Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Efficib (sitagliptin / metformin hydrochloride) – Zāļu apraksts - A10BD07

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEfficib
ATĶ kodsA10BD07
Vielasitagliptin / metformin hydrochloride
RažotājsMerck Sharp

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Efficib 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur sitagliptīna fosfāta monohidrātu, kas atbilst 50 mg sitagliptīna (sitagliptin) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (metformin hydrochloride).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Kapsulas formas, rozā apvalkotā tablete ar iegravētu “515” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušajiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu:

Efficib papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm ir indicēts glikēmijas kontroles uzlabošanai pacientiem, kuriem augstākā panesamā metformīna monoterapijas deva nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli, vai pacientiem, kuri jau lieto sitagliptīnu kopā ar metformīnu.

Efficib papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm indicēts kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (t.i. trīskārša kombinētā terapija) pacientiem, kuriem augstākā panesamā metformīna monoterapijas deva kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Efficib papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm indicēts trīskāršā kombinētā terapijā ar peroksisomu proliferāciju aktivējoša gamma receptora (PPAR ) agonistu (piemēram, tiazolidīndionu) pacientiem, kuriem augstākā panesamā metformīna monoterapijas deva kopā ar PPAR agonistu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Efficib papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm indicēts arī kā papildinājums insulīnam (t.i., trīskārša kombinētā terapija) glikēmijas kontroles uzlabošanai pacientiem, ja stabila insulīna un metformīna monoterapijas deva nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Efficib antihiperglikēmiskās terapijas deva jāpielāgo katram pacientam individuāli, pamatojoties uz jau esošo dozēšanas režīmu, efektivitāti un panesamību, tomēr nepārsniedzot maksimālo rekomendēto sitagliptīna dienas devu 100 mg.

Pieaugušie ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥90 ml/min)

Pacienti, kuriem augstākā panesamā metformīna monoterapijas deva nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli

Pacientiem, kuriem pietiekamu kontroli nevar panākt ar metformīna monoterapiju, parastā sākuma deva ir 50 mg sitagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg) plus jau lietotā metformīna deva.

Pacienti, kuriem jau lietota sitagliptīna un metformīna kombinācija

Pacientiem, kuri jau lietojuši sitagliptīnu kopā ar metformīnu, sākuma devai jāatbilst jau lietotajām sitagliptīna un metformīna devām.

Pacienti, kuriem divkāršā terapija ar augstāko panesamo metformīna devu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Deva ir atbilstoša 50 mg sitagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg), bet metformīna devai jāatbilst jau lietotajai. Ja Efficib lieto kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku, vajadzētu lietot mazāko sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem divkāršā terapija ar augstāko panesamo metformīna devu un PPAR agonistu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Deva ir 50 mg sitagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg), bet metformīna devai jāatbilst jau lietotajai.

Pacienti, kuriem divkāršā terapija ar insulīnu un augstāko panesamo metformīna devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Deva ir 50 mg sitagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg), bet metformīna devai jāatbilst jau lietotajai. Ja Efficib lieto kopā ar insulīnu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku, vajadzētu lietot mazāko insulīna devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metformīna devu dažādībai Efficib ir pieejams ar stiprumu 50 mg sitagliptīna un 850 mg metformīna hidrohlorīda vai 1000 mg metformīna hidrohlorīda.

Visiem pacientiem jāturpina ievērot noteiktā diēta, kas nodrošina pietiekama ogļhidrātu daudzuma sadalījumu dienas laikā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (ar glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ)60 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar

metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos.

Kopējo maksimālo metformīna dienas devu vajadzētu sadalīt 2–3 dienas devās. Pacientiem ar GFĀ <60 ml/min pirms metformīna lietošanas sākšanas jāpārskata faktori, kas var palielināt laktacidozes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Efficib, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.

GFĀ ml/min

Metformīns

Sitagliptīns

 

 

 

60-89

Maksimālā dienas deva ir 3 000 mg

Maksimālā dienas deva ir 100 mg.

 

Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver

 

 

 

 

devas samazināšana.

 

 

 

 

 

 

 

 

50-59

 

 

 

 

 

Maksimālā dienas deva ir 2 000 mg

 

 

 

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

 

 

 

45-49

Maksimālā dienas deva ir 50 mg.

maksimālās devas.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-44

Maksimālā dienas deva ir 1 000 mg.

 

 

 

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

 

 

 

 

maksimālās devas.

 

 

 

 

 

 

< 30

Metformīns ir kontrindicēts

Maksimālā dienas deva ir 25 mg.

 

 

 

 

 

Aknu darbības traucējumi

Efficib nedrīkst lietot pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Tā kā metformīns un sitagliptīns izdalās caur nierēm, Efficib piesardzīgi jālieto gados vecākiem pacientiem. Ja nepieciešams, jākontrolē nieru funkcija, lai izvairītos no metformīna izraisītās laktacidozes, īpaši gados vecākiem pacientiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Efficib drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem no dzimšanas līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Efficib jālieto divas reizes dienā ēšanas laikā, lai samazinātu ar metformīna lietošanu saistītās kuņģa- zarnu trakta nevēlamās blakusparādības.

4.3.Kontrindikācijas

Efficib ir kontrindicēts pacientiem ar:

-paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu);

-jebkuru no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā ketoacidoze);

-diabēta pirmskomas stāvokli;

-smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 30 ml/min) (skatīt 4.4. apakšpunktu);akūtiem stāvokļiem, kas varētu ietekmēt nieru funkciju, tādiem kā:

-dehidratācija,

-smaga infekcija,

-šoks,

-jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana intravaskulāri (skatīt 4.4. apakšpunktu);

-akūta vai hroniska slimība, kas varētu izraisīt audu hipoksiju, tāda kā:

-sirds vai elpošanas mazspēja,

-nesens miokarda infarkts,

-šoks;

-aknu darbības traucējumiem;

-akūta alkohola intoksikācija, alkoholisms;

-barošana ar krūti.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārējie

Efficib nedrīkst lietot pacienti ar 1. tipa cukura diabētu un to nedrīkst lietot diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti ir jāinformē par akūtam pankreatītam raksturīgo simptomu: pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Pēc sitagliptīna lietošanas (kopā ar uzturošo terapiju vai bez tās) pārtraukšanas novērota izveseļošanās no pankreatīta, bet ļoti retos gadījumos ziņots par nekrotizējošo vai hemorāģisko pankreatītu un/vai nāvi. Ja pastāv aizdomas par pankreatītu, Efficib un citu iespējami saistīto zāļu lietošana ir jāpārtrauc, ja ir apstiprināts akūts pankreatīts, Efficib lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem, kam anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Laktacidoze

Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metaboliska komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.

Dehidratācijas (smagas vemšanas vai caurejas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā metformīna lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.

Pacientiem, kuri lieto metformīnu, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NSPL). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc metformīna lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs (<7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (>5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.

Nieru funkcija

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Efficib lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar GFĀ <30 ml/min, un tā ir īslaicīgi jāpārtrauc, ja konstatēti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Hipoglikēmija

Pacientiem, kuri lieto Efficib kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai ar insulīnu, var būt hipoglikēmijas risks. Tādēļ varētu būt nepieciešams samazināt sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devu.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Periodā pēc zāļu reģistrācijas ir saņemti ziņojumi par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, kuri lietoja sitagliptīnu. Šīs reakcijas bija anafilakse, angioedēma un eksfoliatīvas ādas reakcijas, Stīvensa-Džonsona sindromu ieskaitot. Reakcijas attīstījās pirmo 3 mēnešu laikā pēc sitagliptīna lietošanas uzsākšanas, un daži ziņojumi tika saņemti pēc pirmās devas lietošanas. Ja ir aizdomas, ka varētu rasties paaugstinātas jutības reakcijas, Efficib lietošana jāpārtrauc, jānovērtē gadījuma citi iespējamie cēloņi un jāuzsāk alternatīva diabēta terapija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Bullozais pemfigoīds

Pēcreģistrācijas ziņojumi par bullozo pemfigoīdu bijuši pacientiem, kas lietoja DPP-4 inhibitorus, ieskaitot sitagliptīnu. Ja ir radušās aizdomas par bullozo pemfigoīdu, Efficib lietošana ir jāpārtrauc.

Ķirurģiskas procedūras

Efficib lietošana jāpārtrauc pirms operācijām ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.

Jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana

Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Efficib lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Klīniskā stāvokļa maiņa pacientiem ar iepriekš kontrolētu 2. tipa cukura diabētu

Pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, kuriem Efficib bija nodrošinājis labu slimības kontroli un kuriem pēc tam attīstījās laboratorisko izmeklējumu patoloģijas vai klīniska slimība (it īpaši nenoteikta un slikti kontrolējama slimība), nekavējoties jāizmeklē, vai nav ketoacidozes un laktacidozes simptomu. Izmeklējumos jāpārbauda elektrolītu un ketonu līmenis serumā, glikozes līmenis asinīs un, ja indicēts, asins pH, laktāta, piruvāta un metformīna līmenis. Ja attīstās jebkāda veida acidoze, nekavējoties jāpārtrauc lietošana un jāveic atbilstošie koriģējošie pasākumi.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lietojot vienlaikus vairākas sitagliptīna devas (50 mg divas reizes dienā) un metformīna devas (1000 mg divas reizes dienā), pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nozīmīgas sitagliptīna vai metformīna farmakokinētikas pārmaiņas nekonstatēja.

Nav veikti zāļu mijiedarbības farmakokinētikas pētījumi ar Efficib; tomēr šādi pētījumi ir veikti ar aktīvajām vielām – sitagliptīnu un metformīnu.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Etilspirts

Alkohola intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, jo īpaši badošanās, nepietiekama uztura vai aknu darbības traucējumu gadījumos.

Jodu saturošas kontrastvielas

Efficib lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)

Kombinācijas, kuru lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar metformīnu, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.

Katjonu zāles, kas eliminējas nieru tubulārās sekrēcijas ceļā (piemēram, cimetidīns), var mijiedarboties ar metformīnu, konkurējot par kopējām nieru tubulārajamā transporta sistēmām. Veiktais pētījums septiņiem brīvprātīgajiem ar normālu veselību liecināja, ka cimetidīns, lietots pa 400 mg divas reizes dienā, palielināja metformīna sistēmisko iedarbību (AUC) par 50 % un Cmax par 81 %. Tādēļ, ja vienlaikus tiek lietotas katjonu zāles, kas eliminējas nieru tubulārās sekrēcijas ceļā,

jāapsver rūpīga glikēmijas kontrole, devas pielāgošana ieteicamo devu robežās un izmaiņas cukura diabēta terapijā .

Glikokortikoīdiem (ievadot sistēmiski un lokāli), beta-2 agonistiem un diurētiskajiem līdzekļiem piemīt iekšēja hiperglikēmiska aktivitāte. Par to jāinformē pacients un biežāk jākontrolē glikozes līmenis asinīs, īpaši terapijas ar šiem medikamentiem sākumā. Ja nepieciešams, terapijas laikā ar citiem medikamentiem un pēc to lietošanas pārtraukšanas jāpielāgo hipoglikēmisko līdzekļu deva.

AKE inhibitori var pazemināt glikozes līmeni asinīs. Ja nepieciešams, terapijas laikā ar citiem medikamentiem un pēc to lietošanas pārtraukšanas jāpielāgo hipoglikēmisko līdzekļu deva.

Citu zāļu ietekme uz sitagliptīnu

In vitro un zemāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks pēc lietošanas kopā ar citiem medikamentiem ir niecīgs.

In vitro pētījumos pierādīts, ka galvenie enzīmi, kas ietekmē sitagliptīna farmakokinētiku, ir CYP3A4 ar CYP2C8 daļēju ietekmi. Metabolisms, tai skaitā CYP3A4 mediētais, tikai nedaudz ietekmē sitagliptīna klīrensu pacientiem ar normālu nieru funkciju. Daudz nozīmīgāk sitagliptīna elimināciju metabolisms varētu ietekmēt, ja ir smagi nieru darbības traucējumi vai nieru slimība beigu stadijā (NSBS). Šī iemesla dēļ ir iespējams, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori (t.i., ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) varētu ietekmēt sitagliptīna farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību beigu stadijā. Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ietekme smagu nieru darbības traucējumu gadījumā klīniskajos pētījumos nav vērtēta.

Pētījumi in vitro liecināja, ka sitagliptīns ir p-glikoproteīna un organisko anjonu transportvielas 3 (OAT3) substrāts. In vitro OAT3 mediēto sitagliptīna transportu inhibēja probenecīds, lai gan šķiet, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ir niecīgs. OAT3 inhibitoru vienlaikus lietošana in vivo nav pētīta.

Ciklosporīns: Tika veikts pētījums, lai novērtētu ciklosporīna, spēcīga p-glikoproteīna inhibitora, ietekmi uz sitagliptīna farmakokinētiku. Lietojot vienlaikus vienreizēju 100 mg perorālu sitagliptīna devu un vienreizēju 600 mg perorālu ciklosporīna devu, sitagliptīna AUC un Cmax palielinājās par attiecīgi aptuveni 29% un 68%. Šīs sitagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Sitagliptīna nieru klīrenss nozīmīgi nemainījās. Tādēļ nozīmīga mijiedarbība ar citiem p-glikoproteīna inhibitoriem nav gaidāma.

Sitagliptīna ietekme uz citām zālēm

Digoksīns: Sitagliptīnam bija neliela ietekme uz digoksīna plazmas koncentrāciju. Pēc 0,25 mg digoksīna lietošanas vienlaikus ar 100 mg sitagliptīna dienā 10 dienas digoksīna plazmas AUC palielinājās vidēji par 11% un plazmas Cmax vidēji par 18%. Digoksīna devas pielāgot neiesaka.

Tomēr pacienti ar digoksīna toksicitātes risku jānovēro, ja vienlaikus ordinē sitagliptīnu un digoksīnu.

Pētījumi in vitro liecināja, ka sitagliptīns neinhibē un neinducē CYP450 izoenzīmus. Klīniskos pētījumos sitagliptīns nozīmīgi neietekmēja metformīna, gliburīda, simvastatīna, rosiglitazona, varfarīna vai perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, sniedzot in vivo pierādījumus par mazu iespēju izraisīt mijiedarbību ar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 substrātiem un organisko katjonu transportvielu (OKT). Sitagliptīns in vivo varētu būt vājš p-glikoproteīna inhibitors.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par sitagliptīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti, lietojot lielas sitagliptīna devas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ierobežots daudzums datu liecina, ka metformīna lietošana grūtniecēm nav saistīta ar paaugstinātu iedzimtu defektu risku. Pētījumi ar metformīnu dzīvniekiem neliecināja par kaitīgu ietekmi uz

grūtniecību, embrionālo vai augļa attīstību, dzemdību norisi vai attīstību pēc dzemdībām (skatīt arī 5.3 apakšpunktu).

Efficib nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja paciente plāno grūtniecību vai ir iestājusies grūtniecība, ārstēšana jāpārtrauc un pacientei cik ātri vien iespējams jāuzsāk ārstēšana ar insulīnu.

Barošana ar krūti

Nav veikti pētījumi ar šo zāļu aktīvo vielu kombināciju dzīvniekiem laktācijas periodā. Pētījumos, kas veikti ar katru aktīvo vielu atsevišķi, gan sitagliptīns, gan metformīns izdalījās žurku mātīšu pienā. Metformīns mazos daudzumos izdalās mātes pienā cilvēkam. Nav zināms vai sitagliptīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Tādēļ Efficib nedrīkst lietot sievietes, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par ārstēšanas ar sitagliptīnu ietekmi uz tēviņu un mātīšu auglību. Par cilvēkiem trūkst datu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Efficib neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja pacientam jāvada transportlīdzeklis vai jāapkalpo mehānismi, jāņem vērā, ka, lietojot sitagliptīnu, ziņots par reiboni un miegainību.

Pie tam, pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, ja Efficib lieto kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai ar insulīnu.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ar Efficib tabletēm nav veikti terapeitiski klīniski pētījumi, tomēr ir pierādīta Efficib un vienlaikus lietota sitagliptīna un metformīna bioekvivalence (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ziņots par nopietnām blakusparādībām, tajā skaitā pankreatītu un paaugstinātas jutības reakcijām. Par hipoglikēmiju ziņots, lietojot kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem (13,8%) un insulīnu (10,9%).

Sitagliptīns un metformīns

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Zemāk saskaņā ar MedDRA orgānu klasifikācijas terminoloģiju un pēc absolūtā biežuma uzskaitītas ar zāļu lietošanu saistītās blakusparādības (1. tabula).

Biežuma definīcija: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (</10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos par sitagliptīna un metformīna lietošanu monoterapijas veidā un pēcreģistrācijas pieredzē noteikto blakusparādību biežums

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

paaugstinātas jutības reakcijas, arī anafilaktiskas

Biežums - nav zināmi

reakcijas*, †

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

hipoglikēmija

Bieži

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

miegainība

Retāk

Nevēlamās blakusparādības

 

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

intersticiāla plaušu slimība*

 

Biežums - nav zināmi

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

caureja

 

Retāk

slikta dūša

 

Bieži

meteorisms

 

Bieži

aizcietējums

 

Retāk

sāpes vēdera augšējā daļā

 

Retāk

vemšana

 

Bieži

akūts pankreatīts*, †,

 

Biežums - nav zināmi

letāls un neletāls hemorāģisks un nekrotizējošs

 

Biežums - nav zināmi

pankreatīts*, †

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

nieze*

 

Retāk

angioedēma*, †

 

Biežums - nav zināmi

izsitumi*, †

 

Biežums - nav zināmi

nātrene*, †

 

Biežums - nav zināmi

ādas vaskulīts*, †

 

Biežums - nav zināmi

eksfoliatīva rakstura ādas patoloģijas, arī

 

Biežums - nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms*, †

 

bullozais pemfigoīds*

 

Biežums - nav zināmi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

artralģija*

 

Biežums - nav zināmi

mialģija*

 

Biežums - nav zināmi

sāpes ekstremitātēs*

 

Biežums - nav zināmi

muguras sāpes*

 

Biežums - nav zināmi

artropātija*

 

Biežums - nav zināmi

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

nieru darbības traucējumi*

Biežums - nav zināmi

akūta nieru mazspēja*

Biežums - nav zināmi

* Nevēlamās blakusparādības tika noteiktas pēcreģistrācijas uzraudzībā.

Skatīt 4.4. apakšpunktu.

‡Skatīt zemāk TECOS Kardiovaskulārā drošuma pētījumu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Dažas nevēlamās blakusparādības pētījumos par sitagliptīna un metformīna lietošanu kombinācijā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem ir novērotas biežāk nekā sitagliptīna un metformīna monoterapijas pētījumos. Šādas blakusparādības bija hipoglikēmija (ļoti bieži novērota, lietojot silfonilurīnvielas atvasinājumus vai insulīnu), aizcietējums (bieži novērots, lietojot sulfonilurīnvielas atvasinājumus), perifēra tūska (bieži novērota, lietojot pioglitazonu), un galvassāpes un mutes sausums (retāk novērots, lietojot insulīnu).

Sitagliptīns

Monoterapijas pētījumos, kur tika lietots tikai 100 mg sitagliptīna vienu reizi dienā, salīdzinot ar placebo, blakusparādības bija galvassāpes, hipoglikēmija, aizcietējums un reibonis.

Šiem pacientiem blakusparādības bez cēloniskas saistības ar zāļu lietošanu, kuras novēroja vismaz

5 %, bija augšējo elpceļu infekcijas un nazofaringīts. Turklāt, par osteoartrītu un sāpēm ekstremitātēs ziņots retāk ( > 0,5% sitagliptīna lietotājiem, salīdzinot ar kontroles grupu).

Metformīns

Metformīna klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā ļoti bieži tika ziņots par kuņģa-zarnu trakta simptomiem. Ar kuņģa-zarnu traktu saistītie simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā un ēstgribas zudums, visbiežāk rodas terapijas sākumā un vairumā gadījumu spontāni izzūd. Citas ar metformīna lietošanu saistītas blakusparādības ir metāliska garša mutē (bieži), kā arī laktacidoze, aknu darbības traucējumi, hepatīts, nātrene, eritēma un nieze (ļoti reti). Ilgstoša ārstēšana ar metformīnu ir saistīta ar B12 vitamīna uzsūkšanās pasliktināšanos, kas ļoti retos gadījumos izraisa klīniski nozīmīgu B12 vitamīna deficītu (piemēram, megaloblastisku anēmiju). Biežumu pamato informācija no metformīna zāļu apraksta, kas pieejams ES.

TECOS kardiovaskulārā drošuma pētījums

Pētījumā kardiovaksulāro iznākumu novērtēšanai ar sitagliptīnu (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)) tika iekļauti 7 332 pacienti, kurus ārstēja ar sitagliptīnu 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2), un 7 339 pacienti, kuri saņēma placebo ārstēšanai paredzētajā populācijā. Abos gadījumos terapija tika pievienota parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA1c standartiem un kardiovaskulārajiem riska faktoriem. Kopējā smagu blakusparādību incidence pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, bija tāda pati kā pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ārstēšanai paredzētajā populācijā pacientiem, kas sākumā lietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas incidence bija 2,7 % tiem pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 2,5 % pacientiem, kuri saņēma placebo; pacientu grupā, kas sākumā nelietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas incidence bija 1,0 % pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu un 0,7 % pacientiem, kuri saņēma placebo. Nolēmuma apstiprinātu pankreatīta gadījumu incidence bija 0,3 % pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 0,2 % pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Kontrolētu klīnisku pētījumu laikā veseliem cilvēkiem lietoja vienreizējas 800 mg lielas sitagliptīna devas. Minimālu QTc pagarināšanos, kas netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, novēroja vienā pētījumā ar 800 mg sitagliptīna devu. Nav pieredzes par 800 mg lielāku devu lietošanu klīniskajos pētījumos. I fāzes atkārtotu devu pētījumos ar sitagliptīnu netika novērotas no devas atkarīgas klīniskas blakusparādības, lietojot devas līdz pat 600 mg dienā līdz pat 10 dienām un 400 mg dienā līdz pat 28 dienām.

Pārdozēšana ar lielām metformīna devām (vai ar vienlaikus esošiem laktacidozes riskiem) var izraisīt laktacidozi, kura gadījumā neatliekamā medicīniskā palīdzība jāsniedz slimnīcā. Visefektīvākā metode laktāta un metformīna izdalīšanai ir hemodialīze.

Klīniskos pētījumos aptuveni 3 – 4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā tika izvadīti 13,5% devas. Ilgstošu hemodialīzi var apsvērt, ja tas ir klīniski piemērots. Nav zināms, vai sitagliptīns ir dializējams ar peritoneālo dialīzi.

Pārdozēšanas gadījumā iesaka veikt parastos pasākumus, piemēram, izvadīt neuzsūkušos materiālu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisku uzraudzību (tai skaitā pierakstīt elektrokardiogrammu) un veikt uzturošas terapijas pasākumus, ja nepieciešams.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretdiabēta līdzekļi, perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu kombinācijas, ATĶ kods: A10BD07.

Efficib ir divu antihiperglikēmisko zāļu kombinācija, kas savstarpēji papildina viens otra iedarbību, lai uzlabotu glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu: sitagliptīna fosfāts, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitors, un metformīna hidrohlorīds, biguanīdu grupas medikaments.

Sitagliptīns

Darbības mehānisms

Sitagliptīna fosfāts ir perorāli lietojams, spēcīgs un augsti selektīvs dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitors 2. tipa diabēta ārstēšanai. DDP-4 inhibitori pieder medikamentu grupai, kas darbojas kā inkretīnu darbības veicinātāji. Inhibējot DDP-4 enzīmu, sitagliptīns paaugstina divu zināmo aktīvo inkretīna hormonu līmeni - glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) un glikozes atkarīgā insulīntropiskā polipeptīda (GIP) līmeni. Inkretīni ir daļa no endogēnās sistēmas, kas iesaistīta glikozes homeostāzes fizioloģiskā regulācijā. Ja glikozes koncentrācija asinīs ir normāla vai palielināta, GLP-1 un GIP palielina insulīna sintēzi un izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām. Turklāt GLP-1 pazemina glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām, samazinot glikozes veidošanos aknās. Ja glikozes koncentrācija asinīs ir zema, insulīna sekrēcija nemainās un glikagona sekrēcija netiek nomākta. Sitagliptīns ir spēcīgs un ļoti selektīvs DPP-4 enzīma inhibitors un terapeitiskās koncentrācijās nenomāc ļoti līdzīgos enzīmus DPP-8 vai DPP-9. Sitagliptīns pēc ķīmiskās uzbūves un farmakoloģiskās iedarbības atšķiras no GLP-1 analogiem, insulīna, sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai meglitinīdiem, biguanīdiem, peroksisomu proliferāciju aktivizējošā gamma receptora (PPARγ) agonistiem, alfa-glikozidāzes inhibitoriem un amilīna analogiem.

Divu dienu pētījumā veseliem cilvēkiem sitagliptīns viens pats paaugstināja aktīvā GLP-1 koncentrāciju, turpretim metformīns viens pats līdzīgā mērā paaugstināja aktīvā un kopējā GLP-1 koncentrācijas. Sitagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanai bija papildinoša iedarbība uz aktīvā GLP-1 koncentrāciju. Sitagliptīns, bet ne metformīns, paaugstināja aktīvā GIP koncentrāciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kopumā, sitagliptīns uzlaboja glikēmijas kontroli, to lietojot monoterapijā vai kombinētā terapijā.

Klīniskajos pētījumos sitagliptīna monoterapija uzlaboja glikēmijas kontroli nozīmīgi samazinot hemoglobīna A1c (HbA1c) līmeni un glikozes līmeni tukšā dūšā un postprandiālo glikozes līmeni. Glikozes līmeņa tukšā dūšā (fasting plasma glucose - FPG) pazemināšanos novēroja 3 nedēļas pēc pirmā laika atskaites punkta, kad tika noteikts FPG. Ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem novērotais hipoglikēmijas biežums bija līdzīgs placebo. Lietojot sitagliptīnu, ķermeņa masa, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, nepalielinājās. Novēroja bēta šūnu surogātmarķieru funkcijas, tostarp HOMA- (homeostāzes modeļa vērtējums- - Homeostasis Model Assessment-β) uzlabošanos, proinsulīna un insulīna attiecības un beta šūnu atbildreakcijas spēju mērījumu uzlabošanos no biežu paraugu ēdienreizes panesamības testa.

Sitagliptīna un metformīna kombinācijas pētījumi

24 nedēļu placebo kontrolētā klīniskā pētījumā, lai novērtētu sitagliptīna 100 mg vienu reizi dienā pievienošanas efektivitāti un drošumu metformīna monoterapijai, sitagliptīns, salīdzinot ar placebo, būtiski uzlaboja glikēmijas parametrus. Sitagliptīna lietotājiem novērotās sākotnējā ķermeņa svara izmaiņas bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Šajos pētījumos sitagliptīna lietotājiem novērotais hipoglikēmiju biežums bija līdzīgs kā placebo lietotājiem.

24 nedēļu placebo kontrolētā sākotnējas terapijas faktoriālā pētījumā, lietojot sitagliptīnu 50 mg divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu (500 mg vai 1000 mg divas reizes dienā) novēroja nozīmīgus uzlabojumus glikēmijas parametros, salīdzinot ar katra medikamenta monoterapiju. Ķermeņa svara samazināšanās ar sitagliptīna un metformīna kombināciju bija līdzīga tai, kas tika novērota ar metformīna monoterapiju vai placebo; nebija nekādu izmaiņu no sākotnējā svara pacientiem ar sitagliptīna monoterapiju. Hipoglikēmijas sastopamība ārstēšanas grupām bija līdzīga.

Sitagliptīna kombinācijas ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu pētījumi

Tika veikts 24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas glimepirīdam (monoterapijā vai kopā ar metformīnu) drošumu un efektivitāti. Pievienojot sitagliptīnu glimepirīda un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nelielu ķermeņa masas pieaugumu (+1,1 kg), salīdzinot ar placebo.

Sitagliptīna kombinācijas ar metformīnu un PPAR agonistu pētījumi

Tika veikts 26 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas pioglitazona un metformīna kombinācijai efektivitāti un drošumu. Pievienojot sitagliptīnu pioglitazona un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Sitagliptīna lietotājiem novērotās ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Arī hipoglikēmijas incidence pacientiem, kuri lietoja sitagliptīnu, salīdzinot ar placebo, bija līdzīga.

Sitagliptīna kombinācijas ar metformīnu un insulīnu pētījumi

Tika veikts 24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas insulīnam (ar stabilu devu vismaz 10 nedēļas) kopā ar metformīnu vai bez tā (vismaz 1500 mg) drošumu un efektivitāti. Pacientiem, kas lietoja iepriekš sajauktu insulīnu, vidējā dienas deva bija 70,9 V/dienā. Pacientiem, kas lietoja iepriekš nesajauktu (vidēji ilgas vai ilgstošas darbības) insulīnu, vidējā dienas deva bija 44,3 V/dienā. Dati, kas iegūti no 73% pacientu, kuri lietoja metformīnu, parādīti 2.tabulā. Insulīnam pievienojot sitagliptīnu, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Nevienā no pacientu grupām nebija nozīmīgas sākotnējā ķermeņa svara izmaiņas.

2.tabula. HbA1c placebo kontrolēta sitagliptīna un metformīna kombinētās terapijas pētījuma rezultāti*

Pētījums

HbA1c vidējais

Vidējās izmaiņas no

Placebo koriģētas

 

sākotnējais līmenis

HbA1c sākotnējā

vidējās HbA1c

 

(%)

līmeņa (%)

izmaiņas (%) (95%

 

 

 

 

TI)

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

-0,7†,‡

100 mg vienu reizi dienā

8,0

-0,7

jau esošajai metformīna

 

(-0,8; -0,5)

 

 

 

terapijai (N=453)

 

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

 

100 mg reizi dienā jau

 

-0,6

-0,9

†,‡

esošajai glimepirīda +

8,3

 

metformīna terapijai

 

 

 

(-1,1; -0,7)

(N=115)

 

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

 

100 mg reizi dienā jau

 

 

 

 

 

esošajai pioglitazona +

 

 

 

-0,7†,‡

metformīna

8,8

-1,2

terapijai(N=152)

 

(-1,0; -0,5)

 

 

 

 

 

 

Pētījums

HbA1c vidējais

Vidējās izmaiņas no

Placebo koriģētas

 

sākotnējais līmenis

HbA1c sākotnējā

vidējās HbA1c

 

(%)

līmeņa (%)

izmaiņas (%) (95%

 

 

 

TI)

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

-0,5§,‡

100 mg reizi dienā jau

8,7

-0,7§

esošajai insulīna +

 

 

(-0,7, -0,4)

metformīna terapijai

 

 

 

 

(N=223)

 

 

 

 

Sākotnējā terapija (divas

 

 

 

 

reizes dienā) :

 

-1,4

-1,6

†,‡

sitagliptīns 50 mg +

8,8

 

metformīns 500 mg

 

 

(-1,8; -1,3)

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

Sākotnējā terapija (divas

 

 

 

 

reizes dienā) :

 

-1,9

-2,1

†,‡

sitagliptīns 50 mg +

8,8

 

metformīns 1000 mg

 

 

(-2,3; -1,8)

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

* Visu ārstēto pacientu kopskaits (ārstēšanai paredzēto pacientu analīzes).

Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz iepriekšēju antihiperglikēmisku terapiju un sākumstāvokļa rādītāju.

p<0.001 salīdzinot ar placebo vai placebo + kombinētā terapija.HbA1c (%) 24. nedēļā.

HbA1c (%) 26. nedēļā.

§ Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz insulīna (iepriekš sajaukta, salīdzinot ar iepriekš nesajauktu [vidēji ilgas vai ilgstošas darbības]) lietošanu 1. vizītē, un sākumstāvokļa rādītāju.

52 nedēļu pētījumā, kurā salīdzināja sitagliptīna 100 mg reizi dienā vai glipizīda (sulfonilurīnvielas atvasinājuma) pievienošanas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīna monoterapiju, sitagliptīns bija līdzīgs glipizīdam HbA1c samazināšanas ziņā (- 0,7% vidējās izmaiņas no sākotnējā rādītāja 52. nedēļā, ar aptuveni 7,5% sākotnējo HbA1c abās terapijas grupās). Vidējā glipizīda deva, ko lietoja salīdzinošajā grupā, bija 10 mg dienā, bet aptuveni 40% no pacientam nepieciešamā glipizīda deva pētījuma laikā bija ≤ 5 mg/dienā. Tomēr vairāk pacientu sitagliptīna grupā, salīdzinot ar glipizīda grupu, pārtrauca zāļu lietošanu efektivitātes trūkuma dēļ. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nozīmīgu vidējās ķermeņa masas samazinājumu, salīdzinot ar sākotnējo, pretstatā nozīmīgam ķermeņa masas pieaugumam pacientiem, kuriem lietots glipizīds (-1,5 pret + 1,1 kg). Šajā pētījumā proinsulīna pret insulīnu attiecība, kas ir insulīna sintēzes un atbrīvošanās efektivitātes rādītājs, uzlabojās, lietojot sitagliptīnu, un pasliktinājās, lietojot glipizīda terapiju. Hipoglikēmijas sastopamība sitagliptīna grupā (4,9%) bija nozīmīgi mazāka nekā glipizīda grupā (32,0%).

Tika izstrādāts 24 nedēļas ilgs ar placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 660 pacientu, lai vērtētu insulīna ekonomijas efektivitāti un sitagliptīna lietošanas (pa 100 mg vienu reizi dienā) drošumu, insulīna terapijas intensificēšanas laikā to lietojot papildus glargīna insulīnam un/vai metformīnam (vismaz pa 1500 mg). Sākotnējais HbA1c līmenis bija 8,70 %, un insulīna dienas deva pirms pētījuma sākšanas bija 37 SV. Pacienti bija instruēti titrēt glargīna insulīna devu, ņemot vērā glikozes līmeni kapilārajās asinīs tukšā dūšā. 24. nedēļā ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem insulīna dienas deva bija palielināta par 19 SV dienā un 24 SV dienā placebo saņēmušajiem pacientiem. Ar sitagliptīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) HbA1c līmenis bija pazeminājies par - 1,35 % salīdzinājumā ar pazemināšanos par - 0,90 % placebo, metformīnu un insulīnu saņēmušajiem pacientiem. Rezultāts atšķīrās par - 0,45 % [95 % TI: - 0,62; – 0,29]. Hipoglikēmijas sastopamība ar sitagliptīnu, metformīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem bija 24,9%, bet ar placebo, metformīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem hipoglikēmijas sastopamība bija 37,8 %. Šī sastopamības atšķirība galvenokārt radās tādēļ, ka placebo grupā lielākai pacientu procentuālajai daļai bija vismaz trīs hipoglikēmijas gadījumi (9,1 pret 19,8 % gadījumu). Smagas hipoglikēmijas gadījumu sastopamības atšķirības netika novērotas.

Metformīns

Darbības mehānisms

Metformīns ir biguanīdu grupas līdzeklis ar antihiperglikemizējošu iedarbību, kas samazina gan bazālās, gan postprandiālās glikozes līmeni plazmā. Tas nestimulē insulīna sekrēciju un tāpēc neizraisa hipoglikēmiju.

Metformīns var darboties ar trim mehānismiem:

-glikoneoģenēzes un glikogenolīzes inhibīcijas rezultātā samazina glikozes veidošanos aknās;

-nedaudz paaugstinot jutību pret insulīnu, uzlabo perifērās glikozes uzņemšanu un izmantošanu muskuļos;

-aizkavē glikozes absorbciju zarnās.

Metformīns stimulē glikogēna sintēzi šūnās, iedarbojoties uz glikogēna sintēzi. Metformīns paaugstina membrānu glikozes pārnesēju specifisku tipu (GLUT-1 un GLUT-4) transporta spēju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Cilvēkiem, neatkarīgi no metformīna iedarbības uz glikēmiju, tas labvēlīgi ietekmē lipīdu metabolismu. Tas tika pierādīts kontrolētos, vidēja ilguma vai ilgstošos klīniskos pētījumos, lietojot terapeitiskās devas: metformīns pazemina kopējā holesterīna, ZBL-holesterīna un triglicerīdu līmeni.

Prospektīvā, randomizētā (UKPDS) pētījumā noskaidroja glikozes līmeņa intensīvas kontroles labvēlīgo ietekmi ilgtermiņā 2. tipa diabēta pacientiem. Rezultātu analīze pacientiem ar palielinātu ķermeņa masu, kurus ārstēja ar metformīnu pēc tam, kad tikai diētas koriģēšana nebija devusi rezultātus, liecināja par:

-ievērojamu jebkuras ar diabētu saistītās komplikācijas absolūtā riska samazināšanos metformīna grupā (29,8 gadījumi uz 1000 pacientgadiem) salīdzinot tikai ar diētu (43,3 gadījumi uz 1000 pacientgadiem), p=0,0023, un salīdzinot ar sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombinācijas un insulīna monoterapijas grupām (40,1 gadījums uz 1000 pacientgadiem), p=0,0034;

-ievērojamu jebkuras ar diabētu saistītās mirstības absolūtā riska samazināšanos: metformīns – 7,5 gadījumi uz 1000 pacientgadiem, tikai diēta – 12,7 gadījumi uz 1000 pacientgadiem, p=0,017;

-ievērojamu jebkuras vispārējās mirstības absolūtā riska samazināšanos: metformīnam – 13,5 gadījumi uz 1000 pacientgadiem salīdzinot tikai ar diētu - 20,6 gadījumi uz

1000 pacientgadiem, (p=0,011), un salīdzinot ar sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombināciju un insulīna monoterapijas grupām – 18,9 gadījumi uz 1000 pacientgadiem (p=0,021);

-ievērojamu miokarda infarkta absolūtā riska samazināšanos: metformīns – 11 gadījumi uz 1000 pacientgadiem, tikai diēta – 18 gadījumi uz 1000 pacientgadiem, (p=0,01).

TECOS bija nejaušināts pētījums ar 14 671 pacientiem ārstēšanai paredzētajā populācijā ar

HbA1c ≥ 6,5 līdz 8,0 % ar iepriekš zināmu KV slimību, kuri saņēma sitagliptīnu (7 332) 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2) vai placebo (7 339), pievienojot parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA1c standartiem un KV riska faktoriem. Pacienti ar eGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2 netika iesaistīti pētījumā. Pētījumā populācijā bija 2 004 pacienti vecumā ≥ 75 gadiem un 3 324 pacienti ar nieru darbības traucējumiem

(eGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2).

Pētījuma laikā kopējā novērtētā vidējā (SN) HbA1c atšķirība starp sitagliptīna un placebo grupu bija 0,29 % (0,01), 95 % TI (-0,32; -0,27); p<0,001.

Primārais kardiovaskulārais galauzstādījums bija salikts, aptverot pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, nefatālu miokarda infarktu, nefatālu insultu vai stacionēšanu nestabilas stenokardijas dēļ. Sekundārie kardiovaskulārie galauzstādījumi ietvēra pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, nefatālu miokarda infarktu, nefatālu insultu; primārā kopuma atsevišķo komponentu pirmo notikumu; visu cēloņu izraisītu mirstību; un stacionēšanu sastrēguma sirds mazspējas dēļ.

Pēc 3 gadu ilga mediānā apsekojuma sitagliptīns, pievienojot parastajai shēmai, nepalielināja lielāko kardiovaskulāro blakusparādību risku vai stacionēšanas risku sirds mazspējas dēļ, salīdzinot ar parasto shēmu bez sitagliptīna pievienošanas terapijai pacientiem ar 2. tipa diabētu (3. tabula).

3. tabula. Salikto kardiovaskulāro galauzstādījumu un galveno sekundāro galauzstādījumu biežums

 

Sitagliptīns 100 mg

Placebo

 

 

 

 

Inciden-

 

Inciden-

 

 

 

 

ces

 

ces

 

 

 

 

biežums

 

biežums

 

 

 

 

uz 100

 

uz 100

Riska attiecība

 

 

 

pacient-

 

pacient-

p-

 

N (%)

gadiem*

N (%)

gadiem*

(95% TI)

vērtība

Analīze ārstēšanai paredzētajā populācijā

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

7 332

7 339

 

 

Primārais saliktais

 

 

 

 

 

 

galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

(Kardiovaskulārā nāve, nefatāls

 

 

 

 

 

 

miokarda infarkts, nefatāls insults

 

 

 

 

 

 

vai stacionēšana nestabilas

 

 

 

 

 

 

stenokardijas dēļ)

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Sekundārais saliktais

 

 

 

 

 

 

galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

(Kardiovaskulārā nāve, nefatāls

 

 

 

 

 

 

miokarda infarkts vai nefatāls

 

 

 

 

 

 

insults)

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

Sekundārais galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskulārā nāve

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89-1.19)

0,711

Visi miokarda infarkti (fatāli un

 

 

 

 

 

 

nefatāli)

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Visi insulti (fatāli un nefatāli)

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79–1.19)

0,760

Stacionēšana nestabilas

 

 

 

 

 

 

stenokardijasdēļ

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70–1.16)

0,419

Visu cēloņu izraisīta mirstība

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90–1.14)

0,875

Stacionēšana sirds mazspējas dēļ

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83–1.20)

0,983

 

* Incedences biežums uz 100 pacientgadiem tiek aprēķināts kā 100 × (kopējais pacientu skaits ar ≥ 1 notikumu attiecīgā iedarbības perioda laikā uz pacientgadiem turpmākajā laika periodā).

Balstīts uz Cox modeli, samērojot pēc reģioniem. Saliktajiem galauzstādījumiem p vērtības atbilst ne-zemākiem testiem ar mērķi parādīt, ka riska attiecība ir mazāka par 1,3. Visiem citiem galauzstādījumiem p vērtības atbilst riska biežuma atšķirību testam.

Analizējot stacionēšanu sirds mazspējas dēļ, tika samērots pēc sākotnējās sirds mazspējas anamnēzes.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Efficib visās 2.tipa cukura diabēta pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Efficib

Bioekvivalences pētījumi veseliem pieaugušajiem pierādīja, ka Efficib (sitagliptīns/metformīna hidrohlorīds) kombinētās tabletes ir bioekvivalentas vienlaikus lietotām atsevišķām sitagliptīna fosfāta un metformīna hidrohlorīda tabletēm.

Zemāk aprakstītas Efficib katras aktīvās vielas farmakokinētiskās īpašības.

Sitagliptīns

Uzsūkšanās

Pēc 100 mg devas perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem sitagliptīns ātri uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (vidējais Tmax) sasniedzot 1 – 4 stundas pēc devas lietošanas, vidējais sitagliptīna plazmas AUC bija 8,52 M•h, Cmax bija 950 nM. Sitagliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 87%. Tā kā augsta tauku satura maltītes vienlaikus lietošana ar sitagliptīnu tā farmakokinētiku neietekmēja, sitagliptīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Sitagliptīna plazmas AUC palielinājās proporcionāli devai. Devas proporcionalitāti nekonstatēja Cmax un C24h (Cmax palielinājās nedaudz vairāk nekā devai proporcionāli, un C24h palielinājās nedaudz mazāk nekā devai proporcionālā veidā).

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos pēc vienreizējas 100 mg intravenozas sitagliptīna devas ievadīšanas veseliem cilvēkiem ir aptuveni 198 litri. Sitagliptīna frakcija, kas atgriezeniski saistīta ar plazmas proteīniem, ir maza (38%).

Biotransformācija

Sitagliptīns tiek primāri eliminēts neizmainītā veidā ar urīnu, un metabolisms sastāda nelielu daļu. Aptuveni 79% sitagliptīna izdalās neizmainītā veidā ar urīnu.

Pēc [14C]sitagliptīna perorālas lietošanas aptuveni 16% radioaktīvā savienojuma izdalījās sitagliptīna metabolītu veidā. Sešus metabolītus konstatēja nelielā daudzumā un nav gaidāms, ka tie ietekmēs sitagliptīna plazmas DPP-4 nomācošo aktivitāti. In vitro pētījumi liecina, ka galvenais enzīms, kas nodrošina sitagliptīna ierobežoto metabolismu, ir CYP3A4 ar CYP2C8 daļēju ietekmi.

Dati in vitro liecināja, ka sitagliptīns nav CYP izoenzīmu CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vai 2B6 inhibitors un nav CYP3A4 un CYP1A2 induktors.

Eliminācija

Pēc perorālas [14C]sitagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem aptuveni 100% lietotā radioaktīvā elementa izdalījās ar izkārnījumiem (13%) vai urīnu (87%) nedēļas laikā pēc devas ieņemšanas. Šķietamais terminālais t1/2 pēc 100 mg perorālas sitagliptīna devas lietošanas bija aptuveni

12,4 stundas. Lietojot vairākas devas, sitagliptīns uzkrājas tikai nedaudz. Nieru klīrenss bija aptuveni 350 ml/min.

Sitagliptīna eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm un ietver aktīvu tubulāru sekrēciju. Sitagliptīns ir cilvēka organisko anjonu transportvielas-3 (cOAT-3) substrāts, kas var būt iesaistīts sitagliptīna eliminācijā caur nierēm. cOAT-3 klīniskā nozīme sitagliptīna transportā nav noteikta. Sitagliptīns ir arī p-glikoproteīna substrāts, kas arī var būt iesaistīts sitagliptīna renālas eliminācijas mediēšanā. Taču ciklosporīns, p-glikoproteīna inhibitors, nemazina sitagliptīna nieru klīrensu. Sitagliptīns nav OCT2 vai OAT1 substrāts vai PEPT1/2 transportviela. In vitro pie terapeitiski nozīmīgas plazmas koncentrācijas sitagliptīns neinhibēja OAT3 (IC50=160 µM) vai p-glikoproteīna (līdz 250 µM) mediēto transportu. Klīniskā pētījumā sitagliptīns nedaudz ietekmēja digoksīna plazmas koncentrāciju, kas liecina, ka sitagliptīns varētu būt mērens p-glikoproteīna inhibitors.

Raksturojums pacientiem

Sitagliptīna farmakokinētika veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kopumā bija līdzīga.

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas atklātu pētījumu veica, lai novērtētu sitagliptīna samazinātu devu (50 mg) farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veseliem kontroles grupas cilvēkiem. Pētījumā bija iekļauti pacienti ar nieru darbības traucējumiem, kas pēc kreatinīna klīrensa klasificēti kā viegli (50 - < 80 ml/min), mēreni (30 - <

50 ml/min) un smagi (< 30 ml/min), kā arī pacienti ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem tiek veikta hemodialīze.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu sitagliptīna koncentrācijas palielināšanos plazmā, salīdzinot ar veseliem kontroles grupas cilvēkiem. Aptuveni divkāršu sitagliptīna plazmas AUC palielināšanos novēroja pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem, un aptuveni četrkāršu palielinājumu novēroja pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar NSBS, kuriem veic hemodialīzi, salīdzinot ar veseliem kontrolgrupas cilvēkiem. Sitagliptīnu nelielā daudzumā izvadīja ar hemodialīzi (13,5% 3 – 4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā, sākot to 4. stundas pēc devas lietošanas).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtējums 9) sitagliptīna devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav klīniskās pieredzes pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtējums > 9). Taču tā kā sitagliptīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, nav gaidāms, ka smagi aknu darbības traucējumi ietekmēs sitagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Ņemot vērā 1. un 2. fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums klīniski nozīmīgi sitagliptīna farmakokinētiku neietekmē. Gados vecākiem cilvēkiem (65 – 80 g.v.) bija aptuveni par 19% augstāka sitagliptīna koncentrācija plazmā nekā jaunākiem cilvēkiem.

Bērni

Bērniem pētījumi ar sitagliptīnu nav veikti.

Citas pacientu īpašības

Vecuma, rases vai ķermeņa masas indeksa (ĶMI) dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Pamatojoties uz saliktu 1. fāzes farmakokinētikas datu un 1. un 2. fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, šīs īpašības klīniski nozīmīgi sitagliptīna farmakokinētiku neietekmēja.

Metformīns

Uzsūkšanās

Pēc metformīna devas lietošanas perorāli Tmax tiek sasniegts 2,5 stundās. 500 mg metformīna tabletes absolūtā biopieejamība veseliem indivīdiem ir aptuveni 50-60 %. Pēc perorālas devas neabsorbētā frakcija, ko konstatēja fekālijās, bija 20-30 %.

Pēc perorālas devas lietošanas metformīna absorbcija ir piesātināma un nepilnīga. Tiek pieņemts, ka metformīna farmakokinētika nav lineāra. Lietojot metformīnu parastajās devās un pēc parastās dozēšanas shēmas, līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24-48 stundu laikā un parasti tā ir mazāka par 1 µg/ml. Kontrolētos klīniskos pētījumos maksimālais metformīna līmenis plazmā (Cmax) nepārsniedza 5 µg/ml, pat lietojot maksimālās devas.

Pārtika pazemina un nedaudz aizkavē metformīna absorbciju. Pēc 850 mg devas lietošanas tika novērota par 40 % zemāka maksimālā koncentrācija plazmā, par 25 % samazinājās AUC un par

35 minūtēm pagarinājās laiks līdz tika sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā. Šīs samazināšanās klīniskā nozīme nav zināma.

Izkliede

Saistība ar plazmas proteīniem ir nenozīmīga. Metformīns tie izkliedēts eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir zemāka kā plazmā, un to novēro aptuveni vienā un tai pašā laikā. Ļoti iespējams, ka eritrocīti ir sekundārā izkliedes telpa. Vidējais Vd ir robežās no 63-267 l.

Biotransformācija

Metformīns neizmainītā veidā izdalās ar urīnu. Pētījumos ar cilvēkiem nav identificēti metabolīti.

Eliminācija

Metformīna nieru klīrenss ir 400 ml/min, kas norāda, ka metformīns eliminējas glomerulārās filtrācijas un tubulārās sekrēcijas ceļā. Pēc devas lietošanas perorāli, šķietamais galīgais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 stundas. Ja nieru funkcija ir traucēta, nieru klīrenss samazinās proporcionāli kreatinīnam, un tādējādi eliminācijas pusperiods pagarinās, kas izraisa metformīna līmeņa paaugstināšanos plazmā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ar Efficib nav veikti pētījumi dzīvniekiem.

16 nedēļu ilgos pētījumos suņiem, kuros tie tika ārstēti tikai ar metformīnu vai ar metformīna un sitagliptīna kombināciju, papildus toksicitāti kombinācijai nenovēroja. Šajos pētījumos līmenis bez ietekmes (NOEL - No Observed Effect Level) tika noteikts, ja sitagliptīna iedarbība 6 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam un metformīna iedarbība aptuveni 2,5 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam.

Zemāk aprakstīti dati, kas iegūti pētījumos ar sitagliptīnu vai metformīnu atsevišķi.

Sitagliptīns

Grauzējiem, ja sistēmiskā iedarbība 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm un aknām, bet līmeni bez ietekmes konstatēja kā atbilstošu 19 reizes lielākam par cilvēka iedarbības līmeni. Žurkām, ja iedarbība 67 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni, novēroja priekšzobu patoloģiju; pamatojoties uz 14 nedēļu pētījumu žurkām, līmenis bez ietekmes šai atradei bija 58 reizes lielāks par iedarbības līmeni cilvēkam. Šo atražu nozīme cilvēkam nav zināma. Pārejošas ar ārstēšanu saistītas fiziskas pazīmes, no kurām dažas liecina par neirālu toksicitāti, piemēram, elpošana caur atvērtu muti, siekalošanās, baltu putu atvemšana, ataksija, trīce, samazināta aktivitāte un/vai saliekta ķermeņa poza, novēroja suņiem, ja iedarbības līmenis aptuveni 23 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni. Turklāt ļoti nelielu vai vieglu skeleta muskuļu deģenerāciju novēroja arī histoloģiski, lietojot devas, kas rada sistēmisku iedarbību, kas aptuveni 23 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam. Līmenis bez ietekmes šai atradei bija pie 6 reizes lielāka iedarbības līmeņa nekā klīniskā iedarbība.

Preklīniskos pētījumos nav pierādīts, ka sitagliptīns būtu genotoksisks. Sitagliptīns nebija kancerogēns pelēm. Ja sistēmiskās iedarbības līmenis 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, žurkām konstatēja palielinātu aknu adenomu un karcinomu sastopamību. Tā kā pierādīts, ka hepatotoksicitāte korelē ar aknu jaunveidojumu rašanos žurkām, šī palielinātā aknu audzēju sastopamība žurkām bija sekundāra hroniski toksiskai ietekmei uz aknām, lietojot šādas lielas devas. Lielās drošības diapazona dēļ (19 reizes lielāks līmenis bez ietekmes) šīs neoplastiskās pārmaiņas netiek uzskatītas par nozīmīgām cilvēkam.

Žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot sitagliptīnu pirms pārošanās un tās laikā, nelabvēlīgu ietekmi uz auglību nenovēroja.

Pre-/postnatālās attīstības pētījumā, kas veikts ar žurkām, sitagliptīnam blakusparādības nekonstatēja.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos konstatēja nelielu ar terapiju saistītu augļa ribu anomāliju (trūkstošas, hipoplastikas un izlocītas ribas) biežuma palielināšanos žurku pēcnācējiem, ja sistēmiskās iedarbības līmenis vairāk nekā 29 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam. Trušiem pie iedarbības līmeņa, kas 29 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz mātīti. Plašā drošības intervāla dēļ šīs atrades neliecina par nozīmīgu risku cilvēka reproduktivitātei. Sitagliptīns izdalās nozīmīgā daudzumā žurku mātīšu pienā (attiecība pienā/plazmā 4:1).

Metformīns

Preklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols mikrokristāliskā celuloze (E460) povidons K29/32 (E1201) nātrija laurilsulfāts

nātrija stearilfumarāts

Apvalks poli(vinilspirts) makrogols 3350 talks (E553b)

titāna dioksīds (E171) sarkanais dzelzs oksīds (E172) melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgs blisteris (PVH/PE/PVDH un alumīnijs).

Iepakojumā 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 apvalkotās tabletes, iepakojums vairāku kastīšu iepakojumam ar 196 (2 iepakojumi pa 98) un 168 (2 iepakojumi pa 84) apvalkotām tabletēm. 50 x 1 apvalkotās tabletes blisterī ar atsevišķām devām kontūrligzdās.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/457/001

EU/1/08/457/002

EU/1/08/457/003

EU/1/08/457/004

EU/1/08/457/005

EU/1/08/457/006

EU/1/08/457/007

EU/1/08/457/015

EU/1/08/457/017

EU/1/08/457/019

EU/1/08/457/020

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums 2008. gada 16. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 13. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Efficib 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur sitagliptīna fosfāta monohidrātu, kas atbilst 50 mg sitagliptīna (sitagliptin) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (metformin hydrochloride).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Kapsulas formas, sarkana apvalkotā tablete ar iegravētu “577” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušajiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu:

Efficib papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm ir indicēts glikēmijas kontroles uzlabošanai pacientiem, kuriem augstākā panesamā metformīna monoterapijas deva nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli, vai pacientiem, kuri jau lieto sitagliptīnu kopā ar metformīnu.

Efficib papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm indicēts kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (t.i. trīskārša kombinētā terapija) pacientiem, kuriem augstākā panesamā metformīna monoterapijas deva kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Efficib papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm indicēts trīskāršā kombinētā terapijā ar peroksisomu proliferāciju aktivējoša gamma receptora (PPAR ) agonistu (piemēram, tiazolidīndionu) pacientiem, kuriem augstākā panesamā metformīna monoterapijas deva kopā ar PPAR agonistu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Efficib papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm indicēts arī kā papildinājums insulīnam (t.i., trīskārša kombinētā terapija) glikēmijas kontroles uzlabošanai pacientiem, ja stabila insulīna un metformīna monoterapijas deva nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Efficib antihiperglikēmiskās terapijas deva jāpielāgo katram pacientam individuāli, pamatojoties uz jau esošo dozēšanas režīmu, efektivitāti un panesamību, tomēr nepārsniedzot maksimālo rekomendēto sitagliptīna dienas devu 100 mg.

Pieaugušie ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥90 ml/min)

Pacienti, kuriem augstākā panesamā metformīna monoterapijas deva nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli

Pacientiem, kuriem pietiekamu kontroli nevar panākt ar metformīna monoterapiju, parastā sākuma deva ir 50 mg sitagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg) plus jau lietotā metformīna deva.

Pacienti, kuriem jau lietota sitagliptīna un metformīna kombinācija

Pacientiem, kuri jau lietojuši sitagliptīnu kopā ar metformīnu, sākuma devai jāatbilst jau lietotajām sitagliptīna un metformīna devām.

Pacienti, kuriem divkāršā terapija ar augstāko panesamo metformīna devu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Deva ir 50 mg sitagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg), bet metformīna devai jāatbilst jau lietotajai. Ja Efficib lieto kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku, vajadzētu lietot mazāko sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem divkāršā terapija ar augstāko panesamo metformīna devu un PPAR agonistu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Deva ir 50 mg sitagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg), bet metformīna devai jāatbilst jau lietotajai.

Pacienti, kuriem divkāršā terapija ar insulīnu un augstāko panesamo metformīna devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Deva ir 50 mg sitagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg), bet metformīna devai jāatbilst jau lietotajai. Ja Efficib lieto kopā ar insulīnu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku, vajadzētu lietot mazāko insulīna devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metformīna devu dažādībai Efficib ir pieejams ar stiprumu 50 mg sitagliptīna un 850 mg metformīna hidrohlorīda vai 1000 mg metformīna hidrohlorīda.

Visiem pacientiem jāturpina ievērot noteiktā diēta, kas nodrošina pietiekama ogļhidrātu daudzuma sadalījumu dienas laikā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (ar glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ) ≥ 60 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama. GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar

metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos.

Kopējo maksimālo metformīna dienas devu vajadzētu sadalīt 2–3 dienas devās. Pacientiem ar GFĀ <60 ml/min pirms metformīna lietošanas sākšanas jāpārskata faktori, kas var palielināt laktacidozes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Efficib, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.

GFĀ ml/min

Metformīns

Sitagliptīns

 

 

 

60-89

Maksimālā dienas deva ir 3 000 mg

Maksimālā dienas deva ir 100 mg.

 

Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver

 

 

 

 

devas samazināšana.

 

 

 

 

 

 

 

 

50-59

 

 

 

 

 

Maksimālā dienas deva ir 2 000 mg

 

 

 

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

 

 

 

45-49

Maksimālā dienas deva ir 50 mg.

maksimālās devas.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-44

Maksimālā dienas deva ir 1 000 mg.

 

 

 

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

 

 

 

 

maksimālās devas.

 

 

 

 

 

 

< 30

Metformīns ir kontrindicēts

Maksimālā dienas deva ir 25 mg.

 

 

 

 

 

Aknu darbības traucējumi

Efficib nedrīkst lietot pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Tā kā metformīns un sitagliptīns izdalās caur nierēm, Efficib piesardzīgi jālieto gados vecākiem pacientiem. Ja nepieciešams, jākontrolē nieru funkcija, lai izvairītos no metformīna izraisītās laktacidozes, īpaši gados vecākiem pacientiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Efficib drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem no dzimšanas līdz 18 gadu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami..

Lietošanas veids

Efficib jālieto divas reizes dienā ēšanas laikā, lai samazinātu ar metformīna lietošanu saistītās kuņģa- zarnu trakta nevēlamās blakusparādības.

4.3.Kontrindikācijas

Efficib ir kontrindicēts pacientiem ar:

-paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu);

-jebkuru no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā ketoacidoze);

-diabēta pirmskomas stāvokli;

-smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 30 ml/min) (skatīt 4.4. apakšpunktu);

-akūtiem stāvokļiem, kas varētu ietekmēt nieru funkciju, tādiem kā:

-dehidratācija,

-smaga infekcija,

-šoks,

-jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana intravaskulāri (skatīt 4.4. apakšpunktu);

-akūta vai hroniska slimība, kas varētu izraisīt audu hipoksiju, tāda kā:

-sirds vai elpošanas mazspēja,

-nesens miokarda infarkts,

-šoks;

-aknu darbības traucējumiem;

-akūta alkohola intoksikācija, alkoholisms;

-barošana ar krūti.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārējie

Efficib nedrīkst lietot pacienti ar 1. tipa cukura diabētu un to nedrīkst lietot diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Akūts pankreatīts

Pēcreģist inhibitoru lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti ir jāinformē par akūtam pankreatītam raksturīgo simptomu: pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Pēc sitagliptīna lietošanas (kopā ar uzturošo terapiju vai bez tās) pārtraukšanas novērota izveseļošanās no pankreatīta, bet ļoti retos gadījumos ziņots par nekrotizējošo vai hemorāģisko pankreatītu un/vai nāvi. Ja pastāv aizdomas par pankreatītu, Efficib un citu iespējami saistīto zāļu lietošana ir jāpārtrauc, ja ir apstiprināts akūts pankreatīts, Efficib lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem, kam anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Laktacidoze

Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metaboliska komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.

Dehidratācijas (smagas vemšanas vai caurejas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā metformīna lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.

Pacientiem, kuri lieto metformīnu, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NSPL). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc metformīna lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs (<7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (>5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.

Nieru funkcija

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Efficib lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar GFĀ <30 ml/min, un tā ir īslaicīgi jāpārtrauc, ja konstatēti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Hipoglikēmija

Pacientiem, kuri lieto Efficib kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai ar insulīnu, var būt hipoglikēmijas risks. Tādēļ varētu būt nepieciešams samazināt sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devu.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Periodā pēc zāļu reģistrācijas ir saņemti ziņojumi par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, kuri lietoja sitagliptīnu. Šīs reakcijas bija anafilakse, angioedēma un eksfoliatīvas ādas reakcijas, Stīvensa-Džonsona sindromu ieskaitot. Reakcijas attīstījās pirmo 3 mēnešu laikā pēc sitagliptīna lietošanas uzsākšanas, un daži ziņojumi tika saņemti pēc pirmās devas lietošanas. Ja ir aizdomas, ka varētu rasties paaugstinātas jutības reakcijas, Efficib lietošana jāpārtrauc, jānovērtē gadījuma citi iespējamie cēloņi un jāuzsāk alternatīva diabēta terapija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Bullozais pemfigoīds

Pēcreģistrācijas ziņojumi par bullozo pemfigoīdu bijuši pacientiem, kas lietoja DPP-4 inhibitorus, ieskaitot sitagliptīnu. Ja ir radušās aizdomas par bullozo pemfigoīdu, Efficib lietošana ir jāpārtrauc.

Ķirurģiskas procedūras

Efficib lietošana jāpārtrauc pirms operācijām ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.

Jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana

Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku Efficib lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Klīniskā stāvokļa maiņa pacientiem ar iepriekš kontrolētu 2. tipa cukura diabētu

Pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, kuriem Efficib bija nodrošinājis labu slimības kontroli un kuriem pēc tam attīstījās laboratorisko izmeklējumu patoloģijas vai klīniska slimība (it īpaši nenoteikta un slikti kontrolējama slimība), nekavējoties jāizmeklē, vai nav ketoacidozes un laktacidozes simptomu. Izmeklējumos jāpārbauda elektrolītu un ketonu līmenis serumā, glikozes līmenis asinīs un, ja indicēts, asins pH, laktāta, piruvāta un metformīna līmenis. Ja attīstās jebkāda veida acidoze, nekavējoties jāpārtrauc lietošana un jāveic atbilstošie koriģējošie pasākumi.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lietojot vienlaikus vairākas sitagliptīna devas (50 mg divas reizes dienā) un metformīna devas (1000 mg divas reizes dienā), pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nozīmīgas sitagliptīna vai metformīna farmakokinētikas pārmaiņas nekonstatēja.

Nav veikti zāļu mijiedarbības farmakokinētikas pētījumi ar Efficib; tomēr šādi pētījumi ir veikti ar aktīvajām vielām – sitagliptīnu un metformīnu.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Etilspirts

Alkohola intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, jo īpaši badošanās, nepietiekama uztura vai aknu darbības traucējumu gadījumos.

Jodu saturošas kontrastvielas

Efficib lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Kombinācijas, kuru lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar metformīnu, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.

Katjonu zāles, kas eliminējas nieru tubulārās sekrēcijas ceļā (piemēram, cimetidīns), var mijiedarboties ar metformīnu, konkurējot par kopējām nieru tubulārajamā transporta sistēmām. Veiktais pētījums septiņiem brīvprātīgajiem ar normālu veselību liecināja, ka cimetidīns, lietots pa 400 mg divas reizes dienā, palielināja metformīna sistēmisko iedarbību (AUC) par 50 % un Cmax par 81 %. Tādēļ, ja vienlaikus tiek lietotas katjonu zāles, kas eliminējas nieru tubulārās sekrēcijas ceļā,

jāapsver rūpīga glikēmijas kontrole, devas pielāgošana ieteicamo devu robežās un izmaiņas cukura diabēta terapijā .

Glikokortikoīdiem (ievadot sistēmiski un lokāli), beta-2 agonistiem un diurētiskajiem līdzekļiem piemīt iekšēja hiperglikēmiska aktivitāte. Par to jāinformē pacients un biežāk jākontrolē glikozes līmenis asinīs, īpaši terapijas ar šiem medikamentiem sākumā. Ja nepieciešams, terapijas laikā ar citiem medikamentiem un pēc to lietošanas pārtraukšanas jāpielāgo hipoglikēmisko līdzekļu deva.

AKE inhibitori var pazemināt glikozes līmeni asinīs. Ja nepieciešams, terapijas laikā ar citiem medikamentiem un pēc to lietošanas pārtraukšanas jāpielāgo hipoglikēmisko līdzekļu deva.

Citu zāļu ietekme uz sitagliptīnu

In vitro un zemāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks pēc lietošanas kopā ar citiem medikamentiem ir niecīgs.

In vitro pētījumos pierādīts, ka galvenie enzīmi, kas ietekmē sitagliptīna farmakokinētiku, ir CYP3A4 ar CYP2C8 daļēju ietekmi. Metabolisms, tai skaitā CYP3A4 mediētais, tikai nedaudz ietekmē sitagliptīna klīrensu pacientiem ar normālu nieru funkciju. Daudz nozīmīgāk sitagliptīna elimināciju metabolisms varētu ietekmēt, ja ir smagi nieru darbības traucējumi vai nieru slimība beigu stadijā (NSBS). Šī iemesla dēļ ir iespējams, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori (t.i., ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) varētu ietekmēt sitagliptīna farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību beigu stadijā. Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ietekme smagu nieru darbības traucējumu gadījumā klīniskajos pētījumos nav vērtēta.

Pētījumi in vitro liecināja, ka sitagliptīns ir p-glikoproteīna un organisko anjonu transportvielas 3 (OAT3) substrāts. In vitro OAT3 mediēto sitagliptīna transportu inhibēja probenecīds, lai gan šķiet, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ir niecīgs. OAT3 inhibitoru vienlaikus lietošana in vivo nav pētīta.

Ciklosporīns: Tika veikts pētījums, lai novērtētu ciklosporīna, spēcīga p-glikoproteīna inhibitora, ietekmi uz sitagliptīna farmakokinētiku. Lietojot vienlaikus vienreizēju 100 mg perorālu sitagliptīna devu un vienreizēju 600 mg perorālu ciklosporīna devu, sitagliptīna AUC un Cmax palielinājās par attiecīgi aptuveni 29% un 68%. Šīs sitagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Sitagliptīna nieru klīrenss nozīmīgi nemainījās. Tādēļ nozīmīga mijiedarbība ar citiem p-glikoproteīna inhibitoriem nav gaidāma.

Sitagliptīna ietekme uz citām zālēm

Digoksīns: Sitagliptīnam bija neliela ietekme uz digoksīna plazmas koncentrāciju. Pēc 0,25 mg digoksīna lietošanas vienlaikus ar 100 mg sitagliptīna dienā 10 dienas digoksīna plazmas AUC palielinājās vidēji par 11% un plazmas Cmax vidēji par 18%. Digoksīna devas pielāgot neiesaka.

Tomēr pacienti ar digoksīna toksicitātes risku jānovēro, ja vienlaikus ordinē sitagliptīnu un digoksīnu.

Pētījumi in vitro liecināja, ka sitagliptīns neinhibē un neinducē CYP450 izoenzīmus. Klīniskos pētījumos sitagliptīns nozīmīgi neietekmēja metformīna, gliburīda, simvastatīna, rosiglitazona, varfarīna vai perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, sniedzot in vivo pierādījumus par mazu iespēju izraisīt mijiedarbību ar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 substrātiem un organisko katjonu transportvielu (OKT). Sitagliptīns in vivo varētu būt vājš p-glikoproteīna inhibitors.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par sitagliptīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti, lietojot lielas sitagliptīna devas (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Ierobežots daudzums datu liecina, ka metformīna lietošana grūtniecēm nav saistīta ar paaugstinātu iedzimtu defektu risku. Pētījumi ar metformīnu dzīvniekiem neliecināja par kaitīgu ietekmi uz

grūtniecību, embrionālo vai augļa attīstību, dzemdību norisi vai attīstību pēc dzemdībām (skatīt arī 5.3 apakšpunktu).

Efficib nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja paciente plāno grūtniecību vai ir iestājusies grūtniecība, ārstēšana jāpārtrauc un pacientei cik ātri vien iespējams jāuzsāk ārstēšana ar insulīnu.

Barošana ar krūti

Nav veikti pētījumi ar šo zāļu aktīvo vielu kombināciju dzīvniekiem laktācijas periodā. Pētījumos, kas veikti ar katru aktīvo vielu atsevišķi, gan sitagliptīns, gan metformīns izdalījās žurku mātīšu pienā. Metformīns mazos daudzumos izdalās mātes pienā cilvēkam. Nav zināms vai sitagliptīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Tādēļ Efficib nedrīkst lietot sievietes, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par ārstēšanas ar sitagliptīnu ietekmi uz tēviņu un mātīšu auglību. Par cilvēkiem trūkst datu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Efficib neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja pacientam jāvada transportlīdzeklis vai jāapkalpo mehānismi, jāņem vērā, ka, lietojot sitagliptīnu, ziņots par reiboni un miegainību.

Pie tam, pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, ja Efficib lieto kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai ar insulīnu.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ar Efficib tabletēm nav veikti terapeitiski klīniski pētījumi, tomēr ir pierādīta Efficib un vienlaikus lietota sitagliptīna un metformīna bioekvivalence (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ziņots par nopietnām blakusparādībām, tajā skaitā pankreatītu un paaugstinātas jutības reakcijām. Par hipoglikēmiju ziņots, lietojot kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem (13,8%) un insulīnu (10,9%).

Sitagliptīns un metformīns

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Zemāk saskaņā ar MedDRA orgānu klasifikācijas terminoloģiju un pēc absolūtā biežuma uzskaitītas ar zāļu lietošanu saistītās blakusparādības (1. tabula).

Biežuma definīcija: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (</10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos par sitagliptīna un metformīna lietošanu monoterapijas veidā un pēcreģistrācijas pieredzē noteikto blakusparādību biežums

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

paaugstinātas jutības reakcijas, arī anafilaktiskas

Biežums - nav zināmi

reakcijas*, †

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

hipoglikēmija

Bieži

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

miegainība

Retāk

Nevēlamās blakusparādības

 

Nevēlamo blakusparādību biežums

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

intersticiāla plaušu slimība*

 

Biežums - nav zināmi

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

caureja

 

Retāk

slikta dūša

 

Bieži

meteorisms

 

Bieži

aizcietējums

 

Retāk

sāpes vēdera augšējā daļā

 

Retāk

vemšana

 

Bieži

akūts pankreatīts*, †,

 

Biežums - nav zināmi

letāls un neletāls hemorāģisks un nekrotizējošs

 

Biežums - nav zināmi

pankreatīts*, †

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

nieze*

 

Retāk

angioedēma*, †

 

Biežums - nav zināmi

izsitumi*, †

 

Biežums - nav zināmi

nātrene*, †

 

Biežums - nav zināmi

ādas vaskulīts*, †

 

Biežums - nav zināmi

eksfoliatīva rakstura ādas patoloģijas, arī

 

Biežums - nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms*, †

 

bullozais pemfigoīds*

 

Biežums - nav zināmi

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

artralģija*

 

Biežums - nav zināmi

mialģija*

 

Biežums - nav zināmi

sāpes ekstremitātēs*

 

Biežums - nav zināmi

muguras sāpes*

 

Biežums - nav zināmi

artropātija*

 

Biežums - nav zināmi

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

nieru darbības traucējumi*

Biežums - nav zināmi

akūta nieru mazspēja*

Biežums - nav zināmi

* Nevēlamās blakusparādības tika noteiktas pēcreģistrācijas uzraudzībā.

Skatīt 4.4. apakšpunktu.

‡Skatīt zemāk TECOS Kardiovaskulārā drošuma pētījumu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Dažas nevēlamās blakusparādības pētījumos par sitagliptīna un metformīna lietošanu kombinācijā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem ir novērotas biežāk nekā sitagliptīna un metformīna monoterapijas pētījumos. Šādas blakusparādības bija hipoglikēmija (ļoti bieži novērota, lietojot sulfonilurīnvielas atvasinājumus vai insulīnu), aizcietējums (bieži novērots, lietojot sulfonilurīnvielas atvasinājumus), perifēra tūska (bieži novērota, lietojot pioglitazonu), un galvassāpes un mutes sausums (retāk novērots, lietojot insulīnu).

Sitagliptīns

Monoterapijas pētījumos, kur tika lietots tikai 100 mg sitagliptīna vienu reizi dienā, salīdzinot ar placebo, blakusparādības bija galvassāpes, hipoglikēmija, aizcietējums un reibonis.

Šiem pacientiem blakusparādības bez cēloniskas saistības ar zāļu lietošanu, kuras novēroja vismaz 5%, bija augšējo elpceļu infekcijas un nazofaringīts. Turklāt, par osteoartrītu un sāpēm ekstremitātēs ziņots retāk ( > 0,5% sitagliptīna lietotājiem, salīdzinot ar kontroles grupu).

Metformīns

Metformīna klīnisko pētījumu laikā un pēcreģistrācijas periodā ļoti bieži tika ziņots par kuņģa-zarnu trakta simptomiem. Ar kuņģa-zarnu traktu saistītie simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā un ēstgribas zudums, visbiežāk rodas terapijas sākumā un vairumā gadījumu spontāni izzūd. Citas ar metformīna lietošanu saistītas blakusparādības ir metāliska garša mutē (bieži), kā arī laktacidoze, aknu darbības traucējumi, hepatīts, nātrene, eritēma un nieze (ļoti reti). Ilgstoša ārstēšana ar metformīnu ir saistīta ar B12 vitamīna uzsūkšanās pasliktināšanos, kas ļoti retos gadījumos izraisa klīniski nozīmīgu B12 vitamīna deficītu (piemēram, megaloblastisku anēmiju). Biežumu pamato informācija no metformīna zāļu apraksta, kas pieejams ES.

TECOS kardiovaskulārā drošuma pētījums

Pētījumā kardiovaksulāro iznākumu novērtēšanai ar sitagliptīnu (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)) tika iekļauti 7 332 pacienti, kurus ārstēja ar sitagliptīnu 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2), un 7 339 pacienti, kuri saņēma placebo ārstēšanai paredzētajā populācijā. Abos gadījumos terapija tika pievienota parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA1c standartiem un kardiovaskulārajiem riska faktoriem. Kopējā smagu blakusparādību incidence pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, bija tāda pati kā pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ārstēšanai paredzētajā populācijā pacientiem, kas sākumā lietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas incidence bija 2,7 % tiem pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 2,5 % pacientiem, kuri saņēma placebo; pacientu grupā, kas sākumā nelietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas incidence bija 1,0 % pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu un 0,7 % pacientiem, kuri saņēma placebo. Nolēmuma apstiprinātu pankreatīta gadījumu incidence bija 0,3 % pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 0,2 % pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Kontrolētu klīnisku pētījumu laikā veseliem cilvēkiem lietoja vienreizējas 800 mg lielas sitagliptīna devas. Minimālu QTc pagarināšanos, kas netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, novēroja vienā pētījumā ar 800 mg sitagliptīna devu. Nav pieredzes par 800 mg lielāku devu lietošanu klīniskajos pētījumos. I fāzes atkārtotu devu pētījumos ar sitagliptīnu netika novērotas no devas atkarīgas klīniskas blakusparādības, lietojot devas līdz pat 600 mg dienā līdz pat 10 dienām un 400 mg dienā līdz pat 28 dienām.

Pārdozēšana ar lielām metformīna devām (vai ar vienlaikus esošiem laktacidozes riskiem) var izraisīt laktacidozi, kura gadījumā neatliekamā medicīniskā palīdzība jāsniedz slimnīcā. Visefektīvākā metode laktāta un metformīna izdalīšanai ir hemodialīze.

Klīniskos pētījumos aptuveni 3 – 4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā tika izvadīti 13,5% devas. Ilgstošu hemodialīzi var apsvērt, ja tas ir klīniski piemērots. Nav zināms, vai sitagliptīns ir dializējams ar peritoneālo dialīzi.

Pārdozēšanas gadījumā iesaka veikt parastos pasākumus, piemēram, izvadīt neuzsūkušos materiālu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisku uzraudzību (tai skaitā pierakstīt elektrokardiogrammu) un veikt uzturošas terapijas pasākumus, ja nepieciešams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretdiabēta līdzekļi, perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu kombinācijas, ATĶ kods: A10BD07.

Efficib ir divu antihiperglikēmisko līdzekļu kombinācija, kas savstarpēji papildina viens otra iedarbību, lai uzlabotu glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu: sitagliptīna fosfāts, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitors, un metformīna hidrohlorīds, biguanīdu grupas medikaments.

Sitagliptīns

Darbības mehānisms

Sitagliptīna fosfāts ir perorāli lietojams, spēcīgs un augsti selektīvs dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitors 2. tipa diabēta ārstēšanai. DDP-4 inhibitori pieder medikamentu grupai, kas darbojas kā inkretīnu darbības veicinātāji. Inhibējot DDP-4 enzīmu, sitagliptīns paaugstina divu zināmo aktīvo inkretīna hormonu līmeni - glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) un glikozes atkarīgā insulīntropiskā polipeptīda (GIP) līmeni. Inkretīni ir daļa no endogēnās sistēmas, kas iesaistīta glikozes homeostāzes fizioloģiskā regulācijā. Ja glikozes koncentrācija asinīs ir normāla vai palielināta, GLP-1 un GIP palielina insulīna sintēzi un izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām. Turklāt GLP-1 pazemina glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām, samazinot glikozes veidošanos aknās. Ja glikozes koncentrācija asinīs ir zema, insulīna sekrēcija nemainās un glikagona sekrēcija netiek nomākta. Sitagliptīns ir spēcīgs un ļoti selektīvs DPP-4 enzīma inhibitors un terapeitiskās koncentrācijās nenomāc ļoti līdzīgos enzīmus DPP-8 vai DPP-9. Sitagliptīns pēc ķīmiskās uzbūves un farmakoloģiskās iedarbības atšķiras no GLP-1 analogiem, insulīna, sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai meglitinīdiem, biguanīdiem, peroksisomu proliferāciju aktivizējošā gamma receptora (PPARγ) agonistiem, alfa-glikozidāzes inhibitoriem un amilīna analogiem.

Divu dienu pētījumā veseliem cilvēkiem sitagliptīns viens pats paaugstināja aktīvā GLP-1 koncentrāciju, turpretim metformīns viens pats līdzīgā mērā paaugstināja aktīvā un kopējā GLP-1 koncentrācijas. Sitagliptīna un metformīna vienlaikus lietošanai bija papildinoša iedarbība uz aktīvā GLP-1 koncentrāciju. Sitagliptīns, bet ne metformīns, paaugstināja aktīvā GIP koncentrāciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kopumā, sitagliptīns uzlaboja glikēmijas kontroli, to lietojot monoterapijā vai kombinētā terapijā.

Klīniskajos pētījumos sitagliptīna monoterapija uzlaboja glikēmijas kontroli nozīmīgi samazinot hemoglobīna A1c (HbA1c) līmeni un glikozes līmeni tukšā dūšā un postprandiālo glikozes līmeni. Glikozes līmeņa tukšā dūšā (fasting plasma glucose - FPG) pazemināšanos novēroja 3 nedēļas pēc pirmā laika atskaites punkta, kad tika noteikts FPG. Ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem novērotais hipoglikēmijas biežums bija līdzīgs placebo. Lietojot sitagliptīnu, ķermeņa masa, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, nepalielinājās. Novēroja bēta šūnu surogātmarķieru funkcijas, tostarp HOMA- (homeostāzes modeļa vērtējums- - Homeostasis Model Assessment-β) uzlabošanos, proinsulīna un insulīna attiecības un beta šūnu atbildreakcijas spēju mērījumu uzlabošanos no biežu paraugu ēdienreizes panesamības testa.

Sitagliptīna un metformīna kombinācijas pētījumi

24 nedēļu placebo kontrolētā klīniskā pētījumā, lai novērtētu sitagliptīna 100 mg vienu reizi dienā pievienošanas efektivitāti un drošumu metformīna monoterapijai, sitagliptīns, salīdzinot ar placebo, būtiski uzlaboja glikēmijas parametrus. Sitagliptīna lietotājiem novērotās sākotnējā ķermeņa svara izmaiņas bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Šajos pētījumos sitagliptīna lietotājiem novērotais hipoglikēmiju biežums bija līdzīgs kā placebo lietotājiem.

24 nedēļu placebo kontrolētā sākotnējas terapijas faktoriālā pētījumā, lietojot sitagliptīnu 50 mg divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu (500 mg vai 1000 mg divas reizes dienā) novēroja nozīmīgus uzlabojumus glikēmijas parametros, salīdzinot ar katra medikamenta monoterapiju. Ķermeņa svara samazināšanās ar sitagliptīna un metformīna kombināciju bija līdzīga tai, kas tika novērota ar metformīna monoterapiju vai placebo; nebija nekādu izmaiņu no sākotnējā svara pacientiem ar sitagliptīna monoterapiju. Hipoglikēmijas sastopamība ārstēšanas grupām bija līdzīga.

Sitagliptīna kombinācijas ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu pētījumi

Tika veikts 24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas glimepirīdam (monoterapijā vai kopā ar metformīnu) drošumu un efektivitāti. Pievienojot sitagliptīnu glimepirīda un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nelielu ķermeņa masas pieaugumu (+1,1 kg), salīdzinot ar placebo.

Sitagliptīna kombinācijas ar metformīnu un PPAR agonistu pētījumi

Tika veikts 26 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas pioglitazona un metformīna kombinācijai efektivitāti un drošumu. Pievienojot sitagliptīnu pioglitazona un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Sitagliptīna lietotājiem novērotās ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Arī hipoglikēmijas incidence pacientiem, kuri lietoja sitagliptīnu, salīdzinot ar placebo, bija līdzīga.

Sitagliptīna kombinācijas ar metformīnu un insulīnu pētījumi

Tika veikts 24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas insulīnam (ar stabilu devu vismaz 10 nedēļas) kopā ar metformīnu vai bez tā (vismaz 1500 mg) drošumu un efektivitāti. Pacientiem, kas lietoja iepriekš sajauktu insulīnu, vidējā dienas deva bija 70,9 V/dienā. Pacientiem, kas lietoja iepriekš nesajauktu (vidēji ilgas vai ilgstošas darbības) insulīnu, vidējā dienas deva bija 44,3 V/dienā. Dati, kas iegūti no 73% pacientu, kuri lietoja metformīnu, parādīti 2.tabulā. Insulīnam pievienojot sitagliptīnu, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Nevienā no pacientu grupām nebija nozīmīgas sākotnējā ķermeņa svara izmaiņas.

2.tabula. HbA1c placebo kontrolēta sitagliptīna un metformīna kombinētās terapijas pētījuma rezultāti*

Pētījums

HbA1c sākotnējais

Vidējās izmaiņas no

Placebo koriģētas

 

vidējais līmenis (%)

HbA1c sākotnējā

vidējās HbA1c

 

 

līmeņa (%)

izmaiņas (%) (95%

 

 

 

 

TI)

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

-0,7†,‡

100 mg vienu reizi dienā

8,0

-0,7

jau esošajai metformīna

 

(-0,8; -0,5)

 

 

 

terapijai (N=453)

 

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

 

100 mg reizi dienā jau

 

-0,6

-0,9

†,‡

esošajai glimepirīda +

8,3

 

metformīna terapijai

 

 

 

(-1,1; -0,7)

(N=115)

 

 

 

 

 

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

 

 

 

100 mg reizi dienā jau

 

 

 

 

 

esošajai pioglitazona +

 

 

 

 

 

metformīna terapijai

8,8

-1,2

-0,7†,‡

(N=152)

 

 

 

(-1,0; -0,5)

 

 

 

 

 

 

Pētījums

HbA1c sākotnējais

Vidējās izmaiņas no

Placebo koriģētas

 

vidējais līmenis (%)

HbA1c sākotnējā

vidējās HbA1c

 

 

līmeņa (%)

izmaiņas (%) (95%

 

 

 

TI)

Pievienojot sitagliptīnu

 

 

-0,5§,‡

100 mg reizi dienā jau

8,7

-0,7§

esošajai insulīna +

 

 

(-0,7, -0,4)

metformīna terapijai

 

 

 

 

(N=223)

 

 

 

 

Sākotnējā terapija (divas

 

 

 

 

reizes dienā) :

 

-1,4

-1,6

†,‡

sitagliptīns 50 mg +

8,8

 

metformīns 500 mg

 

 

(-1,8; -1,3)

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

Sākotnējā terapija (divas

 

 

 

 

reizes dienā) :

 

-1,9

-2,1

†,‡

sitagliptīns 50 mg +

8,8

 

metformīns 1000 mg

 

 

(-2,3; -1,8)

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

* Visu ārstēto pacientu kopskaits (ārstēšanai paredzēto pacientu analīzes).

Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz iepriekšēju antihiperglikēmisku terapiju un sākumstāvokļa rādītāju.

p<0.001 salīdzinot ar placebo vai placebo + kombinētā terapija.HbA1c (%) 24. nedēļā.

HbA1c (%) 26. nedēļā.

§ Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz insulīna (iepriekš sajaukta, salīdzinot ar iepriekš nesajauktu [vidēji ilgas vai ilgstošas darbības]) lietošanu 1. vizītē, un sākumstāvokļa rādītāju.

52 nedēļu pētījumā, kurā salīdzināja sitagliptīna 100 mg reizi dienā vai glipizīda (sulfonilurīnvielas atvasinājuma) pievienošanas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīna monoterapiju, sitagliptīns bija līdzīgs glipizīdam HbA1c samazināšanas ziņā (- 0,7% vidējās izmaiņas no sākotnējā rādītāja 52. nedēļā, ar aptuveni 7,5% sākotnējo HbA1c abās terapijas grupās). Vidējā glipizīda deva, ko lietoja salīdzinošajā grupā, bija 10 mg dienā, bet aptuveni 40% no pacientam nepieciešamā glipizīda deva pētījuma laikā bija ≤ 5 mg/dienā. Tomēr vairāk pacientu sitagliptīna grupā, salīdzinot ar glipizīda grupu, pārtrauca zāļu lietošanu efektivitātes trūkuma dēļ. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nozīmīgu vidējās ķermeņa masas samazinājumu, salīdzinot ar sākotnējo, pretstatā nozīmīgam ķermeņa masas pieaugumam pacientiem, kuriem lietots glipizīds (-1,5 pret + 1,1 kg). Šajā pētījumā proinsulīna pret insulīnu attiecība, kas ir insulīna sintēzes un atbrīvošanās efektivitātes rādītājs, uzlabojās, lietojot sitagliptīnu, un pasliktinājās, lietojot glipizīda terapiju. Hipoglikēmijas sastopamība sitagliptīna grupā (4,9%) bija nozīmīgi mazāka nekā glipizīda grupā (32,0%).

Tika izstrādāts 24 nedēļas ilgs ar placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 660 pacientu, lai vērtētu insulīna ekonomijas efektivitāti un sitagliptīna lietošanas (pa 100 mg vienu reizi dienā) drošumu, insulīna terapijas intensificēšanas laikā to lietojot papildus glargīna insulīnam un/vai metformīnam (vismaz pa 1500 mg). Sākotnējais HbA1c līmenis bija 8,70 %, un insulīna dienas deva pirms pētījuma sākšanas bija 37 SV. Pacienti bija instruēti titrēt glargīna insulīna devu, ņemot vērā glikozes līmeni kapilārajās asinīs tukšā dūšā. 24. nedēļā ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem insulīna dienas deva bija palielināta par 19 SV dienā un 24 SV dienā placebo saņēmušajiem pacientiem. Ar sitagliptīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) HbA1c līmenis bija pazeminājies par - 1,35 % salīdzinājumā ar pazemināšanos par - 0,90 % placebo, metformīnu un insulīnu saņēmušajiem pacientiem. Rezultāts atšķīrās par - 0,45 % [95 % TI: - 0,62; - 0,29]. Hipoglikēmijas sastopamība ar sitagliptīnu, metformīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem bija 24,9%, bet ar placebo, metformīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem hipoglikēmijas sastopamība bija 37,8 %. Šī sastopamības atšķirība galvenokārt radās tādēļ, ka placebo grupā lielākai pacientu procentuālajai daļai bija vismaz trīs hipoglikēmijas gadījumi (9,1 pret 19,8 % gadījumu). Smagas hipoglikēmijas gadījumu sastopamības atšķirības netika novērotas.

Metformīns

Darbības mehānisms

Metformīns ir biguanīdu grupas līdzeklis ar antihiperglikemizējošu iedarbību, kas samazina gan bazālās, gan postprandiālās glikozes līmeni plazmā. Tas nestimulē insulīna sekrēciju un tāpēc neizraisa hipoglikēmiju.

Metformīns var darboties ar trim mehānismiem:

-glikoneoģenēzes un glikogenolīzes inhibīcijas rezultātā samazina glikozes veidošanos aknās;

-nedaudz paaugstinot jutību pret insulīnu, uzlabo perifērās glikozes uzņemšanu un izmantošanu muskuļos;

-aizkavē glikozes absorbciju zarnās.

Metformīns stimulē glikogēna sintēzi šūnās, iedarbojoties uz glikogēna sintēzi. Metformīns paaugstina membrānu glikozes pārnesēju specifisku tipu (GLUT-1 un GLUT-4) transporta spēju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Cilvēkiem, neatkarīgi no metformīna iedarbības uz glikēmiju, tas labvēlīgi ietekmē lipīdu metabolismu. Tas tika pierādīts kontrolētos, vidēja ilguma vai ilgstošos klīniskos pētījumos, lietojot terapeitiskās devas: metformīns pazemina kopējā holesterīna, ZBL-holesterīna un triglicerīdu līmeni.

Prospektīvā, randomizētā (UKPDS) pētījumā noskaidroja glikozes līmeņa intensīvas kontroles labvēlīgo ietekmi ilgtermiņā 2. tipa diabēta pacientiem. Rezultātu analīze pacientiem ar palielinātu ķermeņa masu, kurus ārstēja ar metformīnu pēc tam, kad tikai diētas koriģēšana nebija devusi rezultātus, liecināja par:

-ievērojamu jebkuras ar diabētu saistītās komplikācijas absolūtā riska samazināšanos metformīna grupā (29,8 gadījumi uz 1000 pacientgadiem) salīdzinot tikai ar diētu (43,3 gadījumi uz 1000 pacientgadiem), p=0,0023, un salīdzinot ar sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombinācijas un insulīna monoterapijas grupām (40,1 gadījums uz 1000 pacientgadiem), p=0,0034;

-ievērojamu jebkuras ar diabētu saistītās mirstības absolūtā riska samazināšanos: metformīns – 7,5 gadījumi uz 1000 pacientgadiem, tikai diēta – 12,7 gadījumi uz 1000 pacientgadiem, p=0,017;

-ievērojamu jebkuras vispārējās mirstības absolūtā riska samazināšanos: metformīnam – 13,5 gadījumi uz 1000 pacientgadiem salīdzinot tikai ar diētu - 20,6 gadījumi uz

1000 pacientgadiem, (p=0,011), un salīdzinot ar sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombināciju un insulīna monoterapijas grupām – 18,9 gadījumi uz 1000 pacientgadiem (p=0,021);

-ievērojamu miokarda infarkta absolūtā riska samazināšanos: metformīns – 11 gadījumi uz 1000 pacientgadiem, tikai diēta – 18 gadījumi uz 1000 pacientgadiem, (p=0,01).

TECOS bija nejaušināts pētījums ar 14 671 pacientiem ārstēšanai paredzētajā populācijā ar

HbA1c ≥ 6,5 līdz 8,0 % ar iepriekš zināmu KV slimību, kuri saņēma sitagliptīnu (7 332) 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2) vai placebo (7 339), pievienojot parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA1c standartiem un KV riska faktoriem. Pacienti ar eGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2 netika iesaistīti pētījumā. Pētījumā populācijā bija 2 004 pacienti vecumā ≥ 75 gadiem un 3 324 pacienti ar nieru darbības traucējumiem

(eGFĀ < 60 ml/min/1,73 m2).

Pētījuma laikā kopējā novērtētā vidējā (SN) HbA1c atšķirība starp sitagliptīna un placebo grupu bija 0,29 % (0,01), 95 % TI (-0,32; -0,27); p<0,001.

Primārais kardiovaskulārais galauzstādījums bija salikts, aptverot pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, nefatālu miokarda infarktu, nefatālu insultu vai stacionēšanu nestabilas stenokardijas dēļ. Sekundārie kardiovaskulārie galauzstādījumi ietvēra pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, nefatālu miokarda infarktu, nefatālu insultu; primārā kopuma atsevišķo komponentu pirmo notikumu; visu cēloņu izraisītu mirstību; un stacionēšanu sastrēguma sirds mazspējas dēļ.

Pēc 3 gadu ilga mediānā apsekojuma sitagliptīns, pievienojot parastajai shēmai, nepalielināja lielāko kardiovaskulāro blakusparādību risku vai stacionēšanas risku sirds mazspējas dēļ, salīdzinot ar parasto shēmu bez sitagliptīna pievienošanas terapijai pacientiem ar 2. tipa diabētu (3. tabula).

3. tabula. Salikto kardiovaskulāro galauzstādījumu un galveno sekundāro galauzstādījumu biežums

 

Sitagliptīns 100 mg

Placebo

 

 

 

 

Inciden-

 

Inciden-

 

 

 

 

ces

 

ces

 

 

 

 

biežums

 

biežums

 

 

 

 

uz 100

 

uz 100

Riska attiecība

 

 

 

pacient-

 

pacient-

p-

 

N (%)

gadiem*

N (%)

gadiem*

(95% TI)

vērtība

Analīze ārstēšanai paredzētajā populācijā

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

7 332

7 339

 

 

Primārais saliktais

 

 

 

 

 

 

galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

(Kardiovaskulārā nāve, nefatāls

 

 

 

 

 

 

miokarda infarkts, nefatāls insults

 

 

 

 

 

 

vai stacionēšana nestabilas

 

 

 

 

 

 

stenokardijas dēļ)

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Sekundārais saliktais

 

 

 

 

 

 

galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

(Kardiovaskulārā nāve, nefatāls

 

 

 

 

 

 

miokarda infarkts vai nefatāls

 

 

 

 

 

 

insults)

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

Sekundārais galauzstādījums

 

 

 

 

 

 

Kardiovaskulārā nāve

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89-1.19)

0,711

Visi miokarda infarkti (fatāli un

 

 

 

 

 

 

nefatāli)

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81–1,11)

0,487

Visi insulti (fatāli un nefatāli)

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79–1.19)

0,760

Stacionēšana nestabilas

 

 

 

 

 

 

stenokardijasdēļ

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70–1.16)

0,419

Visu cēloņu izraisīta mirstība

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90–1.14)

0,875

Stacionēšana sirds mazspējas dēļ

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83–1.20)

0,983

 

* Incedences biežums uz 100 pacientgadiem tiek aprēķināts kā 100 × (kopējais pacientu skaits ar ≥ 1 notikumu attiecīgā iedarbības perioda laikā uz pacientgadiem turpmākajā laika periodā).

Balstīts uz Cox modeli, samērojot pēc reģioniem. Saliktajiem galauzstādījumiem p vērtības atbilst ne-zemākiem testiem ar mērķi parādīt, ka riska attiecība ir mazāka par 1,3. Visiem citiem galauzstādījumiem p vērtības atbilst riska biežuma atšķirību testam.

Analizējot stacionēšanu sirds mazspējas dēļ, tika samērots pēc sākotnējās sirds mazspējas anamnēzes.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Efficib visās 2.tipa cukura diabēta pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Efficib

Bioekvivalences pētījumi veseliem pieaugušajiem pierādīja, ka Efficib (sitagliptīns/metformīna hidrohlorīds) kombinētās tabletes ir bioekvivalentas vienlaikus lietotām atsevišķām sitagliptīna fosfāta un metformīna hidrohlorīda tabletēm.

Zemāk aprakstītas Efficib katras aktīvās vielas farmakokinētiskās īpašības.

Sitagliptīns

Uzsūkšanās

Pēc 100 mg devas perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem sitagliptīns ātri uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (vidējais Tmax) sasniedzot 1 – 4 stundas pēc devas lietošanas, vidējais sitagliptīna plazmas AUC bija 8,52 M•h, Cmax bija 950 nM. Sitagliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 87%. Tā kā augsta tauku satura maltītes vienlaikus lietošana ar sitagliptīnu tā farmakokinētiku neietekmēja, sitagliptīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Sitagliptīna plazmas AUC palielinājās proporcionāli devai. Devas proporcionalitāti nekonstatēja Cmax un C24h (Cmax palielinājās nedaudz vairāk nekā devai proporcionāli, un C24h palielinājās nedaudz mazāk nekā devai proporcionālā veidā).

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos pēc vienreizējas 100 mg intravenozas sitagliptīna devas ievadīšanas veseliem cilvēkiem ir aptuveni 198 litri. Sitagliptīna frakcija, kas atgriezeniski saistīta ar plazmas proteīniem, ir maza (38%).

Biotransformācija

Sitagliptīns tiek primāri eliminēts neizmainītā veidā ar urīnu, un metabolisms sastāda nelielu daļu. Aptuveni 79% sitagliptīna izdalās neizmainītā veidā ar urīnu.

Pēc [14C]sitagliptīna perorālas lietošanas aptuveni 16% radioaktīvā savienojuma izdalījās sitagliptīna metabolītu veidā. Sešus metabolītus konstatēja nelielā daudzumā un nav gaidāms, ka tie ietekmēs sitagliptīna plazmas DPP-4 nomācošo aktivitāti. In vitro pētījumi liecina, ka galvenais enzīms, kas nodrošina sitagliptīna ierobežoto metabolismu, ir CYP3A4 ar CYP2C8 daļēju ietekmi.

Dati in vitro liecināja, ka sitagliptīns nav CYP izoenzīmu CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vai 2B6 inhibitors un nav CYP3A4 un CYP1A2 induktors.

Eliminācija

Pēc perorālas [14C]sitagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem aptuveni 100% lietotā radioaktīvā elementa izdalījās ar izkārnījumiem (13%) vai urīnu (87%) nedēļas laikā pēc devas ieņemšanas. Šķietamais terminālais t1/2 pēc 100 mg perorālas sitagliptīna devas lietošanas bija aptuveni

12,4 stundas. Lietojot vairākas devas, sitagliptīns uzkrājas tikai nedaudz. Nieru klīrenss bija aptuveni 350 ml/min.

Sitagliptīna eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm un ietver aktīvu tubulāru sekrēciju. Sitagliptīns ir cilvēka organisko anjonu transportvielas-3 (cOAT-3) substrāts, kas var būt iesaistīts sitagliptīna eliminācijā caur nierēm. cOAT-3 klīniskā nozīme sitagliptīna transportā nav noteikta. Sitagliptīns ir arī p-glikoproteīna substrāts, kas arī var būt iesaistīts sitagliptīna renālas eliminācijas mediēšanā. Taču ciklosporīns, p-glikoproteīna inhibitors, nemazina sitagliptīna nieru klīrensu. Sitagliptīns nav OCT2 vai OAT1 substrāts vai PEPT1/2 transportviela. In vitro pie terapeitiski nozīmīgas plazmas koncentrācijas sitagliptīns neinhibēja OAT3 (IC50=160 µM) vai p-glikoproteīna (līdz 250 µM) mediēto transportu. Klīniskā pētījumā sitagliptīns nedaudz ietekmēja digoksīna plazmas koncentrāciju, kas liecina, ka sitagliptīns varētu būt mērens p-glikoproteīna inhibitors.

Raksturojums pacientiem

Sitagliptīna farmakokinētika veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kopumā bija līdzīga.

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas atklātu pētījumu veica, lai novērtētu sitagliptīna samazinātu devu (50 mg) farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veseliem kontroles grupas cilvēkiem. Pētījumā bija iekļauti pacienti ar nieru darbības traucējumiem, kas pēc kreatinīna klīrensa klasificēti kā viegli (50 - < 80 ml/min), mēreni (30 - <

50 ml/min) un smagi (< 30 ml/min), kā arī pacienti ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem tiek veikta hemodialīze.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu sitagliptīna koncentrācijas palielināšanos plazmā, salīdzinot ar veseliem kontroles grupas cilvēkiem. Aptuveni divkāršu sitagliptīna plazmas AUC palielināšanos novēroja pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem, un aptuveni četrkāršu palielinājumu novēroja pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar NSBS, kuriem veic hemodialīzi, salīdzinot ar veseliem kontrolgrupas cilvēkiem. Sitagliptīnu nelielā daudzumā izvadīja ar hemodialīzi (13,5% 3 – 4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā, sākot to 4. stundas pēc devas lietošanas).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtējums 9) sitagliptīna devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav klīniskās pieredzes pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtējums > 9). Taču tā kā sitagliptīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, nav gaidāms, ka smagi aknu darbības traucējumi ietekmēs sitagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Ņemot vērā 1. un 2. fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums klīniski nozīmīgi sitagliptīna farmakokinētiku neietekmē. Gados vecākiem cilvēkiem (65 – 80 g.v.) bija aptuveni par 19% augstāka sitagliptīna koncentrācija plazmā nekā jaunākiem cilvēkiem.

Bērni

Bērniem pētījumi ar sitagliptīnu nav veikti.

Citas pacientu īpašības

Vecuma, rases vai ķermeņa masas indeksa (ĶMI) dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Pamatojoties uz saliktu 1. fāzes farmakokinētikas datu un 1. un 2. fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi, šīs īpašības klīniski nozīmīgi sitagliptīna farmakokinētiku neietekmēja.

Metformīns

Uzsūkšanās

Pēc metformīna devas lietošanas perorāli Tmax tiek sasniegts 2,5 stundās. 500 mg metformīna tabletes absolūtā biopieejamība veseliem indivīdiem ir aptuveni 50-60 %. Pēc perorālas devas neabsorbētā frakcija, ko konstatēja fekālijās, bija 20-30 %.

Pēc perorālas devas lietošanas metformīna absorbcija ir piesātināma un nepilnīga. Tiek pieņemts, ka metformīna farmakokinētika nav lineāra. Lietojot metformīnu parastajās devās un pēc parastās dozēšanas shēmas, līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24-48 stundu laikā un parasti tā ir mazāka par 1 µg/ml. Kontrolētos klīniskos pētījumos maksimālais metformīna līmenis plazmā (Cmax) nepārsniedza 5 µg/ml, pat lietojot maksimālās devas.

Pārtika pazemina un nedaudz aizkavē metformīna absorbciju. Pēc 850 mg devas lietošanas tika novērota par 40 % zemāka maksimālā koncentrācija plazmā, par 25 % samazinājās AUC un par

35 minūtēm pagarinājās laiks līdz tika sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā. Šīs samazināšanās klīniskā nozīme nav zināma.

Izkliede

Saistība ar plazmas proteīniem ir nenozīmīga. Metformīns tie izkliedēts eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir zemāka kā plazmā, un to novēro aptuveni vienā un tai pašā laikā. Ļoti iespējams, ka eritrocīti ir sekundārā izkliedes telpa. Vidējais Vd ir robežās no 63-267 l.

Biotransformācija

Metformīns neizmainītā veidā izdalās ar urīnu. Pētījumos ar cilvēkiem nav identificēti metabolīti.

Eliminācija

Metformīna nieru klīrenss ir > 400 ml/min, kas norāda, ka metformīns eliminējas glomerulārās filtrācijas un tubulārās sekrēcijas ceļā. Pēc devas lietošanas perorāli, šķietamais galīgais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 stundas. Ja nieru funkcija ir traucēta, nieru klīrenss samazinās proporcionāli kreatinīnam, un tādējādi eliminācijas pusperiods pagarinās, kas izraisa metformīna līmeņa paaugstināšanos plazmā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ar Efficib nav veikti pētījumi dzīvniekiem.

16 nedēļu ilgos pētījumos suņiem, kuros tie tika ārstēti tikai ar metformīnu vai ar metformīna un sitagliptīna kombināciju, papildus toksicitāti kombinācijai nenovēroja. Šajos pētījumos līmenis bez ietekmes (NOEL - No Observed Effect Level) tika noteikts, ja sitagliptīna iedarbība 6 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam un metformīna iedarbība aptuveni 2,5 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam.

Zemāk aprakstīti dati, kas iegūti pētījumos ar sitagliptīnu vai metformīnu atsevišķi.

Sitagliptīns

Grauzējiem, ja sistēmiskā iedarbība 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm un aknām, bet līmeni bez ietekmes konstatēja kā atbilstošu 19 reizes lielākam par cilvēka iedarbības līmeni. Žurkām, ja iedarbība 67 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni, novēroja priekšzobu patoloģiju; pamatojoties uz 14 nedēļu pētījumu žurkām, līmenis bez ietekmes šai atradei bija 58 reizes lielāks par iedarbības līmeni cilvēkam. Šo atražu nozīme cilvēkam nav zināma. Pārejošas ar ārstēšanu saistītas fiziskas pazīmes, no kurām dažas liecina par neirālu toksicitāti, piemēram, elpošana caur atvērtu muti, siekalošanās, baltu putu atvemšana, ataksija, trīce, samazināta aktivitāte un/vai saliekta ķermeņa poza, novēroja suņiem, ja iedarbības līmenis aptuveni 23 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni. Turklāt ļoti nelielu vai vieglu skeleta muskuļu deģenerāciju novēroja arī histoloģiski, lietojot devas, kas rada sistēmisku iedarbību, kas aptuveni 23 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam. Līmenis bez ietekmes šai atradei bija pie 6 reizes lielāka iedarbības līmeņa nekā klīniskā iedarbība.

Preklīniskos pētījumos nav pierādīts, ka sitagliptīns būtu genotoksisks. Sitagliptīns nebija kancerogēns pelēm. Ja sistēmiskās iedarbības līmenis 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, žurkām konstatēja palielinātu aknu adenomu un karcinomu sastopamību. Tā kā pierādīts, ka hepatotoksicitāte korelē ar aknu jaunveidojumu rašanos žurkām, šī palielinātā aknu audzēju sastopamība žurkām bija sekundāra hroniski toksiskai ietekmei uz aknām, lietojot šādas lielas devas. Lielās drošības diapazona dēļ (19 reizes lielāks līmenis bez ietekmes) šīs neoplastiskās pārmaiņas netiek uzskatītas par nozīmīgām cilvēkam.

Žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot sitagliptīnu pirms pārošanās un tās laikā, nelabvēlīgu ietekmi uz auglību nenovēroja.

Pre-/postnatālās attīstības pētījumā, kas veikts ar žurkām, sitagliptīnam blakusparādības nekonstatēja.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos konstatēja nelielu ar terapiju saistītu augļa ribu anomāliju (trūkstošas, hipoplastikas un izlocītas ribas) biežuma palielināšanos žurku pēcnācējiem, ja sistēmiskās iedarbības līmenis vairāk nekā 29 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam. Trušiem pie iedarbības līmeņa, kas 29 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz mātīti. Plašā drošības intervāla dēļ šīs atrades neliecina par nozīmīgu risku cilvēka reproduktivitātei. Sitagliptīns izdalās nozīmīgā daudzumā žurku mātīšu pienā (attiecība pienā/plazmā 4:1).

Metformīns

Preklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols mikrokristāliskā celuloze (E460) povidons K29/32 (E1201) nātrija laurilsulfāts

nātrija stearilfumarāts

Apvalks poli(vinilspirts) makrogols 3350 talks (E553b)

titāna dioksīds (E171) sarkanais dzelzs oksīds (E172) melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgs blisteris (PVH/PE/PVDH un alumīnijs).

Iepakojumā 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 apvalkotās tabletes, iepakojums vairāku kastīšu iepakojumam ar 196 (2 iepakojumi pa 98) un 168 (2 iepakojumi pa 84) apvalkotām tabletēm. 50 x 1 apvalkotās tabletes blisterī ar atsevišķām devām kontūrligzdās.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/457/008

EU/1/08/457/009

EU/1/08/457/010

EU/1/08/457/011

EU/1/08/457/012

EU/1/08/457/013

EU/1/08/457/014

EU/1/08/457/016

EU/1/08/457/018

EU/1/08/457/021

EU/1/08/457/022

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums 2008. gada 16. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 13. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas