Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Zāļu apraksts - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEbymect
ATĶ kodsA10BD15
Vieladapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
RažotājsAstraZeneca AB

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ebymect 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Ebymect 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Ebymect 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Viena tablete satur dapagliflozīna propāndiola monohidrātu daudzumā, kas atbilst 5 mg dapagliflozīna (dapagliflozin), un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformin hydrochloride).

Ebymect 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Viena tablete satur dapagliflozīna propāndiola monohidrātu daudzumā, kas atbilst 5 mg dapagliflozīna (dapagliflozin), un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformin hydrochloride).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

Ebymect 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Brūnas, abpusēji izliektas, 9,5 x 20 mm ovālas apvalkotās tabletes ar iegravējumu „5/850” vienā pusē un „1067” otrā pusē.

Ebymect 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenas, abpusēji izliektas, 10,5 x 21,5 mm ovālas apvalkotās tabletes ar iegravējumu “5/1000” vienā pusē un “1069” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ebymect kā papildlīdzeklis diētai un fiziskai slodzei ir indicēts pieaugušajiem no 18 gadu vecuma ar 2. tipa cukura diabētu glikēmijas kontroles uzlabošanai:

pacientiem, kuru glikēmija netiek pietiekami kontrolēta tikai ar maksimālo panesamo metformīna devu;

kombinācijā ar citiem hipoglikemizējošiem līdzekļiem, arī insulīnu, pacientiem, kuru glikēmija netiek pietiekami kontrolēta ar metformīnu un šiem hipoglikemizējošiem līdzekļiem (pieejamos datus par dažādām kombinācijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā);

pacientiem, kuri jau lieto dapagliflozīna un metformīna kombināciju atsevišķu tablešu formā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥90 ml/min)

Pacientiem, kuru glikēmija netiek pietiekami kontrolēta ar metformīna monoterapiju vai metformīna un citu hipoglikemizējošu līdzekļu, tai skaitā insulīna, kombināciju

Ieteicamā deva ir pa vienai tabletei divas reizes dienā. Katrā tabletē ir fiksēta dapagliflozīna un metformīna deva (skatīt 2. punktu). Pacientiem, kuru glikēmija netiek pietiekami kontrolēta ar metformīna monoterapiju vai metformīna un citu glikozes līmeni pazeminošu līdzekļu, tai skaitā insulīna, kombināciju, Ebymect jālieto kopējā dienas devā, kas atbilst 10 mg dapagliflozīna kopā ar jau lietoto kopējo metformīna dienas devu vai tuvāko terapeitiski piemēroto metformīna devu. Lietojot Ebymect kombinācijā ar insulīnu vai ar insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var apsvērt mazāku insulīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri ar šīm zālēm aizstāj atsevišķas dapagliflozīna un metformīna tabletes

Pacientiem, kuri atsevišķas dapagliflozīna (10 mg kopējā dienas deva) un metformīna tabletes aizstāj ar Ebymect, jālieto tā pati dapagliflozīna un metformīna dienas deva, kas jau tiek lietota, vai arī tuvākā terapeitiski piemērotā metformīna deva.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (GFĀ 60–89 ml/min) devas pielāgošana nav ieteicama. Maksimālā metformīna dienas deva ir 3000 mg un, ieteicams, to sadalīt 2-3 dienas devās. Kaut gan ieteicams izvērtēt devas samazināšanu, atkarībā no nieru funkciju pazemināšanās līmeņa. Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Ebymect, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos.

Pacientiem, kam GFĀ ir < 60 ml/min, Ebymect lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dapagliflozīna efektivitāte ir atkarīga no nieru darbības, un pacientiem, kam ir vidēji smagi nieru darbības traucējumi, efektivitāte ir vājāka, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem dapagliflozīns var būt neefektīvs.

Aknu darbības traucējumi

Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Tā kā metformīns no organisma daļēji tiek izvadīts caur nierēm un tā kā gados vecākiem cilvēkiem ir lielāka vājākas nieru darbības iespēja, palielinoties pacienta vecumam, šīs zāles jālieto piesardzīgi. Lai novērstu ar metformīnu saistīto laktacidozi, jākontrolē nieru darbība, īpaši gados vecākiem pacientiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Jāņem vērā arī dapagliflozīna ierosināta šķidruma zuduma risks (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tā kā dapagliflozīna lietošanas terapeitiskā pieredze 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota, terapijas uzsākšana šajā pacientu grupā nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

Ebymect drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Ebymect jālieto divas reizes dienā kopā ar maltīti, lai mazinātu ar metformīnu saistītās nevēlamās kuņģa-zarnu trakta blakusparādības.

4.3.Kontrindikācijas

Ebymect lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar:

paaugstinātu jutību pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

jebkuru no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā ketoacidoze); diabētiskā koma;

smagu nieru mazspēju (GFĀ < 30 ml/min) (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu);

akūtiem stāvokļiem, kas var izraisīt nieru darbības izmaiņas, piemēram:

-dehidratāciju,

-smagu infekciju,

-šoku;

akūtu vai hronisku slimību, kas var izraisīt audu hipoksiju, piemēram:

-sirds vai elpošanas mazspēju,

-nesenu miokarda infarktu,

-šoku;

aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu);

akūtu alkohola intoksikāciju, alkoholismu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji norādījumi

Ebymect nedrīkst lietot pacienti ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Laktacidoze

Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metaboliska komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.

Dehidratācijas (smagas caurejas vai vemšanas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā, Ebymect lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.

Pacientiem, kuri lieto metformīnu, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NSPL). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc Ebymect lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs (< 7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (>5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.

Nieru darbības traucējumi

Šo zāļu sastāvdaļas dapagliflozīna efektivitāte ir atkarīga no nieru darbības, un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem efektivitāte ir samazināta, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tās var nebūt vispār (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tādēļ šīs zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (pacientiem, kuriem GFĀ ir < 60 ml/min) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Metformīna ekskrēcija notiek caur nierēm, un vidēji smaga vai smaga nieru nepietiekamība palielina laktacidozes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbību ieteicams uzraudzīt šādi:

pirms terapijas sākšanas un turpmāk ne retāk kā reizi gadā (skatīt 4.2., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu);

ja nieru darbības pasliktināšanās dēļ GFĀ tuvojas līmenim, kas atbilst vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī gados vecākiem pacientiem nieru darbība jākontrolē vismaz 2–4 reizes gadā;

pirms vienlaikus sākt lietot zāles, kas var pavājināt nieru darbību, un turpmāk periodiski;

ja nieru darbība pasliktinās tik izteikti, ka GFĀ palēninās līdz < 60 ml/min, ārstēšana ar šīm zālēm ir jāpārtrauc.

Nieru darbības pavājināšanās gados vecākiem pacientiem rodas bieži un ir asimptomātiska. Īpaša piesardzība jāievēro gadījumos, kad rodas nieru darbības traucējumi, piemēram, sākot lietot antihipertensīvos vai diurētiskos līdzekļus vai sākot lietot NPL.

Lietošana pacientiem, kuriem ir šķidruma zuduma, hipotensijas un/vai elektrolītu līdzsvara traucējumu risks

Šo zāļu darbības mehānisma dēļ dapagliflozīns palielina diurēzi, izraisot nelielu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu), kas var būt vairāk izteikta pacientiem ar augstu glikozes koncentrāciju asinīs.

Šīs zāles nav ieteicams lietot pacientiem, kuri saņem cilpas diurētiskos līdzekļus (skatīt

4.5. apakšpunktu), vai kuriem ir šķidruma zudums, piemēram, akūtas slimības (piemēram, kuņģa- zarnu trakta slimības) dēļ.

Piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem dapagliflozīna radītais asinsspiediena kritums var radīt risku, piemēram, pacientiem ar zināmu kardiovaskulāru slimību, pacientiem, kuri saņem antihipertensīvo terapiju un kuriem iepriekš ir bijusi hipotensija, vai gados vecākiem pacientiem.

Ja pacientiem, kuri saņem šīs zāles, rodas interkurenti traucējumi, kas var izraisīt šķidruma deficītu, ieteicams rūpīgi uzraudzīt šķidruma daudzumu (piemēram, veicot fizisku izmeklēšanu, asinsspiediena mērījumus, laboratoriskas pārbaudes, ieskaitot hematokrīta noteikšanu) un elektrolītu līmeni. Pacientiem, kuriem rodas šķidruma deficīts, ieteicams uz laiku pārtraukt ārstēšanu ar šīm zālēm, līdz traucējumi ir koriģēti (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Diabētiska ketoacidoze

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ar SGLT2 inhibitoriem (arī dapagliflozīnu) ārstētajiem pacientiem retos gadījumos ir novērota diabētiska ketoacidoze (DKA), arī dzīvībai bīstamas DKA gadījumi. Daudzos gadījumos šī stāvokļa izpausmes bija netipiskas un raksturīgas tikai ar mērenu glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (< 14 mmol/l jeb 250 mg/dl). Nav zināms vai

DKA varētu novērot biežāk, lietojot lielākas dapagliflozīna devas.

Nespecifisku simptomu, piemēram, sliktas dūšas, vemšanas, anoreksijas, vēdera sāpju, pārmērīgu slāpju, apgrūtinātas elpošanas, apjukuma, neparasta nespēka vai miegainības gadījumos jāapsver diabētiskas ketoacidozes risks. Ja rodas šādi simptomi, pacients neatkarīgi no glikozes līmeņa viņa asinīs nekavējoties jāizmeklē attiecībā uz ketoacidozi.

To pacientu, kam ir iespējama vai diagnosticēta DKA, ārstēšana ar dapagliflozīnu nekavējoties jāpārtrauc.

Terapija jāpārtrauc plašu ķirurģisku operāciju vai akūtu nopietnu slimību dēļ stacionētiem pacientiem. Abos gadījumos pēc pacienta stāvokļa stabilizēšanās dapagliflozīna terapiju drīkst atsākt.

Pirms sākt dapagliflozīna lietošanu, jāapsver tie pacienta anamnēzes faktori, kas var radīt noslieci uz ketoacidozi.

Lielāks DKA risks var būt pacientiem ar samazinātu bēta šūnu funkciju rezervi (piemēram, 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar zemu C peptīda līmeni, pieaugušajiem ar latentu autoimūnu diabētu (LADA) vai pacientiem ar pankreatītu anamnēzē), pacientiem ar patoloģijām, kas izraisa uzņemto

uzturvielu daudzuma samazināšanos vai smagu dehidratāciju, pacientiem, kam ir samazinātas insulīna devas, un pacientiem, kam, piemēram, akūtas slimības, ķirurģiskas operācijas vai pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas dēļ ir palielināta nepieciešamība pēc insulīna. Šādiem pacientiem SGLT2 inhibitori jālieto piesardzīgi.

Pacientiem, kam SGLT2 inhibitoru lietošanas laikā jau ir bijusi DKA, SGLT2 inhibitoru terapijas atsākšana nav ieteicama, ja vien nav identificēts un novērsts cits nepārprotams DKA izraisījušais faktors.

Dapagliflozīna drošums un efektivitāte pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu nav noteikta, un 1. tipa cukura diabēta slimnieku ārstēšanai dapagliflozīna lietošana nav atļauta. Klīniskajos pētījumos iegūtie ierobežotie dati liek uzskatīt, ka ar SGLT2 inhibitoriem ārstētiem 1. tipa cukura diabēta slimniekiem bieži rodas DKA.

Urīnceļu infekcijas

Apvienotā līdz 24 nedēļas ilgā analīzē, lietojot dapagliflozīnu, par urīnceļu infekciju ziņots biežāk, nekā lietojot placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pielonefrītu novēroja retāk, un tas radās tikpat bieži, kā lietojot kontroles līdzekli. Glikozes izdalīšanās ar urīnu var būt saistīta ar palielinātu urīnceļu infekcijas risku, tādēļ, ārstējot pielonefrītu vai urosepsi, jāapsver īslaicīga terapijas pārtraukšana.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem ir lielāka nieru darbības traucējumu iespējamība un/vai antihipertensīvo zāļu, kuras var izraisīt izmaiņas nieru darbībā, piemēram, angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru (AKE-I) un angiotensīna II 1. tipa receptoru blokatoru (ARB), lietošanas iespējamība. Uz gados vecākiem pacientiem attiecas tādi paši ieteikumi par nieru darbību, kā uz visiem pacientiem

(skatīt 4.2., 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

≥ 65 gadus vecu pacientu grupā ar nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju saistītas blakusparādības ar dapagliflozīnu ārstētiem pacientiem radās biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem. Biežāk novērotā blakusparādība, kas saistīta ar nieru darbību, bija paaugstināts kreatinīna līmenis serumā; lielākā daļa blakusparādību bija pārejošas un atgriezeniskas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks šķidruma zuduma risks, un ir lielāka iespējamība, ka viņi varētu tikt ārstēti ar diurētiskajiem līdzekļiem. Starp pacientiem, kuru vecums bija ≥65 gadi, ar šķidruma zudumu saistītas blakusparādības bija lielākai daļai ar dapagliflozīnu ārstēto pacientu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Terapeitiskā pieredze par 75 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežota. Terapijas uzsākšana šajā pacientu grupā nav ieteicama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

Pieredze pacientiem ar I – II funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas ir ierobežota, un klīniskos pētījumos nav iegūta pieredze par dapagliflozīna lietošanu pacientiem ar III – IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas.

Lietošana ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem

Lai gan cēloniska saistība starp dapagliflozīnu un urīnpūšļa vēzi ir maz ticama (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), piesardzības apsvērumu dēļ šīs zāles nav ieteicams lietot pacientiem, kuri

vienlaikus tiek ārstēti ar pioglitazonu. Pieejamie epidemioloģiskie dati par pioglitazonu liecina par nedaudz palielinātu urīnpūšļa vēža risku pacientiem ar cukura diabētu, kuri tiek ārstēti ar pioglitazonu.

Paaugstināts hematokrīts

Dapagliflozīna terapijas laikā novēroja hematokrīta paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu), tāpēc jāievēro piesardzība pacientiem ar jau paaugstinātu hematokrītu.

Apakšējās ekstremitātes amputācija

Pašlaik notiekošos ilgtermiņa klīniskajos pētījumos ar citu SGLT2 inhibitoru ir novērots lielāks apakšējās ekstremitātes amputācijas gadījumu skaits (galvenokārt kāju pirkstu). Nav zināms, vai tas ir zāļu klases efekts. Visiem pacientiem ar cukura diabētu, ir svarīgi pacientiem sniegt padomu par ikdienas profilaktiskās pēdu aprūpes nozīmi.

Urīna analīzes

Šo zāļu darbības mehānisma dēļ pacientiem, kuri lieto šīs zāles, būs pozitīvs rezultāts, nosakot glikozi urīnā.

Jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana

Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Ebymect lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Ķirurģiskas procedūras

Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms operācijām ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.

Klīniskā stāvokļa maiņa pacientiem ar iepriekš kontrolētu 2. tipa cukura diabētu

Tā kā šīs zāles satur metformīnu, gadījumā, kad pacientam ar 2. tipa cukura diabētu, kas, lietojot Ebymect, iepriekš labi kontrolēts, radusies laboratoriska patoloģija vai klīniska saslimšana (īpaši neskaidra un vāji izteikta saslimšana), ātri jāveic izmeklējumi, lai konstatētu, vai pacientam nav radusies ketoacidoze vai laktacidoze. Izmeklējumu laikā jānosaka elektrolītu un ketonvielu līmenis serumā, glikozes līmenis asinīs un, ja indicēts, asins pH, laktāta, piruvāta un metformīna līmenis asinīs. Ja rodas jebkādas formas acidoze, terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoši koriģējoši terapeitiski pasākumi.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Daudzu dapagliflozīna un metformīna devu lietošana vienlaikus veseliem cilvēkiem nozīmīgi neietekmē ne dapagliflozīna, ne metformīna farmakokinētiku.

Ebymect mijiedarbības pētījumi nav veikti. Turpmāk sniegtie apgalvojumi atspoguļo informāciju, kas pieejama par katru aktīvo vielu.

Dapagliflozīns

Farmakodinamiskā mijiedarbība Diurētiskie līdzekļi

Šīs zāles var palielināt tiazīdu un cilpas diurētisko līdzekļu urīndzenošo efektu un var palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Insulīns un insulīna sekrēciju veicinoši līdzekļi

Insulīns un insulīna sekrēciju veicinoši līdzekļi, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi, izraisa hipoglikēmiju. Tādēļ, lai mazinātu hipoglikēmijas risku, lietojot kombinācijā ar dapagliflozīnu, var būt nepieciešama mazāka insulīna vai insulīna sekrēciju veicinoša līdzekļa deva (skatīt 4.2. un

4.8. apakšpunktu).

Farmakokinētiska mijiedarbība

Dapagliflozīna metabolisms notiek galvenokārt glikuronīdu konjugācijas ceļā, ko mediē UDP-glikuronoziltransferāze 1A9 (UGT1A9).

In vitro pētījumos dapagliflozīns ne inhibēja citohromu P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ne inducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4.

Tādēļ nav paredzams, ka šīs zāles varētu mainīt vienlaikus lietotu šo enzīmu metabolizētu zāļu metabolisko klīrensu.

Citu zāļu ietekme uz dapagliflozīnu

Mijiedarbības pētījumi, kas veikti veseliem cilvēkiem, izmantojot galvenokārt vienreizējas devas plānojumu, liecina, ka pioglitazons, sitagliptīns, glimepirīds, vogliboze, hidrohlortiazīds, bumetanīds, valsartāns vai simvastatīns dapagliflozīna farmakokinētiku neietekmē.

Pēc dapagliflozīna lietošanas vienlaikus ar rifampicīnu (dažādu aktīvu transportvielu un zāles metabolizējošu enzīmu induktoru) novēroja dapagliflozīna sistēmiskās iedarbības (AUC) samazināšanos par 22 %, bet nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz 24 stundu laikā izdalīto glikozes daudzumu urīnā. Devas pielāgošana netiek ieteikta. Klīniski nozīmīga ietekme, lietojot vienlaikus ar citiem induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu), nav gaidāma.

Pēc dapagliflozīna lietošanas vienlaikus ar mefenāmskābi (UGT1A9 inhibitoru) novēroja dapagliflozīna sistēmiskās iedarbības palielināšanos par 55 %, bet bez klīniski nozīmīgas ietekmes uz 24 stundu laikā izdalīto glikozes daudzumu urīnā. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Dapagliflozīna ietekme uz citām zālēm

Mijiedarbības pētījumos, kas veikti veseliem cilvēkiem, izmantojot galvenokārt vienreizējas devas plānojumu, dapagliflozīns nemainīja pioglitazona, sitagliptīna, glimepirīda, hidrohlortiazīda, bumetanīda, valsartāna, digoksīna (P-gp substrāta) vai varfarīna (S-varfarīna, CYP2C9 substrāta) farmakokinētiku vai varfarīna antikoagulējošo iedarbību, nosakot pēc INR. Kombinējot vienreizēju dapagliflozīna 20 mg devu un simvastatīnu (CYP3A4 substrāts), simvastatīna AUC palielinājās par 19 % un simvastatīna skābes AUC palielinājās par 31 %. Simvastatīna un simvastatīna skābes iedarbības pastiprināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Cita veida mijiedarbība

Smēķēšanas, diētas, augu izcelsmes zāļu un alkohola lietošanas ietekme uz dapagliflozīna farmakokinētiku nav pētīta.

Ietekme uz 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) testu

1,5-AG testa veikšana glikēmijas kontroles uzraudzībai nav ieteicama, jo, vērtējot glikēmijas kontroli pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, 1,5-AG mērījumi nav uzticami. Izmantojiet citas metodes glikēmijas kontroles uzraudzībai.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Metformīns

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Katjonu savienojumi, kas tiek izvadīti ar sekrēciju nieru kanāliņos (piemēram, cimetidīns), var mijiedarboties ar metformīnu, konkurējot par kopīgām nieru kanāliņu transportsistēmām. Pētījumā, kurā piedalījās septiņi klīniski veseli brīvprātīgie, tika konstatēts, ka cimetidīns, to lietojot pa 400 mg divas reizes dienā, palielināja metformīna sistēmisko kopējo iedarbību (AUC) par 50 %, bet Cmax – par 81 %. Tādēļ tad, ja vienlaikus tiek lietotas katjoniskas zāles, kas tiek izvadītas ar nieru tubulārās sekrēcijas palīdzību, jāapsver stingra glikēmijas kontrole, devas pielāgošana ieteicamo devu robežās un cukura diabēta terapijas maiņa.

Alkohols

Akūtas alkohola intoksikācijas gadījumā (sevišķi badošanās, malnutrīcijas vai aknu darbības traucējumu gadījumā) šo zāļu aktīvās vielas metformīna dēļ ir palielināts laktacidozes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāizvairās no alkohola un spirtu saturošu zāļu lietošanas.

Jodu saturošas kontrastvielas

Jodu saturošu kontrastvielu intravaskulāra ievadīšana radioloģisko izmeklējumu laikā var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas izraisa metformīna akumulēšanos un laktacidozes risku.

Ebymect lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Kombinācijas, kuru gadījumā jāievēro piesardzība

Glikortikoīdiem (lietojot tos sistēmiski vai vietēji), bēta-2 agonistiem un diurētiskiem līdzekļiem piemīt hiperglikemizējoša aktivitāte. Pacienti par to jāinformē un biežāk jāveic glikozes līmeņa kontrole asinīs, sevišķi šādu zāļu lietošanas sākumā. Ja nepieciešams, hipoglikemizējošā līdzekļa deva jāpielāgo, ja vienlaikus tiek lietotas citas zāles vai to lietošana tiek pārtraukta.

Zāļu kombinācijas, kuru lietošanas gadījumā nepieciešams ievērot piesardzību

Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar metformīnu, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.

Insulīns un insulīna sekrēciju veicinošie līdzekļi

Insulīns un insulīna sekrēciju veicinošie līdzekļi, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi, izraisa hipoglikēmiju. Tādēļ hipoglikēmijas riska mazināšanai kombinācijā ar metformīnu var būt nepieciešama mazāka insulīna vai insulīna sekrēciju veicinošā līdzekļa deva (skatīt 4.2. un

4.8. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par Ebymect vai dapagliflozīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām, kurām ievadīts dapagliflozīns, ir pierādīta toksiska ietekme uz nierēm attīstības stadijas laikā, kas atbilst cilvēka grūtniecības otrajam un trešajam trimestrim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ šo zāļu lietošana nav ieteicama grūtniecības otrā un trešā trimestrī. Ierobežoti dati par metformīna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā neliecina par palielinātu iedzimtu anomāliju risku. Metformīna pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo vai augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Pacientei, kas plāno grūtniecību vai kurai ir iestājusies grūtniecība, cukura diabētu nav ieteicams ārstēt ar šīm zālēm, taču glikozes līmeņa uzturēšanai pēc iespējas normālā diapazonā jāizmanto insulīns, lai mazinātu augļa malformāciju risku, kas saistīts ar patoloģisku glikozes līmeni asinīs.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai šīs zāles vai dapagliflozīns (un/vai tā metabolīti) izdalās mātes pienā cilvēkam. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par dapagliflozīna/metabolītu izdalīšanos pienā, kā arī par farmakoloģiski pastarpinātu ietekmi ar krūti barotiem mazuļiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Metformīns nelielā daudzumā tiek izvadīts ar mātes pienu cilvēkiem. Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim.

Šīs zāles nedrīkst lietot barošanas ar krūti periodā.

Fertilitāte

Šo zāļu vai dapagliflozīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav pētīta. Žurku tēviņiem un mātītēm dapagliflozīns neietekmēja fertilitāti nevienā no pārbaudītajām devām. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par metformīna reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dapagliflozīns vai metformīns neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, lietojot šīs zāles kombinācijā ar citiem hipoglikemizējošiem līdzekļiem, kas var izraisīt hipoglikēmiju.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Ir pierādīta Ebymect bioekvivalence ar vienlaikus lietotu dapagliflozīnu un metformīnu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav veikti Ebymect tablešu terapeitiski klīniskie pētījumi.

Dapagliflozīna un metformīna kombinācija

Drošuma īpašību apkopojums

Analizējot piecus ar placebo kontrolētus klīniskos pētījumos, kuros dapagliflozīns pievienots terapijai ar metformīnu, drošuma rezultāti bija līdzīgi drošumam iepriekš noteiktā, apvienotā 12 ar placebo kontrolētu pētījumu analīzē (skatīt turpmāk "Dapagliflozīns, Drošuma īpašību apkopojums). Dapagliflozīna un metformīna kombinētās terapijas grupā netika konstatētas papildu nevēlamās blakusparādības, salīdzinot ar blakusparādībām, par kurām ziņots atsevišķo aktīvo vielu grupās. Atsevišķā apvienotā analīzē par dapagliflozīna pievienošanu terapijai ar metformīnu 623 pētījuma dalībnieki lietoja 10 mg dapagliflozīna kā papildu līdzekli metformīnam, bet 523 dalībnieki lietoja placebo un metformīna kombināciju.

Dapagliflozīns

Drošuma īpašību apkopojums

Iepriekš noteiktā apvienotā 13 ar placebo kontrolētu pētījumu analīzē 2360 pacienti bija ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna un 2295 pacienti bija ārstēti ar placebo.

Biežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība bija hipoglikēmija, kura bija atkarīga no katrā pētījumā izmantotās fona terapijas veida. Nelielu hipoglikēmijas epizožu biežums terapijas grupās, tai skaitā placebo grupā, bija līdzīgs, izņemot pētījumus, kuros dapagliflozīnu lietoja papildus sulfonilurīnvielas (SU) atvasinājumam un papildus insulīnam. Lietojot kombinētu terapiju ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un papildus insulīnam, hipoglikēmijas sastopamība bija lielāka (skatīt tālāk sadaļu

Hipoglikēmija).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Ar placebo kontrolētos dapagliflozīna un metformīna kombinācijas klīniskos pētījumos, dapagliflozīna klīniskajos pētījumos un metformīna klīniskajos pētījumos, kā arī pēcreģistrācijas uzraudzības laikā konstatētas šādas nevēlamas blakusparādības. Nevienai no blakusparādībām nav konstatēta atkarība no devas. Tālāk uzskaitītās nevēlamās blakusparādības ir klasificētas atbilstoši biežumam un orgānu sistēmu klasei (OSK). Biežuma grupas ir definētas, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti

(< 1/10 000), un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības dapagliflozīna un metformīna tūlītējas darbības zāļu formas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikāa

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

sistēmu

 

 

 

 

 

klase

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

Vulvovaginīts,

Sēnīšu

 

 

infestācijas

 

balanīts un līdzīgas

infekcija**

 

 

 

 

dzimumorgānu

 

 

 

 

 

infekcijas*,b,c

 

 

 

 

 

Urīnceļu

 

 

 

 

 

infekcija*,b,d

 

 

 

Vielmaiņas un

Hipoglikēmi-

 

Šķidruma

Diabētiska keto-

Laktacidoze

uztures

ja (lietojot

 

deficīts,b,e

acidozek

B12 vitamīna

traucējumi

kopā ar SU

 

Slāpes**

 

deficītsh,§

 

vai insulīnu)b

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Garšas sajūtas

 

 

 

traucējumi

 

traucējumi§

 

 

 

 

 

Reibonis

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Kuņģa-zarnu

 

Aizcietējums**

 

 

trakta

trakta

 

Mutes

 

 

traucējumi

simptomii,§

 

sausums**

 

 

Aknu un/vai

 

 

 

 

Aknu darbības

žults izvades

 

 

 

 

traucējumi§

sistēmas

 

 

 

 

Hepatīts§

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un

 

Izsitumi1

 

 

Nātrene§

zemādas audu

 

 

 

 

Eritēma§

bojājumi

 

 

 

 

Nieze§

Skeleta-muskuļu

 

Muguras sāpes*

 

 

 

un saistaudu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Dizūrija

Niktūrija**

 

 

urīnizvades

 

Poliūrija*,f

Nieru darbības

 

 

sistēmas

 

 

traucējumi**,b

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Vulvovagināla

 

 

sistēmas

 

 

nieze**

 

 

traucējumi un

 

 

Dzimumorgā-

 

 

krūts slimības

 

 

nu nieze**

 

 

Izmeklējumi

 

Dislipidēmijag

Paaugstināts

 

 

 

 

Samazināts

kreatinīna

 

 

 

 

kreatinīna nieru

līmenis

 

 

 

 

klīrenssb

asinīs**, b

 

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts

 

 

 

 

hematokrīts*j

urīnvielas

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

asinīs**

 

 

 

 

 

Ķermeņa

 

 

 

 

 

masas

 

 

 

 

 

samazināša-

 

 

 

 

 

nās**

 

 

aTabulā parādīti dati par nevēlamām blakusparādībām, kas atklātas līdz 24. nedēļai (īstermiņa dati), neatkarīgi no glikēmijas līmeņa, izņemot blakusparādības, kas atzīmētas ar § un kurām nevēlamās blakusparādības nosaukums un biežuma kategorija ir balstīta uz informāciju, kas iegūta no Eiropas Savienībā reģistrēta metformīna zāļu apraksta.

bSīkāku informāciju skatīt tālāk atbilstošā apakšpunktā.

cVulvovaginīts, balanīts un līdzīgas dzimumorgānu infekcijas ietver, piemēram, šādus iepriekš definētus terminus: vulvovagināla mikotiska infekcija, vagināla infekcija, balanīts, dzimumorgānu sēnīšinfekcija, vulvovagināla kandidoze, vulvovaginīts, kandidu izraisīts balanīts, dzimumorgānu kandidoze, dzimumorgānu infekcija, dzimumorgānu infekcija

vīriešiem, dzimumlocekļa infekcija, vulvīts, bakteriāls vaginīts, vulvas abscess.

dUrīnceļu infekcijas ietver šādus ieteicamos terminus, kas norādītas ziņotā biežuma secībā: urīnceļu infekcija, cistīts, urīnceļu Escherichia infekcija, uroģenitālā trakta infekcija, pielonefrīts, trigonīts, uretrīts, nieru infekcija un prostatīts.

eŠķidruma zudums ietver, piemēram, šādus iepriekš definētus terminus: dehidratācija, hipovolēmija, hipotensija.

fPoliūrija ietver ieteicamos terminus: pollakiūrija, poliūrija, pastiprināta urīna izdalīšanās.

gVidējās hematokrīta pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2,30 %, lietojot 10 mg dapagliflozīna, un -0,33 %, lietojot placebo. Par hematokrīta raksturlielumiem, kas pārsniedz 55 %, ziņoja 1,3 % ar 10 mg dapagliflozīna ārstēto pētāmo personu, salīdzinot ar 0,4 % placebo lietojušo pētāmo personu.

hIlgstoša terapija ar metformīnu tikusi saistīta ar B12 vitamīna uzsūkšanās samazināšanos, kas ļoti retos gadījumos var izraisīt klīniski nozīmīgu B12 vitamīna deficītu (piemēram, megaloblastisko anēmiju).

iKuņģa-zarnu trakta simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā un ēstgribas zudums, visbiežāk radušies, sākot zāļu lietošanu, un vairumā gadījumu spontāni izzuduši.

jVidējā procentuālā pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, lietojot 10 mg dapagliflozīna un placebo, bija attiecīgi šāda: kopējais holesterīns 2,5 %, salīdzinot ar 0,0 %; ABL holesterīns 6,0 %, salīdzinot ar 2,7 %; ZBL holesterīns 2,9 %, salīdzinot ar –1,0 %; triglicerīdi –2,7 %, salīdzinot ar -0,7 %.

kSkatīt 4.4. apakšpunktu.

1 Nevēlamā blakusparādība tika identificēta dapagliflozīna lietošanas pēcreģistrācijas novērošanā. Izsitumi ir raksturojami, izmantojot šādus ieteicamos terminus, kas ir norādīti atbilstoši biežumam klīniskajos pētījumos: izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, niezoši izsitumi, makulāri izsitumi, makulopapulāri izsitumi, pustulāri izsitumi, vezikulāri izsitumi un eritematozi izsitumi. Aktīvi un placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos (dapagliflozīns: N=5936, visu veidu kontrole: N=3403) izsitumu biežums bija vienāds attiecīgi dapagliflozīnam (1,4 %) un visu veidu kontrolei (1,4 %).

*Ziņots ≥ 2 % pacientu un ≥ 1 % vai vairāk, un vismaz par 3 pacientiem vairāk no pacientiem, kas ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna, salīdzinot ar placebo lietotājiem.

**Pētnieks ziņojis kā par iespējami saistītu, varbūtēji saistītu vai saistītu ar pētāmo zāļu lietošanu ≥ 0,2 % pacientu un par ≥ 0,1 % un vismaz 3 pacientiem vairāk dapagliflozīna 10 mg grupā, salīdzinot ar placebo.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Dapagliglozīna un metformīna kombinācija Hipoglikēmija

Pētījumos par dapagliflozīna un metformīna kombinācijas lietošanu par vieglām hipoglikēmijas epizodēm dapaglizflozīna 10 mg un metformīna kombinācijas grupā (6,9 %) un placebo un metformīna grupā (5,5 %) ziņots vienādi bieži. Nav saņemti ziņojumi par nopietnām hipoglikēmijas epizodēm.

Līdz 24 nedēļas ilgā pētījumā pēc lietošanas papildus metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vieglas hipoglikēmijas gadījumi ir aprakstīti 12,8 % pacientu, kuri saņēma 10 mg lielas dapagliflozīna devas kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, un 3,7 % pacientu, kuri saņēma placebo kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu. Nav aprakstīti smagas hipoglikēmijas gadījumi.

Dapagliflozīns

Hipoglikēmija

Hipoglikēmijas biežums bija atkarīgs no katrā pētījumā izmantotās fona terapijas veida.

Pētījumos, kuros dapagliflozīnu pievienoja terapijai ar metformīnu vai terapijai ar sitagliptīnu (ar vai bez metformīna), līdz 102 nedēļas ilgas ārstēšanas laikā vieglu hipoglikēmijas epizožu biežums terapijas grupās, arī placebo grupā, bija līdzīgs (< 5 %). Visos pētījumos smagas hipoglikēmijas gadījumi bija retāk un vienlīdz bieži dapagliflozīna vai placebo grupās. Pētījumā, kurā dapagliflozīnu pievienoja insulīnam, hipoglikēmijas biežums bija lielāks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pētījumā, kurā dapagliflozīnu pievienoja insulīnam un kas bija līdz 104 nedēļas ilgs, pēc 24 un 104 nedēļām par smagām hipoglikēmijas epizodēm ziņots attiecīgi 0,5 % un 1,0 % pacientu, kurus

ārstēja ar 10 mg dapagliflozīna devām un insulīnu, un 0,5% pacientu, kuri saņēma placebo un insulīnu. Pēc 24 un 104 nedēļām par vieglām hipoglikēmijas epizodēm ziņots attiecīgi 40,3 % un 53,1 % pacientu, kuri saņēma 10 mg dapagliflozīna devas un insulīnu, un 34,0 % un 41,6 % pacientu, kuri saņēma placebo un insulīnu.

Šķidruma zudums

Par reakcijām, kas saistītas ar šķidruma deficītu (tai skaitā ziņojumi par dehidratāciju, hipovolēmiju vai hipotensiju), ziņots 1,1 % un 0,7 % pacientu, kuri saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo; nopietnas reakcijas radās < 0,2 % pacientu un vienlīdz bieži 10 mg dapagliflozīna un placebo lietotājiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vulvovaginīts, balanīts un līdzīgas dzimumorgānu infekcijas

Par vulvovaginītu, balanītu un līdzīgām dzimumorgānu infekcijām ziņots 5,5 % un 0,6 % pacientu, kuri saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo. Lielākā daļa infekciju bija vieglas līdz vidēji smagas, un pacienti reaģēja uz sākotnējo standartterapijas kursu; to dēļ ārstēšana ar dapagliflozīnu bija jāpārtrauc reti. Šīs infekcijas biežāk radās sievietēm (8,4 % un 1,2 % attiecīgi dapagliflozīna un placebo grupās), un pacientiem, kuriem anamnēzē ir bijušas šādas infekcijas, bija lielāka atkārtotas infekcijas iespējamība.

Urīnceļu infekcijas

Par urīnceļu infekcijām, lietojot dapagliflozīnu, ziņots biežāk, nekā lietojot placebo (attiecīgi 4,7 %, salīdzinot ar 3,5 %; skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākā daļa infekciju bija vieglas līdz vidēji smagas, un pacienti reaģēja uz sākotnējo standartetarpijas kursu; šo infekciju dēļ ārstēšana ar dapagliflozīnu bija jāpārtrauc reti. Šīs infekcijas biežāk novēroja sievietēm, un pacientiem, kuriem anamnēzē bija šādas infekcijas, bija lielāka atkārtotas infekcijas iespējamība.

Paaugstināts kreatinīna līmenis

Ar paaugstinātu kreatinīna līmeni saistītās blakusparādības tika grupētas (t. i., samazināts nieru kreatinīna klīrenss, nieru darbības traucējumi, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs un samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums). Par šo reakciju grupu ziņoja 3,2 % un 1,8 % pacientu, kas saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo. Pacientiem ar normālu nieru darbību vai viegliem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais eGFĀ ≥ 60 mL/min/1,73m2) par šo reakciju grupu ziņoja 1,3 % un 0,8 % pacientu, kas saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo. Šīs reakcijas biežāk bija pacientiem, kam sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 60 mL/min/1,73m2 (18,5 % 10 mg dapagliflozīna, salīdzinot ar 9,3 % placebo).

Papildus analizējot pacientus, kam radās ar nieru darbību saistītas blakusparādības, atklājās, ka vairumam kreatinīna līmenis serumā mainījās ≤ 0,5 mg/d, salīdzinot ar sākumstāvokli. Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās, turpinot ārstēšanu, parasti bija īslaicīga vai izzuda pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Parathormons (PTH)

Novēroja nelielu PTH līmeņa paaugstināšanos serumā, un tā bija izteiktāka pacientiem ar sākotnēji lielāku PTH koncentrāciju. Divu gadu ārstēšanās laikā pacientiem ar normālu nieru darbību vai viegliem nieru darbības traucējumiem kaulu minerālblīvuma rādītāji neliecināja par kaulu masas zudumu.

Ļaundabīgi audzēji

Klīnisko pētījumu laikā kopējā to pacientu daļa, kuriem bijuši ļaundabīgi vai nekonkretizēti audzēji, bija līdzīga starp pacientiem, kas ārstēti ar dapagliflozīnu (1,50 %), un pacientiem, kas saņēma placebo/salīdzināšanai izmantoto līdzekli (1,50 %), un dzīvniekiem iegūtie dati neliecināja par kancerogenitāti vai mutagenitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vērtējot gadījumus, kad audzēji radās dažādās orgānu sistēmās, ar dapagliflozīna lietošanu saistītais relatīvais risks dažiem audzējiem (urīnpūšļa, prostatas, krūts) bija virs 1 un citiem audzējiem (piemēram, asins un limfātiskās sistēmas, olnīcu, nieru) zem 1, nepalielinot kopējo ar dapagliflozīna lietošanu saistīto audzēju risku. Palielinātais/samazinātais risks nebija statistiski nozīmīgs nevienā no orgānu sistēmām. Ņemot vērā faktu, ka neklīniskajos pētījumos netika atklāti audzēji, kā arī īso laiku starp pirmo zāļu lietošanas reizi un audzēja diagnosticēšanu, cēlonisku sakarību uzskata par maz ticamu. Skaitliskā krūts, urīnpūšļa un prostatas audzēju atšķirība jāvērtē uzmanīgi, tāpēc tā tiks vēl pētīta pēcreģistrācijas pētījumos.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥65 gadi)

65 gadus veciem un vecākiem pacientiem nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar nieru darbības traucējumiem vai mazspēju, novēroja 7,7 % ar dapagliflozīnu ārstēto pacientu un 3,8 % ar placebo ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Biežākā ar nieru darbību saistītā nevēlamā blakusparādība bija paaugstināts kreatinīna līmenis serumā. Vairums šādu reakciju bija pārejošas un atgriezeniskas. 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem blakusparādības, kas saistītas ar šķidruma zudumu un visbiežāk izpaudās hipotensijas veidā, novēroja 1,7 % un 0,8 % attiecīgi ar dapagliflozīnu ārstēto pacientu un ar placebo ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Dapagliflozīna izvadīšana no organisma ar hemodialīzi nav pētīta. Efektīvākā metformīna un laktāta izvadīšanas metode ir hemodialīze.

Dapagliflozīns

Dapagliflozīns neizraisīja nekādu toksicitāti veseliem cilvēkiem, lietojot vienreizējas perorālas līdz 500 mg lielas devas (50 reižu lielāka deva par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu). Šiem pacientiem ar devu saistītā laika periodā (vismaz 5 dienas 500 mg devai) bija nosakāms glikozes līmenis urīnā, un nebija ziņojumu par dehidratāciju, hipotensiju vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, kā arī nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz QTc intervālu. Hipoglikēmijas sastopamība bija līdzīga kā placebo. Klīniskos pētījumos, kuros devas līdz 100 mg vienreiz dienā (10 reižu lielāka deva par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu) lietoja divas nedēļas veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, hipoglikēmijas sastopamība bija nedaudz lielāka, nekā lietojot placebo, un nebija atkarīga no devas. Nevēlamo blakusparādību, tajā skaitā arī dehidratācijas vai hipotensijas, biežums bija līdzīgs, kā lietojot placebo, un nekonstatēja klīniski nozīmīgas ar devu saistītas laboratorisko raksturlielumu, tostarp elektrolītu un nieru darbību raksturojošu biomarķieru līmeņa pārmaiņas serumā.

Pārdozēšanas gadījumā jāsāk atbalstoša ārstēšana atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim.

Metformīns

Stipra metformīna pārdozēšana vai vienlaikus citi riska faktori var izraisīt laktacidozi. Laktacidoze ir sarežģījums, kura gadījumā nepieciešama neatliekama medicīniskā palīdzība un kas jāārstē slimnīcā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai,

nātrija glikozes ko-transportvielas 2 (SGLT2) inhibitors, ATĶ kods: A10BK01.

Darbības mehānisms

Ebymect sastāvā ir divi hipoglikemizējoši līdzekļi ar atšķirīgu un savstarpēji papildinošu darbības mehānismu glikēmijas kontroles uzlabošanai pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu – nātrija-glikozes kotransportproteīna 2 (SGLT2) inhibitors dapagliflozīns un biguanīdu grupas līdzeklis metformīns.

Dapagliflozīns

Dapagliflozīns ir ļoti spēcīgs (Ki: 0,55 nM), selektīvs un atgriezenisks nātrija glikozes ko-transportproteīna 2 (SGLT2) inhibitors.

SGLT2 ekspresija notiek selektīvi nierēs, ekspresija nav novērota vairāk nekā 70 citos audos, tostarp aknās, skeleta muskuļos, taukaudos, krūšu dziedzeros, urīnpūslī un galvas smadzenēs. SGLT2 ir galvenais transportproteīns, kas nodrošina glikozes reabsorbciju no glomerulārā filtrāta atpakaļ asinsritē. Neraugoties uz hiperglikēmiju 2. tipa cukura diabēta slimniekiem, filtrētās glikozes reabsorbcija turpinās. Dapagliflozīns uzlabo glikozes līmeni plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas, samazinot glikozes reabsorbciju nierēs, kā rezultātā notiek glikozes izvadīšana ar urīnu. Šo glikozes ekskrēciju (glikurētisko ietekmi) novēro pēc pirmās devas, tā turpinās 24 stundu dozēšanas starplaikā un saglabājas visu ārstēšanas laiku. Glikozes daudzums, kas ar šī mehānisma palīdzību tiek izvadīts caur nierēm, ir atkarīgs no glikozes koncentrācijas asinīs un GFĀ. Dapagliflozīns neietekmē normālu endogēnu glikozes veidošanos, reaģējot uz hipoglikēmiju. Dapagliflozīns darbojas neatkarīgi no insulīna sekrēcijas un insulīna darbības. Dapagliflozīna klīniskos pētījumos novēroja bēta šūnu funkcijas homeostāzes modeļa (HOMA bēta šūnas) vērtējuma uzlabošanos.

Dapagliflozīna izraisīta glikozes izdalīšanās ar urīnu (glikurēze) ir saistīta ar kaloriju zudumu un ķermeņa masas samazināšanos. Glikozes un nātrija vienlaikus transporta nomākums dapagliflozīna ietekmē ir saistīts arī ar vieglu diurēzi un īslaicīgu natriurēzi.

Dapagliflozīns nenomāc citus glikozes transportproteīnus, kas ir nozīmīgi glikozes transportam perifēros audos, un tas ir > 1400 reižu selektīvāks pret SGLT2 nekā pret SGLT1, kas ir galvenais glikozes absorbciju nodrošinošais transportproteīns zarnās.

Metformīns

Metformīns ir biguanīdu grupas līdzeklis ar hipoglikemizējošu iedarbību, un tas pazemina gan bazālo, gan pēcmaltītes glikozes līmeni plazmā. Tas neveicina insulīna sekrēciju un tādēļ neierosina hipoglikēmiju.

Metformīns var darboties ar trīs mehānismu palīdzību:

-tas var samazināt glikozes veidošanos aknās, nomācot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi;

-tas var mēreni pastiprināt audu insulīnjutību, uzlabojot glikozes asimilāciju un izmantošanu muskuļos;

-tas var aizkavēt glikozes uzsūkšanos zarnās.

Metformīns stimulē glikogēna sintēzi šūnā, ietekmējot glikogēnsintāzi. Metformīns pastiprina noteiktu membrānu glikozes transportproteīnu (GLUT-1 un GLUT-4) transportkapacitāti.

Farmakodinamiskā iedarbība

Dapagliflozīns

Pēc dapagliflozīna lietošanas veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu novēroja ar urīnu izdalītā glikozes daudzuma palielināšanos. Lietojot dapagliflozīna 10 mg dienas devu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu 12 nedēļas, ar urīnu dienā izdalījās aptuveni 70 g glikozes (atbilst 280 kcal dienā). Pierādījumus par ilgstošu glikozes ekskrēciju novēroja pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot dapagliflozīnu pa 10 mg dienā līdz divus gadus ilgi.

Šī glikozes izdalīšanās ar urīnu, lietojot dapagliflozīnu, izraisa arī osmotisku diurēzi un palielina urīna tilpumu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Urīna tilpuma palielinājums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kas ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna, saglabājās pēc 12 nedēļām un sasniedza aptuveni 375 ml dienā. Urīna tilpuma palielināšanās bija saistīta ar nelielu un īslaicīgu nātrija daudzuma palielināšanos urīnā, bet nebija saistīta ar nātrija koncentrācijas pārmaiņām serumā.

Īslaicīgi (3 – 7 dienas) palielinājās arī urīnskābes izdalīšanās ar urīnu, un to pavadīja ilgstoša urīnskābes koncentrācijas pazemināšanās serumā. Pēc 24 nedēļām urīnskābes koncentrācijas pazemināšanās serumā bija robežās no –48,3 līdz –18,3 mikromoli/l (no -0,87 līdz -0,33 mg/dl).

Klīniski veseliem pētījuma dalībniekiem tika salīdzināta dapagliflozīna farmakodinamika, lietojot to pa 5 mg divas reizes dienā un pa 10 mg vienu reizi dienā. Abu lietošanas shēmu gadījumā glikozes reabsorbcijas inhibīcija nierēs un ar urīnu izvadītās glikozes daudzums līdzsvara stāvoklī bija vienāds.

Metformīns

Neatkarīgi no metformīna ietekmes uz glikēmiju cilvēkiem tas labvēlīgi ietekmē arī lipīdu vielmaiņu. Kontrolētos vidēji ilgos un ilgos klīniskos pētījumos metformīns terapeitiskās devās ir pazeminājis hopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu līmeni.

Klīniskos pētījumos metformīna lietošana bija saistīta ar stabilu ķermeņa masu vai mērenu ķermeņa masas samazināšanos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dapagliflozīna un metformīna lietošana vienlaikus pētīta pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuriem nav panākta pietiekama glikēmijas kontrole, lietojot tikai metformīnu vai lietojot metformīnu kombinācijā ar DPP-4 inhibitoru (sitagliptīnu), sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīnu. Salīdzinot ar placebo un metformīna kombināciju, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas lietošana visās

devās klīniski būtiski un statistiski nozīmīgi uzlaboja HbA1c un glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā. Šī klīniski nozīmīgā ietekme uz glikēmiju saglabājās pētījuma ilgtermiņa, līdz 104 nedēļas ilgos, turpinājumos. HbA1c samazināšanās tika novērota visās pētījuma apakšgrupās, tai skaitā pēc dzimuma, vecuma, rases, slimības ilguma un ķermeņa masas indeksa (ĶMI) pētījuma sākumā. Bez tam dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā, salīdzinot ar kontroli, 24. nedēļā tika novērota klīniski būtiska un statistiski nozīmīga vidējās ķermeņa masas izmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Ķermeņa masas samazināšanās turpinājās arī pētījuma ilgtermiņa, līdz 208 nedēļas ilgos, turpinājumos. Bez tam tika pierādīts, ka dapagliflozīna lietošana divas reizes dienā, pievienojot to terapijai ar metformīnu, pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir efektīva un droša. Pacientiem ar nepietiekami kompensētu 2. tipa cukura diabētu un hipertensiju tika veikti arī divi 12 nedēļu, placebo kontrolēti pētījumi.

Glikēmijas kontrole

52 nedēļas ilgā līdzvērtīguma pētījumā (ar 52 un 104 nedēļas ilgu pētījuma turpinājumu) ar aktīvo kontroli pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c > 6,5 % un ≤ 10 %) 10 mg dapagliflozīna lietošana papildus terapijai ar metformīnu tika salīdzināta ar sulfonilurīnvielas grupas līdzekļa (glipizīda) lietošanu papildus terapijai ar metformīnu. Pētījuma rezultāti liecināja, ka, salīdzinot ar glipizīdu, vidējais HbA1c samazinājums no pētījuma sākuma līdz 52. nedēļai bija līdzīgs, tā pierādot līdzvērtīgumu (2. tabula). 104. nedēļā standartizētā vidējā HbA1c izmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, dapagliflozīna un glipizīda grupā bija attiecīgi -0,32% un -0,14 %. 208. nedēļā standartizētā vidējā HbA1c izmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, dapagliflozīna un glipizīda grupā bija attiecīgi -0,10 % un 0,20 %. Pēc 52, 104 un 208 nedēļām ar dapagliflozīnu ārstētajā grupā ievērojami mazāka pacientu daļa (attiecīgi 3,5 %, 4,3 % un 5,0 %) bija piedzīvojusi vismaz vienu hipoglikēmijas epizodi, salīdzinot ar glipizīda grupu (attiecīgi 40,8 %, 47 % un 50,0 % pacientu). Pacientu daļa, kas 104. nedēļā un 208.nedēļā turpināja piedalīties pētījumā, bija 56,2 % un 39,7 % ar dapagliflozīnu ārstētajā grupā un 50,0 % un 34,6 % ar glipizīdu ārstētajā grupā.

2. tabula. 52. nedēļas rezultāti (LOCFa) ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā, kurā dapagliflozīns salīdzināts ar glipizīdu, pievienojot tos metformīnam

 

Dapagliflozīns

Glipizīds

Raksturlielums

+ metformīns

+ metformīns

Nb

HbA1c (%)

 

 

Sākotnēji (vidēji)

7,69

7,74

Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac

-0,52

-0,52

Atšķirības, salīdzinot ar glipizīda + metformīna terapijuc

0,00d

 

(95 % TI)

(-0,11, 0,11)

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

Sākotnēji (vidēji)

88,44

87,60

Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac

-3,22

1,44

Atšķirības, salīdzinot ar glipizīda + metformīna terapijuc

-4,65*

 

(95 % TI)

(-5,14, -4,17)

 

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums.

bRandomizētie un ārstētie pacienti, kuriem veikts efektivitātes mērījums pētījuma sākumā un vismaz vienreiz vēlāk.

cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai. dLīdzvērtīgs glipizīdam + metformīnam.

*p vērtība < 0,0001.

Dapagliflozīns kā papildterapija kopā ar metformīna monoterapiju, metformīna un sitagliptīna kombināciju, sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīnu (ar citiem perorāliem hipoglikemizējošiem līdzekļiem, tai skaitā metformīnu, vai bez tiem) izraisīja statistiski ticamu HbA1c vidējo samazinājumu pēc 24 nedēļām, salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja placebo (p < 0,0001; 3., 4 un 5. tabula). Dapagliflozīna lietošana pa 5 mg divas reizes dienā panāca statistiski nozīmīgu HbA1c samazināšanos pēc 16 nedēļām, salīdzinot ar placebo lietošanu (p < 0,0001; 3. tabula).

HbA1c samazinājums, ko novēroja 24. nedēļā, saglabājās papildterapijas kombināciju pētījumos. Pētījumā par papildterapiju metformīnam HbA1c samazinājums saglabājās līdz 102. nedēļai (-0,78 % un 0,02 % pielāgotās vidējās pārmaiņas no sākotnējā rādītāja attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo grupai). 48. nedēļā metformīna un sitagliptīna pētījumā standartizētā vidējā izmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, 10 mg dapagliflozīna un placebo grupā bija attiecīgi -0,44 % un 0,15 %.

104. nedēļā, lietojot insulīnu (papildus lietojot vai nelietojot perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus), pielāgotais vidējais HbA1c samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, dapagliflozīna 10 mg devas un placebo grupā, bija attiecīgi -0,71 % un -0,06 %. Pacientiem, kurus ārstēja ar 10 mg lielām dapagliflozīna devām, pēc 48 un 104 nedēļām, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, saglabājās stabila insulīna dienas deva, kas bija vidēji 76 SV. Placebo grupā pēc 48 un 104 nedēļām insulīna dienas deva bija palielinājusies vidēji par attiecīgi 10,5 SV un 18,3 SV (vidējā dienas deva bija attiecīgi 84 SV un 92 SV). Pacientu daļa, kas 104. nedēļā turpināja piedalīties pētījumā, bija 72,4 % ar 10 mg lielām dapagliflozīna devām ārstētajā grupā un 54,8 % grupā, kas saņēma placebo.

Atsevišķā analīzē par pētījuma dalībniekiem, kas lietoja insulīna un metformīna kombināciju, pacientiem, kas dapagliflozīnu lietoja kopā ar insulīna un metformīna kombināciju, HbA1c samazinājums bija līdzīgs tam, kādu novēroja kopējā pētījuma populācijā. 24. nedēļā HbA1c izmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, pētījuma dalībniekiem, kas lietoja dapagliflozīnu kombinācijā ar insulīnu un metformīnu, bija -0,93 %.

3. tabula. 24 nedēļas ilgu (LOCFa), ar placebo kontrolētu pētījumu rezultāti, lietojot dapagliflozīnu papildus metformīnam vai metformīna un sitagliptīna kombinācijai

 

 

 

Papildterapijas kombinācija

 

 

 

Metformīns1

Metformīns1, b

Metformīns1 + Sitagliptīns2

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozīns

Placebo

Dapagliflozīns

Placebo

Dapagliflozīns

Placebo

Nc

10 mg 1x dienā

1x dienā

5 mg 2x dienā

2x dienā

10 mg 1x dienā

1x dienā

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Pētījuma

 

 

 

 

 

 

sākumā (vidējā

7,92

8,11

7,79

7,94

7,80

7,87

vērtība)

 

 

 

 

 

 

Izmaiņa,

-0,84

-0,30

-0,65

-0,30

-0,43

-0,02

salīdzinot ar

 

 

 

 

 

 

pētījuma

 

 

 

 

 

 

sākumud

-0,54*

 

-0,35*

 

-0,40*

 

Atšķirība no

 

 

 

placebod

(-0,74, -0,34)

 

(-0,52, -0,18)

 

(-0,58, -0,23)

 

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

Pētījuma

 

 

 

 

 

 

dalībnieki (%),

 

 

 

 

 

 

kuriem

 

 

 

 

 

 

sasniegts:

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

 

 

Standartizējot

40,6**

 

38,2**

 

 

 

pēc vērtības

25,9

21,4

 

 

pētījuma

 

 

(N=90)

(N=87)

 

 

sākumā

 

 

 

 

 

 

Ķermeņa masa

86,28

87,74

93,62

88,82

93,95

94,17

(kg)

Pētījuma

 

 

 

 

 

 

sākumā (vidējā

-2,86

-0,89

-2,74

-0,86

-2,35

-0,47

vērtība)

 

 

 

 

 

 

Izmaiņa,

-1,97*

 

-1,88***

 

-1,87*

 

salīdzinot ar

 

 

 

pētījuma

 

 

 

 

 

 

sākumud

 

 

 

 

 

 

Atšķirība no

(-2,63, -1,31)

 

(-2,52, -1,24)

 

(-2,61, -1,13)

 

placebod

 

 

 

 

 

 

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

1Metformīns ≥ 1500 mg dienā; 2sitagliptīns 100 mg dienā.

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms akūtas terapijas pacientiem, kam tā veikta). bAr placebo kontrolēts, 16 nedēļas ilgs pētījums.

cVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz vienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā dubultmaskētajā periodā. dMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai.

*p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo + perorāls hipoglikemizējošs līdzeklis. **p vērtība < 0,05, salīdzinot ar placebo + perorāls hipoglikemizējošs līdzeklis.

***Ķermeņa masas izmaiņa procentos tika analizēta kā galvenais sekundārais galauzstādījums (p < 0,0001); absolūtā ķermeņa masas izmaiņa (kg) tika analizēta ar nominālo p vērtību (p < 0,0001).

4. tabula. 24 nedēļas ilgu ar placebo kontrolētu pētījuma rezultāti par dapagliflozīna lietošanu papildus metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam

 

 

Papildterapijas kombinācija

 

 

Sulfonilurīnvielas atvasinājums

 

 

+ Metformīns1

 

Dapagliflozīns

Placebo

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

8,08

8,24

Sākotnēji (vidēji)

Pārmaiņa no sākotnējā

–0,86

–0,17

rādītājac

–0,69*

 

c

 

Atšķirība no placebo

(–0,89, –0,49)

 

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

Pacienti (%), kas

 

 

sasniedz:

 

 

HbA1c < 7 %

31,8*

11,1

Pielāgots atbilstoši

sākotnējam rādītājam

 

 

Ķermeņa masa (kg)

88,57

90,07

Sākotnēji (vidēji)

Pārmaiņa no sākotnējā

–2,65

–0,58

rādītājac

 

 

Atšķirība no placeboc

–2,07*

 

(95 % TI)

(–2,79, –1,35)

 

 

 

1 Metformīns (tūlītējas vai ilgstošas iedarbības forma) ≥ 1500 mg dienā kopā ar maksimālo panesamo sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu, kam jāatbilst vismaz pusei maksimālās devas vismaz astoņas nedēļas pirms pacienta iekļaušanas.

aRandomizētie un ārstētie pacienti, kuriem noteikts sākuma rādītājs un vismaz viens vēlāk noteikts rādītājs.

bHbA1c analizēts, izmantojot LRM (Longitudinal repeated measures analīzi).

cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai.

*p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo kopā ar perorālām glikozes līmeni pazeminošām zālēm.

5. tabula. 24. nedēļas rezultāti (LOCFa) ar placebo kontrolētā pētījumā, lietojot dapagliflozīnu kombinācijā ar insulīnu (atsevišķi vai kopā ar perorāliem hipoglikemizējošiem līdzekļiem, tai skaitā metformīnu)

 

10 mg dapagliflozīna

Placebo

 

+ insulīns

+ insulīns

 

± perorālie

± perorālie

Raksturlielums

hipoglikemizējošie līdzekļi2

hipoglikemizējošie līdzekļi2

Nb

HbA1c (%)

8,58

8,46

Sākotnēji (vidēji)

Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac

-0,90

-0,30

Atšķirība no placeboc

-0,60*

 

(95 % TI)

(-0,74, -0,45)

 

Ķermeņa masa (kg)

94,63

94,21

Sākotnēji (vidēji)

Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac

-1,67

0,02

Atšķirība no placeboc

-1,68*

 

(95 % TI)

(-2,19, -1,18)

 

Vidējā insulīna dienas deva (SV)1

77,96

73,96

Sākotnēji (vidēji)

Pārmaiņas no sākotnējā stāvokļac

-1,16

5,08

Atšķirība no placeboc

-6,23*

 

(95 % TI)

(-8,84, -3,63)

 

Pacienti, kam vidējā insulīna

 

 

dienas deva samazināta par vismaz

19,7**

11,0

10 % (%)

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms pirmās insulīna devas palielināšanas, ja tā nepieciešama, vai šajā dienā).

bVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz dienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā dubultmaskētajā periodā.

cMazākā vidējā kvadrāta vērtība pielāgota sākotnējai vērtībai un tiek lietots perorāls hipoglikemizējošs līdzeklis.

*p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo + insulīns ± perorāls hipoglikemizējošs līdzeklis. **p vērtība < 0,05, salīdzinot ar placebo + insulīns ± perorāls hipoglikemizējošs līdzeklis.

1Insulīna (tostarp īslaicīgas darbības, vidēji ilgas darbības un bazālā insulīna) devas palielināšana bija atļauta tikai tad, ja pacienti atbilda iepriekš definētiem kritērijiem par glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā. 2Piecdesmit procenti pacientu pētījuma sākumā saņēma insulīna monoterapiju; 50 % saņēma 1 vai 2 perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus papildus insulīnam: no šīs grupas 80 % saņēma tikai metformīnu, 12 % saņēma

metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, un pārējie saņēma citus perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus.

Kombinēta terapija ar ilgstošas darības eksenatīdu

28 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, ar aktīvām salīdzināmām zālēm kontrolētā pētījumā dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda (GLP-1 receptoru agonista) kombinācija tika salīdzināta ar atsevišķi lietotu dapagliflozīnu un atsevišķi lietotu ilgstošas darbības eksenatīdu pacientiem, kuru glikēmijas kontrole nebija adekvāta, lietojot metformīnu monoterapijā (HbA1c ≥ 8% un ≤ 12%). Visās terapijas grupās HbA1c līmenis pazeminājās, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. Lietojot 10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinēto terapiju, tika konstatēts lielāks HbA1c pazeminājums, salīdzinot ar sākotnējo vērtību, nekā lietojot dapagliflozīnu monoterapijā vai ilgstošas darbības eksenatīdu monoterapijā (6. tabula).

6. tabula. Viena 28 nedēļas ilga pētījuma rezultāti par dapagliflozīnu un ilgstošas darbības eksenatīdu kombinācijā ar metformīnu, salīdzinot ar dapagliflozīnu monoterapijā un ilgstošas darbības eksenatīdu monoterapijā (ārstēšanai paredzētie pacienti)

 

10 mg

10 mg

2 mg ilgstošas

 

dapagliflozīna

dapagliflozīna

darbības

 

QD

QD

eksenatīda

 

+

+

QW

 

 

placebo QW

+

 

2 mg ilgstošas

 

placebo QD

 

darbības

 

 

Raksturlielums

eksenatīda QW

 

 

N

 

 

 

 

HbA1c (%)

9,29

9,25

9,26

Sākotnēji (vidēji)

Pārmaiņas no sākotnējā

-1,98

-1,39

-1,60

rādītājaa

 

-0,59*

-0,38**

Pārmaiņu no sākotnējā

 

radītāja atšķirība (vidējā)

 

(-0,84, -0,34)

(-0,63, -0,13)

starp kombinācijas un

 

 

 

viena aktīvās vielas

 

 

 

grupām (95 % TI)

 

 

 

Pacienti (%), kuri

44,7

19,1

26,9

sasniedza HbA1c <7%

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

92,13

90,87

89,12

Sākotnēji (vidēji)

Pārmaiņas no sākotnējā

-3,55

-2,22

-1,56

rādītājaa

 

-1,33*

-2,00*

Pārmaiņu no sākotnējā

 

radītāja atšķirība (vidējā)

 

(-2,12, -0,55)

(-2,79, -1,20)

starp kombinācijas un viena aktīvās vielas grupām (95 % TI)

QD= vienreiz dienā, QW= vienreiz nedēļā, N=pacientu skaits, TI= ticamības intervāls

aPielāgotās mazāko kvadrātu vidējās vērtības un pārmaiņu no sākotnējā radītāja atšķirības starp terapijas grupām 28. nedēļā ir modelētas, izmantojot jauktu modeli ar atkārtotiem mērījumiem, ieskaitot terapiju, reģionu, sākotnējā HbA1c apakšgrupu (< 9,0% vai ≥ 9,0%), nedēļu, un terapijas attiecīgajā nedēļā mijiedarbību kā fiksētus faktorus, bet sākotnējo rādītāju kā kovariantu.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Visas p vērtības ir atbilstoši kardinalitātei koriģētas p vērtības.

Analīzēs nav iekļauti mērījumi pēc glābējterapijas un pēc priekšlaicīgas pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā

Ārstēšana ar dapagliflozīnu papildus metformīna monoterapijai (dapagliflozīns pa 10 mg vienu reizi dienā vai dapagliflozīns pa 5 mg divas reizes dienā) vai metformīna un sitagliptīna, sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna kombinācijai 16. nedēļā (pa 5 mg divas reizes dienā) vai 24. nedēļā bija panākusi statistiski ticamu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā samazinājumu (no -1,90 līdz

-1,20 mmol/l [no -34,2 līdz -21,7 mg/dl]), salīdzinot ar placebo (no -0,58 līdz 0,18 mmol/l [no -10,4 līdz 3,3 mg/dl]). Šo ietekmi novēroja ārstēšanas 1. nedēļā, un tā saglabājās pētījumos, kas bija pagarināti līdz 104 nedēļām.

10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinētā terapija izraisīja būtiski lielāku glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā pazeminājumu 28. nedēļā: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), salīdzinot ar

-2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) dapagliflozīnam monoterapijā (p < 0,001) un -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) eksenatīdam monoterapijā (p < 0,001).

Glikozes līmenis pēc ēšanas

Ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna papildus sitagliptīnam ar metformīnu radīja glikozes līmeņa pazemināšanos 2 stundas pēc ēšanas pēc 24 nedēļām, un šis pazeminājums saglabājās līdz 48. nedēļai.

10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinētā terapija izraisīja būtiski lielāku glikozes līmeņa 2 stundas pēc ēšanas pazeminājumu 28. nedēļā.

Ķermeņa masa

Lietojot 10 mg dapagliflozīna papildus metformīna monoterapijai vai metformīna un sitagliptīna, sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna kombinācijai (ar citiem perorāliem hipoglikemizējošiem līdzekļiem, tai skaitā metformīnu, vai bez tiem), pēc 24 nedēļām statistiski ticami samazinājās ķermeņa masa (p < 0,0001, 3. , 4. un 5. tabula). Šī iedarbība saglabājās arī ilgtermiņa pētījumos. Pēc 48 nedēļām atšķirība, dapagliflozīnu lietošanu papildus metformīna un sitagliptīna kombinācijai salīdzinot ar placebo lietošanu, bija -2,07 kg. Pēc 102 nedēļām atšķirība, dapagliflozīna lietošanu papildus metformīnam salīdzinot ar placebo lietošanu vai lietošanu papildus insulīnam salīdzinot ar placebo lietošanu, bija attiecīgi -2,14 un -2,88 kg.

Ar aktīvo vielu kontrolētā līdzvērtīguma pētījumā, lietojot papildus metformīnam, dapagliflozīns, salīdzinot ar glipizīdu, izraisīja statistiski ticamu ķermeņa masas izmaiņu -4,65 kg pēc 52 nedēļām (p < 0,0001, 2. tabula), kas saglabājās arī pēc 104 un 208 nedēļām (-5,06 kg un –4,38 kg, atbilstoši).

Lietojot 10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombināciju, tika konstatēts ievērojami lielāks ķermeņa masas samazinājums, salīdzinot ar jebkuru no abiem līdzekļiem monoterapijā (7.tabula).

24 nedēļas ilgā pētījumā, kurā piedalījās 182 personas ar cukura diabētu un kurā vērtēja ķermeņa uzbūvi, izmantojot duālās enerģijas rentgenstaru absorbciometriju (DXA), tika pierādīts, ka 10 mg dapagliflozīna kopā ar metformīnu, salīdzinot ar placebo plus metformīnu, samazina ķermeņa masu un ķermeņa tauku masu vairāk nekā audus vai šķidruma zudumu, vērtējot pēc DXA mērījumiem. Magnētiskās rezonanses attēldiagnostikas apakšpētījumā tika konstatēts, ka, veicot ārstēšanu ar dapagliflozīnu plus metformīnu, tiek zaudēts lielāks daudzums viscerālo adipozo audu, nekā lietojot placebo plus metformīnu.

Asinsspiediens

Iepriekš plānotā apkopotajā analīzē par 13 placebo kontrolētiem pētījumiem konstatēts, ka, veicot ārstēšanu ar 10 mg dapagliflozīna, sistoliskais asinsspiediens, salīdzinot ar pētījuma sākumu, pazeminājās par –3,7 mmHg un diastoliskais asinsspiediens par –1,8 mmHg, salīdzinot ar sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos par –0,5 mmHg un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par - 0,5 mmHg placebo grupā 24. nedēļā. Līdzīgu pazemināšanos novēroja līdz pat 104 nedēļām.

10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinētā terapija izraisīja ievērojami lielāku sistoliskā asinsspiediena pazeminājumu 28. nedēļā (-4,3 mmHg), salīdzinot ar dapagliflozīnu monoterapijā (-1,8 mmHg, p < 0,05) un ilgstošas darbības eksenatīdu monoterapijā (-1,2 mmHg, p<0.01).

Divos 12 nedēļu, placebo kontrolētos pētījumos kopumā 1062 pacienti ar nepietiekami kompensētu 2. tipa cukura diabētu un hipertensiju (neskatoties uz iepriekšēju stabilu AKE-I vai ARB terapiju vienā pētījumā un AKE-I vai ARB un viena papildu antihipertensīvā līdzekļa lietošanu otrā pētījumā) tika ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna vai placebo. Abu pētījumu 12. nedēļā 10 mg dapagliflozīna un parasti lietotās pretdiabēta zāles nodrošināja HbA1c pazemināšanos un pazemināja pēc placebo koriģēto sistolisko asinsspiedienu vidēji par attiecīgi 3,1 un 4,3 mmHg.

Kardiovaskulārais drošums

Klīniskā programmā veica kardiovaskulāro traucējumu meta-analīzi. Klīniskajā programmā 34,4 % pacientu pētījuma sākumā anamnēzē bija kardiovaskulāra slimība (izņemot hipertensiju) un 67,9 % bija hipertensija. Kardiovaskulārās epizodes vērtēja neatkarīga vērtēšanas komiteja. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam notikumam kādam no šiem iznākumiem: kardiovaskulāra nāve, insults, miokarda infarkts (MI) vai hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ. Primāro epizožu sastopamības biežums bija 1,62 % uz pacientgadu ar dapagliflozīnu ārstētiem pacientiem un 2,06 % uz pacientgadu ar salīdzinošu līdzekli ārstētiem pacientiem. Riska attiecība dapagliflozīnam, salīdzinot ar salīdzināšanai izmantoto līdzekli, bija 0,79 (95 % ticamības intervāls [TI]: 0,58, 1,07), kas norāda, ka šajā analīzē dapagliflozīns nav saistīts ar kardiovaskulārā riska palielināšanos pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Kardiovaskulāra nāve, MI un insults tika novēroti ar riska koeficientu 0,77 (95 % TI: 0,54; 1,10).

Pacienti ar sākotnējo HbA1c 9 %

Iepriekš noteiktā analīzē pacientiem ar sākotnējo HbA1c 9,0 % ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna izraisīja statistiski ticamu HbA1c samazināšanos 24. nedēļā, lietojot papildus metformīnam (pielāgotā vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju: -1,32% un -0,53 %, lietojot attiecīgi dapagliflozīnu un placebo).

Metformīns

Prospektīvs, nejaušināts (UKPDS) pētījums ir pierādījis labvēlīgo ieguvumu ilgtermiņā, kādu sniedz intensīva glikozes līmeņa kontrole pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Analizējot rezultātus par pacientiem ar lieko ķermeņa masu, kas pēc nespējas panākt vēlamo rezultātu tikai ar diētu lietoja metformīnu, tika konstatēts:

-nozīmīgs jebkādu ar cukura diabētu saistītu komplikāciju absolūtā riska samazinājums metformīna grupā (29,8 gadījumi/1000 pacientgadi), salīdzinot ar tikai diētu

(43,3 gadījumi/1000 pacientgadiem), p = 0,0023, un salīdzinot ar apvienoto sulfonilurīnvielas atvasinājuma monoterapijas un insulīna monoterapijas grupu

(40,1 gadījums/1000 pacientgadiem); p = 0,0034;

-nozīmīgs jebkādas ar cukura diabētu saistītas mirstības absolūtā riska samazinājums: metformīna grupā 7,5 gadījumi/1000 pacientgadiem, tikai diētas grupā

12,7 gadījumi/1000 pacientgadiem, p = 0,017;

-nozīmīgs kopējās mirstības absolūtā riska samazinājums: metformīna grupā 13,5 gadījumi/1000 pacientgadiem, salīdzinot ar tikai diētas grupu

20,6 gadījumi/1000 pacientgadiem, (p = 0,011), un salīdzinot ar apvienoto sulfonilurīnvielas atvasinājuma monoterapijas un insulīna monoterapijas grupu 18,9 gadījumi/1000 pacientgadiem (p = 0,021);

-nozīmīgs miokarda infarkta absolūtā riska samazinājums: metformīna grupā

11 gadījumi/1000 pacientgadiem, tikai diētas grupā 18 gadījumi/1000 pacientgadiem, (p = 0,01).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Ebymect vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ebymect kombinētās tabletes ir atzītas par bioekvivalentām ar vienlaikus lietotām atbilstošām dapagliflozīna un metformīna hidrohlorīda devām, ja tās tiek lietotas kopā kā atsevišķas tabletes.

Dapagliflozīna farmakokinētika, to lietojot pa 5 mg divas reizes dienā un to lietojot pa 10 mg vienu reizi dienā, tika salīdzināta klīniski veseliem cilvēkiem. Dapagaliflozīna lietošana pa 5 mg divas reizes dienā ļāva panākt dapagliflozīna lietošanai pa 10 mg vienu reizi dienā līdzīgu kopējo aktīvās vielas sistēmisko iedarbību (AUCss) 24 stundu laika posmā. Kā sagaidāms, dapagliflozīna lietošana pa 5 mg divas reizes dienā, salīdzinot ar dapagliflozīna lietošanu pa 10 mg vienu reizi dienā, panāca mazāku

maksimālo dapagliflozīna koncentrāciju plazmā (Cmax) un lielāku dapagliflozīna koncentrāciju plazmā pirms nākamās devas lietošanas (Cmin).

Mijiedarbība ar pārtiku

Klīniski veseliem brīvprātīgajiem šo zāļu lietošana pēc treknas maltītes, salīdzinot ar tā lietošanu tukšā dūšā, panāca tādu pašu gan dapagliflozīna, gan metformīna kopējo sistēmisko iedarbību. Maltīte aizkavēja maksimālās koncentrācijas sasniegšanu plazmā par 1 līdz 2 stundām, un maksimālā dapagliflozīna koncentrācija plazmā pazeminājās par 29 %, bet maksimālā metformīna koncentrācija plazmā – par 17 %. Šīs izmaiņas nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētika pediatriskā populācijā nav pētīta.

Sekojošā informācija atspoguļo šo zāļu individuālo aktīvo vielu farmakokinētiskās īpašības.

Dapagliflozīns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas dapagliflozīns uzsūcās ātri un labi. Maksimālo dapagliflozīna koncentrāciju plazmā (Cmax) parasti sasniedza 2 stundu laikā pēc lietošanas tukšā dūšā. Dapagliflozīna ģeometriski vidējās Cmax un AUCτ vērtības līdzsvara koncentrācijā pēc dapagliflozīna 10 mg dienas devas lietošanas vienreiz dienā bija attiecīgi 158 ng/mL un 628 ng h/mL. Dapagliflozīna absolūtā perorālā biopieejamība pēc 10 mg devas lietošanas ir 78 %.

Izkliede

Aptuveni 91 % dapagliflozīna ir saistīti ar olbaltumvielām. Dažādu slimību gadījumā (piemēram, nieru vai aknu darbības traucējumi) saistīšanās ar olbaltumvielām nemainījās. Dapagliflozīna vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī bija 118 litri.

Biotransformācija

Dapagliflozīns tiek plaši metabolizēts, galvenokārt par dapagliflozīna 3-O-glikuronīdu, kas ir neaktīvs metabolīts. Dapagliflozīna 3-O-glikuronīds vai citi metabolīti neveicina glikozes līmeni pazeminošo iedarbību. Dapagliflozīna 3-O-glikuronīda veidošanos mediē UGT1A9, aknās un nierēs sastopams enzīms, un CYP mediētais metabolisms cilvēkiem bija neliels klīrensa ceļš.

Eliminācija

Dapagliflozīna vidējais plazmas terminālais eliminācijas pusperiods (t1/2) pēc vienreizējas perorālas dapagliflozīna 10 mg devas lietošanas veseliem cilvēkiem bija 12,9 stundas. Vidējais kopējais intravenozi ievadīta dapagliflozīna sistēmiskais klīrenss bija 207 mL/min. Dapagliflozīns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ar ekskrēciju urīnā, mazāk nekā 2 % nemainīta dapagliflozīna veidā. Pēc 50 mg [14C]-dapagliflozīna devas lietošanas 96 % tika izvadīti no organisma – 75 % urīnā un 21 % fēcēs. Fēcēs aptuveni 15 % devas izdalījās pamatsavienojuma veidā.

Linearitāte

Dapagliflozīna iedarbība palielinājās proporcionāli dapagliflozīna devas palielinājumam robežās no 0,1 līdz 500 mg, un, lietojot atkārtoti līdz 24 nedēļām ilgi, tā farmakokinētika laika gaitā nemainījās.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Līdzsvara stāvoklī (20 mg dapagliflozīna vienreiz dienā 7 dienas) pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (nosakot pēc ioheksola plazmas klīrensa) dapagliflozīna vidējā sistēmiskā iedarbība bija par attiecīgi 32 %, 60 % un 87 % lielāka nekā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un normālu nieru darbību. Līdzsvara koncentrācijā 24 stundu laikā glikozes izdalīšanās ar urīnu bija ļoti atkarīga no nieru darbības un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un normālu nieru darbību vai viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem izdalījās attiecīgi 85, 52, 18 un 11 g glikozes dienā. Hemodialīzes ietekme uz dapagliflozīna iedarbību nav zināma.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) dapagliflozīna vidējā Cmax un AUC bija par attiecīgi 12 % un 36 % lielāka nekā veseliem atbilstoša raksturojuma kontroles grupas pacientiem. Šīs atšķirības neuzskatīja par klīniski nozīmīgām. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) dapagliflozīna vidējā Cmax un AUC bija par attiecīgi 40 % un 67 % lielāka nekā atbilstošiem veseliem kontroles grupas dalībniekiem.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Tikai vecuma dēļ klīniski nozīmīgu iedarbības palielināšanos līdz 70 gadus veciem pacientiem nekonstatēja. Tomēr iespējama pastiprināta iedarbība ar vecumu saistītas nieru darbības pasliktināšanās dēļ. Nav pietiekamu datu, lai izdarītu secinājumus par iedarbību par 70 gadiem vecākiem pacientiem.

Dzimums

Aprēķināts, ka dapagliflozīna vidējais AUCss sievietēm ir par aptuveni 22 % lielāks nekā vīriešiem.

Rase

Klīniski nozīmīgas sistēmiskās iedarbības atšķirības starp baltās, melnās vai aziātu rases pārstāvjiem nekonstatēja.

Ķermeņa masa

Konstatēja, ka dapagliflozīna iedarbība samazinās, palielinoties ķermeņa masai. Līdz ar to pacientiem ar mazu ķermeņa masu var nedaudz palielināties iedarbība un pacientiem ar lielu ķermeņa masu var nedaudz samazināties iedarbība. Tomēr iedarbības atšķirības neuzskatīja par klīniski nozīmīgām.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētika pediatriskā populācijā nav pētīta.

Metformīns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas metformīna devas tmax tiek sasniegts pēc 2,5 stundām. 500 mg vai 850 mg metformīna tabletes absolūtā biopieejamība klīniski veseliem cilvēkiem ir 50 – 60 %. Pēc iekšķīgas devas fēcēs noteiktā neuzsūkusies aktīvās vielas daļa bija 20 – 30 %.

Pēc iekšķīgas lietošanas metformīna uzsūkšanās ir piesātināma un nepilnīga. Uzskata, ka metformīna uzsūkšanas farmakokinētika ir nelineāra. Parasti lietotās metformīna devās un lietošanas shēmu gadījumā līdzsvara koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24-48 stundu laikā un parasti ir mazāka par 1 μg/mL. Kontrolētos klīniskos pētījumos maksimālais metformīna līmenis plazmā (Cmax) nepārsniedza 4 μg/mL, pat pēc maksimālo devu lietošanas.

Izkliede

Piesaistīšanās pie plazmas olbaltumvielām ir niecīga. Metformīns koncentrējas eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir mazāka nekā maksimālā koncentrācija plazmā, un tās tiek sasniegtas aptuveni vienlaicīgi. Eritrocīti, domājams, ir sekundārais izkliedes nodalījums. Vidējais Vd bija robežās no

63 līdz 276 l.

Biotransformācija

Metformīns tiek izvadīts nemainīta formā ar urīnu. Cilvēkiem nav atklāti metformīna metabolīti.

Eliminācija

Metformīna renālais klīrenss ir > 400 ml/min, un tas liecina, ka metformīns tiek izvadīts ar glomerlāro filtrāciju un sekrēciju nieru kanāliņos. Pēc iekšķīgas devas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 stundas.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar samazinātu nieru darbību (pamatojoties uz noteikto kreatinīna klīrensu), metformīna eliminācijas pusperiods plazmā un asinīs ir ilgāks, savukārt renālais klīrenss ir samazināts proporcionāli kreatinīna klīrensa samazinājumam, tādēļ rodas paaugstināts metformīna līmenis plazmā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Dapagliflozīna un metformīna lietošana vienlaikus

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Sekojošā informācija atspoguļo preklīniskos datus par Ebymect individuālo aktīvo vielu drošumu.

Dapagliflozīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz fertilitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Dapagliflozīns nevienā no devām, kuras pārbaudīja divus gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos, neizraisīja audzēju veidošanos ne pelēm, ne žurkām

Reproduktīvā un attīstības toksicitāte

Dapagliflozīna tieša lietošana no mātītes atšķirtiem žurku mazuļiem un netieša iedarbība vēlīnā grūsnības laikā (laika periodi, kas atbilst otrajam un trešajam grūtniecības trimestrim no cilvēka nieru nobriešanas viedokļa) un zīdīšanas periodā ir saistīta ar palielinātu nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanās sastopamību un/vai smaguma pakāpi pēcnācējiem.

Juvenīlās toksicitātes pētījumā, lietojot dapagliflozīnu tieši žurku mazuļiem no 21. pēcdzemdību dienas līdz 90. dienai pēc dzimšanas, par nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanos ziņoja visām devu grupām; iedarbība mazuļiem pie mazākās pārbaudītās devas bija ≥ 15 reižu lielāka nekā maksimālā ieteicamā deva cilvēkam. Šīs atrades bija saistītas ar no devas atkarīgu nieru masas palielināšanos un makroskopisku nieru palielināšanos, kas novērota, lietojot visas devas. Nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanās, kas novērota jauniem dzīvniekiem, pilnībā neizzuda aptuveni 1 mēnesi ilgā atlabšanas periodā.

Atsevišķā pētījumā par attīstību pirms un pēc dzimšanas žurku mātītēm preparātu lietoja no 6. grūsnības dienas līdz 21. dienai pēc dzemdībām, un mazuļi preparāta iedarbībai tika pakļauti netieši in utero un visā zīdīšanas periodā. (Veica papildpētījumu, lai novērtētu dapagliflozīna iedarbības līmeni pienā un mazuļiem.) Ārstēto mātīšu pieaugušiem pēcnācējiem novēroja palielinātu nieru bļodiņu paplašināšanās sastopamības biežumu vai smaguma pakāpi, tomēr tikai pie lielākās pārbaudītās devas lietošanas (saistītā dapagliflozīna iedarbība mātītei un mazuļiem bija attiecīgi 1 415 un 137 reižu lielāka nekā šie rādītāji cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu). Papildu toksiska ietekme uz attīstību bija saistīta tikai ar devatkarīgu mazuļu ķermeņa masas samazināšanos un to novēroja tikai, lietojot ≥ 15 mg/kg dienā lielas devas (saistībā ar iedarbību uz mazuļiem, kas ir

≥ 29 reizes lielāka nekā rādītāji cilvēkiem, lietojot maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu). Toksisku ietekmi uz mātīti novēroja, tikai lietojot lielāko pārbaudīto devu, un tā bija saistīta tikai ar īslaicīgu ķermeņa masas un uztura patēriņa samazināšanos, lietojot konkrēto devu. Līmenis bez novērotas nelabvēlīgas ietekmes (NOAEL) attiecībā uz attīstības toksicitāti, mazākā pārbaudītā deva, ir saistīta ar mātītes sistēmiskās iedarbības reizinājumu, kas ir aptuveni 19 reižu lielāks par rādītāja vērtību cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu.

Papildu pētījumos par embrija un augļa attīstību žurkām un trušiem dapagliflozīnu lietoja noteiktus periodus, kas atbilst lielajiem organoģenēzes periodiem katrai sugai. Trušiem, lietojot jebkuru pārbaudīto devu, nenovēroja ne toksisku ietekmi uz mātīti, ne attīstību; lielākā pārbaudītā deva ir saistīta ar sistēmiskās iedarbības reizinājumu, kas ir aptuveni 1191 reizi lielāks par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu. Žurkām dapagliflozīns neizraisīja ne embriju letalitāti, ne teratogēnisku iedarbību pie iedarbības līmeņa, kas 1441 reizi pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu.

Metformīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par drošuma farmakoloģiju, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, kancerogēno potenciālu, reproduktīvo un attīstības toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Hidroksipropilceluloze (E463)

Mikrokristāliska celuloze (E460(i))

Magnija stearāts (E470b)

A tipa nātrija cietes glikolāts

Apvalks

Ebymect 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Polivinilspirts (E1203)

Makrogols 3350 (E1520(iii))

Talks (E553b)

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Ebymect 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Polivinilspirts (E1203)

Makrogols 3350 (E1520(iii))

Talks (E553b)

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PHTFE/Al blisteris.

Iepakojumā 14, 28, 56 un 60 apvalkotās tabletes neperforētos blisteros. 60x1 apvalkotās tabletes perforētos dozējamu vienību blisteros.

Daudzdevu iepakojums, kurā ir 196 (2 iepakojumi pa 98) apvalkotās tabletes neperforētos blisteros.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Ebymect 5 mg/850 mg apvalkotās tabletes EU/1/15/1051/001 Ebymect 5 mg/850 mg 14 tabletes EU/1/15/1051/002 Ebymect 5 mg/850 mg 28 tabletes EU/1/15/1051/003 Ebymect 5 mg/850 mg 56 tabletes EU/1/15/1051/004 Ebymect 5 mg/850 mg 60 tabletes

EU/1/15/1051/005 Ebymect 5 mg/850 mg 60 x 1 tabletes (dozējamu vienību blisters) EU/1/15/1051/006 Ebymect 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletes (daudzdevu iepakojums)

Ebymect 5 mg/1000 mg apvalkotās tabletes EU/1/15/1051/007 Ebymect 5 mg/1000 mg 14 tabletes EU/1/15/1051/008 Ebymect 5 mg/1000 mg 28 tabletes EU/1/15/1051/009 Ebymect 5 mg/1000 mg 56 tabletes EU/1/15/1051/010 Ebymect 5 mg/1000 mg 60 tabletes

EU/1/15/1051/011 Ebymect 5 mg/1000 mg 60 x 1 tabletes (dozējamu vienību blisters) EU/1/15/1051/012 Ebymect 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletes (daudzdevu iepakojums)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2015. gada 16. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas