Ecalta (anidulafungin) – Zāļu apraksts - J02AX06

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

ECALTA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 100 mg anidulafungīna (anidulafungin).

Koncentrētais šķīdums satur 3,33 mg/ml anidulafungīna, atšķaidītais šķīdums satur 0,77 mg/ml anidulafungīna.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: fruktoze 102,5 mg flakonā

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris.

Koncentrētā šķīduma pH ir no 3,5 līdz 5,5.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Indicēts invazīvās kandidozes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar ECALTA drīkst uzsākt tikai ārsts, kam ir pieredze invazīvu sēnīšu infekciju ārstēšanā. Pirms terapijas jāpaņem paraugi sēņu kultūras iegūšanai. Terapiju var uzsākt pirms kultūras rezultātu saņemšanas un attiecīgi to koriģēt, kad kļūst zināmi rezultāti.

Devas

1.dienā jāievada viena, 200 mg liela piesātinoša deva, bet turpmāk ievada 100 mg reizi dienā. Terapijas ilgumu nosaka atkarībā no pacienta klīniskās atbildes reakcijas. Parasti pēc pēdējās pozitīvās kultūras antifungālo terapiju turpina vēl vismaz 14 dienas.

Terapijas ilgums

Nav pietiekamu datu, kas pamatotu 100 mg devas lietošanu ilgāk par 35 dienām.

Pacienti ar nieru un aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar vieglas, mērenas vai smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar jebkuras smaguma pakāpes nieru mazspēju, arī dializējamiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama. ECALTA var ievadīt neatkarīgi no hemodialīzes seansiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Citas īpašas pacientu grupas

Pieaugušiem pacientiem nav jāpielāgo devas atkarībā no dzimuma, ķermeņa svara, etniskās piederības, HIV infekcijas klātbūtnes, kā arī devas nav jāpielāgo gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

ECALTA drošība un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Tikai intravenozai lietošanai.

ECALTA jāšķīdina ar ūdeni injekcijām līdz koncentrācijai 3,33 mg/ml un pirms ievadīšanas jāatšķaida līdz koncentrācijai 0,77 mg/ml. Norādījumus par šo zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt

6.6. apakšpunktā.

ECALTA infūziju ieteicams ievadīt ne ātrāk kā 1,1 mg/min (atbilst 1,4 ml/min, ja šķīdināts un atšķaidīts atbilstoši norādījumiem). Ja anidulafungīna infūzijas ātrums nepārsniedz 1,1 mg/min, ar infūziju saistītas reakcijas rodas reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

ECALTA nedrīkst ievadīt bolus injekcijas veidā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citām ehinokandīna grupas zālēm.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

ECALTA lietošana nav pētīta pacientiem ar Candida endokardītu, osteomielītu vai meningītu.

ECALTA efektivitāte ir novērota tikai ierobežotam skaitam pacientu ar neitropēniju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ietekme uz aknām

Gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem, kas saņēmuši anidulafungīnu, novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās. Dažiem pacientiem ar nopietniem medicīniskiem stāvokļiem, kuri līdztekus anidulafungīnam saņēma daudzas citas zāles, radās klīniski nozīmīga aknu patoloģija. Izteiktas aknu disfunkcijas, hepatīta un aknu mazspējas gadījumi klīniskajos pētījumos tika novēroti retāk. Pacienti, kam anidulafungīna terapijas laikā paaugstinās aknu enzīmu līmenis, jānovēro, vai viņiem nepasliktinās aknu funkcija, un jāizsver riska un ieguvuma līdzsvars, turpinot anidulafungīna terapiju.

Anafilaktiskas reakcijas

Anidulafungīna lietošanas laikā ziņots par anafilaktiskām reakcijām, ieskaitot šoku. Ja parādās šādas reakcijas, anidulafungīna lietošana ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Ar infūziju saistītās reakcijas

Anidulafungīna lietošanas laikā ziņots par ar infūziju saistītām nevēlamām reakcijām, ieskaitot izsitumus, nātreni, pietvīkumu, niezi, elpas trūkumu, bronhospazmas un hipotensiju. Ja anidulafungīna infūzijas ātrums nepārsniedz 1,1 mg/min, ar infūziju saistītas reakcijas rodas reti.

Neklīniskā pētījumā (ar žurkām) novērota ar infūziju saistīto reakciju pastiprināšanās, ja vienlaikus ievada anestēzijas līdzekļus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vai tam ir klīniska nozīme, nav zināms. Tomēr jābūt piesardzīgiem, ja anidulafungīnu lieto vienlaicīgi ar anestēzijas līdzekļiem.

Fruktozes saturs

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesamību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Anidulafungīns nav citohroma P450 izoenzīmu (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) klīniski nozīmīgs substrāts, inducētājs vai inhibitors. Jāņem vērā, ka in vitro pētījumi pilnībā neizslēdz mijiedarbības iespēju in vivo.

Zāļu mijiedarbības pētījumi veikti ar anidulafungīnu un citām zālēm, kuras iespējams varētu tikt

lietotas vienlaikus. Ne vienu, ne otru zāļu deva nav jāpielāgo, ja anidulafungīnu lieto kopā ar ciklosporīnu, vorikonazolu vai takrolīmu, un anidulafungīna deva nav jāpielāgo, ja to lieto kopā ar amfotericīnu B vai rifampicīnu.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par anidulafungīna lietošanu grūtniecēm.

Trušu mātītēm grūsnības laikā ievadot anidulafungīnu, kas radīja toksicitāti mātītei, tika novērota neliela ietekme uz mazuļu attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Šī iemesla dēļ anidulafungīnu nav ieteicams lietot grūtniecēm.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka anidulafungīns izdalās mātīšu pienā. Nav zināms, vai anidulafungīns nonāk mātes pienā cilvēkam. Lēmums par to vai turpināt/pārtraukt bērna zīdīšanu vai terapiju ar anidulafungīnu jāpieņem, ņemot vērā ieguvumu bērnam turpinot zīdīšanu un ieguvumu mātei no terapijas ar anidulafungīnu.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika atklāta anidulafungīna ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskos pētījumos viens tūkstotis pieci simti sešdesmit pieci (1565) pacienti saņēmuši vienu atsevišķu vai multiplas intravenozā anidulafungīna devas: 1308 pacienti II/III fāzes pētījumos

(923 pacienti ar kandidēmiju/ invazīvu kandidozi, 355 pacienti ar mutes/ barības vada kandidozi un 30 pacienti ar invazīvu aspergillozi) un 257 pacienti 1.fāzes pētījumos.

Anidulafungīna drošuma raksturojums pamatojas uz datiem par 840 pacientiem ar kandidēmiju/invazīvu kandidozi, kuri 9 pētījumu laikā ir saņēmuši ieteikto 100 mg lielu devu. Sākumā 3 pētījumos (viens bija salīdzinošs pētījums ar flukonazolu, divi nebija salīdzinoši pētījumi) tika vērtēti 204 pacienti; intravenozās terapijas ilgums šiem pacientiem vidēji bija 13,5 dienas (no 1 līdz 38 dienām), un 119 pacienti anidulafungīnu saņēma 14 dienas. 6 papildpētījumos (divos pētījumos notika salīdzināšana ar kaspofungīnu, bet četros pētījumos salīdzināšana nenotika) tika vērtēti

636 pacienti, turklāt 53 no šiem pacientiem bija neitropēnija un 131 pacientam bija dziļo audu infekcija. Neitropēnisko pacientu un pacientu, kuriem bija dziļo audu infekcija, vidējais intravenozās terapijas ilgums bija attiecīgi 10,0 (1–42 dienas) un 14,0 (1–42 dienas) dienas. Blakusparādības parasti bija vieglas vai mērenas, un to dēļ reti nācās pārtraukt terapiju.

Anidulafungīna klīniskajos pētījumos novērotas ar infūziju saistītas blakusparādības, ieskaitot, pietvīkumu, karstuma viļņus, niezi, izsitumus un nātreni, kas apkopotas 1. tabulā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Zemāk tabulā ir norādītas jebkura iemesla izraisītās nevēlamās blakusparādības (MedDRA), kas novērotas 840 pacientiem pēc 100 mg lielu anidulafungīna devu saņemšanas. Tās ir klasificētas kā ļoti biežas (≥1/10), biežas ( 1/100 līdz <1/10), retākas ( 1/1 000 to <1/100), retas (≥1/10 000 līdz

<1/1 000), ļoti retas (<1/10 000) ,un pēc spontānu ziņojumu saņemšanas biežums klasificēts kā - nav

zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā tās norādītas smaguma samazināšanās secībā.

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību tabula

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību tabula

* skatīt 4.4. apakšpunktu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Tāpat kā jebkuras pārdozēšanas gadījumā pēc vispārējiem principiem jāveic organisma funkcijas uzturoši pasākumi. Zāles pārdozējot, var rasties 4.8. apakšpunktā minētās blakusparādības.

Klīnisko pētījumu gaitā kā piesātinoša deva nejauši tika ievadīta viena, 400 mg liela anidulafungīna deva. Klīniski netika novērotas nekādas blakusparādības. Pētījumā ar 10 veseliem brīvprātīgajiem, kas saņēma 260 mg lielu piesātinošu devu un pēc tam 130 mg dienā, netika novērota nekāda devu limitējoša toksicitāte. 3 no 10 subjektiem uz laiku un asimptomātiski paaugstinājās transamināžu līmenis ( 3 x pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR)).

ECALTA nav iespējams izvadīt hemodialīzes ceļā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antimikotiskie līdzekļi sistēmiskai lietošanai, citi antimikotiskie līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: J02AX06.

Darbības mehānisms

Anidulafungīns ir pussintētisks ehinokandīns, no Aspergillus nidulans fermentācijas produkta sintezēts lipopeptīds.

Anidulafungīns selektīvi inhibē 1,3- -D-glikānsintāzi, enzīmu, kas atrodams sēnīšu šūnās, bet nav sastopams zīdītāju šūnās. Rezultātā tiek inhibēta 1,3- -D-glikāna, svarīga sēnīšu šūnas sienas komponenta, veidošanās. Anidulafungīnam pierādīta fungicīda aktivitāte pret Candida ģints sēnītēm un pret šūnu aktīvas augšanas reģioniem Aspergillus fumigatus hifās.

Darbība in vitro

In vitro anidulafungīns bija aktīvs pret C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei un

C. tropicalis. Šo atklājumu klīnisko nozīmi skatīt apakšpunktā “Klīniskā efektivitāte un drošums”.

Izolētās sēnītes, kam mērķgēna reģionos bija mutācijas, bija saistītas ar nesekmīgu ārstēšanu un pēkšņiem infekciju uzliesmojumiem. Lielākā daļa klīnisko gadījumu bija saistīta ar kaspofungīna lietošanu. Ar dzīvniekiem veikto eksperimentu laikā šīs mutācijas bija saistītas ar krustotu rezistenci pret visiem trijiem ehinokandīniem, tādēļ šādi izolāti tiks klasificēti kā rezistenti pret ehinokandīniem, kamēr netiks iegūta jauna klīniskā pieredze par anidulafungīna lietošanu.

In vitro anidulafungīna aktivitāte pret Candida sugām nav vienāda. Īpaši jāatzīmē, ka anidulafungīna C. parapsilosis MIK ir lielāka nekā citu Candida sugu gadījumā. Eiropas pretmikrobu jutības testēšanas komiteja (EUCAST) ir noteikusi standarta tehniku, lai pārbaudītu Candida sugu jutību pret anidulafungīnu, kā arī atbilstoši interpretētas robežkoncentrācijas.

2. tabula. EUCAST robežkoncentrācijas

1C. parapsilosis ir raksturīgas dabiskas mērķgēna pārmaiņas, un tas ir iespējamais iemesls, kādēļ šī mikroorganisma MIK ir lielāka nekā citām Candida sugām. Klīniskajos pētījumos pēc anidulafungīna lietošanas pret C. parapsilosis iznākuma atšķirība salīdzinājumā ar lietošanu pret citām sugām nebija statistiski nozīmīga, tomēr ehinokandīna lietošanu C.parapilosis izraisītas kandidēmijas ārstēšanā nevar uzskatīt par pirmās izvēles terapiju.

2EUCAST anidulafungīnam nav noteikusi ar sugām nesaistītas robežkoncentrācijas.

Darbība in vivo

Ievadot parenteriāli, anidulafungīns bija efektīvs pret Candida sugu imunokompetentu un imunokompromitētu peļu un trušu modeļos. Terapija ar anidulafungīnu pagarināja dzīvildzi un samazināja Candida sugu daudzumu orgānos, ko noteica 24 līdz 96 stundu laikā no pēdējās devas ievadīšanas.

Eksperimentālās infekcijas ietvēra izkaisītu C.albicans infekciju neitropēniskiem trušiem, ezofageāla/orofangiāla infekciju neitropēniskiem trušiem pret flukonazolu rezistentu C.albicans un izkaisītu infekciju neitropēniskām pelēm pret flukonazolu rezistentu C. glabrata.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kandidēmija un invazīvās kandidozes citas formas

Anidulafungīna drošums un efektivitāte vērtēta plašā 3.fāzes randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, starptautiskā pētījumā, galvenokārt, pacientiem bez neitropēnijas ar kandidēmiju un noteiktam daudzumam pacientu ar dziļo audu Candida infekcijām vai ar abscesu veidojošām slimībām. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar Candida endokardītu, osteomielītu vai meningītu, kā arī pacienti ar C.krusei izraisītu infekciju. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu anidulafungīnu (200 mg intravenozu piesātinājuma devu un pēc tam pa 100 mg intravenozi dienā) vai flukonazolu (800 mg intravenozu piesātinājuma devu un pēc tam pa 400 mg intravenozi dienā), un stratificēti pēc

APACHE II skalas rādītāja ( 20 un >20) un neitropēnijas esamības vai neesamības. Terapija tika turpināta vismaz 14 dienas, bet ne ilgāk par 42 dienām. Abās grupās pacientiem pēc vismaz 10 dienas ilgas intravenozas terapijas ļāva pāriet uz perorālu flukonazola lietošanu tad, ja viņi panesa perorālu terapiju, ja ne mazāk kā 24 stundas viņiem nebija drudža un ja pēdējās asiņu kultūrās netika atrastas Candida ģints sēnītes.

Pacienti, kas bija saņēmuši vismaz vienu pētāmā preparāta devu un kam pirms pētījuma paņemtā kultūrā no normāli sterilas vietas bija atrastas Candida ģints sēnītes, tika iekļauti modificētā ārstēšanai paredzēto pacientu (modified intent-to-treat – MITT) populācijā. Primārajā efektivitātes analīzē intravenozās terapijas beigās tika salīdzināta MITT populāciju kopējā atbildes reakcija uz anidulafungīnu un flukonazolu, izmantojot iepriekš izvēlētu, divpakāpju statistiskās salīdzināšanas metodiku (vērtējums “līdzvērtīgs” (non-inferiority), kam seko “pārākuma” (superiority) novērtējums). Pozitīvai kopējai reakcijai bija nepieciešama klīniska uzlabošanās un mikrobioloģiski pierādīta sēnīšu izzušana. Pacientus turpināja novērot vēl sešas nedēļas pēc terapijas beigām.

Terapijai tika randomizēti 256 pacienti vecumā no 16 līdz 91 gadam, un viņi saņēma vismaz vienu pētāmo zāļu devu. Visbiežāk izolēta C. albicans (63,8% anidulafungīna, 59,3% flukonazola grupā), biežuma ziņā tai seko C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) un C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - ar 20, 13 un 15 izolātiem attiecīgi pēdējās 3 ģintīs anidulafungīna grupā. Lielākai daļai pacientu APACHE II skaitlis bija 20, neitropēnija konstatēta tikai dažiem pacientiem.

Efektivitātes rādītāji abās grupās un dažādās apakšgrupās atspoguļoti 3. tabulā.

3. tabula.

aAprēķināts kā rezultāti anidulafungīna grupā mīnus rezultāti flukonazola grupā.

bGan ar, gan bez līdztekus kandidēmijas

cIntraabdomināls

dTikai to pacientu dati, kuriem sākumstāvoklī izsēts viens patogēns.

e98,3% ticamības intervāls, post hoc pielāgots sekundāro laikposmu multipliem salīdzinājumiem.

Mirstības biežums anidulafungīna un flukonazola grupā ir atspoguļoti 4. tabulā.

Anidulafungīna efektivitāte (intravenozi ievadot 200 mg lielu piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 100 mg lielām devām) pieaugušiem neitropēniskiem pacientiem (definēti kā pacienti, kuriem neitrofilo leikocītu absolūtais skaits ir ≤ 500 šūnu/mm3, leikocītu skaits ir

≤ 500 šūnu/mm3 vai kurus pētnieks pētījuma sākumā ir klasificējis kā neitropēniskus) ar mikrobioloģiski apstiprinātu invazīvu kandidozi tika vērtēta, analizējot apvienotos datus, kas iegūti 5 prospektīvos s pētījumos (1 pētījumā notika salīdzināšana ar kaspofungīnu, bet 4 pētījumi bija atklāti un bez salīdzināšanas). Pacienti tika ārstēti vismaz 14 dienu garumā. Klīniski stabiliem pacientiem pāreja uz perorālu terapiju ar azolu grupas preparātiem tika atļauta pēc vismaz 5–10 dienas ilgas ārstēšanas ar anidulafungīnu. Kopumā tika iekļauti analīzei 46 pacienti. Vairākumam pacientu (84,8% jeb 39 no 46) bija tikai kandidēmija. Sākumā visbiežāk izolētie patogēni bija C. tropicalis (34,8%; 16 no 46), C. krusei (19,6%; 9 no 46), C. parapsilosis (17,4%; 8 no 46), C. albicans (15,2%; 7 no 46) un C. glabrata (15,2%; 7 no 46). Sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība intravenozās terapijas beigās (primārais vērtēšanas kritērijs) bija 26 no 46 (56,5%) un visas terapijas beigās bija 24 no 46 (52,2%). Jebkura iemesla izraisītas nāves sastopamība līdz pētījuma beigām (līdz novērošanas vizītei pēc 6 nedēļām) bija 21 no 46 (45,7%).

Anidulafungīna efektivitāte pieaugušiem neitropēniskiem pacientiem (definēti kā pacienti, kam pētījuma sākumā neitrofilo leikocītu absolūtais skaits ir ≤ 500 šūnu/mm3), kam ir invazīva kandidoze, tika vērtēta prospektīvā, dubultmaskētā, randomizētā, kontrolētā pētījumā. Piemērotie (attiecībā

2:1 randomizētie) pacienti saņēma vai nu anidulafungīnu (intravenozi ievadot 200 mg lielu piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 100 mg lielām devām), vai kaspofungīnu (intravenozi ievadot 70 mg lielu piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 50 mg lielām devām). Pacienti tika ārstēti vismaz 14 dienas. Klīniski stabiliem pacientiem pāreja uz perorālu terapiju ar azolu grupas preparātiem tika atļauta pēc vismaz 10 dienas ilgas pētāmo zāļu lietošanas. Pētījumā bija iekļauti 14 neitropēniski pacienti (MITT populācija) ar mikrobioloģiski apstiprinātu invazīvu kandidozi. 11 pacientu saņēma anidulafungīnu, un 3 pacienti saņēma kaspofungīnu. Vairākumam pacientu bija tikai kandidēmija. Sākumā visbiežāk izolētie patogēni bija C. tropicalis (4 anidulafungīna grupā, 0 kaspofungīna grupā), C. parapsilosis (2 anidulafungīna grupā un 1 kaspofungīna grupā), C. krusei (2 i anidulafungīna grupā un 1 kaspofungīna grupā) un

C. ciferrii (2 anidulafungīna grupā un 0 kaspofungīna grupā). Sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība intravenozās terapijas beigās (primārais vērtēšanas kritērijs) anidulafungīnam bija 8/11 (72,7%) un kaspofungīnam bija 3/3 (100,0%) (atšķirība -27,3, 95% TI -80,9, 40,3). Sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība visas terapijas beigās anidulafungīnam bija 8/11 (72,7%) un kaspofungīnam bija 3/3 (100,0%) (atšķirība -27,3, 95% TI -80,9, 40,3). Jebkura iemesla izraisītas nāves sastopamība MITT populācijā līdz novērošanas vizītei pēc 6 nedēļām anidulafungīna un kaspofungīna grupā bija attiecīgi 4/11 (36,4%) un 2/3 (66,7%).

Pacienti ar mikrobioloģiski pierādītu invazīvu kandidozi (MITT populācija) un neitropēniju tika noteikti, analizējot apvienotos datus, kas iegūti 4 līdzīga plānojuma prospektīvos, atklātos pētījumos bez salīdzināšanas. Anidulafungīna efektivitāte (intravenozi ievadot 200 mg lielu piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 100 mg lielām devām) tika vērtēta 35 pieaugušiem neitropēniskiem pacientiem, kas definēti kā pacienti, kuriem neitrofilo leikocītu absolūtais skaits ir

≤ 500 šūnu/mm3 vai kuriem leikocītu skaits ir ≤ 500 šūnu/mm3 (22 pacienti), vai kurus pētnieks pētījuma sākumā ir klasificējis kā neitropēniskus (13 pacienti). Visi pacienti tika ārstēti vismaz

14 dienas. Klīniski stabiliem pacientiem pāreja uz perorālu terapiju ar azolu grupas preparātiem tika atļauta pēc vismaz 5–10 dienas ilgas ārstēšanas ar anidulafungīnu. Vairākumam (85,7%) pacientu bija tikai kandidēmija. Sākumā visbiežāk izolētie patogēni bija C. tropicalis (12 pacientiem), C. albicans (7 pacientiem), C. glabrata (7 pacientiem), C. krusei (7 pacientiem) un C. parapsilosis (6 pacientiem). Sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība intravenozās terapijas beigās (primārais vērtēšanas kritērijs) bija 18/35 (51,4%) un visas terapijas beigās bija 16/35 (45,7%). Jebkura iemesla izraisītas nāves gadījumu sastopamība līdz 28. dienai bija 10/35 (28,6%). 13 pacientiem, kurus pētnieks pētījuma sākumā bija klasificējis kā neitropēniskus, sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība intravenozās terapijas beigās un visas terapijas beigās abos gadījumos bija 7/13 (53,8%).

Papildu dati par pacientiem ar dziļo audu infekcijām

Anidulafungīna efektivitāte (intravenozi ievadot 200 mg lielu piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 100 mg lielām devām) pieaugušiem pacientiem ar mikrobioloģiski apstiprinātu dziļo audu kandidozi tika vērtēta, analizējot 5 prospektīvos pētījumos iegūtos apvienotos datus (1 pētījums bija salīdzinošs un 4 atklāti pētījumi). Pacienti tika ārstēti vismaz 14 dienu garumā. 4 atklātos pētījumos klīniski stabiliem pacientiem pāreja uz perorālu terapiju ar azolu grupas preparātiem tika atļauta pēc vismaz 5–10 dienas ilgas ārstēšanas ar anidulafungīnu. Kopumā tika iekļauti analīzei 129 pacienti.. Divdesmit vienam pacientam (16,3%) vienlaikus bija arī kandidēmija. Vidējais pēc APACHE II skalas iegūto vērtējumpunktu skaits bija 14,9 (2–44). Visbiežākās infekcijas lokalizācijas vietas bija vēdera dobums (54,3% jeb 70 pacientiem no 129), aknu un/vai žults izvades sistēma (7,0% jeb 9 pacientiem no 129), pleiras dobums (5,4% jeb 7 pacientiem no 129) un nieres (3,1% jeb 4 pacientiem no 129). Sākumā no dziļajiem audiem visbiežāk izolētie patogēni bija

C. albicans (64,3% jeb 83 pacientiem no 129), C. glabrata (31,0% jeb 40 pacientiem no 129),

C. tropicalis (11,6% jeb 15 pacientiem no 129) un C. krusei (5.4% jeb 7 pacientiem no 129). Sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība intravenozās terapijas beigās (primārais vērtēšanas kritērijs) un visas terapijas beigās, kā arī jebkura iemesla izraisītas nāves sastopamība līdz novērošanas vizītei pēc 6 nedēļām ir parādīta 5. tabulā.

5. tabula. Novērotās sekmīgās kopējās atbildreakcijasa un jebkura iemesla izraisītas nāves gadījumu sastopamība pacientiem, kam bija dziļo audu kandidoze – apvienoto datu analīzes rezultāti

aSekmīga kopējā atbildreakcija bija definēta kā klīnisks un mikrobioloģisks panākums.

bEOIVT – intravenozās terapijas beigas; EOT – visas terapijas beigas.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Farmakokinētikas vispārīgais raksturojums

Anidulafungīna farmakokinētika pētīta veseliem subjektiem, īpašās populācijās un pacientiem. Novērota neliela sistēmiskās iedarbības dažādība starp subjektiem (variācijas koeficients 25%). Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pirmajā dienā pēc piesātinošās devas (divas reizes lielākas par dienas uzturošo devu) ievadīšanas.

Sadalījums

Anidulafungīna farmakokinētikai raksturīga strauja izplatīšanās (tās pusperiods 0,5–1 stunda) un 30– 50 l izkliedes tilpums, kas atbilst ķermeņa kopējam šķidruma tilpumam. Anidulafungīns intensīvi saistās ar cilvēka plazmas proteīniem (>99%). Anidulafungīna izplatība dažādos audos cilvēkam nav

pētīta, tādēļ nav zināms, vai anidulafungīns nonāk cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un/vai tas šķērso hematoencefālisko barjeru.

Biotransformācija

Anidulafungīna hepatisks metabolisms nav novērots. Anidulafungīns nav klīniski nozīmīgs citohroma P450 izoenzīmu substrāts, inducētājs vai inhibitors. Nav gaidāms, ka anidulafungīns varētu būtiski ietekmēt citohroma P450 izoenzīmu metabolizēto zāļu metabolismu.

Anidulafungīns fizioloģiskos temperatūras un pH apstākļos lēnām ķīmiski sadalās līdz peptīdam ar vaļēju gredzenu, kuram nepiemīt antifungāla aktivitāte. Fizioloģiskos apstākļos anidulafungīna in vitro degradācijas pusperiods ir aptuveni 24 stundas. In vivo produkts ar vaļējo gredzenu pārvēršas peptīdu degradācijas produktos, kas tiek izvadīti galvenokārt ar žulti.

Eliminācija

Anidulafungīna klīrenss ir apmēram 1 l/h. Anidulafungīnam eliminācijas pusperiods pārsvarā ir apmēram 24 stundas, kas raksturo plazmas koncentrācijas-laika profila lielāko daļu, un 40–50 stundu garš pilnīgas eliminācijas pusperiods, kas raksturo šī profila pilnīgas izvadīšanas fāzi.

Vienas, atsevišķas devas klīniskā pētījumā veseliem subjektiem ievadīja ar 14C iezīmētu anidulafungīnu ( 88 mg). Ap 30% ievadītās radioaktīvās devas 9 dienu laikā tika izvadīti ar izkārnījumiem, pie tam mazāk nekā 10% neaktīvā formā. Urīnā nonāca mazāk par 1% ievadītās radioaktīvās devas, kas liecina par nenozīmīgu klīrensu caur nierēm. 6 dienas pēc devas ievadīšanas anidulafungīna koncentrācija bija kritusies zem izmērāmā līmeņa. 8 nedēļas pēc devas ievadīšanas asinīs, urīnā un izkārnījumos bija konstatējams niecīgs iezīmētā preparāta radioaktivitātes daudzums.

Linearitāte

Anidulafungīnam piemīt lineāra farmakokinētika plašā vienreiz dienā ievadāmu devu diapazonā (15– 130 mg).

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Pacienti ar sēnīšu infekcijām

Pēc populāciju farmakokinētikas analīzes datiem, pacientiem ar sēnīšu infekcijām anidulafungīna farmakokinētika ir tāda pati kā veseliem subjektiem. Pie devu režīma 200/100 mg dienā un infūzijas ātruma 1,1 mg/min, Cmax un minimālās koncentrācijas (Cmin) līdzsvara stāvokli attiecīgi var sasniegt, apmēram pie 7 un 3 mg/l, ar vidēju AUC līdzsvara stāvokli aptuveni pie 110 mg h/l.

Ķermeņa svars

Kaut arī populāciju farmakokinētikas analīze liecina, ka ķermeņa svars ir viens no faktoriem, kas nosaka klīrensa svārstības, tomēr tam nav klīniski būtiskas ietekmes uz anidulafungīna farmakokinētiku.

Dzimums

Anidulafungīna koncentrācija plazmā veseliem vīriešiem un sievietēm ir līdzīga. Vairākdevu pētījumos zāļu klīrenss bija nedaudz ātrāks (apmēram 22%) vīriešiem.

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētikas analīze rāda, ka vidējais klīrenss gados vecāku cilvēku grupā ( 65 gadi; vidējais KL = 1,07l/h) un jaunāku cilvēku grupā (< 65 gadi; vidējais KL = 1,22l/h) nedaudz atšķiras, taču klīrensa diapazons ir tāds pats.

Etniskā piederība

Anidulafungīna farmakokinētika baltajiem cilvēkiem, melnādainiem cilvēkiem, aziātiem un latīņamerikāņiem neatšķiras.

HIV pozitīvi cilvēki

HIV pozitīviem cilvēkiem neatkarīgi no tā, vai viņi saņem antiretrovīrusu terapiju, devas nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Anidulafungīns netiek metabolizēts aknās. Anidulafungīna farmakokinētika pētīta pacientiem ar A, B un C klases (pēc Child-Pugh) aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem neatkarīgi no aknu darbības traucējumu pakāpes anidulafungīna koncentrācija nebija paaugstināta. Pacientiem ar C pakāpes aknu darbības traucējumiem konstatēts nedaudz samazināts AUC, taču šis samazinājums nepārsniedza šī rādītāja svārstību robežas veseliem subjektiem populācijas pētījumos.

Nieru darbības traucējumi

Anidulafungīna klīrenss caur nierēm ir niecīgs (<1%). Klīniskā pētījumā pacientiem, kuriem bija viegla, mērena, smaga vai termināla (no dialīzes atkarīga) nieru mazspēja, anidulafungīna farmakokinētika bija tāda pati kā subjektiem, kuriem nieru darbība ir normāla. Anidulafungīns dialīzes ceļā nav izvadāms, un to var ievadīt neatkarīgi no hemodialīzes plāna.

Pediatriskā populācija

Anidulafungīna farmakokinētika pētīta 24 imūnkompromitētiem bērniem (no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (no 12 līdz 17 gadiem) ar neitropēniju pēc vismaz 5 dienu ilgas anidulafungīna ievadīšanas. Līdzsvara stāvokļa koncentrācija tika sasniegta pirmajā dienā pēc piesātinošas (par uzturošo devu divreiz lielākas) devas saņemšanas, un līdzsvara stāvoklī Cmax un AUCss pieauga proporcionāli devai. Sistēmiskā iedarbība, saņemot uzturošo devu 0,75 vai 1,5 mg/kg/d, šajā populācijā bija salīdzināma ar iedarbību, kādu novēro pieaugušiem, kuri saņem attiecīgi 50 vai 100 mg/kg/d. Abus režīmus pacienti labi panesa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

3 mēnešus ilgos pētījumos ar žurkām un pērtiķiem, kas saņēma 4 6 reizes lielākas devas par tām, kas radītu klīniski terapeitisku ekspozīciju, tika novērota toksicitāte aknām, tostarp enzīmu līmeņa pieaugums un morfoloģiskas pārmaiņas aknās. Ne in vitro, ne in vivo veiktos genotoksicitātes pētījumos anidulafungīnam nav novērots genotoksisks potenciāls. Nav veikti ilglaicīgi pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu anidulafungīna kancerogēno potenciālu.

Anidulafungīna ievadīšana žurkām neietekmēja to reproduktivitāti, nemazinot ne tēviņu, ne mātīšu auglību.

Žurkām anidulafungīns iet cauri placentai, un tas atrasts augļu plazmā.

Embrija-augļa attīstības pētījumos tika lietota 0,2 līdz 2 reizes augstāka deva (žurkām) un 1 līdz 4 reizes augstāka deva (trušiem), nekā ieteiktā uzturošā terapeitiskā deva- 100 mg/ dienā.

Anidulafungīns neradīja ar zāļu lietošanu saistītu attīstības toksicitāti žurkām pie augstākās ievadītās devas. Trušiem novērotie attīstības traucējumi (nedaudz samazināts augļu svars) tika konstatēti tikai pie augstākās devas, kas arī mātītēm radīja toksicitāti.

Neinficētām pieaugušām un jaundzimušām žurkām pēc vienreizējas devas ievadīšanas anidulafungīna koncentrācija smadzenēs bija zema (koncentrāciju attiecība smadzenēs/ plazmā aptuveni 0,2). Tomēr neinficētām jaundzimušām žurkām pēc piecām dienas devām anidulafungīna koncentrācija smadzenēs palielinājās (koncentrāciju attiecība smadzenēs/ plazmā aptuveni 0,7). Vairāku devu pētījumos trušiem ar diseminētu kandidozi un pelēm ar CNS Candida infekciju anidulafungīns samazināja sēnīšu invāziju smadzenēs.

Žurkām ievadīja anidulafungīnu trīs dažādās devās un pēc tam stundas laikā tās anestezēja, izmantojot ketamīna un ksilazīna kombināciju. Žurkām, kas saņēma lielāko devu, novērotas ar infūziju saistītas reakcijas, kuras anestēzija pastiprināja. Vidējās devas grupā dažiem dzīvniekiem izpaudās līdzīgas reakcijas, taču tikai pēc anestēzijas līdzekļu ievadīšanas. Mazākās devas grupā dzīvniekiem neatkarīgi

no anestēzijas netika novērotas šādas blakusparādības, un vidējās devas grupā dzīvniekiem ar infūziju saistītas reakcijas neradās, ja tie nebija saņēmuši anestēziju.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Fruktoze

Mannīts

Polisorbāts 80

VīnskābeNātrija hidroksīds (pH korekcijai)

Sālsskābe (pH korekcijai)

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai elektrolītiem (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

96 stundu laikā atļautas temperatūras svārstības līdz 250C, pēc tam pulveri turpinot uzglabāt ledusskapī.

Pagatavotais šķīdums:

Pagatavoto koncentrēto šķīdumu līdz 24 stundām uzglabāt temperatūrā līdz 250C.

Pierādīts, ka pagatavotais šķīdums saglabā lietošanai nepieciešamo ķīmisko un fizikālo stabilitāti 24 stundas 25 C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa, ievērojot labas aseptiskās prakses prasības, pagatavoto šķīdumu var izlietot 24 stundu laikā, ja tas tiek uzglabāts 250C temperatūrā.

Infūziju šķīdums:

Infūziju šķīdumu var uzglabāt 48 stundas pie temperatūras 250C vai vismaz 72 stundas saldētavā.

Pierādīts, ka infūziju šķīdums saglabā lietošanai nepieciešamo ķīmisko un fizikālo stabilitāti 48 stundas 250C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa, ievērojot labas aseptiskās prakses prasības, infūziju šķīdumu var izlietot 48 stundu laikā pēc pagatavošanas, ja tas tiek uzglabāts 250C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (20C - 80C).

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1.klases stikla 30 ml flakons ar elastomēra aizbāzni (butilgumija ar inertu polimēra apvalku, kas saskaras ar zāļu virsmu, un smērvielu augšējā virsmā ērtākai ražošanai) un alumīnija aizsarguzmavu, kurai ir atvāžams vāciņš.

Iepakojums satur 1 flakonu.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

ECALTA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai jāšķīdina ar ūdeni injekcijām un tad jāatšķaida, pie tam TIKAI ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām. Nav noteikta ECALTA koncentrētā šķīduma saderība ar citām intravenozi ievadāmām vielām, piedevām vai medikamentiem, izņemot 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām.

Šķīdināšana

Flakona saturs aseptiski jāizšķīdina 30 ml ūdenī injekcijām, tā iegūstot koncentrāciju 3,33 mg/ml. Šķīšana var ilgt līdz 5 minūtēm. Ja pēc atšķaidīšanas šķīdumā redzamas sīkas daļiņas vai tas maina krāsu, šķīdums ir jāiznīcina.

Atšķaidīšana un ievadīšana

Aseptiski paņemiet no flakona(-iem) šķīdumu un ievadiet to intravenozā maisā (vai pudelē) ar

9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām, tādējādi iegūstot anidulafungīna koncentrāciju 0,77 mg/ml. Tālāk tabulā norādīti tilpumi, kādi nepieciešami katrai no devām.

Atšķaidīšanas nosacījumi pirms ECALTA ievadīšanas

A9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums infūzijām B Infūzijas šķīduma koncentrācija ir 0,77 mg/ml

Infūzijas ātrums nedrīkst pārsniegt 1,1 mg/min (atbilst 1,4 ml/min, ja izšķīdināts un atšķaidīts kā norādīts) (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Parenterāli ievadāmas zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas daļiņas un krāsu izmaiņas, ja vien to ļauj šķīdums un iepakojums. Ja šķīdumā redzamas daļiņas vai tas mainījis krāsu, šķīdums jālikvidē.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich

Kent, CT13 9NJ, Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/07/416/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 23. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.