Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edistride (dapagliflozin propanediol monohydrate) – Zāļu apraksts - A10BX09

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEdistride
ATĶ kodsA10BX09
Vieladapagliflozin propanediol monohydrate
RažotājsAstraZeneca AB

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Edistride 5 mg apvalkotās tabletes

Edistride 10 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Edistride 5 mg apvalkotās tabletes

Viena tablete satur dapagliflozīna propāndiola monohidrātu daudzumā, kas atbilst 5 mg dapagliflozīna (dapagliflozin).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Viena 5 mg tablete satur 25 mg bezūdens laktozes

Edistride 10 mg apvalkotās tabletes

Viena tablete satur dapagliflozīna propāndiola monohidrātu daudzumā, kas atbilst 10 mg dapagliflozīna (dapagliflozin).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Viena 10 mg tablete satur 50 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

Edistride 5 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenas, abpusēji izliektas, apaļas tabletes 0,7 cm diametrā ar iegravējumu „5” vienā pusē un „1427” otrā pusē.

Edistride 10 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenas, abpusēji izliektas, 1,1 x 0,8 cm ovālas apvalkotās tabletes ar iegravējumu “10” vienā pusē un “1428” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Edistride ir indicēts pieaugušajiem no 18 gadu vecuma ar 2. tipa cukura diabētu glikēmijas kontroles uzlabošanai:

Lietojot monoterapijā

Kad tikai diēta un fiziskās aktivitātes vien nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli pacientiem, kuriem metformīna lietošana tiek uzskatīta par nepiemērotu nepanesības dēļ.

Lietojot kā papildlīdzekli kombinētai terapijai

Kombinācijā ar citiem glikozes līmeni pazeminošiem līdzekļiem, arī insulīnu, kad tie kopā ar diētu un fiziskām aktivitātēm nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli (pieejamos datus par dažādām kombinācijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Monoterapijā un kā papildlīdzeklis kombinētai terapijai

Ieteicamā deva ir 10 mg dapagliflozīna vienreiz dienā monoterapijas veidā vai arī kā papildlīdzeklis kombinācijā ar citiem glikozes līmeni pazeminošiem līdzekļiem, arī insulīnu. Lietojot dapagliflozīnu kombinācijā ar insulīnu vai insulīna sekrēciju veicinošu līdzekli, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var apsvērt mazāku insulīna vai insulīna sekrēciju veicinoša līdzekļa devu, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Dapagliflozīna efektivitāte ir atkarīga no nieru darbības, un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem efektivitāte ir samazināta, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības

traucējumiem tās var nebūt vispār. Edistride nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem (pacientiem, kam kreatinīna klīrenss [CrCl] ir < 60 ml/min vai aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀ] ir < 60 ml/min/1,73 m2, skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams lietot 5 mg sākumdevu. Ja panesamība ir laba, devu var palielināt līdz 10 mg (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Kopumā devas pielāgošana atbilstoši vecumam nav ieteicama. Jāņem vērā nieru darbība un šķidruma zuduma risks (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tā kā terapeitiskā pieredze 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota, dapagliflozīna terapijas uzsākšana nav ieteicama.

Pediatriskā populācija

Dapagliflozīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Edistride var lietot iekšķīgi vienreiz dienā jebkurā dienas laikā kopā ar uzturu vai bez tā. Tabletes jānorij nesasmalcinātā veidā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji norādījumi

Edistride nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Nieru darbības traucējumi

Dapagliflozīna efektivitāte ir atkarīga no nieru darbības, un pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem efektivitāte ir samazināta, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības

traucējumiem tās var nebūt vispār (skatīt 4.2. apakšpunktu).) Tādas blakusparādības kā paaugstinātu kreatinīna, fosfora, parathormona (PTH) līmeni serumā un hipotensiju novēroja biežāk tiem pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 60 ml/min vai aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2, kurus ārstēja ar dapagliflozīnu, nekā tiem, kuri saņēma placebo. Edistride nav ieteicams

lietot pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem (pacientiem ar CrCl < 60 ml/min vai aGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2). Edistride nav pētīts smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (CrCl < 30 ml/min vai aGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2) vai pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (end-stage renal disease; ESRD).

Nieru darbību ieteicams uzraudzīt šādi:

pirms dapagliflozīna lietošanas sākšanas un ne retāk kā reizi gadā pēc tam (skatīt 4.2., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu);

pirms vienlaikus sākt lietot zāles, kas var pavājināt nieru darbību, un periodiski pēc tam;

ja nieru darbības traucējumi tuvojas vidēji smagaipakāpei, vismaz 2 – 4 reizes gadā. Ja nieru darbība pavājinās, un CrCl ir < 60 ml/min vai aGFĀ ir < 60 ml/min/1,73 m2, dapagliflozīna lietošana ir jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Klīniskos pētījumos gūtā pieredze pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir ierobežota. Dapagliflozīna iedarbība palielinās pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošana pacientiem, kam ir šķidruma zuduma, hipotensijas un/vai elektrolītu līdzsvara traucējumu risks

Šo zāļu darbības mehānisma dēļ dapagliflozīns palielina diurēzi, izraisot nelielu asinsspiediena samazināšanos (skatīt 5.1 apakšpunktu), kas var būt vairāk izteikta pacientiem ar ļoti augstu glikozes koncentrāciju asinīs.

Dapagliflozīnu nav ieteicams lietot pacientiem, kuri saņem cilpas diurētiskos līdzekļus (skatīt

4.5. apakšpunktu) un kuriem ir šķidruma zudums, piemēram, akūtas slimības (piemēram, kuņģa-zarnu trakta slimības) dēļ.

Piesardzība būtu jāievēro pacientiem, kuriem dapagliflozīna radītais asinsspiediena kritums varētu radīt risku, piemēram, pacientiem ar zināmu kardiovaskulāru slimību, pacientiem, kuri saņem antihipertensīvo terapiju un iepriekš ir bijusi hipotensija, vai gados vecākiem pacientiem.

Ja pacientiem, kuri saņem dapagliflozīnu, rodas interkurenti traucējumi, kas var izraisīt šķidruma deficītu, ieteicams rūpīgi uzraudzīt šķidruma daudzumu (piemēram, veicot fizikālu izmeklēšanu, asinsspiediena mērījumus, laboratoriskas pārbaudes, ieskaitot hematokrīta noteikšanu) un elektrolītus. Pacientiem, kuriem rodas šķidruma deficīts, ieteicams uz laiku pārtraukt ārstēšanu ar dapagliflozīnu, līdz deficīts tiek novērsts (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Diabētiska ketoacidoze

Ar SGLT2 inhibitoriem (arī dapagliflozīnu) ārstētajiem pacientiem retos gadījumos ir novērota diabētiska ketoacidoze (DKA), arī dzīvībai bīstami un letāli DKA gadījumi. Daudzos gadījumos šī stāvokļa izpausmes bija netipiskas un raksturīgas tikai ar mērenu glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (< 14 mmol/l jeb 250 mg/dl). Nav zināms vai DKA varētu novērot biežāk, lietojot lielākas dapagliflozīna devas.

Nespecifisku simptomu, piemēram, sliktas dūšas, vemšanas, anoreksijas, vēdera sāpju, pārmērīgu slāpju, apgrūtinātas elpošanas, apjukuma, neparasta nespēka vai miegainības gadījumos jāapsver diabētiskas ketoacidozes risks. Ja rodas šādi simptomi, pacients neatkarīgi no glikozes līmeņa viņa asinīs nekavējoties jāizmeklē attiecībā uz ketoacidozi.

To pacientu, kam ir iespējama vai diagnosticēta DKA, ārstēšana ar dapagliflozīnu nekavējoties jāpārtrauc.

Terapija jāpārtrauc plašu ķirurģisku operāciju vai akūtu nopietnu slimību dēļ stacionētiem pacientiem. Abos gadījumos pēc pacienta stāvokļa stabilizēšanās dapagliflozīna terapiju drīkst atsākt.

Pirms sākt dapagliflozīna lietošanu, jāapsver tie pacienta anamnēzes faktori, kas var radīt noslieci uz

ketoacidozi.

Lielāks DKA risks var būt pacientiem ar samazinātu bēta šūnu funkciju rezervi (piemēram, 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar zemu C peptīda līmeni, pieaugušajiem ar latentu autoimūnu diabētu (LADA) vai pacientiem ar pankreatītu anamnēzē), pacientiem ar patoloģijām, kas izraisa uzņemto uzturvielu daudzuma samazināšanos vai smagu dehidratāciju, pacientiem, kam ir samazinātas insulīna devas, un pacientiem, kam, piemēram, akūtas slimības, ķirurģiskas operācijas vai pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas dēļ ir palielināta nepieciešamība pēc insulīna. Šādiem pacientiem SGLT2 inhibitori jālieto piesardzīgi.

Pacientiem, kam SGLT2 inhibitoru lietošanas laikā jau ir bijusi DKA, SGLT2 inhibitoru terapijas atsākšana nav ieteicama, ja vien nav identificēts un novērsts cits nepārprotams DKA izraisījušais faktors.

Dapagliflozīna drošums un efektivitāte pacientiem ar 1. cukura tipa diabētu nav noteikta, un 1. tipa cukura diabēta slimnieku ārstēšanai dapagliflozīna lietošana nav atļauta. Klīniskajos pētījumos iegūtie ierobežotie dati liek uzskatīt, ka ar SGLT2 inhibitoriem ārstētiem 1. cukura tipa diabēta slimniekiem bieži rodas DKA.

Urīnceļu infekcijas

Apvienotā līdz 24 nedēļas ilgā analīzē, lietojot 10 mg dapagliflozīna, par urīnceļu infekcijām ziņots biežāk, nekā lietojot placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pielonefrītu novēroja retāk, un tas radās tikpat bieži, kā lietojot kontroles līdzekli. Glikozes izdalīšanās ar urīnu var būt saistīta ar palielinātu urīnceļu infekcijas risku, tādēļ, ārstējot pielonefrītu vai urosepsi, jāapsver īslaicīga dapagliflozīna lietošanas pārtraukšana.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem ir lielāka nieru darbības traucējumu iespējamība un/vai antihipertensīvo zāļu, kuras var izraisīt izmaiņas nieru darbībā, piemēram, angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru (AKE-I) un angiotensīna II 1. tipa receptoru blokatoru (ARB), lietošanas iespējamība. Uz gados vecākiem pacientiem attiecas tādi paši ieteikumi par nieru darbību kā uz visiem pacientiem (skatīt 4.2., 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Starp ≥ 65 gadus veciem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai nieru mazspēju saistītas blakusparādības vairāk bija ar dapagliflozīnu ārstētiem pacientiem nekā ar placebo ārstētiem pacientiem. Biežāk novērotā blakusparādība, kas saistīta ar nieru darbību, bija palielināts kreatinīna līmenis serumā; lielākā daļa blakusparādību bija pārejošas un atgriezeniskas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Gados vecākiem pacientiem var būt lielāks šķidruma zuduma risks, un ir lielāka iespējamība, ka viņi varētu tikt ārstēti ar diurētiskajiem līdzekļiem. Starp pacientiem, kuru vecums bija ≥65 gadi, ar šķidruma zudumu saistītas blakusparādības bija lielākai daļai ar dapagliflozīnu ārstēto pacientu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Terapeitiskā pieredze par 75 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežota. Dapagliflozīna terapijas uzsākšana šai populācijai nav ieteicama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

Pieredze pacientiem ar I – II funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas ir ierobežota, un klīniskos pētījumos nav iegūta pieredze par dapagliflozīna lietošanu pacientiem ar III –

IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas.

Lietošana ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem

Lai gan cēloniska saistība starp dapagliflozīnu un urīnpūšļa vēzi ir maz ticama (skatīt 4.8 un

5.3. apakšpunktu), dapagliflozīnu piesardzības apsvērumu dēļ nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar pioglitazonu. Pieejamie epidemioloģiskie dati par pioglitazonu liecina par nedaudz palielinātu urīnpūšļa vēža risku pacientiem ar cukura diabētu, kuri tiek ārstēti ar pioglitazonu.

Paaugstināts hematokrīts

Dapagliflozīna terapijas laikā novēroja hematokrīta paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu), tāpēc jāievēro piesardzība pacientiem ar jau paaugstinātu hematokrītu.

Apakšējās ekstremitātes amputācija

Pašlaik notiekošos ilgtermiņa klīniskajos pētījumos ar citu SGLT2 inhibitoru ir novērots lielāks apakšējās ekstremitātes amputācijas gadījumu skaits (galvenokārt kāju pirkstu). Nav zināms, vai tas ir zāļu klases efekts. Visiem pacientiem ar cukura diabētu, ir svarīgi pacientiem sniegt padomu par ikdienas profilaktiskās pēdu aprūpes nozīmi.

Urīna analīzes

Šo zāļu darbības mehānisma dēļ pacientiem, kuri lieto Edistride, būs pozitīvs rezultāts, nosakot glikozi urīnā.

Laktoze

Tabletes satur bezūdens laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Diurētiskie līdzekļi

Dapagliflozīns var palielināt tiazīdu un cilpas diurētisko līdzekļu urīndzenošo efektu un var palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Insulīns un insulīna sekrēciju veicinoši līdzekļi

Insulīns un insulīna sekrēciju veicinoši līdzekļi, piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi, izraisa hipoglikēmiju. Tādēļ, lai mazinātu hipoglikēmijas risku, lietojot kombinācijā ar dapagliflozīnu, var būt nepieciešama mazāka insulīna vai insulīna sekrēciju veicinoša līdzekļa deva (skatīt 4.2. un

4.8. apakšpunktu).

Farmakokinētiska mijiedarbība

Dapagliflozīna metabolisms notiek galvenokārt glikuronīdu konjugācijas ceļā, ko mediē UDP glikuronoziltransferāze 1A9 (UGT1A9).

In vitro pētījumos dapagliflozīns ne inhibēja citohromu P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ne inducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4. Tādēļ nav paredzams, ka dapagliflozīns varētu mainīt vienlaikus lietotu šo enzīmu metabolizētu zāļu metabolisko klīrensu.

Citu zāļu ietekme uz dapagliflozīnu

Mijiedarbības pētījumi, kas veikti veseliem cilvēkiem, izmantojot galvenokārt vienreizējas devas dizainu, liecina, ka metformīns, pioglitazons, sitagliptīns, glimepirīds, vogliboze, hidrohlortiazīds, bumetanīds, valsartāns vai simvastatīns dapagliflozīna farmakokinētiku neietekmē.

Pēc dapagliflozīna lietošanas vienlaikus ar rifampicīnu (dažādu aktīvu transportvielu un zāles metabolizējošu enzīmu induktors) novēroja dapagliflozīna sistēmiskās iedarbības (AUC) samazināšanos par 22 %, bet nekonstatēja klīniski nozīmīgu ietekmi uz 24 stundu laikā izdalīto glikozes daudzumu urīnā. Devas pielāgošana netiek ieteikta. Klīniski nozīmīga ietekme, lietojot vienlaikus ar citiem induktoriem (piemēram, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu), nav gaidāma.

Pēc dapagliflozīna lietošanas vienlaikus ar mefenāmskābi (UGT1A9 inhibitoru) novēroja dapagliflozīna sistēmiskās iedarbības palielināšanos par 55 %, bet bez klīniski nozīmīgas ietekmes uz

24 stundu laikā izdalīto glikozes daudzumu urīnā. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Dapagliflozīna ietekme uz citām zālēm

Mijiedarbības pētījumos, kas veikti veseliem cilvēkiem, izmantojot galvenokārt vienreizējas devas

dizainu, dapagliflozīns nemainīja metformīna, pioglitazona, sitagliptīna, glimepirīda, hidrohlortiazīda, bumetanīda, valsartāna, digoksīna (P-gp substrāta) vai varfarīna (S-varfarīna, CYP2C9 substrāta) farmakokinētiku vai varfarīna antikoagulējošo iedarbību, nosakot pēc INR. Kombinējot vienreizēju dapagliflozīna 20 mg devu un simvastatīnu (CYP3A4 substrāts), simvastatīna AUC palielinājās par 19 % un simvastatīna skābes AUC palielinājās par 31 %. Simvastatīna un simvastatīna skābes iedarbības pastiprināšanos neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Cita veida mijiedarbība

Smēķēšanas, diētas, augu izcelsmes preparātu un alkohola lietošanas ietekme uz dapagliflozīna farmakokinētiku nav pētīta.

Ietekme uz 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) testu

1,5-AG testa veikšana glikēmijas kontroles uzraudzībai nav ieteicama, jo, vērtējot glikēmijas kontroli pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, 1,5-AG mērījumi nav uzticami. Izmantojiet citas metodes glikēmijas kontroles uzraudzībai.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai ar pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas peridods

Grūtniecība

Nav datu par dapagliflozīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām pierādīta toksiska ietekme uz nierēm attīstības stadijas laikā, kas atbilst cilvēka grūtniecības otrajam un trešajam trimestrim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ dapagliflozīna lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī nav ieteicama.

Ja tiek konstatēta grūtniecība, ārstēšana ar dapagliflozīnu ir jāpārtrauc.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dapagliflozīns un/vai tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam. Pieejamie farmakodinamikas/toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par dapagliflozīna/metabolītu izdalīšanos pienā, kā arī par farmakoloģiski meditētu ietekmi ar krūti barotiem mazuļiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku jaundzimušajam/zīdainim. Dapagliflozīnu nedrīkst lietot zīdīšanas periodā.

Fertilitāte

Dapagliflozīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav pētīta. Žurku tēviņiem un mātītēm dapagliflozīns neietekmēja fertilitāti nevienā no pārbaudītajām devām.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Edistride neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, lietojot dapagliflozīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīnu.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Iepriekš noteiktā apvienotā 13 placebo kontrolētu pētījumu analīzē 2360 pacienti bija ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna un 2295 pacienti bija ārstēti ar placebo.

Biežāk ziņotās blakusparādības bija hipoglikēmija, kura bija atkarīga no katrā pētījumā izmantotās fona terapijas veida. Nelielu hipoglikēmijas epizožu biežums starp ārstēšanas grupām, arī placebo grupā bija līdzīgs, izņemot pētījumus, kuros dapagliflozīnu lietoja papildus sulfonilurīnvielas (SU) atvasinājumam un papildus insulīnam. Lietojot kombinētu terapiju ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu un papildus insulīnam, hipoglikēmijas sastopamība bija lielāka (skatīt tālāk apakšpunktu Hipoglikēmija).

Blakusparādību profila kopsavilkums

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos konstatētas šādas blakusparādības. Nevienai no

blakusparādībām nav konstatēta atkarība no devas. Tālāk uzskaitītās blakusparādības ir klasificētas atbilstoši sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasei (OSK). Sastopamības biežuma grupas ir definētas, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Blakusparādības ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzēa

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži*

Bieži*

Retāk**

Reti

klase

 

 

 

 

Infekcijas un

 

Vulvovaginīts,

 

 

infestācijas

 

balanīts

Sēnīšu

 

 

 

un līdzīgas

infekcija**

 

 

 

dzimumorgānu

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcijas*,b,c

 

 

 

 

Urīnceļu infekcija*,b,d

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Hipoglikēmija

 

Šķidruma

Diabētiska

uztures

(lietojot kopā ar SU

 

deficītsb,e

ketoacidozei

traucējumi

vai insulīnu)b

 

Slāpes**

 

Nervu sistēmas

 

Reibonis

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

Aizcietējums**

 

traucējumi

 

 

Mutes sausums**

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumij

 

 

audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

Muguras sāpes*

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Nieru un

 

Dizūrija

Niktūrija**

 

urīnizvades

 

Poliūrija*,f

Nieru darbības

 

sistēmas traucējumi

 

 

traucējumi**,b

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

Vulvovagināla

 

sistēmas traucējumi

 

 

nieze**

 

un krūts slimības

 

 

Dzimumorgānu

 

 

 

 

nieze**

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts

Palielināts

 

 

 

hematokrītsg

kreatinīna līmenis

 

 

 

Pazemināts nieru

asinīs**,b

 

 

 

kreatinīna klīrenssb

Palielināts

 

 

 

Dislipidēmijah

urīnvielas

 

 

 

 

līmenis asinīs**

 

aTabulā parādīti līdz 24. nedēļai iegūtie (īstermiņa) dati, neatkarīgi no glikēmijas līmeņa. bSīkāku informāciju skatīt tālāk atbilstošā apakšpunktā.

cVulvovaginīts, balanīts un līdzīgas dzimumorgānu infekcijas ietver, piemēram, iepriekš definētus terminus: vulvovagināla mikotiska infekcija, vagināla infekcija, balanīts, dzimumorgānu sēnīšinfekcija, vulvovagināla kandidoze, vulvovaginīts, kandidu izraisīts balanīts, dzimumorgānu kandidoze, dzimumorgānu infekcija, dzimumorgānu infekcija vīriešiem, dzimumlocekļa infekcija, vulvīts, bakteriāls vaginīts, vulvas abscess.

dUrīnceļu infekcijas ietver šādus ieteicamos terminus, kas norādītas ziņotā biežuma secībā: urīnceļu infekcija, cistīts, urīnceļu Escherichia infekcija, uroģenitālā trakta infekcija, pielonefrīts, trigonīts, uretrīts, nieru infekcija un prostatīts.

eŠķidruma zudums ietver, piemēram, šādus iepriekš definētus terminus: dehidratācija, hipovolēmija, hipotensija. fPoliūrija ietver ieteicamos terminus: pollakiūrija, poliūrija, pastiprināta urīna izdalīšanās.

gVidējās hematokrīta pārmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2,30 %, lietojot 10 mg dapagliflozīna, un -

0,33 %, lietojot placebo. Par hematokrīta raksturlielumiem, kas pārsniedz 55 %, ziņoja 1,3 % ar 10 mg dapagliflozīna ārstēto pētāmo personu, salīdzinot ar 0,4 % placebo lietojušo pētāmo personu.

hVidējā procentuālā pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu, lietojot 10 mg dapagliflozīna un placebo, bija attiecīgi šāda: kopējais holesterīns 2,5 %, salīdzinot ar 0,0 %; ABL holesterīns 6,0%, salīdzinot ar 2,7 %; ZBL holesterīns 2,9 %, salīdzinot ar –1,0 %; triglicerīdi –2,7 %, salīdzinot ar -0,7 %.

iSkatīt 4.4. apakšpunktu.

j Nevēlamā blakusparādība tika identificēta dapagliflozīna lietošanas pēcreģistrācijas novērošanā. Izsitumi ir raksturojami, izmantojot šādus ieteicamos terminus, kas ir norādīti atbilstoši biežumam klīniskajos pētījumos: izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, niezoši izsitumi, makulāri izsitumi, makulopapulāri izsitumi, pustulāri izsitumi, vezikulāri izsitumi un eritematozi izsitumi. Aktīvi un placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos (dapagliflozīns: N=5936, visu veidu kontrole: N=3403) izsitumu biežums bija vienāds attiecīgi dapagliflozīnam (1,4 %) un visu veidu kontrolei (1,4 %).

*Ziņots ≥ 2 % pacientuun ≥ 1 % vai vairāk, un vismaz par 3 pacientiem vairāk no pacientiem , kas ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna, salīdzinot ar placebo lietotājiem.

** Pētnieks ziņojis kā par iespējami saistītu, varbūtēji saistītu vai saistītu ar pētāmo zāļu lietošanu ≥ 0,2 % pacientu un par ≥ 0,1 % un vismaz 3 pacientiem vairāk dapagliflozīna 10 mg grupā , salīdzinot ar placebo.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hipoglikēmija

Hipoglikēmijas biežums bija atkarīgs no katrā pētījumā izmantotās fona terapijas veida.

Pētījumos, kuros dapagliflozīnu lietoja monoterapijā vai kuros pievienoja metformīnam vai sitagliptīnam (ar vai bez metformīna), līdz 102 nedēļas ilgas ārstēšanas laikā vieglu hipoglikēmijas epizožu biežums starp ārstēšanas grupām, arī placebo grupā, bija līdzīgs (< 5 %). Visos pētījumos smagi hipoglikēmijas gadījumi bija retāk un vienlīdz bieži ar dapagliflozīnu vai placebo ārstētās grupās. Pētījumos, kuros dapagliflozīnu pievienoja sulfonilurīnvielas atvasinājumam vai insulīnam, hipoglikēmijas biežums bija lielāks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pētījumā, kurā dapagliflozīnu pievienoja glimepirīdam, par vieglām hipoglikēmijas epizodēm 24. un 48. nedēļā biežāk ziņots grupā, kurā pacientus ārstēja ar 10 mg dapagliflozīna un glimepirīdu (attiecīgi 6,0 % un 7,9 %), nekā grupā, kuras dalībnieki saņēma placebo un glimepirīdu (attiecīgi 2,1 % un 2,1 %).

Pētījumā, kurā dapagliflozīnu pievienoja insulīnam, pēc 24 un 104 nedēļām par smagām hipoglikēmijas epizodēm ziņots attiecīgi 0,5 % un 1,0 % pacientu, kurus ārstēja ar 10 mg lielām dapagliflozīna devām un insulīnu, un 0,5 % pacientu, kuri saņēma placebo un insulīnu. Pēc 24 un

104 nedēļām par vieglām hipoglikēmijas epizodēm ziņots attiecīgi 40,3 % un 53,1 % pacientu, kuri saņēma 10 mg lielas dapagliflozīna devas un insulīnu, un 34,0 % un 41,6 % pacientu, kuri saņēma placebo un insulīnu.

Līdz 24 nedēļas ilgā pētījumā pēc lietošanas papildus metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem nav aprakstīti smagas hipoglikēmijas gadījumi. Vieglas hipoglikēmijas gadījumi ir aprakstīti 12,8 % pacientu, kuri saņēma 10 mg lielas dapagliflozīna devas kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, un 3,7 % pacientu, kuri saņēma placebo kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu.

Šķidruma zudums

Par reakcijām, kas saistītas ar šķidruma deficītu (tostarp ziņojumi par dehidratāciju, hipovolēmiju vai hipotensiju), ziņots 1,1 % un 0,74 % pacientu, kuri saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo; nopietnas reakcijas radās < 0,2 % pacientu un vienlīdz bieži 10 mg dapagliflozīna un placebo lietotājiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vulvovaginīts, balanīts un līdzīgas dzimumorgānu infekcijas

Par vulvovaginītu, balanītu un līdzīgām dzimumorgānu infekcijām ziņots 5, 54 % un 0,6 % pacientu, kuri saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo. Lielākā daļa infekciju bija vieglas līdz vidēji smagas, un pacienti reaģēja uz sākotnējo standartterapijas kursu; to dēļ ārstēšana ar dapagliflozīnu bija jāpārtrauc reti. Šīs infekcijas biežāk radās sievietēm (8,4 % un 1,2 % attiecīgi dapagliflozīna un placebo grupās), un pacientiem, kam anamnēzē ir bijušas šādas infekcijas, bija lielāka infekcijas recidīva iespējamība.

Urīnceļu infekcijas

Par urīnceļu infekcijām, lietojot 10 mg dapagliflozīna, ziņots biežāk, nekā lietojot placebo (attiecīgi 4,3 %, salīdzinot ar 3,7 %; skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielākā daļa infekciju bija vieglas līdz vidēji smagas, un pacienti reaģēja uz sākotnējo standartetarpijas kursu; šo infekciju dēļ ārstēšana ar dapagliflozīnu bija jāpārtrauc reti. Šīs infekcijas biežāk novēroja sievietēm, un pacientiem, kam anamnēzē bija šādas infekcijas, bija lielāka infekcijas recidīva iespējamība.

Paaugstināts kreatinīna līmenis

Ar paaugstinātu kreatinīna līmeni saistītās blakusparādības bija grupētas (t. i., samazināts nieru kreatinīna klīrenss, nieru darbības traucējumi, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs un samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums). Par šo reakciju grupu ziņoja 3,2 % un 1,8 % pacientu, kas saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo. Pacientiem ar normālu nieru darbību vai viegliem nieru darbības traucējumiem (sākotnējais eGFĀ ≥ 60 ml/min/1,73m2) par šo reakciju grupu ziņoja 1,3 % un 0,8 % pacientu, kas saņēma attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo. Šīs reakcijas biežāk bija pacientiem, kam sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 60 ml/min/1,73m2 (18,5 % 10 mg dapagliflozīna, salīdzinot ar 9,3 % placebo).

Papildus analizējot pacientus, kam radās ar nieru darbību saistītas blakusparādības, atklājās, ka vairumam kreatinīna līmenis serumā mainījās ≤ 0,5 mg/d, salīdzinot ar sākumstāvokli. Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās, turpinot ārstēšanu, parasti bija īslaicīga vai izzuda pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Parathormons (PTH)

Novēroja nelielu PTH līmeņa paaugstināšanos serumā, un tā bija izteiktāka pacientiem ar sākotnēji augstāku PTH koncentrāciju. Divu gadu ārstēšanās laikā pacientiem ar normālu nieru funkciju vai viegliem nieru darbības traucējumiem kaulu minerālu blīvuma rādītāji neliecināja par kaulu masas zudumu.

Ļaundabīgi audzēji

Klīnisko pētījumu laikā kopējā pacientu daļa, kuriem bijuši ļaundabīgi vai nekonkretizēti audzēji, bija līdzīga starp pacientiem, kas ārstēti ar dapagliflozīnu (1,5 %) un pacientiem, kas saņēma placebo/salīdzināšanai izmantoto līdzekli (1,5 %), un dzīvniekiem iegūtie dati neliecināja par kancerogenitāti vai mutagenitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vērtējot gadījumus, kad audzēji radās dažādās orgānu sistēmās, ar dapagliflozīna lietošanu saistītais relatīvais risks dažiem audzējiem (urīnpūšļa, prostatas, krūts) bija virs 1 un citiem audzējiem (piemēram, asins un limfātiskās sistēmas, olnīcu, nieru) zem 1, nepalielinot kopējo ar dapagliflozīna lietošanu saistīto audzēju risku. Palielinātais/samazinātais risks nebija statistiski nozīmīgs nevienā no orgānu sistēmām. Ņemot vērā faktu, ka neklīniskajos pētījumos netika atklāti audzēji, kā arī īso laiku starp pirmo zāļu lietošanas reizi un audzēja diagnosticēšanu, cēlonisku sakarību uzskata par maz ticamu. Skaitliskā krūts, urīnpūšļa un prostatas audzēju atšķirība jāvērtē uzmanīgi, tāpēc tā tiks vēl pētīta pēcreģistrācijas perioda pētījumos.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥65 gadi)

Pacientu grupā no 65 gadu vecuma blakusparādības, kas saistītas ar nieru darbības traucējumiem vai mazspēju, novēroja 7,7 % ar dapagliflozīnu ārstēto pacientu un 3,8 % ar placebo ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Biežākā ar nieru darbību saistītā blakusparādība bija paaugstināts kreatinīna līmenis serumā. Vairums šādu reakciju bija pārejošas un atgriezeniskas. Pacientu grupā no 65 gadu vecuma blakusparādības, kas saistītas ar šķidruma zudumu un visbiežāk izpaudās hipotensijas veidā, novēroja 1,7 % un 0,84 % attiecīgi ar dapagliflozīnu ārstēto pacientu un ar placebo ārstēto pacientu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot nacionālo ziņošanas sistēmu, kasnorādīta V pielikumā.

4.9.Pārdozēšana

Dapagliflozīns neizraisīja toksicitāti veseliem cilvēkiem, lietojot vienreizējas perorālas līdz 500 mg lielas devas (50 reižu lielāka deva par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu). Šiem pacientiem bija nosakāms glikozes līmenis urīnā ar devu saistītu laika periodu (vismaz 5 dienas 500 mg devai), un nebija ziņojumu par dehidratāciju, hipotensiju vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, kā arī nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz QTc intervālu. Hipoglikēmijas sastopamība bija līdzīga kā placebo. Klīniskos pētījumos, kuros devas līdz 100 mg vienreiz dienā (10 reižu lielāka deva par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu) lietoja divas nedēļas veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, hipoglikēmijas sastopamība bija nedaudz lielāka nekā lietojot placebo un nebija atkarīga no devas. Blakusparādību, tajā skaitā arī dehidratācijas vai hipotensijas, biežums bija līdzīgs, kā lietojot placebo, un nekonstatēja klīniski nozīmīgas ar devu saistītas laboratorisko raksturlielumu, tostarp elektrolītu un nieru darbību raksturojošu biomarķieru līmeņa pārmaiņas serumā.

Pārdozēšanas gadījumā jāsāk atbalstoša ārstēšana atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim. Dapagliflozīna izvadīšana ar hemodialīzes palīdzību nav pētīta.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: diabēta ārstēšanai, nātrija glikozes ko-transportvielas 2 (SGLT2) inhibitors, ATĶ kods: A10BK01

Darbības mehānisms

Dapagliflozīns ir ļoti spēcīgs (Ki: 0,55 nM), selektīvs un atgriezenisks nātrija glikozes ko- transportvielas 2 (SGLT2) inhibitors.

SGLT2 ekspresija notiek selektīvi nierēs, ekspresija nav novērota vairāk nekā 70 citos audos, tostarp aknās, skeleta muskuļos, taukaudos, krūšu dziedzeros, urīnpūslī un galvas smadzenēs. SGLT2 ir galvenā transportviela, kas nodrošina glikozes reabsorbciju no glomerulārā filtrāta atpakaļ asinsritē. Neraugoties uz hiperglikēmiju 2. cukura tipa diabēta slimniekiem, filtrētās glikozes reabsorbcija turpinās. Dapagliflozīns uzlabo glikozes līmeni plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas, samazinot glikozes reabsorbciju nierēs, kā rezultātā notiek glikozes izvadīšana ar urīnu. Šo glikozes ekskrēciju (glikurētisko ietekmi) novēro pēc pirmās devas, tā turpinās 24 stundu dozēšanas starplaikā un saglabājas visu ārstēšanas laiku. Glikozes daudzums, kas ar šī mehānisma palīdzību tiek izvadīts caur nierēm, ir atkarīgs no glikozes koncentrācijas asinīs un GFĀ. Dapagliflozīns neietekmē normālu endogēnu glikozes veidošanos, reaģējot uz hipoglikēmiju. Dapagliflozīns darbojas neatkarīgi no insulīna sekrēcijas un insulīna darbības. Edistride klīniskos pētījumos novēroja bēta šūnu funkcijas homeostāzes modeļa (HOMA bēta šūnas) vērtējuma uzlabošanos.

Dapagliflozīna izraisīta glikozes izdalīšanās ar urīnu (glikurēze) ir saistīta ar kaloriju zudumu un ķermeņa masas samazināšanos. Glikozes un nātrija vienlaikus transporta nomākums dapagliflozīna ietekmē ir saistīts arī ar vieglu diurēzi un īslaicīgu nātrijurēzi.

Dapagliflozīns nenomāc citas glikozes transportvielas, kas ir nozīmīgas glikozes transportam perifēros audos, un tas ir > 1400 reižu selektīvāks pret SGLT2 nekā pret SGLT1, kas ir galvenā zarnās esošā transportviela, kas nodrošina glikozes absorbciju.

Farmakodinamiskā ietekme

Pēc dapagliflozīna lietošanas veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. cukura tipa diabētu novēroja ar urīnu izdalītā glikozes daudzuma palielināšanos. Lietojot dapagliflozīna 10 mg dienas devu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu 12 nedēļas, ar urīnu dienā izdalījās aptuveni 70 g glikozes (atbilst 280 kcal dienā). Pierādījumus par ilgstošu glikozes ekskrēciju novēroja pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot dapagliflozīnu pa 10 mg dienā līdz diviem gadiem ilgi.

Šī glikozes izdalīšanās ar urīnu, lietojot dapagliflozīnu, izraisa arī osmotisku diurēzi un palielina urīna tilpumu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Urīna tilpuma palielinājums pacientiem ar 2. tipa cukura

diabētu, kas ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna, saglabājās pēc 12 nedēļām un sasniedza aptuveni 375 ml dienā. Urīna tilpuma palielināšanās bija saistīta ar nelielu un īslaicīgu nātrija daudzuma palielināšanos urīnā, bet nebija saistīta ar nātrija koncentrācijas pārmaiņām serumā.

Īslaicīgi (3 – 7 dienas) palielinājās arī urīnskābes izdalīšanās ar urīnu un to pavadīja ilgstoša urīnskābes koncentrācijas samazināšanās serumā. Pēc 24 nedēļām urīnskābes koncentrācijas samazināšanās serumā bija robežās no –48,3 līdz –18,3 mikromoli/l (no -0,87 līdz -0,33 mg/dl).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Četrpadsmit dubultmaskētus, randomizētus, kontrolētus klīniskos pētījumus veica 7056 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lai novērtētu Edistride efektivitāti un drošumu; 4 737 pacientus šajos pētījumos ārstēja ar dapagliflozīnu. Divpadsmit pētījumos ārstēšanas perioda ilgums bija 24 nedēļas, astoņiem pētījumiem bija no 24 līdz 80 nedēļām ilgs ilgtermiņa pagarinājums (līdz kopējam pētījuma ilgumam 104 nedēļas), vienā pētījumā ārstēšanas perioda ilgums bija 28 nedēļas, un viens pētījums bija 52 un 104 nedēļu ilgs ar 52 nedēļas ilgu pagarinājumu (pētījuma kopējais ilgums bija 208 nedēļas). Vidējais diabēta ilgums bija no 1,4 līdz 16,9 gadiem. Piecdesmit procentiem (50 %) bija viegli nieru darbības traucējumi, un 11 % bija vidēji smagi nieru darbības traucējumi. Piecdesmit viens procents (51 %) pacientu bija vīrieši, 84 % bija baltās rases pārstāvji, 8 % bija aziāti, 4 % bija melnādainie un 4 % bija citu rasu pārstāvji. Astoņdesmit vienam procentam

(81 %) pacientu ķermeņa masas indekss (ĶMI) bija ≥ 27. Pacientiem ar nepietiekami kompensētu 2. tipa cukura diabētu un hipertensiju tika veikti arī divi 12 nedēļu, placebo kontrolēti pētījumi.

Glikēmijas kontrole

Monoterapija

Dubultmaskētu, placebo kontrolētu 24 nedēļas ilgu pētījumu (ar papildu pagarinājuma periodu) veica, lai novērtētu monoterapijas ar Edistride drošumu un efektivitāti pacientiem ar nepietiekami kontrolētu 2. tipa cukura diabētu. Terapija ar dapagliflozīnu vienreiz dienā izraisīja statistiski nozīmīgu (p < 0,0001) HbA1c samazinājumu, salīdzinot ar placebo (2. tabula).

Pagarinājuma periodā HbA1c samazinājums saglabājās līdz 102. nedēļai (-0,6 1 %, un -0,17 % pielāgotā vidējā pārmaiņa no sākotnējā rādītāja, lietojot attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo).

2. tabula. 24. nedēļas rezultāti (LOCFa) placebo kontrolētā pētījumā, lietojot dapagliflozīnu monoterapijas veidā.

 

 

Monoterapija

 

Dapagliflozīns

Placebo

 

10 mg

 

 

 

 

Nb

HbA1c (%)

8,01

7,79

Sākotnēji (vidēji)

Pārmaiņa no sākotnējā rādītājac

-0,89

-0,23

Atšķirības no placeboc

-0,66*

 

(95 % TI)

(-0,96, -0,36)

 

 

 

 

Pacienti (%), kas sasniedz:

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

Pielāgots atbilstoši

50,8§

31,6

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

Sākotnēji (vidēji)

94,13

88,77

Pārmaiņas no sākotnējā

-3,16

-2,19

rādītājac

-0,97

 

Atšķirības no placeboc

(-2,20, 0,25)

 

(95 % TI)

 

 

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms akūtas terapijas pacientiem, kam tā veikta) bVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz dienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā dubultmaskētajā

periodā.

cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai. *p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo.

§ Nav novērtēta statistiskā ticamība secīgu pārbaudes procedūru rezultātā sekundāriem vērtētiem raksturlielumiem.

Kombinēta terapija

52 nedēļas ilgā ar aktīvu līdzekli kontrolētā līdzvērtīguma pētījumā (ar 52 un 104 nedēļu ilgiem pagarinājuma periodiem) Edistride vērtēja kā papildterapiju metformīnam, salīdzinot ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (glipizīdu), lietojot to papildus metformīnam pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c > 6,5 % un ≤ 10 %). Rezultāti liecināja par līdzīgu vidējo HbA1c samazinājumu no pētījuma sākuma līdz 52. nedēļai, salīdzinot ar glipizīdu, tādējādi apliecinot līdzvērtīgumu (3. tabula). 104. nedēļā pielāgotās vidējās HbA1c pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, dapagliflozīna un glipizīda grupā bija attiecīgi -0,32 % un -0,14 %. 208. nedēļā pielāgotās vidējās HbA1c pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, dapaglifozīna un glipizīda grupā bija attiecīgi –0,10 % un 0,20 %. Pēc 52, 104 un 208 nedēļām ar dapagliflozīnu ārstētajā grupā ievērojami mazāka pacientu daļa (attiecīgi 3,5 %, 4,3 % un 5,0 %) bija piedzīvojusi vismaz vienu hipoglikēmijas gadījumu, salīdzinot ar glipizīdu ārstēto grupu (attiecīgi 40,8 %, 47,0 % un 50,0 % pacientu). Pacientu daļa, kas 104. un 208. nedēļā turpināja piedalīties pētījumā, bija 56,2 % un 39,7 %ar dapagliflozīnu ārstētajā grupā un 50,0 % un 34,6 % ar glipizīdu ārstētajā grupā.

3. tabula. 52. nedēļas rezultāti (LOCFa) ar aktīvu līdzekli kontrolētā pētījumā, kurā dapagliflozīns salīdzināts ar glipizīdu, pievienojot tos metformīnam

Raksturlielums

Dapagliflozīns

Glipizīds

 

+ metformīns

+ metformīns

 

 

 

Nb

HbA1c (%)

 

 

Sākotnēji (vidēji)

7,69

7,74

Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac

-0,52

-0,52

Atšķirības, salīdzinot ar glipizīda

0,00d

 

+metformīna terapijuc

(-0,11, 0,11)

 

(95 % TI)

 

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

Sākotnēji (vidēji)

88,44

87,60

Pārmaiņas no sākotnējā rādītājac

-3,22

1,44

Atšķirības, salīdzinot ar glipizīda

-4,65*

 

+metformīna terapijuc

(-5,14, -4,17)

 

(95 % TI)

 

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums.

bRandomizētie un ārstētie pacienti, kam veikts efektivitātes mērījums pētījuma sākumā un vismaz vienreiz vēlāk. cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai.

dLīdzvērtīgs glipizīdam + metformīnam. *p vērtība < 0,0001.

Dapagliflozīns kā papildterapija metformīnam, glimepirīdam, metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam, sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) vai insulīnam izraisīja statistiski ticamu HbA1c vērtības samazinājumu pēc 24 nedēļām, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo (p < 0,0001; 4., 5. un 6. tabula).

HbA1c samazinājums, ko novēroja 24. nedēļā, papildterapijas pētījumos (glimepirīds un insulīns) saglabājās līdz 48. nedēļai (lietojot glimepirīdu) un līdz 104. nedēļai (lietojot insulīnu). 48. nedēļā, lietojot papildus sitagliptīnam (ar vai bez metformīna), pielāgotās vidējās pārmaiņas no sākotnējā rādītāja attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo grupai bija -0,30 % un 0,38 %. Pētījumā par papildterapiju metformīnam HbA1c samazinājums saglabājās līdz 102. nedēļai (-0,78 % un 0,02 % pielāgotās vidējās pārmaiņas no sākotnējā rādītāja attiecīgi 10 mg un placebo grupai). 104. nedēļā, lietojot insulīnu (papildus lietojot vai nelietojot perorālos glikozes līmeni pazeminošos līdzekļus), pielāgotais vidējais HbA1c samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, dapagliflozīna 10 mg devas un placebo grupā, bija attiecīgi -0,71 % un -0,06 %. Pacientiem, kurus ārstēja ar 10 mg lielām dapagliflozīna devām, pēc 48 un 104 nedēļām, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, saglabājās stabila insulīna dienas deva, kas bija vidēji 76 SV. Placebo grupā pēc 48 un 104 nedēļām insulīna dienas deva bija palielinājusies vidēji par attiecīgi 10,5 SV un 18,3 SV (vidējā dienas deva bija attiecīgi 84 SV un 92 SV). Pacientu daļa, kas 104. nedēļā turpināja piedalīties pētījumā, bija 72,4 % ar 10 mg lielām dapagliflozīna devām ārstētajā grupā un 54,8 % grupā, kas saņēma placebo.

4. tabula. 24 nedēļu (LOCFa) placebo kontrolētu pētījumu rezultāti, lietojot dapagliflozīnu papildus metformīnam vai sitagliptīnam (ar vai bez metformīna)

Papildterapijas kombinācija

 

Metformīns1

DPP-4 inhibitors (sitagliptīns2)

 

 

 

± metformīns1

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozīns

Placebo

Dapaglifozīns

Placebo

 

10 mg

 

10 mg

 

 

 

 

 

 

Nb

HbA1c (%)

 

 

 

 

Sākotnēji (vidēji)

7,92

8,11

7,90

7,97

Pārmaiņa no

 

 

 

 

sākotnējā

-0,84

-0,30

-0,45

0,04

rādītājac

 

 

 

 

Atšķirība no

-0,54*

 

-0,48*

 

placeboc

 

 

(95 % TI)

(-0,74, -0,34)

 

(-0,62,-0,34)

 

 

 

 

 

 

Pacienti (%), kas

 

 

 

 

sasniedz: HbA1c

 

 

 

 

< 7 %

 

 

 

 

Pielāgots atbilstoši

 

 

 

 

sakotnējam

40,6**

25,9

 

 

radītājam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ķermeņa masa

 

 

 

 

(kg)

 

 

 

 

Sākotnēji (vidēji)

86,28

87,74

91,02

89,23

Pārmaiņa no

-2,86

-0,89

-2,14

-0,26

sākuma rādītājac

Atšķirība no

-1,97*

 

-1,89*

 

placeboc

 

 

(95 % TI)

(-2,63, -1,31)

 

(-2,37, -1,40)

 

1Metformīns ≥ 1500 mg dienā; ; 2sitagliptīns 100 mg dienā.

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms akūtas terapijas pacientiem, kam tā veikta).

bVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz dienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā dubultmaskētajā periodā.

cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai.

*p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo + perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis. **p vērtība < 0,05, salīdzinot ar placebo + perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis.

5. tabula. 24 nedēļas ilgu ar placebo kontrolētu pētījumu rezultāti par dapagliflozīna lietošanu papildus sulfonilurīnvielas atvasinājumam (glimepirīdam) vai metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam.

Papildterapijas kombinācija

 

Sulfonilurīnvielas atvasinājums

Sulfonilurīnvielas atvasinājums

 

 

(glimepirīds1)

 

+ metformīns2

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozīns

Placebo

Dapagliflozīns

Placebo

 

10 mg

 

10 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

Na

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Sākotnēji (vidēji)

8,07

 

8,15

8,08

 

8,24

Pārmaiņa no

–0,82

–0,13

–0,86

–0,17

sākotnējā

–0,68*

 

−0,69*

 

rādītājac

 

 

 

(−0,89, −0,49)

 

 

 

 

 

 

Atšķirība no

(–0,86, –0,51)

 

 

 

 

placeboc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti (%), kas

 

 

 

 

 

 

sasniedz:

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

 

 

(LOCFd)

 

 

 

 

 

 

Pielāgots atbilstoši

31,7*

13,0

31,8*

11,1

sakotnējam

 

 

 

 

 

 

radītājam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ķermeņa masa

 

 

 

 

 

 

(kg) (LOCFd)

 

 

 

 

 

 

Sākotnēji (vidēji)

80,56

80,94

88,57

90,07

Pārmaiņa no

–2,26

–0,72

–2,65

–0,58

sākuma rādītājac

–1,54

*

 

−2,07

*

 

Atšķirība no

 

 

 

 

(–2,17, –0,92)

 

(−2,79, −1,35)

 

placeboc

 

 

 

 

 

 

(95 % TI)

1 Glimepirīds 4 mg dienā; 2 metformīns (tūlītējas vai ilgstošas iedarbības forma) ≥ 1500 mg dienā kopā ar maksimālo panesamo sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu, kam jāatbilst vismaz pusei minimālās devas vismaz astoņas nedēļas pirms pacienta iekļaušanas.

aRandomizētie un ārstētie pacienti, kam noteikts sākuma rādītājs un vismaz viens vēlāk noteikts rādītājs.

b1. un 2. slejā HbA1c analizēts, izmantojot LOCF (skatīt d zemteksta piezīmi); 3. un 4. slejā HbA1c analizēts, izmantojot LRM (skatīt e zemteksta piezīmi).

cMazākā vidējā kvadrāta vērtība, pielāgota sākotnējai vērtībai.

dLOCF – pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms akūtas terapijas pacientiem, kam tā veikta).

eLRM – Longitudināla atkārtotu mērījumu rezultātu analīze.

*p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo kopā ar perorālām glikozes līmeni pazeminošām zālēm.

6. tabula. 24. nedēļas rezultāti (LOCFa) placebo kontrolētā pētījumā, lietojot dapagliflozīnu kombinācijā ar insulīnu (atsevišķi vai kopā ar perorāliem glikozes līmeni pazeminošiem līdzekļiem)

 

10 mg dapagliflozīna

Placebo

 

+ insulīns

+ insulīns

 

± perorālie glikozes līmeni

± perorālie glikozes līmeni

 

pazeminošie līdzekļi2

pazeminošie līdzekļi2

N

HbA1c (%)

 

 

Sākotnēji (vidēji)

8,58

8,46

Pārmaiņas no sākotnējā

-0,90

-0,30

rādītājac

-0,60*

 

Atšķirība no placeboc

(-0,74, -0,45)

 

(95 % TI)

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

Sākotnēji (vidēji)

94,63

94,21

Pārmaiņas no sākotnējā

-1,67

0,02

Rādītājac

-1,68*

 

Atšķirība no placeboc

(-2,19, -1,18)

 

(95 % TI)

 

 

Vidējā insulīna dienas deva

 

 

(SV)1

 

 

Sākotnēji (vidēji)

77,96

73,96

Pārmaiņas no sākotnējā

-1,16

5,08

stāvokļac

-6,23*

 

Atšķirība no placeboc

(-8,84, -3,63)

 

(95 % TI)

 

 

Pacienti, kam vidējā insulīna

 

 

dienas deva samazināta par

19,7**

11,0

vismaz 10 % (%)

 

 

aLOCF: pēdējais iepriekš veiktais novērojums (pirms pirmās insulīna devas palielināšanas, ja tā nepieciešama, vai šajā dienā).

bVisi randomizētie pacienti, kuri lietoja vismaz dienu dubultmaskēto pētījuma zāļu devu īslaicīgajā dubultmaskētajā periodā.

cMazākā vidējā kvadrāta vērtība pielāgota sākotnējai vērtībai un tiek lietots perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis.

*p vērtība < 0,0001, salīdzinot ar placebo + insulīns ± perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis. **p vērtība < 0,05, salīdzinot ar placebo + insulīns ± perorāls glikozes līmeni pazeminošs līdzeklis.

1Insulīna (tostarp īslaicīgas darbības, vidēji ilgas darbības un bazālā insulīna) devas palielināšana bija atļauta tikai tad, ja pacienti atbilda iepriekš definētiem kritērijiem par glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā.

2Piecdesmit procenti pacientu pētījuma sākumā saņēma insulīna monoterapiju; 50 % saņēma 1 vai 2 perorālos glikozes līmeni pazeminošos līdzekļus papildus insulīnam: no šīs grupas 80 % saņēma tikai metformīnu, 12 % saņēma metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, un pārējie saņēma citus perorālos glikozes līmeni pazeminošos līdzekļus.

Kombinēta terapija ar ilgstošas darības eksenatīdu

28 nedēļas ilgā, dubultmaskētā, ar aktīvām salīdzināmām zālēm kontrolētā pētījumā dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda (GLP-1 receptoru agonista) kombinācija tika salīdzināta ar atsevišķi lietotu dapagliflozīnu un atsevišķi lietotu ilgstošas darbības eksenatīdu pacientiem, kuru glikēmijas kontrole nebija adekvāta, lietojot metformīnu monoterapijā (HbA1c ≥ 8% un ≤ 12%). Visās terapijas grupās HbA1c līmenis pazeminājās, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem. Lietojot 10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinēto terapiju, tika konstatēts lielāks HbA1c pazeminājums, salīdzinot ar sākotnējo vērtību, nekā lietojot dapagliflozīnu monoterapijā vai ilgstošas darbības eksenatīdu monoterapijā (7. tabula).

7. tabula. Viena 28 nedēļas ilga pētījuma rezultāti par dapagliflozīnu un ilgstošas darbības eksenatīdu kombinācijā ar metformīnu, salīdzinot ar dapagliflozīnu monoterapijā un ilgstošas darbības eksenatīdu monoterapijā (ārstēšanai paredzētie pacienti)

 

10 mg

10 mg

2 mg ilgstošas

 

dapagliflozīna

dapagliflozīna

darbības

 

QD

QD

eksenatīda

 

+

+

QW

 

 

placebo QW

+

 

2 mg ilgstošas

 

placebo QD

 

darbības

 

 

Raksturlielums

eksenatīda QW

 

 

N

HbA1c (%)

9,29

9,25

9,26

Sākotnēji (vidēji)

Pārmaiņas no sākotnējā

-1,98

-1,39

-1,60

rādītājaa

 

-0,59*

-0,38**

Pārmaiņu no sākotnējā

 

 

(-0,84, -0,34)

(-0,63, -0,13)

radītāja atšķirība (vidējā)

 

 

 

 

starp kombinācijas un

 

 

 

viena aktīvās vielas

 

 

 

grupām (95 % TI)

 

 

 

Pacienti (%), kuri

44,7

19,1

26,9

sasniedza HbA1c <7%

 

 

 

Ķermeņa masa (kg)

 

 

 

Sākotnēji (vidēji)

92,13

90,87

89,12

Pārmaiņas no sākotnējā

-3,55

-2,22

-1,56

rādītājaa

 

-1,33*

-2,00*

Pārmaiņu no sākotnējā

 

radītāja atšķirība (vidējā)

 

(-2,12, -0,55)

(-2,79, -1,20)

starp kombinācijas un viena aktīvās vielas grupām (95 % TI)

QD= vienreiz dienā, QW= vienreiz nedēļā, N=pacientu skaits, TI= ticamības intervāls aPielāgotās mazāko kvadrātu vidējās vērtības un pārmaiņu no sākotnējā radītāja atšķirības starp terapijas grupām 28. nedēļā ir modelētas, izmantojot jauktu modeli ar atkārtotiem mērījumiem, ieskaitot terapiju, reģionu, sākotnējā HbA1c apakšgrupu (< 9,0% vai ≥ 9,0%), nedēļu, un terapijas attiecīgajā nedēļā mijiedarbību kā fiksētus faktorus, bet sākotnējo rādītāju kā kovariantu.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Visas p vērtības ir atbilstoši kardinalitātei koriģētas p vērtības.

Analīzēs nav iekļauti mērījumi pēc glābējterapijas un pēc priekšlaicīgas pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā

Ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna monoterapijas veidā vai lietojot to papildus metformīnam, glimepirīdam, metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam, sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) vai insulīnam, izraisīja statistiski ticamu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā samazinājumu (no -1, 90 līdz -1,20 mmol/l [no -34,2 līdz -21,7 mg/dl]), salīdzinot ar placebo (no-0,33 līdz 0,21 mmol/l [no -6,0 līdz 3,8 mg/dl]). Šo ietekmi novēroja ārstēšanas 1. nedēļā, un tā saglabājās pētījumos, kas bija pagarināti līdz 104 nedēļām.

10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinētā terapija izraisīja būtiski lielāku glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā pazeminājumu 28. nedēļā: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), salīdzinot ar -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) dapagliflozīnam monoterapijā (p < 0,001) un -

2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) eksenatīdam monoterapijā (p < 0,001).

Glikozes līmenis pēc ēšanas

Ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna papildus glimepirīdam izraisīja statistiski ticamu glikozes līmeņa pazemināšanos 2 stundas pēc ēšanas pēc 24 nedēļām, un šis pazeminājums saglabājās līdz 48. nedēļai.

Ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna papildus sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) radīja glikozes līmeņa pazemināšanos 2 stundas pēc ēšanas pēc 24 nedēļām, un šis pazeminājums saglabājās līdz 48.nedēļai.

10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinētā terapija izraisīja būtiski lielāku glikozes līmeņa 2 stundas pēc ēšanas pazeminājumu 28. nedēļā.

Ķermeņa masa

Lietojot 10 mg dapagliflozīna papildus metformīnam, glimepirīdam, metformīnam un sulfonilurīnvielas atvasinājumam, sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) vai insulīnam, pēc 24 nedēļām statistiski ticami samazinājās ķermeņa masa (p < 0,0001, 4. un 5. tabula). Šī iedarbība saglabājās arī ilgtermiņa pētījumos. Pēc 48 nedēļām atšķirība, salīdzinot ar dapagliflozīnu papildus sitagliptīnam (ar vai bez metformīna) un placebo lietošanu, bija -2,22 kg. Pēc 102 nedēļām atšķirība, salīdzinot dapagliflozīna lietošanu papildus metformīnam un placebo lietošanu vai salīdzinot lietošanu papildus insulīnam un placebo lietošanu, bija attiecīgi -2,14 un -2,88 kg.

Ar aktīvo vielu kontrolētā līdzvērtības pētījumā, lietojot papildus metformīnam, dapagliflozīns, salīdzinot ar glipizīdu, izraisīja statistiski ticamu ķermeņa masas samazināšanos (-4,65 kg pēc 52 nedēļām; p < 0,0001, 3. tabula), kas saglabājās arī pēc 104 un 208 nedēļām (-5,06 kg un -4,38 kg, atbilstoši).

Lietojot 10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombināciju, tika konstatēts ievērojami lielāks ķermeņa masas samazinājums, salīdzinot ar jebkuru no abiem līdzekļiem monoterapijā (7.tabula).

24 nedēļas ilgā pētījumā, kurā piedalījās 182 personas ar diabētu un kurā vērtēja ķermeņa uzbūvi, izmantojot duālās enerģijas rentgena absorbciometriju (DXA), tika pierādīts, ka 10 mg dapagliflozīna kopā ar metformīnu, salīdzinot ar placebo plus metformīns, samazina ķermeņa masu un ķermeņa tauku masu vairāk nekā audus vai šķidruma zudumu, vērtējot pēc DXA mērījumiem. Magnētiskās rezonanses attēlveidošanas apakšpētījumā tika konstatēts, ka, veicot ārstēšanu ar Edistride plus metformīnu, tiek zaudēts lielāks daudzums viscerālo adipozo audu, nekā lietojot placebo plus metformīnu.

Asinsspiediens

Iepriekš plānotā apkopotajā analīzē par 13 placebo kontrolētiem pētījumiem konstatēts, ka, veicot ārstēšanu ar 10 mg dapagliflozīna, sistoliskais asinsspiediens, salīdzinot ar pētījuma sākumu, samazinājās par -3,7 mmHg un diastoliskais asinsspiediens par -1,8 mmHg, salīdzinot ar sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos par -0,5 mmHg un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 0,5 mmHg placebo grupās 24. nedēļā. Līdzīgu pazemināšanos novēroja līdz pat 104 nedēļām.

10 mg dapagliflozīna un ilgstošas darbības eksenatīda kombinētā terapija izraisīja ievērojami lielāku sistoliskā asinsspiediena pazeminājumu 28. nedēļā (-4,3 mmHg), salīdzinot ar dapagliflozīnu monoterapijā (-1,8 mmHg, p < 0,05) un ilgstošas darbības eksenatīdu monoterapijā (-1,2 mmHg, p<0.01).

Divos 12 nedēļu, placebo kontrolētos pētījumos kopumā 1062 pacienti ar nepietiekami kompensētu 2. tipa cukura diabētu un hipertensiju (neskatoties uz iepriekšēju stabilu AKE-I vai ARB terapiju vienā pētījumā un AKE-I vai ARB un viena papildu antihipertensīvā līdzekļa

lietošanu otrā pētījumā) tika ārstēti ar 10 mg dapagliflozīna vai placebo. Abu pētījumu 12. nedēļā 10 mg dapagliflozīna un parasti lietotās pretdiabēta zāles nodrošināja HbA1c pazemināšanos un pazemināja pēc placebo koriģēto sistolisko asinsspiedienu vidēji par attiecīgi 3,1 un 4,3 mmHg.

Kardiovaskulārais drošums

Klīniskā programmā veica kardiovaskulāro traucējumu meta-analīzi. Klīniskajā programmā 34,4 % pacientu pētījuma sākumā anamnēzē bija kardiovaskulāra slimība (izņemot hipertensiju) un 67,9 % bija hipertensija. Kardiovaskulārās epizodes vērtēja neatkarīga vērtēšanas komiteja. Primārais galauzstādījums bija laiks līdz pirmajam notikumam kādam no šiem iznākumiem: kardiovaskulāra nāve, insults, miokarda infarkts (MI) vai hospitalizācija nestabilas stenokardijas dēļ. Primāro epizožu sastopamības biežums bija 1,62 % uz pacientgadu ar dapagliflozīnu ārstētiem pacientiem un 2,06 % uz pacientgadu ar salīdzinošu līdzekli ārstētiem pacientiem. Riska attiecība dapagliflozīnam, salīdzinot ar salīdzināšanai izmantoto līdzekli, bija 0,79 (95 % ticamības intervāls [TI]: 0,58, 1,07), kas norāda, ka šajā analīzē Edistride nav saistīts ar kardiovaskulārā riska palielināšanos pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Kardiovaskulāra nāve, MI un insults tika novēroti ar riska koeficientu 0,77 (95 % 0,54; 1,1).

Nieru darbības traucējumi

Vidēji smagi nieru darbības traucējumi (aGFĀ ≥ 30 līdz < 60 ml/min/1,73 m2)

Dapagliflozīna efektivitāti novērtēja arī atsevišķi, īpaši šim nolūkam paredzētā pētījumā diabēta slimniekiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (252 pacienti ar vidējo aGFĀ 45

ml/min/1,73 m2). Pēc 24 nedēļām vidējās HbA1c pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli bija -0,44 % un -0,33 %, attiecīgi lietojot 10 mg dapagliflozīna un placebo.

Pacienti ar sākotnējo HbA1c 9 %

Iepriekš noteiktā analīzē pacientiem ar sākotnējo HbA1c ≥ 9 % ārstēšana ar 10 mg dapagliflozīna izraisīja statistiski ticamu HbA1c samazināšanos 24. nedēļā, lietojot monoterapijas veidā (pielāgotā vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju: -2,04 % un 0,19 %, lietojot attiecīgi 10 mg dapagliflozīna un placebo) un kā papildlīdzeklis metformīnam (pielāgotā vidējā pārmaiņa, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju: 1,32 % un -0,53 %, lietojot attiecīgi dapagliflozīnu un placebo).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar dapagliflozīnu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Dapagliflozīns pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās ātri un labi. Maksimālo dapagliflozīna koncentrāciju plazmā (Cmax) parasti sasniedza 2 stundu laikā pēc lietošanas tukšā dūšā. Dapagliflozīna ģeometriski vidējās Cmax un AUCτ vērtības līdzsvara koncentrācijā pēc dapagliflozīna 10 mg dienas devas lietošanas vienreiz dienā bija attiecīgi 158 ng/ml un 628 ng h/ml. Dapagliflozīna absolūtā perorālā biopieejamība pēc 10 mg devas lietošanas ir 78 %. Lietošana kopā ar treknu maltīti samazināja dapagliflozīna Cmax pat par 50 % un paildzināja Tmax par aptuveni 1 stundu, bet neizraisīja AUC pārmaiņas, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Šīs pārmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Tādējādi Edistride var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Aptuveni 91 % dapagliflozīna ir saistīts ar olbaltumvielām. Dažādu slimību gadījumā (piemēram, nieru vai aknu darbības traucējumi) saistīšanās ar olbaltumvielām nemainījās. Dapagliflozīna vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā bija 118 l.

Biotransformācija

Dapagliflozīns tiek plaši metabolizēts, galvenokārt par dapagliflozīna 3-O-glikuronīdu, kas ir neaktīvs metabolīts. Dapagliflozīna 3-O-glikuronīds vai citi metabolīti neveicina glikozes līmeni pazeminošo iedarbību. Dapagliflozīna 3-O-glikuronīda veidošanos mediē UGT1A9, aknās un nierēs sastopams enzīms, un CYP mediētais metabolisms cilvēkiem bija neliels klīrensa ceļš.

Eliminācija

Dapagliflozīna vidējais plazmas terminālais eliminācijas pusperiods (t1/2) pēc vienreizējas perorālas dapagliflozīna 10 mg devas lietošanas veseliem cilvēkiem bija 12,9 stundas. Vidējais kopējais sistēmiskais intravenozi ievadīta dapagliflozīna sistēmiskais klīrenss bija 207 ml/min. Dapagliflozīns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt ekskrēcijas veidā ar urīnu, mazāk nekā 2 % nemainīta dapagliflozīna veidā. Pēc 50 mg [14C]-dapagliflozīna devas lietošanas 96 % tika izvadīti no organisma 75 % urīnā un 21 % izkārnījumos. Izkārnījumos aptuveni 15 % devas izdalījās pamatsavienojuma veidā.

Linearitāte

Dapagliflozīna iedarbība palielinājās proporcionāli dapagliflozīna devas palielinājumam robežās no 0,1 līdz 500 mg, un, lietojot atkārtoti līdz 24 nedēļām ilgi, tā farmakokinētika laika gaitā nemainījās.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Līdzsvara koncentrācijā (20 mg dapagliflozīna vienreiz dienā 7 dienas) pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (nosakot pēc ioheksola plazmas klīrensa) dapagliflozīna sistēmiskā iedarbība bija par attiecīgi 32 %, 60 % un 87 % lielāka nekā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un normālu nieru darbību. Līdzsvara koncentrācijā 24 stundu laikā glikozes izdalīšanās ar urīnu bija ļoti atkarīga no nieru darbības un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un normālu nieru darbību vai viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem izdalījās attiecīgi 85, 52, 18 un 11 g glikozes dienā. Hemodialīzes ietekme uz dapagliflozīna iedarbību nav zināma.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A un B klase pēc Child- Pugh klasifikācijas) dapagliflozīna vidējā Cmax un AUC bija par attiecīgi 12 % un 36 % lielāka nekā veseliem atbilstoša raksturojuma kontroles grupas pacientiem. Šīs atšķirības neuzskatīja par klīniski nozīmīgām. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child- Pugh klasifikācijas) dapagliflozīna vidējā Cmax un AUC bija par attiecīgi 40 % un 67 % lielāka nekā atbilstošiem veseliem kontroles grupas dalībniekiem.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Tikai vecuma dēļ klīniski nozīmīgu iedarbības palielināšanos līdz 70 gadus veciem pacientiem nekonstatēja. Tomēr iespējama pastiprināta iedarbība ar vecumu saistītas nieru darbības pasliktināšanās dēļ. Nav pietiekamu datu, lai izdarītu secinājumus par iedarbību par 70 gadiem vecākiem pacientiem.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētika pediatriskā populācijā nav pētīta.

Dzimums

Aprēķināts, ka dapagliflozīna vidējais AUCss sievietēm ir par aptuveni 22 % lielāks nekā vīriešiem.

Rase

Klīniski nozīmīgas sistēmiskās iedarbības atšķirības starp baltās, melnās vai aziātu rases pārstāvjiem nekonstatēja.

Ķermeņa masa

Konstatēja, ka dapagliflozīna iedarbība samazinās, palielinoties ķermeņa masai. Līdz ar to pacientiem ar mazu ķermeņa masu var nedaudz palielināties iedarbība un pacientiem ar lielu ķermeņa masu var nedaudz samazināties iedarbība. Tomēr iedarbības atšķirības neuzskatīja par klīniski nozīmīgām.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz fertilitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Dapagliflozīns nevienā no devām, kuras pārbaudīja divus gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos, neizraisīja audzēju veidošanos ne pelēm, ne žurkām

Reproduktīvā un attīstības toksicitāte

Dapagliflozīna tieša lietošana no mātītes atšķirtiem žurku mazuļiem un netieša iedarbība vēlīnā grūsnības laikā (laika periodi, kas atbilst otrajam un trešajam grūtniecības trimestrim no cilvēka nieru nobriešanas viedokļa) un zīdīšanas periodā ir saistīta ar palielinātu nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanās sastopamību un/vai smaguma pakāpi pēcnācējiem.

Juvenīlās toksicitātes pētījumā, lietojot dapagliflozīnu tieši žurku mazuļiem no 21. pēcdzemdību dienas līdz 90. dienai pēc dzimšanas, par nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanos ziņoja visām devu grupām; iedarbība mazuļiem pie mazākās pārbaudītās devas bija ≥ 15 reižu lielāka nekā maksimālā ieteicamā deva cilvēkam. Šīs atrades bija saistītas ar no devas atkarīgu nieru masas palielināšanos un makroskopisku nieru palielināšanos, kas novērota, lietojot visas devas. Nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanās, kas novērota jauniem dzīvniekiem, pilnībā neizzuda aptuveni 1 mēnesi ilgā atlabšanas periodā.

Atsevišķā pētījumā par attīstību pirms un pēc dzimšanas žurku mātītēm preparātu lietoja no 6. grūsnības dienas līdz 21. dienai pēc dzemdībām, un mazuļi preparāta iedarbībai tika pakļauti netieši in utero un visā zīdīšanas periodā. (Veica papildpētījumu, lai novērtētu dapagliflozīna iedarbības līmeni pienā un mazuļiem.) Ārstēto mātīšu pieaugušiem pēcnācējiem novēroja palielinātu nieru bļodiņu paplašināšanās sastopamības biežumu vai smaguma pakāpi, tomēr tikai pie lielākās pārbaudītās devas lietošanas (saistītā dapagliflozīna iedarbība mātītei un mazuļiem bija attiecīgi 1 415 un 137 reižu lielāka nekā šie rādītāji cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu). Papildu toksiska ietekme uz attīstību bija saistīta tikai ar devatkarīgu mazuļu ķermeņa masas samazināšanos un to novēroja tikai, lietojot ≥ 15 mg/kg dienā lielas devas (saistībā ar iedarbību uz mazuļiem, kas ir ≥ 29 reizes lielāka nekā rādītāji cilvēkiem, lietojot maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu). Toksisku ietekmi uz mātīti novēroja, tikai lietojot lielāko pārbaudīto devu, un tā bija saistīta tikai ar īslaicīgu ķermeņa masas un uztura patēriņa samazināšanos, lietojot konkrēto devu. Līmenis bez novērotas nelabvēlīgas ietekmes (NOAEL) attiecībā uz attīstības toksicitāti, mazākā pārbaudītā deva, ir saistīta ar mātītes sistēmiskās iedarbības reizinājumu, kas ir aptuveni 19 reižu lielāks par rādītāja vērtību cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu.

Papildu pētījumos par embrija un augļa attīstību žurkām un trušiem dapagliflozīnu lietoja noteiktus periodus, kas atbilst lielajiem organoģenēzes periodiem katrai sugai. Trušiem, lietojot jebkuru pārbaudīto devu, nenovēroja ne toksisku ietekmi uz mātīti, ne attīstību; lielākā pārbaudītā deva ir saistīta ar sistēmiskās iedarbības reizinājumu, kas ir aptuveni 1191 reizi lielāks par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu. Žurkām dapagliflozīns neizraisīja ne embriju letalitāti, ne teratogēnisku iedarbību pie iedarbības līmeņa, kas 1441 reizi pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliska celuloze (E460i)

Bezūdens laktoze

Krospovidons (E1202)

Silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E470b)

Apvalks

Polivinilspirts (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks (E553b)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Al/Al blisters.

Iepakojumā pa 14, 28 un 98 apvalkotām tabletēm neperforētos kalendāra blisteros. Iepakojumā pa 30x1 un 90x1 apvalkotām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Edistride 5 mg apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/001 14 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/002 28 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/003 98 apvalkotās tabletes

EU/1/15/1052/004 30 x 1 (dozējamu vienību blisters) apvalkotās tabletes

EU/1/15/1052/005 90 x 1 (dozējamu vienību blisters) apvalkotās tabletes

Edistride 10 mg apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/006 14 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/007 28 apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/008 98 apvalkotās tabletes

EU/1/15/1052/009 30 x 1 (dozējamu vienību blisters) apvalkotās tabletes EU/1/15/1052/010 90 x 1 (dozējamu vienību blisters) apvalkotās tabletes

9.REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2015. gada 9.novembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas