Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Empliciti (elotuzumab) – Zāļu apraksts - L01XC

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEmpliciti
ATĶ kodsL01XC
Vielaelotuzumab
RažotājsBristol-Myers Squibb

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Empliciti 300 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Empliciti 400 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Empliciti 300 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Katrā flakonā ir 300 mg elotuzumaba* (elotuzumabum).

Empliciti 400 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Katrā flakonā ir 400 mg elotuzumaba.

Pēc izšķīdināšanas katrs ml koncentrāta satur 25 mg elotuzumaba.

* Elotuzumabs tiek sintezēts NS0 šūnās, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai (pulveris koncentrāta pagatavošanai).

Pulveris ir balta vai gandrīz balta viengabala vai sadalīta masa.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Empliciti kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu ir indicēts multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši vismaz vienu terapiju (skatīt 4.2. un

5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar elotuzumabu jāsāk un jāuzrauga ārstiem, kuriem ir pieredze multiplās mielomas ārstēšanā.

Premedikācija infūzijas izraisītas reakcijas novēršanai

Pacientiem 45-90 minūtes pirms Empliciti infūzijas jāveic šāda premedikācija (skatīt 4.4.apakšpunktu):

8 mg deksametazona intravenozi;

H1 blokators: difenhidramīns (25-50 mg iekšķīgi vai intravenozi) vai līdzvērtīgs H1 blokators; H2 blokators: ranitidīns (50 mg intravenozi vai 150 mg iekšķīgi) vai līdzvērtīgs H2 blokators; paracetamols (650-1000 mg iekšķīgi).

Infūzijas izraisītas reakcijas ārstēšana

Ja Empliciti ievadīšanas laikā rodas ≥ 2. pakāpes infūzijas izraisīta reakcija, infūzija ir jāpārtrauc. Pēc tam, kad reakcijas smagums ir samazinājies līdz ≤ 1. pakāpei, Empliciti lietošana jāatsāk ar ātrumu 0,5 ml/min un, ņemot vērā panesamību, šo ātrumu var pakāpeniski palielināt pa 0,5 ml/min ik pēc

30 minūtēm, līdz sasniegts ātrums, pie kura radās infūzijas izraisītā reakcija. Ja infūzijas izraisītā reakcija atkārtoti nerodas, var atsākt ātruma palielināšanu (skatīt 2. tabulu).

Pacientiem, kuriem rodas infūzijas izraisīta reakcija, ik pēc 30 minūtēm divas stundas pēc Empliciti infūzijas beigām jākontrolē organisma stāvokļa galvenie rādītāji. Ja infūzijas izraisītā reakcija rodas atkārtoti, Empliciti infūzija ir jāpārtrauc un konkrētajā dienā to atsākt nedrīkst

(skatīt 4.4.apakšpunktu). Ļoti smagu (≥ 3. pakāpe) infūzijas izraisītu reakciju gadījumā Empliciti terapija var būt pilnībā jāizbeidz un var būt jāveic neatliekama ārstēšana.

Devas, lietojot kopā ar lenalidomīdu un deksametazonu

Dozēšanas shēma ir norādīta 1. tabulā.

Ārstēšana jāturpina līdz brīdim, kad slimība sāk progresēt vai rodas nepieņemama toksicitāte.

Empliciti ieteicamā deva ir 10 mg/kg, ko ievada intravenozi pirmo divu ciklu laikā katru nedēļu (28 dienu ciklā) 1., 8., 15. un 22. dienā un turpmāk ik pēc divām nedēļām 1. un 15. dienā.

Lenalidomīda ieteicamā deva ir 25 mg iekšķīgi vienreiz dienā atkārtotu 28 dienu ciklu 1. - 21. dienā un vismaz divas stundas pēc Empliciti infūzijas, ja to veic tajā pašā dienā.

Deksametazonu lieto šādi:

Empliciti ievadīšanas dienās deksametazons jālieto pa 28 mg iekšķīgi vienreiz dienā 3 –

24stundas pirms Empliciti un vēl 8 mg intravenozi 45 - 90 minūtes pirms Empliciti atkārtotu 28 dienu ciklu 1., 8., 15. un 22. dienā;

dienās, kad Empliciti neievada, bet deksametazona deva ir ieplānota (3. un visu turpmāko ciklu

8.un 22. dienā), deksametazons jālieto iekšķīgi pa 40 mg.

1. tabula. Empliciti ieteicamā dozēšanas shēma, lietojot kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu

Cikls

 

Pirmais un otrais 28 dienu cikls

Trešais un turpmākie 28

 

 

 

dienu cikli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cikla diena

1.

8.

15.

22.

1.

8.

15.

22.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Premedikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Empliciti (mg/kg) intravenozi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lenalidomīds (25 mg) iekšķīgi

 

 

1.- 21. diena

 

 

 

1.- 21. diena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deksametazons (mg) iekšķīgi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cikla diena

1.

8.

15.

22.

1.

8.

15.

22.

Papildu informāciju par lenalidomīdu un deksametazonu skatīt atbilstošajā zāļu aprakstā.

Norādījumus par infūzijas ātrumu skatīt turpmāk sadaļā „Lietošanas veids”.

Lietošanas atlikšana, pārtraukšana vai izbeigšana

Ja vienu shēmā iekļauto zāļu lietošanu atliek, pārtrauc vai izbeidz, ārstēšanu ar citām zālēm drīkst turpināt, kā plānots. Taču, ja atliek vai izbeidz iekšķīgu vai intravenozu deksametazona lietošanu,

Empliciti lietošana jāpamato ar klīnisku vērtējumu (piemēram, paaugstinātas jutības risku) (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Empliciti nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā multiplās mielomas indikācijas gadījumā.

Gados vecāki cilvēki

Elotuzumaba deva par 65 gadiem vecākiem pacientiem nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Dati par elotuzumaba drošumu un efektivitāti ≥ 85 gadus veciem pacientiem ir ļoti ierobežoti.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem (CrCl = 60 - 89 ml/min), vidēji smagiem (CrCl = 30 - 59 ml/min), smagiem (CrCl < 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā, kuras dēļ nepieciešama dialīze, Empliciti deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna [KB] līmenis ≤ normas augšējo robežu [NAR] un ASAT > NAR vai KB no < 1 līdz 1,5 reizes NAR un jebkāds ASAT līmenis) Empliciti deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem (KB līmenis 1,5 – 3 reizes pārsniedz NAR un jebkāds ASAT līmenis) vai smagiem (KB līmenis vairāk nekā trīs reizes pārsniedz NAR un jebkāds ASAT līmenis) aknu darbības traucējumiem Empliciti nav pētīts (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Empliciti ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai.

Izšķīdinātā un atšķaidītā šķīduma ievadīšana jāsāk ar infūzijas ātrumu 0,5 ml/min. Ja infūzijas panesamība ir laba, infūzijas ātrumu drīkst pakāpeniski palielināt, kā aprakstīts 2. tabulā. Infūzijas maksimālais ātrums nedrīkst pārsniegt 5 ml/min.

2. tabula. Empliciti infūzijas ātrums

1. cikls, 1. deva

1. cikls, 2. deva

1. cikls, 3. un 4. deva un visi

 

 

 

 

turpmākie cikli

 

 

 

 

 

Laika

Ātrums

Laika

Ātrums

Ātrums

intervāls

 

intervāls

 

 

 

 

 

 

 

0 - 30 min

0,5 ml/min

0 - 30 min

3 ml/min

 

30 - 60 min

1 ml/min

≥ 30 min

4 ml/min*

5 ml/min*

≥ 60 min

2 ml/min*

-

-

 

*Saglabājiet šo ātrumu, līdz infūzija ir pabeigta, aptuveni vienu stundu, pamatojoties uz pacienta ķermeņa masu.

Ieteikumus par Empliciti šķīdināšanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāizlasa visu kombinācijā ar Empliciti lietoto zāļu apraksti.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Infūzijas izraisīta reakcija

Pacientiem, kuri saņem elotuzumabu, ziņots par infūzijas izraisītām reakcijām (skatīt 4.8.apakšpunktu).

Pirms Empliciti infūzijas jāveic premedikācija ar deksametazonu, H1 blokatoru, H2 blokatoru un paracetamolu (skatīt 4.2. apakšpunktu, sadaļu „Premedikācija”). Infūzijas izraisītu reakciju rādītājs pacientiem, kuriem nebija veikta premedikācija, bija daudz lielāks.

Ja infūzijas izraisīta reakcija sasniedz ≥ 2. pakāpi, Empliciti infūzija jāpārtrauc un jāsāk veikt piemēroti medicīniski un uzturoši pasākumi. Organisma stāvokļa galvenie rādītāji jākontrolē ik pēc 30 minūtēm divas stundas pēc Empliciti infūzijas pabeigšanas. Kad reakcija ir izzudusi (simptomi ≤ 1. pakāpi), Empliciti lietošanu var atsākt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 0,5 ml/min. Ja simptomi nerodas atkāroti, infūzijas ātrumu ik pēc 30 minūtēm var pakāpeniski palielināt līdz maksimālam ātrumam

5 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu, sadaļu „Lietošanas veids”).

Ļoti smagu infūzijas izraisītu reakciju dēļ var būt pilnībā jāizbeidz Empliciti lietošana un jāveic neatliekama ārstēšana. Pacientiem, kuriem ir vieglas vai vidēji smagas infūzijas izraisītas reakcijas, Empliciti lietošanu drīkst turpināt ar samazinātu infūzijas ātrumu, un stingri kontrolējot (skatīt 4.2.apakšpunktu, sadaļu „Lietošanas veids”).

Nosacījumi zāļu lietošanai kopā ar Empliciti

Empliciti lieto kombinācijā ar citām zālēm, tādēļ lietošanas nosacījumi, kas noteikti šīm zālēm, attiecas arī uz kombinēto terapiju. Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāizlasa visu kombinācijā ar Empliciti lietoto zāļu apraksti.

Infekcijas

Klīniskos pētījumos pacientiem ar multiplo mielomu visu infekciju, tai skaitā pneimonijas sastopamība ar Empliciti ārstētiem pacientiem bija lielāka (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti ir jāuzrauga un infekcijas ir jāārstē ar standarta līdzekļiem.

Otrs primārs ļaundabīgs audzējs

Klīniskā pētījumā pacientiem ar multiplo mielomu, kurā Empliciti kombinācijā ar lenalidomīda un deksametazona terapiju salīdzināja ar lenalidomīda un deksametazona terapiju (1. pētījums), otra primāra ļaundabīga audzēja (second primary malignancy – SPM), īpaši norobežotu audzēju un ne-melanomas veida ādas vēža sastopamība ar Empliciti ārstētiem pacientiem bija lielāka (skatīt 4.8. apakšpunktu). Zināms, ka otra primāra ļaundabīga audzēja rašanās ir saistīta ar lenalidomīda iedarbību, kas ar Empliciti, lenalidomīda un deksametazona kombinētu terapiju ārstētiem pacientiem bija lielāka nekā ar lenalidomīdu un deksametazonu ārstētiem pacientiem. Hematoloģisko ļaundabīgo audzēju rādītājs abās terapijas grupās bija vienāds. Pacienti jānovēro, vai nerodas otrs primārs ļaundabīgs audzējs.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskas mijiedarbības pētījumi nav veikti. Nav paredzams, ka Empliciti kā humanizētu monoklonālu antivielu metabolizēs citohroma P450 (CYP) enzīmi vai citi zāles metabolizējoši enzīmi, tādēļ nav sagaidāms, ka vienlaicīgi lietoto zāļu inhibējošā vai inducējošā ietekme uz šiem enzīmiem ietekmēs Empliciti farmakokinētiku.

Empliciti var konstatēt, veicot seruma olbaltumvielu elektroforēzi (serum protein electrophoresis – SPEP) un seruma imūnfiksācijas pārbaudes mielomas pacientiem, un tas var ietekmēt pareizu atbildes reakcijas klasifikāciju. Elotuzumaba klātbūtne pacienta serumā var izraisīt nelielu pīķi SPEP agrīnā

gamma reģionā, kas ir IgGƙ seruma imūnfiksācijas pārbaudēs. Mijiedarbība var ietekmēt pilnīgas atbildes reakcijas noteikšanu un, iespējams, recidīvu pēc pilnīgas atbildes reakcijas pacientiem ar IgG kappa mielomas olbaltumvielu.

Ja seruma imūnfiksācijas pārbaudēs tiek atklāti papildus pīķi, jāizslēdz biklonālas gammopātijas iespēja.

Pirms terapijas uzsākšanas jāizlasa visu kombinācijā ar Empliciti lietoto zāļu apraksti.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Empliciti nedrīkst lietot reproduktīvā vecuma sievietēm, izņemot gadījumus, kad sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nepieciešama ārstēšana ar elotuzumabu. Reproduktīvā vecuma sievietēm ir jālieto efektīva kontracepcija.

Terapijas laikā un 180 dienas pēc terapijas pacientiem vīriešiem ir jāizmanto efektīvi kontracepcijas līdzekļi, ja viņu partnerēm ir grūtniecība vai viņas ir reproduktīvā vecumā un neizmanto efektīvu kontracepciju.

Grūtniecība

Pieredzes par elotuzumaba lietošanu cilvēkiem grūtniecības laikā nav. Elotuzumabu lietos kombinācijā ar lenalidomīdu, kas ir kontrindicēts grūtniecības laikā. Dzīvniekiem iegūti dati par ietekmi uz reproduktīvo toksicitāti nav pieejami, jo trūkst atbilstošu dzīvnieku modeļu. Empliciti nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nepieciešama ārstēšana ar elotuzumabu.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāizlasa visu kombinācijā ar Empliciti lietoto zāļu apraksti. Lietojot Empliciti kopā ar lenalidomīdu, iespējama nelabvēlīga ietekme uz augli, kas ietver smagus dzīvībai bīstamus ar šiem līdzekļiem saistītus iedzimtus defektus, un ir jāievēro prasības par izvairīšanos no grūtniecības, tai skaitā par pārbaudēm un kontracepciju. Lenalidomīds ir konstatējams šīs zāles lietojošo pacientu asinīs un spermā. Prasības attiecībā uz kontracepciju (jo zāles ir konstatējamas spermā un tiek ar to pārnestas) un papildu informāciju skatīt zāļu aprakstā. Pacientiem, kuri saņem Empliciti kombinācijā ar lenalidomīdu, jāievēro lenalidomīda grūtniecības novēršanas programmas nosacījumi.

Barošana ar krūti

Nav paredzams, ka elotuzumabs izdalīsies cilvēka pienā. Elotuzumabu lietos kombinācijā ar lenalidomīdu, un lenalidomīda lietošanas dēļ barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pētījumi, lai novērtētu elotuzumaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Tādēļ elotuzumaba ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz ziņotajām nevēlamajām blakusparādībām, nav paredzama Empliciti ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuriem rodas infūzijas izraisītas reakcijas, jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav izzuduši.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Elotuzumaba drošuma dati ir novērtēti kopumā 554 multiplās mielomas pacientiem, kas ārstēti ar elotuzumabu kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu (451 pacients) vai bortezomibu un deksametazonu (103 pacienti), apvienojot 6 klīniskos pētījumus. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību bija vieglas līdz vidēji smagas (1. vai 2. pakāpes).

Būtiskākā nevēlamā blakusparādība, kas var rasties ārstēšanas ar elotuzumabu laikā, ir pneimonija.

Biežākās elotuzumaba terapijas nevēlamās blakusparādības (kas rodas > 10% pacientu) bija ar infūziju saistītās reakcijas, caureja, herpes zoster, nazofaringīts, klepus, pneimonija, augšējo elpceļu infekcija, limfopēnija un samazināta ķermeņa masa.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 554 multiplās mielomas pacientiem, kas sešos klīniskos pētījumos ārstēti ar elotuzumabu, ir norādītas 3. tabulā.

Šīs reakcijas sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti

(≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības ar Empliciti ārstētiem multiplās mielomas pacientiem

Orgānu sistēmu grupa

Nevēlamās

Kopējais biežums

3./4. pakāpes

 

blakusparādības

 

biežums

Infekcijas un infestācijas

Herpes zostera

Ļoti bieži

Bieži

 

Nazofaringīts

Ļoti bieži

Nav ziņots

 

Pneimonijab

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

Augšējo elpceļu

Ļoti bieži

Bieži

 

infekcija

 

 

Asins un limfātiskās

Limfopēnijac

Ļoti bieži

Ļoti bieži

sistēmas traucējumi

 

 

 

Imūnās sistēmas

Anafilaktiska reakcija

Retāk

Retāk

traucējumi

Paaugstināta jutība

Bieži

Retāk

Psihiskie traucējumi

Garastāvokļa izmaiņas

Bieži

Nav ziņots

Nervu sistēmas

Galvassāpes

Ļoti bieži

Retāk

traucējumi

Hipoestēzija

Bieži

Retāk

Asinsvadu sistēmas

Dziļo vēnu tromboze

Bieži

Bieži

traucējumi

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Klepusd

Ļoti bieži

Retāk

traucējumi, krūšu kurvja

Orofaringeālas sāpes

Bieži

Nav ziņots

un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Svīšana naktī

Bieži

Nav ziņots

bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Sāpes krūtīs

Bieži

Bieži

reakcijas ievadīšanas

Nogurums

Ļoti bieži

Bieži

vietā

Drudzis

Ļoti bieži

Bieži

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

Ļoti bieži

Retāk

 

masa

 

 

Trauma, saindēšanās un

Ar infūziju saistīta

Bieži

Bieži

ar procedūru saistītas

reakcija

 

 

komplikācijas

 

 

 

aTermins „herpes zoster” ietver šādus terminus: herpes zoster, mutes dobuma herpes un herpes vīrusa infekcija.

bTermins „pneimonija” ietver šādus terminus: pneimonija, atipiska pneimonija, bronhopneimonija, lobāra pneimonija, bakteriāla pneimonija, sēnīšu pneimonija, pneimonija gripas gadījumā un pneimokoku pneimonija.

cTermins „limfopēnija” ietver šādus terminus: limfopēnija un samazināts limfocītu skaits.

dTermins klepus ietver šādus terminus: klepus, produktīvs klepus un augšējo elpceļu klepus sindroms.

Iedarbībai pielāgotie nevēlamo blakusparādību rādītāji (visas pakāpes un 3./4. pakāpe) 1. pētījumā (multiplās mielomas pacientu klīniskajā pētījumā , kurā Empliciti kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu (N = 318) salīdzina ar lenalidomīdu un deksametazonu (N = 317)) ir norādīti 4. tabulā.

4. tabula. Iedarbībai pielāgotie nevēlamo blakusparādību rādītāji ar Empliciti ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar lenalidomīdu un deksametazonu ārstētiem pacientiem [ietver vairākus gadījumus visiem ārstētiem pacientiem]

 

 

Empliciti +

 

Lenalidomīds un deksametazons

 

lenalidomīds un deksametazons

 

 

 

 

 

 

N = 318

 

 

N = 317

 

 

Visas pakāpes

3./4. pakāpe

Visas pakāpes

3./4. pakāpe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevēlamā

Gadīju

Rādītājs

Gadīju

Rādītājs

Gadīju

Rādītājs

Gadīju

Rādītājs

blakusparā

mu

(sastopamī

mu

(sastopamī

mu

(sastopamī

mu

(sastopamī

dība

skaits

bas

skaits

bas

skaits

bas

skaits

bas

 

 

rādītājs/10

 

rādītājs/10

 

rādītājs/10

 

rādītājs/10

 

 

 

 

 

 

 

pacientgad

 

pacientgad

 

pacientgad

 

pacientgad

 

 

iem)

 

iem)

 

iem)

 

iem)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

caureja;

303.

59,2.

19.

3,7.

206.

49,3.

13.

3,1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Drudzis

220.

43,0.

8.

1,6.

116.

27,7.

10.

2,4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nogurums

205.

40,0.

33.

6,4.

145.

34,7.

26.

6,2.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klepusa

170.

33,2.

1.

0,2.

85.

20,3.

-

-

Nazofaringī

151.

29,5.

-

-

116.

27,7.

-

-

ts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augšējo

129.

25,2.

2.

0,4.

95.

22,7.

4.

1,0.

elpceļu

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Limfopēnij

90.

17,6.

65.

12,7.

57.

13,6.

31.

7,4.

ab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

galvassāpes

88.

17,2.

1.

0,2.

40.

9,6.

1.

0,2.

;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pneimonijac

80.

15,6.

54.

10,5.

54.

12,9.

34.

8,1.

Herpes

51.

10,0.

5.

1,0.

24.

5,7.

3.

0,7.

zosterd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orofaringeā

45.

8,8.

-

-

17.

4,1.

-

-

las sāpes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināta

44.

8,6.

4.

0,8.

20.

4,8.

-

-

ķermeņa

 

 

 

 

 

 

 

 

masa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svīšana

31.

6,1.

-

-

12.

2,9.

-

-

naktī;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sāpes

29.

5,7.

2.

0,4.

12.

2,9.

1.

0,2.

krūtīs;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dziļo vēnu

26.

5,1.

18.

3,5.

12.

2,9.

7.

1,7.

tromboze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipoestēzij

25.

4,9.

1.

0,2.

12.

2,9.

-

-

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Garastāvokļ

23.

4,5.

-

-

8.

1,9.

-

-

a izmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināt

10.

2,0.

-

-

4.

1,0.

1.

0,2.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a jutība

aTermins „klepus” ietver šādus terminus: klepus, produktīvs klepus un augšējo elpceļu klepus sindroms.

bTermins „limfopēnija” ietver šādus terminus: limfopēnija un samazināts limfocītu skaits.

cTermins „pneimonija” ietver šādus terminus: pneimonija, atipiska pneimonija, bronhopneimonija, lobāra pneimonija, bakteriāla pneimonija, sēnīšu pneimonija, pneimonija gripas gadījumā un pneimokoku pneimonija.

dTermins „herpes zoster” ietver šādus terminus: herpes zoster, mutes dobuma herpes un herpes vīrusa infekcija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infūzijas izraisītas reakcijas

Klīniskajā pētījumā multiplās mielomas pacientiem (1. pētījumā) par infūzijas izraisītām reakcijām ziņots aptuveni 10% pacientu, kuriem veikta premedikācija un kas ārstēti ar Empliciti kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu (N = 318) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Vieglu līdz vidēji smagu infūzijas izraisītu reakciju rādītājs pacientiem, kuriem nebija veikta premedikācija, bija > 50%. Visas ziņotās infūzijas izraisītās reakcijas bija ≤ 3. pakāpes reakcija. Šādas reakcijas radās 1% pacientu. Infūzijas izraisītas reakcijas biežākie simptomi bija drudzis, drebuļi un hipertensija. Pieciem procentiem (5%) pacientu Empliciti lietošana bija jāpārtrauc mediāni uz 25 minūtēm infūzijas izraisītas reakcijas dēļ un 1% pacientu infūzijas izraisītu reakciju dēļ terapiju izbeidza pilnībā. No pacientiem, kuriem radās infūzijas izraisīta reakcija, 70% (23/33) reakcija bija pirmās devas lietošanas laikā.

Infekcijas

Infekciju, tai skaitā pneimonijas sastopamība ārstēšanas ar Empliciti gadījumā, bija lielāka nekā ārstēšanas ar kontroles līdzekli gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā multiplās mielomas pacientiem (1. pētījumā) par infekcijām ziņots 81,4% pacientu Empliciti, lenalidomīda un deksametazona kombinācijas grupā (N=318) un 74,4% pacientu lenalidomīda un deksametazona grupā (N = 317). Par 3. - 4. pakāpes infekcijām ziņots 28% un 24,3% attiecīgi ar Empliciti, lenalidomīda un deksametazona kombināciju un ar lenalidomīdu un deksametazonu ārstēto pacientu. Letālas infekcijas bija sastopamas reti un par tām ziņots 2,5% ar Empliciti, lenalidomīda un deksametazona kombināciju ārstēto pacientu un 2,2% ar lenalidomīdu un deksametazonu ārstēto pacientu. Pneimonijas sastopamība Empliciti, lenalidomīda un deksametazona kombinētās terapijas grupā bija lielāka nekā lenalidomīda un deksametazona grupā. Par to ziņots attiecīgi 15,1% un 11,7% pacientu, par letālu iznākumu ziņots attiecīgi 0,6% un 0% pacientu.

Otrs primārs ļaundabīgs audzējs

Ārstēšanas ar Empliciti gadījumā otra primāra ļaundabīga audzēja sastopamība bija lielāka nekā ārstēšanas ar kontroles līdzekli gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā pacientiem ar multiplo mielomu (1. pētījumā) invazīvu otro primāro ļaundabīgo audzēju novēroja 6,9% ar Empliciti, lenalidomīda un deksametazona kombināciju ārstēto pacientu un 4,1% ar lenalidomīdu un deksametazonu ārstēto pacientu (N = 317). Zināms, ka otrs primārs ļaundabīgs audzējs ir saistīts ar lenalidomīda iedarbību, kas ar Empliciti, lenalidomīda un deksametazona kombināciju ārstētiem pacientiem bija ilgāka nekā ar lenalidomīdu un deksametazonu ārstētiem pacientiem. Hematoloģisku ļaundabīgu slimību rādītājs abās terapijas grupās bija vienāds (1,6%). Par norobežotiem audzējiem ziņots 2,5% un 1,9% attiecīgi ar Empliciti, lenalidomīda un deksametazona kombināciju un ar lenalidomīdu un deksametazonu ārstēto pacientu. Par ne-melanomas veida ādas vēzi ziņots 3,1% un 1,6% attiecīgi ar Empliciti, lenalidomīda un deksametazona kombināciju un ar lenalidomīdu un deksametazonu ārstēto pacientu.

Dziļo vēnu tromboze

Klīniskajā pētījumā pacientiem ar multiplo mielomu (1. pētījumā) dziļo vēnu trombozi novēroja 7,2% ar Empliciti, lenalidomīda un deksametazona kombināciju ārstēto pacientu (N = 318) un 3,8% ar lenalidomīdu un deksametazonu ārstēto pacientu (N = 317). No pacientiem, kurus ārstēja ar apirīnu, dziļo vēnu trombozi novēroja 4,1% ar Empliciti, lenalidomīda un deksametazona kombināciju ārstēto pacientu (E-Ld) un 1,4% ar lenalidomīdu un deksametazonu ārstēto pacientu (Ld). Dziļo vēnu trombozes rādītāji, kas novēroti terapijas grupās, bija līdzīgi pacientiem, kuri saņēma mazas molekulārās masas heparīnu (2,2% abās terapijas grupās), un pacientiem, kuri saņēma K vitamīna

antagonistus, rādītāji bija 0% pacientiem, kurus ārstēja ar E-Ld, un 6,7% pacientiem, kurus ārstēja ar Ld.

Imūngenitāte

Tāpat kā lietojot visas terapeitiskās olbaltumvielas, iespējama Empliciti imūngenitāte.

No 390 pacientiem četros klīniskos pētījumos, kurus ārstēja ar Empliciti un kuriem varēja novērtēt pret zālēm vērstu antivielu klātbūtni, veicot elektrohemiluminescences (electrochemiluminescent assay - ECL) pārbaudi, 72 pacientiem (18,5%) konstatēja ar ārstēšanu saistītas antivielas pret zālēm. 1. pētījumā neitralizējošas antivielas konstatēja 19 no 299 pacientiem. Lielākajai daļai pacientu imūngenitāte radās pašā ārstēšanas sākumā un bija pārejoša, izzūdot 2 – 4 mēnešu laikā. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas un iedarbības-atbildes reakcijas analīzēm, skaidru cēlonisku saistību starp izmainīto farmakokinētiku, efektivitāti vai toksicitātes profilu un pret zālēm vērstu antivielu veidošanos nekonstatēja.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju .

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par pārdozēšanu vienam pacientam, kuram lietoti 23,3 mg/kg elotuzumaba kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu. Pacientam nebija simptomu, nebija nepieciešama nekāda pārdozēšanas ārstēšana un viņš varēja turpināt elotuzumaba terapiju.

Klīniskos pētījumos novērtēti aptuveni 78 pacienti, kuriem lietoti 20 mg/kg elotuzumaba bez acīmredzamas toksiskas iedarbības.

Pārdozēšanas gadījumā rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas nevēlamu blakusparādību pazīmes vai simptomi, un jāuzsāk piemērota simptomātiska ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālas antivielas. ATĶ kods: L01XC23.

Darbības mehānisms

Elotuzumabs ir imūnstimulējoša humanizēta, IgG1 monoklonāla antiviela, kas specifiski vērsta pret SLAMF7 (signalizējošo limfocītu aktivizācijas molekulu grupas 7. locekli [signaling lymphocyte activation molecule family member 7]) olbaltumvielu. SLAMF7 ir izteikti ekspresēta uz multiplās mielomas šūnām neatkarīgi no citoģenētiskām novirzēm. SLAMF7 ir ekspresēta arī uz dabīgām galētājšūnām, veselām plazmas šūnām un citām imūnām šūnām, tai skaitā dažām T šūnu apakšgrupām, monocītiem, B šūnām un pDCs (citoplazmas dendrītiskās šūnas), bet nav konstatēta uz veselām norobežotu audu vai asinsrades cilmes šūnām.

Elotuzumabs tieši aktivizē dabīgās galētājšūnas gan ar SLAMF7 ceļa, gan Fc receptoru starpniecību, pastiprinot pret mielomu vērsto iedarbību in vitro. Elotuzumabs vēršas arī pret SLAMF7 uz mielomas šūnām un veicina mijiedarbību ar dabīgām galētājšūnām, lai mediētu mielomas šūnu nonāvēšanu, izmantojot no antivielām atkarīgu šūnu citotoksicitātes mehānismu (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC). Neklīniskos modeļos elotuzumabam ir pierādīta sinerģiska iedarbība, lietojot kombinācijā ar lenalidomīdu vai bortezomibu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Lai novērtētu Empliciti (elotuzumaba) efektivitāti un drošumu pieaugušiem multiplās mielomas pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši vienu vai vairākus terapijas līdzekļus, veica divus randomizētus, atklātus pētījumus.

1. pētījums nodrošināja Empliciti indikācijas pivotālos datus, lietojot kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu.

1. pētījums

Randomizētu, atklātu pētījumu veica, lai novērtētu kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu lietota Empliciti efektivitāti un drošumu multiplās mielomas pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši vienu līdz trīs terapijas līdzekļus. Visiem pacientiem bija dokumentēta slimības progresēšana pēc pēdējās terapijas. Pacientus, kuri bija rezistenti pret lenalidomīdu, izslēdza, un 6% pacientu iepriekš bija rstēšana ar lenalidomīdu. Pacientiem bija jāatlabst pēc transplantācijas, vismaz 12 nedēļas pēc autologo cilmes šūnu transplantācijas (stem cell transplant – SCT), un 16 nedēļas pēc alogēnas cilmes šūnu transplantācijas. Pacienti ar kardiālu amiloidozi vai plazmas šūnu leikozi no šī pētījuma tika izslēgti.

Piemērotos pacientus attiecībā 1:1 randomizēja ārstēšanai ar Empliciti kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu vai ar lenalidomīdu un deksametazonu. Terapiju ordinēja četru nedēļu ciklu veidā līdz slimības progresēšanas vai nepieņemamas toksicitātes rašanās brīdim. Elotuzumabu 10 mg/kg ievadīja intravenozi katru nedēļu pirmos divus ciklus un turpmāk ik pēc divām nedēļām. Pirms Empliciti infūzijas dalītu devu veidā ordinēja deksametazonu: 28 mg iekšķīgi un 8 mg intravenozi. Kontroles grupā un nedēļās, kad neievada Empliciti, 40 mg deksametazona lietoja vienreizējas iekšķīgas devas veidā vienreiz nedēļā. Lenalidomīdu 25 mg lietoja iekšķīgi vienreiz dienā katra cikla pirmās trīs nedēļas. Audzēja atbildes reakciju vērtēja ik pēc četrām nedēļām.

Ārstēšanai randomizēja kopumā 646 pacientus: 321 Empliciti, lenalidomīda un deksametazona kombinācijas lietošanai un 325 lenalidomīda un deksametazona lietošanai.

Demogrāfiskie un sākotnējie rādītāji terapijas grupās bija labi līdzsvaroti. Mediānais vecums bija

66 gadi (37 – 91 gads); 57% pacientu bija vecāki par 65 gadiem; 60% pacientu bija vīrieši; baltās rases pārstāvji veidoja 84% pētījuma populācijas, aziāti – 10% un melnās rases pārstāvji – 4%. Pirmā stadija pēc Starptautiskās klasifikācijas sistēmas (ISS) klasifikācijas bija 43% pacientu, 2. stadija – 32% un 3. stadija – 21% pacientu. Augsta riska citoģenētiskās kategorijas del17p un t(4;14) bija attiecīgi 32% un 9% pacientu. Iepriekš lietoto terapijas līdzekļu mediānais skaits bija 2. Trīsdesmit pieci procenti (35%) pacientu bija rezistenti (slimība progresējusi pēdējās terapijas laikā vai 60 dienu laikā pēc tās) un 65% pacientu bija recidīvs (slimība progresējusi vairāk nekā 60 dienas pēc pēdējās terapijas). Iepriekš veiktā terapija bija: cilmes šūnu transplantācija (55%), bortezomibs (70%), melfalāns (65%), talidomīds (48%) un lenalidomīds (6%).

Šī pētījuma primāros mērķa kritērijus, dzīvildzi bez slimības progresēšanas (progression-free survival

– PFS), vērtējot pēc riska attiecības, un kopējo atbildes reakcijas rādītāju (overall response rate – ORR), noteica, pamatojoties uz maskētas Neatkarīgas pārskata komitejas novērtējumiem. Efektivitātes rezultāti ir norādīti 5. tabulā un 1. attēlā. Mediānais terapijas ciklu skaits bija 19 Empliciti grupā un 14 salīdzināmo zāļu grupā.

5. tabula. 1. pētījuma efektivitātes rezultāti

 

 

Empliciti +

 

 

 

lenalidomīds/

Lenalidomīds/

 

 

deksametazons

deksametazons

 

 

N = 321

N = 325

PFS (ITT)

 

 

 

Riska attiecība [97,61% TI]

 

0,68 [0,55; 0,85]

Stratificētā -log-rank testa p vērtībaa

0,0001.

Viena gada PFS rādītājs (%)

[95% TI]

68 [63, 73]

56 [50, 61]

Divu gadu PFS rādītājs (%)

[95% TI]

39 [34, 45]

26 [21, 31]

Trīs gadu PFS rādītājsb

(%) [95% TI]

23 [18, 28]

15 [10, 20]

Mediānā PFS mēnešos [95% TI]

18,5 [16,5, 21,4]

14,3 [12,0, 16,0]

Atbildes reakcija

 

 

 

Kopējā atbildes reakcija (ORR)c n (%)

252 (78,5) [73,6; 82,9]

213 (65,5) [60,1;, 70,7]

[95% TI]

 

 

 

p vērtībad

 

0,0002.

Pilnīga atbildes reakcija (CR + sCR)e n (%)

14 (4,4)f

24 (7,4)

Ļoti laba daļēja atbildes reakcija (VGPR) n

91 (28,3)

67 (20,6)

(%)

 

 

 

Daļēja atbildes reakcija (RR/PR) n (%)

147 (45,8)

122 (37,5)

Kombinētas atbildes reakcijas

 

105 (32,7)

91 (28,0)

(CR+sCR+VGPR) n (%)

 

 

 

Kopējā dzīvildzeg

 

 

 

Riska attiecība [95% TI]

 

0,77 [0,61; 0,97]

Stratificētā log-rank testa p vērtība

0,0257h

Mediānā OS mēnešos [95% TI]

43,7 [40,34; NE]

39,6 [33,25 NE]

ap vērtība, pamatojoties uz log-rank testu, kas stratificēts atbilstoši B2 mikroglobulīniem (<3,5 mg/l, salīdzinot ar

≥ 3,5 mg/l), iepriekš izmantoto izvēles terapiju skaitam (1, salīdzinot ar 2 vai 3) un iepriekš veiktai imūnmodulējošai terapijai (nav lietota salīdzinājuma ar iepriekš lietotu talidomīda monoterapiju un salīdzinājumā ar citiem līdzekļiem).

bIepriekš definētu trīs gadu PFS rādītāja analīzi veica, pamatojoties uz minimālo novērošanas ilgumu 33 mēneši.

cEiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Group for Blood and Marrow Transplantation - EBMT)) kritēriji.

dp vērtība, pamatojoties uz Cochran-Mantel-Haenszel hī- kvadrāta testu, kas stratificēts atbilstoši B2 mikroglobulīniem (<3,5 mg/l, salīdzinot ar ≥ 3,5 mg/l), iepriekš izmantoto izvēles terapiju skaitam (1, salīdzinot ar 2 vai 3) un iepriekš veiktai imūnmodulējošai terapijai (nav lietota salīdzinājuma ar iepriekš lietotu talidomīda monoterapiju un salīdzinājumā ar citiem līdzekļiem).

ePilnīga atbildes reakcija (complete response – CR) + pilnīga atbildes reakcija pēc stingriem kritērijiem (stringent complete response – sCR).

fPilnīgas atbildes reakcijas rādītāji Empliciti grupā var būt nepietiekami novērtēti elotuzumaba monoklonālās antivielas ietekmes dēļ uz imūnfiksācijas pārbaudi un seruma olbaltumvielu elektroforēzes pārbaudi.

gIepriekš definētu OS starpposma analīzi veica, pamatojoties uz minimālo novērošanas laiku 35,4 mēneši.

hProtokolā noteikto pētījuma agrīnas pārtraukšanas OS dēļ robežu OS starpposma analīzē nekonstatēja (p ≤ 0,014).

1. attēls.

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

E-Ld

Ld

Neprogresēšanas varbūtība (%)

RA (97,61% TI): 0,68 (0,55, 0,85) p vērtība: 0,0001

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

Riskam pakļauto pētāmo personu skaits

E-Ld

321.

282.

240.

206.

164.

133.

87.

43.

12.

1.

Ld

325.

262.

204.

168.

130.

97.

53.

24.

7.

 

Novērotā PFS uzlabošanās apakšgrupās bija līdzīga neatkarīgi no vecuma (< 65 gadi, salīdzinot ar ≥ 65 gadi), citoģenētisko kategoriju del 17p vai t(4;14) klātbūtnes vai trūkuma, ISS stadijas, iepriekš lietoto terapijas līdzekļu skaita, iepriekšējās imūnmodulējošo līdzekļu iedarbības, iepriekšējās bortezomiba iedarbības, recidīva vai rezistences statusa vai nieru darbības, kā parādīts 6. tabulā.

6. tabula.

1. pētījuma efektivitātes rezultāti

 

 

 

 

 

E-Ld

 

Ld

 

 

 

n= 321

 

n= 325

 

Apakšgrupu raksturojums

Mediānā PFS

Mediānā PFS mēnešos

RA [95% TI]

 

 

mēnešos [95% TI]

[95% TI]

 

Vecums

 

 

 

 

 

< 65 gadi.

 

19,4 [15,9, 23,1]

15,7

[11,2, 18,5]

0,74 [0,55, 1,00]

≥ 65 gadi.

 

18,5 [15,7, 22,2]

12,9

[10,9, 14,9]

0,64 [0,50, 0,82]

Riska faktori

 

 

 

 

Augsts risks

14,8 [9,1, 19,6]

7,2

[5,6, 11,2]

0,63 [0,41, 0,95]

Standarta

risks

19,4 [16,5, 22,7]

16,4

[13,9, 18,5]

0,75 [0,59, 0,94]

Citoģenētiskā kategorija

 

 

 

 

Del17p klātbūtne

19,6 [15,8; NE]

14,9

[10,6, 17,5]

0,65 [0,45, 0,93]

Del17p trūkums

18,5 [15,8, 22,1]

13,9

[11,1, 16,4]

0,68 [0,54, 0,86]

T(4;14) klātbūtne

15,8 [8,4, 18,4]

5,5

[3,1, 10,3]

0,55 [0,32, 0,98]

T(4;14) trūkums

19,6 [17,0, 23,0]

14,9

[12,4, 17,1]

0,68 [0,55, 0,84]

ISS klasifikācija

 

 

 

 

I

 

22,2 [17,8, 31,3]

16,4

[14,5, 18,6]

0,61 [0,45, 0,83]

II

 

15,9 [9,5, 23,1]

12,9

[11,1, 18,5]

0,83 [0,60, 1,16]

III

 

14,0 [9,3, 17,3]

7,4

[5,6, 11,7]

0,70 [0,48, 1,04]

 

 

 

 

 

Iepriekšējas terapijas

 

 

 

Iepriekšējas izvēles terapijas = 1

18,5 [15,8, 20,7]

14,5 [10,9, 17,5]

0,71 [0,54, 0,94]

Iepriekšējas izvēles

18,5 [15,9, 23,9]

14,0 [11,1, 15,7]

0,65 [0,50, 0,85]

terapijas = 2 vai 3

 

 

 

Iepriekšēja talidomīda terapija

18,4 [14,1, 23,1]

12,3 [9,3, 14,9]

0,61 [0,46, 0,80]

Nav iepriekšējas imūnmodulējošas

18,9 [15,8, 22,2]

17,5 [13,0, 20,0]

0,78 [0,59, 1,04]

terapijas

 

 

 

Iepriekšēja bortezomiba terapija

17,8 [15,8, 20,3]

12,3 [10,2, 14,9]

0,67 [0,53, 0,84]

Nav iepriekšējas bortezomiba

21,4 [16,6; NE]

17,5 [13,1, 21,3]

0,70 [0,48, 1,00]

terapijas

 

 

 

Atbildes reakcija uz terapiju

 

 

 

Recidīvs

19,4 [16,6, 22,2]

16,6 [13,0, 18,9]

0,75 [0,59, 0,96]

Refraktāra

16,6 [14,5, 23,3]

10,4 [6,6, 13,3]

0,55 [0,40, 0,76]

Nieru funkcija

 

 

 

Sākotnējais CrCl < 60 ml/min

18,5 [14,8, 23,3]

11,7 [7,5, 17,4]

0,56 [0,39, 0,80]

Sākotnējais CrCl ≥ 60 ml/min

18,5 [15,9, 22,2]

14,9 [12,1, 16,7]

0,72 [0,57, 0,90]

 

 

 

 

Kopējās dzīvildzes, 1, 2 un 3 gadu rādītāji, lietojot Empliciti kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu, bija 91%, 73% un 60%, salīdzinot ar attiecīgi 3%, 69% un 53%, lietojot lenalidomīdu un deksametazonu (skatīt 2. attēlu).

2. attēls. Kopējā dzīvildze

Neprogresēšanas varbūtība (%)

E-Ld

Ld

RA (95% TI): 0,77 (0,61; 0,97) p vērtība: 0,0257

Kopējā dzīvildze (mēneši)

Riskam pakļauto pētāmo personu skaits

E-Ld

321.

308.

296.

283.

264.

242.

224.

210.

191.

152.

84.

23.

5.

Ld

325.

298.

278.

255.

237.

222.

208.

193.

174.

134.

69.

22.

3.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās multiplās mielomas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Elotuzumaba farmakokinētiku (FK) pētīja pacientiem ar multiplo mielomu. Elotuzumaba FK ir nelineāra, devu palielinot no 0,5-20 mg/kg, klīrenss samazinās.

Uzsūkšanās

Elotuzumabu ievada intravenozi un tādēļ tas ir biopieejams tūlīt un pilnībā.

Izkliede

Elotuzumaba ģeometriskais izkliedes tilpums pie devas 10 mg/kg (kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu) līdzsvara apstākļos ir 6,02 l (CV: 22,1%).

Biotransformācija

Elotuzumaba metabolisma ceļš nav raksturots. Tā kā elotuzumabs ir IgG veida monoklonāla antiviela, paredzams, ka tas katabolisma rezultātā sadalīsies par maziem peptīdiem un aminoskābēm.

Eliminācija

Elotuzumaba ģeometriskais vidējais kopējais klīrenss pie devas 10 mg/kg (kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu) līdzsvara apstākļos ir 0,194 l/dienā (CV: 62,9%). Pēc elotuzumaba, lenalidomīda un deksametazona kombinācijas lietošanas pārtraukšanas elotuzumaba koncentrācija pazemināsies līdz aptuveni 3% (izvadīšana no organisma aptuveni 97%, nosakot pēc 5 eliminācijas pusperiodiem) no populācijā prognozētās maksimālās koncentrācijas serumā līdzsvara apstākļos trešajā mēnesī.

Īpašas pacientu grupas

Pamatojoties uz populācijas FK analīzi, izmantojot datus par 375 pacientiem, elotuzumaba klīrenss palielinājās līdz ar ķermeņa masu, kas apliecina, ka devas noteikšana atbilstoši ķermeņa masai ir pareiza pieeja. Populācijas FK analīze liecināja, ka turpmāk minētajiem faktoriem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz elotuzumaba klīrensu: vecums (37 – 88 gadi), dzimums, rase, sākotnējais ZBH līmenis, albumīns, nieru darbības traucējumi un viegli aknu darbības traucējumi.

Nieru darbības traucējumi

Atklātā pētījumā vērtēja kombinācijā ar lenalidomīdu un deksametazonu lietota elotuzumaba farmakokinētiku pacientiem ar multiplo mielomu un dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem (klasifikācijai izmantojot CrCL vērtības). Nieru darbības traucējumu ietekmi uz elotuzumaba farmakokinētiku vērtēja pacientiem ar normālu nieru darbību (CrCl > 90 ml/min; n = 8), smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem dialīze nav nepieciešama (CrCl <30 ml/min; n = 9) un pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem nepieciešama dialīze (CrCl < 30 ml/min; n = 9). Klīniski nozīmīgas elotuzumaba farmakokinētikas atšķirības pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kuriem veic un kuriem neveic dialīzi) un pacientiem ar normālu nieru darbību nekonstatēja (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Empliciti ir IgG1 monoklonāla antiviela, kas tiek izvadīta galvenokārt katabolisma ceļā. Tādējādi aknu darbības traucējumiem nav raksturīga ietekme uz šo zāļu klīrensu. Aknu darbības traucējumu ietekmi uz Empliciti klīrensu vērtēja, veicot populācijas FK analīzes pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna [KB] līmenis atbilst normas augšējai robežai [NAR] vai ir zemāks par to un ASAT līmenis pārsniedz NAR vai KB līmenis < 1 līdz 1,5 reizes pārsniedz NAR un ASAT līmenis ir jebkāds; n = 33). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu aknu darbību klīniski nozīmīgas Empliciti klīrensa atšķirības nekonstatēja. Pacientiem ar vidēji smagiem (KB līmenis 1,5 – 3 reizes pārsniedz NAR un jebkāds ASAT līmenis) vai smagiem (KB līmenis vairāk nekā trīs reizes pārsniedz NAR un jebkāds ASAT) aknu darbības traucējumiem Empliciti nav pētīts (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Elotuzumabs atpazīst tikai cilvēka SLAMF7 olbaltumvielu. Tā kā elotuzumabs neatpazīst -citas SLAMF7 olbaltumvielas formas, in vivo pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie drošuma dati nav nozīmīgi. Tāpat dzīvniekiem iegūtie elotuzumaba kancerogenitātes dati nav pieejami, kā arī fertilitātes un embriofetālās toksicitātes pētījumi nav veikti. Neklīniskā drošuma informācija galvenokārt ietver ierobežotus in vitro veiktus cilvēka šūnu/audu pētījumus bez drošuma atradēm.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Nātrija citrāts

Citronskābes monohidrāts

Polisorbāts 80

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 3 gadi.

Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas

Pēc izšķīdināšanas sagatavotais šķīdums nekavējoties jāpārnes no flakona uz infūziju maisu.

Sagatavotā un atšķaidītā šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā, sargājot no gaismas.

No mikrobioloģiskā viedokļa infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja šķīdumu neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C - 8°C temperatūrā, sargājot no gaismas. Nesasaldēt izšķīdināto vai atšķaidīto šķīdumu. Infūziju šķīdumu 20°C − 25°C temperatūrā un dienas gaismā drīkst uzglabāt ne ilgāk kā 8 stundas no kopumā 24 stundas ilgā uzglabāšanas laika. Šim 8 stundu periodam ir jāietver arī zāļu ievadīšanas periods.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas vai atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

20 ml 1. hidrolītiskās klases stikla flakons kas noslēgts ar pelēku butila aizbāzni un pārklāts ar gofrētu alumīnija pārklājumu un polipropilēna noņemamu vāciņu un satur 300 mg vai 400 mg elotuzumaba. Noņemamā plombējuma vāciņa krāsa 300 mg zāļu formai ir gandrīz balta, bet 400 mg zāļu formai - zila.

Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Devas aprēķināšana

Devu (mg) aprēķina un 10 mg/kg devai nepieciešamo flakonu skaitu nosaka, pamatojoties uz pacienta ķermeņa masu. Lai pacientam ievadītu kopējo devu, var būt nepieciešams vairāk nekā viens Empliciti flakons.

Elotuzumaba kopējā deva (mg) = pacienta ķermeņa masa kg x 10.

Infūziju šķīduma sagatavošana

Aseptiskā veidā izšķīdiniet katra Empliciti flakona saturu, izmantojot atbilstoša izmēra šļirci un 18. izmēra vai mazāku adatu, kā norādīts 7. tabulā. Ievadot ūdeni injekcijām, var būt jūtams neliels pretspiediens, kas uzskatāms par normu.

7. tabula. Norādījumi par šķīdināšanu

 

 

Stiprums

Šķīdināšanai

Izšķīdinātā Empliciti

Koncentrācija pēc

 

nepieciešamais injekciju

galīgais tilpums flakonā

izšķīdināšanas

 

ūdens daudzums

(ietverot tilpumu, ko

 

 

 

veido cietā masa)

 

300 mg flakons

13,0 ml

13,6 ml

25 mg/ml

400 mg flakons

17,0 ml

17,6 ml

25 mg/ml

Turiet flakonu vertikāli un šūpojiet šķīdumu, grozot flakonu, lai izšķīdinātu liofilizēto masu. Pēc tam dažas reizes apgrieziet flakonu otrādi, lai izšķīdinātu pulveri, kas var būt flakona augšdaļā vai pie aizbāžņa. Izvairieties no spēcīgas sakratīšanas, NEKRATIET. Liofilizētajam pulverim jāizšķīst ātrāk nekā 10 minūšu laikā.

Pēc tam, kad atlikusī cietā masa ir pilnībā izšķīdusi, ļaujiet sagatavotajam šķīdumam 5 –

10 minūtes pastāvēt. Pēc izšķīdināšanas šķīdums ir bezkrāsains līdz gaiši dzeltenīgs, dzidrs līdz ļoti opalescējošs. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai Empliciti nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies krāsa. Ja novērojat sīkas daļiņas vai krāsas izmaiņas, iznīciniet šķīdumu.

Kad šķīdināšana ir pabeigta, no katra flakona atvelciet aprēķinātajai devai nepieciešamo tilpumu, kas ir maksimāli 16 ml no 400 mg flakona un 12 ml no 300 mg flakona. Polivinilhlorīda vai poliolefīna infūziju maisā atšķaidiet sagatavoto šķīdumu ar 230 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5% glikozes šķīduma injekcijām. 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5% glikozes šķīduma injekcijām tilpums jāpielāgo tā, lai nevienā lietotajā Empliciti devā nepārsniegtu 5 ml/kg pacienta ķermeņa masas.

Ievadīšana

Viss Empliciti infūziju šķīdums jāievada ar infūziju sistēmu un sterilu, apirogēnu, olbaltumvielas maz saistošu filtru (kura poru izmērs ir 0,2 - 1,2 µm), izmantojot automātisku infūziju sūkni.

Empliciti infūziju šķīdums ir saderīgs ar:

PVH un poliolefīna tvertnēm;

PVH infūziju sistēmām;

poliētersulfona un neilona sistēmas filtriem ar poru izmēru no 0,2 μm līdz 1,2 μm.

Empliciti infūzija jāsāk ar ātrumu 0,5 ml/min. Ja panesamība ir laba, infūzijas ātrumu var pakāpeniski palielināt, kā aprakstīts 2. tabulā (skatīt 4.2. apakšpunktu, sadaļu „Lietošanas veids”). Infūzijas maksimālais ātrums nedrīkst pārsniegt 5 ml/min.

Empliciti infūziju šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Ja šķīdumu neizlieto uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas

2°C - 8°C temperatūrā, sargājot no gaismas. Nesasaldēt izšķīdināto vai atšķaidīto šķīdumu. Infūziju šķīdumu 20°C − 25°C temperatūrā un dienas gaismā drīkst uzglabāt ne ilgāk kā 8 stundas no kopumā 24 stundas ilgā uzglabāšanas laika. Šim 8 stundu periodam ir jāietver arī zāļu ievadīšanas periods.

Iznīcināšana

Neuzglabājiet neizmantotu šķīdumu infūzijām, lai vēlāk to izmantotu vēlreiz. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1088/001-002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. 11. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas