Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Efavirenz Teva (efavirenz) – Zāļu apraksts - J05AG03

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEfavirenz Teva
ATĶ kodsJ05AG03
Vielaefavirenz
RažotājsTeva B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Efavirenz Teva 600 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza (efavirenz).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 9,98 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Dzeltenas, kapsulas formas apvalkotās tabletes ar vienā pusē iespiestu uzrakstu „Teva” un otrā pusē „7541”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Efavirenzs indicēts kombinētai pretvīrusu ārstēšanai ar cilvēka imūndeficīta vīrusu-1 (HIV-1) inficētiem pieaugušiem, pusaudžiem un bērniem no 3 gadu vecuma.

Efavirenzs nav pietiekoši pētīts pacientiem ar progresējošu HIV slimību, t.i., pacientiem ar CD4 skaitu < 50 šūnām/mm3, vai pēc proteāzes inhibitoru (PI) saturošu shēmu neveiksmes. Lai gan efavirenza krusteniskā rezistence ar PI nav dokumentēta, pašreiz nav pietiekamas informācijas par turpmākas kombinētas terapijas, kurā ietilpst PI, efektivitāti pēc neveiksmīgas terapijas ar shēmu, kas satur efavirenzu.

Klīniskās un farmakodinamiskās informācijas kopsavilkumu skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Efavirenzs jālieto kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu preparātiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lai uzlabotu nervu sistēmas blakusparādību panesību, iesaka lietot pirms gulētiešanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pieaugušie un pusaudži ar ķermeņa masu virs 40 kg

Ieteicamā efavirenza deva kombinācijā ar nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) ar PI vai bez tā (skatīt 4.5. apakšpunktu) ir 600 mg iekšķīgi vienreiz dienā.

Efavirenza apvalkotās tabletes nav piemērotas bērniem, kas sver mazāk par 40 kg. Šādiem pacientiem ir pieejamas cietās kapsulas.

Devas pielāgošana

Ja efavirenzu lieto kopā ar vorikonazolu, vorikonazola uzturošā deva jāpalielina līdz 400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina par 50%, t.i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Ja ārstēšanu ar vorikonazolu pārtrauc, jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja efavirenzu lieto kopā ar rifampicīnu pacientiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, jāapsver iespēja efavirenza devu palielināt līdz 800 mg/dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Efavirenza farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju, tomēr mazāk kā 1% no efavirenza devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā, tādēļ nieru bojājuma ietekmei uz efavirenza elimināciju vajadzētu būt minimālai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientus ar vieglām aknu slimībām drīkst ārstēt ar parasti rekomendētajām efavirenza devām. Nepieciešams rūpīgi novērot blakusparādības, kas atkarīgas no zāļu devas, īpaši nervu sistēmas simptomus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Efavirenzu ieteicams lietot tukšā dūšā. Palielinātas efavirenza koncentrācijas novērotas pēc efavirenza lietošanas kopā ar pārtiku, kas var palielināt nevēlamo reakciju sastopamības biežumu (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar smagu aknu mazspēju (C grupa pēc Child Pugh) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vienlaicīga ordinēšana ar terfenadīna, astemizola, cisaprīda, midazolama, triazolama, pimozīda, bepridila vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātu (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) standarta devām, jo efavirenza konkurence ar CYP3A4, var inhibēt šo zāļu metabolismu un radīt risku nopietnām un/vai dzīvībai bīstamām nevēlamām blakusparādībām [piemēram, sirds aritmijām, ilgstošai sedācijai vai elpošanas nomākumam] (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Zāļu līdzekļi, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), jo vienlaicīga lietošana var samazināt efavirenza koncentrāciju plazmā un samazināt terapeitisko iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Efavirenzu nedrīkst lietot kā vienīgo HIV ārstēšanas līdzekli vai tikai vienu pašu pievienot neefektīvai terapijas shēmai. Nozīmējot efavirenzu monoterapijā, strauji attīstās vīrusa rezistence. Izvēloties jauno(-s) pretvīrusu līdzekli(-ļus), ko paredzēts lietot kombinācijā ar efavirenzu, jāņem vērā vīrusu krusteniskās rezistences iespējamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Efavirenzu neiesaka lietot vienlaicīgi ar fiksētu devu kombinācijas tableti, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksila fumarātu, ja vien nav nepieciešama devas pielāgošana (piemēram, ar rifampicīnu).

Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginko biloba ekstraktu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Izrakstot jebkuras zāles vienlaicīgi ar efavirenzu, ārstam ir jāiepazīstas ar attiecīgo zāļu aprakstu.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Transmisijas novēršanai jāveic piesardzības pasākumi saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Ja tiek pārtraukta kādu no kombinācijas shēmas pretretrovīrusu zāļu lietošana iespējamās nepanesības dēļ, nopietni jāapsver visu pretretrovīrusu zāļu vienlaicīga pārtraukšana. Pretretrovīrusu zāļu lietošana jāatsāk vienlaicīgi, kad izzūd nepanesības simptomi. Neregulāra monoterapija un sekojoša pretretrovīrusu zāļu atkārtota nozīmēšana nav ieteicama, jo palielinās pret zālēm rezistentu vīrusu veidošanās.

Izsitumi

Efavirenza klīniskajos pētījumos ir ziņots par viegli līdz vidēji izteiktiem izsitumiem, tie

parasti izzūd, turpinot terapiju. Piemēroti antihistamīna līdzekļi un/vai kortikosteroīdi var uzlabot

panesību un paātrināt izsitumu izzušanu. Nopietni izsitumi, ko pavada pūšļu veidošanās, mitra ādas lobīšanās vai izčūlojumi, ir ziņoti mazāk nekā 1% ar efavirenzu ārstēto pacientu. Erythema multiforme

vai Stīvensa-Džonsona sindromu novēroja aptuveni 0,1% pacientu. Efavirenza terapija ir jāpārtrauc pacientiem ar nopietniem izsitumiem, ko pavada pūšļu veidošanās, ādas lobīšanās, gļotādas iesaistīšanās procesā vai drudzis. Ja efavirenza lietošana tiek pārtraukta, jāapsver arī citu pretretrovīrusu līdzekļu lietošanas pārtraukšana, lai izvairītos no rezistentu vīrusu attīstības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ierobežota efavirenza lietošanas pieredze pacientiem, kuri pārtraukuši citu NNRTI grupas pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Efavirenzu neiesaka pacientiem, kuriem bijušas dzīvībai bīstamas ādas reakcijas (piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms) citu NNRTI lietošanas laikā.

Psihiskie simptomi

Pacientiem, kuri ārstēti ar efavirenzu, ir novērotas psihiskas nevēlamas blakusparādības. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir psihiskie traucējumi, ir lielāks nopietnu psihisko blakusparādību risks. Tā, piemēram, smagu depresiju biežāk novēroja pacientiem ar depresiju anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši arī ziņojumi par smagu depresiju, suicīdu izraisītu nāvi, murgiem un psihozei līdzīgu uzvedību. Pacientiem jāiesaka nekavējoties sazināties ar savu ārstu gadījumā, ja parādās tādi simptomi kā smaga depresija, psihoze vai pašnāvības tieksme, lai izvērtētu iespējamo simptomu saistību ar efavirenza lietošanu un terapijas turpināšanas risku un labumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nervu sistēmas simptomi

Pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma 600 mg efavirenza dienā, bieži novēroja tādas un ne tikai tādas blakusparādības kā reiboni, bezmiegu, miegainību, traucētas koncentrēšanās spējas un murgainus sapņus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar nervu sistēmu saistītie simptomi parasti sākas ārstēšanas pirmajā vai otrajā dienā un izzūd pēc pirmajām 2-4 nedēļām. Pacienti jāinformē, ka, ja šādi simptomi ir parādījušies, tie ar vislielāko varbūtību izzudīs, turpinot ārstēšanu, un tie neliecina par retāk sastopamu psihisku traucējumu sākumu.

Krampji

Pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, krampjus novēroja galvenokārt gadījumos, kad anamnēzē jau bijušas krampju lēkmes. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem pretkrampju zāles, kas primāri metabolizējas aknās, kā piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, nepieciešama periodiska plazmas līmeņa monitorēšana. Zāļu mijiedarbības pētījumā, lietojot karbamazepīnu kopā ar efavirenzu (skatīt 4.5. apakšpunktu), karbamazepīna līmenis plazmā samazinājās. Jāievēro piesardzība, ja pacientam anamnēzē ir krampju lēkmes.

Aknu darbības traucējumi

Pēcreģistrācijas periodā tika saņemti daži ziņojumi par aknu darbības traucējumiem pacientiem bez iepriekš pastāvošas aknu slimības vai citiem nosakāmiem riska faktoriem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu enzīmu kontrole jāapsver pacientiem bez iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem.

Pārtikas ietekme

Ordinējot efavirenzu vienlaicīgi ar pārtiku, var pastiprināties efavirenza iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu) un var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Efavirenzu iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai

nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju, kura var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc

CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un pneimonija, ko izraisa Pneumocystis jiroveci (iepriekš zināma kā Pneumocystis carinii). Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un

nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu

lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Īpašas pacientu grupas

Aknu slimības

Efavirenzs ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu) un nav ieteicams pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem, jo nav pietiekamu datu, lai noteiktu vai nepieciešams pielāgot devu. Ņemot vērā citohroma P450 lielo nozīmi efavirenza metabolismā un ierobežoto klīnisko pieredzi pacientiem ar hroniskām aknu slimībām, jāievēro piesardzība, nozīmējot efavirenzu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem. Rūpīgi jānovēro devas atkarīgās blakusparādības, īpaši nervu sistēmas simptomi. Lai novērtētu aknu slimību, regulāri jāveic laboratoriska izmeklēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar izteikti smagām aknu slimībām efavirenza drošums un efektivitāte nav pētīta. Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kuri vienlaicīgi saņem pretretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un iespējami fatālu nevēlamo blakusparādību risks aknās. Pacientiem ar zināmu vai iespējamu B vai C hepatīta infekciju anamnēzē un pacientiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas var izraisīt hepatotoksisku iedarbību, ir ieteicama aknu enzīmu kontrole. Pacientiem, kuriem seruma

transamināzes ilgstoši pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 5 reizes, jāizvērtē no efavirenza terapijas gūtais labums salīdzinājumā ar nezināmo ievērojamo hepatotoksicitātes risku. Šādiem pacientiem jāapsver iespēja terapiju uz laiku pārtraukt, vai pavisam pārtraukt zāļu lietošanu. (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas izraisa aknu toksicitāti, rekomendē kontrolēt aknu enzīmus. Vienlaicīgas B un C hepatīta pretvīrusu terapijas laikā, lūdzu, skatīt arī informāciju attiecīgo zāļu aprakstā.

Nieru mazspēja

Efavirenza farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju; tomēr, tā kā ar urīnu neizmainītā veidā izdalās mazāk par 1% efavirenza devas, nieru bojājuma ietekmei uz efavirenza elimināciju vajadzētu būt minimālai (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav ārstēšanas pieredzes pacientiem ar smagu nieru mazspēju, tādēļ šiem pacientiem ieteicama rūpīga drošības novērošana.

Gados vecāki pacienti

Klīniskajos pētījumos ir iesaistīts nepietiekami daudz gados vecāku pacientu, tādēļ nav iespējams noteikt, vai to atbildes reakcija uz efavirenza terapiju atšķiras no jaunāku pacientu atbildes reakcijas.

Pediatriskā populācija

Par izsitumiem bija ziņots 26 no 57 bērniem (46%), kuri 48 nedēļas lietoja efavirenzu, un 3 pacientiem tie bija nopietni. Iespējams, ka, pirms efavirenza terapijas uzsākšanas, bērniem ir lietderīgi profilaktiski izmantot piemērotus antihistamīna līdzekļus.

Par izsitumiem bija ziņots 59 no 182 bērniem (32%), kuri lietoja efavirenzu, un sešiem pacientiem tie bija nopietni. Iespējams, ka, pirms efavirenza terapijas uzsākšanas, bērniem ir lietderīgi profilaktiski izmantot piemērotus antihistamīna līdzekļus.

Laktoze

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Efavirenzs in vivo inducē CYP3A4, CYP2B6 un UGT1A1. Vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, var būt pazemināta koncentrācija plazmā, ja tās tiek nozīmētas vienlaicīgi ar efavirenzu. In vitro efavirenzs ir arī CYP3A4 inhibitors. Tādēļ teorētiski efavirenzs var vispirms palielināt CYP3A4 substrātu iedarbības intensitāti, un, lietojot CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Efavirenzs var būt CYP2C19 un CYP2C9 induktors; tomēr in vitro tika novērota arī inhibīcija un tāpēc, lietojot vienlaikus ar šo enzīmu substrātiem, kopējā ietekme nav skaidra (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Efavirenza iedarbība var palielināties, ja to lieto kopā ar zālēm (piemēram, ritonavīru) vai uzturu (piemēram, greipfrūtu sulu), kas inhibē CYP3A4 vai CYP2B6 aktivitāti. Vielas vai augu valsts preparāti (piemēram Ginko biloba ekstrakts un asinszāle), kas inducē šos enzīmus, var izraisīt efavirenza koncentrācijas pazemināšanos plazmā. Vienlaicīga lietošana kopā ar asinszāli ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginko biloba ekstraktu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Vienlaicīgas lietošanas kontrindikācijas

Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, midazolāmu, triazolāmu, pimozīdu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātiem (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu), jo to metabolisma kavēšana var izraisīt nopietnas, dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Asinszāle (Hypericum perforatum)

Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar asinszāli vai augu valsts preparātiem, kas satur asinszāli. Lietojot kopā ar asinszāli, sakarā ar asinszāles izraisīto zāļu metabolizējošo enzīmu un/vai transporta proteīnu aktivāciju var samazināties efavirenza līmenis plazmā. Ja pacients jau lieto asinszāli, asinszāles lietošana jāpārtrauc, jāpārbauda vīrusa slodze un efavirenza līmenis, ja iespējams. Pārtraucot asinszāles lietošanu, efavirenza līmenis var paaugstināties un efavirenza devu iespējams vajadzēs pielāgot. Asinszāles stimulējošā iedarbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc tās lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Cita mijiedarbība

Mijiedarbība starp efavirenzu un proteāzes inhibitoriem, pretretrovīrusu līdzekļiem, kas nav proteāzes inhibitori, un citām ne-pretretrovīrusu zālēm uzskaitīta turpmāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔” un vienu reizi ik pēc 8 vai 12 stundām ar “q8h” vai “q12h”). Iekavās norādīts 90% vai 95% ticamības intervāls, ja piemērojams. Pētījumi tika veikti veseliem indivīdiem, ja vien nav norādīts citādāk.

1. tabula. Efavirenza mijiedarbība ar citām zālēm pieaugušajiem

 

Zāles pēc terapeitiskajām

 

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

efavirenzu

(devas)

 

izmaiņas procentos un

 

 

 

ticamības intervāls, ja

 

 

 

piemērojamsa

 

 

 

(mehānisms)

 

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

 

HIV pretvīrusu līdzekļi

 

 

Proteāzes inhibitori (PI)

 

 

Atazanavīrs/ritonavīrs/

 

Atazanavīrs (pm):

Efavirenzu neiesaka lietot kopā ar

efavirenzs

 

AUC: ↔* (↓ 9 līdz ↑ 10)

atazanavīru/ritonavīru. Ja

(400 mg vienu reizi dienā/

 

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 līdz ↑ 27)

nepieciešama atazanavīra lietošana

100 mg vienu reizi dienā/

 

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 līdz ↓ 51)

kopā ar NNRTI, reizē ar rūpīgu

600 mg vienu reizi dienā, viss

 

 

klīnisko novērošanu jāapsver

ēdienreizes laikā)

 

 

iespēja palielināt gan atazanavīra,

Atazanavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

 

Atazanavīrs (pm):

gan ritonavīra devas attiecīgi līdz

(400 mg vienu reizi dienā/

 

AUC: ↔*/** (↓ 10 līdz ↑ 26)

400 mg un 200 mg, tos lietojot

200 mg vienu reizi dienā/

 

Cmax: ↔*/** (↓ 5 līdz ↑ 26)

kopā ar efavirenzu

600 mg vienu reizi dienā, viss

 

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 līdz ↑ 49)

 

ēdienreizes laikā)

 

(CYP3A4 indukcija).

 

 

 

* Salīdzinot ar atazanavīru

 

 

 

300 mg/ritonavīru 100 mg lietojot

 

 

 

vienu reizi dienā, vakarā, bez

 

 

 

efavirenza. Šī atazanavīra Cmin

 

 

 

samazināšanās var negatīvi

 

 

 

ietekmēt atazanavīra iedarbību.

 

 

 

** pamatojoties uz vēsturisko datu

 

 

 

salīdzinājumu

 

Darunavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

 

Darunavīrs:

Efavirenza lietošana kopā ar

(300 mg divas reizes dienā*/

 

AUC: ↓ 13%

800/100 mg darunavīra/ritonavīra

100 mg divas reizes dienā/

 

Cmin : ↓ 31%

vienu reizi dienā var izraisīt

600 mg vienu reizi dienā)

 

Cmax: ↓ 15%

suboptimālu darunavīra Cmin. Ja

*mazāk par ieteicamām devām,

 

(CYP3A4 indukcija)

efavirenzs ir jālieto kopā ar

līdzīgi rezultāti ir sagaidāmi,

 

Efavirenzs:

darunavīru/ritonavīru, jālieto

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

efavirenzu

(devas)

izmaiņas procentos un

 

 

ticamības intervāls, ja

 

 

piemērojamsa

 

 

(mehānisms)

 

lietojot ieteicamās devas

AUC: ↑ 21%

ārstēšanas shēma ar 600/100 mg

 

Cmin: ↑ 17%

darunavīra/ritonavīra divas reizes

 

Cmax: ↑ 15%

dienā Šo kombināciju jālieto

 

(CYP3A4 inhibīcija)

piesardzīgi. Skatīt arī informāciju

 

par ritonavīru turpmāk.

Fosamprenavīrs/ritonavīrs/

Klīniski nozīmīgu

Nevienām no šīm zālēm deva nav

efavirenzs

farmakokinētisko

jāpielāgo. Par ritonavīru skatīt arī

(700 mg divas reizes dienā/

mijiedarbību nenovēro.

tabulā turpmāk.

100 mg divas reizes dienā/

 

 

600 mg vienu reizi dienā)

 

 

Fosamprenavīrs/nelfinavīrs/

Mijiedarbība nav pētīta.

Nevienām no šīm zālēm deva nav

efavirenzs

 

jāpielāgo.

Fosamprenavīrs/sahinavīrs/

Mijiedarbība nav pētīta.

Nav ieteicama, jo paredzama abu

efavirenzs

 

PI iedarbības būtiska

 

 

samazināšanās.

Indinavīrs/efavirenzs

Indinavīrs:

Tā kā indinavīra koncentrācijas

(800 mg q8h/200 mg vienu reizi

AUC: ↓ 31% (↓ 8 līdz ↓ 47)

samazināšanās klīniskā nozīme nav

dienā)

Cmin: ↓ 40%

noteikta, jāņem vērā novērotās

 

Lietojot 1000 mg indinavīra q8h

farmakokinētiskās mijiedarbības

 

kopā ar 600 mg efavirenza vienu

nozīme, ja izvēlas terapijas shēmu,

 

reizi dienā, tika novērota

kas satur gan efavirenzu, gan

 

indinavīra iedarbības

indinavīru.

 

samazināšanās.

 

 

(CYP3A4 indukcija)

Lietojot kopā ar indinavīru vai

 

Efavirenzs:

indinavīru/ritonavīru, efavirenza

 

deva nav jāpielāgo.

 

Nav klīniski nozīmīgas

 

 

farmakokinētiskās mijiedarbības.

Par ritonavīru skatīt arī turpmāk.

Indinavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

Indinavīrs:

 

(800 mg divas reizes dienā/

AUC: ↓ 25% (↓ 16 līdz↓ 32)b

 

100 mg divas reizes dienā/ 600 mg

Cmax: ↓ 17% (↓ 6 līdz ↓ 26)b

 

vienu reizi dienā)

Cmin: ↓ 50% (↓ 40 līdz ↓ 59)b

 

 

Efavirenzs:

 

 

Nav klīniski nozīmīgas

 

 

farmakokinētiskās mijiedarbības.

 

 

Indinavīra ģeometriski vidējais

 

 

Cmin (0,33 mg/l), ja to lieto kopā ar

 

 

ritonavīru un efavirenzu, bija

 

 

augstāks kā vidējais iepriekš

 

 

pētījumos noteiktais Cmin

 

 

(0,15 mg/l), kur lietoja tikai

 

 

indinavīru pa 800 mg q8h. Ar

 

 

HIV-1 inficētiem pacientiem (n =

 

 

6) indinavīra un efavirenza

 

 

farmakokinētika kopumā bija

 

 

līdzīga tai, ko novēroja

 

 

neinficētiem brīvprātīgajiem.

 

Lopinavīrs/ritonavīra mīkstās

Būtiski samazinājās lopinavīra

Jārēķinās, ka, lietojot kopā ar

kapsulas vai šķīdums iekšķīgai

iedarbība.

efavirenzu, lopinavīra / ritonavīra

lietošanai/efavirenzs

 

mīksto kapsulu vai šķīduma

Lopinavīrs/ritonavīra tabletes/

 

iekšķīgai lietošanai devas

 

jāpalielina par 33% (4

efavirenzs

 

kapsulas/~6,5 ml divas reizes dienā

(400/100 mg divas reizes

Lopinavīra koncentrācija:

3 kapsulas/5 ml divas reizes dienā

dienā/600 mg vienu reizi dienā)

30-40%

vietā). Jāpievērš uzmanība, ka

(500/125 mg divas reizes

Lopinavīra koncentrācija:

dažiem pacientiem šāda devu

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

efavirenzu

(devas)

izmaiņas procentos un

 

 

ticamības intervāls, ja

 

 

piemērojamsa

 

 

(mehānisms)

 

dienā/600 mg vienu reizi dienā)

līdzīgi kā lopinavīrs/ritonavīrs

pielāgošana var būt par mazu.

 

400/100 mg divas reizes dienā bez

Lietojot kopā ar 600 mg efavirenza

 

efavirenza

vienu reizi dienā,

 

 

lopinavīra/ritonavīra tablešu deva

 

 

jāpalielina līdz 500 / 125 mg divas

 

 

reizes dienā.

 

 

Par ritonavīru skatīt arī tabulā

 

 

turpmāk.

Nelfinavīrs/efavirenzs

Nelfinavīrs:

Nevienām no zālēm devas nav

(750 mg q8h/600 mg vienu reizi

AUC: ↑ 20% (↑ 8 līdz ↑ 34)

jāpielāgo.

dienā)

Cmax: ↑ 21% (↑ 10 līdz ↑ 33)

 

 

Kombinācija bija visumā labi

 

 

panesama.

 

Ritonavīrs/efavirenzs

Ritonavīrs:

Ja efavirenzu lieto kopā ar

(500 mg divas reizes dienā/

AUC no rīta: ↑ 18% (↑ 6 līdz ↑ 33)

ritonavīra mazām devām, jārēķinās

600 mg vienu reizi dienā)

AUC vakarā: ↔

ar iespēju, ka farmakodinamiskās

 

Cmax no rīta: ↑ 24% (↑ 12 līdz ↑ 38)

mijiedarbības dēļ pieaugs

 

Cmax vakarā: ↔

efavirenza izraisīto blakusparādību

 

Cmin no rīta: ↑ 42% (↑ 9 līdz ↑ 86) b

biežums.

 

Cmin vakarā: ↑ 24% (↑ 3 līdz ↑ 50) b

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 līdz ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 līdz ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 līdz ↑ 46) b

 

 

(CYP-mediētā oksidatīvā

 

 

metabolisma inhibīcija)

 

 

Ja efavirenzu lietoja kopā ar

 

 

ritonavīru 500 mg vai 600 mg

 

 

divas reizes dienā, kombinācija

 

 

nebija labi panesama (piemēram,

 

 

novēroja reiboni, sliktu dūšu,

 

 

parestēziju un aknu enzīmu

 

 

pieaugumu). Nav pietiekamas

 

 

informācijas par vienlaikus

 

 

efavirenza un ritonavīra mazu devu

 

 

(100 mg vienu vai divas reizes

 

 

dienā) lietošanas panesību.

 

Sahinavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

Dati devas ieteikšanai nav

 

 

pieejami. Par ritonavīru skatīt

 

 

iepriekš. Neiesaka lietot efavirenzu

 

 

kombinācijā ar sahinavīru kā

 

 

vienīgo proteāzes inhibitoru.

CCR5 antagonisti

 

 

Maraviroks/efavirenzs

Maraviroks:

Skatīt zāļu aprakstu par maraviroku

(100 mg divas reizes dienā /

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 līdz

saturošām zālēm

600 mg vienu reizi dienā)

↓ 51)

 

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 līdz ↓ 62)

 

 

Efavirenza koncentrācijas netika

 

 

noteiktas, nav paredzama ietekme.

 

Integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitori

 

Raltegravīrs/efavirenzs

Raltegravīrs:

Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

(400 mg reizes deva/ - )

AUC: ↓ 36%

 

 

C12: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(UGT1A1 indukcija)

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

efavirenzu

(devas)

izmaiņas procentos un

 

 

ticamības intervāls, ja

 

 

piemērojamsa

 

 

(mehānisms)

 

NRTI un NNRTI

 

 

NRTI/efavirenzs

Speciāli zāļu mijiedarbības

Nevienām no zālēm deva nav

 

pētījumi ar efavirenzu un citiem

jāpielāgo.

 

NRTI, izņemot lamivudīnu (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu), zidovudīnu un

 

 

tenofovīra dizoproksila fumarātu,

 

 

nav veikti. Klīniski nozīmīga

 

 

mijiedarbība nav sagaidāma, jo

 

 

NRTI metabolizējas citādi nekā

 

 

efavirenzs, un ir maz ticams, ka tie

 

 

varētu konkurēt par vieniem un

 

 

tiem pašiem metabolajiem

 

 

enzīmiem un eliminācijas ceļiem.

 

NNRTI/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā divu NNRTI lietošana

 

 

nenodrošina papildus efektivitāti

 

 

vai drošību, efavirenzu neiesaka

 

 

lietot kopā ar vēl kādu citu NNRTI.

C hepatīta pretvīrusu līdzekļi

 

 

Boceprevīrs/efavirenzs

Boceprevīrs:

Lietojot kopā ar efavirenzu,

(800 mg 3 reizes dienā/600 mg

AUC: ↔ 19%*

boceprevīra minimālā

vienu reizi dienā)

Cmax: ↔ 8%

koncentrācija plazmā samazinājās.

Novērotās boceprevīra minimālās

 

Cmin: ↓ 44%

 

koncentrācijas samazināšanās

 

Efavirenzs:

 

plazmā klīniskā nozīme tieši nav

 

AUC: ↔ 20%

 

vērtēta.

 

Cmax: ↔ 11%

 

 

(CYP3A indukcija – ietekme uz

 

 

boceprevīru)

 

 

*0-8 stundas

 

 

Nav ietekmes (↔) vienāds vidējās

 

 

aprēķinātās vērtības samazinājumu

 

 

≤20% vai vidējās aprēķinātās

 

 

vērtības palielinājumu ≤25%

 

Telaprevīrs/efavirenzs

Telaprevīrs (attiecībā pret 750 mg

Ja efavirenzu un telaprevīru lieto

(1125 mg q8h/600 mg vienu reizi

q8h):

vienlaikus, 1125 mg telaprevīra

dienā)

AUC: ↓ 18% (↓ 8 līdz ↓ 27)

deva jālieto ik pēc 8 stundām.

 

 

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 līdz ↓ 24)

 

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 līdz ↓ 34)%

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 līdz ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 līdz ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 līdz ↓ 19)%

 

 

(efavirenza izraisīta CYP3A

 

 

indukcija)

 

Simeprevīrs/efavirenzs

Simeprevīrs:

Lietojot vienlaicīgi simeprevīru un

(150 mg vienu reizi dienā /600 mg

AUC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74)

efavirenzu, efavirenza izraisītas

vienu reizi dienā)

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56)

CYP3A indukcijas rezultātā,

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92)

nozīmīgi samazinās simeprevīra

 

koncentrācija plazmā un var zust

 

Efavirenzs:

 

simeprevīra terapeitiskā ietekme.

 

AUC: ↔

 

Simeprevīra un efavirenza

 

Cmax: ↔

vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

 

Cmin: ↔

 

 

Nav ietekmes (↔) vienāds vidējās

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

efavirenzu

(devas)

izmaiņas procentos un

 

 

ticamības intervāls, ja

 

 

piemērojamsa

 

 

(mehānisms)

 

 

aprēķinātās vērtības samazinājumu

 

 

≤20% vai vidējās aprēķinātās

 

 

vērtības palielinājumu ≤25%

 

 

(CYP3A4 enzīmu indukcija)

 

Antibiotikas

 

 

Azitromicīns/efavirenzs

Klīniski nozīmīgu

Nevienām no zālēm deva nav

(600 mg reizes deva/400 mg vienu

farmakokinētisko mijiedarbību

jāpielāgo

reizi dienā)

nenovēro.

 

Klaritromicīns/efavirenzs

Klaritromicīns:

Klaritromicīna plazmas līmeņa

(500 mg q12h/400 mg vienu reizi

AUC: ↓ 39% (↓ 30 līdz ↓ 46)

izmaiņu klīniskā nozīme nav

dienā)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 35)

zināma. Vajadzētu apsvērt

 

Klaritromicīna 14-

klaritromicīna aizvietošanas

 

iespējas (piemēram, azitromicīns).

 

hidroksimetabolīts:

Efavirenza deva nav jāpielāgo.

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 līdz ↑ 53)

 

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 līdz ↑ 69)

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 līdz ↑ 19)

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

 

46% neinficētu brīvprātīgo

 

 

parādījās izsitumi, ja viņi lietoja

 

 

efavirenzu un klaritromicīnu.

 

Citas makrolīdu grupas

Mijiedarbība nav pētīta.

 

antibiotikas (piemēram,

 

 

eritromicīns)/efavirenzs

 

 

Pretmikrobu līdzekļi

 

 

Rifabutīns/efavirenzs

Rifabutīns:

Rifabutīna dienas deva jāpalielina

(300 mg vienu reizi dienā/ 600 mg

AUC: ↓ 38% (↓ 28 līdz ↓ 47)

par 50%, ja to lieto kopā ar

vienu reizi dienā)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46)

efavirenzu. Jāapsver rifabutīna

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 līdz ↓ 56)

devas dubultošana, ja rifabutīnu

 

Efavirenzs:

lieto 2 vai 3 reizes nedēļā kopā ar

 

efavirenzu. Šīs devas pielāgošanas

 

AUC: ↔

klīniskā nozīme nav pienācīgi

 

Cmax: ↔

novērtēta. Pielāgojot devu, jāņem

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 līdz ↑ 1)

vērā individuālā zāļu panesība un

 

(CYP3A4 indukcija)

virusoloģiskā reakcija (skatīt

 

 

5.2. apakšpunktu).

Rifampicīns/efavirenzs

Efavirenzs:

Lietojot kopā ar rifampicīnu

(600 mg vienu reizi dienā/

AUC: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 36)

pacientiem, kuru ķermeņa masa ir

600 mg vienu reizi dienā)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 līdz ↓ 28)

50 kg vai vairāk, līdz 800 mg dienā

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46)

palielinātai efavirenza devai būs

 

(CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)

līdzīga iedarbība kā 600 mg dienas

 

 

devai, ja tā lietota bez rifampicīna.

 

 

Šādas devu pielāgošanas klīniskais

 

 

efekts nav pilnībā izvērtēts. Veicot

 

 

devu pielāgošanu, jāņem vērā

 

 

individuāla panesamība un

 

 

virusoloģiskā atbildes reakcija

 

 

(skatīt 5.2. apakšpunktu).

 

 

Rifampicīna deva nav jāpielāgo.

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Itrakonazols/efavirenzs

Itrakonazols:

Tā kā itrakonazolam nav dozēšanas

(200 mg q12h/600 mg vienu reizi

AUC: ↓ 39% (↓ 21 līdz ↓ 53)

ieteikumu, jāapsver cita pretsēnīšu

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

efavirenzu

(devas)

izmaiņas procentos un

 

 

ticamības intervāls, ja

 

 

piemērojamsa

 

 

(mehānisms)

 

dienā)

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 līdz ↓ 51)

līdzekļa lietošana.

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 līdz ↓ 58)

 

 

(itrakonazola koncentrācijas

 

 

samazināšanās: CYP3A4

 

 

indukcija)

 

 

Hidroksiitrakonazols:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 līdz ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 līdz ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 līdz ↓ 60)

 

 

Efavirenzs:

 

 

Klīniski nozīmīgas

 

 

farmakokinētiskās izmaiņas

 

 

nenovēro.

 

Posakonazols/efavirenzs

Posakonazols:

Jāizvairās no posakonazola

(--/400 mg vienu reizi dienā)

AUC: ↓ 50%

lietošanas kopā ar efavirenzu, ja

 

Cmax: ↓ 45%

vien paredzamais ieguvums

 

(UDP-G indukcija)

neatsver iespējamo risku

 

 

pacientam.

Vorikonazols/efavirenzs

Vorikonazols:

Ja efavirenzu lieto kopā ar

(200 mg divas reizes dienā/

AUC: ↓ 77%

vorikonazolu, vorikonazola

400 mg vienu reizi dienā)

Cmax: ↓ 61%

uzturošā deva jāpalielina līdz 400

 

Efavirenzs:

mg divas reizes dienā un efavirenza

 

deva jāsamazina par 50%, t.i., līdz

 

AUC: ↑ 44%

300 mg vienu reizi dienā. Ja

 

Cmax: ↑ 38%

vorikonazola lietošana tiek

Vorikonazols/efavirenzs

Vorikonazols:

pārtraukta, jāturpina lietot

efavirenza sākuma deva.

(400 mg divas reizes dienā/

AUC: ↓ 7% (↓ 23 līdz ↑ 13)*

 

300 mg vienu reizi dienā)

Cmax: ↑ 23% (↓ 1 līdz ↑ 53) *

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↑17% (↑ 6 līdz ↑ 29)**

 

 

Cmax: ↔**

 

 

*salīdzinot tikai ar 200 mg divas

 

 

reizes dienā

 

 

** salīdzinot tikai ar 600 mg vienu

 

 

reizi dienā

 

 

(oksidatīvā metabolisma

 

 

konkurējošā inhibīcija)

 

Flukonazols/efavirenzs

Klīniski nozīmīgu

Nevienām no zālēm deva nav

(200 mg vienu reizi dienā/

farmakokinētisko

jāpielāgo.

400 mg vienu reizi dienā)

mijiedarbību nenovēro.

 

Ketokonazols un citi imidazola

Mijiedarbība nav pētīta.

Nav dati par devu dozēšanas

pretsēnīšu līdzekļi

 

ieteikumiem.

Pretmalārijas līdzekļi

 

 

Artemeters/lumefantrīns/

Artemeters:

Tā kā artemetera,

efavirenzs

AUC: ↓ 51%

dihidroartemisinīna vai

20/120 mg, 6 devas pa 4 tabletēm

Cmax: ↓ 21%

lumefantrīna koncentrācijas

katrā 3 dienas/600 mg vienu reizi

samazināšanās var mazināt

 

dienā

Dihidroartemisinīns:

pretmalārijas zāļu efektivitāti,

 

jāievēro piesardzība efavirenzu

 

AUC: ↓ 46%

 

lietojot kopā ar

 

Cmax: ↓ 38%

artementeru/lumefantrīnu.

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

efavirenzu

(devas)

izmaiņas procentos un

 

 

ticamības intervāls, ja

 

 

piemērojamsa

 

 

(mehānisms)

 

 

Lumefantrīns:

 

 

AUC: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↓ 17%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A4 aktivizēšanai)

 

Atovakvons un proguanila

Atovakvons:

Jāizvairās no

hidrohlorīds/efavirenzs

AUC: ↓ 75% (↓ 62 līdz ↓ 84)

atovakvona/proguanila vienlaikus

(250/100 mg reizes deva/600 mg

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 līdz ↓ 61)

lietošanas ar efavirenzu, ja vien

vienu reizi dienā)

iespējams.

 

 

Proguanils:

 

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 līdz ↓ 65)

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Kuņģa skābes līmeni pazeminošie

līdzekļi

 

Alumīnija hidroksīds-magnija

Ne alumīnija/magnija hidroksīda

Lietojot efavirenzu kopā ar zālēm,

hidroksīds-simetikona antacīdie

antacīdie līdzekļi, ne famotidīns

kas izmaina kuņģa pH, nav

līdzekļi/efavirenzs

efavirenza absorbciju neietekmē.

sagaidāms, ka tas ietekmēs

(30 ml reizes deva/ 400 mg reizes

 

efavirenza absorbciju.

deva)

 

 

Famotidīns/efavirenzs

 

 

(40 mg reizes deva/ 400 mg reizes

 

 

deva)

 

 

Prettrauksmes līdzekļi

 

 

Lorazepāms/efavirenzs

Lorazepāms:

Nevienām no zālēm deva nav

(2 mg reizes deva/600 mg vienu

AUC: ↑ 7% (↑ 1 līdz ↑ 14)

jāpielāgo.

reizi dienā)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 līdz ↑ 32)

 

 

Šīs izmaiņas nav uzskatāmas par

 

 

klīniski nozīmīgām.

 

Antikoagulanti

 

 

Varfarīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

Varētu būt iespējams, ka jāpielāgo

Acenokumarols/efavirenzs

Efavirenzs, iespējams, paaugstina

varfarīna vai acenokumarola deva.

 

vai pazemina varfarīna vai

 

 

acenokumarola koncentrāciju

 

 

plazmā un iedarbību.

 

Pretkrampju līdzekļi

 

 

Karbamazepīns/efavirenzs

Karbamazepīns:

Nav dozēšanas ieteikumu.

(400 mg vienu reizi dienā/ 600 mg

AUC: ↓ 27% (↓ 20 līdz ↓ 33)

Vajadzētu lietot alternatīvu

vienu reizi dienā)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 līdz ↓ 24)

pretkrampju līdzekli. Periodiski

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 līdz ↓ 44)

jākontrolē karbamazepīna plazmas

 

Efavirenzs:

līmenis.

 

 

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 līdz ↓ 40)

 

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 līdz ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 līdz ↓ 53)

 

 

(karbamazepīna koncentrācijas

 

 

samazināšanās: CYP3A4

 

 

indukcija; efavirenza

 

 

koncentrācijas samazināšanās:

 

 

CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)

 

 

Aktīvā karbamazepīna epoksīda

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

efavirenzu

(devas)

izmaiņas procentos un

 

 

ticamības intervāls, ja

 

 

piemērojamsa

 

 

(mehānisms)

 

 

metabolīta līdzsvara koncentrācijas

 

 

AUC, Cmax un Cmin palika

 

 

nemainīgs. Lielāku efavirenza vai

 

 

karbamazepīna devu vienlaikus

 

 

lietošana nav pētīta.

 

Fenitoīns, fenobarbitāls un citi

Mijiedarbība nav pētīta. Kopā ar

Ja efavirenzu lieto kopā ar tādu

pretkrampju līdzekļi, kas ir

efavirenzu iespējama fenitoīna,

pretkrampju līdzekli, kas ir

CYP450 izoenzīmu substrāti

fenobarbitāla un citu pretkrampju

CYP450 izoenzīma substrāts,

 

līdzekļu, kas ir CYP450 izoenzīmu

periodiski jākontrolē pretkrampju

 

substrāti, plazmas koncentrācijas

līdzekļa līmenis

 

samazināšanās vai

 

 

paaugstināšanās.

 

Valproiskābe/efavirenzs

Klīniski nozīmīgas ietekmes uz

Efavirenza deva nav jāpielāgo.

(250 mg divas reizes dienā/

efavirenza farmakokinētiku nav.

Pacienti jānovēro attiecībā uz

600 mg vienu reizi dienā)

Ierobežoti dati liecina, ka klīniski

pretkrampju terapijas efektivitāti.

 

nozīmīgas ietekmes uz

 

 

valproiskābes farmakokinētiku

 

 

nav.

 

Vigabatrīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Nav

Nevienām no zālēm deva nav

Gabapentīns/efavirenzs

sagaidāma klīniski nozīmīga

jāpielāgo.

 

mijiedarbība, jo vigabatrīns un

 

 

gabapentīns izdalās neizmainītā

 

 

veidā tikai ar urīnu, un ir maz

 

 

ticams, ka tie konkurēs ar tiem

 

 

pašiem metabolisma enzīmiem un

 

 

eliminācijas ceļiem kā efavirenzs.

 

ANTIDEPRESANTI

 

 

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitori (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors - SSRIs)

Sertralīns/efavirenzs

Sertralīns:

Atkarībā no klīniskās atbildes

(50 mg vienu reizi dienā/ 600 mg

AUC: ↓ 39% (↓ 27 līdz ↓ 50)

reakcijas jāpalielina sertralīna deva.

vienu reizi dienā)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 līdz ↓ 40)

Efavirenza deva nav jāpielāgo.

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 līdz ↓ 58)

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 līdz ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

Paroksetīns/efavirenzs

Klīniski nozīmīgu

Nevienām no zālēm deva nav

(20 mg vienu reizi dienā/ 600 mg

farmakokinētisko mijiedarbību

jāpielāgo.

vienu reizi dienā

nenovēro.

 

Fluoksetīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Tā kā

Nevienām no zālēm deva nav

 

fluoksetīnam un paroksetīnam ir

jāpielāgo.

 

līdzīgs metabolisma profils, t.i.,

 

 

izteikts CYP2D6 inhibīcijas efekts,

 

 

iespējams, ka arī ar fluoksetīnu

 

 

mijiedarbību nenovēros.

 

Norepinefrīna un dopamīna atpakaļsaistes inhibitori

 

Bupropions/efavirenzs

Bupropions:

Atkarībā no klīniskās atbildes

[150 mg reizes deva (ilgstošas

AUC: ↓ 55% (↓ 48 līdz ↓ 62)

reakcijas jāpalielina bupropiona

darbības)/600 mg vienu reizi

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 47)

deva, taču nedrīkst pārsniegt

dienā]

Hidroksibupropions:

bupropiona maksimālo ieteicamo

 

devu. Efavirenza devas pielāgošana

 

AUC: ↔

 

nav nepieciešama.

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 līdz ↑ 80)

 

 

 

(CYP2B6 indukcija)

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

efavirenzu

(devas)

izmaiņas procentos un

 

 

ticamības intervāls, ja

 

 

piemērojamsa

 

 

(mehānisms)

 

Antihistamīni

 

 

Cetirizīns/efavirenzs

Cetirizīns:

Nevienām no zālēm deva nav

(10 mg reizes deva/600 mg vienu

AUC: ↔

jāpielāgo.

reizi dienā)

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 līdz ↓ 30)

 

 

Šīs izmaiņas nav klīniski

 

 

nozīmīgas.

 

 

Efavirenzs:

 

 

Klīniski nozīmīgu

 

 

farmakokinētisko mijiedarbību

 

 

nenovēro.

 

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI

 

 

Kalcija kanālu blokatori

 

 

Diltiazems/efavirenzs

Diltiazems:

Atkarībā no klīniskās atbildes

(240 mg vienu reizi dienā/ 600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 55 līdz ↓ 79)

reakcijas jāpielāgo diltiazema deva

vienu reizi dienā)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 līdz ↓ 68)

(skatīt diltiazema zāļu aprakstu).

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 līdz ↓ 75)

 

 

Dezacetildiltiazems:

 

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 līdz ↓ 84)

 

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 līdz ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 līdz ↓ 75)

 

 

N-monodezmetil diltiazems:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 līdz ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓ 52)

 

 

Efavirenzs:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 līdz ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 līdz ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 līdz ↑ 26)

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

 

Efavirenza farmakokinētikas

 

 

rādītāju pieaugums nav klīniski

 

 

nozīmīgs.

 

Verapamils, felodipīns, nifedipīns

Mijiedarbība nav pētīta. Ja

Kalcija kanālu blokatoru deva

un nikardipīns

efavirenzu lieto kopā ar kalcija

jāpielāgo atbilstoši klīniskās

 

kanālu blokatoriem, kas ir

atbildes reakcijai (skatīt kalcija

 

CYP3A4 enzīmu substrāti,

kanālu blokatoru zāļu aprakstu).

 

iespējama kalcija kanālu blokatoru

 

 

plazmas koncentrācijas

 

 

samazināšanās.

 

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠĀS

ZĀLES

 

HMG Co-A reduktāzes inhibitori

 

 

Atorvastatīns/efavirenzs

Atorvastatīns:

Periodiski jākontrolē holesterīna

(10 mg vienu reizi dienā/ 600 mg

AUC: ↓ 43% (↓ 34 līdz ↓ 50)

līmenis. Varētu būt nepieciešams

vienu reizi dienā)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 līdz ↓ 26)

pielāgot atorvastatīna devu (skatīt

 

2-hidroksi atorvastatīns:

atorvastatīna zāļu aprakstus).

 

Efavirenza deva nav jāpielāgo.

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 līdz ↓ 40)

 

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 līdz ↓ 23)

 

 

4-hidroksi atorvastatīns:

 

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 līdz ↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 līdz ↓ 51)

 

Zāles pēc terapeitiskajām

 

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

 

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

efavirenzu

(devas)

 

izmaiņas procentos un

 

 

 

ticamības intervāls, ja

 

 

 

piemērojamsa

 

 

 

(mehānisms)

 

 

 

Aktīvie HMG Co-A reduktāzes

 

 

 

inhibitori kopā:

 

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 41)

 

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 līdz ↓ 26)

 

Pravastatīns/efavirenzs

 

Pravastatīns:

Periodiski jākontrolē holesterīna

(40 mg vienu reizi dienā/ 600 mg

 

AUC: ↓ 40% (↓ 26 līdz ↓ 57)

līmenis. Varētu būt nepieciešams

vienu reizi dienā)

 

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 līdz ↑ 12)

pielāgot pravastatīna devu (skatīt

 

 

 

pravastatīna zāļu aprakstus).

 

 

 

Efavirenza deva nav jāpielāgo.

Simvastatīns/efavirenzs

 

Simvastatīns:

Periodiski jākontrolē holesterīna

(40 mg vienu reizi dienā/ 600 mg

 

AUC: ↓ 69% (↓ 62 līdz ↓ 73)

līmenis. Varētu būt nepieciešams

vienu reizi dienā)

 

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 līdz ↓ 79)

pielāgot simvastatīna devu (skatīt

 

 

Simvastatīna skābe:

simvastatīna zāļu aprakstus).

 

 

Efavirenza deva nav jāpielāgo.

 

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 līdz ↓ 68)

 

 

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 līdz ↓ 58)

 

 

 

Aktīvie HMG Co-A reduktāzes

 

 

 

inhibitori kopā:

 

 

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 līdz ↓ 68)

 

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 līdz ↓ 78)

 

 

 

(CYP3A4 indukcija)

 

 

 

Efavirenza lietošana kopā ar

 

 

 

atorvastatīnu, pravastatīnu vai

 

 

 

simvastatīnu neietekmēja

 

 

 

efavirenza AUC vai Cmax lielumus.

 

Rosuvastatīns/efavirenzs

 

Mijiedarbība nav pētīta.

Nevienām no zālēm deva nav

 

 

Rosuvastatīns lielā daudzumā tiek

jāpielāgo

 

 

izvadīts ar fēcēm, tāpēc nav

 

 

 

paredzama mijiedarbība ar

 

 

 

efavirenzu.

 

Hormonālās kontracepcijas līdzekļi

 

 

 

Iekšķīgai lietošanai:

 

Etinlestradiols:

Papildus hormonālās

Etinilestradiols+norgestimāts/

 

AUC: ↔

kontracepcijas līdzekļiem jālieto

efavirenzs

 

Cmax: ↔

droša kontracepcijas barjermetode

(0,035 mg + 0,25 mg vienu reizi

 

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 līdz ↓ 25)

(skatīt 4.6. apakšpunktu).

dienā/600 mg vienu reizi dienā)

 

Norelgestromīns (aktīvais

 

 

 

 

 

 

metabolīts):

 

 

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 līdz ↓ 67)

 

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 līdz ↓ 52)

 

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 līdz ↓ 85)

 

 

 

Levonorgestrels (aktīvais

 

 

 

metabolīts):

 

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 līdz ↓ 87)

 

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 līdz ↓ 83)

 

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 līdz ↓ 90)

 

 

 

(metabolisma indukcija)

 

 

 

Efavirenzs: klīniski nozīmīgu

 

 

 

mijiedarbību nenovēro. Šo

 

 

 

iedarbību klīniskā nozīme nav

 

 

 

zināma.

 

Injekcija:

 

3 mēnešus ilgā zāļu mijiedarbības

Sakarā ar ierobežoto pieejamo

Depo-medroksiprogesterona

 

pētījumā netika konstatētas

informāciju, papildus hormonālās

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

efavirenzu

(devas)

izmaiņas procentos un

 

 

ticamības intervāls, ja

 

 

piemērojamsa

 

 

(mehānisms)

 

acetāts (DMPA)/efavirenzs

būtiskas atšķirības MPA

kontracepcijas līdzekļiem jālieto

(150 mg DMPA reizes deva i.m.)

farmakokinētiskajos rādītājos

droša kontracepcijas barjermetode

 

pacientēm, kuras saņēma

(skatīt 4.6. apakšpunktu).

 

efavirenzu saturošu pretretrovīrusu

 

 

terapiju un pacientēm, kuras

 

 

nesaņēma pretretrovīrusu terapiju.

 

 

Līdzīgus rezultātus ieguva arī citi

 

 

pētnieki, lai gan otrajā pētījumā

 

 

MPA līmeņi plazmā atšķīrās

 

 

vairāk. Abos pētījumos, pacientēm,

 

 

kas saņēma efavirenzu un DMPA,

 

 

progesterona līmenis plazmā

 

 

saglabājās zems, atbilstoši

 

 

saglabājot ovulāciju nomācošo

 

 

iedarbību

 

Implanti: Etonogestrels/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Iespējama

Papildus hormonālās

 

samazināta etonogestrela iedarbība

kontracepcijas līdzekļiem jālieto

 

(CYP3A4 indukcija).

droša kontracepcijas barjermetode

 

Pēcreģistrācijas periodā saņemti

(skatīt 4.6. apakšpunktu).

 

atsevišķi ziņojumi par

 

 

etonogestrela kontraceptīvās

 

 

iedarbības trūkumu pacientēm,

 

 

kuras lietoja efavirenzu.

 

Imūnsupresanti

 

 

Imūnsupresanti, kurus metabolizē

Mijiedarbība nav pētīta. Iespējama

Iespējams būs nepieciešams

CYP3A4 (piemēram, ciklosporīns,

samazināta imūnsupresanta

pielāgot imūnsupresantu devu.

takrolims, sirolims)/efavirenzs

iedarbība (CYP3A4 indukcija).

Uzsākot vai pārtraucot terapiju ar

 

Nav paredzams, ka šie

efavirenzu, ieteicams vismaz 2

 

imūnsupresanti ietekmēs

nedēļas rūpīgi kontrolēt

 

efavirenza iedarbību

imūnsupresanta koncentrāciju

 

 

(kamēr tiek sasniegta stabila

 

 

koncentrācija).

Opioīdi

 

 

Metadons/efavirenzs

Metadons:

Pacienti jānovēro, vai nerodas

(stabila uzturošā deva, 35-100 mg

AUC: ↓ 52% (↓ 33 līdz ↓ 66)

atcelšanas pazīmes, un attiecīgi

vienu reizi dienā/ 600 mg vienu

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 līdz ↓ 59)

jāpalielina metadona deva, lai

reizi dienā)

(CYP3A4 indukcija)

atvieglotu atcelšanas simptomus.

 

Pētījumā HIV inficētiem

 

 

intravenozo zāļu lietotājiem

 

 

vienlaikus efavirenza un metadona

 

 

lietošana izraisīja metadona

 

 

plazmas līmeņa pazemināšanos un

 

 

opiātu atcelšanas pazīmes. Lai

 

 

atvieglotu atcelšanas simptomus,

 

 

metadona deva tika palielināta par

 

 

vidēji 22%. Metadona/efavirenza

 

 

mijiedarbības mehānisms ir

 

 

CYP3A4 indukcija.

 

Buprenorfīns/naloksons/efavirenzs

Buprenorfīns:

Neskatoties uz buprenorfīnu

 

AUC: ↓ 50%

iedarbības samazināšanos,

 

Norbuprenorfīns:

pacientiem nenovēroja abstinences

 

simptomus. Var nebūt

 

AUC: ↓ 71%

nepieciešama buprenorfīna vai

 

Efavirenzs:

efavirenza devu pielāgošana, tos

 

lietojot kopā.

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

efavirenzu

(devas)

izmaiņas procentos un

 

 

ticamības intervāls, ja

 

 

piemērojamsa

 

 

(mehānisms)

 

Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro.

a 90% ticamības intervāls, ja vien nav norādīts citādāk. b 95% ticamības intervāls.

Citas mijiedarbības: efavirenzs nesaistās ar kanabinoīdu receptoriem. Skrīninga pārbaudēs novēroja viltus pozitīvu urīna kanabionīdu testu HIV neinficētiem un HIV inficētiem pacientiem, kuri saņēma efavirenzu. Šādos gadījumos ieteicama apstiprinoša pārbaude ar precīzākām metodēm, tādām kā gāzu hromatogrāfija/masas spektrometrija.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Skatīt turpmāk un 5.3. apakšpunktā. Efavirenzu nedrīkst lietot grūtniecības periodā, ja vien šāda terapija ir nepieciešama pacientes klīniskā stāvokļa dēļ. Sievietēm reproduktīvajā vecumā pirms efavirenza terapijas uzsākšanas jāveic grūtniecības tests.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Vienmēr vienlaicīgi ar citiem kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, perorālajiem vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem, skatīt 4.5. apakšpunktu) jāizmanto kontracepcijas barjermetode. Tā kā efavirenzam ir garš eliminācijas pusperiods, 12 nedēļas pēc efavirenza lietošanas pārtraukšanas iesaka lietot atbilstošus kontracepcijas līdzekļus.

Grūtniecība

Par nervu caurulītes bojājumiem, tajā skaitā meningomielocēli, kopumā bijuši septiņi retrospektīvi ziņojumi no kopējā grūtnieču skaita, kuras saņēma efavirenzu saturošu terapiju pirmā grūtniecības trimestra laikā (izņemot efavirenzu saturošas fiksētas devas kombinācijas tabletes). Divi papildu gadījumi (1 prospektīvs un 1 retrospektīvs) tajā skaitā gadījumi, kas atbilst nervu caurulītes bojājumiem, ir reģistrēti, saņemot fiksētu devu kombinācijas tabletes, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksila fumarātu.

Šo gadījumu cēloņsakarība ar efavirenza lietošanu nav noskaidrota, kopsaucējs nav zināms. Tā kā neirālā vada bojājumi parādās pirmajās 4 augļa attīstības nedēļās (laikā, kad noslēdzas neirālais vads), tad būtu jāņem vērā potenciālais risks grūtniecēm, kuras efavirenzu saņem pirmā grūtniecības trimestra laikā.

Sākot ar 2013. gada jūliju, pretretrovīrusu grūtniecības reģistrā (Antiretroviral Pregnancy Registry – APR) saņemti prospektīvi ziņojumi par efavirenzu saturošu terapiju iedarbību 904 grūtniecēm pirmā trimestra laikā, kur dzimuši 766 dzīvi jaundzimušie. Vienam bērnam tika ziņots par nervu caurulītes bojājumu, un pārējo dzemdību defektu biežums un veids bija līdzīgs tam, ko novēroja bērniem, kuriem bijusi efavirenzu nesaturošu terapiju shēmu iedarbība, kā arī HIV negatīvo bērnu kontroles grupā. Nervu caurulītes bojājumu sastopamība vispārējā populācijā ir no 0,5 līdz 1 gadījumam uz katriem 1000 dzīvi dzimušajiem.

Tika novērotas malformācijas ar efavirenzu ārstētu pērtiķu embrijiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Efavirenzs izdalās mātes pienā cilvēkam. Nav pietiekamas informācijas par efavirenza ietekmi uz jaundzimušo/mazuli. Nevar izslēgt risku mazulim. Ārstēšanas laikā ar efavirenzu jāpārtrauc barot bērnu ar krūti. HIV inficētām sievietēm ir ieteicams nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Efavirenza ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti tika novērtēta tikai lietojot devas, ar kurām tika sasniegta sistēmiskā zāļu iedarbība, kas līdzvērtīga vai zemāka nekā cilvēkiem, kuri lietoja ieteiktās efavirenza devas. Šajos pētījumos efavirenzs nepasliktināja pārošanos vai fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm (lietojot devas līdz 100 mg/kg/divreiz dienā) un neietekmēja ārstēto žurku tēviņu spermu vai pēcnācējus (lietojot devas līdz 200 mg/ divreiz dienā). Žurku mātītēm, kurām tika dots efavirenzs, piedzimušo pēcnācēju reproduktīvā funkcija netika ietekmēta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Efavirenzs var izraisīt reiboni un/vai miegainību, pazemināt koncentrēšanās spējas. Pacientiem ir jānorāda, ka gadījumā, ja parādās šie simptomi, viņiem vajadzētu izvairīties no iespējami bīstamiem uzdevumiem, piemēram, auto vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma profilu

Efavirenzs ir pētīts vairāk nekā 9000 pacientu 1008 pieaugušu pacientu apakšgrupā, kas kontrolētos klīniskajos pētījumos saņēma 600 mg efavirenza dienā kombinācijā ar PI un/vai NRTI, visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ar vismaz mērenu intensitāti un vismaz 5% pacientu, bija izsitumi (11,6%), reibonis (8,5%), slikta dūša (8,0%), galvassāpes (5,7%) un nogurums (5,5%). Visnopietnākās ar efavirenza lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir izsitumi un nervu sistēmas simptomi. Nervu sistēmas simptomi parasti parādās drīz pēc terapijas uzsākšanas, un parasti izzūd pēc pirmajām

2 - 4 nedēļām. Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma efavirenzu, ziņots par smagas pakāpes ādas blakusparādībām, tādām kā Stīvensa-Džonsona sindromu un erythema multiforme; psihiskām

blakusparādībām, ieskaitot smagu depresiju, nāvi pašnāvības gadījumā un psihozei līdzīgu uzvedību; un krampjiem. Ordinējot efavirenzu vienlaicīgi ar pārtiku, var pastiprināties efavirenza iedarbība un var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kontrolētos klīniskajos pētījumos (006) tika novērtēta efavirenza saturošu terapijas shēmu ilgstošas lietošanas drošuma profils, kur pacienti saņēma efavirenzu + zidovudīnu + lamivudīnu (n = 412, vidējais ilgums 180 nedēļas), efavirenzu + indinavīru (n = 415, vidējais ilgums 102 nedēļas), vai indinavīru + zidovudīnu + lamivudīnu (n = 401, vidējais ilgums 76 nedēļas). Ilgstoša efavirenza lietošana šo pētījumu ietvaros neliecināja par jauniem, ar lietošanas drošumu saistītiem gadījumiem.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Turpmāk uzskaitītas vidēji smagas vai smagākas nevēlamās blakusparādības, par ko ziņots klīniskajos pētījumos ar efavirenza rekomendētajām devām kombinētajā terapijā (n = 1008), un par kurām ir maz ticams, ka tās ir saistītas ar terapiju (pamatojoties uz pētnieku ziņām). Slīprakstā uzskaitītas arī tās nevēlamās blakusparādības, kuras novērotas pēcreģistrācijas periodā un saistītas ar efavirenzu saturošu pretretrovīrusu terapiju shēmu lietošanu. Blakusparādību biežuma iedalījums: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) vai ļoti reti (< 1/10 000) .

Imūnās sistēmas traucējumi

retāk

paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

bieži

hipertrigliceridēmija*

retāk

hiperholesterinēmija*

Psihiskie traucējumi

bieži

patoloģiski sapņi, trauksme, depresija, bezmiegs*

retāk

nenosvērtība, agresija, apjukuma stāvoklis, eiforisks garastāvoklis, halucinācijas,

 

mānija, paranoja, psihoze, pašnāvības mēģinājumi, domas par pašnāvību*

reti

mānija, neiroze, pašnāvība*

Nervu sistēmas traucējumi

bieži

koordinācijas un līdzsvara traucējumi, uzmanības traucējumi (3,6%), reibonis

 

(8,5%), galvassāpes (5,7%), miegainība (2,0%)*

retāk

uzbudinājums, amnēzija, ataksija, koordinācijas traucējumi, konvulsijas,

 

domāšanas traucējumi*, trīce

Acu bojājumi

 

retāk

redzes traucējumi

Ausu un labirinta

bojājumi

retāk

troksnis ausīs, reibonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi

retāk

pietvīkums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

bieži

sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana

retāk

pankreatīts

Aknu un/vai žults

izvades sistēmas traucējumi

bieži

aspartāta aminotransferāzes (AsAT) līmeņa paaugstināšanās*, alanīna

 

aminotransferāzes (AlAT) līmeņa paaugstināšanās*, gamma-glutamiltransferāzes

 

(GGT) paaugstināšanās paaugstināšanās*

retāk

akūts hepatīts

reti

aknu mazspēja*

Ādas un zemādas

audu bojājumi

loti bieži

izsitumi (11,6%)*

bieži

nieze

retāk

erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms*

reti

fotosensibilizācija un ar to saistītais dermatīts

Reproduktīvās sist

ēmas traucējumi un krūts slimības

retāk

ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži

nogurums

*, , - sīkāku informāciju skatīt sadaļā c. Atsevišķu blakusparādību apraksts.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Informācija par pēcreģistrācijas laika novērojumiem

Šīs blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas laikā; tomēr biežums noteikts, izmantojot datus no 16 klīniskajiem pētījumiem (n=3969).

Šīs blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas periodā, bet par tām nav ziņotas kā ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām 16 klīniskajos pētījumos ar efavirenzu ārstētiem pacientiem. Biežuma kategorija "reti" definēta atbilstoši vadlīnijai ‘Par vadlīnijām zāļu aprakstiem’ (rev. 2, Sept 2009), ko pamato aprēķinātā 95% ticamības intervāla augšējā robeža 0 gadījumiem, novērtējot ar efavirenzu ārstēto indivīdu skaitu šajos klīniskajos pētījumos (n=3969).

Izsitumi

Klīniskajos pētījumos ādas izsitumi parādījās 26 % pacientu, kuri bija ārstēti ar 600 mg efavirenza, salīdzinot ar 17 % kontroles grupā. 18 % pacientu ādas izsitumu izcelsmi saistīja ar efavirenza terapiju. Nopietni izsitumi parādījās mazāk nekā 1 % ar efavirenzu ārstēto pacientu, un 1,7 %

pārtrauca terapiju izsitumu dēļ. Erythema multiforme vai Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumu biežums bija apmēram 0,1 %.

Izsitumi parasti ir viegli līdz vidēji izteikti makulopapulozi ādas bojājumi, kas parādās pirmo divu efavirenza terapijas nedēļu laikā. Lielākajai daļai pacientu izsitumi izzūd viena mēneša laikā, turpinot terapiju ar efavirenzu. Efavirenzu var atkārtoti uzsākt pacientiem, kuriem terapija pārtraukta izsitumu dēļ. Atsākot efavirenzu, iesaka lietot piemērotus antihistamīna līdzekļus un/vai kortikosteroīdus.

Pieredze efavirenza lietošanā pacientiem, kas bija pārtraukuši citu NNRTI klases pretvīrusu līdzekļu lietošanu, ir ierobežota. Ziņojumu biežumu par atkārtotiem izsitumiem pēc nevirapīna nomaiņas uz efavirenza terapiju pamato retrospektīvie kohorta dati no publikācijām, un tas ir amplitūdā no 13 līdz 18%, salīdzinot ar ziņojumu skaitu, ko novēroja ar efavirenzu ārstētajiem pacientiem klīniskajos pētījumos. (Skatīt 4.4. apakšpunktu).

Psihiskie simptomi

Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēmuši efavirenzu, novēroja nopietnas psihiskas nevēlamas blakusparādības. Specifisko smago psihisko blakusparādību biežums kontrolētajos pētījumos bija:

 

 

Pacientiem, kas saņēma

Pacientiem, kas saņēma

 

 

efavirenzu (n=1008):

kontroles zāles (635):

-

smaga depresija

1,6 %

0,6 %

-

pašnāvības tieksme

0,6 %

0,3 %

-

neveiksmīgi pašnāvības mēģinājumi

0,4 %

0 %

-

agresīva uzvedība

0,4 %

0,3 %

-

paranoidālas reakcijas

0,4 %

0,3 %

-

maniakālas reakcijas

0,1 %

0 %

Pacientiem ar psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir lielāks šo nopietno psihisko blakusparādību risks. Katras augstākminētās blakusparādības biežums ir diapazonā no 0,3 % maniakālām reakcijām līdz 2,0 % gan smagai depresijai, gan suicīdām domām. Arī pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par suicīdu izraisītu nāvi, murgiem un psihozei līdzīgu uzvedību.

Nervu sistēmas simptomi

Kontrolētos klīniskajos pētījumos ir bieži aprakstītas blakusparādības, pie kurām pieder (bet ne tikai): reibonis, bezmiegs, miegainība, traucētas koncentrēšanās spējas un sapņu traucējumi. Šajā terapijas grupā 19 % (2% smagus) pacientu izjuta vidēji stiprus un stipri izteiktus nervu sistēmas darbības traucējumus, salīdzinājumā – kontroles grupā šādas blakusparādības izjuta 9,0 % (smagus 1%) pacientu. Klīniskajos pētījumos 2 % pacientu, kuri saņēma efavirenzu, pārtrauca ārstēšanos šādu simptomu dēļ.

Nervu sistēmas simptomi parasti parādās pirmajā vai otrajā terapijas dienā, un parasti izzūd pēc pirmajām 2-4 nedēļām. Pētījumā ar neinficētiem brīvprātīgajiem raksturīgo nervu sistēmas simptomu parādīšanās laiks bija vidēji 1 stunda pēc devas un vidējais ilgums bija 3 stundas. Nervu sistēmas simptomi var parādīties biežāk, ja efavirenzu lieto kopā ar ēdienu, to var izskaidrot ar paaugstinātu efavirenza līmeni plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietojot pirms gulētiešanas, šķiet, uzlabojas zāļu panesamība, un to ieteic pirmo terapijas nedēļu laikā, kā arī pacientiem, kam šie simptomi nepāriet (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devas samazināšanai vai dienas devas sadalīšanai nav pierādīta labvēlīga iedarbība.

Ilgtermiņa dati liecināja, ka pēc 24 nedēļu terapijas jauna veida nervu sistēmas simptomu biežums ar efavirenzu ārstētiem pacientiem bija līdzīgs kā pacientiem kontroles grupā.

Aknu darbības traucējumi

Dažos aknu darbības traucējumu gadījumos, par kuriem ziņots pēcreģistrācijas periodā, ieskaitot gadījumus pacientiem bez iepriekš pastāvošas aknu slimības vai citiem nosakāmiem riska faktoriem, bija raksturīga zibensveida norise un dažos gadījumos progresēšana līdz transplantācijai vai nāvei.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai

nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Novirzes no normas laboratorijas izmeklējumu rādītājos

Aknu enzīmi: AsAT un AlAT līmeņa paaugstināšanos, kas vairāk nekā piecas reizes pārsniedza normas augšējo robežu (NAR), konstatēja 3% no 1008 pacientu, kas saņēma 600 mg efavirenza dienā (5-8% pēc ilgtermiņa terapijas klīniskajos pētījumos 006). Līdzīga paaugstināšanās novērota arī pacientiem kontroles grupā (5% pēc ilgtermiņa terapijas). GGT līmeņa paaugstināšanās vairāk kā piecas reizes virs normas augšējās robežas (NAR) tika novērota 4% visu pacientu, kas saņēma 600 mg efavirenza dienā, un 1,5 - 2% kontroles grupas pacientu (7% ar efavirenzu ārstētiem pacientiem un 3% pacientu kontroles grupā pēc ilgtermiņa ārstēšanas). Izolēta GGT paaugstināšanās pacientiem, kas saņem efavirenzu, var liecināt par enzīmu indukciju. Ilgtermiņa klīniskajos pētījumos (006) 1% pacientu katrā terapijas grupā ārstēšana tika pārtraukta aknu vai žults sistēmas slimību dēļ.

Amilāze: 10% pacientu, kuri lietoja efavirenzu, un 6% pacientu kontroles grupā no 1008 pacientiem klīnisko pētījumu apakšgrupā tika novērota asimptomātiska seruma amilāzes līmeņa paaugstināšanās vairāk kā 1,5 reizes virs normas robežas. Asimptomātiskā seruma amilāzes pieauguma klīniskā nozīme nav zināma.

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nevēlamās blakusparādības bērniem visumā ir tādas pašas kā pieaugušajiem. Izsitumus bērniem novēro biežāk nekā pieaugušajiem, un tie biežāk ir smagi (izsitumus novēroja 59 no 182 (32%) bērniem, kas lietoja efavirenzu, smagi izsitumi bija 6 no 182 (3,3%) bērniem). Iespējams, ka pirms efavirenza terapijas, ir lietderīgi uzsāk piemērotu antihistamīna līdzekļu lietošanu.

Citas īpašas pacientu grupas

Aknu enzīmi pacientiem ar B vai C hepatīta blakus infekciju

Ilgtermiņa pētījuma 006 datos konstatēts, ka 137 pacienti, kuri saņēma efavirenzu saturošas terapijas kursus (vidējais ilgums 68 nedēļas), un 84 pacienti kontroles grupā (vidējais ārstēšanas ilgums 56 nedēļas) bija seropozitīvi pret B (virsmas antigēna pozitīvi) un/vai C hepatītu (C hepatīta antivielu pozitīvi). AsAT paaugstināšanos piecas reizes virs NAR pacientiem ar kombinētu infekciju pētījumā 006 novēroja 13 % ar efavirenzu ārstēto pacientu un 7 % kontroles grupā, un AlAT paaugstināšanos piecas reizes virs NAR novēroja attiecīgi 20 % un 7 %. 3 % no kombinētās infekcijas pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, un 2 % kontroles grupas kombinētās infekcijas pacientu pārtrauca zāļu lietošanu aknu slimību dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Dažiem pacientiem, kuri nejauši ir lietojuši 600 mg efavirenza divas reizes dienā, ir aprakstīta nervu sistēmas traucējumu simptomu palielināšanās. Vienam pacientam attīstījās patvaļīgas muskuļu kontrakcijas.

Efavirenza pārdozēšanas terapijai jāizmanto vispārējie pasākumi, ieskaitot dzīvībai svarīgo pazīmju monitorēšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Lai palīdzētu izvadīt neabsorbētās zāles, var izmantot aktivēto ogli. Nav specifisku antidotu pret efavirenza pārdozēšanu. Tā kā efavirenzs sevišķi aktīvi saistās ar proteīniem, nav sagaidāms, ka ar dialīzi var izvadīt no organisma nozīmīgu zāļu daudzumu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai. Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori. ATĶ kods: J05AG03

Darbības mehānisms

Efavirenzs ir HIV-1 NNRTI. Efavirenzs ir nekonkurējošs HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) inhibitors, un tas nozīmīgi neinhibē HIV-2 RT vai šūnu DNS polimerāzes (α, β, γ vai δ).

Pretvīrusu iedarbība

Brīvā efavirenza koncentrācija, kas nepieciešama, lai sasniegtu 90 līdz 95% savvaļas tipa vai zidovudīna-rezistento laboratorijas un klīnisko izolātu inhibīciju in vitro, svārstījās no 0,46 līdz 6,8 limfoblastu šūnu rindā, perifēro asiņu mononukleāro šūnu (PAMŠ) un monocītu/makrofāgu kultūrās.

Rezistence

Efavirenza iedarbīgums šūnu kultūrās pret vīrusu variantiem ar aizvietotām aminoskābēm RT 48., 108., 179., 181. vai 236. pozīcijā vai pret variantiem ar aizvietotām aminoskābēm proteāzē bija līdzīgs tam, ko novēro pret savvaļas tipa celmiem. Vienīgie aizvietojumi, kas radīja augstāko rezistenci pret efavirenzu šūnu kultūrās, atbilst leicīna nomaiņai uz izoleicīnu 100. pozīcijā (L100I, 17 līdz 22 reizes lielāka rezistence) un lizīna nomaiņai uz asparagīnu 103. pozīcijā (K103N, 18 līdz 33 reizes lielāka rezistence). Vairāk kā simtkārtīgu jutīguma zudumu novēroja HIV variantiem, kam papildus citām aminoskābju substitūcijām RT bija K103N.

K103N bija visbiežāk novērotā RT substitūcija vīrusu izolātos tiem pacientiem, kam bija nozīmīgs vīrusu slodzes rikošets klīniskos pētījumos ar efavirenzu kombinācijā ar indinaviru vai zidovudīnu + lamivudīnu. Šo mutāciju novēroja 90% pacientu, kam efavirenzs nebija efektīvs uz vīrusu slodzi. Tika novērotas arī RT substitūcijas 98.,100., 101., 108., 138., 188.,190 un 225. pozīcijās, tomēr tās bija retākas un bieži tikai kombinācijā ar K103N. K103N substitūcija netika novērota pacientu analīzēs, kas bija ņemtas pirms terapijas ar efavirenzu. RT aminoskābju substitūcijas veids, kas bija saistīts ar rezistenci pret efavirenzu, bija neatkarīgs no citām pretvīrusu zālēm, ko izmantoja kombinācijā ar efavirenzu.

Krusteniskā rezistence

Krusteniskās rezistences profili šūnu kultūrā efavirenzam, nevirapīnam un delavirdīnam pierādīja, ka K103N substitūcija izraisa jutīguma zudumu pret visiem trim NNRTI. Divi no trim pret delavirdīnu rezistentiem klīniskiem izolātiem bija krusteniski rezistenti pret efavirenzu, un tiem novēroja K103N substitūciju. Trešais izolāts, kam bija aizvietota RT 236. pozīcija, nebija krusteniski rezistents pret efavirenzu.

Vīrusu izolātiem, ko ieguva no to pacientu PAMŠ, kuri bija iekļauti efavirenza klīniskajos pētījumos un kuriem terapija nebija efektīva (vīrusu slodzes rikošets), noteica jutīgumu pret NNRTI. Trīspadsmit izolāti, kas iepriekš tika raksturoti kā pret efavirenzu rezistenti, bija rezistenti arī pret nevirapīnu un delavirdīnu. Pieciem no šiem pret NNRTI rezistentiem izolātiem tika konstatēta K103N vai RT substitūcija 108. pozīcijā no valīna uz izoleicīnu (V108I). Trīs no pārbaudītajiem efavirenza terapijas rezistentajiem izolātiem saglabāja jutīgumu pret efavirenzu šūnu kultūrā un bija jutīgi arī pret nevirapīnu un delavirdīnu.

Krusteniskās rezistences iespējamība starp efavirenzu un PI ir maza, jo ir atšķirīgi mērķa enzīmi. Krusteniskās rezistences iespējamība starp efavirenzu un NRTI ir maza, jo ir atšķirīgas saistīšanās vietas pie mērķa un atšķirīgi darbības mehānismi.

Klīniskā efektivitāte

Efavirenzs nav pētīts kontrolētos pētījumos pacientiem ar progresējošu HIV slimību, t.i., ar CD4 skaitu < 50 šūnām/mm3, vai pacientiem, kas iepriekš saņēmuši PI vai NNRTI. Klīniskā pieredze kontrolētos pētījumos ar kombinācijām, ieskaitot didanozīnu vai zalcitabīnu, ir ierobežota.

Divos kontrolētos apmēram gadu ilgos pētījumos (006 un ACTG 364) ar efavirenzu kombinācijas ar NRTI un/vai PI, uzrādīja vīrusu slodzes samazināšanos zem raudzes kvantifikācijas robežas un CD4 limfocītu skaita palielināšanos antiretrovirālo terapiju iepriekš nesaņēmušajiem un NRTI saņēmušajiem HIV inficētajiem pacientiem. Pētījums 020 uzrādīja līdzīgus rezultātus NRTI saņēmušiem pacientiem pēc 24 nedēļām. Šajos pētījumos efavirenza deva bija 600 mg dienā; indinavīra deva bija 1000 mg ik pēc 8 stundām kopā ar efavirenzu un 800 mg ik pēc 8 stundām bez efavirenza. Nelfinavīra deva bija 750 mg trīs reizes dienā. Katrā no šiem pētījumiem tika izmantotas NRTI standarta devas, nozīmējot ik pēc 12 stundām.

Klīniskajā pētījumā 006, randomizētā, atklātā pētījumā, 1266 pacientiem, kuriem, uzsākot pētījumus, bija nepieciešama efavirenza-, lamivudīna-, NNRTI-, un PI terapija, tika salīdzināti efavirenzs + zidovudīns + amivudīns vai efavirenzs + indinavīrs ar indinavīru + zidovudīnu + lamivudīnu. Vidējais izejas CD4 šūnu skaits bija 341 šūna/mm3 un vidējais izejas HIV-RNS līmenis bija 60250 kopijas/ml. To 614 pacientu, kuri tika iesaistīti klīniskajā pētījumā 006 vismaz 48 nedēļas, pētījuma efektivitātes rezultāti apkopoti 2. tabulā. Reaģējušo skaita analīzē (nepabeigušie pielīdzināti neveiksmes analīzei [NC = F]) pacientiem, kas jebkāda iemesla dēļ pāragri izstājās no pētījuma, vai kam iztrūka HIV-RNS mērījuma, pirms vai pēc kura sekoja mērījums virs analīzes kvantifikācijas robežas, tika uzskatīti par tādiem, kam trūkstošos laika posmos HIV-RNS bija virs 50 vai virs 400 kopijām/ml.

2. tabula. Klīniskā pētījuma 006 efektivitātes rezultāti

Terapijas

n

Reaģējušo pacientu skaits (NC = F a)

CD4 šūnu skaita vidējās

shēmad

 

HIV RNS plazmā

izmaiņas, salīdzinot ar sākumu

 

 

< 400 kopijām/ml

<50 kopijām/ml

šūnas/mm3 (S.E.M. c)

 

 

(95% T.I.b)

(95% T.I.b)

 

 

 

48 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

EFV +

67%

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV +

45%

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

a NC= F, neveiksme, izstājas no pētījuma b T.I., ticamības intervāls

c SEM, vidējā standartkļūda

d EFV, efavirenzs; ZDV, zidovudīns; 3TC, lamivudīns; IDV, indinavīrs.

Ilgtermiņa pētījuma 006 rezultāti pēc 168 nedēļām (kur attiecīgi 160 pacienti pabeidza pētījumu, lietojot EFV + IDV, 196 pacienti, lietojot EFV + ZDV + 3TC, un 127 pacienti, lietojot IDV + ZDV +

3TC) liek domāt par atbildes reakcijas noturību, attiecīgi salīdzinot atbildes reakcijas rādītājus pacientiem ar HIV RNS < 400 kopijām/ml, HIV RNS < 50 kopijām/ml un CD4 šūnu skaita izmaiņas, salīdzinot ar sākumu.

Pētījumu ACTG 364 un 020 efektivitātes rezultāti ir atspoguļoti 3. tabulā. Pētījuma ACTG 364 196 pacienti tika ārstēti ar NRTI, bet nesaņēma PI un NNRTI. Pētījuma 020 327 pacienti tika ārstēti ar NRTI, bet nesaņēma PI vai NNRTI. Pēc iesaistīšanās pētījumos ārsts varēja mainīt pacientu NRTI lietošanas shēmu. Augstāki atbildes reakcijas rādītāji bija pacientiem, kuri mainīja NRTI.

3. tabula. Klīnisko pētījumu ACTG 364 un 020 efektivitātes rezultāti

 

 

 

 

Reaģējušo pacientu skaits (NC = Fa)

CD4 šūnu skaita vidējās

 

 

 

HIV RNS plazmā

 

izmaiņas, salīdzinot ar

 

 

 

 

 

 

sākumu

Pētījuma

n

%

(95% T.I.c)

%

(95% T.I.c)

šūnas/mm3

(S.E.M.d)

numurs/Terapijas

 

 

 

 

 

 

 

shēmasb

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums ACTG

 

< 500 kopijām/ml

< 50 kopijām/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48 nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV +

(59, 82)

---

---

(17,9)

NRTI

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NRTI

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + NRTI

(19, 42)

---

---

(13,6)

Pētījums 020

 

< 400 kopijām/ml

< 50 kopijām/ml

 

 

24 nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV +

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

NRTI

 

 

 

 

 

 

 

IDV + NRTI

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

a NC = F, neveiksme, izstājas no pētījuma

b EFV, efavirenzs; ZDV, zidovudīns; 3TC, lamivudīns; IDV, indinavīrs; NRTI, nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, NFV, nelfinavīrs.

c T.I., ticamības intervāls proporcionāli pacientu atbildes reakcijai d SEM, vidējā standartkļūda

---, nav veikts.

Pediatriskā populācija

Pētījums AI266922 bija atklāts pētījums efavirenza farmakokinētikas, drošuma, panesības un antivirālās aktivitātes novērtēšanai kombinācijā ar didanozīnu un emtricitabīnu pediatriskiem pacientiem, kas nebija un bija saņēmuši antiretrovirālo terapiju. Ar efavirenzu ārstēja trīsdesmit septiņus pacientus vecumā no 3 mēnešiem līdz 6 gadiem (mediānais vecums 0,7 gadi). Sākumstāvoklī plazmas HIV-1 RNS mediānā vērtība bija 5,88 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu mediānais skaits bija 1144 šūnas/mm3 un mediānais CD4+ procentuālais saturs bija 25%. Mediānais pētāmo zāļu lietošanas ilgums bija 132 nedēļas; 27% pacientu pārtrauca lietot zāles pirms 48. nedēļas. Izmantojot ārstēšanai paredzētās (ITT) grupas analīzi, konstatēja, ka kopējā pacientu daļa ar HIV RNS < 400 kopijām/ml un < 50 kopijām/ml 48. nedēļā bija attiecīgi 57% (21/37) un 46% (17/37). Mediānais pieaugums no sākumstāvokļa CD4+ skaitā 48. nedēļā bija 215 šūnas/mm3, un mediānais CD4+ procentālais pieaugums bija 6%.

Pētījums PACTG 1021 bija atklāts pētījums efavirenza farmakokinētikas, drošuma, panesības un antivirālās aktivitātes novērtēšanai kombinācijā ar didanozīnu un emtricitabīnu pediatriskiem pacientiem, kas nebija saņēmuši antiretrovirālo terapiju. Ar efavirenzu ārstēja četrdesmit trīs pacientus vecumā no 3 mēnešiem līdz 21 gadam (mediānais vecums 9,6 gadi). Sākumstāvoklī plazmas HIV-1 RNS mediānā vērtība bija 4,8 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu mediānais skaits bija 367 šūnas/mm3 un mediānais CD4+ procentuālais saturs bija 18%. Mediānais pētāmo zāļu lietošanas ilgums bija

181 nedēļa; 16% pacientu pārtrauca lietot zāles pirms 48. nedēļas. Izmantojot ārstēšanai paredzētās (ITT) grupas analīzi, konstatēja, ka kopējā pacientu daļa ar HIV RNS < 400 kopijām/ml un <

50 kopijām/ml 48. nedēļā bija attiecīgi 77% (33/43) un 70% (30/43). Mediānais pieaugums no sākumstāvokļa CD4+ skaitā 48. ārstēšanas nedēļā bija 238 šūnas/mm3, un mediānais CD4+ procentālais pieaugums bija 13%.

Pētījums PACTG 382 bija atklāts pētījums efavirenza farmakokinētikas, drošuma, panesības un antivirālās aktivitātes novērtēšanai kombinācijā ar nelfinavīru un NRTI pediatriskiem pacientiem, kas nebija saņēmuši antiretrovirālo terapiju un bija saņēmuši NRTI. Ar efavirenzu ārstēja simt divus pacientus vecumā no 3 mēnešiem līdz 16 gadiem (mediānais vecums 5,7 gadi). Astoņdesmit septiņi procenti pacientu bija iepriekš saņēmuši antiretrovirālo terapiju. Sākumstāvoklī plazmas HIV-1 RNS mediānā vērtība bija 4,57 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu mediānais skaits bija 755 šūnas/mm3 un mediānais CD4+ procentuālais saturs bija 30%. Mediānais pētāmo zāļu lietošanas ilgums bija

118 nedēļas; 25% pacientu pārtrauca lietot zāles pirms 48. nedēļas. Izmantojot ārstēšanai paredzētās (ITT) grupas analīzi, konstatēja, ka kopējā pacientu daļa ar HIV RNS < 400 kopijām/ml un <

50 kopijām/ml 48. nedēļā bija attiecīgi 57% (58/102) un 43% (44/102). Mediānais pieaugums no sākumstāvokļa CD4+ skaitā 48. ārstēšanas nedēļā bija 128 šūnas/mm3, un mediānais CD4+ procentālais pieaugums bija 5%.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Neinficētiem brīvprātīgajiem maksimālās efavirenza koncentrācijas plazmā 1,6-9,1 μM tika sasniegtas 5 stundu laikā pēc vienreizējas iekšķīgas 100 mg līdz 1600 mg devas nozīmēšanas. Ar devu saistītas Cmax un ZLL palielināšanās tika novērotas devām līdz 1600 mg; pieaugums bija mazāk kā proporcionāls, kas liecina par absorbcijas samazināšanos, palielinoties devām. Laiks līdz maksimālai koncentrācijai plazmā (3-5 stundas) nemainījās pēc vairākkārtīgām devām, un stabila koncentrācija plazmā tika sasniegta sešās septiņās dienās.

Ar HIV inficētiem pacientiem stabilā stāvokļa vidējais Cmax, vidējais Cmin un vidējais ZLL bija lineāri 200 mg, 400 mg un 600 mg dienas devām. 35 pacientiem, kas lietoja 600 mg efavirenza vienreiz dienā, vidējais stabila stāvokļa Cmax bija 12,9 ± 3,7 μM (29%) [vidējais ± S.D. (% C.V.), stabila stāvokļa Cmin bija 5,6 ± 3,2 μM (57%) un ZLL bija 184 ± 73 μM h (40%).

Pārtikas ietekme

Pēc efavirenza apvalkoto tablešu pa 600 mg reizes devas lietošanas neinficētiem brīvprātīgajiem ZZL un Cmax paaugstinājās attiecīgi par 28% (90% T.I.: 22-33%) un 79% (90% T.I.: 58-102%), ja tās lietoja kopā ar augsta tauku satura pārtiku, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izkliede

Efavirenzs izteikti saistās (aptuveni 99,5-99,75%) ar cilvēku plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīniem. HIV-1 inficētiem pacientiem (n = 9), kas vismaz vienu mēnesi saņēma efavirenzu devā 200 līdz 600 mg vienreiz dienā, cerebrospinālā likvorā koncentrācija bija 0,26-1,19% (vidēji 0,69%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Šī proporcija ir aptuveni 3 reizes augstāka nekā ar proteīniem nesaistītā (brīvā) efavirenza frakcija plazmā.

Biotransformācija

Pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi, izmantojot aknu mikrosomas, ir pierādījuši, ka efavirenzu galvenokārt metabolizē citohroma P450 sistēma līdz hidroksilētiem metabolītiem ar sekojošu šo metabolītu glikuronēšanu. Šie metabolīti ir neaktīvi pret HIV-1. In vitro pētījumi liecina, ka CYP3A4 un CYP2B6 ir galvenie izoenzīmi, kas metabolizē efavirenzu, un tas inhibē P450 izoenzīmus 2C9, 2C19 un 3A4. In vitro pētījumos efavirenzs neinhibēja CYP2E1 un inhibēja CYP2D6 un CYP1A2 tikai koncentrācijās, kas krietni pārsniedza klīniski sasniegtās.

Pacientiem ar homozigotisku G516T CYP2B6 izoenzīma ģenētisko variantu varētu palielināties efavirenza aktivitāte plazmā. Šīs saistības klīniskā nozīme nav zināma, tomēr nevar izslēgt iespēju, ka varētu pieaugt ar efavirenza lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe.

Ir pierādīts, ka efavirenzs inducē YP3A4 un CYP2B6, izraisot pats sava metabolisma indukciju, kas dažiem pacientiem var būt klīniski būtiska. Neinficētiem brīvprātīgajiem vairākkārtīgas 200 - 400 mg devas dienā, lietojot 10 dienas, uzkrājās mazāk, nekā paredzēts (mazāk par 22 – 42 %) un terminālais eliminācijas pusperiods, salīdzinot ar reizes devu, bija īsāks (skatīt zemāk). Ir arī pierādīts, ka efavirenzs inducē UGT1A1. Raltegravīra (UGT1A1 substrāts) iedarbība efavirenza klātbūtnē samazinās (skatīt 4.5. apakšpunktu, 1.tabula).

Kaut gan in vitro dati liecina, ka efavirenzs inhibē CYP2C9 un CYP2C19, lietojot vienlaikus ar efavirenzu in vivo, ir saņemti pretrunīgi ziņojumi par šo enzīmu substrātu palielinātu un samazinātu iedarbību. Kopējā ietekme vienlaikus lietošanas gadījumā nav skaidra.

Eliminācija

Efavirenzam ir relatīvi garš terminālais eliminācijas pusperiods, 52 līdz 76 stundas pēc vienreizējas devas ievadīšanas un 40 līdz 55 stundas pēc vairākkārtīgām devām. Aptuveni 14 - 34% no radioaktīvi iezīmētas efavirenza devas izdalījās ar urīnu un mazāk nekā 1% no devas izdalījās ar urīnu neizmainīta veidā.

Aknu darbības traucējumi

Vienas devas pētījumā, vienīgajam pacientam, kam bija smags aknu bojājums (C pakāpe pēc Child Pugh), eliminācijas pusperiods dubultojās, liecinot par daudz lielākas uzkrāšanās iespējamību. Vairāku devu pētījumā nekonstatēja būtisku ietekmi uz efavirenza farmakokinētiku pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child Pugh), salīdzinot ar kontroles grupu. Nebija pietiekami daudz datu, lai noteiktu, vai vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (B vai C pakāpes pēc Child Pugh) ietekmē efavirenza farmakokinētiku.

Dzimums, rase, gados vecāki cilvēki

Lai gan ierobežoti dati liecina, ka sievietēm, kā arī Āzijas un Klusā okeāna salu pacientiem var būt lielāka efavirenza koncentrācija plazmā, no tā neizriet, ka viņi sliktāk panestu efavirenzu. Gados vecākiem cilvēkiem farmakokinētiskie pētījumi nav veikti.

Pediatriskā populācija

49 bērniem, kas saņēma 600 mg efavirenza devas ekvivalentu (deva piemērota pēc aprēķinātā ķermeņa lieluma, vadoties pēc svara) stabila stāvokļa Cmax bija 14,1 M, stabila stāvokļa Cmin bija 5,6 M un ZLL bija 216 M/h. Efavirenza farmakokinētika bērniem bija līdzīga kā pieaugušiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Efavirenzs nav mutagēns vai klastogēns parastos genotoksicitātes pētījumos.

Efavirenzs izraisīja augļu uzsūkšanos žurkām. Malformācijas novēroja 3 no 20 cynomolgus pērtiķu augļiem/mazuļiem, kas saņēma efavirenzu devās, ar kurām sasniegtā efavirenza koncentrācija plazmā bija līdzīga kā cilvēkiem. Anencefāliju un vienpusēju anoftalmiju ar sekundāru mēles palielināšanos novēroja vienam auglim, mikroftalmiju novēroja citam auglim un šķeltas aukslējas novēroja trešajam auglim. Ar efavirenzu ārstēto žurku un trušu augļiem nenovēroja nekādas malformācijas.

Macaca fascicularis sugas pērtiķu aknās, kas saņēma efavirenzu gadu vai ilgāk devās, kuru vidējais ZLL apmēram 2 reizes pārsniedza to ZLL, ko sasniedz cilvēkiem, lietojot ieteiktās devās, novēroja biliāro hiperplāziju. Pārtraucot zāļu lietošanu, biliārā hiperplāzija regresēja. Žurkām ir novērota biliāra fibroze. Dažiem pērtiķiem, kuri saņēma efavirenzu vismaz vienu gadu devās, kuru ZLL 4-13 reizes

pārsniedza vidējo ZLL cilvēkiem, lietojot ieteiktajās devās, novēroja nepastāvīgus krampjus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Kancerogenitātes pētījumi ir uzrādījuši paaugstinātu aknu un plaušu audzēju sastopamības biežumu sieviešu dzimuma pelēm, bet ne vīriešu dzimuma pelēm. Nav zināms audzēja veidošanās mehānisms un iespējamā saistība ar cilvēka veselību.

Kancerogenitātes pētījumi vīriešu dzimuma pelēm un abu dzimumu žurkām bija negatīvi. Kaut arī nav zināms efavirenza kancerogēnais potenciāls cilvēkiem, šie dati liek domāt, ka efavirenza lietošanas klīniskie ieguvumi ir nozīmīgāki par tā iespējamo kancerogenitātes risku.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Nātrija laurilsulfāts

Cietes glikolāta nātrija sāls (A tipa)

Poloksamērs 407

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze 6cP (HPMC 2910)

Laktozes monohidrāts

Titāna dioksīds

Makrogols/PEG 3350

Triacetīns 3

Dzeltenais dzelzs oksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Balti, necaurspīdīgi PVH/ PVdH- alumīnija vai alumīnija–alumīnija blisteri kartona kastē, kas satur 30 vai 90 apvalkotās tabletes.

30 x 1 apvalkotā tablete baltā, necaurspīdīgā PVH/ PVdH- alumīnija blisterī vai alumīnija – alumīnija perforētā blisterī ar vienu devu kontūrligzdā.

90 x 1 apvalkotā tablete baltā, necaurspīdīgā PVH/ PVdH- alumīnija perforētā blisterī ar vienu devu kontūrligzdā.

Multipaka (komplekts) sastāv no 90 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 30 x 1 apvalkotā tablete) baltos, necaurspīdīgos PVH/ PVdH- alumīnija vai alumīnija- alumīnija perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.

Multipaka (iepakojums) sastāv no 90 apvalkotajām tabletēm (3 iepakojumi pa 30 x 1 apvalkotā tablete) baltos, necaurspīdīgos PVH/ PVdH- alumīnija vai alumīnija- alumīnija perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/742/001-011

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 9. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas