Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emend (aprepitant) – Zāļu apraksts - A04AD12

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEmend
ATĶ kodsA04AD12
Vielaaprepitant
RažotājsMerck Sharp

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

EMEND 40 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 40 mg aprepitanta (Aprepitant).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 40 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Kapsulas ir necaurspīdīgas, ar baltu korpusu un sinepju dzeltenu vāciņu, uz korpusa radiāli ar melnu tinti iespiesti uzraksti „464” un „40 mg”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

EMEND 40 mg ir indicēts sliktas dūšas un vemšanas profilaksei pēc operācijām (prevention of postoperative nausea and vomitin - PONV) pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Sliktas dūšas un vemšanas profilakses terapijas pēc operācijām (PONV) nepieciešamība jāizvērtē pēc ārstēšanas vadlīnijām.

Tiek rekomendēta perorāla EMEND vienreizēja deva 40 mg 3 stundas pirms anestēzijas veikšanas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dzimums

Atkarībā no dzimuma deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru funkcijas traucējumi

Deva nav jāpielāgo pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu funkcijas traucējumi

Pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem vieglā pakāpē deva nav jāpielāgo. Ir ierobežoti dati par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem un nav pieejami dati par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem. Šādiem pacientiem aprepitants jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

EMEND 40 mg drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Cietā kapsula jānorij vesela.

EMEND var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem

Ir ierobežoti dati par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem un nav datu par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem. Šādiem pacientiem EMEND jāordinē piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

CYP3A4 mijiedarbības

EMEND (40 mg) piesardzīgi jāordinē pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu vai melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumus. Aprepitanta izraisītā citohroma P450 izoenzīma 3A4 (CYP3A4) inhibīcija var palielināt šo aktīvo vielu koncentrāciju plazmā, kas, iespējams, var izraisīt nopietnas blakusparādības (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem

Hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var būt samazināta EMEND lietošanas laikā un

28 dienas pēc EMEND lietošanas pārtraukšanas. EMEND lietošanas laikā un 2 mēnešus pēc EMEND pēdējās devas jālieto alternatīvas nehormonālās papildus kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildu informāciju par iespējamo aprepitanta lielāku devu un daudzkārtēju devu mijiedarbību skatīt EMEND 80 mg cietās kapsulas un EMEND 125 mg cietās kapsulas zāļu aprakstos.

Palīgvielas

EMEND kapsulas satur saharozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes–galaktozes malabsorbciju vai saharāzes−izomaltāzes nepietiekamību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aprepitants ir CYP3A4 substrāts un no devas atkarīgs inhibitors, un CYP3A4 induktors. Aprepitants ir arī CYP2C9 induktors. Terapijas laikā, kur aprepitanta 40 mg vienreizēja deva tiek ordinēta PONV, tika novērota vāja CYP3A4 inhibīcija. Pēc terapijas EMEND izraisa pārejošu, nelielu CYP2C9, CYP3A4 un glikuronidācijas indukciju. Ir pētītas arī lielākas aprepitanta devas. Ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas preventīvās terapijas laikā (chemotherapy-induced nausea and vomiting - CINV), lietojot 3 dienu shēmu 125 mg/80 mg aprepitanta, tas izpaužas kā vidējs CYP3A4 inhibitors. Šķiet, ka aprepitantam nav mijiedarbības ar P-glikoproteīnu transportieriem, kā to pierāda mijiedarbības trūkums starp aprepitantu un digoksīnu.

Aprepitanta iedarbība uz citu aktīvo vielu farmakokinētiku

CYP3A4 inhibīcija

Tā kā aprepitants (40 mg) ir vājš CYP3A4 inhibitors, tas var palielināt vienlaicīgi lietotu aktīvo vielu, kas tiek metabolizētas ar CYP3A4, koncentrāciju plazmā. Perorāli ordinēta CYP3A4 substrāta kopējā iedarbība pēc aprepitanta 40 mg vienreizējas devas var palielināties apmēram 1,5 reizes; iespējams, ka

aprepitanta ietekme uz plazmas koncentrāciju pēc CYP3A4 substrāta intravenozas ievadīšanas, ir mazāka.

EMEND 40 mg piesardzīgi jāordinē pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu vai melnā rudzu grauda alkaloīdus. Aprepitanta CYP3A4 inhibīcijas rezultātā var palielināties šo aktīvo vielu plazmas koncentrācija, kas, iespējams, var izraisīt nopietnas reakcijas.

Šķiet, ka EMEND nav mijiedarbības ar P-glikoproteīnu transportieriem, kā to pierāda mijiedarbības trūkums starp EMEND un digoksīnu.

Kortikosteroīdi

Deksametazons: aprepitanta 40 mg vienreizēja deva, lietota vienlaicīgi ar deksametazona 20 mg vienreizēju devu perorāli, palielināja deksametazona AUC 1,45 reizes. Devas nav jāpielāgo.

Metilprednizolons: lai gan nav pētīta metilprednizolona un aprepitanta 40 mg vienreizējas devas vienlaicīga lietošana, aprepitanta 40 mg vienreizēja deva tikai nedaudz inhibē CYP3A4, un nav sagaidāms, ka klīniski nozīmīgi tiks izmainīta metilprednizolona koncentrācija plazmā. Tādēļ deva nav jāpielāgo.

Midazolāms

Perorāli ordinēta midazolāma AUC palielinājās 1,2 reizes, ja aprepitanta 40 mg vienreizēju devu ordinēja vienlaicīgi ar perorālu 2 mg midazolāma vienreizēju devu; šai iedarbībai nebija būtiskas klīniskas nozīmes.

Indukcija

Tā kā aprepitants ir viegls CYP2C9, CYP3A4 un glikuronidācijas induktors, tas var samazināt plazmas koncentrāciju šāda veidā eliminētiem substrātiem divu nedēļu laikā pēc terapijas sākuma. CYP2C9 un CYP3A4 substrātiem indukcija ir pārejoša, un maksimālo tās efektu novēro pēc

3-5 dienām. Šo efektu novēro dažas dienas, un divas nedēļas pēc terapijas ar EMEND beigām tas nav klīniski nozīmīgs. Nav datu par ietekmi uz CYP2C8 un CYP2C19. Lietojot EMEND kopā ar aktīvajām vielām, kas, kā zināms, metabolizējas ar CYP2C9 (piemēram, fenitoīnu, varfarīnu), varētu samazināties šo aktīvo vielu koncentrācija plazmā. Pamatojoties uz datiem, kas iegūti mijiedarbības pētījumos ar tolbutamīdu un iekšķīgi lietojamiem kontracepcijas līdzekļiem, aktīvo vielu, kas tiek metabolizētas ar CYP2C9 vai CYP3A4, kopējā iedarbība var samazināties pat par 15-30 %.

Hormonālie kontracepcijas līdzekļi

EMEND lietošanas laikā un 28 dienas pēc tam var būt samazināta hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte. EMEND terapijas laikā un 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas lietošanas jāizmanto alternatīvas nehormonālās papildus kontracepcijas metodes.

5-HT3 antagonisti

Klīniskajos mijiedarbības pētījumos aprepitants neliecināja par klīniski nozīmīgu ietekmi uz ondansetrona, granisetrona vai hidrodolasetrona (dolasetrona aktīvā metabolīta) farmakokinētiku.

Citu zāļu ietekme uz aprepitanta farmakokinētiku

Uzmanīgi jārīkojas, vienlaicīgi ordinējot EMEND un citas aktīvās vielas, kas inhibē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu un proteāžu inhibitorus), jo sagaidāms, ka vienlaicīgas lietošanas rezultātā vairākas reizes palielināsies aprepitanta koncentrācija plazmā (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Jāņem vērā, ka vienlaicīgas EMEND un aktīvo vielu, kas spēcīgi inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls), lietošanas rezultāta izraisītā aprepitanta plazmas koncentrācijas samazināšanās var samazināt EMEND efektivitāti. Neiesaka vienlaicīgi lietot EMEND un augu izcelsmes preparātus, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum).

Ketokonazols

Ja aprepitanta 125 mg vienreizēju devu lietoja 5. dienā spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola 10 dienu ārstēšanas kursa laikā (devā pa 400 mg/dienā), aprepitanta AUC palielinājās apmēram 5 reizes un vidējais terminālais aprepitanta pusperiods palielinājās apmēram 3 reizes.

Rifampicīns

Ja aprepitanta 375 mg vienreizēju devu lietoja 9. dienā spēcīga CYP3A4 induktora rifampicīna 14 dienu ārstēšanas kursa laikā (devā pa 600 mg/dienā), aprepitanta AUC samazinās par 91 %, un vidējais terminālais pusperiods samazinās par 68 %.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

EMEND lietošanas laikā un 28 dienas pēc tam var būt samazināta hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte. EMEND terapijas laikā un 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas lietošanas jāizmanto alternatīvas nehormonālās papildus kontracepcijas metodes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Klīniskie dati par aprepitanta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem netika pierādīta tieša vai netieša kaitīga iedarbība uz grūtniecības norisi, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav informācijas par iespējamo ietekmi uz reprodukcijas funkcijām sakarā ar neirokinīna regulācijas pārmaiņām. EMEND grūtniecības laikā lietot nedrīkst, ja vien nav nepārprotamas nepieciešamības.

Barošana ar krūti

Žurkām laktācijas periodā aprepitants izdalās pienā. Nav zināms vai aprepitants izdalās cilvēku pienā; tāpēc ārstēšanas laikā ar EMEND nerekomendē bērnu barot ar krūti.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumi neliecināja par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz pārošanos, fertilitāti, embrija/augļa attīstību vai spermatozoīdu skaita un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

EMEND var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc EMEND lietošanas var rasties reibonis un nogurums (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Aprepitanta lietošanas drošuma profils tika novērtēts apmēram 6500 pieaugušajiem.

Par nevēlamām blakusparādībām tika ziņots apmēram 4 % pieaugušo, kuri tika ārstēti ar 40 mg aprepitanta, salīdzinot ar apmēram 6 % pacientu, kuriem intravenozi ievadīja 4 mg ondansetrona. Kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem, kuri saņēma vispārējo anestēziju, 564 pacientiem ordinēja 40 mg aprepitanta perorāli un 538 pacientiem ordinēja 4 mg ondansetrona intravenozi. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, par ko ziņoja šajos klīniskajos pētījumos, bija vieglas vai vidējas intensitātes.

Visbiežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība, par ko vairāk tika ziņots ar 40 mg aprepitanta ārstētiem pieaugušajiem (1,1 %), salīdzinot ar ondansetronu (1,0 %), bija ALAT pieaugums.

Blakusparādību uzskaitījums tabulā

PONV pētījumos ar aprepitantu ārstētiem pacientiem biežāk nekā ar ondasetronu ārstētiem pieaugušajiem vai pēcreģistrācijas periodā tika novērotas sekojošas nevēlamās blakusparādības:

Sastopamības biežums definēts kā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz 1 1/10), retāk (≥1/1 000 līdz 1/100), reti(≥1/10000 līdz 1/1 000) un ļoti reti ( 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klase

Blakusparādība

Biežums

Imūnās sistēmas traucējumi

paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot

nav zināmi

 

anafilaktiskas reakcijas

 

Psihiskie traucējumi

bezmiegs

retāk

Nervu sistēmas traucējumi

dizartrija, hipoestēzija, jušanas traucējumi

retāk

Acu bojājumi

mioze, redzes asuma samazināšanās

retāk

Sirds funkcijas traucējumi

bradikardija

retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi,

elpas trūkums, sēkšana

retāk

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

sāpes augšējā vēdera daļā, patoloģiskas skaņas

retāk

 

zarnās, sausa mute, slikta dūša, diskomforta

 

 

sajūta kuņģī, aizcietējums*, sub-ileuss*

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

nieze, izsitumi, nātrene, Stīvensa-Džonsona

nav zināmi

 

sindroms/toksiskā epidermas nekrolīze

 

Izmeklējumi

paaugstināts ALAT

bieži

*Ziņots par pacientiem, kuri lietoja lielākas aprepitanta devas.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Papildus tika novērotas sekojošās blakusparādības pieaugušajiem, kuri lietoja aprepitantu

(125 mg/80 mg) ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas (CINV) gadījumā, un biežāk, salīdzinot ar standarta terapiju: vēdera palielināšanās, sāpes vēderā, akne, anēmija, nemiers, ASAT pieaugums, astēnija, sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, nātrija samazināšanās asinīs, kandidoze, kardiovaskulāri traucējumi, diskomforta sajūta krūškurvī, kognitīvie traucējumi, konjunktivīts, klepus, pazemināta apetīte, dezorientācija, reibonis, divpadsmitpirkstu zarnas čūlas perforācija, garšas pārmaiņas, dispepsija, dizūrija, atraugas, eiforisks noskaņojums, cietas fekālijas, nogurums, febrilā neitropēnija, vēdera uzpūšanās, gaitas traucējumi, gastroezofageāls reflukss, glikoze urīnā, žagas, karstuma viļņi, hiperhidroze, letarģija, savārgums, muskuļu spazmas, muskuļu vājums, slikta dūša*, neitropēniskais kolīts, neitrofīlu skaita samazināšanās, tūska, orofaringeālas sāpes, sirdsklauves, fotosensitivitātes reakcija, pollakiūrija, polidipsija, postnazāla pilēšana, niezoši izsitumi, sarkanās asins šūnas urīnā, seboreja, ādas bojājumi, šķavas, miegainība, stafilokoku infekcijas, stomatīts, rīkles kairinājums, trokšņi ausīs, pastiprināta urīna sekrēcija, vemšana*, ķermeņa masas samazināšanās.

* Pirmās 5 dienas pēc ķīmijterapijas efektivitātes rādītāji bija slikta dūša un vemšana, un tikai pēc tam par tām ziņoja kā par nevēlamām blakusparādībām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālo ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā jāpārtrauc EMEND lietošana un jāveic vispārēja atbalstoša terapija un kontrole. Tā kā aprepitantam piemīt pretvemšanas iedarbība, vemšanu izraisošu zāļu lietošana var būt neefektīva.

Aprepitantu nevar izvadīt ar hemodialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, ATĶ kods: A04AD12

Aprepitants ir selektīvs, augstas afinitātes cilvēka audu P neirokinīna (NK1) receptoru antagonists.

2 daudzcentru, randomizētos, dubultmaskētos, aktīvi salīdzinoši kontrolētos, paralēlu grupu III fāzes klīniskajos pētījumos 1658 pieaugušajiem pacientiem, kuriem veica atklātās vēdera dobuma operācijas, tika salīdzināti aprepitants ar ondansetronu, lietojot tos pēcoperāciju sliktas dūšas un vemšanas (PONV) profilaksei. Lielākā pieaugušo pacientu daļa bija sievietes (> 90 %), kurām tika veiktas ginekoloģiskās operācijas. Pacienti tika randomizēti, un lietoja 40 mg aprepitanta, 125 mg aprepitanta vai 40 mg ondansetrona. Aprepitants tika lietots perorāli, uzdzerot 50 ml ūdens, 1 līdz

3 stundas pirms anestēzijas. Ondansetrons tika ievadīts intravenozi, tieši pirms anestēzijas uzsākšanas. Aprepitanta pretvemšanas aktivitāte tika novērtēta no 0 līdz 48 stundu periodā pēc operācijas.

1. tabulā norādītie rezultāti pierāda, ka procentuāli lielākai daļai pieaugušo, kuri lietoja 40 mg aprepitanta, pēc operācijām tika novērota pilnīga atbildes reakcija (nav vemšanas un nav jāizmanto ārkārtas terapija), salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja 4 mg ondansetrona (zemākais TI rādītājs ir 0,0; kas norāda būtiskuma robežpunktu).

1. tabula

Pieaugušie pēc operācijām atbildes reakcijas procentos pa terapijas grupām. Kombinētie rezultāti no 2 III fāzes klīniskajiem pētījumiem

 

Aprepitants

Ondansetrons

Procentuālās

 

40 mg perorāli

4 mg intravenozi

atšķirības (%) §

 

(N=541)

(N=526)

un 95 % TI #

 

n/m

(%)

n/m

(%)

%

95% TI

Pilnīga atbildes reakcija (0-24

298/541

(55,1)

258/526

(49,0)

5,9

(0,0; 11,8)

stundas) †

Pilnīga atbildes reakcija: nav vemšanas gadījumu un netiek lietota ārkārtas terapija.

§Atšķirības (%), aprēķinātas – aprepitants 40 mg mīnus ondansetrons 4 mg.

#Atšķirības (%) un 95 % TI, aprēķināts, lietojot Miettinen-Nurminen stratifikācijas metodi, izmantojot Cochran-Mantel-Haenszel vērtējumu.

Analizējot datus par pacientiem laikā, kad tika lietota ārkārtas terapija, vemšanas risks

0 līdz 24 stundu periodā, samazinājās par 53,3 % (95 % TI: 35,3 līdz 66,3) lietojot 40 mg aprepitanta, salīdzinot ar 4 mg ondansetrona.

Pediatriskā populācija

Aprepitanta drošums un efektivitāte tika izvērtēta I fāzes klīniskajā pētījumā (n = 50), izmantojot 40 mg pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Procentuālais indivīdu skaits, kas pirmajās 24 stundās pēc operācijas neziņoja par vemšanu, bija līdzīgs pacientiem, kas saņēma aprepitantu vai ondansetronu. Netika identificēti jauni drošuma apsvērumi. Tomēr šī nelielā pētījuma dati neļauj izdarīt secinājumus par optimālu devu un lietošanu. Notiek pētījumi, kuros izvērtē aprepitanta lietošanu pediatriskiem pacientiem (informāciju par lietošanu pediatrijā skatīt 4.2 apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Aprepitanta farmakokinētika ir nelineāra. Gan klīrenss, gan absolūtā bioloģiskā pieejamība samazinās, palielinot devu.

Uzsūkšanās

Vidējā absolūtā aprepitanta bioloģiskā pieejamība ir 67 % pēc 80 mg kapsulas un 59 % pēc 125 mg kapsulas perorālas lietošanas. Aprepitanta vidējā maksimālā plazmas koncentrācija (Cmax) attīstās pēc apmēram 4 stundām (tmax).

Pēc perorālas EMEND vienreizējas devas 40 mg ordinēšanas tukšā dūšā AUC0-∞ (vidējais SD) bija 8,0 2,1 µg h/ml un Cmax bija 0,7 0,24 µg/ml. Vidējais tmax bija 3,0 stundas.

Vienlaicīga 40 mg devas lietošana ar standarta brokastīm samazināja aprepitanta Cmax par 18 %, bet neietekmēja AUC. Tam nav klīniski būtiskas nozīmes.

Izkliede

Aprepitantam ir augsta saistība ar olbaltumvielām, vidēji 97 %. Ģeometriski vidējais līdzsvara koncentrācijas (Vdss) šķietamais izkliedes tilpums cilvēkiem ir apmēram 66 l.

Biotransformācija

Aprepitants tiek pakļauts plašam metabolismam. Veseliem, gados jauniem pieaugušajiem aprēķinātais daudzums plazmā ir apmēram 19 % no radioaktīvā aprepitanta vēl 72 stundas pēc 100 mg [14C]-fosaprepitanta, aprepitanta pirmszāļu, intravenozas vienreizējas devas ievadīšanas, norādot uz būtisku metabolītu klātbūtni plazmā. Cilvēka plazmā tika identificēti divpadsmit metabolīti. Aprepitanta metabolisms noris galvenokārt oksidācijas ceļā pie morfolīna gredzena un tā sānu ķēdēm, un rezultātā metabolīti bija tikai ar vāju aktivitāti. Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecināja, ka aprepitants galvenokārt metabolizējas ar CYP3A4 un iespējams mazākā mērā ar CYP1A2 un CYP2C19.

Eliminācija

Aprepitants urīnā izdalās izmainītā veidā. Metabolīti izdalās ar urīnu un caur žulti fekālijās. Pēc [14C]-fosaprepitanta, aprepitanta pirmszāļu intravenozas vienreizējas devas ievadīšanas pa 100 mg veseliem cilvēkiem, 57 % no radioaktīvās devas tika konstatēti urīnā un 45 % fekālijās.

Aprepitanta plazmas klīrenss ir atkarīgs no devas, tas samazinās, pieaugot devai, un terapeitisko devu robežās svārstās apmēram no 60 līdz 72 ml/min. Terminālais pusperiods ir apmēram 9 stundas pēc 40 mg vienreizējas devas ordinēšanas.

Farmakokinētika īpašām populācijām

Gados vecāki cilvēki: pēc perorālas aprepitanta vienreizēju devu lietošanas pa 125 mg 1. dienā un

80 mg vienu reizi dienā no 2. līdz 5. dienai, aprepitanta AUC0-24st bija par 21 % lielāks 1. dienā un par 36 % lielāks 5. dienā gados vecākiem cilvēkiem ( 65 gadiem), salīdzinot ar jaunākiem. Cmax bija par 10 % lielāks 1. dienā un 24 % lielāks 5. dienā gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jaunākiem. Šīm atšķirībām nav klīniskas nozīmes. Nav nepieciešams piemērot EMEND devu gados vecākiem pacientiem.

Dzimums: pēc aprepitanta vienreizējas devas lietošanas pa 125 mg, aprepitanta Cmax ir par 16 % lielāks sievietēm nekā vīriešiem. Aprepitanta eliminācijas pusperiods sievietēm ir par 25 % zemāks kā vīriešiem un viņu tmax attīstās apmēram vienādā laika periodā. Šīm atšķirībām nav klīniskas nozīmes. Nav nepieciešams piemērot EMEND devu, ņemot vērā dzimumu.

Aknu funkcijas traucējumi: viegli aknu funkcijas traucējumi (A grupas Child-Pugh) aprepitanta farmakokinētiku klīniski nozīmīgā pakāpē neietekmē. Nav nepieciešama devas piemērošana pacientiem ar vieglu aknu funkciju traucējumu. Datu trūkuma dēļ nav izdarīti secinājumi par vidēji smaga aknu funkciju traucējuma (B grupas Child-Pugh) ietekmi uz aprepitanta farmakokinētiku. Nav klīnisku vai farmakokinētisku datu par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem (C grupas Child-Pugh).

Nieru funkcijas traucējumi: aprepitanta vienreizēja deva 240 mg tika ordinēta pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā (ESRD), kuriem nepieciešama hemodialīze.

Pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem kopējā aprepitanta (nesaistīta un saistīta ar olbaltumvielām) AUC0- samazinājās par 21 % un Cmax samazinājās par 32 %, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuri saņēma hemodialīzi, kopējā aprepitanta

AUC0- samazinājās par 42 % un Cmax samazinājās par 32 %. Nelielās aprepitanta saistības dēļ ar olbaltumvielām pacientiem ar nieru slimību, farmakoloģiski aktīvas, nesaistītas aktīvās vielas AUC

būtiski nav ietekmēts pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Hemodialīze, kas veikta 4 vai 48 stundas pēc zāļu lietošanas, aprepitanta farmakokinētiku būtiski neietekmēja; mazāk kā 0,2 % no devas tika izdalīti ar dialīzi.

Nav nepieciešams devu piemērot pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuriem nepieciešama hemodialīze.

Pediatriskā populācija: Pētījumā lietojot pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, vienas 40 mg aprepitanta devas ievadīšanas pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem) rezultātā vidējais AUC 0 - 48 stundās bija 6 g/ml ar vidējo maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) 0,5 µg/ml, kas rodas aptuveni 4 stundās. Ķermeņa virsmas laukumam pielāgotu devu ievadīšana 6 mēnešus līdz 12 gadus veciem pacientiem sasniedza vidējo AUC 0- 48 stundās virs 4 µg/ml ar vidējo Cmax virs 0,5 µg/ml, kas rodas aptuveni 3 stundās.

Saistība starp koncentrāciju un iedarbību

Izmantojot ļoti specifiskus NK1-receptoru iezīmētus atomus, pozitronu emisijas tomogrāfijas (positron emission tomography – PET pētījumi veseliem jauniem vīriešiem liecināja, ka aprepitants penetrē smadzenēs un saistās ar NK1 –receptoriem atkarībā no devas, plazmas un koncentrācijas. Paredzams, ka aprepitanta plazmas koncentrācija, kas tika sasniegta pēc EMEND 3 dienu shēmas lietošanas, nodrošina saistību ar vairāk kā 95 % no smadzeņu NK1 receptoriem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati, ko pamato vispārpieņemti pētījumi, par vienreizēju devu un atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti, toksisku ietekmi uz reproduktīvo funkciju un attīstību. Jāņem vērā, ka sistēmiskā iedarbība vīriešu dzimtas pieaugušajiem grauzējiem bija zemāka kā terapeitiskā ekspozīcija cilvēkiem ar 40 mg devu. Tāpēc nav veikti potenciālās iedarbības uz cilvēku fertilitāti testi ar žurkām. Tomēr 9 mēnešus ilgā pētījumā suņiem netika konstatētas ne orgānu svara, ne apjoma izmaiņas, ne atrasti histomorfoloģiski pierādījumi tēviņu reproduktīvajos orgānos, ievadot devas, kas 35 reizes pārsniedza 40 mg terapeitiskās devas iedarbību cilvēkiem. Lai gan reproduktīvās funkcijas pētījumos, kur sieviešu dzimtas pieaugušajiem dzīvniekiem ievadīja devas, kas 3,5 līdz 4 reizes pārsniedza 40 mg devas iedarbību cilvēkiem, netika novērotas nevēlamās blakusparādības, nav zināma iespējamā neirokinīnu regulācijas izmaiņas ietekme uz reproduktīvo funkciju.

Juvenilās toksicitātes pētījumā žurkām, kas ārstētas no 10. līdz 63. dienai pēc dzemdībām, aprepitants devā no 250 mg/kg divas reizes dienā mātītēm izraisīja agrāku vagīnas atvēršanos, un no 10 mg/kg divas reizes dienā tēviņiem kavēja priekšādiņas atdalīšanos. Iedarbībā nebija klīniski nozīmīgu robežvērtību. Netika konstatēta ar ārstniecību saistīta iedarbība uz pārošanos, fertilitāti vai embrija/augļa izdzīvošanu, kā arī patoloģiskas izmaiņas reproduktīvajos orgānos. Juvenilās toksicitātes pētījumā suņiem, kas ārstēti no 14. līdz 42. dienai pēc dzemdībām, tēviņiem no

6 mg/kg/dienā tika novērota sēklinieku un Leidiga šūnu lieluma samazināšanās, un mātītēm no

4 mg/kg/dienā tika novērots paaugstināts dzemdes svars, dzemdes un dzemdes kakla hipertrofija un

maksts audu tūska. Aprepitanta iedarbībā nebija klīniski nozīmīgu robežvērtību. Īslaicīgā ārstēšanā saskaņā ar ieteikto devu režīmu šie atklājumi netiek uzskatīti par klīniski nozīmīgiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs saharoze

mikrokristāliskā celuloze (E 460) hidroksipropilceluloze (E 463) nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks želatīns

titāna dioksīds (E 171) dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Iespiedtinte šellaka

kālija hidroksīds

melnais dzelzs oksīds (E 172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Ir pieejami dažādi iepakojumu lielumi:

Alumīnija blisteris, kas satur vienu 40 mg kapsulu.

5 alumīnija blisteri, kas katrs satur vienu 40 mg kapsulu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire NE 11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/262/007

EU/1/03/262/008

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 11. novembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 22. septembris.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

EMEND 165 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 165 mg aprepitanta (Aprepitant).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 165 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Kapsulas ir necaurspīdīgas, ar gaiši zilu vāciņu un baltu korpusu, uz kuravienā pusē ar melnu tinti radiāli iespiesti uzraksti „466” un „165 mg” un Merck logo otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Sliktas dūšas un vemšanas, ko izraisījusi izteikti emetogēna cisplatīna pretvēža ķīmijterapija, aizkavēšanai un profilaksei pieaugušajiem.

Sliktas dūšas un vemšanas profilaksei, ko izraisījusi vidēji emetogēna pretvēža ķīmijterapija pieaugušajiem.

EMEND 165 mg tiek izmantots kā daļa no kombinētās terapijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

EMEND 165 mg ordinē tikai 1. dienā aptuveni vienu stundu pirms ķīmijterapijas kā daļu no kompleksās terapijas, kurā ietilpst kortikosteroīdi un 5-HT3 antagonisti.

Emetogēnas pretvēža ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei pieaugušajiem tiek ieteikta šāda terapijas shēma:

Izteikti emetogēnas ķīmijterapijas terapijas shēma

 

1. diena

2. diena

3. diena

4.diena

EMEND

165 mg perorāli

nelieto

nelieto

nelieto

Deksametazons

12 mg perorāli

8 mg perorāli

8 mg perorāli

8 mg perorāli

 

 

 

divas reizes

divas reizes

 

 

 

dienā

dienā

5-HT3

5-HT3 antagonistu

nelieto

nelieto

nelieto

antagonisti

standartdeva.

 

 

 

 

Informāciju par

 

 

 

 

atbilstošām

 

 

 

 

devām skatīt

 

 

 

 

konkrētā 5-HT3

 

 

 

antagonista zāļu aprakstā

Deksametazons 1. dienā jālieto 30 minūtes pirms ķīmijterapijas un no 2. līdz 4. dienai no rīta. Tāpat deksametazons jālieto 3. un 4. dienas vakarā. Deksametazona devas norādītas, ņemot vērā aktīvo vielu savstarpējo mijiedarbību.

Vidēji emetogēnas ķīmijterapijas terapijas shēma

 

1. diena

EMEND

165 mg perorāli

Deksametazons

12 mg perorāli

5-HT3 antagonisti

5-HT3 antagonistu

 

standartdeva.

 

Informāciju par

 

atbilstošām devām

 

skatīt konkrētā 5-HT3

 

antagonista zāļu

 

aprakstā

Deksametazons 1. dienā jālieto 30 minūtes pirms ķīmijterapijas. Deksametazona devas norādītas, ņemot vērā aktīvo vielu savstarpējo mijiedarbību.

Par citu kortikosteroīdu un 5-HT3 antagonistu vienlaicīgas lietošanas efektivitāti dati ir ierobežoti. Papildus informāciju par lietošanu ar kortikosteroīdiem skatīt 4.5. apakšpunktu. Par vienlaicīgu lietošanu ar 5-HT3 antagonistu zālēm lūdzu skatīt attiecīgo zāļu aprakstā.

Kā alternatīvu perorāli lietojamam EMEND 165 mg varētu lietot fosaprepitantu 150 mg, liofilizētas aprepitanta pirmszāles intravenozai ievadīšanai, kas pieejamas arī vienreizējā devā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dzimums

Atkarībā no dzimuma deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru funkcijas traucējumi

Deva nav jāpielāgo pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu funkcijas traucējumi

Pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem vieglā pakāpē deva nav jāpielāgo. Ir ierobežoti dati par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem un nav pieejami dati par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem. Šiem pacientiem aprepitants jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

EMEND 165 mg drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami. Šai populācijai piemērotākas var būt citas zāļu formas/ stiprumi.

Lietošanas veids

Cietā kapsula jānorij vesela.

EMEND var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana vienlaikus ar pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu vai cisaprīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar vidēji smagiem un smagiem aknu funkcijas traucējumiem

Ir ierobežoti dati par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem un nav datu par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem. Šādiem pacientiem EMEND jāordinē piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

CYP3A4 mijiedarbība

EMEND piesardzīgi jāordinē pacientiem, kas vienlaicīgi lieto aktīvās vielas, kuras galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP3A4, un ir ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, ciklosporīns, takrolīms, sirolīms, everolīms, alfentanils, melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi, fentanils un hinidīns (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pie tam, ar īpašu piesardzību jāapsver vienlaicīga lietošana ar irinotekānu, jo šīs kombinācijas rezultātā var palielināties toksicitāte.

Lietošana kopā ar varfarīnu (CYP2A4 substrātu)

Pacientiem, kas saņem pastāvīgu varfarīna terapiju, Starptautiskais standartizētais koeficients (International Normalised Ratio- INR) rūpīgi jākontrolē EMEND terapijas laikā un 14 dienas pēc EMEND lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem

Var būt samazināta hormonālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāte EMEND lietošanas laikā, un vēl 28 dienas pēc tā lietošanas. Ārstēšanas laikā ar EMEND un 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas ir jāizmanto alternatīva nehormonālās papildus kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

EMEND kapsulas satur saharozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes–galaktozes malabsorbciju vai saharāzes−izomaltāzes nepietiekamību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aprepitants ir CYP3A4 substrāts, vidēji stiprs inhibitors un induktors. Aprepitants ir arī CYP2C9 induktors. Terapijas laikā ar EMEND līdz pat 4 dienām tiek inhibēts CYP3A4. Aptuveni vienu nedēļu pēc terapijas EMEND izraisa pārejošu vieglu CYP2C9, CYP3A4 un glikuronidācijas indukciju. Šķiet, ka aprepitantam nav mijiedarbības ar P-glikoproteīnu transportieriem, kā to pierāda mijiedarbības trūkums starp aprepitantu un digoksīnu.

Aprepitanta iedarbība uz citu aktīvo vielu farmakokinētiku

CYP3A4 inhibīcija

Tā kā aprepitants ir vidēji stiprs CYP3A4 inhibitors, tas var palielināt vienlaicīgi lietotu aktīvo vielu, kas tiek metabolizētas ar CYP3A4, koncentrāciju plazmā. Perorāli ordinēta CYP3A4 substrāta kopējā iedarbība pēc EMEND 165 mg vienreizējas devas 2 dienas var būt palielināta apmēram 3 reizes, un līdz sākuma līmenim samazināties aptuveni 4 dienas pēc EMEND 165 mg devas lietošanas. Sagaidāms, ka aprepitanta ietekme uz plazmas koncentrāciju pēc CYP3A4 substrāta intravenozas ievadīšanas būs mazāka. EMEND nedrīkst lietot vienlaicīgi ar pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu vai cisaprīdu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Aprepitanta CYP3A4 inhibīcijas rezultātā var palielināties šo aktīvo vielu koncentrācija plazmā, kas, iespējams, var izraisīt smagas vai dzīvībai bīstamas reakcijas. Jāievēro piesardzība ordinējot vienlaicīgi EMEND un aktīvās vielas, kuras galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP3A4, un ir ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, ciklosporīns, takrolīms, sirolīms, everolīms, alfentanils, dihidroergotamīns, ergotamīns, fentanils un hinidīns (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kortikosteroīdi

Deksametazons: Mijiedarbības pētījumi ar 165 mg aprepitanta un deksametazonu nav veikti; tomēr, lietojot EMEND 165 mg kopā ar deksametazonu perorāli, jāņem vērā sekojošais pētījums ar 200 mg aprepitanta. Aprepitants, lietots kā 200 mg vienreizējas deva pēc ēšanas (vieglas standarta brokastis) 1. dienā, kopā ar deksametazonu 1. dienā pa 12 mg un 2. līdz 4. dienā pa 8 mg perorāli, 1. un 2. dienā palielināja deksametazona AUC0-24st 2,1 un 2,3 reizes, nedaudz mazāk ietekmēja 3. dienā (palielināja 1,4 reizes), un to neietekmēja (1,1 reizi) 4. dienā. Deksametazona perorālā dienas deva 1. un 2. dienā jāsamazina par apmēram 50%, ja to lieto vienlaicīgi ar EMEND 165 mg 1. dienā, lai sasniegtu deksametazona iedarbības līmeni kā bez EMEND 165 mg.

Metilprednizolons: Mijiedarbības pētījumi ar 165 mg aprepitanta un metilprednizolonu nav veikti; tomēr, lietojot EMEND 165 mg kopā ar deksametazonu perorāli, jāņem vērā sekojošais pētījums ar aprepitanta 125 mg/80 mg terapijas shēmu, ja EMEND 165 mg lieto kopā ar metilprednizolonu.

EMEND, lietots pēc shēmas pa 125 mg 1. dienā un 80 mg/dienā 2. un 3. dienā, palielināja metilprednizolona, CYP3A4 substrāta, AUC 1,3 reizes 1. dienā un 2,5 reizes 3. dienā, ja vienlaicīgi tika ievadīts metilprednizolons, 1. dienā intravenozi pa 125 mg un 2. un 3. dienā perorāli pa 40 mg.

Turpinot ārstēšanu ar metilprednizolonu, 14 dienas pēc EMEND lietošanas sākuma, metilprednizolona AUC var samazināties aprepitanta inducējošās iedarbības dēļ uz CYP3A4. Sagaidāms, ka šī iedarbība būs izteiktāka pēc metilprednizolona perorālas lietošanas.

Ķīmijterapijas līdzekļi

Mijiedarbības pētījumi ar 165 mg aprepitanta un ķīmijterapijas līdzekļiem nav veikti; tomēr, kā liecina pētījumi ar perorāli lietota aprepitanta 3 dienu terapijas shēmu un doketakselu, un vinorelbīnu, nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība starp EMEND 165 mg un intravenozi ievadītiem dokletakselu un vinorelbīnu. Farmakokinētikas pētījumos, kur EMEND tika ordinēts terapijas shēmā pa 125 mg 1. dienā un pa 80 mg/dienā 2. un 3. dienā, tas neietekmēja 1. dienā intravenozi ievadīta doketaksela vai 1. vai 8. dienā intravenozi ievadīta vinorelbīna farmakokinētiku. Tā kā EMEND iedarbība uz perorāli lietotu CYP3A4 substrātu farmakokinētiku ir lielāka kā EMEND iedarbība uz intravenozi ievadītu CYP3A4 substrātu farmakokinētiku, nevar izslēgt mijiedarbību ar perorāli lietotiem ķīmijterapijas līdzekļiem, kuras galvenokārt vai daļēji tiek metabolizētas ar CYP3A4 (piemēram, etapozīdu, vinorelbīnu). Jāievēro piesardzība un, attiecīgi, atbilstoši jānovēro pacienti, kuri perorāli lieto zāles, kuras galvenokārt vai daļēji tiek metabolizētas ar CYP3A4 (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā tika novērota neirotoksicitāte, ifosfamīda nopietna blakusparādība, lietojot vienlaicīgi aprepitantu un ifosfamīdu.

Imūnsupresanti

Pēc aprepitanta 165 mg vienreizējas devas lietošanas sagaidāma īslaicīga ar CYP3A4 metabolizēto imūnsupresantu (piemēram, ciklosporīna, takrolīma, everolīma un sirolīma) iedarbības mērena paaugstināšanās ar sekojošu iedarbības nelielu samazināšanos. Ņemot vērā īso pastiprinātās iedarbības laiku, neiesaka samazināt imūnsupresantu devu EMEND 165 mg lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam, ko pamato zāļu terapeitiskā uzraudzība.

Midazolāms

Mijiedarbības pētījumi ar 165 mg aprepitanta un midazolāmu nav veikti; tomēr, lietojot EMEND 165 mg kopā ar zālēm, kas tiek metabolizētas ar CYP3A4, jāņem vērā sekojošais pētījums ar 200 mg aprepitanta. Pētījumā, kur 2 mg midazolāma perorāli tika lietoti kopā ar 200 mg aprepitanta pēc ēšanas (vieglas standarta brokastis), midazolāma, jutīga CYP3A4 substrāta, AUC0-∞ 1. dienā palielinājās 3,2 reizes. 4. dienā klīniski nozīmīgu iedarbību nenovēroja (midazolāma AUC0-∞

palielinājās 1,2 reizes) un nelielas midazolāma AUC0-∞ izmaiņas novēroja 8. dienā (samazinājums par 35%).

Jāņem vērā, ka var palielināties midazolāma vai citu benzodiazepīnu (alprazolāma, triazolāma), kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, plazmas koncentrācija, ja šīs zāles lieto vienlaicīgi ar EMEND 165 mg.

Indukcija

Tā kā aprepitants ir mērens CYP2C9 induktors un viegls CYP3A4 un glikuronidācijas induktors, tas var samazināt plazmas koncentrāciju šādā veidā eliminētiem substrātiem. Šī iedarbība var parādīties aptuveni 7 dienu laikā pēc EMEND 165 mg vienreizējas devas lietošanas. Šo efektu novēro dažas dienas, pēc tam tas lēnām samazinās, un 14 dienu laikā pēc EMEND terapijas beigām tas nav klīniski nozīmīgs. Aprepitanta 200 mg vienreizējas devas lietošana 1. dienā kopā ar midazolāmu, jutīgu CYP3A4 substrātu, 1., 4. un 8. dienā, izraisīja midazolāma AUC0-∞ samazināšanos par 35% 8. dienā. Sagaidāms, ka EMEND 165 mg varētu izraisīt līdzīgu CYP2C9, CYP3A4 un glikuronidācijas indukciju kā to izraisa aprepitanta 3 dienu perorālās terapijas shēma, kuras rezultātā tika novērota pārejoša indukcija ar maksimālo efektu 6. līdz 8. dienā pēc pirmās aprepitanta devas. 3 dienu perorālā aprepitanta terapijas shēma izraisīja CYP2C9 substrātu AUC pazemināšanos par aptuveni 30-35% un etinilestradiola līdzsvara koncentrācijas samazināšanos par līdz pat 64%. Nav datu par šāda veida iedarbību ar CYP2C8 un CYP2C19. Jāievēro piesardzība, ja varfarīnu, akenokumarolu, tolbutamīdu, fenitoīnu vai citas zāles, kas metabolizējas ar CYP2C9, tiek ordinētas kopā ar EMEND 165 mg.

Varfarīns

Pacientiem, kas saņem pastāvīgu varfarīna terapiju, rūpīgi jākontrolē protrombīna laiks (INR) EMEND terapijas laikā un 14 dienas pēc EMEND 165 mg lietošanas ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja veseliem cilvēkiem, kuru stāvoklis tika stabilizēts ar pastāvīgu varfarīna terapiju, tika ordinēts EMEND devās pa 125 mg 1. dienā un

80 mg/dienā 2. un 3. dienā, netika novērota EMEND ietekme uz R(+) vai S(-) varfarīna plazmas AUC 3. dienā; tomēr tika novērota (S-) varfarīna (CYP2C9 substrāta) līdzsvara koncentrācijas samazināšanās par 34%, ko pavada INR samazināšanās par 14% 5. dienā pēc tam, kad pabeigta EMEND lietošana.

Tolbutamīds

EMEND, lietots pa 125 mg 1. dienā un pa 80 mg/dienā 2. un 3. dienā, samazināja tolbutamīda (CYP2C9 substrāta) AUC par 23% 4. dienā, 28% 8. dienā, un 15% 15. dienā, ja tolbutamīda vienreizēja deva 500 mg perorāli tika ordinēta pirms EMEND 3 dienu lietošanas shēmas un 4., 8. un 15. dienā.

Hormonālie kontracepcijas līdzekļi

EMEND lietošanas laikā un 28 dienas pēc tam var būt samazināta hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte. EMEND lietošanas laikā un 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas lietošanas jāizmanto alternatīvas nehormonālās papildus kontracepcijas metodes.

Klīniskā pētījumā 21 dienu tika lietotas perorālo kontracepcijas līdzekļu vienreizējas devas, kas satur estradiolu un noretindronu, un EMEND, ko ordinēja 8. dienā pa 125 mg, un 9. un 10. dienā pa

80 mg/dienā, vienlaicīgi 8. dienā intravenozi ievadot 32 mg ondansetrona un perorāli lietojamo deksametazonu, 8. dienā pa 12 mg, un 9., 10., un 11. dienā pa 8 mg/dienā. Šajā pētījumā no 9. līdz 21. dienai tika novērota gan etinilestradiola līdzsvara koncentrācijas samazināšanās par 64%, gan noretindrona līdzsvara koncentrācijas samazināšanās par 60%.

5-HT3 antagonisti

Klīniskajos mijiedarbības pētījumos aprepitants, lietots shēmā pa 125 mg 1. dienā un pa 80 mg 2. un 3. dienā, neliecināja par klīniski nozīmīgu ietekmi uz ondansetrona, granisetrona vai hidrodolasetrona (dolasetrona aktīvā metabolīta) farmakokinētiku.

Citu vielu ietekme uz aprepitanta farmakokinētiku

Uzmanīgi jārīkojas, vienlaicīgi ordinējot EMEND un citas aktīvās vielas, kas inhibē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu un proteāžu inhibitorus), jo sagaidāms, ka vienlaicīgas lietošanas rezultātā vairakkārt palielinās aprepitanta koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas EMEND un aktīvo vielu, kas spēcīgi inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls), lietošanas, jo rezultāta izraisītā aprepitanta

plazmas koncentrācijas samazināšanās var samazināt EMEND efektivitāti. Neiesaka vienlaicīgi lietot EMEND un augu izcelsmes preparātus, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum).

Ketokonazols

Ja aprepitanta 125 mg vienreizēju devu lietoja 5. dienā spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola 10 dienu ārstēšanas kursa laikā (devā pa 400 mg/dienā), aprepitanta AUC palielinājās apmēram 5 reizes, un vidējais terminālais aprepitanta pusperiods palielinājās apmēram 3 reizes.

Rifampicīns

Ja aprepitanta 375 mg vienreizēju devu pa 375 mg lietoja 9. dienā spēcīga CYP3A4 induktora rifampicīna 14 dienu ārstēšanas kursa laikā (devā pa 600 mg/dienā), aprepitanta AUC samazinās par 91%, un vidējais terminālais pusperiods samazinās par 68%.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

EMEND lietošanas laikā un 28 dienas pēc tam var būt samazināta hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte. EMEND lietošanas laikā un 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas lietošanas jāizmanto alternatīvas nehormonālās papildus kontracepcijas metodes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Klīniskie dati par aprepitanta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Nav pilnībā raksturots aprepitanta iespējamais toksicitātes risks, tā kā pētījumos ar dzīvniekiem netika sasniegts augstāks terapeitiskais līmenis kā cilvēkiem ar 125 mg/80 mg devu. Šajos pētījumos netika pierādīta tieša vai netieša kaitīga iedarbība uz grūtniecības norisi, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav informācijas par iespējamo ietekmi uz reprodukcijas funkcijām sakarā ar neirokinīna regulācijas pārmaiņām. EMEND grūtniecības laikā lietot nedrīkst, ja vien nav nepārprotamas nepieciešamības.

Barošana ar krūti

Žurkām laktācijas periodā aprepitants izdalās pienā. Nav zināms vai aprepitants izdalās cilvēku pienā; tāpēc ārstēšanas laikā ar EMEND nerekomendē bērnu barot ar krūti.

Fertilitāte

Aprepitanta iespējamā ietekme uz fertilitāti nav pilnībā noskaidrota, jo pētījumos ar dzīvniekiem netika sasniegts augstāks terapeitiskais līmenis kā cilvēkiem. Veiktie fertilitātes pētījumi neliecināja par tiešu vai netiešu kaitīgu iedarbību uz pārošanos, fertilitāti, embrionālo/augļa attīstību vai spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

EMEND varētu nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pēc EMEND lietošanas varētu novērot reiboni un nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Aprepitanta lietošanas drošuma profils tika novērtēts apmēram 6500 pieaugušajiem.

Kā to pamato salīdzināmās farmakokinētiskās/farmakodinamiskās īpašības, sagaidāms, ka ķīmijterapijas pacientiem 1 dienas iekšķīgi lietojamā EMEND 165 mg shēma būs ar līdzīgu drošuma un panesamības profilu kā fosaprepitanta 150 mg shēma un perorālā aprepitanta 3 dienu terapijas shēma.

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, par ko tika ziņots izteikti emetogēnas ķīmijterapijas (Highly Emetogenic Chemotherapy – HEC) pieaugušajiem pacientiem, kas lietoja

perorālā aprepitanta 3 dienu terapijas shēmu, salīdzinot ar tiem, kas saņēma standarta terapiju, bija: žagas (4,6% un 2,9%), paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis (ALAT) (2,8% un 1,1%), dispepsija (2,6% un 2,0%), aizcietējumi (2,4% un 2,0%), galvassāpes (2,0% un 1,8%) un samazināta apetīte (2,0% un 0,5%).Visbiežāk sastopamā blakusparādība, par ko biežāk ziņots vidēji emetogēnas ķīmijterapijas (Moderately Emetogenic Chemotherapy - MEC) pacientiem, kuri lietoja perorālā aprepitanta 3 dienu terapijas shēmu, salīdzinot ar standarta terapijas pacientiem, bija nogurums (1,4% un 0,9%).

Blakusparādību apkopojums tabulā

HEC un MEC pētījumu apkopotajā analīzē sekojošās nevēlamās blakusparādības biežāk novēroja lietojot aprepitantu, salīdzinot ar standarta terapiju pieaugušajiem vai pēcreģistrācijas periodā:

Sastopamības biežums definēts kā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz 1 1/10), retāk (≥1/1000 līdz 1/100), reti (≥1/10000 līdz 1/1000) un ļoti reti ( 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klase

Blakusparādība

Biežums

Infekcijas un infestācijas

kandidoze, stafilokoku infekcija

reti

Asins un limfātiskās sistēmas

febrila neitropēnija, anēmija

retāk

traucējumi

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā

nav zināmi

 

anafilaktiskas reakcijas

 

Vielmaiņas un uztures

samazināta apetīte

bieži

traucējumi

polidipsija

reti

Psihiskie traucējumi

trauksme

retāk

 

dezorientācija, eiforisks noskaņojums

reti

Nervu sistēmas traucējumi

galvassāpes

bieži

 

reibonis, miegainība

retāk

 

kognitīvās funkcijas traucējumi, letarģija,

reti

 

disgeizija

 

Acu bojājumi

konjunktivīts

reti

Ausu un labirinta bojājumi

troksnis ausīs

reti

Sirds funkcijas traucējumi

sirdsklauves

retāk

 

bradikardija, kardiovaskulāri traucējumi

reti

Asinsvadu sistēmas traucējumi

karstuma viļņi

retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi,

žagas

bieži

krūšu kurvja un videnes

orofaringeālas sāpes, šķavas, klepus,

reti

slimības

postnazāla pilēšana, rīkles kairinājums

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

aizcietējums, dispepsija

bieži

 

atraugas, slikta dūša*, vemšana*,

retāk

 

gastroezofageāls reflukss, sāpes vēderā, sausa

 

 

mute, vēdera uzpūšanās

 

 

divpadsmitpirkstu zarnas čūlas perforācija,

reti

 

stomatīts, vēdera palielināšanās, cietas

 

 

fekālijas, neitropēnisks kolīts

 

Ādas un zemādas audu

izsitumi, pinnes

retāk

bojājumi

fotosensitivitātes reakcijas, hiperhidroze,

reti

 

seboreja, ādas bojājumi, niezoši izsitumi,

 

 

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā

 

 

epidermas nekrolīze

 

 

nieze, nātrene

nezināmi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

muskuļu vājums, muskuļu spazmas

reti

sistēmas bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

dizūrija

retāk

Orgānu sistēmu klase

Blakusparādība

Biežums

traucējumi

pollakiūrija

reti

Vispārēji traucējumi un

nogurums

bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

astēnija, savārgums

retāk

 

tūska, diskomforta sajūta krūškurvī, gaitas

reti

 

traucējumi

 

Izmeklējumi

paaugstināts ALAT

bieži

 

paaugstināts ASAT, paaugstināta sārmainā

retāk

 

fosfatāze asinīs

 

 

sarkanās asins šūnas urīnā, nātrija

reti

 

samazināšanās asinīs, ķermeņa masas

 

 

samazināšanās, neitrofīlu skaita

 

 

samazināšanās, glikoze urīnā, pastiprināta

 

 

urīna sekrēcija

 

* Pirmās 5 dienas pēc ķīmijterapijas efektivitātes rādītāji bija slikta dūša un vemšana, un tikai pēc tam par tām ziņoja kā par nevēlamām blakusparādībām.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nevēlamo blakusparādību profils pieaugušajiem vairākkārtēju ķīmijterapijas kursu pagarinājumā līdz pat 6 papildus kursiem HEC un MEC pētījumos parasti bija līdzīgs tam, ko novēroja 1. kursa laikā.

Pie tam, aktīvi kontrolētā klīniskajā pētījumā, kur 1169 pieaugušie pacienti saņēma perorālā aprepitanta 3 dienu terapijas kursu un HEC, blakusparādību profils kopumā bija līdzīgs tam, ko novēroja citos HEC pētījumos ar 3 dienu perorālā aprepitanta terapijas shēmu.

Papildus tika novērotas sekojošās blakusparādības pacientiem, kuri lietoja aprepitantu pēcoperāciju sliktas dūšas un vemšanas gadījumā (postoperative nausea and vomiting – PONV), un biežāk, salīdzinot ar ondansetronu: sāpes vēdera augšējā daļā, patoloģiskas skaņas zarnās, aizcietējums*, dizartrija, elpas trūkums, hipestēzija, bezmiegs, mioze, slikta dūša, jušanas traucējumi, diskomforta sajūta kuņģī, sub-ileus*, samazināts redzes asums, sēkšana.

*Ziņots par pacientiem, kuri lietoja lielākas aprepitanta devas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālo ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā jāpārtrauc EMEND lietošana un jāveic vispārēja atbalstoša terapija un kontrole. Tā kā aprepitantam piemīt pretvemšanas iedarbība, zāļu lietošana, kas izraisa vemšanu, var būt neefektīva.

Aprepitantu nevar izvadīt ar hemodialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, ATĶ kods: A04A D 12

Aprepitants ir selektīvs, augstas afinitātes cilvēka audu P neirokinīna-1 (NK1) receptoru antagonists. Fosaprepitants ir aprepitanta prekursors un, ievadīts intravenozi, strauji pārvēršas par aprepitantu.

Kā to pamato salīdzināmās farmakokonētiskās/farmakodinamiskās īpašības, paredzams, ka perorāli lietota EMEND 165 mg 1 dienas shēmai būs līdzīga efektivitāte kā fosaprepitanta 150 mg 1 dienas shēmai un perorāli lietota aprepitanta 3 dienu shēmai (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aprepitanta 3 dienu terapijas shēma pieaugušajiem

2 randomizētajos, dubultaklajos pētījumos, kopā aptverot 1094 pieaugušos pacientus, kuri saņēma cisplatīnu 70 mg/m2 saturošu ķīmijterapiju, ordinēja aprepitantu lietošanas shēmā kopā ar ondansetronu/deksametazonu (skatīt 4.2 apakšpunktu), salīdzinot ar standarta terapijas shēmu (placebo plus ondansetrons intravenozi pa 32 mg 1. dienā plus deksametazons perorāli pa 20 mg 1. dienā un perorāli pa 8 mg divas reizes dienā 2. un 4. dienā). Lai gan ondansetrona 32 mg intravenozā deva tika lietota klīniskajos pētījumos, tā vairs nav ieteicamā deva. Informāciju par atbilstošām devām skatīt konkrētā 5-HT3 antagonista zāļu aprakstā.

Efektivitāte tika pierādīta, balstoties uz sekojošiem kompleksiem mērījumiem: pilnīga atbildes reakcija (definētā kā epizodes bez vemšanas un izvairīšanās no ārkārtas terapijas), galvenokārt, pirmā kursa laikā. Rezultāti tika izvērtēti katram pētījumam atsevišķi un abiem pētījumiem kopā.

Galveno pētījumu kopējo analīžu rezultātu kopsavilkums ir apskatāms 1. tabulā.

-tabula

Pieaugušo pacientu, kuri saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju, atbildes reakcijas ārstētajā grupā un 1. fāzes-kursa laikā procentos

 

Aprepitanta

Standarta

 

Atšķirības*

 

shēma

terapija

 

 

KOMPLEKSIE

(N=521)

(N=524)

 

 

MĒRĪJUMI

%

%

%

(95% TI)

Pilnīga atbildes reakcija (nav vemšanas un terapijas ārkārtas gadījumiem)

Kopumā (0-120 stundas)

67,7

48,8

19,9

(14,0; 25,8)

0-24 stundas

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25-120 stundas

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

INDIVIDUĀLIE MĒRĪJUMI

 

 

 

 

Nav vemšanas (nav vemšanas epizožu, neatkarīgi no ārkārtas terapijas)

Kopumā (0-120 stundas)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0-24 stundas

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25-120 stundas

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Nav izteiktas vemšanas (maksimāli VAS 25 mm pēc 0-100 mm skalas)

 

Kopumā (0-120 stundas)

72,1

64,9

7,2

(1,6; 12,8)

25-120 stundas

74,0

66,9

7,1

(1,5; 12,6)

* Ticamības intervāls tika aprēķināts neatkarīgi no dzimuma un vienlaicīgas ķīmijterapijas, kas tika iekļauti primārajā starpības koeficentu un loģistikas modeļu analīzē.

Par vienu pacientu, kurš lietoja tikai aprepitantu, pieejami tikai akūtās fāzes dati, un tie tika izslēgti no kopējās un vēlīnās fāzes datu analīzes; par vienu pacientu, kurš lietoja standarta devu režīmu, pieejami tikai vēlīnās fāzes dati, un tie tika izslēgti no kopējās un vēlīnās fāzes datu analīzes.

Līdz pirmajai vemšanai noteiktais laiks kombinētajās analīzēs ir attēlots Kaplana-Meijera shēmas 1. diagrammā.

1. diagramma

Pieaugušo pacientu, kuri saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju un kuriem nebija vemšanas visa 1. kursa laikā, skaits procentos

Pacientu skaits procentos

100%

▬▬▬ aprepitanta terapija (N=520)

--------- standarta terapija (N=523)

 

90%

 

80%

70%

60%

50%

40%

Laiks (stundas)

Statistiski nozīmīgas efektivitātes atšķirības tika novērotas arī katrā no 2 atsevišķajiem pētījumiem.

Šajos pašos 2 klīniskajos pētījumos 851 pieaugušais pacients turpināja vairākkārtēju terapijas kursu pagarinājumu līdz pat 5 attiecīgiem ķīmijterapijas kursiem. Aprepitanta terapijas shēmas efektivitāte acīmredzot saglabājās visu ārstēšanas kursu laikā.

Randomizētā, dubultaklā pētījumā kopā 866 pieaugušie pacienti (864 sievietes, 2 vīrieši) saņēma ķīmijterapiju, kas sastāvēja no ciklofosfamīda 750-1500 mg/m2; vai ciklofosfamīda 500-1500 mg/m2 un doksorubicīna (≤ 60 mg/m2) vai epirubicīna (≤ 100 mg/m2), un aprepitanta kombinētā terapijas shēma ar ondansetronu/deksametazonu (skatīt 4.2. apakšpunktu) tika salīdzināta ar standarta terapiju (placebo plus ondansetrons pa 8 mg perorāli (divas reizes dienā 1. dienā un katras 12 stundas 2. un 3. dienā) plus deksametazons pa 20 mg perorāli 1. dienā).

Efektivitāte tika pierādīta, balstoties uz sekojošiem kompleksiem mērījumiem: pilnīga atbildes reakcija (definētā kā epizodes bez vemšanas un izvairīšanās no ārkārtas terapijas) 1. kursa laikā.

Galveno pētījumu analīžu rezultātu kopsavilkums ir apskatāms 2. tabulā.

2. tabula

Pieaugušo pacientu atbildes reakcijas ārstētajā grupā un 1. fāzes-kursa laikā Vidēji emetogēna ķīmijterapija

 

Aprepitanta

Standarta

 

Atšķirības*

 

shēma

terapija

 

 

KOMPLEKSIE MĒRĪJUMI

(N=433)

(N=424)

 

 

 

%

%

%

(95% TI)

Pilnīga atbildes reakcija (nav vemšanas un terapijas ārkārtas gadījumiem)

Kopumā (0-120 stundas)

50,8

42,5

8,3

(1,6; 15,0)

0-24 stundas

75,7

69,0

6,7

(0,7; 12,7)

25-120 stundas

55,4

49,1

6,3

(-0,4; 13,0)

INDIVIDUĀLIE MĒRĪJUMI

Nav vemšanas (nav vemšanas epizožu, neatkarīgi no ārkārtas terapijas)

Kopumā (0-120 stundas)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0-24 stundas

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25-120 stundas

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Nav izteiktas vemšanas (maksimāli VAS 25 mm pēc 0-100 mm skalas)

 

Kopumā (0-120 stundas)

60,9

55,7

5,3

(-1,3; 11,9)

0-24 stundas

79,5

78,3

1,3

(-4,2; 6,8)

25-120 stundas

65,3

61,5

3,9

(-2,6; 10,3)

*Ticamības intervāls tika aprēķināts neatkarīgi no vecuma (<55 gadi, >55 gadi) un pētnieku grupas, kas tika iekļauta primārajā starpības koeficentu un loģistikas modeļu analīzē.

Par vienu pacientu, kurš lietoja tikai aprepitantu, pieejami tikai akūtās fāzes dati, un tie tika izslēgti no kopējās un vēlīnās fāzes datu analīzes.

Šajā klīniskajā pētījumā 744 pieaugušie pacienti turpināja vairākkārtēju terapijas kursu pagarinājumu līdz pat 3 attiecīgiem ķīmijterapijas kursiem. Aprepitanta terapijas shēmas efektivitāte acīmredzot saglabājās visu ārstēšanas kursu laikā.

Otrā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu klīniskajā pētījumā aprepitanta terapijas shēma tika salīdzināta ar standarta terapiju 848 pieaugušajiem pacientiem (652 sievietēm, 196 vīriešiem), kuri saņēma ķīmijterapiju, kuras sastāvā bija vai nu jebkura no oksaliplatīna, karboplatīna, epirubicīna, idarubicīna, ifosfamīda, irinotekāna, daunorubicīna, doksorubicīna i.v. devām; ciklofosfamīds i.v. (<1500 mg/m2); vai citarabīns i.v. (>1 g/m2). Pacienti, kuri lietoja aprepitanta terapijas shēmu, saņēma arī ķīmijterapiju dažādu audzēju veidu ārstēšanai, tai skaitā 52% pacienti ar krūts vēzi, 21% - ar kuņģa-zarnu trakta vēzi, kolorektālo vēzi ieskaitot, 13% - ar plaušu vēzi un 6% - ar ginekoloģisku vēzi. Aprepitanta terapijas shēmas kombinācija ar ondansetrona/deksametazona terapijas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu) tika salīdzināta ar standarta terapiju (placebo kombinācijā ar 8 mg ondansetrona perorāli (divas reizes 1. dienā un ik pēc

12 stundām 2. un 3. dienā) plus 20 mg deksametazona perorāli 1. dienā).

Efektivitāti pamatoja sekojošo primāro un galveno sekundāro gala rādītāju novērtējums: nav vemšanas visā laika periodā (0 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas), aprepitanta terapijas shēmas drošums un panesamība ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas (chemotherapy induced nausea and vomiting - CINV) gadījumā un pilnīga atbildes reakcija (definētā kā epizodes bez vemšanas un izvairīšanās no ārkārtas terapijas) visā laika periodā (0 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas). Papildus tam, izpētes nolūkos un akūtās un vēlīnās fāzes post-hoc analīzēs tika vērtēts gala rādītājs "nav izteiktas vemšanas visā laika periodā" (0 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas).

Galveno pētījuma rezultātu apkopojums norādīts 3. tabulā.

3. tabula

Pieaugušo pacientu skaits procentos ar atbildes reakciju katrā terapijas grupā un fāzē 2. pētījumā – 1 kurss

Vidēji emetogēna ķīmijterapija

Aprepitanta

Standarta

 

Atšķirības*

shēma

terapija

 

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

%

%

%

(95% TI)

Pilnīga atbildes reakcija (nav vemšanas un terapijas ārkārtas gadījumiem)

Kopumā (0-120 stundas)

68,7

56,3

12,4

(5,9; 18,9)

0-24 stundas

89,2

80,3

8,9

(4,0; 13,8)

25-120 stundas

70,8

60,9

9,9

(3,5; 16,3)

Nav vemšanas (nav vemšanas epizožu, neatkarīgi no ārkārtas terapijas)

Kopumā (0-120 stundas)

76,2

62,1

14,1

(7,9; 20,3)

0-24 stundas

92,0

83,7

8,3

(3,9; 12,7)

25-120 stundas

77,9

66,8

11,1

(5,1; 17,1)

Nav izteiktas vemšanas (maksimāli VAS 25 mm pēc 0-100 mm skalas)

 

Kopumā (0-120 stundas)

73,6

66,4

7,2

(1,0; 13,4)

0-24 stundas

90,9

86,3

4,6

(0,2; 9,0)

25-120 stundas

74,9

69,5

5,4

(-0,7; 11,5)

* Ticamības intervāls tika aprēķināts neatkarīgi no vecuma un reģiona, kas tika iekļauta primārajā analīzē, lietojot loģistikas modeļus.

Aprepitanta kombinētās terapijas ieguvums visai pētījuma populācijai tika iegūts, pielāgojot rezultātus, kas novēroti pacientiem ar vāju standarta terapijas shēmu kontroli kā, piemēram, sievietēm, lai arī rezultāti bija skaitliski labāki, neatkarīgi no vecuma, audzēja tipa vai dzimuma. Pilnīga atbildes reakcija uz aprepitanta terapiju un standarta terapiju tika sasniegta attiecīgi 209/324 (65%) un 161/320 (50%) sievietēm, un 83/101 (82%) un 68/87 (78%) vīriešiem.

Fosaprepitanta 150 mg 1 dienas terapijas shēma pieaugušajiem

Randomizētā, paralēlā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā fosaprepitanta 150 mg (N=1147) tika salīdzināts ar aprepitanta 3 dienu lietošanas shēmu (N=1175) pieaugušajiem pacientiem, kuri saņēma HEC ar cisplatīnu (≥70 mg/m2). Fosaprepitanta lietošanas shēma sastāvēja no fosaprepitanta 150 mg 1. dienā kombinācijā ar ondansetronu 32 mg i.v. 1. dienā un deksametazonu 12 mg 1. dienā, 8 mg 2. dienā un 8 mg divas reizes dienā 3. un 4. dienā. Aprepitanta shēma sastāv no aprepitanta

125 mg 1. dienā un 80 mg/dienā 2. un 3. dienā kopā ar ondansetronu 32 mg i.v. 1. dienā un deksametazonu 12 mg 1. dienā, 8 mg dienā no 2. līdz 4. dienai. Lai nodrošinātu maskējumu, tika lietoti fosaprepitanta placebo, aprepitanta placebo un deksametazona placebo (vakaros 3. un 4. dienā) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai gan ondansetrona 32 mg intravenozā deva tika lietota klīniskajos pētījumos, tā vairs nav ieteicamā deva. Informāciju par atbilstošām devām skatīt konkrētā 5-HT3 antagonista zāļu aprakstā.

Efektivitāti pamatoja sekojošie rādītāji: pilnīga atbildes reakcija gan kopējā, gan vēlīnā fāzē, un nav vemšanas visā laika periodā. Fosaprepitanta 150 mg terapija bija ekvivalenta 3 dienu aprepitanta shēmai. Primārie un sekundārie gala rādītāji apkopoti 4. tabulā.

4. tabula

Pieaugušo pacientu, kuri saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju, atbildes reakcijas procentos atbilstoši terapijas grupai un fāzei 1. ciklā

GALA RĀDĪTĀJI*

Fosaprepitanta

Aprepitanta

Atšķirības

 

shēma

shēma

(95% TI)

 

(N =1106) **

(N =1134) **

 

 

%

%

 

Pilnīga atbildes reakcija

 

 

 

Kopā§

71,9

72,3

-0,4 (-4,1; 3,3)

Vēlīnā fāze§§

74,3

74,2

0,1 (-3,5; 3,7)

Nav vemšanas

 

 

 

Kopā§

72,9

74,6

-1,7 (-5,3; 2,0)

*Primārie gala rādītāji attēloti treknrakstā.

**N: Pacientu skaits, kuri tika iekļauti pilnīgas atbildes reakcijas primārajās analīzēs. †Atšķirību un ticamības intervāls (TI) aprēķināts, izmantojot pēc Gendera pielāgotu Miettinena un Nurminena metodi.

‡Pilnīga atbildes reakcija = nav vemšanas un nav nepieciešama ārkārtas terapija. §Kopumā = 0 līdz 120 stundas pēc cisplatīna ķīmijterapijas uzsākšanas. §§Vēlīnā fāze = 25 līdz 120 stundas pēc cisplatīna ķīmijterapijas uzsākšanas.

Pediatriskā populācija

Pašreiz tiek veikti pētījumi, kas novērtē aprepitanta lietošanu bērniem (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Aprepitanta farmakokinētika ir nelineāra. Gan klīrenss, gan absolūtā bioloģiskā pieejamība samazinās, palielinot devu.

Uzsūkšanās

Aprepitanta AUC0-∞ pēc 165 mg lietošanas perorāli bija ekvivalenta 150 mg intravenozi ievadīta fosaprepitanta AUC0-∞, bet Cmax bija 2,4 reizes mazāks.

Veseliem brīvprātīgajiem pēc vienas 165 mg aprepitanata devas lietošanas perorāli aprepitanta vidējais AUC0-∞ bija 32,5 µg st/ml un vidējā maksimālā aprepitanta koncentrācija bija 1,67 µg/ml.

Vidējā maksimālā aprepitanta koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta pēc aptuveni 4 stundām (Tmax). Perorāli lietota kapsula ar vieglām standarta brokastīm un brokastīm ar augstu tauku saturu aprepitanta AUC0-∞ palielināja attiecīgi par 8% un 47%. Šim palielinājumam nav klīniski būtiskas nozīmes.

Izkliede

Aprepitantam ir augsta saistība ar olbaltumvielām, vidēji 97%. Ģeometriski vidējais stabila stāvokļa (Vdss) šķietamais izkliedes tilpums cilvēkiem ir apmēram 66 l.

Biotransformācija

Aprepitants tiek pakļauts plašam metabolismam. Veseliem, gados jauniem pieaugušajiem aprēķinātais daudzums plazmā ir apmēram 19% no radioaktīvā aprepitanta vēl 72 stundas pēc 100 mg

[14C] -fosaprepitanta, aprepitanta pirmszāļu, intravenozas vienreizējas devas ievadīšanas, norādot uz būtisku metabolītu klātbūtni plazmā. Cilvēka plazmā tika identificēti divpadsmit metabolīti. Aprepitanta metabolisms noris galvenokārt oksidācijas ceļā pie morfolīna gredzena un tā sānu ķēdēm, un rezultātā metabolīti bija tikai ar vāju aktivitāti. Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu

mikrosomas, liecināja, ka aprepitants galvenokārt metabolizējas ar CYP3A4 un iespējams mazākā mērā ar CYP1A2 un CYP2C19.

Izvadīšana

Aprepitants urīnā izdalās izmainītā veidā. Metabolīti izdalās ar urīnu un caur žulti fekālijās. Pēc [14C]-fosaprepitanta, aprepitanta pirmszāļu, intravenozas vienreizējas devas ievadīšanas pa 100 mg veseliem cilvēkiem, 57% no radioaktīvās devas tika konstatēti urīnā un 45% fekālijās.

Aprepitanta plazmas klīrenss ir atkarīgs no devas, samazinoties, pieaugot devai, un terapeitisko devu robežās svārstās apmēram no 60 līdz 72 ml/min. Terminālais pusperiods ir robežās apmēram 9 līdz 13 stundas.

Farmakokinētika īpašām populācijām

Gados vecāki cilvēki: pēc perorālas aprepitanta vienreizēju devu lietošanas pa 125 mg 1. dienā un 80 mg vienu reizi dienā no 2. līdz 5. dienai, aprepitanta AUC0-24st bija par 21% lielāks 1. dienā un par 36% lielāks 5. dienā gados vecākiem cilvēkiem ( 65 gadiem), salīdzinot ar jaunākiem. Cmax bija par 10% lielāks 1. dienā un 24% lielāks 5. dienā gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jaunākiem. Šīm atšķirībām nav klīniskas nozīmes. Nav nepieciešams piemērot EMEND devu gados vecākiem pacientiem.

Dzimums: pēc aprepitanta vienreizējas devas lietošanas pa 125 mg, aprepitanta Cmax ir par 16% lielāks sievietēm nekā vīriešiem. Aprepitanta pusperiods sievietēm ir par 25% zemāks kā vīriešiem un viņu Tmax attīstās apmēram vienādā laika periodā. Šīm atšķirībām nav klīniskas nozīmes. Nav nepieciešams piemērot EMEND devu, ņemot vērā dzimumu.

Aknu funkcijas traucējumi: viegli aknu funkcijas traucējumi (A grupas Child-Pugh) aprepitanta farmakokinētiku klīniski nozīmīgā pakāpē neietekmē. Nav nepieciešama devas piemērošana pacientiem ar vieglu aknu funkciju traucējumu. Datu trūkuma dēļ nav izdarīti secinājumi par vidēji smaga aknu funkciju traucējuma (B grupas Child-Pugh) ietekmi uz aprepitanta farmakokinētiku. Nav klīnisku vai farmakokinētisku datu par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem (C grupas Child-Pugh).

Nieru funkcijas traucējumi: EMEND vienreizēja deva 240 mg tika ordinēta pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā (ESRD), kuriem nepieciešama hemodialīze.

Pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem kopējā aprepitanta (nesaistīta un saistīta ar olbaltumvielām) AUC0- samazinājās par 21% un Cmax samazinājās par 32%, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuri saņēma hemodialīzi, kopējā aprepitanta AUC0- samazinājās par 42% un Cmax samazinājās par 32%. Nelielās aprepitanta saistības dēļ ar olbaltumvielām pacientiem ar nieru slimību, farmakoloģiski aktīvas, nesaistītas aktīvās vielas AUC būtiski nav ietekmēts pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Hemodialīze, kas veikta 4 vai 48 stundas pēc zāļu lietošanas, aprepitanta farmakokinētiku būtiski neietekmēja; mazāk kā 0,2% no devas tika izdalīti ar dialīzi.

Nav nepieciešams devu piemērot pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuriem nepieciešama hemodialīze.

Saistība starp koncentrāciju un iedarbību

Izmantojot ļoti specifiskus NK1-receptoru iezīmētus atomus, pozitronu emisijas tomogrāfijas (positron emission tomography – PET) pētījumi veseliem jauniem vīriešiem liecināja, ka aprepitants penetrē smadzenēs un saistās ar NK1 –receptoriem atkarībā no devas, plazmas un koncentrācijas. Paredzams, ka aprepitanta plazmas koncentrācija, kas tika sasniegta pēc EMEND 3 dienu shēmas lietošanas, nodrošina saistību ar vairāk kā 95% no smadzeņu NK1 receptoriem.

PET pētījumā veseliem jauniem vīriešiem, kuri lietoja vienu 165 mg aprepitanta devu perorāli vai kuriem intravenozi ievadīja 150 mg fosaprepitanta, tika novērota līdzīga saistība ar smadzeņu NK1 receptoriem, sasniedzot tmax, (≥ 99%), 24 stundas (≥ 99%), 48 stundas (≥ 97%), un 120 stundas

(37 līdz 76%) pēc devas. Aprepitanta saistība ar smadzeņu NK1 receptoriem labi korelē ar aprepitanta plazmas koncentrāciju.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati, ko pamato vispārpieņemti pētījumi, par vienreizēju devu un atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti, toksisku ietekmi uz reproduktīvo funkciju un attīstību. Tomēr jāņem vērā, ka sistēmiskā iedarbība grauzējiem bija līdzīga vai pat zemāka kā terapeitiskā ekspozīcija cilvēkiem, lietojot 125 mg/80 mg un 165 mg devas. Jo īpaši, lai gan reprodukcijas pētījumos tika ņemts vērā cilvēku ekspozīcijas līmeņa apgrieztais efekts, tomēr nav pietiekama ekspozīcija dzīvniekiem, lai veiktu adekvātu vērtējumu cilvēkiem.

Juvenilās toksicitātes pētījumā žurkām, kas ārstētas no 10. līdz 63. dienai pēc dzemdībām, aprepitants devā no 250 mg/kg divas reizes dienā mātītēm izraisīja agrāku vagīnas atvēršanos, un no 10 mg/kg divas reizes dienā tēviņiem kavēja priekšādiņas atdalīšanos. Iedarbībā nebija klīniski nozīmīgu robežvērtību. Netika konstatēta ar ārstniecību saistīta iedarbība uz pārošanos, fertilitāti vai embrija/augļa izdzīvošanu, kā arī patoloģiskas izmaiņas reproduktīvajos orgānos. Juvenilās toksicitātes pētījumā suņiem, kas ārstēti no 14. līdz 42. dienai pēc dzemdībām, tēviņiem no

6 mg/kg/dienā tika novērota sēklinieku un Leidiga šūnu lieluma samazināšanās, un mātītēm no

4 mg/kg/dienā tika novērots paaugstināts dzemdes svars, dzemdes un dzemdes kakla hipertrofija un maksts audu tūska. Aprepitanta iedarbībā nebija klīniski nozīmīgu robežvērtību. Īslaicīgā ārstēšanā saskaņā ar ieteikto devu režīmu šie atklājumi netiek uzskatīti par klīniski nozīmīgiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs saharoze

mikrokristāliskā celuloze (E 460) hidroksipropilceluloze (E 463) nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks želatīns

titāna dioksīds (E 171) indigokarmīns (E 132)

Iespiedtinte šellaka

kālija hidroksīds

melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija blisters, kas satur vienu 165 mg kapsulu.

6 alumīnija blisteri, kas katrs satur vienu 165 mg kapsulu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire NE 11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/03/262/009

EU/1/03/262/010

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 11. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 22. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

EMEND 125 mg cietās kapsulas

EMEND 80 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 125 mg kapsula satur 125 mg aprepitanta (Aprepitant). Katra 80 mg kapsula satur 80 mg aprepitanta (Aprepitant).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 125 mg saharozes (125 mg kapsulā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 80 mg sharozes (80 mg kapsulā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

125 mg kapsulas ir necaurspīdīgas, ar baltu korpusu un sārtu vāciņu, uz korpusa ar melnu tinti radiāli iespiesti uzraksti „462” un „125 mg”. 80 mg kapsulas ir necaurspīdīgas, ar baltu korpusu un vāciņu, uz korpusa ar melnu tinti radiāli iespiesti uzraksti „461” un „80 mg”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ar izteikti un vidēji emetogēnu pretvēža ķīmijterapiju saistītas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma.

EMEND 125 mg/80 mg tiek izmantots kā daļa no kombinētās terapijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

EMEND ordinē 3 reizes dienā kā daļu no kompleksās terapijas, kurā ietilpst kortikosteroīdi un 5-HT3 antagonisti. Rekomendētā deva ir 125 mg perorāli vienu reizi dienā vienu stundu pirms ķīmijterapijas 1. dienā un pa 80 mg perorāli vienu reizi dienā no rīta 2. un 3. dienā.

Emetogēnas pretvēža ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei pieaugušajiem tiek ieteikta šāda terapijas shēma:

Izteikti emetogēnas ķīmijterapijas terapijas shēma

 

1. diena

2. diena

3. diena

4.diena

EMEND

125 mg perorāli

80 mg perorāli

80 mg perorāli

nelieto

Deksametazons

12 mg perorāli

8 mg perorāli

8 mg perorāli

8 mg perorāli

5-HT3

5-HT3 antagonistu

nelieto

nelieto

nelieto

antagonisti

standartdeva.

 

 

 

 

Informāciju par

 

 

 

 

atbilstošām

 

 

 

 

devām skatīt

 

 

 

 

konkrētā 5-HT3

 

 

 

 

antagonista zāļu

 

 

 

 

aprakstā

 

 

 

Deksametazons 1. dienā jālieto 30 minūtes pirms ķīmijterapijas un no 2. līdz 4. dienai no rīta. Deksametazona devas norādītas, ņemot vērā aktīvo vielu savstarpējo mijiedarbību.

Vidēji emetogēnas ķīmijterapijas terapijas shēma

 

1. diena

2. diena

3. diena

EMEND

125 mg perorāli

80 mg perorāli

80 mg perorāli

Deksametazons

12 mg perorāli

nelieto

nelieto

5-HT3 antagonisti

5-HT3 antagonistu

nelieto

nelieto

 

standartdeva.

 

 

 

Informāciju par

 

 

 

atbilstošām devām

 

 

 

skatīt konkrētā 5-HT3

 

 

 

antagonista zāļu

 

 

 

aprakstā

 

 

Deksametazons 1. dienā jālieto 30 minūtes pirms ķīmijterapijas. Deksametazona devas norādītas, ņemot vērā aktīvo vielu savstarpējo mijiedarbību.

Pediatriskā populācija

Pusaudži (vecumā no 12 līdz 17 gadiem)

EMEND tiek lietots 3 dienas pēc kārtas kā daļa no režīma, kas ietver 5-HT3 antagonistu. EMEND kapsulu ieteicamā deva iekšķīgai lietošanai ir 125 mg 1. dienā un 80 mg iekšķīgai lietošanai 2. un 3. dienā. EMEND lieto iekšķīgi 1 stundu pirms ķīmijterapijas 1., 2. un 3. dienā. Ja ķīmijterapija tiek

dota 2. un 3. dienā, EMEND jālieto no rīta. Informāciju par atbilstošajām devām skatīt izvēlētā 5-HT3 antagonista zāļu aprakstā (ZA). Ja kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, lieto vienlaikus ar EMEND, ir jālieto 50 % no parastās kortikosteroīda devas (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

80 mg un 125 mg kapsulu drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem, līdz šim nav pierādīti. Dati nav pieejami. Informāciju par atbilstošo devu zīdaiņiem, mazbērniem un bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem meklējiet pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ZA.

Vispārīgi

Par citu kortikosteroīdu un 5-HT3 antagonistu vienlaicīgas lietošanas efektivitāti dati ir ierobežoti. Papildus informāciju par lietošanu ar kortikosteroīdiem skatīt 4.5. apakšpunktu. Lūdzu skatīt vienlaicīgi lietoto 5-HT3 antagonistu saturošo zāļu ZA.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Dzimums

Atkarībā no dzimuma deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru funkcijas traucējumi

Deva nav jāpielāgo pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuriem veic hemodialīzi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu funkcijas traucējumi

Pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem vieglā pakāpē deva nav jāpielāgo. Ir ierobežoti dati par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem un nav pieejami dati par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem. Šādiem pacientiem aprepitants jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Cietā kapsula jānorij vesela.

EMEND var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana vienlaikus ar pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu vai cisaprīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem

Ir ierobežoti dati par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem un nav datu par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem. Šādiem pacientiem EMEND jāordinē piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

CYP3A4 mijiedarbības

EMEND piesardzīgi jāordinē pacientiem, kas vienlaicīgi lieto perorāli lietojamas aktīvās vielas, kuras galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP3A4, un ir ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, ciklosporīns, takrolīms, sirolīms, everolīms, alfentanils, melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi, fentanils un hinidīns (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pie tam, ar īpašu piesardzību jāapsver vienlaicīga lietošana ar irinotekānu, jo šīs kombinācijas rezultātā var palielināties toksicitāte.

Lietošana vienlaikus ar varfarīnu (CYP2C9 substrāts)

Pacientiem, kas saņem pastāvīgu varfarīna terapiju, Starptautiskais standartizētais koeficients (International Normalised Ratio INR) rūpīgi jākontrolē EMEND terapijas laikā un 14 dienu laikā pēc katra EMEND 3 dienu kursa (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar hormonālajiem kontracepcijas līdzekļiem

Hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var būt samazināta EMEND lietošanas laikā un

28 dienas pēc EMEND lietošanas pārtraukšanas. EMEND lietošanas laikā un 2 mēnešus pēc EMEND pēdējās devas jālieto alternatīvas nehormonālās papildus kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

EMEND kapsulas satur saharozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes–galaktozes malabsorbciju vai saharāzes−izomaltāzes nepietiekamību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aprepitants (125 mg/80 mg) ir CYP3A4 substrāts, vidēji stiprs inhibitors un induktors. Aprepitants ir arī CYP2C9 induktors. Terapijas laikā ar EMEND tiek inhibēts CYP3A4. Pēc terapijas beigām EMEND izraisa pārejošu vieglu CYP2C9, CYP3A4 un glikuronidācijas indukciju. Šķiet, ka EMEND nav mijiedarbības ar P-glikoproteīnu transportieriem, kā to pierāda mijiedarbības trūkums starp EMEND un digoksīnu.

Aprepitanta iedarbība uz citu aktīvo vielu farmakokinētiku

CYP3A4 inhibīcija

Tā kā aprepitants (125 mg/80 mg) ir vidēji stiprs CYP3A4 inhibitors, tas var palielināt vienlaicīgi lietotu aktīvo vielu, kas tiek metabolizētas ar CYP3A4, koncentrāciju plazmā. Perorāli ordinēta CYP3A4 substrāta kopējā iedarbība EMEND 3 dienu terapijas laikā var palielināties apmēram 3 reizes; iespējams, ka aprepitanta CYP3A4 ietekme uz koncentrāciju plazmā pēc CYP3A4 substrāta intravenozas ievadīšanas, būs mazāka. EMEND nedrīkst lietot vienlaicīgi ar pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu vai cisaprīdu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Aprepitanta CYP3A4 inhibīcijas rezultātā var palielināties šo aktīvo vielu koncentrācija plazmā, kas, iespējams, var izraisīt smagas vai dzīvībai bīstamas reakcijas. Jāievēro piesardzība ordinējot vienlaicīgi EMEND un iekšķīgi lietojamas aktīvās vielas, kuras galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP3A4, un ir ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, ciklosporīns, takrolīms, sirolīms, everolīms, alfentanils, dihidroergotamīns, ergotamīns, fentanils un hinidīns (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kortikosteroīdi

Deksametazons: parastā perorāli lietotā deksametazona deva tiek samazināta apmēram par 50 %, ja to lieto vienlaicīgi ar EMEND 125 mg/80 mg lietošanas shēmu. Ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas klīniskajos pētījumos lietoto deksametazona devu izvēlējās, ņemot vērā aktīvo vielu mijiedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu). EMEND, lietots pēc shēmas pa 125 mg kopā ar deksametazonu pa 20 mg perorāli 1. dienā, un EMEND, no 2. līdz 5. dienai lietots pa 80 mg/dienā kopā ar 8 mg deksametazona perorāli, 1. un 5. dienā palielināja deksametazona, CYP3A4 substrāta, laukumu zem līknes (AUC) 2,2 reizes.

Metilprednizolons: parastā intravenozi ievadītā metilprednizolona deva jāsamazina apmēram par 25 %, un parastā perorāli lietotā metilprednizolona deva jāsamazina apmēram par 50 %, ja to lieto vienlaicīgi ar EMEND 125 mg/80 mg. EMEND, lietots pēc shēmas pa 125 mg 1. dienā un

80 mg/dienā 2. un 3. dienā, palielināja metilprednizolona, CYP3A4 substrāta, laukumu zem līknes (AUC) 1,3 reizes 1. dienā un 2,5 reizes 3. dienā, ja vienlaicīgi tika ievadīts metilprednizolons, 1. dienā intravenozi pa 125 mg un 2. un 3. dienā perorāli pa 40 mg.

Turpinot ārstēšanu ar metilprednizolonu, 2 nedēļas pēc EMEND lietošanas sākuma, metilprednizolona laukums zem līknes (AUC) var samazināties aprepitanta inducējošās iedarbības dēļ uz CYP3A4. Sagaidāms, ka šī iedarbība būs izteiktāka pēc metilprednizolona perorālas lietošanas.

Ķīmijterapijas zāles

Farmakokinētikas pētījumos, kur EMEND tika ordinēts terapijas shēmā pa 125 mg 1. dienā un pa

80 mg/dienā 2. un trešajā dienā, tas neietekmēja 1. dienā intravenozi ievadīta doketaksela vai 1. vai 8. dienā intravenozi ievadīta vinorelbīna farmakokinētiku. Tā kā EMEND iedarbība uz perorāli lietotu CYP3A4 substrātu farmakokinētiku ir lielāka kā EMEND iedarbība uz intravenozi ievadītu CYP3A4 substrātu farmakokinētiku, never izslēgt mijiedarbību ar perorāli lietotām ķīmijterapijas zālēm, kuras galvenokārt vai daļēji tiek metabolizētas ar CYP3A4 (piemēram, etapozīdu, vinorelbīnu, doketakselu, un paklitakselu). Jāievēro piesardzība un, attiecīgi, atbilstoši jānovēro pacienti, kuri saņem perorāli zāles, kuras galvenokārt vai daļēji tiek metabolizētas ar CYP3A4 (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā tika novērota neirotoksicitāte, ifosfamīda nopietna blakusparādība, lietojot vienlaicīgi aprepitantu un ifosfamīdu.

Imūnsupresanti

CINV 3 dienu terapijas shēmas laikā sagaidāma īslaicīga ar CYP3A4 metabolizēto imūnsupresantu (piemēram, ciklosporīna, takrolīma, everolīma un sirolīma) iedarbības mērena paaugstināšanās ar sekojošu iedarbības nelielu samazināšanos. Ņemot vērā īso 3-dienu terapijas shēmu un no iedarbības laika atkarīgās ierobežotās izmaiņas, neiesaka samazināt imūnsupresantu devu, 3 dienas lietojot kopā ar EMEND.

Midazolāms

Jāņem vērā tas, ka var palielināties midazolāma vai citu benzodiazepīnu (alprazolāma, triazolāma), kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, plazmas koncentrācija, ja šīs zāles lieto vienlaicīgi ar EMEND (125 mg/80 mg).

EMEND palielināja midazolāma, jutīga CYP3A4 substrāta, laukumu zem līknes (AUC) 2,3 reizes 1. dienā un 3,3 reizes 5. dienā, ja 1. un 5. dienā perorāli tika lietota viena 2 mg midazolāma deva, vienlaicīgi lietojot EMEND pēc shēmas pa 125 mg 1. dienā un 80 mg/dienā no 2. līdz 5. dienai.

Citos pētījumos ar intravenozi ievadāmo midazolāmu, EMEND tika ordinēts pa 125 mg 1. dienā un 80 mg/dienā 2. un 3. dienā, un 2 mg midazolāms intravenozi tika ievadīts pirms EMEND 3 dienu shēmas lietošanas, kā arī 4., 8. un 15. dienā. EMEND palielināja midazolāma laukumu zem līknes (AUC) par 25 % 4. dienā, un laukumu zem līknes (AUC) samazināja par 19 % 8. dienā un 4 %

15. dienā. Šai iedarbībai nebija būtiskas klīniskas nozīmes.

Trešajā pētījumā, kur midazolāms tika ordinēts intravenozi un perorāli, EMEND tika lietots pa 125 mg 1. dienā un 80 mg/dienā 2. un 3. dienā, vienlaicīgi lietojot ondansetronu pa 32 mg 1. dienā,

deksametazonu pa 12 mg 1. dienā un pa 8 mg 2-4. dienā. Šī kombinācija (t.i. EMEND, ondansetrons un deksametazons) samazināja perorāli lietotā midazolāma AUC par 16 % 6. dienā, 9 % 8. dienā, 7 % 15. dienā un 17 % 22. dienā. Šie rezultāti nebija klīniski nozīmīgi.

Citā pētījumā ar intravenozi ievadāmo midazolāmu, EMEND tika ordinēts pa 125 mg 1. dienā un 80 mg/dienā 2. un 3. dienā, un 2 mg midazolāma intravenozi tika ievadīts pirms EMEND 3 dienu shēmas lietošanas, kā arī 4., 8. un 15. dienā. Midazolāma laukums zem līknes (AUC) palielinājās 1,5 reizes. Šai iedarbībai nebija būtiskas klīniskas nozīmes.

Indukcija

Tā kā aprepitants ir mērens CYP2C9 induktors un viegls CYP3A4 un glikuronidācijas induktors, tas var samazināt plazmas koncentrāciju šādā veidā eliminētiem substrātiem divu nedēļu laikā pēc terapijas sākuma. Šī iedarbība var parādīties tikai pēc tam, kad 3 dienu ārstēšanās ar EMEND ir pabeigta. CYP2C9 un CYP3A4 substrātiem indukcija ir pārejoša un maksimālo tās efektu novēro 3-5 dienas pēc EMEND 3 dienu terapijas cikla beigām. Šo efektu novēro dažas dienas, pēc tam tas lēnām samazinās, un divas nedēļas pēc EMEND terapijas beigām tas nav klīniski nozīmīgs. Tāpat ir novērota viegla glikuronidācijas indukcija, 7 dienas perorāli lietojot 80 mg aprepitanta. Nav datu par šāda veida iedarbību ar CYP2C8 un CYP2C19. Jāievēro piesardzība, ja varfarīnu, akenokumarolu, tolbutamīdu, fenitoīnu vai citas aktīvās vielas, kas metabolizējas ar CYP2C9, tiek ordinētas šajā laika periodā.

Varfarīns

Pacientiem, kas saņem pastāvīgu varfarīna terapiju, rūpīgi jākontrolē protrombīna laiks (INR) EMEND terapijas laikā un 2 nedēļas pēc katra EMEND 3 dienu kursa ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja veseliem cilvēkiem, kuru stāvoklis tika stabilizēts ar pastāvīgu varfarīna terapiju, tika ordinēts EMEND devās pa 125 mg 1. dienā un 80 mg/dienā 2. un 3. dienā, netika novērota EMEND ietekme uz R(+) vai S(-) varfarīna laukumu zem līknes (AUC) 3. dienā; tomēr tika novērota (S-) varfarīna (CYP2C9 substrāta) samazināšanās par

35 %, ko pavada INR samazināšanās par 14 % 5. dienā pēc tam, kad pabeigta terapija ar EMEND.

Tolbutamīds

EMEND, lietots pa 125 mg 1. dienā un pa 80 mg/dienā 2. un 3. dienā, samazināja tolbutamīda laukumu zem līknes (AUC) par 23 % 4. dienā, 28 % 8. dienā, un 15 % 15. dienā, ja tolbutamīda vienreizēja deva 50 mg perorāli tika ordinēta pirms EMEND 3 dienu lietošanas shēmas un 4., 8. un 15. dienā.

Hormonālie kontracepcijas līdzekļi

EMEND lietošanas laikā un 28 dienas pēc tam var būt samazināta hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte. EMEND lietošanas laikā un 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas lietošanas jāizmanto alternatīvas nehormonālās papildus kontracepcijas metodes.

Klīniskā pētījumā 21 dienu tika lietotas perorālo kontracepcijas līdzekļu vienreizējas devas, kas satur estradiolu un noretindronu, un EMEND, ko ordinēja 8. dienā pa 125 mg, un 9. un 10. dienā pa

80 mg/dienā, vienlaicīgi 8. dienā intravenozi ievadot 32 mg ondansetrona un perorāli lietojamo

deksametazonu, 8. dienā pa 12 mg, un 9., 10., un 11. dienā pa 8 mg/dienā. Šajā pētījumā no 9. līdz 21. dienai tika novērota gan etinilestradiola līdzsvara koncentrācijas samazināšanās par 64 %, gan noretindrona līdzsvara koncentrācijas samazināšanās par 60 %.

5-HT3 antagonisti

Klīniskajos mijiedarbības pētījumos aprepitants neliecināja par klīniski nozīmīgu ietekmi uz ondansetrona, granisetrona vai hidrodolasetrona (dolasetrona aktīvā metabolīta) farmakokinētiku.

Citu zāļu ietekme uz aprepitanta farmakokinētiku

Uzmanīgi jārīkojas, vienlaicīgi ordinējot EMEND un citas aktīvās vielas, kas inhibē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu un proteāžu inhibitorus), jo sagaidāms, ka vienlaicīgas lietošanas rezultātā vairākas reizes palielināsies aprepitanta koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Jāņem vērā, ka vienlaicīgas EMEND un aktīvo vielu, kas spēcīgi inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls), lietošanas rezultāta izraisītā aprepitanta plazmas koncentrācijas samazināšanās var samazināt EMEND efektivitāti. Neiesaka vienlaicīgi lietot EMEND un augu izcelsmes preparātus, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum).

Ketokonazols

Ja aprepitanta vienreizēju devu pa 125 mg lietoja 5. dienā no 10 dienām, kad ketokonazols, spēcīgs CYP3A4 inhibitors, tika lietots pa 400 mg/dienā, aprepitanta laukums zem līknes (AUC) palielinājās apmēram 5 reizes, un vidējais terminālais aprepitanta pusperiods palielinājās apmēram 3 reizes.

Rifampicīns

Ja aprepitanta vienreizēju devu pa 375 mg lietoja 9. dienā no 14 dienām, kad rifampicīns, spēcīgs CYP3A4 induktors, tika lietots pa 600 mg/dienā, aprepitanta laukums zem līknes (AUC) samazinās par 91 % , un vidējais terminālais pusperiods samazinās par 68 %.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

EMEND lietošanas laikā un 28 dienas pēc tam var būt samazināta hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte. EMEND lietošanas laikā un 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas lietošanas jāizmanto alternatīvas nehormonālās papildus kontracepcijas metodes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Klīniskie dati par aprepitanta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Nav pilnībā raksturots aprepitanta iespējamais toksicitātes risks, tā kā pētījumos ar dzīvniekiem nevarēja tikt sasniegts augstāks terapeitiskais līmenis kā cilvēkiem ar 125 mg/80 mg devu. Šajos pētījumos netika pierādīta tieša vai netieša kaitīga iedarbība uz grūtniecības norisi, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav informācijas par iespējamo ietekmi uz reprodukcijas funkcijām vai neirokinīniem. EMEND grūtniecības laikā lietot nedrīkst, ja vien nav nepārprotamas nepieciešamības.

Barošana ar krūti

Žurkām laktācijas periodā aprepitants izdalās pienā. Nav zināms vai aprepitants izdalās cilvēku pienā; tāpēc ārstēšanas laikā ar EMEND nerekomendē bērnu barot ar krūti.

Fertilitāte

Aprepitanta ietekmes uz fertilitāti potenciāls vēl nav pilnībā noskaidrots, jo pētījumos ar dzīvniekiem nevarēja tikt sasniegts augstāks terapeitiskais līmenis kā cilvēkiem. Fertilitātes pētījumi neliecināja

par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz pārošanos, fertilitāti, embrija/augļa attīstību vai spermatozoīdu skaita un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

EMEND varētu nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus, velosipēdus un apkalpot mehānismus. Pēc EMEND lietošanas varētu novērot reiboni un nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Aprepitanta lietošanas drošuma profils tika novērtēts apmēram 6500 pieaugušajiem vairāk kā 50 pētījumos un 184 bērniem un pusaudžiem 2 kontrolētos pediatriskos klīniskajos pētījumos.

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, par ko tika ziņots pieaugušajiem pacientiem, kuri saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju (highly emetogenic chemotherapy – HEC) un lietoja aprepitantu, salīdzinot ar tiem, kas saņēma standarta terapiju, bija: žagas (4,6 % un 2,9 %), paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis (ALAT) (2,8 % un 1,1 %), dispepsia (2,6 % un

2,0 %), aizcietējumi (2,4 % un 2 %), galvassāpes (2,0 % un 1,8 %) un pazemināta apetīte (2,0 % un 0,5 %).Visbiežāk sastopamā blakusparādība, par ko biežāk ziņots pacientiem, kuri saņēma vidēji emetogēnu terapiju (moderately emetogenic chemotherapy – MEC) un lietoja aprepitantu, salīdzinot ar standarta terapijas pacientiem, bija nogurums (1,4 % un 0,9 %).

Visbiežāk sastopamā nevēlamā blakusparādība, kas biežāk ziņota pediatriskajiem pacientiem, kuri ārstēti ar aprepitanta režīmu, salīdzinot ar pacientiem kontroles režīmā, kas saņem emetogēnu pretvēža ķīmijterapiju, bija žagas (3,3% pret 0,0%) un pietvīkums (1,1 % pret 0,0%).

Blakusparādību uzskaitījums tabulā

HEC un MEC pētījumu apkopotajā analīzē sekojošās nevēlamās blakusparādības biežāk novēroja lietojot aprepitantu, salīdzinot ar standarta terapiju pieaugušajiem vai pediatriskiem pacientiem, vai pēcreģistrācijas periodā. Biežuma kategorijas tabulā ir balstītas uz pieaugušo pētījumiem, novērotais biežums pētījumos bērniem bija līdzīgs vai zemāks kā norādīts tabulā. Dažas retākās blakusparādības pieaugušo populācijā netika novērotas pediatriskajā populācijā.

Sastopamības biežums definēts kā: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz 1 1/10), retāk (≥1/1 000 līdz 1/100), reti(≥1/10 000 līdz 1/1 000) un ļoti reti ( 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klase

Blakusparādība

Biežums

Infekcijas un infestācijas

kandidoze, stafilokoku infekcija

reti

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

febrila neitropēnija, anēmija

retāk

traucējumi

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot

nav zināmi

 

anafilaktiskas reakcijas

 

Vielmaiņas un uztures

pazemināta apetīte

bieži

traucējumi

polidipsija

reti

Psihiskie traucējumi

trauksme

retāk

 

dezorientācija, eiforisks noskaņojums

reti

Nervu sistēmas traucējumi

galvassāpes

bieži

 

reibonis, miegainība

retāk

 

kognitīvās funkcijas traucējumi, letarģija,

reti

 

disgeizija

 

Acu bojājumi

konjunktivīts

reti

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

troksnis ausīs

reti

Orgānu sistēmu klase

Blakusparādība

Biežums

Sirds funkcijas traucējumi

sirdsklauves

retāk

 

bradikardija, kardiovaskulāri traucējumi

reti

Asinsvadu sistēmas traucējumi

karstuma viļņi/ pietvīkums

retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi,

žagas

bieži

krūšu kurvja un videnes

orofaringeālas sāpes, šķavas, klepus,

reti

slimības

postnazāla pilēšana, rīkles kairinājums

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

aizcietējums, dispepsija

bieži

 

atraugas, slikta dūša, vemšana,

retāk

 

gastroezofagāls reflukss, sāpes vēderā, sausa

 

 

mute, vēdera uzpūšanās

 

 

divpadsmitpirkstu zarnas čūlas perforācija,

reti

 

stomatīts, vēdera palielināšanās, cietas

 

 

fekālijas, neitropēniskais kolīts

 

Ādas un zemādas audu

izsitumi, pinnes

retāk

bojājumi

fotosensitivitātes reakcija, hiperhidroze,

reti

 

seboreja, ādas bojājumi, niezoši izsitumi,

 

 

Stīvensa-Džonsona sindroms/toksiskā

 

 

epidermas nekrolīze

 

 

nieze, nātrene

nav zināmi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

muskuļu vājums, muskuļu spazmas

reti

sistēmas bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

dizūrija

retāk

traucējumi

pollakiūrija

reti

Vispārēji traucējumi un

nogurums

bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

astēnija, savārgums

retāk

 

tūska, diskomforta sajūta krūškurvī, gaitas

reti

 

traucējumi

 

Izmeklējumi

paaugstināts ALAT

bieži

 

paaugstināts ASAT, sārmainās fosfatāzes

retāk

 

līmeņa paaugstināšanās asinīs

 

 

sarkanās asins šūnas urīnā, nātrija

reti

 

samazināšanās asinīs, ķermeņa masas

 

 

samazināšanās, neitrofīlu skaita

 

 

samazināšanās, glikoze urīnā, pastiprināta

 

 

urīna sekrēcija

 

Pirmās 5 dienas pēc ķīmijterapijas efektivitātes rādītāji bija slikta dūša un vemšana, un tikai pēc tam par tām ziņoja kā par nevēlamām blakusparādībām.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nevēlamo blakusparādību profils pieaugušajiem vairākkārtēju ķīmijterapijas kursu pagarinājumā līdz pat 6 papildus kursiem HEC un MEC pētījumos parasti bija līdzīgs tam, ko novēroja 1. kursa laikā.

Papildu aktīvi kontrolētā klīniskajā pētījumā ar 1169 pieaugušajiem pacientiem, kuri saņēma aprepitantu un HEC, blakusparādību profils kopumā bija līdzīgs tam, kas tika novērots citos HEC pētījumos ar aprepitantu.

Papildus tika novērotas sekojošās blakusparādības pieaugušajiem pacientiem, kuri lietoja aprepitantu pēcoperāciju sliktas dūšas un vemšanas (PONV) gadījumā, un biežāk, salīdzinot ar ondansetronu: sāpes vēdera augšējā daļā, patoloģiskas skaņas zarnās, aizcietējums*, dizartrija, aizdusa, hipestēzija, bezmiegs, mioze, slikta dūša, jušanas traucējumi, diskomforta sajūta kuņģī, sub-ileuss*, samazināts redzes asums, sēkšana.

*Ziņots par pacientiem, kuri lietoja lielākas aprepitanta devas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālo ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā jāpārtrauc EMEND lietošana un jāveic vispārēja atbalstoša terapija un kontrole. Tā kā aprepitantam piemīt pretvemšanas iedarbība, vemšanu izraisošu zāļu lietošana var būt neefektīva.

Aprepitantu nevar izvadīt ar hemodialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, ATĶ kods: A04AD12

Aprepitants ir selektīvs, augstas afinitātes cilvēka audu P neirokinīna (NK1) receptoru antagonists.

Aprepitanta 3 dienu lietošanas shēma pieaugušajiem

2 randomizētajos, dubultaklajos pētījumos, kopā aptverot 1094 pieaugušos pacientus, kuri saņēma cisplatīnu 70 mg/m2 saturošu ķīmijterapiju, ordinēja aprepitantu lietošanas shēmā kopā ar ondansetronu/deksametazonu (skatīt 4.2. apakšpunktu), salīdzinot ar standarta terapijas shēmu (placebo plus ondansetrons intravenozi pa 32 mg 1. dienā plus deksametazons perorāli pa 20 mg 1. dienā un perorāli pa 8 mg divas reizes dienā 2. un 4. dienā). Lai gan ondansetrona 32 mg intravenozā deva tika lietota klīniskajos pētījumos, tā vairs nav ieteicamā deva. Informāciju par atbilstošām devām skatīt konkrētā 5-HT3 antagonista zāļu aprakstā.

Efektivitāte tika pierādīta, balstoties uz sekojošiem kompleksiem mērījumiem: pilnīga atbildes reakcija (definētā kā epizodes bez vemšanas un izvairīšanās no ārkārtas terapijas), galvenokārt, pirmā kursa laikā. Rezultāti tika izvērtēti katram pētījumam atsevišķi un abiem pētījumiem kopā.

Galveno pētījumu kopējo analīžu rezultātu kopsavilkums ir apskatāms 1. tabulā.

1. tabula

Pieaugušo pacientu, kuri saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju, atbildes reakcijas ārstētajā grupā un 1. fāzes-kursa laikā procentos.

 

Aprepitanta

Standarta

 

Atšķirības*

 

shēma

terapija

 

 

KOMPLEKSIE MĒRĪJUMI

(N=521)

(N=524)

 

 

 

%

%

%

(95% TI)

Pilnīga atbildes reakcija (nav vemšanas un terapijas ārkārtas gadījumiem)

Kopumā (0-120 stundas)

67,7

48,8

19,9

(14,0; 25,8)

0-24 stundas

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25-120 stundas

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

INDIVIDUĀLIE MĒRĪJUMI

Nav vemšanas (nav vemšanas epizožu, neatkarīgi no ārkārtas terapijas)

Kopumā (0-120 stundas)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0-24 stundas

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25-120 stundas

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Nav izteiktas vemšanas (maksimāli VAS 25 mm pēc 0-100 mm skalas)

 

Kopumā (0-120 stundas)

72,1

64,9

7,2

(1,6; 12,8)

25-120 stundas

74,0

66,9

7,1

(1,5; 12,6)

* Ticamības intervāls tika aprēķināts neatkarīgi no dzimuma un vienlaicīgas ķīmijterapijas, kas tika iekļauti primārajā starpības koeficentu un loģistikas modeļu analīzē.

Par vienu pacientu, kurš lietoja tikai aprepitantu, pieejami tikai akūtās fāzes dati, un tie tika izslēgti no kopējās un vēlīnās fāzes datu analīzes; par vienu pacientu, kurš lietoja standarta devu režīmu, pieejami tikai vēlīnās fāzes dati, un tie tika izslēgti no kopējās un vēlīnās fāzes datu analīzes.

Līdz pirmajai vemšanai noteiktais laiks kombinētajās analīzēs ir attēlots Kaplana-Meijera shēmas 1. diagrammā.

1. diagramma

Pieaugušo pacientu, kuri saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju un kuriem nebija vemšanas visa 1. kursa laikā, skaits procentos

Pacientu skaits procentos

100%

▬▬▬ aprepitanta terapija (N=520)

--------- standarta terapija (N=523)

90%

 

80%

70%

60%

50%

40%

Laiks (stundas)

Statistiski nozīmīgas efektivitātes atšķirības tika novērotas arī katrā no 2 atsevišķajiem pētījumiem.

Šajos pašos 2 klīniskajos pētījumos 851 pieaugušais pacients turpināja vairākkārtēju terapijas kursu pagarinājumu līdz pat 5 attiecīgiem ķīmijterapijas kursiem. Aprepitanta terapijas shēmas efektivitāte acīmredzot saglabājās visu ārstēšanas kursu laikā.

Randomizētā, dubultaklā pētījumā kopā 866 pieaugušie pacienti (864 sievietes, 2 vīrieši) saņēma ķīmijterapiju, kas sastāvēja no ciklofosfamīda 750-1500 mg/m2; vai ciklofosfamīda 500-1500 mg/m2 un doksorubicīna (≤ 60 mg/m2) vai epirubicīna (≤ 100 mg/m2), un aprepitanta kombinētā terapijas shēma ar ondansetronu/deksametazonu (skatīt 4.2. apakšpunktu) tika salīdzināta ar standarta terapiju (placebo plus ondansetrons pa 8 mg perorāli (divas reizes dienā 1. dienā un katras 12 stundas 2. un 3. dienā) plus deksametazons pa 20 mg perorāli 1. dienā).

Efektivitāte tika pierādīta, balstoties uz sekojošiem kompleksiem mērījumiem: pilnīga atbildes reakcija (definētā kā epizodes bez vemšanas un izvairīšanās no ārkārtas terapijas) 1. kursa laikā.

Galveno pētījumu analīžu rezultātu kopsavilkums ir apskatāms 2. tabulā.

2. tabula

Pieaugušo pacientu atbildes reakcijas ārstētajā grupā un 1. fāzes-kursa laikā Vidēji emetogēna ķīmijterapija

 

Aprepitanta

Standarta

 

Atšķirības*

 

shēma

terapija

 

 

KOMPLEKSIE MĒRĪJUMI

(N=433)

(N=424)

 

 

 

%

%

%

(95% TI)

Pilnīga atbildes reakcija (nav vemšanas un terapijas ārkārtas gadījumiem)

Kopumā (0-120 stundas)

50,8

42,5

8,3

(1,6; 15,0)

0-24 stundas

75,7

69,0

6,7

(0,7; 12,7)

25-120 stundas

55,4

49,1

6,3

(-0,4; 13,0)

INDIVIDUĀLIE MĒRĪJUMI

Nav vemšanas (nav vemšanas epizožu, neatkarīgi no ārkārtas terapijas)

Kopumā (0-120 stundas)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0-24 stundas

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25-120 stundas

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Nav izteiktas vemšanas (maksimāli VAS 25 mm pēc 0-100 mm skalas)

 

Kopumā (0-120 stundas)

60,9

55,7

5,3

(-1,3; 11,9)

0-24 stundas

79,5

78,3

1,3

(-4,2; 6,8)

25-120 stundas

65,3

61,5

3,9

(-2,6; 10,3)

*Ticamības intervāls tika aprēķināts neatkarīgi no vecuma (< 55 gadi, > 55 gadi) un pētnieku grupas, kas tika iekļauta primārajā starpības koeficentu un loģistikas modeļu analīzē.

Par vienu pacientu, kurš lietoja tikai aprepitantu, pieejami tikai akūtās fāzes dati, un tie tika izslēgti no kopējās un vēlīnās fāzes datu analīzes.

Šajā klīniskajā pētījumā 744 pieaugušie pacienti turpināja vairākkārtēju terapijas kursu pagarinājumu līdz pat 3 attiecīgiem ķīmijterapijas kursiem. Aprepitanta terapijas shēmas efektivitāte acīmredzot saglabājās visu ārstēšanas kursu laikā.

Otrā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu klīniskajā pētījumā aprepitanta terapijas shēma tika salīdzināta ar standarta terapiju 848 pieaugušajiem pacientiem (652 sievietēm, 196 vīriešiem), kuri saņēma ķīmijterapiju, kuras sastāvā bija vai nu jebkura no oksaliplatīna, karboplatīna, epirubicīna, idarubicīna, ifosfamīda, irinotekāna, daunorubicīna, doksorubicīna intravenozām devām; ciklofosfamīds intravenozi (<1500 mg/m2); vai citarabīns intravenozi (>1 g/m2). Pacienti, kuri lietoja aprepitanta terapijas shēmu, saņēma arī ķīmijterapiju dažādu audzēju veidu ārstēšanai, tai skaitā 52 % pacienti ar krūts vēzi, 21 % - ar kuņģa-zarnu trakta vēzi, kolorektālo vēzi ieskaitot, 13 % - ar plaušu vēzi un 6 % - ar ginekoloģisku vēzi. Aprepitanta terapijas shēmas kombinācija ar ondansetrona/deksametazona terapijas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu) tika salīdzināta ar standarta terapiju (placebo kombinācijā ar 8 mg ondansetrona perorāli (divas reizes 1. dienā un ik pēc 12 stundām 2. un 3. dienā) plus 20 mg deksametazona perorāli 1. dienā).

Efektivitāti pamatoja sekojošo primāro un galveno sekundāro gala rādītāju novērtējums: nav vemšanas visā laika periodā (0 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas), aprepitanta terapijas shēmas drošums un panesamība ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas (chemotherapy induced nausea and vomiting - CINV) gadījumā un pilnīga atbildes reakcija (definētā kā epizodes bez vemšanas un izvairīšanās no ārkārtas terapijas) visā laika pēriodā (0 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas). Papildus tam, izpētes nolūkos un akūtās un vēlīnās fāzes post-hoc analīzēs tika vērtēts gala rādītājs "nav izteiktas vemšanas visā laika periodā" (0 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas).

Galveno pētījuma rezultātu apkopojums norādīts 3. tabulā.

3. tabula

Ppieaugušo pacientu skaits procentos ar atbildes reakciju katrā terapijas grupā un fāzē 2. pētījumā – 1 kurss

Vidēji emetogēna ķīmijterapija

Aprepitanta

Standarta

 

Atšķirības*

shēma

terapija

 

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

%

%

%

(95% TI)

Pilnīga atbildes reakcija (nav vemšanas un terapijas ārkārtas gadījumiem)

Kopumā (0-120 stundas)

68,7

56,3

12,4

(5,9; 18,9)

0-24 stundas

89,2

80,3

8,9

(4,0; 13,8)

25-120 stundas

70,8

60,9

9,9

(3,5; 16,3)

Nav vemšanas (nav vemšanas epizožu, neatkarīgi no ārkārtas terapijas)

Kopumā (0-120 stundas)

76,2

62,1

14,1

(7,9; 20,3)

0-24 stundas

92,0

83,7

8,3

(3,9; 12,7)

25-120 stundas

77,9

66,8

11,1

(5,1; 17,1)

Nav izteiktas vemšanas (maksimāli VAS 25 mm pēc 0-100 mm skalas)

 

Kopumā (0-120 stundas)

73,6

66,4

7,2

(1,0; 13,4)

0-24 stundas

90,9

86,3

4,6

(0,2; 9,0)

25-120 stundas

74,9

69,5

5,4

(-0,7; 11,5)

* Ticamības intervāls tika aprēķināts neatkarīgi no vecuma un reģiona, kas tika iekļauta primārajā analīzē, lietojot loģistikas modeļus.

Aprepitanta kombinētās terapijas ieguvums visai pētījuma populācijai tika iegūts, pielāgojot rezultātus, kas novēroti pacientiem ar vāju standarta terapijas shēmu kontroli kā, piemēram, sievietēm, lai arī rezultāti bija skaitliski labāki, neatkarīgi no vecuma, audzēja tipa vai dzimuma. Pilnīga atbildes reakcija uz aprepitanta terapiju un standarta terapiju tika sasniegta attiecīgi 209/324 (65 %) un 161/320 (50 %) sievietēm, un 83/101 (82 %) un 68/87 (78 %) vīriešiem.

Pediatriskā populācija

Randomizētā, dubultaklā, aktīvi salīdzinošā-kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā tika iekļauti 302 bērni un pusaudži (vecumā no 6 mēnešiem līdz 17 gadiem), kas saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju, aprepitanta režīms tika salīdzināts ar kontroles režīmu, lai izvairītos no CINV. Aprepitanta režīma iedarbība tika novērtēta vienā ciklā (1. cikls). Pacientiem bija iespēja saņemt

atklātu aprepitantu sekojošos ciklos (2.-6. cikls pēc izvēles); tomēr iedarbība šajos izvēles ciklos nav novērtēta. Aprepitanta režīms bērniem vecumā no 12 līdz 17 gadiem (n=47) sastāvēja no EMEND kapsulām 125 mg iekšķīgi 1. dienā un 80 mg/dienā iekšķīgi 2. un 3. dienā kombinācijā ar ondansetronu 1. dienā. Aprepitanta režīms bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem (n=105) sastāvēja no EMEND pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai 3,0 mg/kg (līdz 125 mg) iekšķīgi 1. dienā un 2,0 mg/kg iekšķīgi 2. un 3. dienā kombinācijā ar ondansetronu 1. dienā. Kontroles režīms pusaudžiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem (n=48) un bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem (n=102) sastāvēja no aprepitanta placebo 1., 2. un 3. dienā kombinācijā ar ondansetronu

1. dienā. EMEND vai placebo un ondansetrons tikai nozīmēti attiecīgi 1 stundu un 30 minūtes pirms ķīmijterapijas uzsākšanas. Intravenozi lietots deksametazons pēc ārsta ieskatiem ieteicams kā daļa no pediatriskajiem pacientiem antiemētiskajā režīmā abās vecuma grupās. Pediatriskajiem pacientiem, kas saņēma aprepitantu, bija nepieciešams deksametazona devas samazinājums (50%). Pediatriskajiem pacientiem kontroles režīmā nebija nepieciešams devas samazinājums.

29% aprepitanta režīmā un 28% kontroles režīmā esošo pediatrisko pacientu lietoja 1. ciklā lietoja deksametazonu kā daļu no režīma.

EMEND antiemētiskā iedarbība tika novērtēta 5 dienu (120 stundu) periodā pēc ķīmijterapijas uzsākšanas 1. dienā. Primārais parametrs bija pilna atbildes reakcija atliktajā fāzē (25 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas uzsākšanas) 1. ciklā. Galveno pētījuma rezultātu kopsavilkums parādīts 4. tabulā

4. tabula

Pediatrisko pacientu skaits (%) ar pilnu atbildes reakciju un bez vemšanas, sakārtots pēc terapijas grupas un fāzes - 1. ciklā (paredzēts populācijas ārstēšanai)

 

Aprepitanta režīms

Kontroles režīms

 

n/m (%)

n/m (%)

PRIMĀRAIS PARAMETRS

 

 

Pilna atbildes reakcija* - vēlīnā fāze

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

CITI IEPRIEKŠ NORĀDĪTIE PARAMETRI

 

 

Pilna atbildes reakcija* - akūtā fāze

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Pilna atbildes reakcija* - kopējā fāze

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Nav vemšanas§ - kopējā fāze

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Pilna atbildes reakcija = Nav vemšanas vai rīstīšanās, vai vemšanas refleksa un netiek lietoti glābšanas medikamenti.

p < 0,01, salīdzinot ar kontroles režīmu

p < 0,05, salīdzinot ar kontroles režīmu

§ Nav vemšanas = Nav vemšanas vai rīstīšanās, vai vemšanas refleksa

N/m = pacientu skaits ar vēlamo reakciju/pacientu skaits, kas iekļauts laika ,momentā. Akūtā fāze: 0 līdz 24 stundas pēc ķīmijterapijas uzsākšanas.

Vēlīnā fāze: 25 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas uzsākšanas. Kopējā fāze: 0 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas uzsākšanas.

Paredzamais laiks no ķīmijterapijas uzsākšanas līdz pirmajai vemšanai ar aprepitanta režīmu bija ilgāks (paredzamais vidējais laiks līdz pirmajai vemšanai bija 94,5 stundas), salīdzinot ar kontroles režīma grupu (paredzamais vidējais laiks līdz vemšanai bija 26,0 stundas), kā tas attēlots Kaplana-Meijera līknē 2. attēlā.

2. attēls

Laiks no ķīmijterapijas sākuma līdz pirmajai vemšanas epizodei - pediatriskajiem pacientiem kopējā fāzē-1. cikls (paredzēts populācijas ārstēšanai)

Pacientu skaits procentos

▬▬▬ aprepitanta terapija (N=520)

--------- kontroles terapija (N=523)

Laiks (stundas) Kopš ķīmijterapijas uzsākšanas

Efektivitātes analīze apakšgrupās 1. ciklā parādīja, ka, neatkarīgi no vecuma kategorijas, dzimuma, antiemētiskajai profilaksei lietota deksametazona un ķīmijterapijas emetogenitātes , aprepitanta režīms sniedza labāku kontroli nekā kontroles režīms attiecībā uz visiem reakcijas parametriem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Aprepitanta farmakokinētika ir nelineāra. Gan klīrenss, gan absolūtā bioloģiskā pieejamība samazinās, palielinot devu.

Uzsūkšanās

Vidējā absolūtā aprepitanta bioloģiskā pieejamība ir 67 % pēc 80 mg kapsulas un 59 % pēc 125 mg kapsulas perorālas lietošanas. Aprepitanta vidējā maksimālā plazmas koncentrācija (Cmax) attīstās pēc apmēram 4 stundām (tmax). Perorāli lietota kapsula ar standarta brokastīm apmēram 800 Kkal vērtībā izraisa aprepitanta AUC palielināšanos par līdz pat 40 %. Šim palielinājumam nav klīniski būtiskas nozīmes.

Aprepitanta farmakokinētika ir nelineāra visu klīnisko devu robežās. Veseliem, gados jauniem pieaugušajiem AUC0- pieaugums bija par 26 % lielāks kā devu pieaugums proporcionāli starp 80 mg un 125 mg vienreizējām devām, kas lietotas pēc ēšanas.

Pēc sekojošas perorālas EMEND vienreizēju devu pa 125 mg 1. dienā un pa 80 mg vienu reizi dienā

2. un 3. dienā ordinēšanas AUC0-24st (vidējais SD) bija 19,6 2,5 µg /ml un 21,2 6,3 µg /ml, attiecīgi 1. un 3. dienā. Cmax bija 1,6 0,36 µg/ml un 1,4 0,22 µg/ml, attiecīgi 1. un 3. dienā.

Izkliede

Aprepitantam ir augsta saistība ar olbaltumvielām, vidēji 97 %. Ģeometriski vidējais stabila stāvokļa (Vdss) šķietamais izkliedes tilpums cilvēkiem ir apmēram 66 l.

Biotransformācija

Aprepitants tiek pakļauts plašam metabolismam. Veseliem, gados jauniem pieaugušajiem aprēķinātais daudzums plazmā ir apmēram 19 % no radioaktīvā aprepitanta vēl 72 stundas pēc 100 mg [14C]-fosaprepitanta, aprepitanta pirmszāļu, intravenozas vienreizējas devas ievadīšanas, norādot uz būtisku metabolītu klātbūtni plazmā. Cilvēka plazmā tika identificēti divpadsmit metabolīti. Aprepitanta metabolisms noris galvenokārt oksidācijas ceļā pie morfolīna gredzena un tā sānu ķēdēm, un rezultātā metabolīti bija tikai ar vāju aktivitāti. Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecināja, ka aprepitants galvenokārt metabolizējas ar CYP3A4 un iespējams mazākā mērā ar CYP1A2 un CYP2C19.

Eliminācija

Aprepitants urīnā izdalās izmainītā veidā. Metabolīti izdalās ar urīnu un caur žulti fekālijās. Pēc [14C]-fosaprepitanta, aprepitanta pirmszāļu, intravenozas vienreizējas devas ievadīšanas pa 100 mg veseliem cilvēkiem, 57 % no radioaktīvās devas tika konstatēti urīnā un 45 % fekālijās.

Aprepitanta plazmas klīrenss ir atkarīgs no devas, samazinoties, pieaugot devai, un terapeitisko devu robežās svārstās apmēram no 60 līdz 72 ml/min. Terminālais pusperiods ir robežās apmēram 9 līdz 13 stundas.

Farmakokinētika īpašām populācijām

Gados vecāki cilvēki: pēc perorālas aprepitanta vienreizēju devu lietošanas pa 125 mg 1. dienā un

80 mg vienu reizi dienā no 2. līdz 5. dienai, aprepitanta AUC0-24st bija par 21 % lielāks 1. dienā un par 36 % lielāks 5. dienā gados vecākiem cilvēkiem ( 65 gadiem), salīdzinot ar jaunākiem. Cmax bija par 10 % lielāks 1. dienā un 24 % lielāks 5. dienā gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jaunākiem. Šīm atšķirībām nav klīniskas nozīmes. Nav nepieciešams piemērot EMEND devu gados vecākiem pacientiem.

Dzimums: pēc aprepitanta vienreizējas devas lietošanas pa 125 mg, aprepitanta Cmax ir par 16 % lielāks sievietēm nekā vīriešiem. Aprepitanta pusperiods sievietēm ir par 25 % zemāks kā vīriešiem un viņu tmax attīstās apmēram vienādā laika periodā. Šīm atšķirībām nav klīniskas nozīmes. Nav nepieciešams piemērot EMEND devu, ņemot vērā dzimumu.

Aknu funkcijas traucējumi: viegli aknu funkcijas traucējumi (A grupas Child-Pugh) aprepitanta farmakokinētiku klīniski nozīmīgā pakāpē neietekmē. Nav nepieciešama devas piemērošana pacientiem ar vieglu aknu funkciju traucējumu. Datu trūkuma dēļ nav izdarīti secinājumi par vidēji smaga aknu funkciju traucējuma (B grupas Child-Pugh) ietekmi uz aprepitanta farmakokinētiku. Nav klīnisku vai farmakokinētisku datu par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem (C grupas Child-Pugh).

Nieru funkcijas traucējumi: EMEND vienreizēja deva 240 mg tika ordinēta pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā (ESRD), kuriem nepieciešama hemodialīze.

Pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem kopējā aprepitanta (nesaistīta un saistīta ar olbaltumvielām) AUC0- samazinājās par 21 % un Cmax samazinājās par 32 %, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuri saņēma hemodialīzi, kopējā aprepitanta

AUC0- samazinājās par 42 % un Cmax samazinājās par 32 %. Nelielās aprepitanta saistības dēļ ar olbaltumvielām pacientiem ar nieru slimību, farmakoloģiski aktīvas, nesaistītas aktīvās vielas AUC

būtiski nav ietekmēts pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Hemodialīze, kas veikta 4 vai 48 stundas pēc zāļu lietošanas, aprepitanta farmakokinētiku būtiski neietekmēja; mazāk kā 0,2 % no devas tika izdalīti ar dialīzi.

Nav nepieciešams devu piemērot pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā, kuriem nepieciešama hemodialīze.

Pediatriskā populācija: Kā daļa no 3-dienu režīma, lietojot aprepitanta kapsulas (125/80/80-mg/kg) lielākajai daļai pusaudžu pacientu vecumā no 12 īdz 17 gadiem AUC0-24hr 1. dienā sasniedza līmeni virs 17 µg•h/ml ar koncentrāciju (Cmin) virs 0.4 µg/ml 2. un 3. dienas beigās. Mediānā plazmas koncentrācijas virsotne 1. dienā (Cmax) bija aptuveni 1.3 µg/ml, un tā tika sasniegta apmēram

4. stundā. Kā daļa no 3 dienu režīma, dozējot aprepitanta pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai (3/2/2-mg/kg), lielākajai daļai pacientu vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem AUC0- 24hr 1. dienā sasniedza virs 17 µg•h/ml ar koncentrāciju (Cmin) virs 0,1 µg/ml 2. un 3. dienas beigās. Mediānā plazmas koncentrācijas virsotne 1. dienā (Cmax) bija aptuveni 1,2 µg/ml, un tā tika sasniegta starp 5. un 7.stundu.

Aprepitanta populācijas farmakokinētiskā analīze pediatriskajiem pacientiem (vecumā no 6 mēnešiem līdz 17 gadiem) norāda, ka dzimumam un rasei nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz aprepitanta farmakokinētiku.

Saistība starp koncentrāciju un iedarbību

Izmantojot ļoti specifiskus NK1-receptoru iezīmētus atomus, pozitronu emisijas tomogrāfijas (positron emission tomography – PET) pētījumi veseliem jauniem vīriešiem liecināja, ka aprepitants penetrē smadzenēs un saistās ar NK1 –receptoriem atkarībā no devas, plazmas un koncentrācijas. Paredzams, ka aprepitanta plazmas koncentrācija, kas tika sasniegta pēc EMEND 3 dienu shēmas lietošanas pieaugušajiem, nodrošina saistību ar vairāk kā 95 % no smadzeņu NK1 receptoriem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos pētījumos iegūtie dati, ko pamato vispārpieņemti pētījumi, par vienreizēju devu un atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti, toksisku ietekmi uz reproduktīvo funkciju un attīstību. Tomēr jāņem vērā, ka sistēmiskā iedarbība grauzējiem bija līdzīga vai pat zemāka kā terapeitiskā ekspozīcija cilvēkiem, lietojot devu 125 mg/80 mg. Jo īpaši, lai gan reprodukcijas pētījumos tika ņemts vērā cilvēku ekspozīcijas līmeņa apgrieztais efekts, tomēr nav pietiekama ekspozīcija dzīvniekiem, lai veiktu adekvātu vērtējumu cilvēkiem.

Juvenīlās toksicitātes pētījumā žurkām, kas ārstētas no 10. līdz 63. dienai pēc dzemdībām, aprepitants devā no 250 mg/kg divas reizes dienā mātītēm izraisīja agrāku vagīnas atvēršanos, un no 10 mg/kg

divas reizes dienā tēviņiem kavēja priekšādiņas atdalīšanos. Iedarbībā nebija klīniski nozīmīgu robežvērtību. Netika konstatēta ar ārstniecību saistīta iedarbība uz pārošanos, fertilitāti vai embrija/augļa izdzīvošanu, kā arī patoloģiskas izmaiņas reproduktīvajos orgānos. Juvenīlās toksicitātes pētījumā suņiem, kas ārstēti no 14. līdz 42. dienai pēc dzemdībām, tēviņiem no

6 mg/kg/dienā tika novērota sēklinieku un Leidiga šūnu lieluma samazināšanās, un mātītēm no

4 mg/kg/dienā tika novērots paaugstināts dzemdes svars, dzemdes un dzemdes kakla hipertrofija un maksts audu tūska. Aprepitanta iedarbībā nebija klīniski nozīmīgu robežvērtību. Īslaicīgā ārstēšanā saskaņā ar ieteikto devu režīmu šie atklājumi netiek uzskatīti par klīniski nozīmīgiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs saharoze

mikrokristāliskā celuloze (E 460) hidroksipropilceluloze (E 463) nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks (125 mg) želatīns

titāna dioksīds (E 171) sarkanais dzelzs oksīds (E 172) dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Kapsulas apvalks (80 mg) želatīns

titāna dioksīds (E 171)

Iespiedtinte šellaka

kālija hidroksīds

melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Ir pieejami dažādi iepakojuma lielumi ar atšķirīgām zāļu devām.

Alumīnija blisteris, kas satur vienu 80 mg kapsulu. Alumīnija blisteris, kas satur divas 80 mg kapsulas.

5 alumīnija blisteri, kas katrs satur vienu 80 mg kapsulu.

Alumīnija blisteris, kas satur vienu 125 mg kapsulu.

5 alumīnija blisteri, kas katrs satur vienu 125 mg kapsulu.

Alumīnija blisteris, kas satur vienu 125 mg kapsulu un divas 80 mg kapsulas. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire NE 11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/03/262/001

EU/1/03/262/002

EU/1/03/262/003

EU/1/03/262/004

EU/1/03/262/005

EU/1/03/262/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003. gada 11. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 22. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

EMEND 125 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra paciņa satur 125 mg aprepitanta (Aprepitant). Pēc sagatavošanas 1 ml iekšķīgi lietojamas suspensijas satur 25 mg aprepitanta.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra paciņa satur apmēram 125 mg saharozes un 468,7 mg laktozes (bezūdens veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Rozā līdz gaiši rozā pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ar izteikti un vidēji emetogēnu pretvēža ķīmijterapiju saistītas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei bērniem un zīdaiņiem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem.

EMEND pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai tiek nozīmēts kā daļa no kombinētās terapijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pediatriskā populācija

Zīdaiņi, mazi bērni un bērni (vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem ar ķermeņa masu ne mazāku par 6 kg)

EMEND tiek nozīmēts lietošanai 3 dienas kā daļa no režīma, kurā iekļauta 5-HT3 antagonistu lietošana. EMEND pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai rekomendētā deva ir atkarīga no ķermeņa masas, kā tas norādīts tabulā zemāk. EMEND tiek lietots iekšķīgi 1 stundu pirms ķīmijterapijas 1., 2. un 3. dienā. Ja 2. un 3. dienā netiek veikta ķīmijterapija, EMEND jālieto no rīta. Informāciju par atbilstošu dozēšanu skatīt izvēlētā 5-HT3 antagonista zāļu aprakstā. Ja ar EMEND vienlaikus tiek lietoti kortikosteroīdi, piemēram, deksametazons, kortikosteroīdu devai jābūt 50% no parastās devas (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu)

EMEND iekšķīgi lietojamās suspensijas ieteicamā deva un tilpums pacientiem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem

Ķermeņa masa

 

Suspensijas devas tilpums iekšķīgai lietošanai

 

 

1. diena

2. diena

3. diena

līdz 6 kg

 

 

Nav ieteicams

 

 

No 6 kg līdz 8 kg

1 ml

(25 mg)

0,6 ml (15 mg)

0,6 ml (15 mg)

No 8 kg līdz 10 kg

1,2 ml

(30 mg)

0,8 ml (20 mg)

0,8 ml (20 mg)

No 10 kg līdz 12 kg

1,4 ml

(35 mg)

1 ml

(25 mg)

1 ml

(25 mg)

No 12 kg līdz 15 kg

1,8 ml

(45 mg)

1,2 ml (30 mg)

1,2 ml (30 mg)

No 15 līdz 20 kg

2,4 ml

(60 mg)

1,6 ml (40 mg)

1,6 ml (40 mg)

No 20 kg līdz 25 kg

3 ml

(75 mg)

2 ml

(50 mg)

2 ml

(50 mg)

No 25 kg līdz 30 kg

3,6 ml

(90 mg)

2,4 ml (60 mg)

2,4 ml (60 mg)

30 kg un vairāk

No

(125 mg)

3,2 ml (80 mg)

3,2 ml (80 mg)

 

sajaukšanas

 

 

 

 

 

trauciņa

 

 

 

 

 

 

ievelciet visu

 

 

 

 

 

saturu

 

 

 

 

 

 

dozatorā

 

 

 

 

 

 

zāļu iekšķīgai

 

 

 

 

 

lietošanai (~5 ml)

 

 

 

 

125 mg pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai efektivitāte bērniem, kas vecāki par 12 gadiem, nav noteikta. Pusaudžiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem EMEND pieejams kapsulu, kas satur 80 mg vai 125 mg aprepitanta, veidā.

EMEND pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai drošums un efektivitāte zīdaiņiem, kas jaunāki par 6 mēnešiem vai sver mazāk par 6 kg, nav noteikta. Dati nav pieejami.

Vispārīga informācija

Dati par efektivitāti, lietojot kopā ar citiem kortikosteroīdiem un 5-HT3 antagonistiem, ir ierobežoti. Papildu informāciju par lietošanu vienlaikus ar kortikosteroīdiem skatīt 4.5. apakšpunktā. Lūdzu skatīt vienlaicīgi lietoto 5-HT3 antagonistu saturošo zāļu aprakstā (ZA).

Īpašas populācijas Dzimums

Devas pielāgošana, pamatojoties uz dzimumu, nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā un hemodialīzi devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Dati par zāļu lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti, un dati par zāļu lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Šādiem pacientiem aprepitants jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Suspensiju iekšķīgai lietošanai var uzņemt kopā ar ēdienu vai bez tā.

Sīkāku informāciju par suspensijas sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana vienlaikus ar pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu vai cisaprīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem

Dati par zāļu lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti, un dati par zāļu lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami. Šādiem pacientiem EMEND jālieto ar piesardzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

CYP3A4 mijiedarbība

Pacientiem, kuri vienlaikus iekšķīgi saņem aktīvās vielas, kas primāri tiek metabolizētas caur CYP3A4 un ir ar šauru terapeitisko diapazonu, piemēram, ciklosporīns, takrolīms, sirolīms, everolīms, alfentanils, melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumi, fentanils un hinidīns, EMEND jālieto ar piesardzību (skatīt 4.5. apakšpunktu). Turklāt īpaša piesardzība nepieciešama, vienlaikus lietojot ar irinotekānu, jo šāda kombinācija var paaugstināt toksicitāti.

Lietošana vienlaikus ar varfarīnu (CYP2C9 substrāts)

Pacientiem, kuri saņem pastāvīgu varfarīna terapiju, EMEND lietošanas laikā un 14 dienas pēc katra 3 dienu EMEND kursa rūpīgi jākontrolē Starptautiskais standartizētais koeficients (International Normalised Ratio-INR) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar hormonālo kontracepciju

EMEND lietošanas laikā un 28 dienas pēc tās var samazināties hormonālās kontracepcijas efektivitāte. EMEND lietošanas laikā un turpmākos 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas uzņemšanas jālieto alternatīvas nehormonālas papildu kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

EMEND pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai satur saharozi un laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes vai galaktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju, Lapp laktāzes deficītu vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aprepitants (125 mg/80 mg) ir substrāts, mērens CYP3A4 inhibitors un induktors. Aprepitants ir arī CYP2C9 induktors. EMEND lietošanas laikā CYP3A4 tiek nomākts. Pēc ārstēšanas beigām EMEND izraisa vieglu CYP2C9, CYP3A4 un glikuronidācijas indukciju. Nav novērota aprepitanta mijiedarbība ar P-glikoproteīna transportieri, kā varētu domāt, spriežot pēc aprepitanta mijiedarbības trūkuma ar digoksīnu.

Aprepitanta ietekme uz citu aktīvo vielu farmakokinētiku

CYP3A4 nomākšana

Kā mērens CYP3A4 inhibitors, aprepitants (125 mg/80 mg) var paaugstināt vienlaikus lietoto aktīvo vielu, kas tiek metabolizētas caur CYP3A4, koncentrāciju plazmā. Iekšķīgi lietotu CYP3A4 substrātu kopējā iedarbība var palielināties līdz aptuveni 3 reizēm3 dienu ārstēšanas kursa ar EMEND laikā; paredzams, ka, ievadot CYP3A4 substrātus intravenozi, aprepitanta ietekme uz plazmas koncentrāciju būs mazāka. EMEND nedrīkst lietot vienlaikus ar pimozīdu, terfenadīnu, astemizolu vai cisaprīdu (skatīt 4.3. apakšpunktu). CYP3A4 nomākšana ar aprepitantu var izraisīt šo aktīvo vielu paaugstinātu koncentrāciju plazmā, tādējādi izraisot nopietnas vai dzīvībai bīstamas reakcijas. Pacientiem, kuri vienlaikus gan lieto EMEND, gan iekšķīgi saņem aktīvās vielas, kas primāri tiek metabolizētas caur CYP3A4 un ir ar šauru terapeitisko diapazonu, piemēram, ciklosporīns, takrolīms, sirolīms, everolīms, alfentanils, diergotamīns, ergotamīns, fentanils un hinidīns, jāievēro piesardzība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Kortikosteroīdi

Deksametazons: lietojot vienlaikus ar EMEND 125 mg/80 mg režīmā, ierastā iekšķīgi lietojamā deksametazona deva jāsamazina par apmēram 50%. Klīniskajos pētījumos par ķīmijterapijas izraisītu sliktu dūšu un vemšanu deksametazona deva tika izvēlēta, ņemot vērā aktīvo vielu mijiedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu). EMEND, lietots 125 mg režīmā vienlaikus ar iekšķīgi lietojamu deksametazonu

20 mg 1. dienā, un EMEND, lietots 80 mg/dienā vienlaikus ar iekšķīgi lietojamu deksametazonu 80 mg no 2. līdz 5. dienai, palielināja deksametazona, CYP3A4 substrāta, AUC 2,2 reizes 1. un 5. dienā.

Metilprednizolons: lietojot vienlaikus ar EMEND 125 mg/80 mg režīmā, ierastā intravenozi lietojamā metilprednizolona deva jāsamazina par apmēram 25%, un ierastā iekšķīgi lietojamā metilprednizolona deva jāsamazina par apmēram 50%. EMEND, lietots 125 mg režīmā 1. dienā un 80 mg/dienā 2. un

3. dienā, palielināja metilpredinzolona, CYP3A4 substrāta, AUC 1,3 reizes 1. dienā un 2,5 reizes 3. dienā, uzņemot vienlaikus ar intravenozi ievadītu metilprednizolonu 125 mg 1. dienā un iekšķīgi lietotu metilprednizolonu 40 mg 2. un 3. dienā.

Turpinot ārstēšanu ar metilprednizolonu, metilprednizolona AUC var samazināties divu nedēļu laikā pēc EMEND lietošanas uzsākšanas aprepitanta inducējošās ietekmes uz CYP3A4 dēļ. Šāds efekts var būt izteiktāks, metilprednizolonu lietojot iekšķīgi.

Ķīmijterapijas zāles

Farmakokinētiskajos pētījumos EMEND, lietots 125 mg režīmā 1. dienā un 80 mg/dienā 2. un 3. dienā, neietekmēja docetaksela, kas lietots intravenozi 1. dienā, vai vinorelbīna, kas lietots

intravenozi 1 un 8. dienā, farmakokinētiku. EMEND ietekmes uz iekšķīgi lietotu CYP3A4 substrātu farmakokinētiku pārākuma, salīdzinot ar EMEND ietekmi uz intravenozi lietotu CYP3A4 substrātu farmakokinētiku, dēļ nevar izslēgt mijiedarbības iespējamību ar iekšķīgi lietojamam ķīmijterapijas zālēm, kas primāri vai daļēji ir metabolizētas caur CYP3A4 (piemēram, etopozīds, vinorelbīns). Pacientiem, kuri saņem zāles, kas primāri vai daļēji metabolizējas caur CYP3A4, ir lietderīgi ievērot piesardzību un papildu uzraudzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc vienlaicīgas aprepitanta un ifosfamīda lietošanas ziņots par neirotoksicitātes pēcreģistrācijas gadījumiem -, iespējamām ifosfamīda negatīvām nevēlamām reakcijām.

Imūnsupresanti

3 dienu ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas un vemšanas (CINV) režīmā ir sagaidāma imūnsupresantu, kas metabolizēti caur CYP3A4 (piemēram, ciklosporīns, takrolīms, everolīms un sirolīms), īslaicīga vidēji izteiktas iedarbības paaugstināšanās, kam seko viegla iedarbības pazemināšanās. Ņemot vērā 3 dienu režīma īslaicīgumu, kā arī ierobežotās un no laika atkarīgās iedarbības izmaiņas, nav ieteicama imūnsupresantu devas samazināšana to 3 dienu laikā, kad tie tiek lietoti vienlaikus ar EMEND.

Midazolāms

Jāizvērtē iespējamās sekas, kuras var izraisīt midazolāma vai citu caur CYP3A4 metabolizētu benzodiazepīnu (alprazolāma, triazolāma) koncentrācijas palielināšanās plazmā, lietojot šīs zāles vienlaikus ar EMEND (125 mg/80 mg).

EMEND palielināja midazolāma, jutīga CYP3A4 substrāta, AUC 2,3 reizes 1. dienā un 3,3 reizes 5. dienā, kad viena 2 mg iekšķīgi lietot midazolāma deva tika lietota vienlaikus ar EMEND 125 mg režīmu 1. un 5. dienā un 80 mg/dienā 2. un 5. dienā.

Citā pētījumā ar midazolāma intravenozu ievadīšanu EMEND tikai nozīmēts pa 125 mg 1. dienā un 80 mg/dienā 2. un 3. dienā, un midazolāms tika ievadīts intravenozi pirms EMEND 3 dienu režīma, kā arī 4., 8. un 15. dienā. EMEND palielināja midazolāma AUC par 25% 4. dienā un samazināja midazolāma AUC par 19% 8. dienā un par 4% 15. dienā. Šī iedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

Trešajā pētījumā, lietojot midazolāmu intravenozi un iekšķīgi , EMEND tika lietots kā 125 mg

1. dienā un 80 mg/dienā 2. un 3. dienā kopā ar 32 mg ondansetrona 1. dienā, 12 mg deksametazona 1. dienā un 8 mg 2.-4. dienā. Šī kombinācija (t.i., EMEND, ondansetrons un deksametazons) samazināja iekšķīgi lietojama midazolāma AUC par 16% 6. dienā, 9% - 8. dienā, 7% - 15. dienā un 17% - 22. dienā. Šī iedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

Ar midazolāma intravenozu ievadi un EMEND tika veikts papildu pētījums. 2 mg intravenozi lietota midazolāma tika nozīmēti 1 stundu pēc vienas 125 mg iekšķīgi lietotas EMEND devas. Midazolāma plazmas AUC palielinājās 1,5 reizes. Šī iedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

Indukcija

Kā CYP2C9, CYP3A4 un glikuronidācijas viegls induktors, aprepitants var samazināt šādos veidos izvadītu substrātu koncentrāciju plazmā divu nedēļu laikā pēc ierosināšanas un ārstēšanas. Šī iedarbība var parādīties tikai pēc 3 dienu ārstēšanas ar EMEND kursa beigām. CYP2C9 un CYP3A4 substrātiem indukcija ir pārejoša, un maksimālā iedarbība tiek sasniegta 3-5 dienas pēc 3 dienu ārstēšanas kursa ar EMEND beigām. Iedarbība saglabājas dažas dienas, pēc tam tā lēnām samazinās un divu nedēļu laikā pēc ārstēšanas ar EMEND tā ir klīniski nenozīmīga. 7 dienas iekšķīgi lietojot

80 mg aprepitanta, var novērot vieglu glikuronidācijas indukciju. Trūkst datu par ietekmi uz CYP2C8 un CYP2C19. Īpaša uzmanība jāpievērš, ja šajā laika periodā tiek lietots varfarīns, acenokumarols, tolbutamīds, fenitoīns vai citas aktīvās vielas, kas tiek metabolizētas caur CYP2C9.

Varfarīns

Pacientiem, kuri saņem pastāvīgu varfarīna terapiju, EMEND lietošanas laikā un 2 nedēļas pēc katra 3 dienu EMEND kursa pret ķīmijterapijas izraisītu sliktu dūšu un vemšanu rūpīgi jākontrolē INR (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kad viena 125 mg EMEND deva 1. dienā un 80 mg/dienā 2. un 3. dienā tika nozīmēta veseliem cilvēkiem, kuri saņēma stabilizētu ilgstošu varfarīna terapiju, EMEND nebija ietekmes uz R(+) vai S(-) varfarīna plazmas AUC, noteiktu 3. dienā; tomēr S(-) varfarīna (CYP2C9 substrāta) līdzsvara koncentrācija samazinājās par 34% kopā ar INR samazinājumu par 14%, 5 dienu laikā pēc ārstēšanas ar EMEND pabeigšanas.

Tolbutamīds

EMEND, lietots 125 mg 1. dienā un 80 mg/dienā 2. un 3. dienā, samazināja tolbutamīda (CYP2C9 substrāta) AUC par 23% 4. dienā, 28% 8. dienā un 15% 15. dienā, lietojot vienu 500 mg tolbutamīda devu iekšķīgi pirms EMEND 3 dienu režīma uzsākšanas, kā arī 4., 8. un 15. dienā.

Hormonālā kontracepcija

Hormonālās kontracepcijas efektivitāte var samazināties EMEND lietošanas laikā un 28 dienas pēc tās. Ārstēšanas ar EMEND laikā un turpmākos 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas ieņemšanas jālieto alternatīvas nehormonālas papildu kontracepcijas metodes.

Klīniskajos pētījumos vienreizējas iekšķīgi lietojamas kontracepcijas devas, kas satur etinilestradiolu un noretindronu, tika lietotas no 1. līdz 21. dienai kopā ar EMEND, lietotu režīmā 125 mg 8. dienā un 80 mg/dienā 9. un 10. dienā ar 32 mg intravenozi ievadīta ondansetrona 8 dienā un 12 mg iekšķīgi lietota deksametazona 8. dienā un 8 mg/dienā - 9., 10. un 11. dienā. Šī pētījuma 9. un 21. dienā, etinilestradiola minimālā koncentrācija bija samazinājusies par 64% un noretindrona minimālā koncentrācija bija samazinājusies par 60%.

5-HT3 antagonisti

Klīniskās mijiedarbības pētījumos, aprepitantam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz ondansetrona, granisetrona vai hidrolazetrona (dolasterona aktīvā metabolīta) farmakokinētiku.

Citu zāļu iedarbība uz aprepitanta farmakokinētiku

Lietojot EMEND vienlaikus ar aktīvajām vielām, kas inhibē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, pozakonazols, klaritromicīns, telitromiīns, nefazodons un proteāzes inhibitori), jāievēro piesardzība, jo šāda kombinācija var vairākkārtīgi palielināt aprepitanta koncentrāciju plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Jāizvairās no EMEND vienlaicīgas lietošanas ar aktīvajām vielām, kas spēcīgi inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls), jo šāda kombinācija var samazināt aprepitanta koncentrāciju plazmā, kas var pavājināt EMEND iedarbību. Nav ieteicama EMEND vienlaicīga lietošana ar augu izcelsmes preparātiem, kuru sastāvā ir asinszāle (Hypericum perforatum).

Ketokonazols

10 dienu ketokonazola, spēcīga CYP3A4 inhibitora, lietošanas režīmā devā pa 400 mg/dienā režīma 5. dienā, uzņemot vienu 125 mg aprepitanta devu, aprepitanta AUC palielinājās apmēram 5 reizes un aprepitanta vidējais terminālais eliminācijas pusperiods apmēram 3 reizes

Rifampicīns

14 dienu rifampicīna, spēcīga CYP3A4 inducētāja, lietošanas režīmā devā pa 600 mg/dienā režīma 9. dienā uzņemot vienu 375 mg aprepitanta devu, aprepitanta AUC samazinājās par 91% un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods samazinājās par 68%.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Hormonālās kontracepcijas efektivitāte EMEND lietošanas laikā un 28 dienas pēc tās var samazināties. EMEND lietošanas laikā un turpmākos 2 mēnešus pēc pēdējās EMEND devas lietošanas jāizmanto alternatīvas nehormonālas papildu kontracepcijas metodes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktus).

Grūtniecība

Klīniski dati par aprepitanta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Iespējamā toksiskā aprepitanta ietekme uz reproduktivitāti nav pilnībā aprakstīta, jo iedarbības līmeņi tālāk par terapeitisko iedarbību cilvēkiem pie 125 mg/80 mg devas pētījumos ar dzīvniekiem nav panākami. Šie pētījumi nav uzrādījuši tiešu vai netiešu nevēlamu iedarbību uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdības vai pēcdzemdību attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Neirokinīna regulācijas izmaiņu iespējamā iedarbība uz reprodukciju nav zināma. EMEND nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Aprepitants laktācijas laikā žurkām izdalās ar pienu. Nav zināms, vai aprepitants izdalās krūts pienā cilvēkiem; tādēļ ārstēšanas laikā ar EMEND barošana ar krūti nav ieteicama.

Fertilitāte

Iespējamā aprepitanta ietekme uz fertilitāti nav pilnībā aprakstīta, jo iedarbības līmeņi tālāk par terapeitisko iedarbību pētījumos ar dzīvniekiem nav panākami . Šie fertilitātes pētījumi neliecināja par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz pārošanos, auglību, embrija/augļa attīstību vai spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

EMEND var būt neliela ietekme uz spēju braukt ar velosipēdu un apkalpot mehānismus. EMEND lietošana var izraisīt reiboni un nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Aprepitanta drošuma profils tika novērtēts apmēram 6 500 pieaugušajiem vairāk kā 50 pētījumos un 184 bērniem un pusaudžiem 2 kontrolētos pediatriskos klīniskajos pētījumos.

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības, kas biežāk ziņotas pieaugušajiem, kuri ārstēti ar aprepitanta režīmu, salīdzinot ar standarta terapiju ārstētiem pacientiem, kas saņēma augsti emetogēnisku ķīmijterapiju (HEC), bija: žagas (4,6% pret 2,9%), alanīnaminotransferāzes (ALT) paaugstināšanās (2,8% pret 1,1%), dispepsija (2,6% pret 2,0%), aizcietējums (2,4% pret 2,0%), galvassāpes (2,0% pret 1,8%) un samazināta apetīte (2,0% pret 0,5%). Visbiežāk sastopamā nevēlamā blakusparādība, kas biežāk ziņota pacientiem, kuri ārstēti ar aprepitanta režīmu, salīdzinot ar standarta terapiju ārstētiem pieaugušajiem, kas saņēma mēreni emetogēnisku ķīmijterapiju (MEC), bija nogurums (1,4% pret 0,9%).

Visbiežāk sastopamā nevēlamā blakusparādība, kas biežāk ziņota pediatriskajiem pacientiem, kuri ārstēti ar aprepitanta režīmu, salīdzinot ar pacientiem kontroles režīmā, kas saņem emetogēnisku pretvēža ķīmijterapiju, bija žagas (3,3% pret 0,0%) un pietvīkums (1,1 % pret 0,0%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Tālāk uzskaitītās nevēlamās blakusparādības tika novērotas HEC un MEC pētījumu apvienotā analīzē biežāk, ārstējot ar aprepitantu nekā ar standarta terapiju vai pēcreģistrācijas lietošanā. Biežuma kategorijas tabulā ir balstītas uz pieaugušo pētījumiem, novērotais biežums pētījumos bērniem bija līdzīgs vai zemāks kā norādīts tabulā. Dažas retākās blakusparādības pieaugušo populācijā netika novērotas pediatriskajā populācijā.

Biežums definēts kā: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1,000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10,000 to < 1/1 000) un ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Blakusparādības

Biežums

Infekcijas un infestācijas

kandidoze, stafilokoku infekcija

reti

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

febrila neitropēnija, anēmija

retāk

traucējumi

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp

nav zināmi

 

anafilaktiskas reakcijas

 

Vielmaiņas un uztures

samazināta apetīte

bieži

traucējumi

 

 

polidipsija

reti

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

nemiers

retāk

 

 

 

 

dezorientācija, eiforisks noskaņojums

reti

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

galvassāpes

bieži

 

 

 

 

reibonis, miegainība

retāk

 

 

 

 

kognitīvie traucējumi, miegainība, garšas

reti

 

sajūtas traucējumi

 

Acu bojājumi:

konjunktivīts

reti

Ausu un labirinta bojājumi

džinkstoņa ausīs

reti

Sirds funkcijas traucējumi

sirdsklauves

retāk

 

 

 

Orgānu sistēmu klasifikācija

Blakusparādības

Biežums

 

bradikardija, sirds-asinsvadu sistēmas

reti

 

traucējumi

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

karstuma sajūta/ pietvīkums

retāk

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

žagas

bieži

krūšu kurvja un videnes

 

 

slimības

sāpes mutes dobumā un rīklē, šķavas, klepus,

reti

 

deguna sekrēta tecēšana aizdegunē, rīkles

 

 

kairinājums

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

aizcietējums, dispepsija

bieži

 

 

 

 

atraugas, slikta dūša, vemšana,

retāk

 

gastroezofageālā atviļņa slimība, sāpes vēderā,

 

 

sausa mute, meteorisms

 

 

 

 

 

divpadsmitpirkstu zarnas čūlas perforācija,

reti

 

stomatīts, vēdera pūšanās, cieta vēdera izeja,

 

 

neitropēnisks kolīts

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

izsitumi, pinnes

retāk

bojājumi

 

 

 

 

 

 

fotosensitivitātes reakcija, hiperhidroze,

reti

 

seboreja, ādas bojājumi, niezoši izsitumi,

 

 

Stīvena-Džonsona sindroms/toksiska

 

 

epidermas nekrolīze

 

 

nieze, nātrene

nav zināms

 

 

 

Skeleta - muskuļu un saistaudu

muskuļu vājums, muskuļu spazmas

reti

sistēmas bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvadsistēmas

dizūrija

retāk

traucējumi

 

 

bieža urinēšana

reti

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

nogurums

bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

astēnija, savārgums

retāk

 

 

 

 

tūska, diskomforta sajūta krūtīs, gaitas

reti

 

traucējumi

 

Izmeklējumi

paaugstināts ALAT līmenis

bieži

 

 

 

 

paaugstināts ASAT, paaugstināts sārmainās

retāk

 

fosfatāzes līmenis asinīs

 

 

 

 

 

eritrocīti urīnā, samazināts nātrija līmenis

reti

 

asinīs, samazināta ķermeņa masa, neitrofīlu

 

 

skaita samazināšanās, glikoze urīnā,

 

 

palielināta urīna izvade

 

Slikta dūša un vemšana bija iedarbības parametri pirmajās 5 dienās pēc ķīmijterapijas ārstēšanas un tika ziņoti kā nevēlamas blakusparādības tikai pēc tam.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nevēlamo blakusparādību profili pieaugušajiem vairāku ciklu pagarinājumā HEC un MEC pētījumos līdz 6 ķīmijterapijas cikliem bija kopumā līdzīgi tiem, kas novēroti 1. ciklā.

Papildu ar aktīvo vielu kontrolētos klīniskajos pētījumos 1169 pacientiem, kuri saņēma aprepitantu un HEC, nevēlamo blakusparādību profili bija kopumā līdzīgi tiem, kas novēroti citos HEC pētījumos ar aprepitantu.

Papildu nevēlamas blakusparādības tika novērotas pieaugušiem pacientiem, kas ārstēti ar aprepitantu pret vemšanu un sliktu dūšu pēcoperācijas periodā (PONV), un biežāk kā ar ondansetronu: sāpes vēdera augšējā daļā, patoloģiski zarnu trokšņi, aizcietējums*, dizartrija, aizdusa, hipoestēzija, bezmiegs, mioze, slikta dūša, jušanas traucējumi, diskomforta sajūta vēderā, subileuss*, samazināts redzes asums, sēkšana.

* Ziņots par pacientiem, kas lietojuši lielāku aprepitanta devu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā jāpārtrauc EMEND lietošana; nepieciešama vispārēja atbalsta terapija un uzraudzība. Tā kā aprepitantam piemīt pretvemšanas iedarbība, zāļu izraisīta vemšana var būt neefektīva.

Aprepitantu nevar izvadīt hemodialīzes ceļā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Līdzekļi pret vemšanu un sliktu dūšu, ATĶ kods: A04AD12

Aprepitants ir selektīvs augstas afinitātes antagonists cilvēka audu P neirokinīna 1 (NK1) receptoros.

Aprepitanta 3 dienu režīms pieaugušajiem

2 randomizētos, dubultaklos pētījumos, iekļaujot 1094 pieaugušus pacientus, kuri saņem ķīmijterapiju, kas ietver cisplatīnu 70 mg/m2, aprepitantu kombinācijā ar ondansetrona/deksametazona režīmu (skatīt 4.2 apakšpunktu) tika salīdzināti ar standarta režīmu (placebo un 32 mg intravenozi lietota ondansetrona 1. dienā plus 20 mg iekšķīgi lietota deksametazona 1. dienā un 8 mg iekšķīgi lietota deksametazona divas reizes dienā 2. un 4. dienā). Lai gan klīniskajos pētījumos tika izmantota 32 mg intravenoza ondansetrona deva, tā vairs nav ieteicamā deva. Informāciju par atbilstošu dozēšanu skatiet izvēlētā 5-HT3 antagonista zāļu aprakstā (ZA).

Iedarbība tika noteikta, pamatojoties uz kombinētajiem pasākumiem: pilna atbildes reakcija (definēta kā "nav vemšanas epizožu un nav lietota glābšanas terapija") galvenokārt 1. cikla laikā. Rezultāti tika novērtēti katram individuālajam pētījumam un abiem pētījumiem kombinēti.

Galveno pētījuma rezultātu un kombinēto analīžu kopsavilkums parādīts 1. tabulā

1. tabula

Izteikti emetogēnu ķīmijterapiju saņemošu pieaugušo pacientu skaits (%) ar atbildes reakciju, sakārtoti pēc terapijas grupas un fāzes - 1. cikls.

 

Aprepitanta

Standarta

 

Atšķirības*

 

režīms

terapija

 

 

KOMBINĒTIE PASĀKUMI

(N= 521)

(N= 524)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

Pilnīga atbildes reakcija (nav vemšanas un nav jāveic glābšanas terapija)

Kopā (0-120 stundas)

67,7

47,8

19,9

(14,0, 25,8)

0-24 stundas

86,0

73,2

12,7

(7,9, 17,6)

25-120 stundas

71,5

51,2

20,3

(14,5, 26,1)

INDIVIDUĀLIE PASĀKUMI

Nav vemšanas (nav vemšanas gadījumu neatkarīgi no izmantotās glābšanas terapijas)

Kopā (0-120 stundas)

71,9

49,7

22,2

(16',4, 28,0)

0-24 stundas

86,8

74,0

12,7

(8,0, 17,5)

25-120 stundas

76,2

53,5

22,6

(17,0, 28,2)

Nav nozīmīgas sliktas dūšas (maksimālais VAS <25 mm uz atzīmi no 0-100 mm)

Kopā (0-120 stundas)

72,1

64,9

7,2

(1.,6, 12,8)

25-120 stundas

74,0

66,9

7,1

(1,5, 12,6)

* Ticamības intervāls tika aprēķināts, neņemot vērā dzimumu un vienlaicīgi veiktu ķīmijterapiju, kas bija iekļauti primārajā varbūtību attiecību un loģistikas modeļu analīzē.

Tikai vienam aprepitanta režīma pacientam bija dati par akūto fāzi, un viņš tika izslēgts no vispārējās un atliktās fāzes analīzes; tikai vienam standarta režīma pacientam bija dati atliktajā fāzē, un viņš tika izslēgts no vispārējās un akūtās fāzes analīzes.

Paredzamais laiks līdz pirmajai vemšanai kombinētajā analīzē attēlots ar Kaplana-Meijera plānu 1. attēlā.

1. attēls

Pieaugušo pacientu skaits (procentos), kuri saņem izteikti emetogēnu ķīmijterapiju, kas laika gaitā neizraisa vemšanu - 1. cikls

Pacientu skaits procentos

100%

▬▬ aprepitanta terapija (N=520)

--------- standarta terapija (N=523)

 

90%

 

80%

70%

60%

50%

40%

Laiks (stundas)

Katrā no šiem pētījumiem tika novērotas arī statistiski nozīmīgas iedarbības atšķirības.

Šajos pašos 2 klīniskajos pētījumos 851 pieaugušais pacients turpināja pagarinātus vairākus ķīmijterapijas ciklus (līdz 5 papildu cikliem). Aprepitanta režīma iedarbība acīmredzami saglabājās visu ciklu laikā.

Randomizētā, dubultaklā pētījumā visi 866 pieaugušie pacienti (864 sievietes, 2 vīrieši) saņēma ķīmijterapiju, kas ietvēra ciklofosfamīdu 750-1,500 mg/m2 vai ciklofosfamīdu 500-1,500 mg/m2 un doksorubicīnu (< 60 mg/m2) vai epirubicīnu (< 100 mg/m2) aprepitantu kombinācijā ar ondansetrona/deksametazona režīmu (skatīt 4.2. apakšpunktu) un tika salīdzināti ar standarta terapiju (placebo plus iekšķīgi lietots ondansetrons 8 mg (divreiz 1. dienā un katras 12 stundas 2. un 3. dienā) plus iekšķīgi lietots deksametazons 20 mg 1. dienā).

Iedarbība tika noteikta, pamatojoties uz kombinētajiem pasākumiem: pilna atbildes reakcija (definēta kā - nav vemšanas un nav lietota glābšanas terapija) galvenokārt 1. cikla laikā.

Galveno pētījuma rezultātu kopsavilkums parādīts 2. tabulā.

2. tabula

Pieaugušo pacientu skaits (%) ar atbildes reakciju, sakārtoti pēc terapijas grupas un fāzes - 1. cikls. Vidēji emetogēna ķīmijterapija

 

Aprepitanta

Standarta

 

Atšķirības*

 

režīms

terapija

 

 

KOMBINĒTIE PASĀKUMI

(N= 433)

(N= 424)

 

 

 

%

%

%

(95 % TI)

Pilnīga atbildes reakcija (nav vemšanas un nav jāveic glābšanas terapija)

Kopā (0-120 stundas)

50,8

42,5

8,3

(1,6, 15,0)

0-24 stundas

75,7

69,0

6,7

(0,7, 12,7)

25-120 stundas

55,4

49,1

6,3

(-0,4, 13,0)

INDIVIDUĀLIE PASĀKUMI

Nav vemšanas (nav vemšanas gadījumu neatkarīgi no izmantotās glābšanas terapijas)

Kopā (0-120 stundas)

75,7

58,7

17,0

(10.,8, 23,2)

0-24 stundas

87,5

77,3

10,2

(5,1, 15,3)

25-120 stundas

80,8

69,1

11,7

(5,9, 17,5)

Nav nozīmīgas sliktas dūšas (maksimālais VAS <25 mm uz atzīmi no 0-100 mm)

Kopā (0-120 stundas)

60,9

55,7

5,3

(-1,3, 11,9)

0-24 stundas

79,5

78,3

1,3

(-4,2,

6,8)

25-120 stundas

65,3

61,5

3,9

(-2,6,

10,3)

* Ticamības intervāls tika aprēķināts, neņemot vērā vecuma kategoriju (<55 gadiem, ≥55 gadiem) un pētniecības grupu, kas bija iekļauti primārajā varbūtību attiecību un loģistikas modeļu analīzē.

† Tikai vienam aprepitanta režīma pacientam bija dati par akūto fāzi, un viņš tika izslēgts no vispārējās un atliktās fāzes analīzes.

Šajā pašā klīniskajā pētījumā 744 pieaugušie pacienti turpināja pagarinātus vairākus ķīmijterapijas ciklus (līdz 3 papildu cikliem). Aprepitanta režīma iedarbība acīmredzami saglabājās visu ciklu laikā.

Otrā multicentriskā, randomizētā, dubultaklā paralēlu grupu klīniskajā pētījumā aprepitanta režīms tika salīdzināts ar standarta terapiju 848 pieaugušiem pacientiem (652 sievietes, 196 vīrieši), kas saņēma ķīmijterapijas režīmu, kurš iekļāva intavenozi lietotas oksaliplatīna, karboplatīna, epirubicīna, idarubivīna, ifosfamīda, irinotekāna, daunorubicīna, doksorubicīna devas, intravenozi lietotu ciklofosfamīdu (< 1500 mg/m2) vai intravenozi lietotu citarabīnu (> 1 g/m2). Pacientiem, kas saņēma aprepitanta režīmu, tika veikta ķīmijterapija dažādiem audzēju tipiem, ieskaitot 52% pacientu ar krūts vēzi, 21% - ar kuņģa un zarnu trakta vēzi, tostarp kolorektālo vēzi, 13% - ar plaušu vēzi un 6% - ar ginekoloģisku vēzi. Aprepitanta režīms kombinācijā ar ondansetrona/deksametazona režīmu (skatīt 4.2. apakšpunktu), tika salīdzināts ar standarta terapiju (placebo kombinācijā ar iekšķīgi lietotu

ondansetronu 8 mg (pa divām reizēm 1. dienā un katras 12 stundas 2. un 3. dienā) plus iekšķīgi lietots deksametazons 20 mg 1. dienā).

Iedarbība tika balstīta uz sekojošo primāro un sekundāro galveno parametru novērtējuma: Nav vemšanas kopējā periodā (0 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas), aprepitanta režīma pret ķīmijterapijas izraisītu sliktu dūšu un vemšanu (CINV) drošuma un tolerances novērtējums un pilna atbildes reakcija (definēta kā - nav vemšanas un netiek lietota glābšanas terapija) kopējā periodā

(0 līdz 120stundas pēc ķīmijterapijas). Turklāt nozīmīgas sliktas dūšas neparādīšanās kopējā periodā (0 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas) tika novērtēta kā pētnieciskais parametrs, bet akūtajā un atliktajā fāzē - kā post-hoc analīze.

Galveno pētījuma rezultātu kopsavilkums parādīts 3. tabulā

3. tabula

Pieaugušo pacientu skaits (%) ar atbildes reakciju, sakārtoti pēc terapijas grupas un fāzes 2. pētījumā - 1. ciklā

Vidēji emetogēna ķīmijterapija

 

Aprepitanta

Standarta

 

Atšķirības*

 

režīms

terapija

 

 

 

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

 

 

%

%

%

 

(95 % TI)

 

 

 

 

 

 

Pilnīga atbildes reakcija (nav vemšanas un nav jāveic glābšanas terapija)

 

 

Kopā (0-120 stundas)

68,7

56,3

12,4

 

(5.,9, 18,9)

0-24 stundas

89,2

80,3

8,9

 

(4,0, 13,8)

25-120 stundas

70,8

60,9

9,9

 

(3,5, 16,3)

Nav vemšanas (nav vemšanas gadījumu neatkarīgi no izmantotās glābšanas terapijas)

Kopā (0-120 stundas)

76,2

62,1

14,1

 

(7,9, 20,3)

0-24 stundas

92,0

83,7

8,3

 

(3,9, 12,7)

25-120 stundas

77,9

66,8

11,1

 

(5,1, 17,1)

Nav nozīmīgas sliktas dūšas (maksimālais VAS <25 mm uz atzīmi no 0-10 mm)

Kopā (0-120 stundas)

73,6

66,4

7,2

 

(1,0, 13,4)

0-24 stundas

90,9

86,3

4,6

 

(0,2, 9,0)

25-120 stundas

74,9

69,5

5,4

 

(-0,7, 11,5)

* Ticamības intervāls tika aprēķināts, neņemot vērā dzimumu un reģionu, kas bija iekļauti primārajā analīzē, lietojot loģistikas modeļus.

Aprepitanta kombinētās terapijas ieguvumu pilnā pētījumā populācijā noteica pēc rezultātiem, kas novēroti pacientiem ar sliktu kontroli un standarta režīmu, piemēram, sievietēm, lai gan rezultāti bija skaitliski labāki, neatkarīgi no vecuma, audzēja tipa vai dzimuma. Pilna atbildes reakcija uz aprepitanta režīmu un standarta terapiju attiecīgi tika sasniegta 209/324 (65%) un 161/320 (50%) sieviešu un 83/101 (82%) un 68/87 (78%) vīriešu.

Pediatriskā populācija

Randomizētā, dubultaklā, aktīvi salīdzinošā-kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā tika iekļauti 302 bērni un pusaudži (vecumā no 6 mēnešiem līdz 17 gadiem), kas saņēma izteikti emetogēnu ķīmijterapiju, aprepitanta režīms tika salīdzināts ar kontroles režīmu, lai izvairītos no CINV. Aprepitanta režīma iedarbība tika novērtēta vienā ciklā (1. cikls). Pacientiem bija iespēja saņemt atklātu aprepitantu sekojošos ciklos (2.-6. cikls pēc izvēles); tomēr iedarbība šajos izvēles ciklos nav novērtēta. Aprepitanta režīms bērniem vecumā no 12 līdz 17 gadiem (n=47) sastāvēja no EMEND kapsulām 125 mg iekšķīgi 1. dienā un 80 mg/dienā iekšķīgi 2. un 3. dienā kombinācijā ar ondansetronu 1. dienā. Aprepitanta režīms bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem (n=105) sastāvēja no EMEND pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai 3,0 mg/kg (līdz 125 mg) iekšķīgi 1. dienā un 2,0 mg/kg iekšķīgi 2. un 3. dienā kombinācijā ar ondansetronu 1. dienā. Kontroles režīms pusaudžiem

vecumā no 12 līdz 17 gadiem (n=48) un bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem (n=102) sastāvēja no aprepitanta placebo 1., 2. un 3. dienā kombinācijā ar ondansetronu 1. dienā. EMEND vai placebo un ondansetrons tikai nozīmēti attiecīgi 1 stundu un 30 minūtes pirms ķīmijterapijas uzsākšanas. Intravenozi lietots deksametazons pēc ārsta ieskatiem ieteicams kā daļa no pediatriskajiem pacientiem antiemētiskajā režīmā abās vecuma grupās. Pediatriskajiem pacientiem, kas saņēma aprepitantu, bija nepieciešams deksametazona devas samazinājums (50%). Pediatriskajiem pacientiem kontroles režīmā nebija nepieciešams devas samazinājums.

29% aprepitanta režīmā un 28% kontroles režīmā esošo pediatrisko pacientu lietoja 1. ciklā lietoja deksametazonu kā daļu no režīma.

EMEND antiemētiskā iedarbība tika novērtēta 5 dienu (120 stundu) periodā pēc ķīmijterapijas uzsākšanas 1. dienā. Primārais parametrs bija pilna atbildes reakcija atliktajā fāzē (25 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas uzsākšanas) 1. ciklā. Galveno pētījuma rezultātu kopsavilkums parādīts 4. tabulā

4. tabula

Pediatrisko pacientu skaits (%) ar pilnu atbildes reakciju un bez vemšanas, sakārtots pēc terapijas grupas un fāzes - 1. ciklā (paredzēts populācijas ārstēšanai)

 

Aprepitanta režīms

Kontroles režīms

 

n/m (%)

n/m (%)

PRIMĀRAIS PARAMETRS

 

 

Pilna atbildes reakcija* - vēlīnā fāze

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

CITI IEPRIEKŠ NORĀDĪTIE PARAMETRI

 

 

Pilna atbildes reakcija* - akūtā fāze

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Pilna atbildes reakcija* - kopējā fāze

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Nav vemšanas§ - kopējā fāze

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Pilna atbildes reakcija = Nav vemšanas vai rīstīšanās, vai vemšanas refleksa un netiek lietoti glābšanas medikamenti.

p < 0,01, salīdzinot ar kontroles režīmu

p < 0,05, salīdzinot ar kontroles režīmu

§ Nav vemšanas = Nav vemšanas vai rīstīšanās, vai vemšanas refleksa

N/m = pacientu skaits ar vēlamo reakciju/pacientu skaits, kas iekļauts laika ,momentā. Akūtā fāze: 0 līdz 24 stundas pēc ķīmijterapijas uzsākšanas.

Vēlīnā fāze: 25 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas uzsākšanas. Kopējā fāze: 0 līdz 120 stundas pēc ķīmijterapijas uzsākšanas.

Paredzamais laiks no ķīmijterapijas uzsākšanas līdz pirmajai vemšanai ar aprepitanta režīmu bija ilgāks (paredzamais vidējais laiks līdz pirmajai vemšanai bija 94,5 stundas), salīdzinot ar kontroles režīma grupu (paredzamais vidējais laiks līdz vemšanai bija 26,0 stundas), kā tas attēlots Kaplana-Meijera līknē 2. attēlā.

2. attēls

Laiks no ķīmijterapijas sākuma līdz pirmajai vemšanas epizodei - pediatriskajiem pacientiem kopējā fāzē-1. cikls (paredzēts populācijas ārstēšanai)

Pacientu skaits procentos

▬▬▬ aprepitanta terapija (N=520)

--------- kontroles terapija (N=523)

Laiks (stundas) Kopš ķīmijterapijas uzsākšanas

Efektivitātes analīze apakšgrupās 1. ciklā parādīja, ka, neatkarīgi no vecuma kategorijas, dzimuma, antiemētiskajai profilaksei lietota deksametazona un ķīmijterapijas emetogenitātes , aprepitanta režīms sniedza labāku kontroli nekā kontroles režīms attiecībā uz visiem reakcijas parametriem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Aprepitants parāda nelineāru farmakokinētiku. Palielinot devu, samazinās gan klīrenss, gan absolūtā biopieejamība.

Uzsūkšanās

Aprepitanta vidējā absolūtā biopieejamība 80 mg kapsulai ir 67% un 125 mg kapsulai ir 59% . Vidējā maksimālā aprepitanta koncentrācija plazmā (Cmax) tikai sasniegta aptuveni 4 stundās (tmax). Kapsulas iekšķīga uzņemšanas ar apmēram 800 kcal standarta brokastīm rezultātā aprepitanta AUC palielinājās līdz 40%. Šis palielinājums netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu.

Aprepitanta farmakokinētika pāri klīnisko devu robežām ir nelineāra. Veseliem jauniem pieaugušajiem, AUC0- palielinājums bija par 25% lielāks kā devu proporcija starp vienu 80 mg un 125 mg devu, kas uzņemta kopā ar ēdienu.

Pēc vienas iekšķīgi uzņemtas 125 mg EMEND devas 1. dienā un 80 mg vienreiz dienā 2. un 3. dienā,

1. un 3. dienā AUC0-24hr (vidējais±SD) bija attiecīgi 19,6 ± 2.5 µg h/ml un 21.2 ± 6.3 µg h/ml. 1. un 3. dienā Cmax bija attiecīgi 1.6 ± 0.36 µg/ml un 1.4 ± 0.22 µg/ml.

Izkliede

Aprepitantam ir augsta saistība ar olbaltumvielām, vidēji 97%. Ģeometriski vidējais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vdss) cilvēkiem ir apmēram 66 l.

Biotransformācija

Aprepitants tiek intensīvi metabolizēts. Veseliem jauniem pieaugušajiem aprepitants 72 stundu laikā pēc vienas intravenozas 100 mg [14C]-fosaprepitanta, aprepitanta prekursora, devas veido apmēram 19% no radioaktivitātes plazmā, liecinot par būtisku metabolītu klātbūtni plazmā. Cilvēka plazmā identificēti divpadsmit aprepitanta metabolīti. Aprepitanta metabolisms notiek galvenokārt oksidācijas ceļā pie morfolīna gredzena un tā sānu ķēdēm, un rezultātā metabolītu aktivitāte bija vāja. In vitro pētījumi, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecina, ka aprepitants primāri metabolizējas caur VYP3A4 un, iespējams, mazākā mērā caur CYP1A2 un CYP2C19.

Eliminācija

Aprepitants neizmainītā veidā netiek izvadīts ar urīnu. Metabolīti izdalās ar urīnu un caur žulti izkārnījumos. Pēc vienas intravenozas 100 mg [14C]-fosaprepitanta, aprepitanta prekursora, devas veseliem cilvēkiem 57% no radioaktivitātes tika konstatēti urīnā un 45% - izkārnījumos.

Aprepitanta plazmas klīrenss ir atkarīgs no devas, tas samazinās, palielinot devu, un terapeitisko devu robežās atrodas apmēram 60 līdz 72 ml/min robežās. Terminālās eliminācijas dzīves diapazons ir apmēram no 9 līdz 13 stundām.

Farmakokinētika īpašām populācijām

Dzimums: Pēc iekšķīgas vienreizējas aprepitanta 125 mg devas aprepitanta Cmax sievietēm ir par 16% lielāks kā vīriešiem. Aprepitanta eliminācijas pusperiods sievietēm ir par 25% zemāka kā vīriešiem, un tā tmax tiek sasniegta apmēram vienā un tajā pašā laikā. Šīs atšķirības netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. EMEND devas pielāgošana, pamatojoties uz dzimumu, nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi: Viegli aknu darbības traucējumi (Child-Pugh A klase) neietekmē aprepitanta farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apmērā. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. No pieejamajiem datiem nav iespējams izdarīt secinājumus par mērenu aknu darbības traucējumu (Child-Pugh B klase) ietekmi uz aprepitanta farmakokinētiku. Nav klīnisku vai farmakokinētikas datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase).

Nieru darbības traucējumi: Vienreizēja 240 mg aprepitanta deva tika lietota pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min) un pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (TNS), kam nepieciešams veikt hemodialīzi.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem kopējais aprepitanta AUC0- (nesaistītais un saistītais ar olbaltumvielām) samazinājās par 21% un Cmax samazinājās par 32%, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Pacientiem ar TNS, kuriem tiek veikta hemodialīze, kopējais aprepitanta AUC0- samazinājās par 42% un Cmax samazinājās par 32%. Sakarā ar aprepitanta saistības ar olbaltumvielām nelielo samazināšanos pacientiem ar nieru slimību, farmakoloģiski aktīva nesaistīta aprepitanta AUC pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, netika nozīmīgi ietekmēts. Hemodialīzei, kas veikta 4-48 stundas pēc lietošanas, nebija nozīmīgas ietekmes uz aprepitanta farmakokinētiku; ar dialīzi tika izvadīti mazāk kā 0,2 %no devas.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar TNS, kam tiek veikta hemodialīze, nav nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija: Kā daļa no 3-dienu režīma, lietojot aprepitanta kapsulas (125/80/80-mg/kg) lielākajai daļai pusaudžu pacientu vecumā no 12 īdz 17 gadiem AUC0-24hr 1. dienā sasniedza līmeni virs 17 µg•h/ml ar koncentrāciju (Cmin) virs 0.4 µg/ml 2. un 3. dienas beigās. Mediānā plazmas koncentrācijas virsotne 1. dienā (Cmax) bija aptuveni 1.3 µg/ml, un tā tika sasniegta apmēram

4. stundā. Kā daļa no 3 dienu režīma, dozējot aprepitanta pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai (3/2/2-mg/kg), lielākajai daļai pacientu vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem AUC0- 24hr 1. dienā sasniedza virs 17 µg•h/ml ar koncentrāciju (Cmin) virs 0,1 µg/ml 2. un 3. dienas beigās. Mediānāplazmas koncentrācijas virsotne 1. dienā (Cmax) bija aptuveni 1,2 µg/ml, un tā tika sasniegta starp 5. un 7.vstundu.

Aprepitanta populācijas farmakokinētiskā analīze pediatriskajiem pacientiem (vecumā no 6 mēnešiem līdz 17 gadiem) norāda, ka dzimumam un rasei nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz aprepitanta farmakokinētiku.

Saistība starp koncentrāciju un iedarbību

Izmantojot specifiskus NK1 receptoru iezīmētājus, pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījumi jauniem, veseliem vīriešiem parādījuši, ka aprepitants iekļūst smadzenēs un aizņem NK1 receptorus atkarībā no tā devas un koncentrācijas plazmā. Paredzams, ka aprepitanta koncentrācija plazmā, kas

sasniegta ar EMEND 3-dienu režīmu pieaugušajiem, nodrošina vairāk kā 95% smadzeņu NK1receptoru noslogojumu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskie dati neliecina par īpašu bīstamību cilvēkam, ņemot vērā konvencionālos pētījumus par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisko ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību. Tomēr jāatzīmē, ka sistēmiskā iedarbība grauzējiem bija tāda pati vai pat zemāka kā terapeitiskā iedarbība cilvēkiem 125 mg/80 mg devās. Lai gan reproduktivitātes pētījumos cilvēku iedarbības līmenī netika konstatētas nevēlamas blakusparādības, ar pētījumiem, kas veikti dzīvniekiem, nav pietiekami, lai adekvāti izvērtētu risku cilvēkiem.

Juvenilās toksicitātes pētījumā žurkām, kas ārstētas no 10. līdz 63. dienai pēc dzemdībām, aprepitants devā no 250 mg/kg divas reizes dienā mātītēm izraisīja agrāku vagīnas atvēršanos, un no 10 mg/kg divas reizes dienā tēviņiem kavēja priekšādiņas atdalīšanos. Iedarbībā nebija klīniski nozīmīgu robežvērtību. Netika konstatēta ar ārstniecību saistīta iedarbība uz pārošanos, fertilitāti vai embrija/augļa izdzīvošanu, kā arī patoloģiskas izmaiņas reproduktīvajos orgānos. Juvenilās toksicitātes pētījumā suņiem, kas ārstēti no 14. līdz 42. dienai pēc dzemdībām, tēviņiem no

6 mg/kg/dienā tika novērota sēklinieku un Leidiga šūnu lieluma samazināšanās, un mātītēm no

4 mg/kg/dienā tika novērots paaugstināts dzemdes svars, dzemdes un dzemdes kakla hipertrofija un maksts audu tūska. Aprepitanta iedarbībā nebija klīniski nozīmīgu robežvērtību. Īslaicīgā ārstēšanā saskaņā ar ieteikto devu režīmu šie atklājumi netiek uzskatīti par klīniski nozīmīgiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Hidroksipropilceluloze (E 463)

Nātrija laurilsulfāts (E 487)

Saharoze

Laktoze (bezūdens)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Nātrija stearilfumarāts (E 485)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērtai paciņai: 2 gadi.

Pēc sagatavošanas: iekšķīgi lietojamu suspensiju var uzglabāt istabas temperatūrā (nepārsniedzot 30°C) līdz 3 stundām. Var uzglabāt arī ledusskapī (2°C - 8°C temperatūrā) līdz 72 stundām.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PET/alumīnijs/LZBPE paciņas.

Vienreizējas lietošanas kartona iepakojums.

Katrs kartona iepakojums satur vienu paciņu ar pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, vienu 1 ml un vienu 5 ml dozatoru zāļu iekšķīgai lietošanai (polipropilēna ar silikona gredzenu), vienu uzgali un vienu trauciņu zāļu pagatavošanai (polipropilēna).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Katrs vienreiz lietojamās paciņas saturs jāšķīdina 4,6 ml ūdens, veidojot galīgo koncentrāciju 25 mg uz 1 ml.

Lai saņemtu sīkāku informāciju par suspensijas sagatavošanu un lietošanu, skatīt lietošanas instrukciju un sadaļu “Iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai norādījumi veselības aprūpes speciālistiem”.

Lietojiet 5 ml dozatoru, lai nomērītu 4,6 ml ūdens, un ielejiet to sajaukšanai paredzētajā trauciņā.

Pievienojiet visu paciņas saturu 4,6 ml ūdens un sajauciet.

Pēc sajaukšanas nomēriet suspensijas ieteicamo daudzumu (devu) ar dozatoru. Izvēlieties dozatoru pēc devas lieluma. Lietojiet 1 ml dozatoru, ja deva ir 1 ml vai mazāka un lietojiet 5 ml dozatoru, ja deva ir lielāka par 1 ml. Lietojiet devu iekšķīgi. Ja deva netiek lietota nekavējoties pēc sagatavošanas, piepildīto dozatoru zāļu iekšķīgai lietošanai pirms lietošanas var uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C) līdz 72 stundām.

Sagatavoto šķīdumu pirms lietošanas var uzglabāt istabas temperatūrā (nepārsniedzot 30°C) līdz 3 stundām.

Iznīciniet atlikušo suspensiju un izmantotos materiālus.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/03/262/011

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2003. gada 11. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 22. septembris

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas