Raksts satur
- 1. ZĀĻU NOSAUKUMS
- 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
- 3. ZĀĻU FORMA
- 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
- 4.1. Terapeitiskās indikācijas
- 4.2. Devas un lietošanas veids
- 4.3. Kontrindikācijas
- 4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
- 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
- 4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
- 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
- 4.8. Nevēlamās blakusparādības
- 1. tabula. Nevēlamo blakusparādību tabula
- 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
- 2. tabula. EUCAST robežkoncentrācijas
- 3. tabula.
- 4. tabula. Mirstība
- 5. tabula. Novērotās sekmīgās kopējās atbildreakcijasa un jebkura iemesla izraisītas nāves gadījumu sastopamība pacientiem, kam bija dziļo audu kandidoze – apvienoto datu analīzes rezultāti
- 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
- 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
- 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
- 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
- 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
1.ZĀĻU NOSAUKUMS
ECALTA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai
2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs flakons satur 100 mg anidulafungīna (anidulafungin).
Koncentrētais šķīdums satur 3,33 mg/ml anidulafungīna, atšķaidītais šķīdums satur 0,77 mg/ml anidulafungīna.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: fruktoze 102,5 mg flakonā
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3.ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.
Balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris.
Koncentrētā šķīduma pH ir no 3,5 līdz 5,5.
4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1.Terapeitiskās indikācijas
Indicēts invazīvās kandidozes ārstēšanai pieaugušiem pacientiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2.Devas un lietošanas veids
Terapiju ar ECALTA drīkst uzsākt tikai ārsts, kam ir pieredze invazīvu sēnīšu infekciju ārstēšanā. Pirms terapijas jāpaņem paraugi sēņu kultūras iegūšanai. Terapiju var uzsākt pirms kultūras rezultātu saņemšanas un attiecīgi to koriģēt, kad kļūst zināmi rezultāti.
Devas
1.dienā jāievada viena, 200 mg liela piesātinoša deva, bet turpmāk ievada 100 mg reizi dienā. Terapijas ilgumu nosaka atkarībā no pacienta klīniskās atbildes reakcijas. Parasti pēc pēdējās pozitīvās kultūras antifungālo terapiju turpina vēl vismaz 14 dienas.
Terapijas ilgums
Nav pietiekamu datu, kas pamatotu 100 mg devas lietošanu ilgāk par 35 dienām.
Pacienti ar nieru un aknu darbības traucējumiem
Pacientiem ar vieglas, mērenas vai smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar jebkuras smaguma pakāpes nieru mazspēju, arī dializējamiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama. ECALTA var ievadīt neatkarīgi no hemodialīzes seansiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas
Pieaugušiem pacientiem nav jāpielāgo devas atkarībā no dzimuma, ķermeņa svara, etniskās piederības, HIV infekcijas klātbūtnes, kā arī devas nav jāpielāgo gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
ECALTA drošība un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids
Tikai intravenozai lietošanai.
ECALTA jāšķīdina ar ūdeni injekcijām līdz koncentrācijai 3,33 mg/ml un pirms ievadīšanas jāatšķaida līdz koncentrācijai 0,77 mg/ml. Norādījumus par šo zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt
6.6. apakšpunktā.
ECALTA infūziju ieteicams ievadīt ne ātrāk kā 1,1 mg/min (atbilst 1,4 ml/min, ja šķīdināts un atšķaidīts atbilstoši norādījumiem). Ja anidulafungīna infūzijas ātrums nepārsniedz 1,1 mg/min, ar infūziju saistītas reakcijas rodas reti (skatīt 4.4. apakšpunktu).
ECALTA nedrīkst ievadīt bolus injekcijas veidā.
4.3.Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citām ehinokandīna grupas zālēm.
4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
ECALTA lietošana nav pētīta pacientiem ar Candida endokardītu, osteomielītu vai meningītu.
ECALTA efektivitāte ir novērota tikai ierobežotam skaitam pacientu ar neitropēniju (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ietekme uz aknām
Gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem, kas saņēmuši anidulafungīnu, novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās. Dažiem pacientiem ar nopietniem medicīniskiem stāvokļiem, kuri līdztekus anidulafungīnam saņēma daudzas citas zāles, radās klīniski nozīmīga aknu patoloģija. Izteiktas aknu disfunkcijas, hepatīta un aknu mazspējas gadījumi klīniskajos pētījumos tika novēroti retāk. Pacienti, kam anidulafungīna terapijas laikā paaugstinās aknu enzīmu līmenis, jānovēro, vai viņiem nepasliktinās aknu funkcija, un jāizsver riska un ieguvuma līdzsvars, turpinot anidulafungīna terapiju.
Anafilaktiskas reakcijas
Anidulafungīna lietošanas laikā ziņots par anafilaktiskām reakcijām, ieskaitot šoku. Ja parādās šādas reakcijas, anidulafungīna lietošana ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.
Ar infūziju saistītās reakcijas
Anidulafungīna lietošanas laikā ziņots par ar infūziju saistītām nevēlamām reakcijām, ieskaitot izsitumus, nātreni, pietvīkumu, niezi, elpas trūkumu, bronhospazmas un hipotensiju. Ja anidulafungīna infūzijas ātrums nepārsniedz 1,1 mg/min, ar infūziju saistītas reakcijas rodas reti.
Neklīniskā pētījumā (ar žurkām) novērota ar infūziju saistīto reakciju pastiprināšanās, ja vienlaikus ievada anestēzijas līdzekļus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vai tam ir klīniska nozīme, nav zināms. Tomēr jābūt piesardzīgiem, ja anidulafungīnu lieto vienlaicīgi ar anestēzijas līdzekļiem.
Fruktozes saturs
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesamību.
4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Anidulafungīns nav citohroma P450 izoenzīmu (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) klīniski nozīmīgs substrāts, inducētājs vai inhibitors. Jāņem vērā, ka in vitro pētījumi pilnībā neizslēdz mijiedarbības iespēju in vivo.
Zāļu mijiedarbības pētījumi veikti ar anidulafungīnu un citām zālēm, kuras iespējams varētu tikt
lietotas vienlaikus. Ne vienu, ne otru zāļu deva nav jāpielāgo, ja anidulafungīnu lieto kopā ar ciklosporīnu, vorikonazolu vai takrolīmu, un anidulafungīna deva nav jāpielāgo, ja to lieto kopā ar amfotericīnu B vai rifampicīnu.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Nav pietiekamu datu par anidulafungīna lietošanu grūtniecēm.
Trušu mātītēm grūsnības laikā ievadot anidulafungīnu, kas radīja toksicitāti mātītei, tika novērota neliela ietekme uz mazuļu attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Šī iemesla dēļ anidulafungīnu nav ieteicams lietot grūtniecēm.
Barošana ar krūti
Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka anidulafungīns izdalās mātīšu pienā. Nav zināms, vai anidulafungīns nonāk mātes pienā cilvēkam. Lēmums par to vai turpināt/pārtraukt bērna zīdīšanu vai terapiju ar anidulafungīnu jāpieņem, ņemot vērā ieguvumu bērnam turpinot zīdīšanu un ieguvumu mātei no terapijas ar anidulafungīnu.
Fertilitāte
Pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika atklāta anidulafungīna ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8.Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Klīniskos pētījumos viens tūkstotis pieci simti sešdesmit pieci (1565) pacienti saņēmuši vienu atsevišķu vai multiplas intravenozā anidulafungīna devas: 1308 pacienti II/III fāzes pētījumos
(923 pacienti ar kandidēmiju/ invazīvu kandidozi, 355 pacienti ar mutes/ barības vada kandidozi un 30 pacienti ar invazīvu aspergillozi) un 257 pacienti 1.fāzes pētījumos.
Anidulafungīna drošuma raksturojums pamatojas uz datiem par 840 pacientiem ar kandidēmiju/invazīvu kandidozi, kuri 9 pētījumu laikā ir saņēmuši ieteikto 100 mg lielu devu. Sākumā 3 pētījumos (viens bija salīdzinošs pētījums ar flukonazolu, divi nebija salīdzinoši pētījumi) tika vērtēti 204 pacienti; intravenozās terapijas ilgums šiem pacientiem vidēji bija 13,5 dienas (no 1 līdz 38 dienām), un 119 pacienti anidulafungīnu saņēma 14 dienas. 6 papildpētījumos (divos pētījumos notika salīdzināšana ar kaspofungīnu, bet četros pētījumos salīdzināšana nenotika) tika vērtēti
636 pacienti, turklāt 53 no šiem pacientiem bija neitropēnija un 131 pacientam bija dziļo audu infekcija. Neitropēnisko pacientu un pacientu, kuriem bija dziļo audu infekcija, vidējais intravenozās terapijas ilgums bija attiecīgi 10,0
Anidulafungīna klīniskajos pētījumos novērotas ar infūziju saistītas blakusparādības, ieskaitot, pietvīkumu, karstuma viļņus, niezi, izsitumus un nātreni, kas apkopotas 1. tabulā.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Zemāk tabulā ir norādītas jebkura iemesla izraisītās nevēlamās blakusparādības (MedDRA), kas novērotas 840 pacientiem pēc 100 mg lielu anidulafungīna devu saņemšanas. Tās ir klasificētas kā ļoti biežas (≥1/10), biežas ( 1/100 līdz <1/10), retākas ( 1/1 000 to <1/100), retas (≥1/10 000 līdz
<1/1 000), ļoti retas (<1/10 000) ,un pēc spontānu ziņojumu saņemšanas biežums klasificēts kā - nav
zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā tās norādītas smaguma samazināšanās secībā.
1. tabula. Nevēlamo blakusparādību tabula
Orgānu sistēma | Ļoti bieži | Bieži | Retāk | Reti | Ļoti | Nav |
| ≥ 1/10 | ≥ 1/100 | ≥ 1/1000 | ≥ | reti | zināms |
|
| līdz | līdz | 1/10000 | < |
|
|
| < 1/10 | < 1/100 | līdz | 1/10000 |
|
|
|
|
| < |
|
|
|
|
|
| 1/1000 |
|
|
Asins un |
|
| Koagulopāti |
|
|
|
limfātiskās |
|
| ja |
|
|
|
sistēmas |
|
|
|
|
|
|
traucējumi |
|
|
|
|
|
|
Imūnās sistēmas |
|
|
|
|
| Anafilaktis |
traucējumi |
|
|
|
|
| kais šoks, |
|
|
|
|
|
| anafilaktisk |
|
|
|
|
|
| a reakcija* |
Vielmaiņas un | Hipokaliēmij | Hiperglikēmija |
|
|
|
|
uztures | a |
|
|
|
|
|
traucējumi |
|
|
|
|
|
|
Nervu sistēmas |
| Krampji, |
|
|
|
|
traucējumi |
| galvassāpes |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Asinsvadu |
| Hipotensija, | Pietvīkums, |
|
|
|
sistēmas |
| hipertensija | karstuma |
|
|
|
traucējumi |
|
| viļņi |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Elpošanas |
| Bronhu |
|
|
|
|
sistēmas |
| spazmas, |
|
|
|
|
traucējumi, krūšu |
| elpas trūkums |
|
|
|
|
kurvja un videnes |
|
|
|
|
|
|
slimības |
|
|
|
|
|
|
Caureja, | Vemšana | Sāpes |
|
|
| |
trakta traucējumi | slikta dūša |
| vēdera |
|
|
|
|
|
| augšdaļā |
|
|
|
Aknu un/vai žults |
| Palielināta | Palielināta |
|
|
|
izvades sistēmas |
| alanīnaminotra | gammagluta |
|
|
|
traucējumi |
| nsferāzes | miltransferā |
|
|
|
|
| aktivitāte, | zes |
|
|
|
|
| paaugstināts | aktivitāte |
|
|
|
|
| sārmainās |
|
|
|
|
|
| fosfatāzes |
|
|
|
|
|
| līmenis asinīs, |
|
|
|
|
|
| palielināta |
|
|
|
|
|
| aspartātaminotr |
|
|
|
|
|
| ansferāzes |
|
|
|
|
|
| aktivitāte, |
|
|
|
|
|
| paaugstināts |
|
|
|
|
|
| bilirubīna |
|
|
|
|
|
| līmenis asinīs, |
|
|
|
|
|
| holestāze |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ādas un zemādas |
| Izsitumi, | Nātrene |
|
|
|
audu bojājumi |
| nieze |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību tabula
Orgānu sistēma | Ļoti bieži | Bieži | Retāk | Reti | Ļoti | Nav |
| ≥ 1/10 | ≥ 1/100 | ≥ 1/1000 | ≥ | reti | zināms |
|
| līdz | līdz | 1/10000 | < |
|
|
| < 1/10 | < 1/100 | līdz | 1/10000 |
|
|
|
|
| < |
|
|
|
|
|
| 1/1000 |
|
|
Nieru un |
| Paaugstināts |
|
|
|
|
urīnizvades |
| kreatinīna |
|
|
|
|
sistēmas |
| līmenis asinīs |
|
|
|
|
traucējumi |
|
|
|
|
|
|
Vispārēji |
|
| Sāpes |
|
|
|
traucējumi un |
|
| infūzijas |
|
|
|
reakcijas |
|
| vietā |
|
|
|
ievadīšanas vietā |
|
|
|
|
|
|
* skatīt 4.4. apakšpunktu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9.Pārdozēšana
Tāpat kā jebkuras pārdozēšanas gadījumā pēc vispārējiem principiem jāveic organisma funkcijas uzturoši pasākumi. Zāles pārdozējot, var rasties 4.8. apakšpunktā minētās blakusparādības.
Klīnisko pētījumu gaitā kā piesātinoša deva nejauši tika ievadīta viena, 400 mg liela anidulafungīna deva. Klīniski netika novērotas nekādas blakusparādības. Pētījumā ar 10 veseliem brīvprātīgajiem, kas saņēma 260 mg lielu piesātinošu devu un pēc tam 130 mg dienā, netika novērota nekāda devu limitējoša toksicitāte. 3 no 10 subjektiem uz laiku un asimptomātiski paaugstinājās transamināžu līmenis ( 3 x pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR)).
ECALTA nav iespējams izvadīt hemodialīzes ceļā.
5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1.Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antimikotiskie līdzekļi sistēmiskai lietošanai, citi antimikotiskie līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: J02AX06.
Darbības mehānisms
Anidulafungīns ir pussintētisks ehinokandīns, no Aspergillus nidulans fermentācijas produkta sintezēts lipopeptīds.
Anidulafungīns selektīvi inhibē 1,3-

Darbība in vitro
In vitro anidulafungīns bija aktīvs pret C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei un
C. tropicalis. Šo atklājumu klīnisko nozīmi skatīt apakšpunktā “Klīniskā efektivitāte un drošums”.
Izolētās sēnītes, kam mērķgēna reģionos bija mutācijas, bija saistītas ar nesekmīgu ārstēšanu un pēkšņiem infekciju uzliesmojumiem. Lielākā daļa klīnisko gadījumu bija saistīta ar kaspofungīna lietošanu. Ar dzīvniekiem veikto eksperimentu laikā šīs mutācijas bija saistītas ar krustotu rezistenci pret visiem trijiem ehinokandīniem, tādēļ šādi izolāti tiks klasificēti kā rezistenti pret ehinokandīniem, kamēr netiks iegūta jauna klīniskā pieredze par anidulafungīna lietošanu.
In vitro anidulafungīna aktivitāte pret Candida sugām nav vienāda. Īpaši jāatzīmē, ka anidulafungīna C. parapsilosis MIK ir lielāka nekā citu Candida sugu gadījumā. Eiropas pretmikrobu jutības testēšanas komiteja (EUCAST) ir noteikusi standarta tehniku, lai pārbaudītu Candida sugu jutību pret anidulafungīnu, kā arī atbilstoši interpretētas robežkoncentrācijas.
2. tabula. EUCAST robežkoncentrācijas
Candida sugas | MIK robežvērtības (mg/l) | ||
| ≤ J (jutīgs) |
| > R |
|
|
| (rezistents) |
Candida albicans | 0,03 |
| 0,03 |
Candida glabrata | 0,06 |
| 0,06 |
Candida tropicalis | 0,06 |
| 0,06 |
Candida krusei | 0,06 |
| 0,06 |
Candida parapsilosis1 | 0,002 |
| |
Pārējās Candida sugas2 |
| Trūkst datu |
1C. parapsilosis ir raksturīgas dabiskas mērķgēna pārmaiņas, un tas ir iespējamais iemesls, kādēļ šī mikroorganisma MIK ir lielāka nekā citām Candida sugām. Klīniskajos pētījumos pēc anidulafungīna lietošanas pret C. parapsilosis iznākuma atšķirība salīdzinājumā ar lietošanu pret citām sugām nebija statistiski nozīmīga, tomēr ehinokandīna lietošanu C.parapilosis izraisītas kandidēmijas ārstēšanā nevar uzskatīt par pirmās izvēles terapiju.
2EUCAST anidulafungīnam nav noteikusi ar sugām nesaistītas robežkoncentrācijas.
Darbība in vivo
Ievadot parenteriāli, anidulafungīns bija efektīvs pret Candida sugu imunokompetentu un imunokompromitētu peļu un trušu modeļos. Terapija ar anidulafungīnu pagarināja dzīvildzi un samazināja Candida sugu daudzumu orgānos, ko noteica 24 līdz 96 stundu laikā no pēdējās devas ievadīšanas.
Eksperimentālās infekcijas ietvēra izkaisītu C.albicans infekciju neitropēniskiem trušiem, ezofageāla/orofangiāla infekciju neitropēniskiem trušiem pret flukonazolu rezistentu C.albicans un izkaisītu infekciju neitropēniskām pelēm pret flukonazolu rezistentu C. glabrata.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Kandidēmija un invazīvās kandidozes citas formas
Anidulafungīna drošums un efektivitāte vērtēta plašā 3.fāzes randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, starptautiskā pētījumā, galvenokārt, pacientiem bez neitropēnijas ar kandidēmiju un noteiktam daudzumam pacientu ar dziļo audu Candida infekcijām vai ar abscesu veidojošām slimībām. No pētījuma tika izslēgti pacienti ar Candida endokardītu, osteomielītu vai meningītu, kā arī pacienti ar C.krusei izraisītu infekciju. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu anidulafungīnu (200 mg intravenozu piesātinājuma devu un pēc tam pa 100 mg intravenozi dienā) vai flukonazolu (800 mg intravenozu piesātinājuma devu un pēc tam pa 400 mg intravenozi dienā), un stratificēti pēc

APACHE II skalas rādītāja ( 20 un >20) un neitropēnijas esamības vai neesamības. Terapija tika turpināta vismaz 14 dienas, bet ne ilgāk par 42 dienām. Abās grupās pacientiem pēc vismaz 10 dienas ilgas intravenozas terapijas ļāva pāriet uz perorālu flukonazola lietošanu tad, ja viņi panesa perorālu terapiju, ja ne mazāk kā 24 stundas viņiem nebija drudža un ja pēdējās asiņu kultūrās netika atrastas Candida ģints sēnītes.
Pacienti, kas bija saņēmuši vismaz vienu pētāmā preparāta devu un kam pirms pētījuma paņemtā kultūrā no normāli sterilas vietas bija atrastas Candida ģints sēnītes, tika iekļauti modificētā ārstēšanai paredzēto pacientu (modified
Terapijai tika randomizēti 256 pacienti vecumā no 16 līdz 91 gadam, un viņi saņēma vismaz vienu pētāmo zāļu devu. Visbiežāk izolēta C. albicans (63,8% anidulafungīna, 59,3% flukonazola grupā), biežuma ziņā tai seko C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) un C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - ar 20, 13 un 15 izolātiem attiecīgi pēdējās 3 ģintīs anidulafungīna grupā. Lielākai daļai pacientu APACHE II skaitlis bija 20, neitropēnija konstatēta tikai dažiem pacientiem.
Efektivitātes rādītāji abās grupās un dažādās apakšgrupās atspoguļoti 3. tabulā.
3. tabula.
Pozitīvie iznākumi MITT populācijā: primārie un sekundārie mērķa kritēriji
| Anidulafungīna | Flukonazola | Atšķirība starp |
| grupa | grupa | grupām a |
|
|
| (95% TI) |
IV terapijas beigas (primārais | 96/127 (75,6%) | 71/118 (60,2%) | 15,42 (3,9; 27,0) |
mērķa kritērijs) |
|
|
|
Tikai kandidēmija | 88/116 (75,9%) | 63/103 (61,2%) | 14,7 (2,5; 26,9) |
Citas sterilas vietas infekcijab | 8/11 (72,7%) | 8/15 (53,3%) | - |
Peritoneālā šķidr./IAc abscess |
| ||
Cita |
| ||
|
|
|
|
C. albicansd | 60/74 (81,1%) | 38/61 (62,3%) | - |
32/45 (71,1%) | 27/45 (60,0%) | - | |
|
|
|
|
APACHE II skaitlis ≤ 20 | 82/101 (81,2%) | 60/98 (61,2%) | - |
APACHE II skaitlis 20 | 14/26 (53,8%) | 11/20 (55,0%) | - |
|
|
|
|
Nav neitropēnijas (ANC, | 94/124 (75,8%) | 69/114 (60,5%) | - |
šūnas/mm3>500) |
|
|
|
Neitropēnija (ANC, | - | ||
šūnas/mm3≤500) |
|
|
|
Citi mērķa kritēriji |
|
|
|
Visas terapijas beigās | 94/127 (74,0%) | 67/118 (56,8%) | 17,24 (2,9; 31,6)e |
2 nedēļas pēc terapijas beigām | 82/127 (64,6%) | 58/118 (49,2%) | 15,41 (0,4; 30,4)e |
6 nedēļas pēc terapijas beigām | 71/127 (55,9%) | 52/118 (44,1%) | 11,84 |
aAprēķināts kā rezultāti anidulafungīna grupā mīnus rezultāti flukonazola grupā.
bGan ar, gan bez līdztekus kandidēmijas
cIntraabdomināls
- Xeljanz - Pfizer Limited
- Pregabalin pfizer - Pfizer Limited
- Trumenba - Pfizer Limited
- Revatio - Pfizer Limited
- Vfend - Pfizer Limited
- Nimenrix - Pfizer Limited
Recepšu zāles uzskaitītas. Ražotājs: "Pfizer Limited"
dTikai to pacientu dati, kuriem sākumstāvoklī izsēts viens patogēns.
e98,3% ticamības intervāls, post hoc pielāgots sekundāro laikposmu multipliem salīdzinājumiem.
Mirstības biežums anidulafungīna un flukonazola grupā ir atspoguļoti 4. tabulā.
| 4. tabula. Mirstība |
| |
|
| Anidulafungīna | Flukonazola |
|
| grupa | grupa |
|
|
|
|
| Kopējā mirstība pētījuma laikā | 29/127 (22,8%) | 37/118 (31,4%) |
| Mirstība pētījuma terapijas gaitā | 10/127 (7,9%) | 17/118 (14,4%) |
| Mirstība saistībā ar Candida | 2/127 (1,6%) | 5/118 (4,2%) |
| infekciju |
|
|
Papildu dati par neitropēniskiem pacientiem |
|
|
Anidulafungīna efektivitāte (intravenozi ievadot 200 mg lielu piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 100 mg lielām devām) pieaugušiem neitropēniskiem pacientiem (definēti kā pacienti, kuriem neitrofilo leikocītu absolūtais skaits ir ≤ 500 šūnu/mm3, leikocītu skaits ir
≤ 500 šūnu/mm3 vai kurus pētnieks pētījuma sākumā ir klasificējis kā neitropēniskus) ar mikrobioloģiski apstiprinātu invazīvu kandidozi tika vērtēta, analizējot apvienotos datus, kas iegūti 5 prospektīvos s pētījumos (1 pētījumā notika salīdzināšana ar kaspofungīnu, bet 4 pētījumi bija atklāti un bez salīdzināšanas). Pacienti tika ārstēti vismaz 14 dienu garumā. Klīniski stabiliem pacientiem pāreja uz perorālu terapiju ar azolu grupas preparātiem tika atļauta pēc vismaz
Anidulafungīna efektivitāte pieaugušiem neitropēniskiem pacientiem (definēti kā pacienti, kam pētījuma sākumā neitrofilo leikocītu absolūtais skaits ir ≤ 500 šūnu/mm3), kam ir invazīva kandidoze, tika vērtēta prospektīvā, dubultmaskētā, randomizētā, kontrolētā pētījumā. Piemērotie (attiecībā
2:1 randomizētie) pacienti saņēma vai nu anidulafungīnu (intravenozi ievadot 200 mg lielu piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 100 mg lielām devām), vai kaspofungīnu (intravenozi ievadot 70 mg lielu piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 50 mg lielām devām). Pacienti tika ārstēti vismaz 14 dienas. Klīniski stabiliem pacientiem pāreja uz perorālu terapiju ar azolu grupas preparātiem tika atļauta pēc vismaz 10 dienas ilgas pētāmo zāļu lietošanas. Pētījumā bija iekļauti 14 neitropēniski pacienti (MITT populācija) ar mikrobioloģiski apstiprinātu invazīvu kandidozi. 11 pacientu saņēma anidulafungīnu, un 3 pacienti saņēma kaspofungīnu. Vairākumam pacientu bija tikai kandidēmija. Sākumā visbiežāk izolētie patogēni bija C. tropicalis (4 anidulafungīna grupā, 0 kaspofungīna grupā), C. parapsilosis (2 anidulafungīna grupā un 1 kaspofungīna grupā), C. krusei (2 i anidulafungīna grupā un 1 kaspofungīna grupā) un
C. ciferrii (2 anidulafungīna grupā un 0 kaspofungīna grupā). Sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība intravenozās terapijas beigās (primārais vērtēšanas kritērijs) anidulafungīnam bija 8/11 (72,7%) un kaspofungīnam bija 3/3 (100,0%) (atšķirība
Pacienti ar mikrobioloģiski pierādītu invazīvu kandidozi (MITT populācija) un neitropēniju tika noteikti, analizējot apvienotos datus, kas iegūti 4 līdzīga plānojuma prospektīvos, atklātos pētījumos bez salīdzināšanas. Anidulafungīna efektivitāte (intravenozi ievadot 200 mg lielu piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 100 mg lielām devām) tika vērtēta 35 pieaugušiem neitropēniskiem pacientiem, kas definēti kā pacienti, kuriem neitrofilo leikocītu absolūtais skaits ir
≤ 500 šūnu/mm3 vai kuriem leikocītu skaits ir ≤ 500 šūnu/mm3 (22 pacienti), vai kurus pētnieks pētījuma sākumā ir klasificējis kā neitropēniskus (13 pacienti). Visi pacienti tika ārstēti vismaz

14 dienas. Klīniski stabiliem pacientiem pāreja uz perorālu terapiju ar azolu grupas preparātiem tika atļauta pēc vismaz
Papildu dati par pacientiem ar dziļo audu infekcijām
Anidulafungīna efektivitāte (intravenozi ievadot 200 mg lielu piesātinošo devu un ārstēšanu turpinot ar vienu reizi dienā ievadītām 100 mg lielām devām) pieaugušiem pacientiem ar mikrobioloģiski apstiprinātu dziļo audu kandidozi tika vērtēta, analizējot 5 prospektīvos pētījumos iegūtos apvienotos datus (1 pētījums bija salīdzinošs un 4 atklāti pētījumi). Pacienti tika ārstēti vismaz 14 dienu garumā. 4 atklātos pētījumos klīniski stabiliem pacientiem pāreja uz perorālu terapiju ar azolu grupas preparātiem tika atļauta pēc vismaz
C. albicans (64,3% jeb 83 pacientiem no 129), C. glabrata (31,0% jeb 40 pacientiem no 129),
C. tropicalis (11,6% jeb 15 pacientiem no 129) un C. krusei (5.4% jeb 7 pacientiem no 129). Sekmīgas kopējās atbildreakcijas sastopamība intravenozās terapijas beigās (primārais vērtēšanas kritērijs) un visas terapijas beigās, kā arī jebkura iemesla izraisītas nāves sastopamība līdz novērošanas vizītei pēc 6 nedēļām ir parādīta 5. tabulā.
5. tabula. Novērotās sekmīgās kopējās atbildreakcijasa un jebkura iemesla izraisītas nāves gadījumu sastopamība pacientiem, kam bija dziļo audu kandidoze – apvienoto datu analīzes rezultāti
| MITT populācija |
| n/N (%) |
Sekmīga kopējā atbildreakcija EOIVT laikāb |
|
Kopā | 102/129 (79,1) |
Vēdera dobums | 51/70 (72,9) |
Aknu un/vai žults izvades sistēma | 7/9 (77,8) |
Pleiras dobums | 6/7 (85,7) |
Nieres | 3/4 (75,0) |
Sekmīga kopējā atbildreakcija EOT laikāb | 94/129 (72,9) |
Jebkura iemesla izraisīta nāve | 40/129 (31,0) |
aSekmīga kopējā atbildreakcija bija definēta kā klīnisks un mikrobioloģisks panākums.
bEOIVT – intravenozās terapijas beigas; EOT – visas terapijas beigas.
5.2.Farmakokinētiskās īpašības
Farmakokinētikas vispārīgais raksturojums
Anidulafungīna farmakokinētika pētīta veseliem subjektiem, īpašās populācijās un pacientiem. Novērota neliela sistēmiskās iedarbības dažādība starp subjektiem (variācijas koeficients 25%). Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pirmajā dienā pēc piesātinošās devas (divas reizes lielākas par dienas uzturošo devu) ievadīšanas.
Sadalījums
Anidulafungīna farmakokinētikai raksturīga strauja izplatīšanās (tās pusperiods
pētīta, tādēļ nav zināms, vai anidulafungīns nonāk cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un/vai tas šķērso hematoencefālisko barjeru.
Biotransformācija
Anidulafungīna hepatisks metabolisms nav novērots. Anidulafungīns nav klīniski nozīmīgs citohroma P450 izoenzīmu substrāts, inducētājs vai inhibitors. Nav gaidāms, ka anidulafungīns varētu būtiski ietekmēt citohroma P450 izoenzīmu metabolizēto zāļu metabolismu.
Anidulafungīns fizioloģiskos temperatūras un pH apstākļos lēnām ķīmiski sadalās līdz peptīdam ar vaļēju gredzenu, kuram nepiemīt antifungāla aktivitāte. Fizioloģiskos apstākļos anidulafungīna in vitro degradācijas pusperiods ir aptuveni 24 stundas. In vivo produkts ar vaļējo gredzenu pārvēršas peptīdu degradācijas produktos, kas tiek izvadīti galvenokārt ar žulti.
Eliminācija
Anidulafungīna klīrenss ir apmēram 1 l/h. Anidulafungīnam eliminācijas pusperiods pārsvarā ir apmēram 24 stundas, kas raksturo plazmas
Vienas, atsevišķas devas klīniskā pētījumā veseliem subjektiem ievadīja ar 14C iezīmētu anidulafungīnu ( 88 mg). Ap 30% ievadītās radioaktīvās devas 9 dienu laikā tika izvadīti ar izkārnījumiem, pie tam mazāk nekā 10% neaktīvā formā. Urīnā nonāca mazāk par 1% ievadītās radioaktīvās devas, kas liecina par nenozīmīgu klīrensu caur nierēm. 6 dienas pēc devas ievadīšanas anidulafungīna koncentrācija bija kritusies zem izmērāmā līmeņa. 8 nedēļas pēc devas ievadīšanas asinīs, urīnā un izkārnījumos bija konstatējams niecīgs iezīmētā preparāta radioaktivitātes daudzums.
Linearitāte
Anidulafungīnam piemīt lineāra farmakokinētika plašā vienreiz dienā ievadāmu devu diapazonā (15– 130 mg).
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Pacienti ar sēnīšu infekcijām
Pēc populāciju farmakokinētikas analīzes datiem, pacientiem ar sēnīšu infekcijām anidulafungīna farmakokinētika ir tāda pati kā veseliem subjektiem. Pie devu režīma 200/100 mg dienā un infūzijas ātruma 1,1 mg/min, Cmax un minimālās koncentrācijas (Cmin) līdzsvara stāvokli attiecīgi var sasniegt, apmēram pie 7 un 3 mg/l, ar vidēju AUC līdzsvara stāvokli aptuveni pie 110 mg h/l.
Ķermeņa svars
Kaut arī populāciju farmakokinētikas analīze liecina, ka ķermeņa svars ir viens no faktoriem, kas nosaka klīrensa svārstības, tomēr tam nav klīniski būtiskas ietekmes uz anidulafungīna farmakokinētiku.
Dzimums
Anidulafungīna koncentrācija plazmā veseliem vīriešiem un sievietēm ir līdzīga. Vairākdevu pētījumos zāļu klīrenss bija nedaudz ātrāks (apmēram 22%) vīriešiem.
Gados vecāki cilvēki
Populācijas farmakokinētikas analīze rāda, ka vidējais klīrenss gados vecāku cilvēku grupā ( 65 gadi; vidējais KL = 1,07l/h) un jaunāku cilvēku grupā (< 65 gadi; vidējais KL = 1,22l/h) nedaudz atšķiras, taču klīrensa diapazons ir tāds pats.
Etniskā piederība
Anidulafungīna farmakokinētika baltajiem cilvēkiem, melnādainiem cilvēkiem, aziātiem un latīņamerikāņiem neatšķiras.
HIV pozitīvi cilvēki
HIV pozitīviem cilvēkiem neatkarīgi no tā, vai viņi saņem antiretrovīrusu terapiju, devas nav jāpielāgo.
Aknu darbības traucējumi
Anidulafungīns netiek metabolizēts aknās. Anidulafungīna farmakokinētika pētīta pacientiem ar A, B un C klases (pēc
Nieru darbības traucējumi
Anidulafungīna klīrenss caur nierēm ir niecīgs (<1%). Klīniskā pētījumā pacientiem, kuriem bija viegla, mērena, smaga vai termināla (no dialīzes atkarīga) nieru mazspēja, anidulafungīna farmakokinētika bija tāda pati kā subjektiem, kuriem nieru darbība ir normāla. Anidulafungīns dialīzes ceļā nav izvadāms, un to var ievadīt neatkarīgi no hemodialīzes plāna.
Pediatriskā populācija
Anidulafungīna farmakokinētika pētīta 24 imūnkompromitētiem bērniem (no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (no 12 līdz 17 gadiem) ar neitropēniju pēc vismaz 5 dienu ilgas anidulafungīna ievadīšanas. Līdzsvara stāvokļa koncentrācija tika sasniegta pirmajā dienā pēc piesātinošas (par uzturošo devu divreiz lielākas) devas saņemšanas, un līdzsvara stāvoklī Cmax un AUCss pieauga proporcionāli devai. Sistēmiskā iedarbība, saņemot uzturošo devu 0,75 vai 1,5 mg/kg/d, šajā populācijā bija salīdzināma ar iedarbību, kādu novēro pieaugušiem, kuri saņem attiecīgi 50 vai 100 mg/kg/d. Abus režīmus pacienti labi panesa.
5.3.Preklīniskie dati par drošumu
3 mēnešus ilgos pētījumos ar žurkām un pērtiķiem, kas saņēma 4 6 reizes lielākas devas par tām, kas radītu klīniski terapeitisku ekspozīciju, tika novērota toksicitāte aknām, tostarp enzīmu līmeņa pieaugums un morfoloģiskas pārmaiņas aknās. Ne in vitro, ne in vivo veiktos genotoksicitātes pētījumos anidulafungīnam nav novērots genotoksisks potenciāls. Nav veikti ilglaicīgi pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu anidulafungīna kancerogēno potenciālu.
Anidulafungīna ievadīšana žurkām neietekmēja to reproduktivitāti, nemazinot ne tēviņu, ne mātīšu auglību.
Žurkām anidulafungīns iet cauri placentai, un tas atrasts augļu plazmā.
Anidulafungīns neradīja ar zāļu lietošanu saistītu attīstības toksicitāti žurkām pie augstākās ievadītās devas. Trušiem novērotie attīstības traucējumi (nedaudz samazināts augļu svars) tika konstatēti tikai pie augstākās devas, kas arī mātītēm radīja toksicitāti.
Neinficētām pieaugušām un jaundzimušām žurkām pēc vienreizējas devas ievadīšanas anidulafungīna koncentrācija smadzenēs bija zema (koncentrāciju attiecība smadzenēs/ plazmā aptuveni 0,2). Tomēr neinficētām jaundzimušām žurkām pēc piecām dienas devām anidulafungīna koncentrācija smadzenēs palielinājās (koncentrāciju attiecība smadzenēs/ plazmā aptuveni 0,7). Vairāku devu pētījumos trušiem ar diseminētu kandidozi un pelēm ar CNS Candida infekciju anidulafungīns samazināja sēnīšu invāziju smadzenēs.
Žurkām ievadīja anidulafungīnu trīs dažādās devās un pēc tam stundas laikā tās anestezēja, izmantojot ketamīna un ksilazīna kombināciju. Žurkām, kas saņēma lielāko devu, novērotas ar infūziju saistītas reakcijas, kuras anestēzija pastiprināja. Vidējās devas grupā dažiem dzīvniekiem izpaudās līdzīgas reakcijas, taču tikai pēc anestēzijas līdzekļu ievadīšanas. Mazākās devas grupā dzīvniekiem neatkarīgi
no anestēzijas netika novērotas šādas blakusparādības, un vidējās devas grupā dzīvniekiem ar infūziju saistītas reakcijas neradās, ja tie nebija saņēmuši anestēziju.
6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1.Palīgvielu saraksts
Fruktoze
Mannīts
Polisorbāts 80
VīnskābeNātrija hidroksīds (pH korekcijai)
Sālsskābe (pH korekcijai)
6.2.Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai elektrolītiem (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3.Uzglabāšanas laiks
3 gadi
96 stundu laikā atļautas temperatūras svārstības līdz 250C, pēc tam pulveri turpinot uzglabāt ledusskapī.
Pagatavotais šķīdums:
Pagatavoto koncentrēto šķīdumu līdz 24 stundām uzglabāt temperatūrā līdz 250C.
Pierādīts, ka pagatavotais šķīdums saglabā lietošanai nepieciešamo ķīmisko un fizikālo stabilitāti 24 stundas 25 C temperatūrā.
No mikrobioloģiskā viedokļa, ievērojot labas aseptiskās prakses prasības, pagatavoto šķīdumu var izlietot 24 stundu laikā, ja tas tiek uzglabāts 250C temperatūrā.
Infūziju šķīdums:
Infūziju šķīdumu var uzglabāt 48 stundas pie temperatūras 250C vai vismaz 72 stundas saldētavā.
Pierādīts, ka infūziju šķīdums saglabā lietošanai nepieciešamo ķīmisko un fizikālo stabilitāti 48 stundas 250C temperatūrā.
No mikrobioloģiskā viedokļa, ievērojot labas aseptiskās prakses prasības, infūziju šķīdumu var izlietot 48 stundu laikā pēc pagatavošanas, ja tas tiek uzglabāts 250C temperatūrā.
6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (20C - 80C).
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5.Iepakojuma veids un saturs
1.klases stikla 30 ml flakons ar elastomēra aizbāzni (butilgumija ar inertu polimēra apvalku, kas saskaras ar zāļu virsmu, un smērvielu augšējā virsmā ērtākai ražošanai) un alumīnija aizsarguzmavu, kurai ir atvāžams vāciņš.
Iepakojums satur 1 flakonu.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
ECALTA 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai jāšķīdina ar ūdeni injekcijām un tad jāatšķaida, pie tam TIKAI ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām. Nav noteikta ECALTA koncentrētā šķīduma saderība ar citām intravenozi ievadāmām vielām, piedevām vai medikamentiem, izņemot 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām.
Šķīdināšana
Flakona saturs aseptiski jāizšķīdina 30 ml ūdenī injekcijām, tā iegūstot koncentrāciju 3,33 mg/ml. Šķīšana var ilgt līdz 5 minūtēm. Ja pēc atšķaidīšanas šķīdumā redzamas sīkas daļiņas vai tas maina krāsu, šķīdums ir jāiznīcina.
Atšķaidīšana un ievadīšana
Aseptiski paņemiet no
9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām, tādējādi iegūstot anidulafungīna koncentrāciju 0,77 mg/ml. Tālāk tabulā norādīti tilpumi, kādi nepieciešami katrai no devām.
Atšķaidīšanas nosacījumi pirms ECALTA ievadīšanas
Deva | Falkonu | Kopējais | Infūzijas | Kopējais | Infūzijas | Minimālais |
| ar | koncentrāta | tilpumsA | infūzijas | ātrums | infūzijas |
| pulveri | tilpums |
| tilpumsB |
| ilgums |
| skaits |
|
|
|
|
|
100 mg | 30 ml | 100 ml | 130 ml | 1,4 ml/min | 90 min. | |
200 mg | 60 ml | 200 ml | 260 ml | 1,4 ml/min | 180 min. |
A9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdums infūzijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums infūzijām B Infūzijas šķīduma koncentrācija ir 0,77 mg/ml
Infūzijas ātrums nedrīkst pārsniegt 1,1 mg/min (atbilst 1,4 ml/min, ja izšķīdināts un atšķaidīts kā norādīts) (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Parenterāli ievadāmas zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamas daļiņas un krāsu izmaiņas, ja vien to ļauj šķīdums un iepakojums. Ja šķīdumā redzamas daļiņas vai tas mainījis krāsu, šķīdums jālikvidē.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pfizer Limited
Ramsgate Road, Sandwich
Kent, CT13 9NJ, Lielbritānija
8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
EU/1/07/416/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2007. gada 20. septembris
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 23. augusts
10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
Komentārus