

Hipersensitivitātes

 

 

injekcijas vietā, reakcija

 

reakcijas, tajā

 

 

injekcijas vietā

 

skaitā skaitā

 

 

 

 

anafilakse un

 

 

 

 

angioedēma

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts

 

 

 

kreatinīna

kreatinīnfosfokināzes

 

 

 

līmenis asinīs

līmenis asinīs,

 

 

 

 

paaugstināts laktāta

 

 

 

 

dehidrogenāzes

 

 

 

 

līmenis asinīs,

 

 

 

 

paaugstināts AsAT

 

 

 

 

līmenis, paaugstināts

 

 

 

 

AlAT līmenis,

 

 

 

 

paaugstināts urīnvielas

 

 

 

 

slāpekļa daudzums

 

 

 

 

asinīs

 

 

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Komplikācijas pēc procedūras (uz ādas)

Dažu nevēlamo blakusparādību raksturojums

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā saņemti ziņojumi, ka pēc valdekoksiba lietošanas novērota toksiska epidermas nekrolīze, un nav izslēgts, ka tādas var izraisīt arī parekoksibs (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus saņemti ziņojumi, ka pēc NSPIL lietošanas novērotas tādas retas nopietnas blakusparādības, kā bronhu spazmas un hepatīts, un nav izslēgts, ka tādas var izrasīt arī Dynastat.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņotā parekoksiba pārdozēšana ir saistīta ar blakusparādībām, kas aprakstītas, lietojot arī ieteiktās parekoksiba devas.

Pārdozēšanas gadījumā pacientus ārstē simptomātiski un seko dzīvībai svarīgām funkcijām. Hemodialīzes ceļā valdekoksibu nevar izvadīt. Tā kā valdekoksibs intensīvi saistās ar proteīniem, forsētai diurēzei un urīna alkalizācijai nebūs efekta.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretiekaisuma un pretreimatisma līdzekļi, koksibi, ATĶ kods: M01AH04

Parekoksibs ir valdekoksiba priekšzāles. Valdekoksibs klīnisko devu robežās ir perorāli lietojams selektīvs ciklooksigenāzes-2 (COX-2) inhibitors. Ciklooksigenāze ir enzīms, kas nepieciešams prostaglandīnu sintēzes procesā. Identificētas divas tā izoformas, COX-1 un COX-2. Pierādīts, ka enzīma izoforma COX-2 inducē iekaisumu veicinošos faktorus un tieši tā ir atbildīga par sāpju, iekaisuma un drudža prostanoīdo mediatoru sintēzi. COX-2 iesaistās arī ovulācijas, implantācijas un ductus arteriosus slēgšanās procesos, tā piedalās nieru darbības kontrolē un centrālās nervu sistēmas funkcijās (inducē drudzi, nodrošina sāpju percepciju un kognitīvo funkciju). Tai varētu būt nozīme arī čūlas sadzīšanas procesā. Cilvēkiem COX-2 konstatēta audos ap kuņģa čūlām, taču tās saistība ar čūlu dzīšanu nav pierādīta.

Atšķirības dažu COX-1 inhibējošo NSPIL un selektīvo COX-2 inhibitoru antitrombocitārajā aktivitātē var būt klīniski svarīgas pacientiem ar trombembolisku komplikāciju risku. COX-2 inhibitori nomāc sistēmiskā (un tādējādi, iespējams, arī endoteliālā) prostaciklīna veidošanos, neietekmējot trombocītos esošo tromboksānu. Pagaidām nav noskaidrots, vai tas tā notiek arī klīniskā situācijā.

Dynastat efektivitāte pierādīta pētījumos par pēcoperatīvo sāpju remdēšanu pacientiem pēc stomatoloģiskām, ginekoloģiskām (histerektomijas), ortopēdiskām (ceļa locītavas un gūžas locītavas protezēšanas) un koronāro artēriju šuntēšanas operācijām. Pirmais jūtamais analgētiskais efekts radās 7–13 minūšu laikā, klīniski nozīmīga analgēzija pēc 23–39 minūtēm un maksimālā iedarbība bija vērojama 2 stundas pēc vienas 40 mg lielas Dynastat devas i.v. vai i.m. ievadīšanas. 40 mg devas atsāpinošās darbības izteiktība bija salīdzināma ar 60 mg ketorolaka i.m. vai 30 mg ketorolaka i.v. darbību. Pēc vienas devas ievadīšanas analgēzijas ilgums bija atkarīgs no devas un klīniskā sāpju modeļa, un tas sniedzās no 6 līdz vairāk nekā 12 stundām.

Samazināta vajadzība lietot opioīdus

Placebo kontrolētā, ortopēdiskās un vispārējās ķirurģijas pētījumā (n=1050) pacienti saņēma Dynastat parenterāli sākuma devā 40 mg, ko turpināja ar 20 mg divas reizes dienā ne mazāk kā 72 stundu ilgā laika periodā papildus standarta aprūpei, kas ietvēra arī pacienta vajadzībām atbilstošu opioīdu lietošanu pēc nepieciešamības. Opioīdu lietošanas samazināšanās 2. un 3.dienā, tos lietojot vienlaicīgi ar Dynastat, bija 7,2 mg un 2,8 mg (attiecīgi 37% un 28%). Opioīdu lietošanas samazināšanās vienlaicīgi izraisīja arī pacientu sūdzību samazināšanos saistībā ar opioīdu izraisītām blakusparādībām. Tika uzrādīts lielāks pretsāpju efekts, nekā lietojot opioīdus vienus pašus. Papildus pētījumi citās ķirurģiskajās nozarēs nodrošināja līdzīgus novērojumus. Nav datu, kas norādītu par kopējā blakusparādību skaita samazināšanos, lietojot parekoksibu vai placebo vienlaicīgi ar opioīdiem.

Gastrointestinālie pētījumi

Īslaicīgos (7 dienu) pētījumos endoskopiski nosakāmu gastroduodenālu čūlu un eroziju rašanās biežums veseliem jauniem un gados vecākiem ( 65 gadus veciem) pieaugušiem pētījuma subjektiem, kuri saņēma Dynastat (5–21%), kaut bija lielāks nekā placebo grupā (5–12%), tomēr izrādījās statistiski nozīmīgi mazāks nekā tas novērots NSPIL lietošanas laikā (66–90%).

KAŠ pēcoperatīvie drošuma pētījumi

Papildus kārtējiem blakusparādību ziņojumiem iepriekš noteiktu notikumu kategorijas, kuras izskatīja neatkarīgo ekspertu komiteja, izvērtēja divus placebo-kontrolētos drošuma pētījumus, kuros pacienti saņēma parekoksibu vismaz 3 dienas, kam sekoja iekšķīgi lietojama valdekoksiba terapija ar kopējo lietošanas ilgumu 10-14 dienas. Ārstēšanas laikā visi pacienti saņēma standarta pretsāpju aprūpi.

Pirms randomizācijas un divu KAŠ operāciju pētījumu laikā, pacienti saņēma acetilsalicilskābi mazās devās.

Pirmajā dubultmaskētā, placebo kontrolētā KAŠ operācijas pētījumā, izvērtēja pacientus, kurus ārstēja ar i.v. ievadāmu 40 mg parekoksibu divas reizes dienā, minimāli 3 dienas, kam sekoja ārstēšana ar valdekoksibu 40 mg divas reizes dienā (parekoksiba/ valdekoksiba grupa) (n=311) vai placebo/placebo (n=151) 14 dienas ilgi. Tika izvērtētas deviņas iepriekš noteiktas blakusparādību kategorijas (kardiovaskulāri trombemboliju gadījumi, perikardīts, sastrēguma sirds mazspējas jauns sākums vai paasinājums, nieru mazspēja/disfunkcija un GI trakta augšējās daļas čūlas komplikācijas, nozīmīgas negastrointestinālas asiņošanas, infekcijas, neinfekciozas plaušu komplikācijas un nāve). Novēroja nopietnu (p<0,05) kardiovaskulāru/trombemboliju gadījumu (miokarda infarkts, išēmija, cerebrovaskulāri gadījumi, dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija) lielāku skaitu grupā, kuru ārstēja ar parekoksibu/valdekoksibu, salīdzinot ar grupu, kura saņēma placebo/placebo ārstēšanu i.v. devas ievadīšanas laikā (2,2% un attiecīgi 0,0%) un visā pētījumu periodā (4,8% un attiecīgi 1,3%). Palielinātu ķirurģiskās brūces komplikāciju skaitu (daudz iesaistītas krūšu kaula brūces) novēroja ārstējot ar parekoksibu/valdekoksibu.

Otrajā KAŠ operācijas pētījumā izvērtēja četras iepriekš noteiktu notikumu kategorijas (kardiovaskulārus/trombembolijas gadījumus, nieru disfunkciju/mazspēju, augšējā GI trakta čūlas/asiņošanu vai ķirurģiskās brūces komplikācijas). Pēc KAŠ operācijas pacientus 24 stundas randomizēja: parekoksiba sākuma deva 40 mg i.v., tad 20 mg i.v. ik 12 h, kā minimums 3 dienas, tad sekoja valdekoksibs per os (20 mg ik 12 h) (n=544) atlikušās ārstēšanas perioda 10 dienas; placebo i.v. sekoja valdekoksibs per os (n=544); vai placebo i.v. sekoja placebo per os (n=548). Ievērojami lielāks incidentu skaits kardiovaskulāro/trombembolijas gadījumu kategorijā tika novērots parekoksiba/valdekoksiba ārstēšanas grupā (2%) salīdzinot ar placebo/placebo ārstēšanas grupu (0,5%). Ārstēšana ar placebo/valdekoksibu arī bija saistīta ar augstāku iespējamību kardiovaskulāro trombembolijas gadījumu skaitam pretēji ārstēšanai ar placebo, bet šī starpība nebija statistiski nozīmīga. Trīs no sešiem kardiovaskulāriem trombembolijas gadījumiem placebo/valdekoksiba ārstēšanas grupā notika placebo ārstēšanas periodā; šie pacienti nesaņēma valdekoksibu. Iepriekš noteikti notikumi ar augstāku iespējamību notika visās trīs ārstēšanas grupās, kuras iekļāva ķirurģiskās brūces komplikāciju kategorijā, ieskaitot dziļās ķirurģiskās infekcijas un krūšu kaula brūces dzīšanas gadījumus.

Nenovēroja ievērojamu atšķirību starp aktīvo ārstēšanu un placebo jebkurās citās iepriekš noteiktu notikumu kategorijās (nieru disfunkcija/mazspēja, augšējā GI trakta čūlas komplikācijas vai ķirurģiskās brūces komplikācijas).

Vispārējā ķirurģija

Lielā (N=1050), nozīmīgā ortopēdiskā/vispārējās ķirurģijas pētījumā pacienti saņēma sākuma devu 40 mg parekoksibu i.v., tad 20 mg i.v. ik 12 h kā minimums 3 dienas, kam sekoja valdekoksibs per os (20 mg ik 12 h) (n=525) atlikušās ārstēšanas perioda 10 dienas vai placebo i.v., sekoja valdekoksibs per os (n=525). Nenovēroja izteiktu atšķirību visā drošuma profilā, ieskaitot tās pašas iepriekš

noteiktas notikumu kategorijas, kas tika lietotas otrajā KAŠ operācijas pētījumā, kas aprakstīts iepriekš par parekoksibu/valdekoksibu, salīdzinot ar placebo ārstēšanu šiem pēcķirurģiskās operācijas pacientiem.

Trombocītu pētījumi

Vairākos nelielos pētījumos par mazu, atkārtotu devu lietošanu veseliem jauniem un gados vecākiem pieaugušiem subjektiem Dynastat pa 20 mg un 40 mg divas reizes dienā neietekmēja trombocītu agregāciju un asinsteces laiku salīdzinājumā ar placebo. Gados jauniem subjektiem Dynastat pa 40 mg divas reizes dienā būtiski neietekmēja acetilsalicilskābes mediēto trombocītu funkcijas nomākumu (skatīt 4.5 apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc i.v. vai i.m. injekcijas parekoksibs enzīmu ietekmē aknās hidrolizējas, strauji pārvēršoties valdekoksibā – farmakoloģiski aktīvā vielā.

Uzsūkšanās

Kopējā valdekoksiba ekspozīcija pēc vienas, atsevišķas Dynastat devas ievadīšanas, nosakot gan pēc laukuma zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC), gan pēc maksimālās koncentrācijas (Cmax), klīniski lietojamo devu robežās ir aptuveni lineāra. Ja preparātu ievada divas reizes dienā, tad līdz 50 mg lielai i.v. devai un līdz 20 mg lielai i.m. devai AUC un Cmax pieaug linerāri. Valdekoksiba līdzsvara koncentrācija plazmā, lietojot zāles divas reizes dienā, tika sasniegts 4 dienu laikā.

Pēc vienas, 20 mg lielas parekoksiba devas ievadīšanas i.v. vai i.m. valdekoksiba Cmax tiek sasniegta attiecīgi pēc apmēram 30 minūtēm un apmēram pēc 1 stundas. Ekspozīcija valdekoksibam pēc i.v. vai i.m. ievadīšanas, spriežot pēc AUC un Cmax, bija vienāda. Ekspozīcija parekoksibam pēc i.v. vai i.m. ievadīšanas, vērtējot pēc AUC, neatšķīrās. Parekoksiba Cmax pēc i.m. ievadīšanas vidēji bija zemāka nekā pēc i.v. ievadīšanas bolus veidā, kas saistāms ar lēnāku ekstravaskulāro uzsūkšanos pēc i.m. injekcijas. Šī starpība netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, jo valdekoksiba Cmax pēc parekoksiba i.m. vai i.v. ievadīšanas ir līdzīga.

Izkliede

Pēc valdekoksiba i.v. ievadīšanas, tā izkliedes tilpums ir aptuveni 55 litri. Pie koncentrācijām, kādas tiek sasniegtas, ievadot augstāko ieteicamo devu, proti, 80 mg, ap 98% valdekoksiba saistās ar plazmas proteīniem. Valdekoksibs, bet ne parekoksibs, galvenokārt izvietojas eritrocītos.

Biotransformācija

In vivo parekoksibs ļoti ātri un gandrīz pilnībā pārveidojas par valdekoksibu un propionskābi, un tā eliminācijas pusperiods ir ap 22 minūtēm. Valdekoksibs intensīvi metabolizējas aknās pa vairākiem metabolisma ceļiem, ieskaitot citohroma P-450 (CYP) izoenzīmu (CYP3A4 un CYP2C9) katalizētās pārvērtības, kā arī tiešu sulfonamīda bāzes glikuronizāciju (ap 20%). Cilvēka plazmā konstatēts hidroksilēts valdekoksiba metabolīts (veidojas ar CYP saistītajā metabolisma ceļā), kurš izrādās aktīvs COX-2 inhibitors. Šis metabolīts veido ap 10% no valdekoksiba koncentrācijas; mazās koncentrācijas dēļ tas, jādomā, nevar būtiski ietekmēt klīnisko efektu, kāds rodas pēc parekoksiba terapeitisku devu ievadīšanas.

Eliminācija

Lielākā daļa valdekoksiba metabolizējas aknās, nepārveidotā formā ar urīnu izdalās mazāk par 5% valdekoksiba. Nepārveidots parekoksibs urīnā nav atrodams, un izkārnījumos konstatē tikai tā pēdas. Ap 70% no devas urīnā izdalās neaktīvu metabolītu veidā. Valedekoksiba plazmas klīrenss (Clp) ir aptuveni 6 l/h. Pēc parekoksiba i.v. vai i.m. ievadīšanas valdekoksiba eliminācijas pusperiods (t1/2) ir apmēram 8 stundas.

Gados vecāki cilvēki

Farmakokinētiskos un terapeitiskos pētījumos Dynastat ievadīts ap 335 gados vecākiem (65 96 gadus veciem) pacientiem. Veseliem, gados vecākiem cilvēkiem salīdzinājumā ar veseliem jauniem cilvēkiem ir mazāks šķietamais perorālais valdekoksiba klīrenss, tādēļ viņiem ir aptuveni par 40% augstāka ekspozīcija plazmā (AUC). Pārrēķinot devu uz ķermeņa svaru, valdekoksiba ekspozīcija līdzsvara koncentrācijā gados vecākām sievietēm bija par 16% augstāka nekā gados vecākiem vīriešiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar dažādas smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem pēc 20 mg Dynastat ievadīšanas vēnā, tas ātri tika izvadīts no plazmas. Tā kā valdekoksiba izvadīšana caur nierēm tā eliminācijai nav būtiska, tad pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem un hemodializētiem pacientiem netika konstatētas būtiskas novirzes valdekoksiba klīrensā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Vidēji smagu aknu darbības traucējumu gadījumā nemainās ne ātrums, ne apjoms, kādā parekoksibs pārvēršas par valdekoksibu. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 7–9) ārstēšana jāsāk ar pusi no parastās ieteicamās Dynastat devas un maksimālā dienas deva jāsamazina līdz 40 mg, jo konstatēts, ka šiem pacientiem valdekoksiba daudzums asinīs ir vairāk nekā divas reizes palielināts (130%). Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīti, tāpēc

Dynastat lietošana pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu un atkārtotu devu toksicitāti, izmantojot devas, kas 2 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkam, neliecina par īpašu risku cilvēkam. Tomēr atkārtotu devu toksiskuma pētījumos suņiem un žurkām valdekoksiba (parekoksiba aktīvā metabolīta) kopējā sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 0,8 reizes lielāka nekā gados vecākiem cilvēkiem, lietojot maksimālo ieteicamo terapeitisko devu – 80 mg dienā. Lielāku devu lietošana pasliktināja ādas infekciju norisi un aizkavēja ādas sadzīšanu, kas, iespējams, ir ar COX-2 inhibīciju saistīts efekts.

Reproduktīvās toksicitātes pārbaudēs devas, kas nebija toksiskas trušu mātītēm, radīja dīgļu pastiprinātu bojāeju pēc implantācijas, rezorbēšanās gadījumu skaita pieaugumu un augļu nepietiekamu pieņemšanos svarā. Žurkām parekoksiba ietekme uz tēviņu un mātīšu auglību netika konstatēta.

Parekoksiba ietekme vēlīnā grūsnības, kā arī prenatālā un postnatālā periodā nav vērtēta.

Pēc vienas, atsevišķas parekoksiba devas i.v. ievadīšana žurkām zīdīšanas periodā parekoksiba, valdekoksiba un valdekoksiba aktīvā metabolīta koncentrācija pienā bija tikpat augsta kā mātītes plazmā.

Parekoksiba kancerogēnās īpašības nav pārbaudītas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Nātrija hidrogēnfosfāts

Fosforskābe un/vai nātrija hidroksīds (pH korekcijai).

Šķīdinātājs

Nātrija hlorīds

Sālsskābe vai nātrija hidroksīds (pH korekcijai) Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

Dynastat un opioīdus nedrīkst ievadīt kopā vienā šļircē.

Ja šķīdināšanai izmanto Ringera-laktāta šķīdumu injekcijām vai glikozi 50 mg/ml (5%) Ringera- laktāta šķīdumā injekcijām, parekoksibs nogulsnēsies, tādēļ tos nevar lietot šķīduma pagatavošanai.

Nav ieteicams izmantot sterilu ūdeni injekcijām, jo iegūtais šķīdums nebūs izotonisks.

Dynastat nedrīkst injicēt i.v. sistēmā, ar kuras palīdzību tiek ievadītas jebkuras citas zāles. Pirms un pēc Dynastat injekcijas i.v. sistēma adekvāti jāizskalo ar šķīdumu, kam ir zināma saderība (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Nav ieteicams ievadīt i.v. sistēmā, pa kuru plūst 50 mg/ml (5%) glikoze Ringera-laktāta šķīdumā injekcijām vai citi i.v. šķīdumi, kas nav minēti 6.6 apakšpunktā, jo tas var izraisīt aktīvās vielas izgulsnēšanos.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatšķaidītu zāļu uzglabāšanas laiks ir 3 gadi.

Pierādīts, ka pagatavotais šķīdums, ja tas netiek atdzesēts vai sasaldēts, saglabā ķīmisko un fizikālo stabilitāti 25 C temperatūrā 24 stundas. Tādējādi 24 stundas jāuzskata par pagatavota šķīduma maksimālo uzglabāšanas laiku. Tomēr injicējamo preparātu mikrobioģiskās infekcijas riska dēļ, pagatavotais šķīdums jāizmanto nekavējoties, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un standartiem atbilstošos aseptiskos apstākļos. Ja šādi nosacījumi nav ievēroti, lietotājs pats ir atbildīgs par šķīduma glabāšanas ilgumu un apstākļiem, taču ievadīšanu nevajadzētu atlikt vairāk nekā par 12 stundām 25 C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pirms izšķīdināšanas zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu izšķīdināšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Parekoksiba nātrija sāls flakoni

I klases bezkrāsaina stikla flakons (5 ml) ar butilgumijas aizbāzni, ko nosedz alumīnija uzmava ar noņemamu polipropilēna vāciņu violetā krāsā.

Šķīdinātāja ampulas

2 ml ampula: bezkrāsains, neitrāls I klases stikls.

Dynastat tiek izlaists sterilā, vienu devu saturošā flakonā komplektā ar 2 ml ampulu, kura satur 2 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma (iepakojuma lielumus skatīt tālāk).

Iepakojuma lielumi

1 + 1 iepakojums: 1 flakons ar pulveri un 1 ampula ar šķīdinātāju.

3 + 3 iepakojums: satur 3 flakonus ar pulveri un 3 ampulas ar šķīdinātāju. 5 + 5 iepakojums: satur 5 flakonus ar pulveri un 5 ampulas ar šķīdinātāju.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms lietošanas Dynastat ir jāšķīdina. Dynastat nesatur konservantus. Šīm zālēm ir nepieciešama aseptiska lietošanas tehnika.

Šķīduma pagatavošanai izmantojamie šķīdinātāji

Dynastat 40 mg aseptiskos apstākļos jāizšķīdina 2 mililitros 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma. Vienīgie citi pieļaujamie šķīdinātāji ir:

50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums infūzijām,

4,5 mg/ml (0,45%) nātrija hlorīda un 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums injekcijām/ infūzijām.

Šķīduma pagatavošanas process

Liofilizētais parekoksibs jāšķīdina aseptiskos apstākļos.

Noņemiet violeto vāciņu, lai būtu redzama parekoksiba 40 mg flakona gumijas aizbāžņa centrālā daļa. Ar sterilu adatu un šļirci ievelciet no ampulas šļircē apmēram 2 ml šķīdinātāja, pēc tam izduriet adatu cauri parekoksiba 40 mg flakona gumijas aizbāžņa centram un ievadiet tajā šķīdinātāju. Saudzīgi virpinot flakonu pirkstos, pilnībā izšķīdiniet pulveri un vizuāli pārbaudiet šķīdumu pirms lietošanas. Šļircē jāievelk viss flakona saturs, jo tas paredzēts vienai lietošanas reizei.

Pēc izšķīdināšanas jābūt dzidram šķīdumam. Pirms lietošanas pagatavotais Dynastat šķīdums jāpārbauda vizuāli, vai šķīdumā nav redzamas atsevišķās daļiņas un vai tas nav mainījis krāsu. Šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tas mainījis krāsu, ir duļķains vai tajā redzamas neizšķīdušas daļiņas. Dynastat šķīdums jāizlieto 24 stundu laikā pēc tā pagatavošanas (skatīt 6.3. apakšpunktu), vai tas jāiznīcina.

Pagatavotais šķīdums ir izotonisks.

I.v. sistēmas šķīduma saderība

Pēc izšķīdināšanas kādā no ieteiktiem šķīdinātājiem Dynastat drīkst injicēt tikai i.v. vai i.m., vai arī i.v. sistēmā, ar kuru pacientam tiek ievadīts:

9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām/ infūzijām;

50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums infūzijām;

4,5 mg/ml (0,45%) nātrija hlorīda un 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums injekcijām/ infūzijām; vai

Ringera-laktāta šķīdums injekcijām.

Paredzēts tikai vienai lietošanas reizei. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/02/209/006-008

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 22. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 24. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu .

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas