Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eliquis (apixaban) – Zāļu apraksts - B01AF02

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEliquis
ATĶ kodsB01AF02
Vielaapixaban
RažotājsBristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Eliquis 2,5 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg apiksabāna (apixaban).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra 2,5 mg apvalkotā tablete satur 51,43 mg laktozes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Dzeltenas, apaļas tabletes ar iespiestu skaitli 893 vienā pusē un 2½ – otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Venozu trombemboliju (VTE) profilaksei pieaugušiem pacientiem, kuriem veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija.

Insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem riska faktoriem, tādiem, kā tranzitora išēmiska lēkme (TIL), vecums 75 gadi, hipertensija, cukura diabēts, simptomātiska sirds mazspēja ( II klase pēc NYHA klasifikācijas).

Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana, kā arī recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (informāciju par hemodinamiski nestabiliem PE slimniekiem skatīt

4.4. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

VTE profilakse (VTEp): gūžas vai ceļa locītavas plānveida endoprotezēšanas operācija

Ieteicamā apiksabāna deva ir 2,5 mg, ko lieto iekšķīgi divas reizes dienā. Pirmā deva jālieto 12 līdz 24 stundas pēc operācijas.

Ārsts var apsvērt iespējamo agrīnākas antikoagulācijas sniegto guvumu VTE profilaksei, kā arī pēcoperācijas asiņošanas risku, lemjot par ievadīšanas laiku norādītajā intervālā.

Pacientiem, kuriem tiek veikta gūžas locītavas endoprotezēšanas operācija

Ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 32 līdz 38 dienas.

Pacientiem, kuriem tiek veikta ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija

Ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 10 līdz 14 dienas.

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM)

Apiksabāna ieteicamā deva ir 5 mg, ko lieto iekšķīgi divas reizes dienā.

Devas samazināšana

Apiksabāna ieteicamo devu 2,5 mg lietošanai divas reizes dienā nozīmē pacientiem ar NVPM, kuriem ir vismaz divas no sekojošām pazīmēm: vecums 80 gadi, ķermeņa masa 60 kg vai kreatinīns serumā 1,5 mg/dl (133 mikromoli/l).

Terapija jāturpina ilgstoši.

DVT un PE terapija, DVT un PE recidīvu profilakse (VTEt)

Akūtas DVT, kā arī PE ārstēšanai ieteicamā apiksabāna deva ir 10 mg perorāli divas reizes dienā pirmās 7 dienas un vēlāk 5 mg perorāli divas reizes dienā. Saskaņā ar pieejamajām ārstēšanas vadlīnijām īslaicīgu (vismaz 3 mēnešus ilgu) terapiju jāpamato ar pārejošiem riska faktoriem (piemēram, nesen bijusi operācija, trauma vai imobilizācija).

DVT un PE recidīvu profilaksei ieteicamā apiksabāna deva ir 2,5 mg perorāli divas reizes dienā. Ja indikācija ir DVT un PE recidīvu profilakse, tad zāļu lietošana pa 2,5 mg divas reizes dienā jāsāk pēc tam, kad ir pabeigta 6 mēnešus ilga ārstēšana ar apiksabānu, lietojot pa 5 mg divas reizes dienā, vai citu antikoagulantu saskaņā ar 1. tabulā sniegtajiem norādījumiem (skatīt arī 5.1. apakšpunktu).

1. tabula

 

Devu shēma

Maksimālā dienas deva

 

 

 

DVT vai PE ārstēšana

Pirmās 7 dienas pa 10 mg divas reizes

20 mg

 

dienā

 

 

Vēlāk pa 5 mg divas reizes dienā

10 mg

 

 

 

DVT un/vai PE recidīvu profilakse

2,5 mg divas reizes dienā

5 mg

pēc tam, kad pabeigta 6 mēnešus

 

 

ilga DVT vai PE ārstēšana

 

 

Visas terapijas ilgums jānosaka individuāli, kad rūpīgi izvērtēta terapijas sniegtā ieguvuma un asiņošanas riska attiecība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izlaista deva

Ja deva tiek izlaista, pacientam Eliquis jālieto nekavējoties, un pēc tam lietošana jāturpina divas reizes dienā, kā iepriekš.

Terapijas maiņa

No parenterālas antikoagulantu ievadīšanas var pāriet uz Eliquis (un otrādi) nākamās plānotās devas laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav atļauta vienlaicīga šo zāļu lietošana.

Pāreja no K vitamīna antagonista (KVA) uz Eliquis

Mainot pacienta terapiju no K vitamīna antagonista (KVA) uz Eliquis, jāpārtrauc varfarīna vai cita KVA lietošana un Eliquis jāsāk lietot tad, kad Starptautiskais standartizētais koeficients (INR - international normalised ratio) ir < 2.

Pāreja no Eliquis uz KVA terapiju

Mainot pacienta terapiju no Eliquis uz KVA, Eliquis jāturpina lietot vēl vismaz 2 dienas pēc KVA terapijas sākuma. Pēc 2 dienu ilgas Eliquis un KVA līdztekus terapijas pirms kārtējās Eliquis devas jānosaka INR. Vienlaicīga terapija ar Eliquis un KVA jāturpina, kamēr INR kļūst 2.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai mēreni izteiktiem nieru darbības traucējumiem jāpiemēro šādi ieteikumi:

-VTE profilaksei pēc plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijas (VTEp), DVT vai PE ārstēšanai un DVT vai PE recidīvu profilaksei (VTEt) devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu);

-insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM un gados vecākiem pacientiem (≥ 80 gadus veciem pacientiem) vai pacientiem ar mazu ķermeņa masu (≤ 60 kg), kuriem kreatinīna līmenis serumā ir ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromoli/l), devas pielāgošana ir nepieciešama un ir aprakstīta iepriekš. Ja nav spēkā citi devas samazināšanas kritēriji (vecums, ķermeņa masa), devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrensu 15–29 ml/min) jāpiemēro šādi ieteikumi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu):

-VTE profilaksei pēc plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijas (VTEp), DVT vai PE ārstēšanai un DVT vai PE recidīvu profilaksei (VTEt) apiksabāns jālieto piesardzīgi;

-insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM ir jāsaņem mazāka apiksabāna deva – pa 2,5 mg divas reizes dienā.

Par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, klīniskās pieredzes nav, tādēļ apiksabāns nav ieteicams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Eliquis ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimībām, kas saistītas ar koagulopātiju un klīniski būtisku asiņošanas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Zāles nav ieteicamas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Zāles jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar palielinātu aknu enzīmu alanīna aminotransferāzes (AlAT)/aspartāta aminotransferāzes (AsAT) > 2 x NAR vai kopējā bilirubīna ≥ 1,5 x NAR koncentrāciju tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tādēļ Eliquis šai pacientu grupai jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Jāpārbauda aknu funkcionālie testi pirms tiek sākta terapija ar Eliquis.

Ķermeņa masa

VTEp un VTEt – devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

NVPM – devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien nav kritēriju devas samazināšanai (skatīt „Devas samazināšana” 4.2. apakšpunkta sākumā).

Dzimums

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

VTEp un VTEt – devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

NVPM – devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien nav kritēriju devas samazināšanai (skatīt „Devas samazināšana” 4.2. apakšpunkta sākumā).

Kardioversija (NVPM)

Pacienti, kuriem paredzēta kardioversija, drīkst turpināt apiksabāna lietošanu.

Pediatriskā populācija

Eliquis drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai

Eliquis jānorij, uzdzerot ūdeni; zāles var lietot kopā ar ēdienu vai starp ēdienreizēm.

Pacientiem, kas nevar norīt veselas tabletes, Eliquis tabletes var sasmalcināt un izšķīdināt ūdenī vai 5% dekstrozes šķīduma ūdenī (D5Ū), vai ābolu sulā vai sajaukt ar ābolu biezeni, un nekavējoties lietot iekšķīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Cita alternatīva, Eliquis tabletes var sasmalcināt un izšķīdināt 60 ml ūdens vai D5Ū un nekavējoties ievadīt caur nazogastrālo zondi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sasmalcinātas Eliquis tabletes ūdenī, D5Ū, ābolu sulā un ābolu biezenī ir stabilas līdz 4 stundām.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Akūta klīniski būtiska asiņošana.

Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski būtisku asiņošanas risku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Bojājums vai stāvoklis, ja tas tiek uzskatīts par masīvas asiņošanas riska faktoru. Tas var būt pašreizēja vai nesena gastrointestināla ulcerācija, malignas neoplazmas ar augstu asiņošanas risku, nesena cerebrāla vai spināla trauma, nesen veikta galvas smadzeņu, muguras smadzeņu vai acu operācija, nesen pārciesta intrakraniāla hemorāģija, diagnosticēta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai izteiktas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu patoloģijas.

Vienlaicīga terapija ar jebkādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (UFH - unfractionated heparin), mazmolekulāriem heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u.c.), heparīna atvasinājumiem (fondaparinuksu u.c.), perorāliem antikoagulantiem (varfarīnu, rivaroksabānu, dabigatrānu u.c.), izņemot īpašu situāciju, kad tiek mainīta terapija uz vai no antikoagulantiem (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai UFH tiek ievadīts devās, kādas nepieciešamas centrāla venoza vai arteriāla katetra caurlaidības saglabāšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Asiņošanas risks

Tāpat kā citu antikoagulantu lietošanas gadījumā, pacienti, kas lieto Eliquis, rūpīgi jānovēro, vai viņiem neparādās asiņošanas pazīmes. Zāles ieteicams lietot piesardzīgi situācijās, kad ir palielināts asiņošanas risks. Eliquis lietošana jāpārtrauc, ja sākas smaga asiņošana (skatīt 4.8. un

4.9. apakšpunktu).

Lai gan netiek prasīts apiksabāna terapijas laikā kontrolēt iedarbību, tomēr kalibrēts kvantitatīvs anti- Xa faktora tests var būt noderīgs īpašās situācijās, kad zināšanas par apiksabāna iedarbību var līdzēt pieņemt klīnisko lēmumu, piemēram, pārdozēšanas un neatliekamas operācijas gadījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citiem hemostāzi ietekmējošiem medikamentiem

Asiņošanas riska paaugstināšanās dēļ kontrindicēta vienlaicīga terapija ar jebkādiem citiem antikoagulantiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Eliquis lietošana kopā ar antiagregantiem paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaikus ārstējas ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPIL), ieskaitot acetilsalicilskābi.

Pēc operācijas nav ieteicams līdztekus Eliquis lietot citus trombocītu agregāciju kavējošus līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar priekškambaru mirgošanu un stāvokļiem, kuru dēļ nepieciešama mono vai duāla antitrombocitāra terapija, rūpīgi jāizvērtē potenciālais ieguvums un potenciālais risks, iekams šo terapiju kombinēt ar Eliquis.

Klīniskā pētījumā pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ASS līdztekus lietošana palielināja apiksabāna izraisītas masīvas asiņošanas risku no 1,8% gadā līdz 3,4% gadā un varfarīna izraisītas asiņošanas risku – no 2,7% gadā līdz 4,6% gadā. Šajā klīniskajā pētījumā bija ierobežots (2,1%) duālas antitrombocitāras terapijas lietotāju skaits.

Klīniskā pētījumā ar augsta riska pacientiem pēc akūta koronārā sindroma, ko raksturoja multiplas kardiālas un nekardiālas blakusslimības un kuri lietoja ASS vai ASS kombinācijā ar klopidogrēlu, ziņots par ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis – Starptautiskā Trombozes un hemostāzes biedrība) masīvas asiņošanas riska nozīmīgu pieaugumu apiksabāna ietekmē (5,13% gadā) salīdzinājumā ar placebo (2,04% gadā).

Trombolītiskie līdzekļi akūta išēmiska insulta terapijā

Par trombolītisko līdzekļu lietošanu akūta išēmiska insulta pacientiem, kas saņēmuši apiksabānu, ir ļoti maz datu.

Pacienti ar sirds vārstuļu protēzēm

Eliquis drošums un efektivitāte pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm ar vai bez priekškambaru mirgošanas nav pētīta. Tāpēc šiem pacientiem Eliquis lietošana nav ieteicama.

Operācijas un invazīvas procedūras

Eliquis lietošana jāpārtrauc vismaz 48 stundas pirms plānotas operācijas vai invazīvas procedūras, ja tā saistīta ar mērenu vai augstu asiņošanas risku. Tas attiecas uz operācijām un procedūrām, kuras saistās ar klīniski nozīmīgas asiņošanas varbūtību vai kuru gadījumos asiņošanas risks nav pieļaujams.

Eliquis lietošana jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms plānotās operācijas vai invazīvās procedūras, ja tā saistīta ar nelielu asiņošanas risku. Tas attiecas uz operācijām un procedūrām, kuru gadījumā sagaidāms, ka ikviena asiņošana, kas rastos, būs minimāla, tās lokalizācija nebūs kritiska un asiņošana būs viegli kontrolējama.

Ja operāciju vai invazīvo procedūru nav iespējams atlikt, jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi, ņemot vērā paaugstināto asiņošanas risku. Asiņošanas risks jāsamēro ar iejaukšanās steidzamību.

Pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās iejaukšanās cik vien drīz iespējams jāatsāk Eliquislietošana ar nosacījumu, ka to atļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta adekvāta hemostāze (informāciju par kardioversiju skatīt 4.2. apakšpunktā).

Terapijas īslaicīga pārtraukšana

Antikoagulantu, arī Eliquis terapijas pārtraukšana sakarā ar akūtu asiņošanu, plānotu operāciju vai invazīvu procedūru pacientiem paaugstina trombozes risku. No terapijas pārtraukumiem ir jāizvairās, un, ja kāda iemesla dēļ pretrecēšanas terapija ar Eliquis uz laiku jāpārtrauc, tā ir jāatsāk, cik drīz vien iespējams.

Spinālā/ epidurālā anestēzija vai punkcija

Ja tiek veikta neiroaksiāla anestēzija (spinālā/epidurālā anestēzija) vai spinālā/epidurālā punkcija, pacienti, kuri trombembolisku komplikāciju novēršanai ārstējas ar trombolītiskiem līdzekļiem, ir pakļauti epidurālas vai spinālas hematomas riskam, kuru rezultātā var rasties ilglaicīga vai nepārejoša paralīze. Šo atgadījumu risku palielina epidurāla ilgkatetra izmantošana pēc operācijas vai hemostāzi ietekmējošu zāļu vienlaicīga lietošana. Epidurāls vai intratekāls ilgkatetrs jāizņem ne vēlāk kā

5 stundas pirms Eliquis pirmās devas. Risku palielina arī traumatiskas vai atkārtotas epidurālas vai

spinālas punkcijas. Bieži jāpārbauda, vai pacientam nerodas neiroloģiska bojājuma pazīmes un simptomi (piemēram, kāju nejutīgums vai nespēks, zarnu vai urīnpūšļa disfunkcija). Ja tiek konstatēti neiroloģiski traucējumi, steidzami jānosaka diagnoze un jāsāk ārstēšana. Pirms neiroaksiālās procedūras ārstam potenciālais ieguvums jāsamēro ar risku pacientam, kurš saņem antikoagulantus vai saņems antikoagulantus trombožu profilaksei.

Nav klīniskas pieredzes apiksabāna lietošanā pacientiem ar intratekālu vai epidurālu ilgkatetru. Ja rastos šāda vajadzība, tad, ņemot vērā apiksabāna FK īpašības, starp apiksabāna pēdējo devu un katetra izņemšanu jābūt vismaz 20 30 stundu intervālam (t.i., 2 x eliminācijas pusperiods) un pirms katetra izvilkšanas jāizlaiž vismaz viena deva. Nākamo apiksabāna devu drīkst lietot ne agrāk kā

5 stundas pēc katetra izņemšanas. Tāpat kā ar citiem jauniem antikoagulantiem, pieredze ar neiroaksiālu blokādi ir ierobežota, un tādēļ jābūt ārkārtīgi piesardzīgiem, lietojot apiksabānu saistībā ar neiroaksiālu blokādi.

Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kuriem nepieciešama trombolīze vai pulmonāla embolektomija

Eliquis kā nefrakcionēta heparīna alternatīva nav ieteicams hemodinamiski nestabiliem pacientiem ar plaušu emboliju, vai kuri var saņemt trombolīzi vai pulmonālu embolektomiju, jo šādās situācijās apiksabāna drošums un efektivitāte nav noteikta.

Pacienti ar aktīvu vēzi

Apiksabāna efektivitāte un drošums, lietojot DVT vai PE ārstēšanai vai DVT un PE recidīvu profilaksei (VTEt) pacientiem ar aktīvu vēzi, nav noteikts.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ierobežoti klīniski dati liecina, ka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15–29 ml/min) plazmā palielinās apiksabāna koncentrācija, kas var palielināt asiņošanas risku. VTE profilaksei pēc plānveida gūžas vai ceļgala locītavas endoprotezēšanas operācijas (VTEp), DVT vai PE ārstēšanai un DVT vai PE recidīvu profilaksei (VTEt) pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15–29 ml/min) apiksabāns jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15–29 ml/min), kā arī gados vecākiem pacientiem

(≥ 80 gadus veciem pacientiem) vai pacientiem mazu ķermeņa masu (≤ 60 kg), kam kreatinīna līmenis serumā ir ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromoli/l), ir jāsaņem mazāka apiksabāna deva – pa 2,5 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, pieredzes nav, tādēļ apiksabāns nav ieteicams (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Lielāks vecums var būt saistīts ar asiņošanas riska palielināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Eliquis kopā ar ASS gados vecākiem pacientiem arī jālieto piesardzīgi potenciāli palielinātā asiņošanas riska dēļ.

Ķermeņa masa

Maza ķermeņa masa (< 60 kg), var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Eliquis ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimībām, kuras saistītas ar koagulopātiju un klīniski būtisku asiņošanas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Zāles nav ieteicamas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Zāles jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu AlAT/AsAT līmeni > 2 x NAR vai kopējo bilirubīnu

≥ 1,5 x NAR tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc Eliquis uzmanīgi lietojams šai pacientu grupai (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pirms Eliquis terapijas jāpārbauda aknu funkcionālie testi.

Mijiedarbība ar citohroma P450 3A4 (CYP3A4) un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem

Eliquis nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi saņem ārstēšanu ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piem., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu) un HIV proteāžu inhibitoriem (piem., ritonavīru). Šīs zāles var palielināt apiksabāna iedarbību 2 reizes (skatīt 4.5. apakšpunktu) vai vairāk, ja ir papildu faktori, kas palielina apiksabāna iedarbību (piemēram, smagi nieru darbības traucējumi).

Mijiedarbība ar CYP3A4 un P-gp induktoriem

Eliquis vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem (piem., rifampicīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai asinszāli) var samazināt apiksabāna iedarbību par ~50%. Klīniskajā pētījumā pacientiem ar priekškambaru mirgošanu apiksabānu, lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, tika novērota samazināta efektivitāte un lielāks asiņošanas risks nekā lietojot apiksabānu vienu pašu.

Uz pacientiem, kuri vienlaikus tiek sistēmiski ārstēti ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, attiecas šādi ieteikumi (skatīt 4.5. apakšpunktu):

-VTE profilaksei pēc plānveida gūžas vai ceļgala locītavas endoprotezēšanas operācijas, insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM un DVT un PE recidīvu profilaksei apiksabāns jālieto piesardzīgi.

-apiksabāna lietošana DVT un PE ārstēšanai nav atļauta, jo var tikt ietekmēta efektivitāte.

Gūžas kaula kakliņa lūzuma operatīva ārstēšana

Pacientiem, kuriem tiek veikta operatīva gūžas kaula kakliņa lūzuma ārstēšana, apiksabāna lietošanas efektivitāte un drošums klīniskajos pētījumos nav izvērtēti. Tādēļ tā lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Laboratoriskie rādītāji

Izmaiņas asinsreces testos [piem., protrombīna laiks (PT), INR un aktivētā parciālā tromboplastīna laiks (aPTT)] notiek atbilstoši apiksabāna darbības mehānismam. Lietojot plānoto terapeitisko devu, izmaiņas šajos asinsreces testos ir nelielas un tām raksturīga izteikta dažādība (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Informācija par palīgvielām

Eliquis satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

CYP3A4 un P-gp inhibitori

Vienlaicīga apiksabāna un ketokonazola (400 mg vienu reizi dienā) – spēcīga CYP3A4 un P-gp inhibitora lietošana 2 reizes palielina vidējo apiksabāna AUC un 1,6 reizes palielina vidējo apiksabāna Cmax.

Eliquis lietošana nav ieteicama pacientiem, kas vienlaicīgi saņem sistēmisku terapiju ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu) un HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paredzams, ka aktīvās vielas, kas nav gan CYP3A4, gan P-gp spēcīgi inhibitori (piemēram, diltiazēms, naproksēns, amiodarons, verapamils, hinidīns) apiksabāna koncentrāciju plazmā palielinās mazāk. Piemēram, diltiazēms (360 mg vienu reizi dienā), tiek uzskatīts par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un vāju P-gp inhibitoru, un tas palielina vidējo apiksabāna AUC 1,4 reizes un Cmax 1,3 reizes. Naproksēns (vienreizēja 500 mg deva), kas ir P-gp inhibitors, bet nav CYP3A4 inhibitors, 1,5 reizes un 1,6 reizes palielina attiecīgi apiksabāna vidējo AUC un Cmax. Apiksabāna devas pielāgošana nav nepieciešama, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar vājākiem CYP3A4 un/vai P-gp inhibitoriem.

CYP3A4 un P-gp induktori

Vienlaicīga apiksabāna un rifampicīna – spēcīga CYP3A4 un P-gp induktora – lietošana par aptuveni 54% un 42% samazināja attiecīgi vidējo apiksabāna AUC un Cmax. Apiksabāna vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem (piem., fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai asinszāli) arī var samazināt apiksabāna koncentrāciju plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, apiksabāns VTE profilaksei pēc plānveida gūžas vai ceļgala locītavas endoprotezēšanas operācijas, insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM un DVT un PE recidīvu profilaksei jālieto piesardzīgi.

Pacientiem, kuri vienlaikus tiek sistēmiski ārstēti ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, DVT un PE ārstēšanai apiksabāns nav ieteicams, jo var tikt ietekmēta efektivitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antikoagulanti, trombocītu agregācijas inhibitori un NSPIL

Paaugstinātā asiņošanas riska dēļ jebkādu citu antikoagulantu vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēc enoksaparīna (vienreizēja 40 mg deva) un apiksabāna (vienreizēja 5 mg deva) kombinētas lietošanas novēroja aditīvu ietekmi uz anti-Xa faktora aktivitāti.

Vienlaicīgi lietojot apiksabānu un 325 mg ASS vienu reizi dienā, nenovēroja farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību.

I fāzes pētījumos, vienlaicīgi lietojot apiksabānu un klopidogrelu (75 mg vienu reizi dienā), apiksabānu kombinācijā ar 75 mg klopidogrela un 162 mg ASS vienu reizi dienā vai prasugrelu (pa 60 mg un vēlāk pa 10 mg vienu reizi dienā), netika konstatēts būtisks standarta asins tecēšanas laika pieaugums vai trombocītu agregācijas inhibīcijas pastiprināšanās salīdzinājumā ar antiagregantu lietošanu bez apiksabāna. Asinsreces testu (PT, INR un aPTT) pieaugums atbilda efektam, kādu rada apiksabāns, lietots viens pats.

Naproksēns (500 mg), kurš ir P-gp inhibitors, 1,5 reizes un 1,6 reizes palielināja attiecīgi apiksabāna vidējo AUC un Cmax. Atbilstošu asinsreces testu pieaugumu novēroja apiksabānam. Pēc vienlaicīgas apiksabāna un naproksēna lietošanas netika konstatētas ne izmaiņas arahidonskābes ierosinātajā trombocītu agregācijā, ko ietekmē naproksēns, ne arī klīniski būtisks asins tecēšanas laika pieaugums.

Neskatoties uz šo atradni, var būt indivīdi ar izteiktāku farmakodinamisko atbildes reakciju, kad vienlaikus ar apiksabānu tiek lietoti antiagreganti. Eliquis jālieto piesardzīgi, ja vienlaicīgi tiek lietoti NSPIL (to skaitā acetilsalicilskābe), jo šīs zāles parasti palielina asiņošanas risku. Tika ziņots par nozīmīgi palielinātu asiņošanas risku, kad klīniskā pētījumā pacientiem ar akūtu koronāro sindromu tika lietota trīskārša kombinācija – apiksabāns, ASS un klopidogrels (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīgi ar Eliquis neiesaka lietot zāles, kas var izraisīt nopietnu asiņošanu, piemēram, trombolītiskos līdzekļus, GPIIb/IIIa receptoru antagonistus, tienopiridīnus (piem., klopidogrelu), dipiridamolu, dekstrānu un sulfīnpirazonu.

Citas vienlaicīgi lietotas zāles

Lietojot apiksabānu kopā ar atenololu vai famotidīnu, netika novērota klīniski būtiska farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Vienlaicīgi lietojot 10 mg apiksabāna un 100 mg atenolola, netika novērota klīniski būtiska ietekme uz apiksabāna farmakokinētiku. Pēc abu

zāļu vienlaicīgas lietošanas apiksabāna vidējais AUC un Cmax bija par 15% un 18% zemāks nekā monoterapijas gadījumā. Lietojot 10 mg apiksabāna kopā ar 40 mg famotidīna, nenovēroja ietekmi uz apiksabāna AUC vai Cmax.

Apiksabāna ietekme uz citām zālēm

In vitro pētījumos ar apiksabānu pie koncentrācijām, kas bija būtiski augstākas nekā maksimālās koncentrācijas plazmā pacientiem, netika novērota inhibējoša ietekme uz CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vai CYP3A4 (IC50 > 45 M) un tika novērota neliela inhibējoša ietekme uz CYP2C19 (IC50 > 20 M). Līdz koncentrācijai 20 M apiksabāns neinducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4/5. Tādēļ nav paredzams, ka apiksabāns ietekmēs to vienlaicīgi lietoto zāļu klīrensu, kuras metabolizē šie enzīmi. Apiksabāns nav nozīmīgs P-gp inhibitors.

Veselām personām veiktajos pētījumos, kā aprakstīts turpmāk, apiksabāns būtiski neietekmēja digoksīna, naproksēna vai atenolola farmakokinētiku.

Digoksīns

Vienlaicīga apiksabāna (20 mg vienu reizi dienā) un digoksīna (0,25 mg vienu reizi dienā) – P-gp substrāta lietošana neietekmēja digoksīna AUC un Cmax. Tādējādi apiksabāns neinhibē P-gp substrātu transportu.

Naproksēns

Vienlaicīgi lietojot vienreizēju apiksabāna (10 mg) un naproksēna (500 mg), bieži izmantota NSPIL, devu, naproksēna AUC vai Cmax nemainījās.

Atenolols

Vienlaicīgi lietojot vienreizēju apiksabāna (10 mg) un atenolola (100 mg), bieži izmantota beta blokatora, devu, atenolola farmakokinētika nemainījās.

Aktivētā ogle

Aktivētās ogles lietošana samazina apiksabāna iedarbību (skatīt 4.9. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par apiksabāna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti. Apiksabānu grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai apiksabāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati dzīvniekiem liecina, ka apiksabāns izdalās pienā. Analizējot žurku pienu, tika konstatēta augsta zāļu koncentrācijas attiecība pienā un mātes plazmā (Cmax aptuveni 8, AUC aptuveni 30), iespējams, dēļ aktīvā zāļu transporta pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem un zīdaiņiem.

Jāpieņem lēmums, vai nu pārtraukt zīdīšanu, vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar apiksabānu.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem, kuros lietots apiksabāns, netika konstatēta ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Eliquis neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Apiksabāna lietošanas drošums ir vērtēts 7 III fāzes klīniskajos pētījumos, iesaistot vairāk nekā

21 000 pacientu – vairāk nekā 5000 pacientu VTEp pētījumos, vairāk nekā 11 000 pacientu NVPM pētījumos un vairāk nekā 4000 pacientu VTE ārstēšanas (VTEt) pētījumos. Šajos pētījumos vidējais kopējais zāļu lietošanas ilgums bija attiecīgi 20 dienas, 1,7 gadi un 221 diena (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Biežas blakusparādības bija hemorāģijas, sasitumi, deguna asiņošana un hematomu rašanās (informāciju par nevēlamajām blakusparādībām pa indikācijām skatīt 2. tabulā).

VTEp pētījumos nevēlamas blakusparādības novēroja 11% pacientiem, kuri divas reizes dienā lietoja 2,5 mg lielas apiksabāna devas. Pētījumos, kuru laikā apiksabāns tika salīdzināts ar enoksaparīnu, ar asiņošanu saistīto apiksabāna izraisīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija 10%.

NVPM pētījumos, kuru laikā apiksabāns tika salīdzināts ar varfarīnu vai acetilsalicilskābi, ar asiņošanu saistīto apiksabāna izraisīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija attiecīgi 24,3% un 9,6%. Pētījumā, kura laikā apiksabāns tika salīdzināts ar varfarīnu, pēc apiksabāna lietošanas novērotas masīvas (saskaņā ar STHB klasifikāciju) kuņģa-zarnu trakta (arī KZT augšdaļas un lejasdaļas, taisnās zarnas) asiņošanas sastopamība bija 0,76% gadā. Masīvas intraokulāras asiņošanas (saskaņā ar STHB klasifikāciju) sastopamība pēc apiksabāna lietošanas bija 0,18% gadā.

VTEt pētījumos, kuru laikā apiksabāns tika salīdzināts ar enoksaparīnu/varfarīnu vai placebo, ar asiņošanu saistīto apiksabāna izraisīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija attiecīgi 15,6% un 13,3% (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

2. tabulā apkopotas novērotās blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam šādās gradācijās: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz <1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) attiecīgi VTEp, NVPM un VTEt gadījumos.

2. tabula

Orgānu sistēmu klase

VTE profilakse

Insulta un

DVT un

 

pieaugušajiem,

sistēmiskas

PE terapija,

 

kam veikta

embolijas

DVT un

 

plānveida gūžas

profilaksei

PE recidīvu

 

vai ceļgala

pieaugušiem

profilakse

 

locītavas

pacientiem ar

(VTEt)

 

endoprotezēšana

NVPM un

 

 

(VTEp)

vienu vai

 

 

 

vairākiem

 

 

 

riska

 

 

 

faktoriem

 

 

 

(NVPM)

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

Anēmija

Bieži

-

-

Trombocitopēnija

Retāk

-

-

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

Hipersensitivitāte, alerģiska tūska un

Reti

Retāk

-

anafilakse

 

 

 

Nieze

Retāk

Retāk

Retāk*

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

Cerebrāla hemorāģija

-

Retāk

Reti

Acu bojājumi

 

 

 

Hemorāģija acī (tai skaitā konjunktīvas

Reti

Bieži

Retāk

Orgānu sistēmu klase

 

VTE profilakse

Insulta un

DVT un

 

 

pieaugušajiem,

sistēmiskas

PE terapija,

 

 

kam veikta

embolijas

DVT un

 

 

plānveida gūžas

profilaksei

PE recidīvu

 

 

vai ceļgala

pieaugušiem

profilakse

 

 

locītavas

pacientiem ar

(VTEt)

 

 

endoprotezēšana

NVPM un

 

 

 

(VTEp)

vienu vai

 

 

 

 

vairākiem

 

 

 

 

riska

 

 

 

 

faktoriem

 

 

 

 

(NVPM)

 

hemorāģijas)

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Hemorāģija, hematoma

 

Bieži

Bieži

Bieži

Hipotensija (tai skaitā procedurāla hipotensija)

 

Retāk

-

-

Intraabdomināla hemorāģija

 

-

Retāk

-

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Deguna asiņošana

 

Retāk

Bieži

Bieži

Asiņu spļaušana

 

Reti

Retāk

Retāk

Elpceļu hemorāģija

 

-

Reti

Reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Slikta dūša

 

Bieži

-

-

Gastrointestināla hemorāģija

 

Retāk

Bieži

Bieži

Hemoroidāla hemorāģija, mutes hemorāģija

 

-

Retāk

-

Asiņaini izkārnījumi

 

Retāk

Retāk

Retāk

Rektāla hemorāģija, smaganu asiņošana

 

Reti

Bieži

Bieži

Retroperitoneāla hemorāģija

 

-

Reti

-

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Palielināta transamināžu koncentrācija,

 

Retāk

-

-

aspartātaminotransferāzes koncentrācijas

 

 

 

 

palielināšanās, gamma glutamiltransferāzes

 

 

 

 

koncentrācijas palielināšanās, aknu funkciju

 

 

 

 

testu novirze no normas, sārmainās fosfatāzes

 

 

 

 

koncentrācijas palielināšanās asinīs, bilirubīna

 

 

 

 

koncentrācijas palielināšanās asinīs

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

Ādas izsitumi

 

-

Retāk

-

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Hemorāģija muskuļos

 

Reti

-

-

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Hematūrija

 

Retāk

Bieži

Bieži

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

Patoloģiska vagināla hemorāģija, uroģenitāla

 

-

Retāk

Retāk

hemorāģija

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Ievadīšanas vietas asiņošana

 

-

Retāk

-

Izmeklējumi

 

 

 

Pozitīvs tests uz slēptām asinīm

 

-

Retāk

Retāk

Traumas, saindēšanā un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

 

 

Sasitums

 

Bieži

Bieži

Bieži

Orgānu sistēmu klase

VTE profilakse

Insulta un

DVT un

 

pieaugušajiem,

sistēmiskas

PE terapija,

 

kam veikta

embolijas

DVT un

 

plānveida gūžas

profilaksei

PE recidīvu

 

vai ceļgala

pieaugušiem

profilakse

 

locītavas

pacientiem ar

(VTEt)

 

endoprotezēšana

NVPM un

 

 

(VTEp)

vienu vai

 

 

 

vairākiem

 

 

 

riska

 

 

 

faktoriem

 

 

 

(NVPM)

 

Asiņošana pēc procedūras (tai skaitā

Retāk

 

-

hematomas veidošanās pēc procedūras, brūces

 

 

 

asiņošana, hematoma asinsvada punkcijas

 

 

 

vietā un katetra ievadīšanas vietas asiņošana),

 

 

 

izdalījumi no brūces, incīzijas vietas asiņošana

 

 

 

(tai skaitā hematoma incīzijas vietā),

 

 

 

asiņošana operācijas laikā

 

 

 

Traumatiska hemorāģija, asiņošana pēc

-

Retāk

Retāk

procedūras, incīzijas vietas asiņošana

 

 

 

*CV185057 pētījumā (ilgtermiņa VTE profilakse) netika ziņots par ģeneralizētas niezes gadījumiem

Tāpat kā lietojot jebkuru antikoagulantu, Eliquis lietošana var būt saistīta ar palielinātu slēptas vai atklātas asiņošanas risku no jebkuriem audiem vai orgāniem, kas var radīt posthemorāģisku anēmiju. Pazīmes, simptomi un smagums atšķirsies atkarībā no asiņošanas vietas un intensitātes vai apjoma (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9.Pārdozēšana

Eliquis nav antidota. Apiksabāna pārdozēšana var palielināt asiņošanas risku. Hemorāģisku komplikāciju gadījumā ārstēšana jāpārtrauc un jāizmeklē asiņošanas iemesls. Jāapsver atbilstošas ārstēšanas uzsākšana, piem., ķirurģiska hemostāze vai svaigi saldētas plazmas transfūzija.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos veselām personām 3 līdz 7 dienas iekšķīgi lietojot apiksabānu devās līdz 50 mg dienā (25 mg divas reizes dienā (bid) 7 dienas vai 50 mg vienu reizi dienā (od) 3 dienas), netika novērotas klīniski būtiskas blakusparādības.

Veseliem subjektiem aktivētās ogles lietošana 2 un 6 stundas pēc 20 mg lielas apiksabāna devas samazināja vidējo apiksabāna AUC attiecīgi par 50% un 27%, bet neietekmēja Cmax. Vidējais apiksabāna eliminācijas pusperiods samazinājās no 13,4 stundām, lietojot apiksabānu vienu pašu, līdz 5,3 un 4,9 stundām, 2 un 6 stundas pēc apiksabāna ieņemot aktivēto ogli. Tādējādi apiksabāna pārdozēšanas vai nejaušas ieņemšanas gadījumos var būt noderīga aktivētās ogles lietošana.

Ja, izmantojot iepriekš minētos paņēmienus, nav iespējams novērst dzīvībai bīstamu asiņošanu, var apsvērt protrombīna kompleksa koncentrātu (PKK) vai rekombinantā VIIa faktora ievadīšanu. Eliquis farmakodinamiskās iedarbības pārtraukšana, par ko liecināja izmaiņas trombīna veidošanās testā, parādijās infūzijas beigās un sasniedza sākuma vērtību 4 stundās pēc 4-faktoru PKK 30 minūšu infūzijas sākšanas veseliem subjektiem. Tomēr nav klīniskas pieredzes par 4-faktoru PKK līdzekļu lietošanu, lai apturētu asiņošanu indivīdiem, kas ir saņēmuši Eliquis. Šobrīd nav pieredzes par

rekombinantā VIIa faktora lietošanu personām, kas saņem apiksabānu. Atkarībā no asiņošanas samazināšanās var apsvērt atkārtotu rekombinantā VIIa faktora ievadīšanu un devas titrēšanu.

Atkarībā no eksperta pieejamības lokāli, masīvas asiņošanas gadījumā nepieciešama koagulācijas eksperta konsultācija.

Nozīmējot iekšķīgi vienreizēju 5 mg apiksabāna devu pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, hemodialīze samazināja apiksabāna AUC par 14 %. Tāpēc maz ticams, ka hemodialīze var kļūt par efektīvu apiksabāna pārdozēšanas ārstēšanas līdzekli.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiski līdzekļi, tiešie Xa faktora inhibitori, ATĶ kods: B01AF02

Darbības mehānisms

Apiksabāns ir spēcīgs, iekšķīgi lietojams, atgriezenisks, tiešs un izteikti selektīvs Xa faktora inhibitors. Asins recēšanas mazināšanai tam nav nepieciešams antitrombīns III. Apiksabāns inhibē brīvo un pie tromba piesaistīto Xa faktoru un protrombināzi. Apiksabāns tieši neietekmē trombocītu agregāciju, bet tā tiek ietekmēta netieši, kavējot trombīna veidošanos. Inhibējot Xa faktoru, apiksabāns kavē trombīna veidošanos un trombu attīstību. Apiksabāna preklīniskajos pētījumos, dzīvnieku modeļiem lietojot devas, pie kurām saglabājās hemostāze, tika konstatēta asins reci mazinoša iedarbība, novēršot arteriālu un venozu trombozi.

Farmakodinamiskā iedarbība

Apiksabāna farmakodinamiskā iedarbība atbilst tā darbības mehānismam (FXa inhibīcijai). Apiksabāna izraisītās FXa inhibīcijas dēļ pieaug asinsreces testu rezultāti, piemēram, protrombīna laiks (PT), INR un aktivētā parciālā tromboplastīna laiks (aPTT). Lietojot plānoto terapeitisko devu, izmaiņas šajos asinsreces testos ir nelielas un tām raksturīga izteikta variabilitāte. Šos testus nav ieteicams izmantot apiksabāna farmakodinamiskās iedarbības novērtēšanai. Trombīna veidošanās testā apiksabāns samazināja endogēno trombīna potenciālu – trombīna veidošanās rādītāju cilvēka plazmā.

Apiksabānam konstatēta arī anti-FXa aktivitāte, par ko liecina Xa faktora enzīma aktivitātes samazināšanās, daudzos komerciālos anti-FXa komplektos, tomēr rezultāti komplektiem atšķiras. Klīnisko pētījumu dati pieejami tikai Rotachrom® heparīna hromogēnai analīzei. Anti-FXa aktivitātei piemīt ļoti tieša saistība ar apiksabāna koncentrāciju plazmā – tai novēro maksimumu laikā, kad apiksabāns sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā. Saistība starp apiksabāna koncentrāciju plazmā un anti-FXa aktivitāti ir apmēram lineāra plašam apiksabāna devas diapazonam.

3. tabulā redzama sagaidāmā iedarbība uz stāvokļa stabilitāti un anti-Xa faktora aktivitāte katrā indikācijā. Pacientiem, kas apiksabānu lietoja VTE profilaksei pēc gūžas vai ceļa endoprotezēšanas operācijas, rezultātu svārstības no augstākā līdz zemākajam līmenim bija mazāk kā 1,6 reizes. Pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu, kuri apiksabānu lietoja insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, rezultāti norāda, ka svārstības no augstākā līdz zemākajam līmenim bija mazāk kā 1,7 reizes. Pacientiem, kuri apiksabānu lietoja DVT un PE ārstēšanai vai recidivējoša DVT un PE profilaksei, rezultāti norāda, ka svārstības no augstākā līdz zemākajam līmenim bija mazāk kā 2,2 reizes.

3. tabula. Sagaidāmā apiksabāna iedarbība uz stāvokļa stabilitāti un anti-Xa aktivitāte

 

Apix.

Apix.

Apix. anti-Xa

Apix. anti-Xa

 

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

aktivitāte maks.

aktivitāte min.

 

(SV/ml)

(SV/ml)

 

 

 

 

 

Mediāna [5.; 95. procentīle]

 

 

 

 

VTE profilakse: gūžas vai ceļa plānveida endoprotezēšanas operācija

 

 

 

 

 

 

2,5 mg divas reizes

77 [41; 146]

51 [23; 109]

1,3 [0,67; 2,4]

0,84 [0,37; 1,8]

dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse: NVPM

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg divas reizes

123 [69; 221]

79 [34; 162]

1,8 [1,0; 3,3]

1,2 [0,51; 2,4]

dienā*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg divas reizes

171 [91; 321]

103 [41; 230]

2,6 [1,4; 4,8]

1,5 [0,61; 3,4]

dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DVT un PE terapija, DVT un PE recidīvu profilakse (VTEt)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg divas reizes

67 [30; 153]

32 [11; 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg divas reizes

132 [59; 302]

63 [22; 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 mg divas reizes

251 [111; 572]

120 [41; 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Populācija ar pielāgotu devu pēc 2 no 3 devu samazināšanas kritērijiem ARISTOTLE pētījumā.

Lai gan apiksabāna terapijas laikā nav nepieciešama regulāra zāļu iedarbības kontrole, kalibrēta kvantitatīva anti-Xa faktora analīze var būt noderīga atsevišķos gadījumos, kad informācija par apiksabāna iedarbību var palīdzēt lēmumu pieņemšanā, piem., pārdozēšanas un ārkārtas situācijās.

Klīniskā efektivitāte un drošums

VTE profilakse (VTEp): gūžas vai ceļa locītavas plānveida endoprotezēšanas operācija

Apiksabāna klīniskā programma tika veidota, lai pierādītu apiksabāna efektivitāti un drošumu VTE profilaksē plašam pieaugušu pacientu lokam, kam tiek veikta plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšana. Divos pivotālos, dubultmaskētos daudznacionālos pētījumos kopumā tika randomizēti 8 464 pacienti, un tika salīdzināta iekšķīga 2,5 mg apiksabāna lietošana divas reizes dienā (4 236 pacienti) ar 40 mg enoksaparīna lietošanu vienu reizi dienā (4 228 pacienti). No visiem pacientiem 1 262 pacienti (618 apiksabāna grupā) bija 75 gadus veci vai vecāki, 1 004 pacienti

(499 apiksabāna grupā) bija ar mazu ķermeņa masu (≤ 60 kg), 1 495 pacienti (743 apiksabāna grupā) ar ĶMI ≥ 33 kg/m2 un 415 pacienti (203 apiksabāna grupā) ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem.

ADVANCE-3 pētījumā tika iekļauti 5 407 pacienti, kam tika veikta plānveida gūžas locītavas endoprotezēšanas operācija un ADVANCE-2 pētījumā tika iekļauti 3 057 pacienti, kam tika veikta plānveida ceļa locītavas endoprotezēšanas operācija. Personas saņēma vai nu 2,5 mg apiksabāna iekšķīgi divas reizes dienā (po bid), vai arī 40 mg enoksaparīna subkutāni vienu reizi dienā (sc od). Pirmā apiksabāna deva tika lietota 12 līdz 24 stundas pēc operācijas, bet enoksaparīna terapija tika uzsākta 9 līdz 15 stundas pirms operācijas. Gan apiksabānu, gan enoksaparīnu lietoja 32-38 dienas ADVANCE-3 pētījumā un 10-14 dienas ADVANCE-2 pētījumā.

Pamatojoties uz pacientu slimību vēsturi, ADVANCE-3 un ADVANCE-2 pacientu populācijā

(8 464 pacienti) 46% slimoja ar hipertensiju, 10% ar hiperlipidēmiju, 9% ar diabētu un 8% ar koronāro artēriju slimību.

Apiksabāns salīdzinājumā ar enoksaparīnu uzrādīja statistiski pārākus rezultātus, samazinot primārā mērķa kritērija – visu VTE izraisītu/jebkādas etioloģijas nāves gadījumu saliktā kritērija, sastopamības biežumu, kā arī lielā VTE mērķa kritērija – proksimālas DVT, neletālas PE un VTE izraisītu nāves gadījumu saliktā kritērija, sastopamības biežumu gan plānveida gūžas locītavas endoprotezēšanas grupā, gan plānveida ceļa locītavas endoprotezēšanas grupā (skatīt 4. tabulu).

4. tabula. Efektivitātes rezultāti pivotālajos III fāzes pētījumos

Pētījums

ADVANCE-3 (gūža)

 

ADVANCE-2 (celis)

 

Pētījuma zāles

Apiksabāns

Enoksaparīns

p vērtīb

Apiksabāns

Enoksaparīns

p vērtīb

Deva

2,5 mg po

40 mg sc

a

2,5 mg po

40 mg sc

a

Ārstēšanas ilgums

divas reizes

vienu reizi

 

divas reizes

vienu reizi

 

 

dienā

dienā

 

dienā

dienā

 

 

35 ± 3 dienas

35 ± 3 dienas

 

12 ± 2 dienas

12 ± 2 dienas

 

Kopējais VTE izraisītu/jebkādas etioloģijas nāves gadījumu skaits

 

 

 

 

Notikumu/personu

27/1949

74/1917

 

 

147/976

243/997

 

 

skaits

 

 

 

< 0,00

 

 

 

<0,000

Notikumu attiecība

1,39%

3,86%

 

15,06%

24,37%

 

 

 

Relatīvais risks

0,36

 

 

0,62

 

 

 

 

 

 

 

 

95% TI

(0,22, 0,54)

 

 

 

(0,51, 0,74)

 

 

 

Plaša VTE

 

 

 

 

 

 

 

 

Notikumu/personu

10/2199

25/2195

 

 

13/1195

26/1199

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

Notikumu attiecība

0,45%

1,14%

 

0,0107

1,09%

2,17%

 

0,0373

Relatīvais risks

0,40

 

 

 

0,50

 

 

 

95% TI

(0,15, 0,80)

 

 

 

(0,26, 0,97)

 

 

 

Pacientiem, kas ārstēšanā saņēma 2,5 mg apiksabāna, novēroja līdzīgu drošuma mērķa kritēriju – masīvas asiņošanas, masīvas un klīniski nozīmīga nemasīvas asiņošanas (KNNMA) saliktā kritērija un visa veida asiņošanas, sastopamības biežumu kā pacientiem, kas ārstēšanā saņēma 40 mg enoksaparīna (skatīt 5. tabulu). Visi asiņošanas kritēriji ietvēra ķirurģiskās vietas asiņošanu.

5. tabula. Asiņošanas rezultāti pivotālos III fāzes pētījumos*

 

ADVANCE-3

ADVANCE-2

 

Apiksabāns

 

Enoksaparīns

Apiksabāns

Enoksaparīns

 

2,5 mg po

 

40 mg sc

2,5 mg po

40 mg sc

 

divas reizes

 

vienu reizi

divas reizes

vienu reizi

 

dienā

 

dienā

dienā

dienā

 

35 ± 3 dienas

 

35 ± 3 dienas

12 ± 2 dienas

12 ± 2 dienas

Visi ārstētie

n = 2673

 

n = 2659

n = 1501

n = 1508

Ārstēšanas periods 1

 

 

 

 

Masīva

22 (0,8%)

 

(0,7%)

9 (0,6%)

14 (0,9%)

Letāla

 

 

Masīva +

129 (4,8%)

 

134 (5,0%)

53 (3,5%)

72 (4,8%)

KNNMA

 

 

 

 

 

 

Visi

313 (11,7%)

 

(12,6%)

104 (6,9%)

126 (8,4%)

Pēcoperācijas ārstēšanas periods 2

 

 

 

 

Masīva

9 (0,3%)

 

(0,4%)

4 (0,3%)

9 (0,6%)

Letāla

 

 

Masīva +

96 (3,6%)

 

115 (4,3%)

41 (2,7%)

56 (3,7%)

KNNMA

 

 

 

 

 

 

Visi

261 (9,8%)

 

(11,0%)

89 (5,9%)

103 (6,8%)

* Visi asiņošanas kritēriji ietvēra ķirurģiskās vietas asiņošanu

1Ietver notikumus, kas novēroti pēc pirmās enoksaparīna devas (pirms operācijas)

2Ietver notikumus, kas novēroti pēc pirmās apiksabāna devas (pēc operācijas)

II un III fāzes pētījumos plānveida gūžas un ceļa protezēšanas operāciju gadījumā blakusparādību – asiņošanas, anēmijas un transamināžu noviržu (piemēram, AlAT līmeņa) – kopējā sastopamība pacientiem, kuri lietoja apiksabānu, skaitliski bija mazāka nekā enoksaparīna lietošanas gadījumā.

Ceļa locītavas endoprotezēšanas pētījumā ārstēšanas perioda laikā apiksabāna grupā diagnosticēja 4 PE gadījumus salīdzinājumā ar 0 gadījumiem enoksaparīna grupā. Šo lielāko PE skaitu nevar izskaidrot.

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM)

Klīniskajā programmā (ARISTOTLE: apiksabāns vs varfarīns, AVERROES: apiksabāns vs ASS) pavisam randomizēti 23 799 pacienti, no tiem 11 927 tika randomizēti apiksabāna saņemšanai. Programma tika veidota, lai pierādītu apiksabāna efektivitāti un drošumu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem papildu riska faktoriem, proti:

iepriekš pārciests insults vai tranzitora išēmiska lēkme (TIL),

vecums 75 gadi,

hipertensija,

cukura diabēts,

simptomātiska sirds mazspēja ( II klase pēc NYHA klasifikācijas).

ARISTOTLE PĒTĪJUMS

ARISTOTLE pētījumā pavisam randomizēts 18 201 pacients dubultmaskētai terapijai ar apiksabānu 5 mg divas reizes dienā (vai 2,5 mg divas reizes dienā atsevišķai pacientu grupai [4,7%]; skatīt

4.2. apakšpunktu) vai varfarīnu (INR mērķlielums robežās 2,0-3,0); pacienti pētījuma medikamentu saņēma vismaz 20 mēnešus. Vidējais vecums bija 69,1 gads, vidējais CHADS2 skalas rādītājs bija 2,1, un 18,9% pacientu bija pārcietuši insultu vai TIL.

Šai pētījumā apiksabāns, vērtējot pēc primārā mērķa kritērija, proti, insulta (hemorāģiska vai išēmiska) un sistēmiskas embolijas novēršanas (skatīt 6. tabulā), bija statistiski nozīmīgi pārāks pār varfarīnu.

6. tabula. Efektivitātes rādītāji pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ARISTOTLE pētījumā

 

Apiksabāns

Varfarīns

Riska attiecība

 

 

N=9120

N=9081

(95% TI)

p vērtība

 

n (%/gadi)

n (%/gadi)

 

 

Insults vai sistēmiska embolija

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Insults

 

 

 

 

išēmisks vai nenorādīts

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

hemorāģisks

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Sistēmiska embolija

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

Pacientiem, kas bija randomizēti varfarīna grupā, procentuālais laiks terapeitiskajās robežās (TTR-time in therapeutic range) (INR 2-3) vidēji bija 66%.

Apiksabāna ietekmē insulta un sistēmiskas embolijas gadījumu skaita samazinājums bija lielāks, salīdzinot ar varfarīnu, visos TTR centra līmeņos; attiecībā pret centrālo lielumu augstākajā TTR kvartilē apiksabāna vs varfarīna riska attiecība bija 0,73 (95% TI; 0,38, 1,40).

Galvenie sekundārie mērķa kritēriji – masīva asiņošana un visu iemeslu izraisītas nāves – pārbaudīti, izmantojot iepriekš noteiktu hierarhisku testēšanas stratēģiju, lai pētījumā kontrolētu kopējo I tipa kļūdu. Statistiski nozīmīgs pārākums konstatēts arī attiecībā uz galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem – masīvas asiņošanas un visu iemeslu izraisītas nāves gadījumiem (skatīt 7. tabulā), Uzlabojot INR monitorēšanu, apiksabāna pārākums pār varfarīnu visu iemeslu izraisītu nāves gadījumu ziņā samazinājās.

7. tabula. Sekundārie mērķa kritēriji pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ARISTOTLE pētījumā

 

 

Apiksabāns

Varfarīns

Riska attiecība

p vērtība

 

 

N = 9088

N = 9052

(95% TI)

 

 

 

n (%/gadi)

n (%/gadi)

 

 

Asiņošana

 

 

 

 

Masīva*

 

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,6; 0,80)

< 0,0001

letāla

 

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

intrakraniāla

 

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Masīva +

 

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

KNNMA

 

 

 

 

 

Kopā

 

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Pārējie mērķa kritēriji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visu iemeslu

 

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

nāves

 

 

 

 

 

Miokarda

 

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

infarkts

 

 

 

 

 

*Masīva asiņošana definēta pēc Starptautiskās Trombozes un hemostāzes biedrības (ISTH –

International Society on Thrombosis and Haemostasis) kritērijiem.

Blakusparādību dēļ no ARISTOTLE pētījuma izstājās 1,8% apiksabāna grupas pacientu un 2,6% varfarīna grupas pacientu.

Efektivitātes rezultāti iepriekš noteiktās apakšgrupās, kas izvēlētas pēc CHADS2 rādītāja, vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, nieru funkcijas, insulta vai TIL anamnēzē un diabēta, atbilda primārajiem efektivitātes rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

Pēc ISTH kritērijiem masīvas gastrointestinālas asiņošanas (ieskaitot kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas, apakšējās daļas un taisnās zarnas asiņošanu) incidence apiksabāna grupā bija 0,76%/gadā un varfarīna grupā – 0,86%/gadā.

Masīvas asiņošanas rezultāti iepriekš noteiktās apakšgrupās, kas izvēlētas pēc CHADS2 rādītāja, vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, nieru funkcijas, insulta vai TIL anamnēzē un diabēta, atbilda rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

AVERROES PĒTĪJUMS

AVERROES pētījumā randomizēti 5598, pēc pētnieka uzskata, KVA terapijai nepiemēroti pacienti, lai saņemtu vai nu 5 mg apiksabāna divas reizes dienā (vai 2,5 mg divas reizes dienā noteiktiem pacientiem [6,4%]; skatīt 4.2. apakšpunktu), vai ASS. ASS tika lietota pētnieka parakstītā devā pa

81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) vai 324 mg (6,6%) vienu reizi dienā. Pacienti saņēma pētījuma zāles vidēji 14 mēnešus. Pacientu vidējais vecums bija 69,9 gadi, vidējais CHADS2 rādītājs bija 2,0, un 13,6% pacientu bija iepriekš pārcietuši insultu vai TIL.

Biežākie iemesli nepiemērotībai KVA terapijai AVERROES pētījumā bija šādi: nav/maz ticama iespēja iegūt INR paraugu vajadzīgajos laika intervālos (42,6%), pacienta atteikšanās ārstēties ar KVA (37,4%), CHADS2 rādītājs = 1 un ārsts neiesaka KVA (21,3%), nevar paļauties, ka pacients ievēros KVA zāļu lietošanas instrukciju (15,0%), un grūtības/sagaidāmas grūtības kontaktēties ar pacientu, ja būtu nepieciešama steidzama devas maiņa (11,7%).

Pēc neatkarīgās Datu monitorēšanas komitejas ieteikuma, AVERROES pētījums slēgts priekšlaikus, jo bija skaidri pierādīta insulta un sistēmiskas embolijas gadījumu skaita samazināšanās ar pieņemamu drošuma profilu.

No AVERROES pētījuma blakusparādību dēļ izstājās 1,5% apiksabāna grupas pacientu un 1,3% ASS grupas pacientu.

Pētījumā apiksabāns salīdzinājumā ar ASS bija statistiski nozīmīgi pārāks primārā mērķa kritērija – insulta (hemorāģiska, išēmiska vai nenorādīta) vai sistēmiskas embolijas – novēršanā (skatīt 8. tabulā).

8. tabula. Galvenie efektivitātes galarezultāti pacientiem ar priekškambaru mirgošanu AVERROES pētījumā

 

Apksabāns

ASS

Riska attiecība

 

 

N = 2807

N = 2791

(95% TI)

p vērtība

 

n (%/gadi)

n (%/gadi)

 

 

Insults vai sistēmiska embolija*

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

Insults

 

 

 

 

išēmisks vai nenorādīts

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

hemorāģisks

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

Sistēmiska embolija

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Insults, sistēmiska embolija, MI

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

vai vaskulāra nāve*

 

 

 

 

Miokarda infarkts

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Vaskulāra nāve

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Visu iemeslu nāve

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Novērtēts ar secīgas testēšanas stratēģiju, lai kontrolētu kopējo I tipa kļūdu pētījumā.

† Sekundārais mērķa kritērijs

Masīvas asiņošanas sastopamības ziņā nebija statistiski nozīmīgas atšķirības starp apiksabānu un ASS (skatīt 9. tabulā).

9. tabula. Asiņošanas gadījumi pacientiem ar priekškambaru mirgošanu AVERROES pētījumā

 

Apiksabāns

ASS

Riska attiecība

p vērtība

 

N = 2798

N = 2780

(95% TI)

 

 

n(%/gadi)

n (%/gadi)

 

 

Masīva asiņošana*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Letāla, n

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Intrakraniāla, n

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Masīva +

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

KNNMA†

 

 

 

 

 

Kopā

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

 

 

 

 

 

 

*Masīva asiņošana definēta pēc Starptautiskās Trombozes un hemostāzes biedrības (ISTH) kritērijiem.

† Klīniski nozīmīga nemasīva asiņošana

DVT un PE terapija, DVT un PE recidīvu profilakse (VTEt)

Klīniskā programma (pētījums AMPLIFY – apiksabāna salīdzināšanai ar enoksaparīnu/varfarīnu un AMPLIFY-EXT – apiksabāna salīdzināšanai ar placebo) bija izveidota tā, lai pierādītu apiksabāna efektivitāti un drošumu, ārstējot DVT un/vai PE (pētījumā AMPLIFY), kā arī lietojot ilgākai profilaktiskai DVT un/vai PE recidīvu terapijai pēc tam, kad pabeigta 6–12 mēnešus ilga DVT un/vai PE ārstēšana ar antikoagulantiem (pētījumā AMPLIFY-EXT). Abi pētījumi bija randomizēti, ar paralēlām grupām, dubultmaskēti un starptautiski. Tajos bija iekļauti pacienti ar simptomātisku proksimālu DVT vai simptomātisku PE. Par visiem galvenajiem drošuma un efektivitātes mērķa kritērijiem tika saņemts neatkarīgas, pētījuma organizētājiem nepazīstamas komitejas viedoklis.

PĒTĪJUMS AMPLIFY

Pētījumā AMPLIFY 5395 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar apiksabānu (perorāli pa 10 mg apiksabāna divas reizes dienā 7 dienas un vēlāk pa 5 mg apiksabāna divas reizes dienā 6 mēnešus) vai enoksaparīnu pa 1 mg/kg divas reizes dienā subkutāni vismaz 5 dienu garumā (līdz sasniedz INR ≥ 2) un varfarīnu (līdz sasniedz mērķa INR 2,0–3,0) perorāli 6 mēnešu garumā.

Dalībnieku vidējais vecums bija 56,9 gadi, un 89,8% randomizēto pacientu bija neprovocēti VTE gadījumi.

Varfarīna lietošanai randomizētiem pacientiem vidējais laiks, kurā tie atradās terapeitiskajā diapazonā (INR 2,0–3,0), procentuāli bija 60,9%. Apiksabāns samazināja simptomātisku VTE recidīvu gadījumu sastopamību un ar šādiem gadījumiem saistītu mirstību dažādos centrālā TTR diapazona līmeņos, un visaugstākajā TTR kvartilē attiecībā pret centru relatīvais risks salīdzinājumā ar enoksaparīnu/varfarīnu bija 0,79 (95% TI, 0,39–1,61).

Pētījuma laikā saskaņā ar vērtēšanas kritēriju (apstiprinātas recidivējošas simptomātiskas VTE – neletālas DVT vai neletālas PE, vai ar VTE saistītu nāves gadījumu sastopamības) analīzes apvienotajiem mērķa kritērijiem tika novērots, ka apiksabāns nav mazāk iedarbīgs par enoksaparīnu/varfarīnu (skatīt 10. tabulu).

10. tabula. Pētījumā AMPLIFY iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

 

Apiksabāns

Enoksaparīns/varfa

Relatīvais risks

 

N=2609

rīns

(95% TI)

 

N=2635

 

n (%)

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

VTE vai tās izraisīta

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

nāve

 

 

 

 

 

 

 

DVT

20 (0,7)

33 (1,2)

 

 

 

 

 

PE

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

Ar VTE saistīta

12 (0,4)

15 (0,6)

 

nāve

 

 

 

 

 

 

 

VTE vai jebkura

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

iemesla izraisīta nāve

 

 

 

 

 

 

 

Ar VTE vai

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

SAS saistīta nāve

 

 

 

VTE, ar VTE saistīta

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

nāve vai masīva

 

 

 

asiņošana

 

 

 

 

 

 

 

* Nebija mazāk iedarbīgs par enoksaparīnu/varfarīnu (p vērtība < 0,0001)

Apiksabāna VTE sākumterapijas efektivitāte visiem pacientiem, kuriem tika ārstēta PE (relatīvais risks 0,9; 95% TI, 0,5–1,6) vai DVT (relatīvais risks 0,8; 95% TI, 0,5–1,3), bija vienāda. Efektivitāte apakšgrupās, tostarp tajās, kas bija definētas pēc vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa (ĶMI), nieru darbības, PE indeksa, DVT radīto trombu lokalizācijas un heparīna lietošanas anamnēzē, kopumā bija vienāda.

Primārais drošumu raksturojošais vērtēšanas mērķa kritērijs bija masīvas asiņošanas sastopamība. Šajā pētījumā primārajā, ar drošumu saistītajā mērķa kritērijā apiksabāns bija statistiski pārāks par enoksaparīnu/varfarīnu (relatīvais risks 0,31; 95% TI, 0,17–0,55, p-vērtība < 0,0001) (skatīt

11. tabulu).

11. tabula. Pētījumā AMPLIFY iegūtie asiņošanas sastopamību raksturojošie rezultāti

 

Apiksabāns

Enoksaparīns/

Relatīvais risks

 

N=2676

varfarīns

(95% TI)

 

n (%)

N=2689

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Masīva asiņošana

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

 

 

 

 

Masīva asiņošana +

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

KNNMA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sīka asiņošana

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

 

 

 

 

 

 

Visas formas

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

 

 

 

 

 

 

Apiksabāna grupā apstiprināta masīva asiņošana un KNNMA formas asiņošana jebkurā organisma daļā parasti tika novērota retāk nekā enoksaparīna/varfarīna grupā. Masīva kuņģa-zarnu trakta asiņošana (saskaņā ar STHB klasifikāciju) tika novērota 6 (0,2%) ar apiksabānu ārstētiem pacientiem un 17 (0,6%) ar enoksaparīnu/varfarīnu ārstētiem pacientiem.

PĒTĪJUMS AMPLIFY-EXT

Pētījumā AMPLIFY-EXT kopā piedalījās 2482 pacienti, kuriem bija pabeigta 6–12 mēnešus ilga sākumterapija ar antikoagulantiem. Šiem pacientiem tika randomizēti nozīmēta 12 mēnešus ilga ārstēšana ar 2,5 mg lielām apiksabāna devām divas reizes dienā, 5 mg lielām apiksabāna devām divas reizes dienā vai placebo lietošana. No šiem pacientiem 836 pacienti (33,7%) pirms iekļaušanas pētījumā AMPLIFY-EXT bija piedalījušies pētījumā AMPLIFY.

Dalībnieku vidējais vecums bija 56,7 gadi, un 91,7% randomizēto pacientu bija neprovocēti VTE gadījumi.

Šajā pētījumā abas apiksabāna devas bija statistiski pārākas par placebo primārajā mērķa kritērijā, kas bija definēts kā simptomātisku recidivējošu VTE – neletālu DVT vai neletālu PE, vai jebkura iemesla izraisītu nāves gadījumu skaits (skatīt 12. tabulu).

12. tabula. Pētījumā AMPLIFY-EXT iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

 

Apiksabāns

Apiksabāns

Placebo

Relatīvais risks (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

pret placebo

pret placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidivējoša

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

VTE vai

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

jebkura

 

 

 

 

 

iemesla

 

 

 

 

 

izraisīta nāve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DVT*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

PE*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

Jebkura

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

iemesla

 

 

 

 

 

izraisīta nāve

 

 

 

 

 

Recidivējoša

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

VTE vai tās

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

izraisīta nāve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Apiksabāns

Apiksabāns

Placebo

Relatīvais risks (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

pret placebo

pret placebo

 

 

 

 

 

 

Recidivējoša

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

VTE vai ar

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

SAS saistīta

 

 

 

 

 

 

 

 

nāve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neletāla DVT

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

 

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

 

 

 

 

 

 

Neletāla PE

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

 

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

 

 

 

 

 

 

Ar

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

VTE saistīta

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

nāve

 

 

 

 

 

 

 

 

¥ p-vērtība < 0,0001

 

 

 

 

* Par pacientiem, kuriem ir bijis vairāk nekā viens ar jebkuru vērtēšanas mērķa kritēriju saistīts gadījums, tika ziņots tikai par pirmo gadījumu (piemēram, ja dalībniekam ir bijusi gan DVT, gan PE, ir ziņots tikai par DVT)

† Atsevišķiem dalībniekiem var būt bijis vairāk nekā viens gadījums, kas attiecas uz abiem klasifikācijas veidiem.

Apiksabāna efektivitāte saistībā ar VTE recidīvu profilaksi saglabājās visās apakšgrupās, arī tajās, kas definētas pēc vecuma, dzimuma, ĶMI un nieru darbības.

Primārais drošumu raksturojošais vērtēšanas mērķa kritērijs bija masīvas asiņošanas sastopamība ārstēšanas periodā. Pētījuma laikā masīvas asiņošanas sastopamība pēc abu apiksabāna devu lietošanas nebija statistiski nozīmīgi atšķirīga no tās, kas novērota pēc placebo lietošanas. Grupās, kurās divas reizes dienā tika lietotas 2,5 mg lielas apiksabāna devas vai placebo, netika novērota statistiski nozīmīga masīvas asiņošanas + KNNMA formas asiņošanas, sīkas vai jebkuras formas asiņošanas sastopamības atšķirība (skatīt 13. tabulu).

13. tabula. Pētījumā AMPLIFY-EXT iegūtie asiņošanas sastopamību raksturojošie rezultāti

 

Apiksabāns

Apiksabāns

Placebo

Relatīvais risks (95% TI)

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2,5 mg

Apix 5,0 mg

 

(N=840)

(N=811)

(N=826)

pret placebo

pret placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Masīva

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

asiņošana

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Masīva

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

asiņošana +

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

KNNMA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sīka

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

asiņošana

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visas

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

formas

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Masīva kuņģa-zarnu trakta asiņošana (saskaņā ar STHB klasifikāciju) tika novērota 1 (0,1%) ar 5 mg divas reizes dienā lietotām apiksabāna devām ārstētam pacientam, nevienam ar 2,5 mg divas reizes dienā lietotām apiksabāna devām ārstētam pacientam un 1 (0,1%) placebo saņēmušam pacientam.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ELIQUIS vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar venozu un arteriālu emboliju un trombozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Absolūtā apiksabāna biopieejamība devām līdz 10 mg ir aptuveni 50%. Apiksabāns strauji uzsūcas un sasniedz maksimālo koncentrāciju (Cmax) 3 līdz 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Lietojot devas līdz 10 mg kopā ar uzturu, netiek ietekmēta apiksabāna AUC vai Cmax. Apiksabānu var lietot neatkarīgi no ēdienreizes.

Lietojot iekšķīgi līdz 10 mg apiksabāna, novēro lineāru farmakokinētiku, kad devas palielināšana izraisa proporcionālu iedarbības pieaugumu. Lietojot devas, kas 25 mg, apiksabāna absorbciju samazina noārdīšanās un tam samazinās biopieejamība. Apiksabāna iedarbības rādītājiem piemīt neliela līdz vidēji izteikta variabilitāte gan vienas personas ietvaros, gan starp dažādām personām attiecīgi ~20% CV un ~30% CV.

Pēc 10 mg apiksabāna lietošanas iekšķīgi 2 sasmalcinātu 5 mg tablešu veidā un izšķīdinot tās 30 ml ūdens, iedarbība bija salīdzināma ar iedarbību pēc 2 veselu 5 mg tablešu iekšķīgas lietošanas. Pēc

10 mg apiksabāna lietošanas iekšķīgi 2 sasmalcinātu 5 mg tablešu veidā ar 30 g ābolu biezeņa Cmax un AUC bija attiecīgi par 20% un 16% zemāki, salīdzinot ar 2 veselu 5 mg tablešu lietošanu. Iedarbības samazinājums nav uzskatāms par klīniski nozīmīgu.

Pēc sasmalcinātas un 60 ml D5Ū izšķīdinātas 5 mg apiksabāna tabletes lietošanas caur nazogastrālo zondi iedarbība bija līdzīga iedarbībai, kas novērota citos klīniskajos pētījumos ar veseliem subjektiem, kuri iekšķīgi saņēma vienu 5 mg apiksabāna tabletes devu.

Ņemot vērā paredzamo devai proporcionālo apiksabāna farmakokinētisko profilu, veiktajos pētījumos gūtie biopieejamības rezultāti ir piemērojami mazākām apiksabāna devām.

Izkliede

Cilvēkam ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 87% zāļu. Izkliedes tilpums (Vss) ir aptuveni 21 litrs.

Biotransformācija un eliminācija

Apiksabāns tiek eliminēts, izmantojot vairākus ceļus. Pēc apiksabāna devas ievadīšanas cilvēkiem aptuveni 25% no devas izdalījās metabolītu veidā un tos pārsvarā konstatēja fēcēs. Renālā ekskrēcija veido aptuveni 27% no kopējā apiksabāna klīrensa. Klīniskajos un neklīniskajos pētījumos tika novērota arī attiecīgi izdalīšanās ar žulti un tieša ekskrēcija zarnu traktā.

Apiksabāna totālais klīrenss ir aptuveni 3,3 l/h un eliminācijas pusperiods – aptuveni 12 stundas.

O-demetilācija un hidroksilācija 3-oksipiperidinila daļā ir galvenās biotransformācijas vietas. Apiksabāna metabolismā piedalās galvenokārt CYP3A4/5 un nedaudz arī CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 un 2J2. Cilvēka plazmā galvenais ar zāļvielu saistītais komponents ir neizmainīts apiksabāns, cirkulācijā nav sastopami aktīvi metabolīti. Apiksabāns ir transportolbaltumvielu, P-gp un krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein – BCRP) substrāts.

Nieru darbības traucējumi

Apiksabāna maksimālās koncentrācijas laikā nenovēroja ietekmi uz nieru funkciju. Novērtējot noteikto kreatinīna klīrensu, tika konstatēta samazinātas nieru funkcijas saistība ar palielinātu

apiksabāna iedarbību. Personām ar viegliem (kreatinīna klīrenss 51-80 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30-50 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15-29 ml/min) nieru darbības traucējumiem apiksabāna plazmas koncentrācija (AUC) pieauga par attiecīgi 16%, 29% un 44% salīdzinājumā ar personām ar normālu kreatinīna klīrensu. Nieru darbības traucējumiem nav būtiskas ietekmes uz apiksabāna plazmas koncentrāciju un anti-FXa aktivitāti.

Pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS), lietojot vienreizēju apiksabāna 5 mg devu tūlīt pēc hemodialīzes, apiksabāna AUC palielinājās par 36 % salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru funkciju. Hemodialīze, kas uzsākta divas stundas pēc vienreizējas apiksabāna 5 mg devas lietošanas pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS), samazināja apiksabāna AUC par 14%, kas atbilda apiksabāna dialīzes klīrensam 18 ml/min. Tāpēc maz ticams, ka hemodialīze var kļūt par efektīvu apiksabāna pārdozēšanas ārstēšanas līdzekli.

Aknu darbības traucējumi

Pētījumā, kurā tika salīdzinātas 8 personas ar viegliem aknu darbības traucējumiem – A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits 5 (n = 6) un punktu skaits 6 (n = 2) un 8 personas ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits 7 (n = 6) un punktu skaits 8 (n = 2) ar 16 veselām kontroles personām, personām ar aknu darbības traucējumiem netika konstatētas vienreizējas 5 mg apiksabāna devas farmakokinētikas un farmakodinamikas izmaiņas. Izmaiņas anti-Xa faktora aktivitātē un INR bija līdzīgas veselām personām un personām ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (vecākiem par 65 gadiem) novēro augstākas plazmas koncentrācijas nekā jaunākiem pacientiem – vidējās AUC vērtības ir aptuveni par 32% augstākas, bet Cmax neatšķiras.

Dzimums

Apiksabāna iedarbība sievietēm bija apmēram par 18% lielāka nekā vīriešiem.

Etniskā piederība un rase

Analizējot I fāzes pētījumu rezultātus, netika konstatētas būtiskas atšķirības apiksabāna farmakokinētikā baltās/kaukāziešu rases, aziātu un melnās/afroamerikāņu rases personām. Farmakokinētikas analīžu rezultāti pacientiem, kuri saņēma apiksabānu visumā atbilda šiem I fāzes pētījumu rezultātiem.

Ķermeņa masa

Salīdzinot ar personām, kuru ķermeņa masa ir no 65 līdz 85 kg, personām ar ķermeņa masu > 120 kg novēro par aptuveni 30% mazāku apiksabāna iedarbību un personām ar ķermeņa masu < 50 kg – par aptuveni 30% lielāku iedarbību.

Farmakokinētikā/farmakodinamikā attiecība

Pēc plaša apiksabāna devu diapazona (0,5 – 50 mg) lietošanas tika pētīta farmakokinētikas/farmakodinamikas (FK/FD) saistība starp apiksabāna plazmas koncentrāciju un vairākiem FD mērķa kritērijiem (anti-FXa aktivitāte, INR, PT, aPTT). Saistību starp apiksabāna plazmas koncentrāciju un anti-Xa faktora aktivitāti vislabāk raksturo lineārais modelis. Pacientiem novērotā FK/FD saistība atbilda veselām personām novērotajai saistībai.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti, fertilitāti un embrija-augļa attīstību, un juvenilo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Nozīmīgākā iedarbība, kas tika novērota atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, bija saistīta ar apiksabāna farmakodinamisko iedarbību uz asins koagulācijas raksturlielumiem. Toksicitātes pētījumos tika atklāta neliela vai nekāda asiņošanas noslieces palielināšanās. Tomēr, tā kā to varētu

izraisīt vājāka neklīnisko sugu jutība, salīdzinot ar cilvēkiem, šis rezultāts jāinterpretē uzmanīgi, ekstrapolējot to uz cilvēkiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Bezūdens laktoze

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Nātrija kroskarmeloze

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts (E470b)

Apvalks:

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns (E1518)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija-PVH/PVdH blisteri. Kastītes ar 10, 20, 60, 168 un 200 apvalkotām tabletēm.

Alumīnija-PVH/PVdH perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā ar 60 x 1 apvalkotu tableti un 100 x 1 apvalkotu tableti.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 18. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Eliquis 5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg apiksabāna (apixaban).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra 5 mg apvalkotā tablete satur 102,86 mg laktozes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Rozā, ovālas tabletes ar iespiestu skaitli 894 vienā pusē un 5 – otrā pusē.

4.Klīniskā informācija

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pieaugušiem pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem riska faktoriem, tādiem, kā tranzitora išēmiska lēkme (TIL), vecums 75 gadi, hipertensija, cukura diabēts, simptomātiska sirds mazspēja ( II klase pēc NYHA klasifikācijas).

Dziļo vēnu trombozes (DVT) un plaušu embolijas (PE) ārstēšana, kā arī recidivējošas DVT un PE profilakse pieaugušajiem (informāciju par hemodinamiski nestabiliem PE slimniekiem skatīt

4.4. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVAF)

Apiksabāna ieteicamā deva ir 5 mg, ko lieto iekšķīgi divas reizes dienā.

Devas samazināšana

Apiksabāna ieteicamo devu 2,5 mg lietošanai divas reizes dienā nozīmē pacientiem ar NVPM, kuriem ir vismaz divas no sekojošām pazīmēm: vecums 80 gadi, ķermeņa masa 60 kg vai kreatinīns serumā 1,5 mg/dl (133 mikromoli/l).

Terapija jāturpina ilgstoši.

DVT un PE terapija, DVT un PE recidīvu profilakse (VTEt)

Akūtas DVT, kā arī PE ārstēšanai ieteicamā apiksabāna deva ir 10 mg perorāli divas reizes dienā pirmās 7 dienas un vēlāk 5 mg perorāli divas reizes dienā. Saskaņā ar pieejamajām ārstēšanas vadlīnijām īslaicīgu (vismaz 3 mēnešus ilgu) terapiju jāpamato ar pārejošiem riska faktoriem (piemēram, nesen bijusi operācija, trauma vai imobilizācija).

DVT un PE recidīvu profilaksei ieteicamā apiksabāna deva ir 2,5 mg perorāli divas reizes dienā. Ja indikācija ir DVT un PE recidīvu profilakse, tad zāļu lietošana pa 2,5 mg divas reizes dienā jāsāk pēc tam, kad ir pabeigta 6 mēnešus ilga ārstēšana ar apiksabānu (lietojot pa 5 mg divas reizes dienā) vai citu antikoagulantu (saskaņā ar 1. tabulā sniegtajiem norādījumiem; skatīt arī 5.1. apakšpunktu).

1. tabula

 

Devu shēma

Maksimālā dienas deva

 

 

 

DVT vai PE ārstēšana

Pirmās 7 dienas pa 10 mg divas reizes

20 mg

 

dienā

 

 

 

 

 

Vēlāk pa 5 mg divas reizes dienā

10 mg

 

 

 

DVT un/vai PE recidīvu profilakse

2,5 mg divas reizes dienā

5 mg

pēc tam, kad pabeigta 6 mēnešus

 

 

ilga DVT vai PE ārstēšana

 

 

Visas terapijas ilgums jānosaka individuāli, kad rūpīgi izvērtēta terapijas sniegtā ieguvuma un asiņošanas riska attiecība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izlaista deva

Ja deva tiek izlaista, pacientam Eliquis jālieto nekavējoties, un pēc tam lietošana jāturpina divas reizes dienā, kā iepriekš.

Terapijas maiņa

No parenterālas antikoagulantu ievadīšanas uz Eliquis (un otrādi) var pāriet nākamās plānotās devas laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nav atļauta vienlaicīga šo zāļu lietošana.

Pāreja no K vitamīna antagonista (KVA) uz Eliquis

Mainot pacienta terapiju no K vitamīna antagonista (KVA) uz Eliquis, jāpārtrauc varfarīna vai cita KVA lietošana un Eliquis jāsāk lietot tad, kad Starptautiskais standartizētais koeficients (INR - international normalised ratio) ir < 2.

Pāreja no Eliquis uz KVA terapiju

Mainot pacienta terapiju no Eliquis uz KVA, Eliquis jāturpina lietot vēl vismaz 2 dienas pēc KVA terapijas sākuma. Pēc 2 dienu ilgas Eliquis un KVA līdztekus terapijas pirms kārtējās Eliquis devas jānosaka INR. Vienlaicīga terapija ar Eliquis un KVA jāturpina, kamēr INR ir 2.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem jāpiemēro šādi ieteikumi:

-VTE profilaksei pēc plānveida gūžas vai ceļa locītavas endoprotezēšanas operācijas (VTEp), DVT vai PE ārstēšanai un DVT vai PE recidīvu profilaksei (VTEt) devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

-insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM un gados vecākiem pacientiem (≥ 80 gadus veciem pacientiem) vai pacientiem ar mazu ķermeņa masu (≤ 60 kg), kuriem kreatinīna līmenis serumā ir ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromoli/l), devas pielāgošana ir nepieciešama un ir aprakstīta iepriekš. Ja nav spēkā citi devas samazināšanas kritēriji (vecums, ķermeņa masa), devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrensu 15–29 ml/min) jāpiemēro šādi ieteikumi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu):

- DVT un PE ārstēšanai, kā arī DVT un PE (VTEt) recidīvu profilaksei apiksabāns jālieto piesardzīgi,

- insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM ir jāsaņem mazāka apiksabāna deva – pa 2,5 mg divas reizes dienā.

Par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, klīniskās pieredzes nav, tādēļ apiksabāns nav ieteicams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Eliquis ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimībām, kas saistītas ar koagulopātiju un klīniski būtisku asiņošanas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Zāles nav ieteicamas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Zāles jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar palielinātu aknu enzīmu alanīna aminotransferāzes (AlAT)/aspartāta aminotransferāzes (AsAT) > 2 x NAR vai kopējā bilirubīna ≥ 1,5 x NAR koncentrāciju tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tādēļ Eliquis šai pacientu grupai jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Jāpārbauda aknu funkcionālie testi pirms tiek sākta terapija ar Eliquis.

Ķermeņa masa

VTEt – deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

NVPM – devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien nav kritēriju devas samazināšanai (skatīt „Devas samazināšana” 4.2. apakšpunkta sākumā).

Dzimums

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

VTEt – deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

NVPM – devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien nav kritēriju devas samazināšanai (skatīt „Devas samazināšana” 4.2. apakšpunkta sākumā).

Kardioversija (NVPM)

Pacienti, kuriem paredzēta kardioversija, drīkst turpināt apiksabāna lietošanu.

Pediatriskā populācija

Eliquis drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīti. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai

Eliquis jānorij, uzdzerot ūdeni; zāles var lietot kopā ar ēdienu vai starp ēdienreizēm.

Pacientiem, kas nevar norīt veselas tabletes, Eliquis tabletes var sasmalcināt un izšķīdināt ūdenī vai 5% dekstrozes šķīduma ūdenī (D5Ū), vai ābolu sulā vai sajaukt ar ābolu biezeni, un nekavējoties lietot iekšķīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Cita alternatīva, Eliquis tabletes var sasmalcināt un izšķīdināt 60 ml ūdens vai D5Ū un nekavējoties ievadīt caur nazogastrālo zondi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sasmalcinātas Eliquis tabletes ūdenī, D5Ū, ābolu sulā un ābolu biezenī ir stabilas līdz 4 stundām.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Akūta klīniski būtiska asiņošana.

Aknu slimība, kas saistīta ar koagulopātiju un klīniski būtisku asiņošanas risku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Bojājums vai stāvoklis, ja tas tiek uzskatīts par ar masīvas asiņošanas riska faktoru. Tas var būt pašreizēja vai nesena gastrointestināla ulcerācija, malignas neoplazmas ar augstu asiņošanas risku, nesena cerebrāla vai spināla trauma, nesen veikta galvas smadzeņu, muguras smadzeņu vai acu operācija, nesen pārciesta intrakraniāla hemorāģija, diagnosticēta vai iespējama barības vada vēnu varikoze, arteriovenozas malformācijas, asinsvadu aneirismas vai izteiktas intraspinālas vai intracerebrālas asinsvadu patoloģijas.

Vienlaicīga terapija ar jebkādu citu antikoagulantu, piemēram, nefrakcionētu heparīnu (UFH - unfractionated heparin), mazmolekulāriem heparīniem (enoksaparīnu, dalteparīnu u.c.), heparīna atvasinājumiem (fondaparinuksu u.c.), perorāliem antikoagulantiem (varfarīnu, rivaroksabānu, dabigatrānu u.c.), izņemot specifisku situāciju, kad tiek mainīta terapija uz vai no antikoagulanta (skatīt 4.2. apakšpunktu) vai UFH tiek ievadīts devās, kādas nepieciešamas centrāla venoza vai arteriāla katetra caurlaidības saglabāšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Asiņošanas risks

Tāpat kā citu antikoagulantu lietošanas gadījumā, pacienti, kas lieto Eliquis, rūpīgi jānovēro, vai viņiem neparādās asiņošanas pazīmes. Zāles ieteicams lietot piesardzīgi situācijās, kad ir palielināts asiņošanas risks. Eliquis lietošana jāpārtrauc, ja sākas smaga asiņošana (skatīt 4.8. un

4.9. apakšpunktu).

Lai gan netiek prasīts apiksabāna terapijas laikā kontrolēt iedarbību, tomēr kalibrēts kvantitatīvs anti- Xa faktora tests var būt noderīgs īpašās situācijās, kad zināšanas par apiksabāna iedarbību var līdzēt pieņemt klīnisko lēmumu, piemēram, pārdozēšanas un neatliekamas operācijas gadījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citiem hemostāzi ietekmējošiem medikamentiem

Asiņošanas riska paaugstināšanās dēļ kontrindicēta vienlaicīga terapija ar jebkādiem citiem antikoagulantiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Eliquis lietošana kopā ar antiagregantiem paaugstina asiņošanas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, ja pacienti vienlaikus ārstējas ar nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPIL), ieskaitot acetilsalicilskābi.

Pēc operācijas nav ieteicams līdztekus Eliquis lietot citus trombocītu agregāciju kavējošus līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar priekškambaru mirgošanu un stāvokļiem, kuru dēļ nepieciešama mono vai duāla antitrombocitāra terapija, rūpīgi jāizvērtē potenciālais ieguvums un potenciālais risks, iekams šo terapiju kombinēt ar Eliquis.

Klīniskā pētījumā pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ASS līdztekus lietošana palielināja apiksabāna izraisītas masīvas asiņošanas risku no 1,8% gadā līdz 3,4% gadā un varfarīna izraisītas asiņošanas risku – no 2,7% gadā līdz 4,6% gadā. Šajā klīniskajā pētījumā bija ierobežots (2,1%) duālas antitrombocitāras terapijas lietotāju skaits.

Klīniskā pētījumā ar augsta riska pacientiem pēc akūta koronārā sindroma, ko raksturoja multiplas kardiālas un nekardiālas blakusslimības, un kuri lietoja ASS vai ASS kombinācijā ar klopidogrēlu, ziņots par ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis – Starptautiskā Trombozes un hemostāzes biedrība) masīvas asiņošanas riska nozīmīgu pieaugumu apiksabāna ietekmē (5,13% gadā) salīdzinājumā ar placebo (2,04% gadā).

Trombolītiskie līdzekļi akūta išēmiska insulta terapijā

Par trombolītisko līdzekļu lietošanu akūta išēmiska insulta pacientiem, kas saņēmuši apiksabānu, ir ļoti maz datu.

Pacienti ar sirds vārstuļu protēzēm

Eliquis drošums un efektivitāte pacientiem ar sirds vārstuļu protēzēm ar vai bez priekškambaru mirgošanas nav pētīta. Tāpēc šiem pacientiem Eliquis lietošana nav ieteicama.

Operācijas un invazīvas procedūras

Eliquis lietošana jāpārtrauc vismaz 48 stundas pirms plānotas operācijas vai invazīvas procedūras, ja tā saistīta ar mērenu vai augstu asiņošanas risku. Tas attiecas uz operācijām un procedūrām, kuras saistās ar klīniski nozīmīgas asiņošanas varbūtību vai kuru gadījumos asiņošanas risks nav pieļaujams.

Eliquis lietošana jāpārtrauc vismaz 24 stundas pirms plānotās operācijas vai invazīvās procedūras, ja tā saistīta ar nelielu asiņošanas risku. Tas attiecas uz operācijām un procedūrām, kuru gadījumā sagaidāms, ka ikviena asiņošana, kas rastos, būs minimāla, tās lokalizācija nebūs kritiska un asiņošana būs viegli kontrolējama.

Ja operāciju vai invazīvo procedūru nav iespējams atlikt, jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi, ņemot vērā paaugstināto asiņošanas risku. Asiņošanas risks jāsamēro ar iejaukšanās steidzamību.

Pēc invazīvās procedūras vai ķirurģiskās iejaukšanās cik vien drīz iespējams jāatsāk Eliquislietošana ar nosacījumu, ka to atļauj klīniskā situācija un ir nodrošināta adekvāta hemostāze (informāciju par kardioversiju skatīt 4.2. apakšpunktā).

Terapijas īslaicīga pārtraukšana

Antikoagulantu, arī Eliquis terapijas pārtraukšana sakarā ar akūtu asiņošanu, plānotu operāciju vai invazīvu procedūru pacientiem paaugstina trombozes risku. No terapijas pārtraukumiem ir jāizvairās, un, ja kāda iemesla dēļ pretrecēšanas terapija ar Eliquis uz laiku jāpārtrauc, tā ir jāatsāk, cik drīz vien iespējams.

Hemodinamiski nestabili PE pacienti vai pacienti, kuriem nepieciešama trombolīze vai pulmonāla embolektomija

Eliquis kā nefrakcionēta heparīna alternatīva nav ieteicams hemodinamiski nestabiliem pacientiem ar plaušu emboliju, vai kuri var saņemt trombolīzi vai pulmonālu embolektomiju, jo šādās situācijās apiksabāna drošums un efektivitāte nav noteikta.

Pacienti ar aktīvu vēzi

Apiksabāna efektivitāte un drošums, lietojot DVT vai PE ārstēšanai vai DVT un PE recidīvu profilaksei (VTEt) pacientiem ar aktīvu vēzi, nav noteikts.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ierobežoti klīniski dati liecina, ka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15–29 ml/min) plazmā palielinās apiksabāna koncentrācija, kas var palielināt asiņošanas risku. DVT un PE ārstēšanai, kā arī DVT un PE recidīvu profilaksei (VTEt) pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem apiksabāns jālieto piesardzīgi (kreatinīna klīrenss 15–29 ml/min) (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 15–29 ml/min), kā arī gados vecākiem pacientiem

(≥ 80 gadus veciem pacientiem) vai pacientiem mazu ķermeņa masu (≤ 60 kg), kam kreatinīna līmenis serumā ir ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromoli/l), ir jāsaņem mazāka apiksabāna deva – pa 2,5 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/min vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, klīniskās pieredzes nav, tādēļ apiksabāns nav ieteicams (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Lielāks vecums var būt saistīts ar asiņošanas riska palielināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Eliquis kopā ar ASS gados vecākiem pacientiem arī jālieto piesardzīgi potenciāli palielinātā asiņošanas riska dēļ.

Ķermeņa masa

Maza ķermeņa masa (< 60 kg), var palielināties asiņošanas risks (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Eliquis ir kontrindicēts pacientiem ar aknu slimībām, kas saistītas ar koagulopātiju un klīniski būtisku asiņošanas risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Zāles nav ieteicamas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Zāles jālieto piesardzīgi pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu AlAT/AsAT līmeni > 2 x NAR vai kopējo bilirubīnu

≥ 1,5 x NAR tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Tāpēc Eliquis uzmanīgi lietojams šai pacientu grupai (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pirms Eliquis terapijas jāpārbauda aknu funkcionālie testi.

Mijiedarbība ar citohroma P450 3A4 (CYP3A4) un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoriem

Eliquis nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaicīgi saņem ārstēšanu ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piem., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu) un HIV proteāžu inhibitoriem (piem., ritonavīru). Šīs zāles var palielināt apiksabāna iedarbību 2 reizes (skatīt 4.5. apakšpunktu) vai vairāk, ja ir papildu faktori, kas palielina apiksabāna iedarbību (piemēram, smagi nieru darbības traucējumi).

Mijiedarbība ar CYP3A4 un P-gp induktoriem

Eliquis vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem (piem., rifampicīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai asinszāli) var samazināt apiksabāna iedarbību par ~50%. Klīniskajā pētījumā pacientiem ar priekškambaru mirgošanu apiksabānu lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem tika novērota samazināta efektivitāte un lielāks asiņošanas risks nekā lietojot apiksabānu vienu pašu.

Uz pacientiem, kuri vienlaikus tiek sistēmiski ārstēti ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, attiecas šādi ieteikumi (skatīt 4.5. apakšpunktu):

-insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM, kā arī DVT un PE recidīvu profilaksei apiksabāns jālieto piesardzīgi;

-apiksabāna lietošana DVT un PE ārstēšanai nav atļauta, jo var tikt ietekmēta efektivitāte.

Laboratoriskie rādītāji

Izmaiņas asinsreces testos [piem., protrombīna laiks (PT), INR un aktivētā parciālā tromboplastīna laiks (aPTT)] notiek atbilstoši apiksabāna darbības mehānismam. Lietojot plānoto terapeitisko devu, izmaiņas šajos asinsreces testos ir nelielas un tām raksturīga izteikta dažādība (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Informācija par palīgvielām

Eliquis satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

CYP3A4 un P-gp inhibitori

Vienlaicīga apiksabāna un ketokonazola (400 mg vienu reizi dienā) – spēcīga CYP3A4 un P-gp inhibitora lietošana 2 reizes palielina vidējo apiksabāna AUC un 1,6 reizes palielina vidējo apiksabāna Cmax.

Eliquis lietošana nav ieteicama pacientiem, kas vienlaicīgi saņem sistēmisku terapiju ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp inhibitoriem, piemēram, azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu un posakonazolu) un HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paredzams, ka aktīvās vielas, kas nav gan CYP3A4, gan P-gp spēcīgi inhibitori (piemēram, diltiazēms, naproksēns, amiodarons, verapamils, hinidīns), apiksabāna koncentrāciju plazmā palielinās mazāk. Piemēram, diltiazēms (360 mg vienu reizi dienā), tiek uzskatīts par vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un vāju P-gp inhibitoru, un tas palielina vidējo apiksabāna AUC 1,4 reizes un Cmax 1,3 reizes. Naproksēns (vienreizēja 500 mg deva), kas ir P-gp inhibitors, bet nav CYP3A4 inhibitors, 1,5 reizes un 1,6 reizes palielina attiecīgi apiksabāna vidējo AUC un Cmax. Apiksabāna devas pielāgošana nav nepieciešama, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar vājākiem CYP3A4 un/vai P-gp inhibitoriem.

CYP3A4 un P-gp induktori

Vienlaicīga apiksabāna un rifampicīna – spēcīga CYP3A4 un P-gp induktora, lietošana par aptuveni 54% un 42% samazināja attiecīgi vidējo apiksabāna AUC un Cmax. Apiksabāna vienlaicīga lietošana ar citiem spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem (piem., fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu vai asinszāli) arī var samazināt apiksabāna koncentrāciju plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr apiksabāns jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri vienlaikus tiek sistēmiski ārstēti ar spēcīgiem gan CYP3A4, gan P-gp inhibitoriem, kā arī insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei pacientiem ar NVPM, kā arī DVT un PE recidīvu profilaksei. Pacientiem, kuri vienlaikus tiek sistēmiski ārstēti ar spēcīgiem CYP3A4 un P-gp induktoriem, DVT un PE ārstēšanai apiksabāns nav ieteicams, jo var tikt ietekmēta efektivitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antikoagulanti, trombocītu agregācijas inhibitori un NSPIL

Paaugstinātā asiņošanas riska dēļ jebkādu citu antikoagulantu vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēc enoksaparīna (vienreizēja 40 mg deva) un apiksabāna (vienreizēja 5 mg deva) kombinētas lietošanas novēroja aditīvu ietekmi uz anti-Xa faktora aktivitāti.

Vienlaicīgi lietojot apiksabānu un 325 mg ASS vienu reizi dienā, nenovēroja farmakokinētisku vai farmakodinamisku mijiedarbību.

I fāzes pētījumos, vienlaicīgi lietojot apiksabānu un klopidogrelu (75 mg vienu reizi dienā), apiksabānu kombinācijā ar 75 mg klopidogrela un 162 mg ASS vienu reizi dienā vai prasugrelu (pa 60 mg un vēlāk pa 10 mg vienu reizi dienā), netika konstatēts būtisks standarta asins tecēšanas laika pieaugums vai trombocītu agregācijas inhibīcijas pastiprināšanās salīdzinājumā ar antiagregantu lietošanu bez apiksabāna. Asinsreces testu (PT, INR un aPTT) pieaugums atbilda efektam, kādu rada apiksabāns, lietots viens pats.

Naproksēns (500 mg), kurš ir P-gp inhibitors, 1,5 reizes un 1,6 reizes palielināja attiecīgi apiksabāna vidējo AUC un Cmax. Atbilstošu asinsreces testu pieaugumu novēroja apiksabānam. Pēc vienlaicīgas apiksabāna un naproksēna lietošanas netika konstatētas ne izmaiņas arahidonskābes ierosinātajā trombocītu agregācijā, ko ietekmē naproksēns, ne arī klīniski būtisks asins tecēšanas laika pieaugums.

Neskatoties uz šo atradni, var būt indivīdi ar izteiktāku farmakodinamisko atbildes reakciju, kad vienlaikus ar apiksabānu tiek lietoti antiagreganti. Eliquis jālieto piesardzīgi, ja vienlaicīgi tiek lietoti NSPL (to skaitā acetilsalicilskābe), jo šīs zāles parasti palielina asiņošanas risku. Tika ziņots par

nozīmīgi palielinātu asiņošanas risku, kad klīniskā pētījumā pacientiem ar akūtu koronāro sindromu tika lietota trīskārša kombinācija – apiksabāns, ASS un klopidogrels (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīgi ar Eliquis neiesaka lietot zāles, kas var izraisīt nopietnu asiņošanu, piemēram, trombolītiskos līdzekļus, GPIIb/IIIa receptoru antagonistus, tienopiridīnus (piem., klopidogrelu), dipiridamolu, dekstrānu un sulfīnpirazonu.

Citas vienlaicīgi lietotas zāles

Lietojot apiksabānu kopā ar atenololu vai famotidīnu, netika novērota klīniski būtiska farmakokinētiska vai farmakodinamiska mijiedarbība. Vienlaicīgi lietojot 10 mg apiksabāna un 100 mg atenolola, netika novērota klīniski būtiska ietekme uz apiksabāna farmakokinētiku. Pēc abu zāļu vienlaicīgas lietošanas apiksabāna vidējais AUC un Cmax bija par 15% un 18% zemāks, nekā

monoterapijas gadījumā. Lietojot 10 mg apiksabāna kopā ar 40 mg famotidīna, nenovēroja ietekmi uz apiksabāna AUC vai Cmax.

Apiksabāna ietekme uz citām zālēm

In vitro pētījumos ar apiksabānu pie koncentrācijām, kas bija būtiski augstākas nekā maksimālās koncentrācijas plazmā, pacientiem netika novērota inhibējoša ietekme uz CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vai CYP3A4 (IC50 > 45 M) un tika novērota neliela inhibējoša ietekme uz CYP2C19 (IC50 > 20 M). Līdz koncentrācijai 20 M apiksabāns neinducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4/5. Tādēļ nav paredzams, ka apiksabāns ietekmēs to vienlaicīgi lietoto zāļu klīrensu, kuras metabolizē šie enzīmi. Apiksabāns nav nozīmīgs P-gp inhibitors.

Veselām personām veiktajos pētījumos, kā aprakstīts turpmāk, apiksabāns būtiski neietekmēja digoksīna, naproksēna vai atenolola farmakokinētiku.

Digoksīns

Vienlaicīga apiksabāna (20 mg vienu reizi dienā) un digoksīna (0,25 mg vienu reizi dienā), P-gp substrāta, lietošana neietekmēja digoksīna AUC un Cmax. Tādējādi apiksabāns neinhibē P-gp substrātu transportu.

Naproksēns

Vienlaicīgi lietojot vienreizēju apiksabāna (10 mg) un naproksēna (500 mg), bieži izmantota NSPIL, devu, naproksēna AUC vai Cmax nemainījās.

Atenolols

Vienlaicīgi lietojot vienreizēju apiksabāna (10 mg) un atenolola (100 mg), bieži izmantota beta blokatora, devu, atenolola farmakokinētika nemainījās.

Aktivētā ogle

Aktivētās ogles lietošana samazina apiksabāna iedarbību (skatīt 4.9. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par apiksabāna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti. Apiksabānu grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai apiksabāns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie dati dzīvniekiem liecina, ka apiksabāns izdalās pienā. Analizējot žurku pienu, tika konstatēta augsta zāļu koncentrācijas attiecība pienā un mātes plazmā (Cmax aptuveni 8, AUC aptuveni 30), iespējams, dēļ aktīvā zāļu transporta pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem un zīdaiņiem.

Jāpieņem lēmums, vai nu pārtraukt zīdīšanu, vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar apiksabānu.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem, kuros lietots apiksabāns, netika konstatēta ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Eliquis neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Apiksabāna lietošanas drošums ir vērtēts 4 III fāzes klīniskajos pētījumos, iesaistot vairāk nekā 15 000 pacientu – vairāk nekā 11 000 pacientu NVPM pētījumos un vairāk nekā 4000 pacientu VTE ārstēšanas (VTEt) pētījumos. Šajos pētījumos vidējais kopējais zāļu lietošanas ilgums bija attiecīgi 1,7 gadi un 221 diena (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Biežas blakusparādības bija hemorāģijas, sasitumi, deguna asiņošana un hematomu rašanās (informāciju par nevēlamajām blakusparādībām pa indikācijām skatīt 2. tabulā).

NVPM pētījumos, kuru laikā apiksabāns tika salīdzināts ar varfarīnu vai acetilsalicilskābi, ar asiņošanu saistīto apiksabāna izraisīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija attiecīgi 24,3% un 9,6%. Pētījumā, kura laikā apiksabāns tika salīdzināts ar varfarīnu, pēc apiksabāna lietošanas novērotas plašas (saskaņā ar STHB klasifikāciju) kuņģa-zarnu trakta (arī KZT augšdaļas, un lejasdaļas, kā arī taisnās zarnas) asiņošanas sastopamība bija 0,76% gadā. Plašas intraokulāras asiņošanas (saskaņā ar STHB klasifikāciju) sastopamība pēc apiksabāna lietošanas bija 0,18% gadā.

VTEt pētījumos, kuru laikā apiksabāns tika salīdzināts ar enoksaparīnu/varfarīnu vai placebo, ar asiņošanu saistīto apiksabāna izraisīto nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija attiecīgi 15,6 un 13,3% (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

2. tabulā apkopotas blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam šādās gradācijās: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) NVPM un VTEt gadījumā.

2. tabula

Orgānu sistēmu klase

Insulta un sistēmiskas embolijas

DVT un

 

profilaksei pieaugušiem

PE terapija, DVT

 

pacientiem ar NVPM un vienu

un PE recidīvu

 

vai vairākiem riska faktoriem

profilakse (VTEt)

 

(NVPM)

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Hipersensitivitāte, alerģiska tūska un

Retāk

-

anafilakse

 

 

Nieze

Retāk

Retāk*

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Cerebrāla hemorāģija

Retāk

Reti

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

Hemorāģija acī (tai skaitā konjunktīvas

Bieži

Retāk

hemorāģijas)

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Hemorāģija, hematoma

Bieži

Bieži

Orgānu sistēmu klase

Insulta un sistēmiskas embolijas

DVT un

 

profilaksei pieaugušiem

PE terapija, DVT

 

pacientiem ar NVPM un vienu

un PE recidīvu

 

vai vairākiem riska faktoriem

profilakse (VTEt)

 

(NVPM)

 

Intraabdomināla hemorāģija

Retāk

-

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

Deguna asiņošana

Bieži

Bieži

Asiņu spļaušana

Retāk

Retāk

Elpceļu hemorāģija

Reti

Reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

Gastrointestināla hemorāģija

Bieži

Bieži

Hemoroidāla hemorāģija, mutes

Retāk

-

hemorāģija

 

 

Asiņaini izkārnījumi

Retāk

Retāk

Taisnās zarnas hemorāģija, smaganu

Bieži

Bieži

asiņošana

 

 

Retroperitoneāla hemorāģija

Reti

-

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Ādas izsitumi

Retāk

-

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Hematūrija

Bieži

Bieži

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Patoloģiska vagināla hemorāģija,

Retāk

Retāk

uroģenitāla hemorāģija

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Ievadīšanas vietas asiņošana

Retāk

-

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

Pozitīvs tests uz slēptām asinīm

Retāk

Retāk

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

 

 

 

 

Sasitums

Bieži

Bieži

 

 

 

Traumatiska hemorāģija, asiņošana pēc

Retāk

Retāk

procedūras, incīzijas vietas asiņošana

 

 

* CV185057 pētījumā (ilgtermiņa VTE profilakse) netika ziņots par ģeneralizētas niezes gadījumiem

Tāpat kā lietojot jebkuru antikoagulantu, Eliquis lietošana var būt saistīta ar palielinātu slēptas vai atklātas asiņošanas risku no jebkuriem audiem vai orgāniem, kas var radīt posthemorāģisku anēmiju. Pazīmes, simptomi un smagums atšķirsies atkarībā no asiņošanas vietas un intensitātes vai apjoma (skatīt 4.4 un 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9.Pārdozēšana

Eliquis nav antidota. Apiksabāna pārdozēšana var palielināt asiņošanas risku. Hemorāģisku komplikāciju gadījumā ārstēšana jāpārtrauc un jāizmeklē asiņošanas iemesls. Jāapsver atbilstošas ārstēšanas uzsākšana, piem., ķirurģiska hemostāze vai svaigi saldētas plazmas transfūzija.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos veselām personām 3 līdz 7 dienas iekšķīgi lietojot apiksabānu devās līdz 50 mg dienā (25 mg divas reizes dienā (bid) 7 dienas vai 50 mg vienu reizi dienā (od) 3 dienas) netika novērotas klīniski būtiskas blakusparādības.

Veseliem subjektiem aktivētās ogles lietošana 2 un 6 stundas pēc 20 mg lielas apiksabāna devas samazināja vidējo apiksabāna AUC attiecīgi par 50% un 27%, bet neietekmēja Cmax. Vidējais apiksabāna eliminācijas pusperiods samazinājās no 13,4 stundām, ieņemot apiksabānu vienu pašu, līdz 5,3 un 4,9 stundām, 2 un 6 stundas pēc apiksabāna lietojot aktivēto ogli. Tādējādi apiksabāna pārdozēšanas vai nejaušas ieņemšanas gadījumos var būt noderīga aktivētās ogles lietošana.

Ja, izmantojot iepriekš minētos paņēmienus, nav iespējams novērst dzīvībai bīstamu asiņošanu, var apsvērt protrombīna kompleksa koncentrātu (PKK) vai rekombinantā VIIa faktora ievadīšanu. Eliquis farmakodinamiskās iedarbības pārtraukšana, par ko liecināja izmaiņas trombīna veidošanās testā, parādījās infūzijas beigās un sasniedza sākuma vērtību 4 stundās pēc 4-faktoru PKK 30 minūšu infūzijas sākšanas veseliem subjektiem. Tomēr nav klīniskas pieredzes par 4-faktoru PKK līdzekļu lietošanu, lai apturētu asiņošanu indivīdiem, kas ir saņēmuši Eliquis. Šobrīd nav pieredzes par rekombinantā VIIa faktora lietošanu personām, kas saņem apiksabānu. Atkarībā no asiņošanas samazināšanās var apsvērt atkārtotu rekombinantā VIIa faktora ievadīšanu un devas titrēšanu.

Atkarībā no eksperta pieejamības lokāli, masīvas asiņošanas gadījumā nepieciešama koagulācijas eksperta konsultācija.

Nozīmējot iekšķīgi vienreizēju 5 mg apiksabāna devu pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, hemodialīze samazināja apiksabāna AUC par 14 %. Tāpēc maz ticams, ka hemodialīze var kļūt par efektīvu apiksabāna pārdozēšanas ārstēšanas līdzekli.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiski līdzekļi, tiešie Xa faktora inhibitori, ATĶ kods: B01AF02

Darbības mehānisms

Apiksabāns ir spēcīgs, iekšķīgi lietojams, atgriezenisks, tiešs un izteikti selektīvs Xa faktora inhibitors. Asins recēšanas mazināšanai tam nav nepieciešams antitrombīns III. Apiksabāns inhibē brīvo un pie tromba piesaistīto Xa faktoru un protrombināzi. Apiksabāns tieši neietekmē trombocītu agregāciju, bet tā tiek ietekmēta netieši, kavējot trombīna veidošanos. Inhibējot Xa faktoru, apiksabāns kavē trombīna veidošanos un trombu attīstību. Apiksabāna preklīniskajos pētījumos, dzīvnieku modeļiem lietojot devas, pie kurām saglabājās hemostāze, tika konstatēta asins reci mazinoša iedarbība, novēršot arteriālu un venozu trombozi.

Farmakodinamiskā iedarbība

Apiksabāna farmakodinamiskā iedarbība atbilst tā darbības mehānismam (FXa inhibīcijai). Apiksabāna izraisītās FXa inhibīcijas dēļ pieaug asinsreces testu rezultāti, piemēram, protrombīna laiks (PT), INR un aktivētā parciālā tromboplastīna laiks (aPTT). Lietojot plānoto terapeitisko devu, izmaiņas šajos asinsreces testos ir nelielas un tām raksturīga izteikta variabilitāte. Šos testus nav ieteicams izmantot apiksabāna farmakodinamiskās iedarbības novērtēšanai. Trombīna veidošanās testā apiksabāns samazināja endogēno trombīna potenciālu – trombīna veidošanās rādītāju cilvēka plazmā.

Apiksabānam konstatēta arī anti-FXa aktivitāte, par ko liecina Xa faktora enzīma aktivitātes samazināšanās, daudzos komerciālos anti-FXa komplektos, tomēr rezultāti komplektiem atšķiras. Klīnisko pētījumu dati pieejami tikai Rotachrom® heparīna hromogēnai analīzei. Anti-FXa aktivitātei piemīt ļoti tieša saistība ar apiksabāna koncentrāciju plazmā – tai novēro maksimumu laikā, kad apiksabāns sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā. Saistība starp apiksabāna koncentrāciju plazmā un anti-FXa aktivitāti ir apmēram lineāra plašam apiksabāna devas diapazonam.

3. tabulā redzama sagaidāmā stabilā stāvokļa iedarbība un anti-Xa faktora aktivitāte. Pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu, kuri apiksabānu lietoja insulta un sistēmiskas embolijas profilaksei, rezultāti norāda, ka svārstības no augstākā līdz zemākajam līmenim bija mazāk kā 1,7 reizes. Pacientiem, kuri apiksabānu lietoja DVT un PE ārstēšanai vai recidivējoša DVT un PE profilaksei, rezultāti norāda, ka svārstības no augstākā līdz zemākajam līmenim bija mazāk kā 2,2 reizes.

3. tabula. Sagaidāmā apiksabāna līdzsvara stāvokļa iedarbība un anti-Xa aktivitāte

 

Apix.

Apix.

Apix. anti-Xa

Apix. anti-Xa

 

Cmax (ng/ml)

Cmin (ng/ml)

aktivitāte maks.

aktivitāte min.

 

(SV/ml)

(SV/ml)

 

 

 

 

 

Mediāna [5.; 95. procentīle]

 

 

 

 

 

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse: NVPM

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg divas reizes

123 [69; 221]

79 [34; 162]

1,8 [1,0; 3,3]

1,2 [0,51; 2,4]

dienā*

 

 

 

 

5 mg divas reizes

171 [91; 321]

103 [41; 230]

2,6 [1,4; 4,8]

1,5 [0,61; 3,4]

dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DVT un PE terapija, DVT un PE recidīvu profilakse (VTEt)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg divas reizes

67 [30; 153]

32 [11; 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg divas reizes

132 [59; 302]

63 [22; 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 mg divas reizes

251 [111; 572]

120 [41; 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Populācija ar pielāgotu devu pēc 2 no 3 devu samazināšanas kritērijiem ARISTOTLE pētījumā.

Lai gan apiksabāna terapijas laikā nav nepieciešama regulāra zāļu iedarbības kontrole, kalibrēta kvantitatīva anti-Xa faktora analīze var būt noderīga atsevišķos gadījumos, kad informācija par apiksabāna iedarbību var palīdzēt lēmumu pieņemšanā, piem., pārdozēšanas un ārkārtas situācijās.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Insulta un sistēmiskas embolijas profilakse pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVAF)

Klīniskajā programmā (ARISTOTLE: apiksabāns vs varfarīns, AVERROES: apiksabāns vs ASS) pavisam randomizēti 23 799 pacienti, no tiem 11 927 tika randomizēti apiksabāna saņemšanai. Programma tika veidota, lai pierādītu apiksabāna efektivitāti un drošumu insulta un sistēmiskas embolijas profilaksē pacientiem ar nevalvulāras izcelsmes priekškambaru mirgošanu (NVPM) un vienu vai vairākiem papildu riska faktoriem, proti:

iepriekš pārciests insults vai tranzitora išēmiska lēkme (TIL),

vecums 75 gadi,

hipertensija,

cukura diabēts,

simptomātiska sirds mazspēja ( II klase pēc NYHA klasifikācijas).

ARISTOTLE PĒTĪJUMS

ARISTOTLE pētījumā pavisam randomizēts 18 201 pacients dubultmaskētai terapijai ar apiksabānu 5 mg divas reizes dienā (vai 2,5 mg divas reizes dienā atsevišķai pacientu grupai [4,7%]; skatīt

4.2. apakšpunktu) vai varfarīnu (INR mērķlielums robežās 2,0-3,0); pacienti pētījuma medikamentu saņēma vismaz 20 mēnešus. Vidējais vecums bija 69,1 gads, vidējais CHADS2 skalas rādītājs bija 2,1, un 18,9% pacientu bija pārcietuši insultu vai TIL.

Šai pētījumā apiksabāns, vērtējot pēc primārā mērķa kritērija, proti, insulta (hemorāģiska vai išēmiska) un sistēmiskas embolijas novēršanas (skatīt 4. tabulā), bija statistiski nozīmīgi pārāks pār varfarīnu.

4. tabula. Efektivitātes rādītāji pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ARISTOTLE pētījumā

 

Apiksabāns

Varfarīns

Riska attiecība

 

 

N=9120

N=9081

(95% TI)

p vērtība

 

n (%/gadi)

n (%/gadi)

 

 

Insults vai sistēmiska embolija

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Insults

 

 

 

 

išēmisks vai nenorādīts

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

hemorāģisks

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Sistēmiska embolija

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

Pacientiem, kas bija randomizēti varfarīna grupā, procentuālais laiks terapeitiskajās robežās (TTR-time in therapeutic range) (INR 2-3) vidēji bija 66%.

Apiksabāna ietekmē insulta un sistēmiskas embolijas gadījumu skaita samazinājums bija lielāks, salīdzinot ar varfarīnu, visos TTR centra līmeņos; attiecībā pret centrālo lielumu augstākajā TTR kvartilē apiksabāna vs varfarīna riska attiecība bija 0,73 (95% TI; 0,38, 1,40).

Galvenie sekundārie mērķa kritēriji – masīva asiņošana un visu iemeslu izraisītas nāves – pārbaudīti, izmantojot iepriekš noteiktu hierarhisku testēšanas stratēģiju, lai pētījumā kontrolētu kopējo I tipa kļūdu. Statistiski nozīmīgs pārākums konstatēts arī attiecībā uz galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem – masīvas asiņošanas un visu iemeslu izraisītas nāves gadījumiem (skatīt 5. tabulā), Uzlabojot INR monitorēšanu, apiksabāna pārākums pār varfarīnu visu iemeslu izraisītu nāves gadījumu ziņā samazinājās.

5. tabula. Sekundārie mērķa kritēriji pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ARISTOTLE pētījumā

 

 

Apiksabāns

Varfarīns

Riska attiecība

p vērtība

 

 

N = 9088

N = 9052

(95% TI)

 

 

 

n (%/gadi)

n (%/gadi)

 

 

Asiņošana

 

 

 

 

Masīva*

 

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,6; 0,80)

< 0,0001

letāla

 

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

intrakraniāla

 

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Masīva +

 

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

< 0,0001

KNNMA†

 

 

 

 

 

Kopā

 

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

< 0,0001

Pārējie mērķa kritēriji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visu iemeslu

 

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

nāves

 

 

 

 

 

Miokarda

 

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

infarkts

 

 

 

 

 

* Masīva asiņošana definēta pēc Starptautiskās Trombozes un hemostāzes biedrības (ISTH –

International Society on Thrombosis and Haemostasis) kritērijiem.

† Klīniski nozīmīga nemasīva asiņošana

Blakusparādību dēļ no ARISTOTLE pētījuma izstājās 1,8% apiksabāna grupas pacientu un 2,6% varfarīna grupas pacientu.

Efektivitātes rezultāti iepriekš noteiktās apakšgrupās, kas izvēlētas pēc CHADS2 rādītāja, vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, nieru funkcijas, insulta vai TIL anamnēzē un diabēta, atbilda primārajiem efektivitātes rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

Pēc ISTH kritērijiem masīvas gastrointestinālas asiņošanas (ieskaitot kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas, apakšējās daļas un taisnās zarnas asiņošanu) incidence apiksabāna grupā bija 0,76%/gadā un varfarīna grupā – 0,86%/gadā.

Masīvas asiņošanas rezultāti iepriekš noteiktās apakšgrupās, kas izvēlētas pēc CHADS2 rādītāja, vecuma, ķermeņa masas, dzimuma, nieru funkcijas, insulta vai TIL anamnēzē un diabēta, atbilda rezultātiem pētījuma kopējā populācijā.

AVERROES PĒTĪJUMS

AVERROES pētījumā randomizēti 5598, pēc pētnieka uzskata, KVA terapijai nepiemēroti pacienti, lai saņemtu vai nu 5 mg apiksabāna divas reizes dienā (vai 2,5 mg divas reizes dienā noteiktiem pacientiem [6,4%]; skatīt 4.2. apakšpunktu), vai ASS. ASS tika lietota pētnieka parakstītā devā pa

81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) vai 324 mg (6,6%) vienu reizi dienā. Pacienti saņēma pētījuma zāles vidēji 14 mēnešus. Pacientu vidējais vecums bija 69,9 gadi, vidējais CHADS2 rādītājs bija 2,0, un 13,6% pacientu bija iepriekš pārcietuši insultu vai TIL.

Biežākie iemesli nepiemērotībai KVA terapijai AVERROES pētījumā bija šādi: nav/maz ticama iespēja iegūt INR paraugu vajadzīgajos laika intervālos (42,6%), pacienta atteikšanās ārstēties ar KVA (37,4%), CHADS2 rādītājs = 1 un ārsts neiesaka KVA (21,3%), nevar paļauties, ka pacients ievēros KVA zāļu lietošanas instrukciju (15,0%), un grūtības/sagaidāmas grūtības kontaktēties ar pacientu, ja būtu nepieciešama steidzama devas maiņa (11,7%).

Pēc neatkarīgās Datu monitorēšanas komitejas ieteikuma, AVERROES pētījums slēgts priekšlaikus, jo bija skaidri pierādīta insulta un sistēmiskas embolijas gadījumu skaita samazināšanās ar pieņemamu drošuma profilu.

No AVERROES pētījuma blakusparādību dēļ izstājās 1,5% apiksabāna grupas pacientu un 1,3% ASS grupas pacientu.

Pētījumā apiksabāns salīdzinājumā ar ASS bija statistiski nozīmīgi pārāks primārā mērķa kritērija – insulta (hemorāģiska, išēmiska vai nenorādīta) vai sistēmiskas embolijas – novēršanā (skatīt 6. tabulā).

6. tabula. Galvenie efektivitātes galarezultāti pacientiem ar priekškambaru mirgošanu AVERROES pētījumā

 

Apiksabāns

ASS

Riska attiecība

 

 

N = 2807

N = 2791

(95% TI)

p vērtība

 

n (%/gadi)

n (%/gadi)

 

 

Insults vai sistēmiska embolija*

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

< 0,0001

Insults

 

 

 

 

išēmisks vai nenorādīts

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

hemorāģisks

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

Sistēmiska embolija

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Insults, sistēmiska embolija, MI

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

vai vaskulāra nāve*

 

 

 

 

Miokarda infarkts

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Vaskulāra nāve

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Visu iemeslu nāve

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068

* Novērtēts ar secīgas testēšanas stratēģiju, lai kontrolētu kopējo I tipa kļūdu pētījumā.

† Sekundārais mērķa kritērijs

Masīvas asiņošanas sastopamības ziņā nebija statistiski nozīmīgas atšķirības starp apiksabānu un ASS (skatīt 7. tabulā).

7. tabula. Asiņošanas gadījumi pacientiem ar priekškambaru mirgošanu AVERROES pētījumā

 

Apiksabāns

ASS

Riska attiecība

p vērtība

 

N = 2798

N = 2780

(95% TI)

 

 

n(%/gadi)

n (%/gadi)

 

 

Masīva asiņošana*

(1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

Letāla, n

5 (0,16)

5 (0,16)

 

 

Intrakraniāla, n

(0,34)

11 (0,35)

 

 

Masīva + KNNMA†

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

Kopā

(10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

 

 

 

 

 

 

*Masīva asiņošana definēta pēc Starptautiskās Trombozes un hemostāzes biedrības (ISTH) kritērijiem.

† Klīniski nozīmīga nemasīva asiņošana

DVT un PE terapija, DVT un PE recidīvu profilakse (VTEt)

Klīniskā programma (pētījums AMPLIFY – apiksabāna salīdzināšanai ar enoksaparīnu/varfarīnu un AMPLIFY-EXT – apiksabāna salīdzināšanai ar placebo) bija izveidota tā, lai pierādītu apiksabāna efektivitāti un drošumu, ārstējot DVT un/vai PE (pētījumā AMPLIFY), kā arī preparātu lietojot ilgākai profilaktiskai DVT un/vai PE recidīvu terapijai pēc tam, kad pabeigta 6–12 mēnešus ilga DVT un/vai PE ārstēšana ar antikoagulantiem (pētījumā AMPLIFY-EXT). Abi pētījumi bija randomizēti, ar paralēlām grupām, dubultmaskēti un starptautiski. Tajos bija iekļauti pacienti ar simptomātisku proksimālu DVT vai simptomātisku PE. Par visiem galvenajiem ar drošumu un efektivitāti mērķa kritērijiem tika saņemts neatkarīgas, pētījuma organizētājiem nepazīstamas komitejas viedoklis.

PĒTĪJUMS AMPLIFY

Pētījumā AMPLIFY 5395 pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar apiksabānu (perorāli pa 10 mg apiksabāna divas reizes dienā 7 dienas un vēlāk pa 5 mg apiksabāna divas reizes dienā 6 mēnešus) vai enoksaparīnu pa 1 mg/kg divas reizes dienā subkutāni vismaz 5 dienu garumā (līdz tiek sasniegta

INR ≥ 2) un varfarīnu (līdz sasniedz mērķa INR 2,0–3,0) perorāli 6 mēnešu garumā.

Dalībnieku vidējais vecums bija 56,9 gadi, un 89,8% randomizēto pacientu bija neprovocēti VTE gadījumi.

Varfarīna lietošanai randomizētiem pacientiem vidējais laiks, kurā tie atradās terapeitiskajā diapazonā (INR 2,0–3,0), procentuāli bija 60,9%. Apiksabāns samazināja simptomātisku VTE recidīvu gadījumu sastopamību un ar šādiem gadījumiem saistītu mirstību dažādos centrālā TTR diapazona līmeņos, un visaugstākajā TTR kvartilē attiecībā pret centru relatīvais risks salīdzinājumā ar enoksaparīnu/varfarīnu bija 0,79 (95% TI, 0,39–1,61).

Pētījuma laikā saskaņā ar vērtēšanas kritēriju (apstiprinātas recidivējošas simptomātiskas VTE – neletālas DVT vai neletālas PE, vai ar VTE saistītu nāves gadījumu sastopamības) analīzes apvienotajiem rezultātiem tika novērots, ka apiksabāns nav mazāk iedarbīgs par enoksaparīnu/varfarīnu (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. Pētījumā AMPLIFY iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

 

Apiksabāns

Enoksaparīns/varfa

Relatīvais risks

 

N=2609

rīns

(95% TI)

 

N=2635

 

n (%)

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

VTE vai tās izraisīta

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)*

nāve

 

 

 

DVT

20 (0,7)

33 (1,2)

 

 

 

 

 

PE

27 (1,0)

23 (0,9)

 

 

 

 

 

Ar VTE saistīta

12 (0,4)

15 (0,6)

 

nāve

 

 

 

VTE vai jebkura

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

iemesla izraisīta nāve

 

 

 

Ar VTE vai

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

SAS saistīta nāve

 

 

 

VTE, ar VTE saistīta

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

nāve vai plaša

 

 

 

asiņošana

 

 

 

* Nebija mazāk iedarbīgs par enoksaparīnu/varfarīnu (p-vērtība < 0,0001)

Apiksabāna VTE sākumterapijas efektivitāte visiem pacientiem, kuriem tika ārstēta PE (relatīvais risks 0,9; 95% TI, 0,5–1,6) vai DVT (relatīvais risks 0,8; 95% TI, 0,5–1,3), bija vienāda. Efektivitāte apakšgrupās, tostarp tajās, kas bija definētas pēc vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa (ĶMI), nieru darbības, PE indeksa, DVT radīto trombu lokalizācijas un heparīna lietošanas anamnēzē, kopumā bija vienāda.

Primārais drošumu raksturojošais vērtēšanas mērķa kritērijs bija masīvas asiņošanas sastopamība. Šajā pētījumā primārajā, ar drošumu saistītajā mērķa kritērijā apiksabāns bija statistiski pārāks par enoksaparīnu/varfarīnu (relatīvais risks 0,31; 95% TI 0,17–0,55, p-vērtība < 0,0001) (skatīt 9. tabulu).

9. tabula. Pētījumā AMPLIFY iegūtie asiņošanas sastopamību raksturojošie rezultāti

 

Apiksabāns

Enoksaparīns/varfar

Relatīvais risks

 

N=2676

īns

(95% TI)

 

N=2689

 

n (%)

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Masīva asiņošana

(0,6)

(1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

 

 

 

 

Masīva asiņošana +

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

KNNMA

 

 

 

 

 

Sīka asiņošana

(11,7)

(18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

 

 

 

 

 

 

Visas formas

(15,0)

(25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

 

 

 

 

 

 

Apiksabāna grupā apstiprināta plaša asiņošana un KNNMA formas asiņošana jebkurā organisma daļā parasti tika novērota retāk nekā enoksaparīna/varfarīna grupā. Plaša kuņģa-zarnu trakta asiņošana (saskaņā ar STHB klasifikāciju) tika novērota 6 (0,2%) ar apiksabānu ārstētiem pacientiem un

17 (0,6%) ar enoksaparīnu/varfarīnu ārstētiem pacientiem.

PĒTĪJUMS AMPLIFY-EXT

Pētījumā AMPLIFY-EXT kopā piedalījās 2482 pacienti, kuriem bija pabeigta 6–12 mēnešus ilga sākumterapija ar antikoagulantiem. Šiem pacientiem tika randomizēti nozīmēta 12 mēnešus ilga ārstēšana ar 2,5 mg lielām apiksabāna devām divas reizes dienā, 5 mg lielām apiksabāna devām divas reizes dienā vai placebo lietošana. No šiem pacientiem 836 pacienti (33,7%) pirms iekļaušanas pētījumā AMPLIFY-EXT bija piedalījušies pētījumā AMPLIFY. Dalībnieku vidējais vecums bija

56,7 gadi, un 91,7% randomizēto pacientu bija neprovocēti VTE gadījumi.

Šajā pētījumā abas apiksabāna devas bija statistiski pārākas par placebo primārajā mērķa kritērijā, kas bija definēts kā simptomātisku recidivējošu VTE – neletālu DVT vai neletālu PE, vai jebkura iemesla izraisītu nāves gadījumu skaits (skatīt 10. tabulu).

10. tabula. Pētījumā AMPLIFY-EXT iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti

 

Apiksabāns

Apiksabāns

Placebo

Relatīvais risks (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,0 mg

 

Apix 2.5 mg

Apix 5.0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

pret placebo

pret placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidivējoša

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

0,19

VTE vai

 

 

 

(0,15; 0,40)¥

(0,11; 0,33)¥

jebkura

 

 

 

 

 

iemesla

 

 

 

 

 

izraisīta nāve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DVT*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

PE*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

Jebkura

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

iemesla

 

 

 

 

 

izraisīta nāve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidivējoša

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

0,20

VTE vai tās

 

 

 

(0,11; 0,33)

(0,11; 0,34)

izraisīta nāve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidivējoša

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

0,19

VTE vai ar

 

 

 

(0,10; 0,32)

(0,11; 0,33)

SAS saistīta

 

 

 

 

 

 

 

 

nāve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neletāla DVT

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

0,15

 

 

 

 

(0,05; 0,26)

(0,07; 0,32)

 

 

 

 

 

 

Neletāla PE

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

0,27

 

 

 

 

(0,22; 1,21)

(0,09; 0,80)

 

 

 

 

 

 

Ar

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

0,45

VTE saistīta

 

 

 

(0,06; 1,37)

(0,12; 1,71)

nāve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

¥ p-vērtība < 0,0001

 

 

 

 

* Par pacientiem, kuriem ir bijis vairāk nekā viens ar jebkuru vērtēšanas mērķa kritēriju saistīts gadījums, tika ziņots tikai par pirmo gadījumu (piemēram, ja dalībniekam ir bijusi gan DVT, gan PE, ir ziņots tikai par DVT)

† Atsevišķiem dalībniekiem var būt bijis vairāk nekā viens gadījums, kas attiecas uz abiem klasifikācijas veidiem.

Apiksabāna efektivitāte saistībā ar VTE recidīvu profilaksi saglabājās visās apakšgrupās, arī tajās, kas definētas pēc vecuma, dzimuma, ĶMI un nieru darbības.

Primārais drošumu raksturojošais vērtēšanas mērķa kritērijs bija plašas asiņošanas sastopamība ārstēšanas periodā. Pētījuma laikā plašas asiņošanas sastopamība pēc abu apiksabāna devu lietošanas nebija statistiski nozīmīgi atšķirīga no tās, kas novērota pēc placebo lietošanas. Grupās, kurās divas reizes dienā tika lietotas 2,5 mg lielas apiksabāna devas vai placebo, netika novērota statistiski nozīmīga masīvas asiņošanas + KNNMA formas asiņošanas, sīkas vai jebkuras formas asiņošanas sastopamības atšķirība (skatīt 11. tabulu).

11. tabula. Pētījumā AMPLIFY-EXT iegūtie asiņošanas sastopamību raksturojošie rezultāti

 

Apiksabāns

Apiksabāns

Placebo

Relatīvais risks (95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

2,5 mg

5,.0 mg

 

Apix 2,.5 mg

Apix 5,.0 mg

 

(N=840)

(N=811)

(N=826)

pret placebo

pret placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Masīva

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

0,25

asiņošana

 

 

 

(0,09; 2,64)

(0,03; 2,24)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Masīva

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

1,62

asiņošana +

 

 

 

(0,69; 2,10)

(0,96; 2,73)

KNNMA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sīka

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

1,70

asiņošana

 

 

 

(0,91; 1,75)

(1,25; 2,31)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visas

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

1,65

formas

 

 

 

(0,93; 1,65)

(1,26; 2,16)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Masīva kuņģa-zarnu trakta asiņošana (saskaņā ar STHB klasifikāciju) tika novērota 1 (0,1%) ar 5 mg divas reizes dienā lietotām apiksabāna devām ārstētam pacientam, nevienam ar 2,5 mg divas reizes dienā lietotām apiksabāna devām ārstētam pacientam un 1 (0,1%) placebo saņēmušam pacientam.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Eliquis vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar venozu un arteriālu emboliju un trombozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Absolūtā apiksabāna biopieejamība devām līdz 10 mg ir aptuveni 50%. Apiksabāns strauji uzsūcas un sasniedz maksimālo koncentrāciju (Cmax) 3 līdz 4 stundas pēc tabletes lietošanas. Lietojot devas līdz 10 mg kopā ar uzturu, netiek ietekmēta apiksabāna AUC vai Cmax. Apiksabānu var lietot neatkarīgi no ēdienreizes.

Lietojot iekšķīgi līdz 10 mg apiksabāna, novēro lineāru farmakokinētiku, kad devas palielināšana izraisa proporcionālu iedarbības pieaugumu. Lietojot devas, kas 25 mg, apiksabāna absorbciju samazina noārdīšanās un tam samazinās biopieejamība. Apiksabāna iedarbības rādītājiem piemīt neliela līdz vidēji izteikta variabilitāte gan vienas personas ietvaros, gan starp dažādām personām attiecīgi ~20% CV un ~30% CV.

Pēc 10 mg apiksabāna lietošanas iekšķīgi 2 sasmalcinātu 5 mg tablešu veidā un izšķīdinot tās 30 ml ūdens, iedarbība bija salīdzināma ar iedarbību pēc 2 veselu 5 mg tablešu iekšķīgas lietošanas. Pēc

10 mg apiksabāna lietošanas iekšķīgi 2 sasmalcinātu 5 mg tablešu veidā ar 30 g ābolu biezeņa Cmax un AUC bija attiecīgi par 20% un 16% zemāki, salīdzinot ar 2 veselu 5 mg tablešu lietošanu. Iedarbības samazinājums nav uzskatāms par klīniski nozīmīgu.

Pēc sasmalcinātas un 60 ml D5Ū izšķīdinātas 5 mg apiksabāna tabletes lietošanas caur nazogastrālo zondi iedarbība bija līdzīga iedarbībai, kas novērota citos klīniskajos pētījumos ar veseliem subjektiem, kuri iekšķīgi saņēma vienu 5 mg apiksabāna tabletes devu.

Ņemot vērā paredzamo devai proporcionālo apiksabāna farmakokinētisko profilu, veiktajos pētījumos gūtie biopieejamības rezultāti ir piemērojami mazākām apiksabāna devām.

Izkliede

Cilvēkam ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 87% zāļu. Izkliedes tilpums (Vss) ir aptuveni 21 litrs.

Biotransformācija un eliminācija

Apiksabāns tiek eliminēts, izmantojot vairākus ceļus. Pēc apiksabāna devas ievadīšanas cilvēkiem aptuveni 25% no devas izdalījās metabolītu veidā un tos pārsvarā konstatēja fēcēs. Renālā ekskrēcija veido aptuveni 27% no kopējā apiksabāna klīrensa. Klīniskajos un neklīniskajos pētījumos tika novērota arī attiecīgi izdalīšanās ar žulti un tieša ekskrēcija zarnu traktā.

Apiksabāna totālais klīrenss ir aptuveni 3,3 l/h un eliminācijas pusperiods – aptuveni 12 stundas.

O-demetilācija un hidroksilācija 3-oksipiperidinila daļā ir galvenās biotransformācijas vietas. Apiksabāna metabolismā piedalās galvenokārt CYP3A4/5 un nedaudz arī CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 un 2J2. Cilvēka plazmā galvenais ar zāļvielu saistītais komponents ir neizmainīts apiksabāns, cirkulācijā nav sastopami aktīvi metabolīti. Apiksabāns ir transportolbaltumvielu, P-gp un krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein – BCRP) substrāts.

Nieru darbības traucējumi

Apiksabāna maksimālās koncentrācijas laikā nenovēroja ietekmi uz nieru funkciju. Novērtējot noteikto kreatinīna klīrensu, tika konstatēta samazinātas nieru funkcijas saistība ar palielinātu apiksabāna iedarbību. Personām ar viegliem (kreatinīna klīrenss 51-80 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30-50 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss 15-29 ml/min) nieru darbības traucējumiem apiksabāna plazmas koncentrācija (AUC) pieauga par attiecīgi 16%, 29% un 44% salīdzinājumā ar personām ar normālu kreatinīna klīrensu. Nieru darbības traucējumiem nav būtiskas ietekmes uz apiksabāna plazmas koncentrāciju un anti-FXa aktivitāti.

Pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS), lietojot vienreizēju apiksabāna 5 mg devu tūlīt pēc hemodialīzes, apiksabāna AUC palielinājās par 36% salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru funkcija. Hemodialīze, kas uzsākta divas stundas pēc vienreizējas apiksabāna 5 mg devas lietošanas pacientiem ar terminālu nieru slimību (TNS), samazināja apiksabāna AUC par 14%, kas atbilda apiksabāna dialīzes klīrensam 18 ml/min. Tāpēc maz ticams, ka hemodialīze var kļūt par efektīvu apiksabāna pārdozēšanas ārstēšanas līdzekli.

Aknu darbības traucējumi

Pētījumā, kurā tika salīdzinātas 8 personas ar viegliem aknu darbības traucējumiem – A grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits 5 (n = 6) un punktu skaits 6 (n = 2) un 8 personas ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B grupa pēc Child-Pugh klasifikācijas, punktu skaits 7 (n = 6) un punktu skaits 8 (n = 2) ar 16 veselām kontroles personām, personām ar aknu darbības traucējumiem netika konstatētas vienreizējas 5 mg apiksabāna devas farmakokinētikas un farmakodinamikas izmaiņas. Izmaiņas anti-Xa faktora aktivitātē un INR bija līdzīgas veselām personām un personām ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (vecākiem par 65 gadiem) novēro augstākas plazmas koncentrācijas nekā jaunākiem pacientiem – vidējās AUC vērtības ir aptuveni par 32% augstākas, bet Cmax neatšķiras.

Dzimums

Apiksabāna iedarbība sievietēm bija apmēram par 18% lielāka nekā vīriešiem.

Etniskā piederība un rase

Analizējot I fāzes pētījumu rezultātus, netika konstatētas būtiskas atšķirības apiksabāna farmakokinētikā baltās/kaukāziešu rases, aziātu un melnās/afroamerikāņu rases personām. Farmakokinētikas analīžu rezultāti pacientiem, kuri saņēma apiksabānu visumā atbilda šiem I fāzes pētījumu rezultātiem.

Ķermeņa masa

Salīdzinot ar personām, kuru ķermeņa masa ir no 65 līdz 85 kg, personām ar ķermeņa masu > 120 kg novēro par aptuveni 30% mazāku apiksabāna iedarbību un personām ar ķermeņa masu < 50 kg – par aptuveni 30% lielāku iedarbību.

Farmakokinētikā/farmakodinamikā attiecība

Pēc plaša apiksabāna devu diapazona (0,5 – 50 mg) lietošanas tika pētīta farmakokinētikas/farmakodinamikas (FK/FD) saistība starp apiksabāna plazmas koncentrāciju un vairākiem FD mērķa kritērijiem (anti-FXa aktivitāte, INR, PT, aPTT). Saistību starp apiksabāna plazmas koncentrāciju un anti-Xa faktora aktivitāti vislabāk raksturo lineārais modelis. Pacientiem, kas lietoja apiksabānu, novērotā FK/FD saistība atbilda veselām personām novērotajai saistībai.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti, fertilitāti un embrija-augļa attīstību, un juvenilo toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Nozīmīgākā iedarbība, kas tika novērota atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, bija saistīta ar apiksabāna farmakodinamisko iedarbību uz asins koagulācijas raksturlielumiem. Toksicitātes pētījumos tika atklāta neliela vai nekāda asiņošanas noslieces palielināšanās. Tomēr, tā kā to varētu izraisīt vājāka neklīnisko sugu jutība, salīdzinot ar cilvēkiem, šis rezultāts jāinterpretē uzmanīgi, ekstrapolējot to uz cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Bezūdens laktoze

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Nātrija kroskarmeloze

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts (E470b)

Apvalks:

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns (E1518)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija-PVH/PVdH blisteri. Kastītes ar 14, 20, 28, 56, 60, 168 un 200 apvalkotām tabletēm. Alumīnija-PVH/PVdH perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā. Kastītes ar

100x1 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/691/006

EU/1/11/691/007

EU/1/11/691/008

EU/1/11/691/009

EU/1/11/691/010

EU/1/11/691/011

EU/1/11/691/012

EU/1/11/691/014

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 18. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 14. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas