Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edurant (rilpivirine hydrochloride) – Zāļu apraksts - J05AG05

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEdurant
ATĶ kodsJ05AG05
Vielarilpivirine hydrochloride
RažotājsJanssen-Cilag International N.V.   

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

EDURANT 25 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur rilpivirīna hidrohlorīdu, kas atbilst 25 mg rilpivirīna (rilpivirinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra apvalkotā tablete satur 56 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Balta vai gandrīz balta, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar diametru 6,4 mm, iespiedumu „TMC” vienā pusē un „25” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

EDURANT kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem indicēts 1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekcijas ārstēšanai ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstētiem pacientiem vecumā no 12 gadiem, kuriem vīrusa slodze ir ≤ 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml.

Lietojot EDURANT, jāvadās pēc genotipa noteiktās rezistences pārbaužu rezultātiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā EDURANT deva ir viena 25 mg tablete vienreiz dienā. EDURANT jālieto maltītes laikā

(skatīt 5.2. apakšpunktu).

Devas korekcija

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto rifabutīnu, EDURANT deva ir jāpalielina līdz 50 mg (divas tabletes pa 25 mg katra) vienu reizi dienā. Kad rifabutīna vienlaicīgā lietošana tiek pārtraukta, EDURANT deva jāsamazina līdz 25 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Izlaista deva

Ja pacients izlaiž EDURANT devu 12 stundu laikā pēc parastā lietošanas laika, pacientam šīs zāles jāieņem kopā ar maltīti, tiklīdz iespējams, un jāatsāk parastā devu lietošanas shēma. Ja pacients izlaiž EDURANT devu ilgāk nekā 12 stundas, viņš nedrīkst lietot izlaisto devu, bet viņam jāatsāk zāļu lietošana pēc ierastās shēmas.

Ja 4 stundu laikā pēc šo zāļu lietošanas pacientam rodas vemšana, maltītes laikā jāieņem vēl viena EDURANT tablete. Ja vemšana rodas vairāk nekā 4 stundas pēc šo zāļu lietošanas, pacientam EDURANT deva jālieto nākamajā regulāri ieplānotajā laikā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Informācija par EDURANT lietošanu pacientiem pēc 65 gadu vecuma ir ierobežota. Gados vecākiem cilvēkiem EDURANT devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). EDURANT šai populācijai jālieto piesardzīgi.

Nieru darbības traucējumi

EDURANT galvenokārt ir pētīts pacientiem, kam bijusi normāla nieru darbība. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rilpivirīna deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā rilpivirīns jālieto piesardzīgi.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā rilpivirīnu kombinācijā ar spēcīgu CYP3A inhibitoru (piemēram, ar ritonavīru pastiprinātu HIV proteāzes inhibitoru) drīkst lietot tikai tad, ja ieguvums attaisno risku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ārstēšana ar rilpivirīnu izraisīja agrīnu un nelielu kreatinīna vidējās koncentrācijas paaugstināšanos serumā, tomēr laika gaitā šis paaugstinājums saglabājās stabilā līmenī un netika uzskatīts par klīniski nozīmīgu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Informācija par EDURANT lietošanu pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B smaguma pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežota. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem EDURANT devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem EDURANT jālieto, ievērojot piesardzību. EDURANT nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas). Tādēļ EDURANT nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

EDURANT drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

EDURANT jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā maltītes laikā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkoto tableti ieteicams norīt veselu, uzdzerot ūdeni, un to nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

EDURANT nedrīkst lietot vienlaicīgi ar turpmāk minētajām zālēm, jo var nozīmīgi samazināties rilpivirīna koncentrācija plazmā (CYP3A4 enzīma inducēšanas vai kuņģa pH palielināšanās dēļ), un tas var izraisīt EDURANT terapeitiskās iedarbības zudumu (skatīt 4.5. apakšpunktu):

-pretkrampju līdzekļi karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns;

-pretmikobaktēriju līdzekļi: rifampicīns, rifapentīns;

-protonsūkņa inhibitori, piemēram, omeprazols, esomeprazols, lansoprazols, pantoprazols, rabeprazols;

-sistēmiski lietots glikokortikoīds deksametazons, izņemot vienreizējas tā devas;

-divšķautņu asinszāles (Hypericum perforatum) preparāti.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Virusoloģiska neveiksme un rezistences rašanās

Pacientiem, kuriem bijusi virusoloģiska neveiksme jebkāda veida citas antiretrovirālas terapijas laikā, EDURANT darbība nav tikusi pētīta. Ar rezistenci pret rilpivirīnu saistīto mutāciju sarakstu, kas sniegts 5.1. apakšpunktā, var izmantot EDURANT lietošanas noteikšanai tikai terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem.

3. fāzes klīnisko pētījumu ar pieaugušajiem apvienotajā 96 nedēļu efektivitātes analīzē rilpivirīna terapiju saņēmušiem pacientiem, kuriem vīrusa slodze pētījuma sākumā bija > 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml, virusoloģiskas neveiksmes risks bija lielāks (18,2 %, lietojot rilpivirīnu, salīdzinājumā ar 7,9 %, lietojot efavirenzu) nekā pacientiem, kuriem vīrusa slodze pētījuma sākumā bija

≤ 100 000 RNS kopiju/ml (5,7 %, lietojot rilpivirīnu, salīdzinājumā ar 3,6 %, lietojot efavirenzu).

Lielāku virusoloģiskas neveiksmes risku rilpivirīna grupas pacientiem šajos pētījumos novēroja pirmajās 48 nedēļās (skatīt 5.1 apakšpunktu). Pacientiem, kuriem vīrusa slodze pētījuma sākumā bija > 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml un bija virusoloģiska neveiksme, biežāk radās terapijas izraisīta rezistence pret nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) grupas līdzekļiem. Pacientiem, kuriem rilpivirīna terapijas gadījumā bija virusoloģiska neveiksme, ar lamivudīnu/emtricitabīnu saistīta rezistence radās biežāk nekā efavirenza lietotājiem (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Klīniskajā pētījumā C213 atrades pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) kopumā atbilda šiem datiem (sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā).

Vienīgi pusaudži, kuri, domājams, rūpīgi ievēros antiretrovīrusu terapiju, jāārstē ar rilpivirīnu, jo suboptimāla līdzestība var izraisīt rezistences rašanos un ārstēšanas iespēju zudumu nākotnē.

Tāpat kā citu pretretrovīrusu līdzekļu gadījumā arī rilpivirīna lietošana jānoteic, pamatojoties uz rezistences noteikšanas rezultātiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sirds un asinsvadu sistēma

Supraterapeitiskās devās (pa 75 un 300 mg vienu reizi dienā) rilpivirīna lietošana bija saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā (EKG) (skatīt 4.5., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). EDURANT lietošana ieteiktā devā 25 mg vienu reizi dienā nav saistīta ar klīniski būtisku ietekmi uz QTc. Lietojot vienlaicīgi ar zālēm, kas var izraisīt torsade de pointes, EDURANT jālieto, ievērojot piesardzību.

Imūnās reaktivācijas sindroms

Ar HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu CART uzsākšanas laikā var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem oportūnistiskiem patogēniem un izraisīt nopietnus klīniskus traucējumus vai simptomu pastiprināšanos. Parasti šādas reakcijas novērotas pirmajās nedēļās vai mēnešos pēc CART uzsākšanas. Atbilstoši piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts retinīts, ģeneralizētas un/vai lokālas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jiroveci izraisīta pneimonija. Jānovērtē visi iekaisuma simptomi un nepieciešamības gadījumā jāsāk ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Svarīga informācija par kādu no EDURANT sastāvdaļām

EDURANT satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zāles, kas ietekmē rilpivirīna iedarbību

Rilpivirīnu metabolizē galvenokārt citohroms P450 (CYP)3A. Zāles, kas var inducēt vai inhibēt CYP3A, var ietekmēt rilpivirīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ir novērots, ka, lietojot vienlaicīgi

rilpivirīnu un zāles, kas inducē CYP3A, pazeminās rilpivirīna koncentrācija plazmā, kas var samazināt rilpivirīna terapeitisko efektu.

Ir novērots, ka, lietojot vienlaicīgi rilpivirīnu un zāles, kas inhibē CYP3A, paaugstinās rilpivirīna koncentrācija plazmā.

Lietojot vienlaicīgi rilpivirīnu un zāles, kas palielina kuņģa pH, var samazināties rilpivirīna koncentrācija plazmā, kas var samazināt EDURANT terapeitisko efektu.

Zāles, kuras ietekmē rilpivirīna lietošana

Rilpivirīns devā pa 25 mg vienu reizi dienā klīniski nozīmīgi neietekmē CYP enzīmu metabolizēto zāļu iedarbību.

Rilpivirīns in vitro inhibē P-glikoproteīnu (IK50 ir 9,2 μM). Klīniskā pētījumā rilpivirīns nozīmīgi neietekmēja digoksīna farmakokinētiku. Tomēr nevar pilnībā izslēgt, ka rilpivirīns var pastiprināt citu zāļu, ko transportē P-glikoproteīns un kas ir jutīgākas pret P-gp inhibēšanu zarnās, piemēram, dabigatrāna eteksilāta, iedarbību.

Rilpivirīns in vitro inhibē transportsistēmu MATE-2K ar IK50 < 2,7 nM. Šī atklājuma klīniskā nozīme pašlaik nav zināma.

Apstiprinātas un teorētiskas mijiedarbības ar atsevišķiem pretretrovīrusu un ne-pretretrovīrusu līdzekļiem ir norādītas 1. tabulā.

Mijiedarbību tabula

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

1. tabulā ir norādīta mijiedarbība starp rilpivirīnu un vienlaicīgi lietotajām zālēm (palielinājums apzīmēts ar “↑”, samazinājums - ar “↓”, izmaiņu neesamība - ar “↔”, nav piemērojams kā “NP” un ticamības intervāls kā “TI”).

1. tabula. MIJIEDARBĪBA UN IETEIKUMI PAR DEVĀM, LIETOJOT KOPĀ AR CITĀM ZĀLĒM

Zāles pēc terapeitiskās jomas MijiedarbībaIeteikumi par vienlaicīgu lietošanu

Ģeometriskā vidējā pārmaiņa (%)

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

Pretretrovīrusu līdzekļi

HIV NRTI/N[t]RTI

Didanozīns*#

didanozīna AUC ↑ 12 %

Devas pielāgošana nav

400 mg vienu reizi dienā

didanozīna Cmin NP

nepieciešama. Didanozīns jālieto

 

didanozīna Cmax

vismaz divas stundas pirms vai

 

rilpivirīna AUC ↔

vismaz četras stundas pēc rilpivirīna.

 

rilpivirīna Cmin

 

 

rilpivirīna Cmax

 

Tenofovīra dizoproksila

tenofovīra AUC ↑ 23 %

Devas pielāgošana nav

fumarāts*#

tenofovīra Cmin ↑ 24 %

nepieciešama.

300 mg vienu reizi dienā

tenofovīra Cmax ↑ 19 %

 

 

rilpivirīna AUC ↔

 

 

rilpivirīna Cmin

 

 

rilpivirīna Cmax

 

Citi NRTI

Nav pētīta. Klīniski būtiska zāļu

Devas pielāgošana nav

(abakavīrs, emtricitabīns,

mijiedarbība nav sagaidāma.

nepieciešama.

lamivudīns, stavudīns un

 

 

zidovudīns)

 

 

HIV NNRTI

 

 

NNRTI

Nav pētīta.

Rilpivirīnu nav ieteicams lietot

(delavirdīns, efavirenzs,

 

vienlaicīgi ar citiem NNRTI.

etravirīns, nevirapīns)

 

 

HIV PI – kopā ar mazu ritonavīra devu

Darunavīrs/ritonavīrs*#

darunavīra AUC ↔

Lietojot rilpivirīnu vienlaicīgi ar

800/100 mg vienu reizi dienā

darunavīra Cmin ↓ 11 %

ritonavīra un PI kombinētiem

 

darunavīra Cmax

līdzekļiem, var palielināties

 

rilpivirīna AUC ↑ 130 %

rilpivirīna koncentrācija plazmā,

 

rilpivirīna Cmin ↑ 178 %

taču devas pielāgošana nav

 

rilpivirīna Cmax ↑ 79 %

nepieciešama.

 

(CYP3A enzīmu inhibēšana)

 

Lopinavīrs/ritonavīrs

lopinavīra AUC ↔

 

(mīksta gela kapsula)*#

lopinavīra Cmin ↓ 11 %

 

400/100 mg divas reizes

lopinavīra Cmax

 

dienā.

rilpivirīna AUC ↑ 52 %

 

 

rilpivirīna Cmin ↑ 74 %

 

 

rilpivirīna Cmax ↑ 29 %

 

 

(CYP3A enzīmu inhibēšana)

 

Citi kombinēti PI

Nav pētīta.

 

(atazanavīrs/ritonavīrs,

 

 

fosamprenavīrs/ritonavīrs,

 

 

sahinavīrs/ritonavīrs,

 

 

tipranavīrs/ritonavīrs)

 

 

HIV PI – bez mazas ritonavīra devas vienlaicīgas lietošanas

 

Nekombinēti PI (atazanavīrs,

Nav pētīta. Sagaidāma rilpivirīna

Devas pielāgošana nav

fosamprenavīrs, indinavīrs,

kopējās iedarbības palielināšanās.

nepieciešama.

nelfinavīrs)

(CYP3A enzīmu inhibēšana)

 

 

 

CCR5 antagonisti

 

 

Maraviroks

Nav pētīta. Klīniski būtiska zāļu

Devas pielāgošana nav

 

mijiedarbība nav sagaidāma.

nepieciešama.

HIV Integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitori

 

Raltegravīrs*

raltegravīra AUC ↑ 9 %

Devas pielāgošana nav

 

raltegravīra Cmin ↑ 27 %

nepieciešama.

 

raltegravīra Cmax ↑ 10 %

 

 

rilpivirīna AUC ↔

 

 

rilpivirīna Cmin

 

 

rilpivirīna Cmax

 

Citi pretvīrusu līdzekļi

 

 

Ribavirīns

Nav pētīta. Klīniski būtiska zāļu

Devas pielāgošana nav

 

mijiedarbība nav sagaidāma.

nepieciešama.

Telaprevīrs*

telaprevīra AUC ↓ 5 %

Devas pielāgošana nav

750 mg ik pēc 8 stundām

telaprevīra Cmin ↓ 11 %

nepieciešama.

 

telaprevīra Cmax ↓ 3 %

 

 

rilpivirīna AUC ↑ 78 %

 

 

rilpivirīna Cmin ↑ 93 %

 

 

rilpivirīna Cmax ↑ 49 %

 

CITI LĪDZEKĻI

 

 

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

Karbamazepīns

Nav pētīta. Sagaidāma nozīmīga

Rilpivirīnu nedrīkst lietot

Okskarbazepīns

rilpivirīna koncentrācijas

kombinācijā ar šiem pretkrampju

Fenobarbitāls

samazināšanās plazmā.

līdzekļiem, jo vienlaicīga lietošana

Fenitoīns

(CYP3A enzīmu inducēšana)

var izraisīt rilpivirīna terapeitiskā

 

efekta zudumu (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

AZOLU GRUPAS PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Ketokonazols*#

ketokonazola AUC ↓ 24 %

Lietojot rilpivirīnu ieteicamā devā

400 mg vienu reizi dienā

ketokonazola Cmin

↓ 66 %

pa 25 mg vienu reizi dienā

 

ketokonazola Cmax

vienlaicīgi ar ketokonazolu, devas

 

(CYP3A inducēšana, jo pētījumā

pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

 

izmantota liela rilpivirīna deva)

 

 

rilpivirīna AUC ↑ 49 %

 

 

rilpivirīna Cmin ↑ 76 %

 

 

rilpivirīna Cmax ↑ 30 %

 

 

(CYP3A enzīmu inhibīcija)

 

Flukonazols

Nav pētīta. EDURANT lietošana

Devas pielāgošana nav

Itrakonazols

vienlaicīgi ar azola grupas

nepieciešama.

Posakonazols

pretsēnīšu līdzekļiem var izraisīt

 

Vorikonazols

rilpivirīna koncentrācijas

 

 

palielināšanos plazmā.

 

 

(CYP3A enzīmu inhibīcija)

 

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

 

 

 

Rifabutīns*

rifabutīna AUC ↔

 

Periodā, kad rilpivirīnu lieto

300 mg vienu reizi dienā

rifabutīna Cmin

 

vienlaicīgi ar rifabutīnu, rilpivirīna

 

rifabutīna Cmax

 

deva ir jāpalielina no 25 mg vienreiz

 

25-O-deacetil-rifabutīna AUC ↔

dienā uz 50 mg vienreiz dienā. Kad

 

25-O-deacetil-rifabutīna Cmin

rifabutīna lietošana tiek pārtraukta,

 

25-O-deacetil-rifabutīna Cmax

rilpivirīna deva jāsamazina līdz

 

 

 

 

25 mg vienreiz dienā.

300 mg vienreiz dienā

rilpivirīna AUC ↓ 42 %

 

(+ 25 mg rilpivirīna vienreiz

rilpivirīna Cmin ↓ 48 %

 

dienā)

rilpivirīna Cmax ↓ 31 %

 

 

 

 

300 mg vienreiz dienā

rilpivirīna AUC ↑ 16 %*

 

(+50 mg rilpivirīna vienreiz

rilpivirīna Cmin ↔*

 

dienā)

rilpivirīna Cmax ↑ 43 %*

 

 

*salīdzinot ar 25 mg rilpivirīna

 

 

vienu reizi dienā

 

 

 

 

(CYP3A enzīmu inducēšana)

 

Rifampicīns*#

rifampicīna AUC ↔

Rilpivirīnu nedrīkst lietot

600 mg vienu reizi dienā

rifampicīna Cmin

NP

kombinācijā ar rifampicīnu, jo

 

rifampicīna Cmax

vienlaicīga lietošana var izraisīt

 

25-deacetil-rifampicīna AUC ↓ 9 %

rilpivirīna terapeitiskā efekta

 

25-deacetil-rifampicīna Cmin ↔ NP

zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

25-deacetil-rifampicīna Cmax

 

 

rilpivirīna AUC ↓ 80 %

 

 

rilpivirīna Cmin ↓ 89 %

 

 

rilpivirīna Cmax ↓ 69 %

 

 

(CYP3A enzīmu inducēšana)

 

Rifapentīns

Nav pētīta. Sagaidāma nozīmīga

Rilpivirīnu nedrīkst lietot

 

rilpivirīna koncentrācijas

kombinācijā ar rifapentīnu, jo

 

samazināšanās plazmā.

vienlaicīga lietošana var izraisīt

 

 

 

 

rilpivirīna terapeitiskā efekta

 

(CYP3A enzīmu inducēšana)

zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

MAKROLĪDU GRUPAS ANTIBIOTIKAS

 

 

 

Klaritromicīns

Nav pētīta. Sagaidāma palielināta

Ja iespējams, jāapsver alternatīvu

Eritromicīns

rilpivirīna kopējā iedarbība.

līdzekļu, piemēram, azitromicīna,

 

(CYP3A enzīmu inhibīcija)

lietošana.

 

 

GLIKOKORTIKOĪDI

Deksametazons (sistēmiski,

Nav pētīta. Sagaidāma no devas

Rilpivirīnu nedrīkst lietot

izņemot vienreizējas devas)

lieluma atkarīga rilpivirīna

kombinācijā ar sistēmiski ievadītu

 

koncentrācijas samazināšanās

deksametazonu (izņemot

 

plazmā.

 

vienreizējas devas veidā), jo

 

(CYP3A enzīmu inducēšana)

vienlaicīga lietošana var izraisīt

 

rilpivirīna terapeitiskā efekta

 

 

 

zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

 

 

 

Jāapsver alternatīvi līdzekļi, īpaši

 

 

 

ilgstošai lietošanai.

PROTONSŪKŅA INHIBITORI

 

 

Omeprazols*#

omeprazola AUC ↓ 14 %

Rilpivirīnu nedrīkst lietot

20 mg vienu reizi dienā

omeprazola Cmin NP

kombinācijā ar protonsūkņa

 

omeprazola Cmax ↓ 14 %

inhibitoriem, jo vienlaicīga lietošana

 

rilpivirīna AUC ↓ 40 %

var izraisīt rilpivirīna terapeitiskā

 

rilpivirīna Cmin ↓ 33 %

efekta zudumu (skatīt

 

rilpivirīna Cmax ↓ 40 %

4.3. apakšpunktu).

 

(absorbcijas mazināšanās, jo

 

 

palielinās kuņģa pH)

 

Lansoprazols

Nav pētīta. Sagaidāma nozīmīga

 

Rabeprazols

rilpivirīna koncentrācijas

 

Pantoprazols

samazināšanās plazmā.

 

Esomeprazols

(absorbcijas mazināšanās, jo

 

 

 

 

palielinās kuņģa pH)

 

H2-RECEPTORU ANTAGONISTI

 

 

Famotidīns*#

rilpivirīna AUC ↓ 9 %

Rilpivirīns kombinācijā ar

40 mg vienreizēja deva

rilpivirīna Cmin NP

 

H2-receptoru antagonistiem jālieto,

lietota 12 stundas pirms

rilpivirīna Cmax

 

ievērojot īpašu piesardzību. Drīkst

rilpivirīna

 

 

lietot tikai tādu H2-receptora

Famotidīns*#

rilpivirīna AUC ↓ 76 %

inhibitoru, kas jālieto tikai vienu

40 mg vienreizēja deva

rilpivirīna Cmin NP

 

reizi dienā.

lietota 2 stundas pirms

rilpivirīna Cmax ↓ 85 %

Stingri jāievēro zāļu lietošanas

rilpivirīna

 

 

režīms, kad H2-receptora antagonists

 

(absorbcijas mazināšanās, jo

tiek lietots vismaz 12 stundas pirms

 

palielinās kuņģa pH)

vai vismaz 4 stundas pēc rilpivirīna.

Famotidīns*#

rilpivirīna AUC ↑ 13 %

 

40 mg vienreizēja deva

rilpivirīna Cmin NP

 

 

lietota 4 stundas pēc

rilpivirīna Cmax ↑ 21 %

 

rilpivirīna

 

 

 

Cimetidīns

Nav pētīta.

 

 

Nizatidīns

(absorbcijas mazināšanās, jo

 

Ranitidīns

 

 

palielināts kuņģa pH)

 

ANTACĪDI

 

 

 

Antacīdi (piemēram,

Nav pētīta. Sagaidāma nozīmīga

Rilpivirīns kombinācijā ar

alumīnija vai magnija

rilpivirīna koncentrācijas

antacīdiem jālieto, ievērojot īpašu

hidroksīds, kalcija

samazināšanās plazmā.

piesardzību. Antacīdus drīkst lietot

karbonāts)

(absorbcijas mazināšanās, jo

tikai vai nu vismaz 2 stundas pirms,

 

vai vismaz 4 stundas pēc rilpivirīna.

 

palielinās kuņģa pH)

 

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

Metadons*

R(-) metadona AUC ↓ 16 %

Sākot lietot metadonu vienlaicīgi ar

60 - 100 mg vienu reizi

R(-) metadona Cmin

↓ 22 %

rilpivirīnu, deva nav jāpielāgo.

dienā, individuāli noteikta

R(-) metadona Cmax

↓ 14 %

Tomēr ieteicams veikt klīnisku

deva

rilpivirīna AUC ↔*

uzraudzību, jo dažiem pacientiem

 

rilpivirīna Cmin ↔*

 

var būt jāpielāgo metadona

 

rilpivirīna Cmax ↔*

 

balstdeva.

 

* pamatojoties uz vēsturiskas

 

 

kontrolgrupas datiem

 

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Digoksīns*

digoksīna AUC ↔

 

 

Deva nav jāpielāgo.

 

digoksīna Cmin NP

 

 

 

 

digoksīna Cmax

 

 

 

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

Dabigatrāna eteksilāts

Nav pētīta. Nevar izslēgt

Rilpivirīna un dabigatrāna eteksilāta

 

dabigatrāna koncentrācijas

kombinācija jālieto, ievērojot

 

palielināšanās plazmā risku.

piesardzību.

 

(zarnu P-gp inhibīcija)

 

PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Metformīns*

metformīna AUC ↔

Deva nav jāpielāgo.

Viena 850 mg deva

metformīna Cmin NV

 

 

metformīna Cmax

 

 

ĀRSTNIECĪBAS AUGU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Divšķautņu asinszāle

Nav pētīta. Sagaidāma nozīmīga

Rilpivirīnu nedrīkst lietot

(Hypericum perforatum)

rilpivirīna koncentrācijas

kombinācijā ar divšķautņu asinszāli

 

samazināšanās plazmā.

saturošiem preparātiem, jo

 

(CYP3A enzīmu inducēšana)

vienlaicīga lietošana var izraisīt

 

rilpivirīna terapeitiskā efekta

 

 

 

 

 

zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Paracetamols*#

paracetamola AUC ↔

Devas pielāgošana nav

500 mg vienreizēja deva

paracetamola Cmin

NP

nepieciešama.

 

paracetamola Cmax

 

 

rilpivirīna AUC ↔

 

 

 

rilpivirīna Cmin ↑ 26 %

 

 

rilpivirīna Cmax

 

 

 

 

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Etinilestradiols*

etinilestradiola AUC ↔

Devas pielāgošana nav

0,035 mg vienu reizi dienā

etinilestradiola Cmin

nepieciešama.

Noretindrons*

etinilestradiola Cmax

↑ 17 %

 

1 mg vienu reizi dienā

noretindrona AUC ↔

 

 

noretindrona Cmin

 

 

noretindrona Cmax

 

 

rilpivirīna AUC ↔*

 

 

 

rilpivirīna Cmin ↔*

 

 

 

rilpivirīna Cmax ↔*

 

 

 

* pamatojoties uz vēsturiskas

 

 

kontrolgrupas datiem

 

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

 

 

 

 

Atorvastatīns*#

atorvastatīna AUC ↔

Devas pielāgošana nav

40 mg vienu reizi dienā

atorvastatīna Cmin

↓ 15 %

nepieciešama.

 

atorvastatīna Cmax

↑ 35 %

 

 

rilpivirīna AUC ↔

 

 

 

rilpivirīna Cmin

 

 

 

 

 

rilpivirīna Cmax ↓ 9 %

 

5. TIPA FOSFODIESTERĀZES (FDE-5) INHIBITORI

 

Sildenafils*#

sildenafila AUC ↔

 

Devas pielāgošana nav

50 mg vienreizēja deva

sildenafila Cmin NP

 

nepieciešama.

 

sildenafila Cmax

 

 

 

 

rilpivirīna AUC ↔

 

 

 

rilpivirīna Cmin

 

 

 

 

 

rilpivirīna Cmax

 

 

 

 

Vardenafils

Nav pētīta.

 

 

 

Devas pielāgošana nav

Tadalafils

 

 

 

 

nepieciešama.

*Mijiedarbība starp rilpivirīnu un šīm zālēm novērtēta klīniskā pētījumā. Visas citas norādītās zāļu mijiedarbības ir paredzētas.

#

Šis mijiedarbības pētījums veikts, lietojot lielāku devu par rilpivirīna ieteicamo devu, novērtējot maksimālo ietekmi uz vienlaicīgi

 

lietotajām zālēm. Ieteikumi par devām ir piemērojami rilpivirīna ieteicamajai devai 25 mg vienu reizi dienā.

Šis mijiedarbības pētījums veikts, lietojot lielāku devu par rilpivirīna ieteicamo devu.

 

QT intervālu pagarinošas zāles

Informācija par iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību starp rilpivirīnu un zālēm, kas pagarina QTc intervālu EKG, ir ierobežota. Pētījumā ar veseliem cilvēkiem pierādīts, ka par terapeitiskām lielākas rilpivirīna devas (75 mg vienu reizi dienā un 300 mg vienu reizi dienā) pagarina QTc intervālu EKG (skatīt 5.1. apakšpunktu). EDURANT vienlaicīgi ar zālēm, kuras rada Torsade de Pointes risku, jālieto piesardzīgi.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par rilpivirīna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no EDURANT lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai rilpivirīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Rilpivirīns izdalās žurku pienā. Ņemot vērā gan HIV transmisijas iespēju, gan blakusparādību iespējamību ar krūti barotiem zīdaiņiem, mātēm jānorāda nebarot bērnu ar krūti, ja viņas lieto rilpivirīnu.

Fertilitāte

Informācija par rilpivirīna ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejama. Pētījumos ar dzīvniekiem klīniski nozīmīgu ietekmi uz fertilitāti nenovēroja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

EDURANT neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr dažiem pacientiem EDURANT lietošanas laikā ziņots par nespēka, reiboņa un miegainības rašanos, un tas jāievēro, novērtējot pacientu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Klīniskās izstrādes programmas laikā (1 368 pacienti III fāzes kontrolētos pētījumos TMC278-C209 (ECHO) un TMC278-C215 (THRIVE)) 55,7% pētāmo pacientu bija vismaz viena nevēlama blakusparādība (skatīt 5.1. apakšpunktu). Biežāk ziņotās vismaz mērenas intensitātes nevēlamās blakusparādības (NBP) (2%) bija depresija (4,1%), galvassāpes (3,5%), bezmiegs (3,5%), izsitumi

(2,3%) un sāpes vēderā (2,0%). Par biežākajām būtiskajām, ar zāļu lietošanu saistītajām NBP ziņoja 7 (1,0%) pacientu, kas saņēma rilpivirīnu. Vidējais iedarbības ilgums pacientiem rilpivirīna grupā un efavirenza grupā bija attiecīgi 104,3 un 104,1 nedēļas. Lielākā daļa blakusparādību radās pirmajās

48 ārstēšanas nedēļās.

Atsevišķas ārstēšanas laikā ar EDURANT pacientiem novērotās klīniskās laboratoriskās novirzes (3. vai 4. pakāpes), kas uzskatītas par BP, bija paaugstināts pankreātiskās amilāzes līmenis (3,8%), paaugstināts ASAT līmenis (2,3%), paaugstināts ALAT līmenis (1,6%), paaugstināts ZBL holesterīna līmenis (tukšā dūšā, 1,5%), samazināts leikocītu skaits asinīs (1,2%), paaugstināts lipāzes līmenis (0,9%), paaugstināts bilirubīna līmenis (0,7%), paaugstināts triglicerīdu līmenis (tukšā dūšā, 0,6%), pazemināts hemoglobīna līmenis (0,1%), samazināts trombocītu skaits (0,1%) un paaugstināts kopējā holesterīna līmenis (tukšā dūšā, 0,1%).

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Blakusparādības, kas novērotas ar rilpivirīnu ārstētiem pieaugušiem pacientiem, ir apkopotas 2. tabulā. NBP ir sarindotas pēc orgānu sistēmām un sastopamības biežuma. Biežums definēts šādi: ļoti bieži

(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā NBP sakārtotas to biežuma samazinājuma secībā.

2. tabula: Blakusparādības, par kurām ziņots iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kas saņēma terapiju ar rilpivirīnu

(III fāzes ECHO un THRIVE klīnisko pētījumu 96. nedēļas analīzes apvienotie dati) N=686

Orgānu sistēmu klase

Biežuma grupa

Nevēlamās blakusparādības

 

 

(Rilpivirīns + PS)

Asins un limfātiskās

bieži

leikocītu skaita samazināšanās

sistēmas traucējumi

 

hemoglobīna līmeņa pazemināšanās

 

 

trombocītu skaita samazināšanās

Imūnās sistēmas traucējumi

retāk

imūnās reaktivācijas sindroms

Vielmaiņas un uztures

ļoti bieži

kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanās

traucējumi

 

(tukšā dūšā)

 

 

ZBL holesterīna līmeņa paaugstināšanās

 

 

(tukšā dūšā)

 

bieži

samazināta ēstgriba

 

 

triglicerīdu līmeņa paaugstināšanās (tukšā

 

 

dūšā)

Psihiskie traucējumi

ļoti bieži

bezmiegs

 

bieži

patoloģiski sapņi

 

 

depresija

 

 

miega traucējumi

 

 

nomākts garastāvoklis

Nervu sistēmas traucējumi

ļoti bieži

galvassāpes

 

 

reibonis

 

bieži

miegainība

Kuņģa-zarnu trakta

ļoti bieži

slikta dūša

traucējumi

 

pankreātiskās amilāzes līmeņa

 

 

paaugstināšanās

 

bieži

sāpes vēderā

 

 

vemšana

 

 

lipāzes līmeņa paaugstināšanās

 

 

diskomforts vēderā

 

 

sausums mutē

Aknu un/vai žults izvades

ļoti bieži

transamināžu līmeņa paaugstināšanās

sistēmas traucējumi

bieži

bilirubīna līmeņa paaugstināšanās

Ādas un zemādas audu

bieži

izsitumi

bojājumi

 

 

Vispārēji traucējumi un

bieži

nespēks

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

PS=pamatshēma

 

 

N=pacientu skaits

 

 

Laboratoriskās novirzes

III fāzes ECHO un THRIVE pētījumu 96. nedēļas analīzē rilpivirīna grupā vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, kopējam holesterīnam (tukšā dūšā) bija 5 mg/dl, ABL holesterīnam (tukšā dūšā) 4 mg/dl, ZBL holesterīnam (tukšā dūšā) -1 mg/dl, un triglicerīdiem (tukšā dūšā) -7 mg/dl.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Imūnās reaktivācijas sindroms

Ar HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas pretretrovīrusu terapijas (CART) uzsākšanas laikā var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskām vai reziduālām oportūnistiskām infekcijām. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (vecumā no 12 līdz 18 gadiem)

Drošuma novērtējums ir pamatots ar 48. nedēļā apkopotiem datiem no vienas grupas, atklāta 2. fāzes pētījuma TMC278-C213, kurā piedalījās 36 ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstēti un ar

HIV-1 inficēti pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 32 kg, un kuri saņēma rilpivirīnu (25 mg vienu reizi dienā) kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu. Iedarbības ilguma mediāna bija 63,5 nedēļas. Nebija pacientu, kuri pārtrauca ārstēšanu nevēlamu blakusparādību dēļ. Netika konstatētas jaunas nevēlamas blakusparādības, salīdzinot ar tām, kas novērotas pieaugušajiem.

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību bija 1. vai 2. pakāpes. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (visas pakāpes, pārsniedzot vai līdzinoties 10 %) bija galvassāpes (19,4 %), depresija (19,4 %), miegainība (13,9 %) un slikta dūša (11,1 %). Netika ziņots par 3.-4. pakāpes ASAT/ALAT testu novirzēm vai 3.-4. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanos.

Rilpivirīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Informācija nav pieejama.

Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti, kam vienlaicīgi ir B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa infekcija

Pacientiem, kam vienlaicīgi ir B vai C hepatīta vīrusa infekcija un kas saņem rilpivirīnu, aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanos novēroja biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma rilpivirīnu un kuri nebija vienlaicīgi inficēti. Šādu pašu situāciju novēroja efavirenza grupā. Rilpivirīna farmakokinētiskā iedarbība vienlaicīgi inficētiem pacientiem bija līdzīga kā pacientiem bez vienlaicīgas inficēšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Specifiska antidota EDURANT pārdozēšanas gadījumā nav. Pieredze cilvēkiem par rilpivirīna pārdozēšanu ir ierobežota. Iespējamie pārdozēšanas simptomi ir galvassāpes, slikta dūša, reibonis un/vai patoloģiski sapņi. Rilpivirīna pārdozēšanas ārstēšana ietver vispārējus atbalstošus pasākumus, tostarp dzīvībai svarīgo pazīmju un EKG (QT intervāla) uzraudzību, kā arī pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Var izmantot aktivēto ogli, lai atvieglotu neabsorbētās aktīvās vielas izvadīšanu. Tā kā rilpivirīns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām, maz ticams, ka ar dialīzi varēs izvadīt nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzeklis sistēmiskais lietošanai, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AG05.

Darbības mehānisms

Rilpivirīns ir HIV-1 diarilpirimidīna NNRTI. Rilpivirīna aktivitāti pastarpina nekonkurējoša HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) inhibīcija. Rilpivirīns nenomāc cilvēka šūnu DNS polimerāzes α, β un γ.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Rilpivirīnam piemita iedarbība pret dabīga tipa HIV-1 laboratoriskajiem celmiem akūti inficētā T šūnu līnijā ar vidējo EC50 vērtību HIV-1/IIIB gadījumā 0,73 nM (0,27 ng/ml). Lai gan rilpivirīnam pierādīta ierobežota in vitro aktivitāte pret HIV-2 ar EC50 vērtībām robežās no 2 510 līdz 10 830 nM (no 920 līdz 3 970 ng/ml), kamēr klīniskie dati nav pieejami, HIV-2 infekcijas ārstēšana ar rilpivirīnu nav ieteicama.

Rilpivirīnam konstatēja arī pretvīrusu aktivitāti pret plašu HIV-1 M grupas (A, B, C, D, F, G, H apakštips) primāro izolātu loku ar EC50 vērtībām robežās no 0,07 līdz 1,01 nM (no 0,03 līdz

0,37 ng/ml) un O grupas primāriem izolātiem ar EC50 vērtībām robežās no 2,88 līdz 8,45 nM (no 1,06 līdz 3,10 ng/ml).

Rezistence

Šūnu kultūrā

Pret rilpivirīnu rezistentus celmus konstatēja visās šūnu kultūrās, sākot ar dažādas izcelsmes un apakštipu dabīgā tipa HIV-1, kā arī pret NNRTI rezistentiem HIV-1 vīrusiem. Biežāk novērotās radušās ar rezistenci saistītās mutācijas bija L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y,

F227C un M230I.

Rilpivirīna rezistence tika noteikta kā kārtas pārmaiņa (fold change; FC) EC50 vērtībai virs bioloģiskās robežvētības (biological cut-off, BCO).

Iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem

Rezistences analīzei izmantoja plašāku virusoloģiskas neveiksmes definīciju nekā primārai efektivitātes analīzei. III fāzes pētījumu 48. nedēļas apvienotā rezistences analīzē 62 (no kopumā 72) viroloģiskās neveiksmes gadījumiem rilpivirīna grupā bija dati par rezistenci pētījuma sākumā un neveiksmes laikā. Šajā analīzē ar rezistenci pret NNRTI saistītās mutācijas (RSM), kas radās vismaz divos rilpivirīna virusoloģiskās neveiksmes gadījumos, bija: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y un F227C.Pētījumos mutāciju V90I un V189I esamība pētījuma sākumā neietekmēja atbildes reakciju. Rilpivirīna terapijas laikā visbiežāk radās E138K substitūcija, bieži vien apvienojumā ar M184I substitūciju. 48. nedēļas analīzē 31 no 62 virusoloģiskās neveiksmes gadījumiem, lietojot rilpivirīnu, bija RSM vienlaicīgi pret NNRTI un NRTI; 17 gadījumos no šī 31 gadījuma konstatēta E138K un M184I kombinācija. Visbiežāk novērotās mutācijas 48. un 96. nedēļas analīzēs bija vienādas.

Apvienotā 96. nedēļas rezistences analīzē otrajā 48 nedēļu periodā novēroja mazāku virusoloģiskās neveiksmes biežumu nekā pirmajās 48 ārstēšanas nedēļās. Laika posmā no 48. nedēļas analīzes līdz 96. nedēļas analīzei rilpivirīna un efavirenza grupā papildus radās attiecīgi 24 (3,5 %) un 14 (2,1 %) virusoloģiskās neveiksmes gadījumi. No šiem virusoloģiskās neveiksmes gadījumiem attiecīgi 9/24 un 4/14 bija pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi < 100 000 kopijas/ml.

Ņemot vērā visus pieejamos in vitro un in vivo datus par terapiju iepriekš nesaņēmušiem pētījuma dalībniekiem, rilpivirīna aktivitāti var ietekmēt šādas ar rezistenci saistītas mutācijas, ja tās ir terapijas sākumā: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, < 50Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I un M230L. Šīm ar rezistenci pret rilpivirīnu saistītajām mutācijām jānoteic EDURANT lietošana tikai terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem. Informācija par šīm ar rezistenci saistītām mutācijām iegūta no in vivo datiem tikai par pētījuma dalībniekiem, kuri iepriekš terapiju nav saņēmuši, tādēļ to nevar izmantot, lai paredzētu rilpivirīna aktivitāti pacientiem, kuriem, lietojot pretretrovīrusu līdzekli saturošu shēmu, bijusi virusoloģiska neveiksme.

Tāpat kā citu pretretrovīrusu līdzekļu gadījumā, lietojot EDURANT, jāvadās pēc rezistences pārbaudes rezultātiem.

Krusteniskā rezistence

Ar konkrētu vietu saistīti NNRTI mutanti vīrusi

67 HIV-1 rekombinantu laboratorijas celmu ar vienu ar rezistenci saistītu mutāciju RT pozīcijās, kas saistīta ar rezistenci pret NNRTI, panelī, kas ietvēra biežāk konstatētās substitūcijas K103N un Y181C, rilpivirīnam konstatēja pretvīrusu aktivitāti pret 64 (96 %) no šiem celmiem. Atsevišķas ar rezistenci saistītas mutācijas, kas saistītas ar jutības zudumu pret rilpivirīnu, bija K101P, Y181I un Y181V. K103N substitūcija neizraisīja jutības pret rilpivirīnu mazināšanos, bet K103N un L100I kombinācija izraisīja septiņkārtīgu jutības pret rilpivirīnu samazināšanos.

Rekombinanti klīniskie izolāti

Pret rilpivirīnu bija jutīgi (FC ≤ BCO) 62 % no 4 786 HIV-1 rekombinantiem klīniskiem izolātiem, kas bija rezistenti pret efavirenzu un/vai nevirapīnu.

Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti

Apvienotā III fāzes pētījumu (ECHO un THRIVE) 96. nedēļas rezistences analīzē 42 no 86 pacientiem ar viroloģisku neveiksmi, lietojot rilpivirīnu, radās ārstēšanas izraisīta rezistence pret rilpivirīnu (genotipiska analīze). Šiem pacientiem tika atzīmēta šāda fenotipiska krusteniska rezistence pret citiem NNRTI: 32/42 pret etravirīnu, 30/42 pret efavirenzu un 16/42 pret nevirapīnu. 9 no 27 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi ≤ 100 000 kopijas/ml un virusoloģisku neveiksmi, lietojot rilpivirīnu, radās ārstēšanas izraisīta rezistence pret rilpivirīnu (genotipiska analīze) ar šādu fenotipiskas krusteniskās rezistences biežumu: 4/9 pret etravirīnu, 3/9 pret efavirenzu un 1/9 pret nevirapīnu.

Ietekme uz elektrokardiogrammu

Rilpivirīna ietekmi uz QTcF intervālu, lietojot ieteicamo devu 25 mg vienu reizi dienā, vērtēja nejaušinātā, ar placebo un aktīvu līdzekli (moksifloksacīns 400 mg vienreiz dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 60 veseliem pieaugušajiem, veicot 13 mērījumus 24 stundu laikā līdzsvara stāvoklī. EDURANT, lietojot ieteiktajā devā - 25 mg vienu reizi dienā, nav saistīts ar klīniski nozīmīgu ietekmi uz QTc.

Pētot par terapeitiskām devām lielākas rilpivirīna devas (75 mg vienu reizi dienā un 300 mg vienu reizi dienā) veseliem pieaugušajiem, maksimālās vidējās laikam pielāgotās (95 % augšējā ticamības robeža) QTcF intervāla atšķirības, salīdzinot ar placebo, pēc sākotnējās korekcijas bija attiecīgi 10,7 (15,3) un 23,3 (28,4) ms. Līdzsvara apstākļos lietojot 75 mg rilpivirīna vienu reizi dienā un 300 mg rilpivirīna vienu reizi dienā, vidējā Cmax bija attiecīgi aptuveni 2,6 reizes un 6,7 reizes augstāka nekā vidējā līdzsvara Cmax, kas novērota, lietojot ieteicamo rilpivirīna devu - 25 mg vienu reizi dienā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti

Pierādījumi par rilpivirīna efektivitāti ir pamatoti ar 96 nedēļu datu analīzi no 2 nejaušinātiem, dubultmaskētiem, ar aktīvu līdzekli kontrolētiem III fāzes pētījumiem TMC278-C209 (ECHO) un TMC278-C215 (THRIVE). Pētījumiem bija vienāds plānojums, izņemot izmantoto pamata shēmu (PS). 96. nedēļas efektivitātes analīzē viroloģisko atbildes reakcijas biežumu [apstiprināta nenosakāma vīrusu slodze (< 50 HIV-1 RNS kopijas/ml)] novērtēja pacientiem, kuri saņēma 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā papildus PS, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma 600 mg efavirenza vienu reizi dienā papildus PS. Līdzīgu rilpivirīna efektivitāti novēroja katrā pētījumā, kurā pierādīts līdzvērtīgums efavirenzam.

Pētījumā iesaistīja ar pretretrovīrusu līdzekļiem neārstētus ar HIV-1 inficētus pacientus, kuriem plazmas HIV-1 RNS bija ≥ 5 000 kopijas/ml un kuriem veica sijājošo izmeklēšanu attiecībā uz jutību pret N(t)RTI un specifisku, ar rezistenci pret NNRTI saistītu mutāciju neesamību. ECHO pētījumā PS bija fiksēta un ietvēra N(t)RTI, tenofovīra dizoproksila fumarātu un emtricitabīnu. THRIVE pētījumā PS ietvēra 2 pētnieka izvēlētus N(t)RTI: tenofovīra dizoproksila fumarātu un emtricitabīnu vai zidovudīnu un lamivudīnu vai abakavīru un lamivudīnu. ECHO pētījumā nejaušināšanu stratificēja pēc skrīninga vīrusu slodzes. THRIVE pētījumā nejaušināšanu stratificēja pēc skrīninga vīrusu slodzes un

N(t)RTI PS.

Šī analīze ietvēra 690 pacientus no ECHO pētījuma un 678 pacientus no THRIVE pētījuma, kas bija pabeiguši 96 ārstēšanas nedēļas vai pārtraukuši dalību ātrāk.

Apvienotajā ECHO un THRIVE pētījumu analīzē demogrāfiskās un sākotnējās īpašības bija izlīdzinātas starp rilpivirīna un efavirenza grupu. 3. tabulā norādītas atlasītās sākotnējās slimības īpašības pacientiem rilpivirīna un efavirenza grupās.

3. tabula. Sākotnējais slimības raksturojums ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstētiem ar HIV-

1 inficētiem pieaugušiem pacientiem ECHO un THRIVE pētījumos (apvienotā analīze)

ECHO un THRIVE pētījumu apvienotie dati

Rilpivirīns + PS

Efavirenzs + PS

N=686

N=682

Sākotnējais slimības raksturojums

Sākotnējā plazmas HIV-1 RNS līmeņa mediāna

5,0

5,0

(diapazons), log10 kopijas/ml

(2-7)

(3-7)

Sākotnējā CD4+ šūnu skaita mediāna

(diapazons), x 106 šūnas/l

(1-888)

(1-1 137)

Procentuālais pacientu daudzums ar šādiem

 

 

traucējumiem:

7,3 %

9,5 %

B/C hepatīta vīrusa vienlaikus infekcija

 

 

Procentuālais pacientu daudzums, kas lieto

 

 

šādas ārstēšanas pamata shēmas :

 

 

tenofovīra dizoproksila fumarāts un

80,2 %

80,1 %

emtricitabīns

 

 

zidovudīns un lamivudīns

14,7 %

15,1 %

abakavīrs un lamivudīns

5,1 %

4,8 %

PS=pamata shēma

Tālāk 4. tabulā norādīti 48. un 96. nedēļas efektivitātes analīzes rezultāti ar rilpivirīnu ārstētiem pacientiem un ar efavirenzu ārstētiem pacientiem no apvienotiem ECHO un THRIVE pētījumu datiem. Atbildes reakcijas biežums (ko apstiprina ar nenosakāmu vīrusu slodzi < 50 HIV-1

RNS kopijas/ml) 96. nedēļā rilpivirīna un efavirenza grupās bija līdzīgs. Virusoloģiskās neveiksmes gadījumu sastopamība 96. nedēļā rilpivirīna grupā bija lielāka nekā efavirenza grupā; taču vairums virusoloģiskās neveiksmes gadījumu radās pirmajās 48 ārstēšanas nedēļās. Terapija blakusparādību dēļ 96. nedēļā efavirenza grupā bija pārtraukta biežāk nekā rilpivirīna grupā. Lielākā daļa šo pārtraukšanas gadījumu bija notikuši pirmajās 48 ārstēšanas nedēļās.

4. tabula. Viroloģiskais iznākums pieaugušiem pacientiem ECHO un THRIVE pētījumos

(apvienotie 48. nedēļas (primārās) un 96. nedēļas analīzes dati; ITT-TLOVR*)

 

 

Iznākums 48. nedēļas analīzē

Iznākums 96. nedēļas analīzē

 

 

Rilpivirīns

Efaviren

Novērotā

Rilpivirīn

Efaviren

Novērotā

 

 

+ PS

zs + PS

atšķirība

s + PS

zs + PS

atšķirība

 

 

N=686

N=682

(95 % TI) ±

N=686

N=682

(95 % TI) ±

Reakcija (apstiprināts

 

84,3 %

82,3 %

2,0

77,6 %

77,6 %

< 50 HIV-1 RNS

 

(578/686)

(561/682)

(-2,0; 6,0)

(532/686)

(529/682)

(-4,4; 4,4)

kopijas/ml)§#

 

 

 

 

 

 

 

Nav reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

Virusoloģiska

 

 

 

 

 

 

 

neveiksme

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā

 

9,0 %

4,8 %

NN

11,5 %

5,9 %

NN

 

 

(62/686)

(33/682)

 

(79/686)

(40/682)

 

≤ 100 000

 

3,8 %

3,3 %

NN

5,7 %

3,6 %

NN

 

 

(14/368)

(11/330)

 

(21/368)

(12/329)

 

> 100 000

 

15,1 %

6,3 %

NN

18,2 %

7,9 %

NN

 

 

(48/318)

(22/352)

 

(58/318)

(28/353)

 

Nāve

 

0,1 %

0,4 %

NN

0,1 %

0,9 %

NN

 

 

(1/686)

(3/682)

 

(1/686)

(6/682)

 

Terapijas pārtraukšana

 

2,0 %

6,7 %

NN

3,8 %

7,6 %

NN

blakusparādību (BP)

 

(14/686)

(46/682)

 

(26/682)

(52/682)

 

dēļ

 

 

 

 

 

 

 

Terapijas pārtraukšana

 

4,5 %

5,7 %

NN

7,0 %

8,1 %

NN

ar BP nesaistīta

 

(31/686)

(39/682)

 

(48/682)

(55/682)

 

iemesla dēļ

 

 

 

 

 

 

 

Atbildreakcija apakšgrupās

 

 

 

 

 

 

 

Pēc pamata shēmas NRTI

 

 

 

 

 

 

Tenofovīrs/emtricitabī

 

83,5 %

82,4 %

1,0

76,9 %

77,3 %

-0,4 %

ns

 

(459/550)

(450/546)

(-3,4; 5,5)

(423/550)

(422/546)

(-5,4; 4,6)

Zidovudīns/lamivudīns

 

87,1 %

80,6 %

6,5

81,2 %

76,7 %

4,5 %

 

 

(88/101)

(83/103)

(-3,6; 16,7)

(82/101)

(79/103)

(-6,8; 15,7)

Abakavīrs/lamivudīns

 

88,6 %

84,8 %

3,7

77,1 %

84,8 %

-7,7 %

 

 

(31/35)

(28/33)

(-12,7;

(27/35)

(28/33)

(-26,7;

 

 

 

 

20,1)

 

 

11,3)

Pēc vīrusu slodzes (kopijas/ml) pētījuma sākumā

≤ 100 000

90,2 %

83,6 %

6,6

84,0 %

79,9 %

4,0

 

(332/368)

(276/330)

(1,6; 11,5)

(309/368)

(263/329)

(-1,7; 9,7)

> 100 000

77,4 %

81,0 %

-3,6

70,1 %

75,4 %

-5,2

 

(246/318)

(285/352)

(-9,8; 2,5)

(223/318)

(266/353)

(-12,0;1,5)

Pēc CD4 šūnu skaita (x 10

6 šūnas/l) pētījuma sākumā

 

 

 

 

< 50

58,8 %

80,6 %

-21,7

55,9 %

69,4 %

-13,6

 

(20/34)

(29/36)

(-43,0; -0,5)

(19/34)

(25/36)

(-36,4; 9,3)

50-< 200

80,4 %

81,7 %

-1,3

71,1 %

74,9 %

-3,7

 

(156/194)

(143/175)

(-9,3; 6,7)

(138/194)

(131/175)

(-12,8; 5,4)

200-< 350

86,9 %

82,4 %

4,5

80,5 %

79,5 %

1,0

 

(272/313)

(253/307)

(-1,2; 10,2)

(252/313)

(244/307)

(-5,3; 7,3)

≥ 350

90,3 %

82,9 %

7,4

85,4 %

78,7 %

6,8

 

(130/144)

(136/164)

(-0,3; 15,0)

(123/144)

(129/164)

(-1,9; 15,4)

N=pacientu skaits terapijas grupā; NN = nav noteikts.

*ārstēšanai paredzētie pacienti - laiks līdz viroloģiskās atbildes reakcijas zudumam.

±Pamatojoties uz normālo tuvinājumu.

§Pacienti sasniedza viroloģisku atbildes reakciju (vīrusu slodze divos mērījumos pēc kārtas < 50 kopijas/ml) un saglabāja to līdz 48./96. nedēļai.

#Paredzētā atbildes reakcijas biežuma atšķirība (95 % TI) 48. nedēļas analīzei: 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) un 96. nedēļas analīzei: -0,4 % (-4,6 %; 3,8 %); abām p-vērtība < 0,0001 (līdzvērtīgums pie 12 % robežas) no loģistiskās regresijas modeļa, ietverot stratifikācijas faktorus un pētījumu.

Virusoloģiska neveiksme apvienotā efektivitātes analīzē: tai skaitā pētījuma dalībnieki, kuriem vīrusa slodze atjaunojās (apstiprināta vīrusa slodze ≥ 50 kopiju/ml pēc reakcijas rašanās) un kuriem vīrusa slodze nekad nemazinājās (nav apstiprinātas vīrusa slodzes < 50 kopiju/ml, terapija tiek turpināta vai arī ir pārtraukta iedarbības neesamības vai zuduma dēļ).

piemēram, nozudis novērošanas laikā, terapijas norādījumu neievērošana, piekrišanas atsaukšana.

Apvienotā ECHO un THRIVE pētījumu analīzē 96. nedēļā vidējā sākotnējā CD4+ šūnu skaita pārmaiņa, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija +228 x 106 šūnas/l rilpivirīna grupā un +219 x 106 šūnas/l efavirenza grupā [aprēķinātā terapijas atšķirība (95 % TI): 11,3 (-6,8; 29,4)].

Apvienotās 96. nedēļas rezistences analīzes ar rezistenci un genotipu pāriem (pirms pētījuma sākuma un pēc virusoloģiskās neveiksmes) saistītie rezultāti attiecībā uz pacientiem, kam saskaņā ar protokolu tika novērota virusoloģiska neveiksme, ir parādīti 5. tabulā.

5.tabula. Ar rezistenci saistītie rezultāti atkarībā no izmantotās NRTI fona shēmas

(pētījumu ECHO un THRIVE apvienotie dati 96. nedēļas rezistences analīzē)

 

 

 

tenofovīrs/

zidovudīns/

abakavīrs/

 

Visi*

 

 

 

emtricitabīns

lamivudīns

lamivudīns

 

 

Pētījumā ar rilpivirīnu ārstētie pacienti

 

 

 

 

Rezistence# pret

 

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

 

6,4 (44/686)

emtricitabīnu/lamivudīnu

 

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

 

Rezistence pret rilpivirīnu

 

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

 

6,1 (42/686)

% (n/N)

 

 

 

 

 

 

Ar efavirenzu ārstētie pacienti

 

 

 

 

 

Rezistence pret

 

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

 

1,3 (9/682)

emtricitabīnu/lamivudīnu

 

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

 

Rezistence pret efavirenzu

 

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

 

2,5 (17/682)

% (n/N)

 

 

 

 

 

 

*

Pacientu skaits, kam novērota virusoloģiska neveiksme un genotipu pāri (pirms pētījuma sākuma un pēc neveiksmes), rilpivirīna

 

 

pētījumā bija 71, 11 un 4, bet efavirenza pētījumā izmantojot tenofovīra/emtricitabīna, zidovudīna/lamivudīna un

 

#

abakavīra/lamivudīna shēmas, šādu pacientu skaits bija attiecīgi 30, 10 un 2.

 

 

 

Rezistence bija definēta kā jebkādas ar rezistenci saistītas mutācijas parādīšanās vai virusoloģiska neveiksme.

 

 

 

Pacientiem, kas tika neveiksmīgi ārstēti ar rilpivirīnu vai kam pret rilpivirīnu attīstījās rezistence, parasti tika novērota krusteniska rezistence pret citiem reģistrētajiem NNRTI (etravirīnu, efavirenzu vai nevirapīnu).

Pētījums TMC278-C204 bija nejaušināts, ar aktīvu līdzekli kontrolēts IIb fāzes pētījums ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušiem pacientiem, kas sastāv no 2 daļām: sākotnējā daļēji maskētā devas noteikšanas daļa [rilpivirīna devas maskētas] līdz 96 nedēļām, kam seko ilgstoša, atklāta daļa. Pētījuma atklātajā daļā pacientus, kas sākotnēji nejaušināti vienai no trīs rilpivirīna devām, ārstēja ar rilpivirīnu pa 25 mg vienu reiz dienā papildus PS, kad bija atlasīta deva III fāzes pētījumiem. Kontroles grupas pacienti saņēma efavirenzu pa 600 mg vienreiz dienā papildus PS abās pētījuma daļās. PS ietvēra 2 pētnieka izvēlētus N(t)RTI: zidovudīnu un lamivudīnu vai tenofovīra dizoproksila fumarātu un emtricitabīnu.

Pētījumā TMC278-C204 bija iekļauti 368 ar HIV-1 inficēti iepriekš neārstēti pieauguši pacienti, kam HIV-1 RNS plazmā bija ≥ 5 000 kopijas/ml, kas iepriekš ≤ 2 nedēļas saņēma ārstēšanu ar N(t)RTI vai proteāzes inhibitoru, kas iepriekš nebija lietojuši NNRTI un kam bija noteikta jutība pret N(t)RTI un specifisku ar rezistenci pret NNRTI saistītu mutāciju neesamība.

Pēc 96 nedēļām pacientu daļa ar < 50 HIV-1 RNS kopijām/ml, kas saņēma rilpivirīnu pa 25 mg (N=93), salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma efavirenzu (N=89), bija attiecīgi 76 % un 71 %. Sākotnējā CD4+ skaita vidējais palielinājums bija 146 x 106 šūnas/l pacientiem, kuri saņēma rilpivirīnu pa 25 mg, un 160 x 106 šūnas/l pacientiem, kuri saņēma efavirenzu.

No pacientiem, kuriem 96. nedēļā bija atbildes reakcija, 74 % pacientu, kuri saņēma rilpivirīnu, 240. nedēļā aizvien bija nenosakāma vīrusu slodze (< 50 HIV-1 RNS kopijas/ml), salīdzinot ar 81 % pacientu, kuri saņēma efavirenzu. 240. nedēļas analīzē bažas par drošumu neradās.

Pediatriskā populācija

Rilpivirīna farmakokinētika, drošums, panesamība un efektivitāte, lietojot 25 mg vienu reizi dienā kombinācijā ar diviem pētnieka izvēlētiem un BR saturošiem NRTI, tika izvērtēti vienas grupas, atklātā 2. fāzes pētījumā TMC278-C213, kurā piedalījās ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstēti un ar HIV-1 inficēti pusaudži ar ķermeņa masu vismaz 32 kg. Analīzē tika iekļauti

36 pacienti, kuri bija pabeiguši vismaz 48 nedēļu ārstēšanu vai pārtrauca to ātrāk.

36 pacientu vecuma mediāna bija 14,5 gadi (robežās: no 12 līdz 17 gadiem) un 55,6 % bija sievietes, 88,9 % bija melnādainie un 11,1 % bija aziāti. HIV-1 RNS koncentrācijas mediāna plazmā pētījuma sākumā bija 4,8 log10 kopijas/ml, bet CD4+ šūnu skaita mediāna pētījuma sākumā bija

414 x 106 šūnas/l (robežās: no 25 līdz 983 x 106 šūnas/l).

Indivīdu ar HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml 48. nedēļā proporcija (TLOVR - laiks līdz viroloģiskās reakcijas zudumam) bija 72,2 % (26/36). Respondentu proporcija bija lielāka indivīdiem ar vīrusu slodzi pētījuma sākumā ≤ 100 000 kopijas/ml (78,6 %, 22/28), salīdzinot ar indivīdiem ar vīrusu slodzi pētījuma sākumā > 100 000 kopijas/ml (50,0 %, 4/8). Viroloģisko neveiksmju proporcija bija 22,2 % (8/36). Viroloģisko neveiksmju proporcija bija mazāka indivīdiem ar vīrusu slodzi pētījuma sākumā

≤ 100 000 kopijas/ml (17,9 %, 5/28), salīdzinot ar indivīdiem ar vīrusu slodzi pētījuma sākumā

> 100 000 kopijas/ml (37,5 %, 3/8). Rilpivirīna rezistences mutācijas novēroja 62,5 % (5/8) indivīdu ar viroloģisko neveiksmi. 4 no šiem 5 indivīdiem novēroja arī NRTI rezistenci. Viens indivīds ārstēšanu pārtrauca nevēlamas blakusparādības dēļ, un 1 indivīds ārstēšanu pārtrauca citu iemeslu, nevis nevēlamu blakusparādību vai viroloģiska neveiksmes, dēļ. 48. nedēļā, vidējais CD4+ šūnu daudzuma pieaugums, salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem, bija 201,2 x 106 šūnas/l.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par rilpivirīna lietošanu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) infekciju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Rilpivirīna farmakokinētiskās īpašības novērtētas veseliem pieaugušiem cilvēkiem un ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pacientiem vecumā no 12 gadiem. Ar HIV-1 inficētiem pacientiem rilpivirīna iedarbība kopumā bija MAZĀKA nekā veseliem cilvēkiem.

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas maksimālā rilpivirīna koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 4 – 5 stundu laikā. EDURANT absolūtā biopieejamība nav zināma.

Uztura ietekme uz uzsūkšanos

Rilpivirīna iedarbība bija par aptuveni 40 % mazāka, ja EDURANT lietoja tukšā dūšā, salīdzinot ar lietošanu normālas kalorāžas maltītes (533 kcal) vai treknas, daudz kaloriju saturošas maltītes laikā (928 kcal). Lietojot EDURANT kopā tikai ar olbaltumiem bagātu uzturdzērienu, iedarbība bija par 50 % mazāka, nekā lietojot maltītes laikā. Optimālas uzsūkšanās nodrošināšanai EDURANT jālieto maltītes laikā. EDURANT lietošana tukšā dūšā vai tikai kopā ar uzturdzērienu var samazināt rilpivirīna koncentrāciju plazmā, kas var mazināt EDURANT terapeitisko iedarbību (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Izkliede

In vitro aptuveni 99,7 % rilpivirīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīnu. Rilpivirīna izkliede citos nodalījumos, nevis plazmā (piemēram, cerebrospinālajā šķidrumā, dzimumorgānu sekrētos) cilvēkiem nav vērtēta.

Biotransformācija

In vitro eksperimenti liecina, ka rilpivirīns galvenokārt tiek pakļauts oksidatīvam metabolismam, ko mediē citohroma P450 (CYP) 3A sistēma.

Eliminācija

Rilpivirīna terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 45 stundas. Pēc 14C-rilpivirīna vienreizējas devas perorālas lietošanas izkārnījumos un urīnā var konstatēt attiecīgi 85 % un 6,1 % radioaktivitātes. Izkārnījumos konstatētais nemainītais rilpivirīns bija vidēji 25 % no lietotās devas. Urīnā konstatēja tikai nelielu daudzumu nemainīta rilpivirīna (< 1 % devas).

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Pediatriskā populācija (vecumā līdz 18 gadiem)

Rilpivirīna farmakokinētika ar antiretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pusaudžiem, kuri saņēma EDURANT 25 mg vienu reizi dienā, bija līdzīga tiem iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, kuri saņēma EDURANT 25 mg vienu reizi dienā. Pētījumā C213 rilpivirīna farmakokinētiku neietekmēja pediatrisko indivīdu ķermeņa masa (33 līdz 93 kg), līdzīgi ko novēroja ar pieaugušajiem.

Rilpivirīna farmakokinētika bērniem vecumā līdz 12 gadiem tiek pētīta. Ieteikumus par devām pediatriskiem pacientiem vecumā līdz 12 gadiem nav iespējams sniegt, jo nav pietiekamas informācijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētikas analīze ar HIV inficētiem pacientiem liecināja, ka rilpivirīna farmakokinētika novērtētā vecuma cilvēkiem (18 – 78 gadi) neatšķiras. Tikai trīs pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki. Gados vecākiem cilvēkiem EDURANT devas pielāgošana nav nepieciešama. EDURANT šai populācijai jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dzimums

Klīniski nozīmīgas rilpivirīna farmakokinētikas atšķirības starp vīriešiem un sievietēm nav novērotas.

Rase

Rilpivirīna populācijas farmakokinētikas analīze ar HIV inficētiem pacientiem liecināja, ka rasei nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz rilpivirīna iedarbību.

Aknu darbības traucējumi

Rilpivirīns galvenokārt tiek metabolizēts un izvadīts caur aknām. Pētījumā, kurā salīdzināja

8 pacientus ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) ar

8 līdzīgiem kontroles grupas cilvēkiem un 8 pacientus ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas) ar 8 līdzīgiem kontroles grupas cilvēkiem, rilpivirīna iedarbība pēc vairāku devu lietošanas pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija par 47 % lielāka, bet pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem par 5 % lielāka. Tomēr nevar izslēgt, ka mērenu aknu darbības traucējumu gadījumā var nozīmīgi pastiprināties farmakoloģiski aktīvā, nesaistītā rilpivirīna iedarbība.

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama devas pielāgošana, bet jāievēro piesardzība. EDURANT nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C vērtējums pēc Child-Pugh klasifikācijas). Tādēļ EDURANT nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vienlaicīga B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa infekcija

Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa vienlaicīga infekcija neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz rilpivirīna iedarbību.

Nieru darbības traucējumi

Rilpivirīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju. Rilpivirīna izdalīšanās caur nierēm ir neliela. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā EDURANT jālieto piesardzīgi, jo var palielināties tā koncentrācija plazmā zāļu uzsūkšanās, izkliedes un/vai nieru darbības traucējumu izraisītu metabolisma pārmaiņu dēļ. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā EDURANT kombinācijā ar spēcīgu CYP3A inhibitoru drīkst lietot tikai tad, ja ieguvums attaisno risku. Rilpivirīns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām, tādēļ maz ticams, ka to varēs nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotas devas toksicitāte

Grauzējiem tika novērota aknu toksicitāte, kas bija saistīta ar aknu enzīmu inducēšanu. Suņiem tika novērota holestāzei līdzīga ietekme.

Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumi

Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi neliecina par nozīmīgu toksisku ietekmi uz embriju vai augli vai par ietekmi uz reproduktīvo funkciju. Lietojot rilpivirīnu žurkām un trušiem, teratogēnisku ietekmi nekonstatēja. Iedarbība pie līmeņa, kas nerada nelabvēlīgu ietekmi uz embriju-augli (No Observed Adverse Effects Levels (NOAELs)) žurkām un trušiem bija attiecīgi 15 un 70 reižu lielāka nekā iedarbība cilvēkiem, lietojot ieteikto devu pa 25 mg vienu reizi dienā.

Kanceroģenēze un mutaģenēze

Rilpivirīna kancerogēnās īpašības vērtēja, lietojot to iekšķīgi pelēm un žurkām līdz 104 nedēļām ilgi. Lietojot mazākās kancerogenitātes pētījumos pārbaudītās devas, rilpivirīna sistēmiskā iedarbība (atbilstoši AUC) bija 21 reizi (pelēm) un 3 reizes (žurkām) lielāka nekā novērots cilvēkiem, lietojot ieteicamo devu (25 mg vienu reizi dienā). Žurkām ar zālēm saistītus jaunveidojumus nekonstatēja. Pelēm rilpivirīnam konstatēja pozitīvu rezultātu attiecībā uz hepatocelulāriem jaunveidojumiem gan tēviņiem, gan mātītēm. Pelēm novērotās hepatocelulārās atrades var būt specifiskas grauzējiem.

Rilpivirīnam bija negatīvs rezultāts metaboliskās aktivizācijas sistēmas klātbūtnē un bez tās in vitro Eimsa reversās mutācijas testā un in vitro klastogenitātes peļu limfomas testā. In vivo kodoliņu testā pelēm rilpivirīns neizraisīja hromosomu bojājumu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Povidons K30

Polisorbāts 20

Silicizēta mikrokristāliska celuloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze 2910 6 mPa.s

Titāna dioksīds E171

Makrogols 3000

Triacetīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

75 ml augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar polipropilēna (PP) bērniem neatveramu aizdari un piekausētu hermētisku pārklājumu. Katrā kastītē ir viena pudele ar 30 tabletēm.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/11/736/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 28. novembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: GGGG. DD. mēnesis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas