Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emselex (darifenacin hydrobromide) – Zāļu apraksts - G04BD10

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEmselex
ATĶ kodsG04BD10
Vieladarifenacin hydrobromide
RažotājsMerus Labs Luxco S.à R.L.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Emselex 7,5 mg ilgstošās darbības tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 7,5 mg darifenacīna (darifenacin) (hidrobromīda veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3.ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete

Balta, apaļa, izliekta tablete. Tabletei vienā pusē iespiests marķējums “DF”, otrā – “7.5”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Pēkšņas urīna nesaturēšanas un/vai biežas urinācijas, kā arī neatliekamas urinācijas nepieciešamības, kas iespējama pieaugušiem pacientiem ar hiperaktīva urīnpūšļa sindromu, simptomātiskai terapijai.

4.2Devas un lietošanas veids

Pieaugušie

Ieteicamā sākuma deva ir 7,5 mg dienā. Divas nedēļas pēc terapijas uzsākšanas pacientu stāvoklis atkārtoti jāizvērtē. Pacientiem, kuriem jāatvieglo spēcīgāk izteikti simptomi, atkarībā no pacienta reakcijas, devu iespējams palielināt līdz 15 mg dienā.

Gados vecāki pacienti (no 65 gadu vecuma)

Ieteicamā sākuma deva ir 7,5 mg dienā. Divas nedēļas pēc terapijas uzsākšanas pacientu stāvoklis atkārtoti jāizvērtē un jānosaka terapijas efektivitāte un drošība. Pacientiem, kuriem ir adekvāta panesamība, bet jāatvieglo spēcīgāk izteikti simptomi, atkarībā no pacienta reakcijas, devu iespējams palielināt līdz 15 mg dienā (skatīt apakšpunktu 5.2).

Pediatriskā populācija

Emselex nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošību un efektivitāti.

Nieru funkcijas traucējumi

Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem devas korekcija nav nepieciešama. Tomēr, ārstējot šo pacientu grupu, nepieciešama piesardzība (skatīt apakšpunktu 5.2).

Aknu funkcijas traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu funkcijas traucējumiem devas korekcija nav nepieciešama (A klase pēc Child Pugh). Tomēr šai pacientu grupai pastāv paaugstinātas iedarbības risks (skatīt apakšpunktu 5.2).

Pacienti ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem (B klase pēc Child Pugh) jāārstē tikai tādā gadījumā, ja terapeitiskais ieguvums ir lielāks nekā risks, un jānosaka diennakts deva 7,5 mg (skatīt apakšpunktu 5.2). Emselex kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem (C klase pēc Child Pugh) (skatīt apakšpunktu 4.3).

Pacienti, kuri vienlaicīgi saņem terapijā vielas, kas ir spēcīgi CYP2D6 inhibitori vai mēreni CYP3A4 inhibitori

Pacientiem, kuri saņem vielas, kas ir spēcīgi CYP2D6 inhibitori, tādi kā paroksetīns, terbinafīns, kvinidīns un cimetidīns, terapiju jāuzsāk ar 7,5 mg devu. Devu var titrēt līdz 15 mg, lai panāktu klīnisku uzlabošanos pie nosacījuma, ja deva tiek labi panesta. Tomēr lietošanā jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuri saņem vielas, kas ir mēreni CYP3A4 inhibitori, tādi kā flukonazols, greipfrūtu sula un eritromicīns, kā sākumdeva tiek ieteikta 7,5 mg diennaktī. Devu var titrēt līdz 15 mg, lai panāktu klīnisku uzlabošanos pie nosacījuma, ja deva tiek labi panesta. Tomēr lietošanā jāievēro piesardzība.

Lietošanas veids

Emselex paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto vienu reizi dienā kopā ar šķidrumu. Tās atļauts lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi. Tabletes jālieto veselas – nesakošļājot, nesadalot un nesasmalcinot.

4.3Kontrindikācijas

Emselex ir kontrindicēts pacientiem, kuriem ir diagnosticēta

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām.

-Urīna aizture.

-Kavēta kuņģa iztukšošanās.

-Nekontrolēta šaurleņķa glaukoma.

-Myasthenia gravis.

-Izteikti aknu funkcijas traucējumi (C klase pēc Child Pugh).

-Smags čūlainais kolīts.

-Toksisks megakolons.

-Vienlaicīga terapija ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori (skatīt apakšpunktu 4.5).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Emselex piesardzīgi jāordinē pacientiem ar autonomu neiropātiju, hiatālu trūci, klīniski nozīmīgu urīnpūšļa izvada obstrukciju, urīna aiztures risku, smagu aizcietējumu vai kuņģa – zarnu trakta obstruktīviem traucējumiem, piemēram, kuņģa vārtnieka stenozi.

Emselex piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ārstē šaurleņķa glaukomu (skatīt apakšpunktu 4.3).

Citi biežas urinācijas iemesli (sirds vai nieru slimības) ir jāizvērtē pirms Emselex terapijas uzsākšanas. Ja tiek atklāta urīnceļu infekcija, jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla terapija.

Emselex jālieto piesardzīgi pacientiem ar pazeminātu kuņģa – zarnu trakta motoriku, gastroezofageālo atvilni un/vai kuri paralēli lieto zāles (tādus kā perorālos bifosfonātus), kas var izraisīt vai paasināt ezofagītu.

Trūkst datu par drošību un efektivitāti lietošanā pacientiem ar neirogēnu slēdzējmuskuļa hiperaktivitāti.

Ordinējot antimuskarīnos līdzekļus pacientiem ar diagnosticētiem sirdsdarbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Tāpat kā ordinējot citus antimuskarīnos līdzekļus, pacientiem jānorāda, ka gadījumā, ja viņiem attīstās mēles, balsenes vai rīkles tūska, vai ir apgrūtināta elpošana, viņiem jāpārtrauc Emselex lietošana un jāmeklē tūlītēja medicīniska palīdzība (skatīt apakšpunktu 4.8).

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz darifenacīnu

Darifenacīna metabolisms galvenokārt tiek mediēts ar citohroma P450 izoenzīmu CYP2D6 un CYP3A4. Tādēļ šo enzīmu inhibitori var palielināt darifenacīna iedarbību.

CYP2D6 inhibitori

Pacientiem, kuri saņem vielas, kas ir spēcīgi CYP2D6 inhibitori (piemēram, paroksetīns, terbinafīns, cimetidīns un kvinidīns), rekomendējamā sākuma deva ir 7,5 mg diennaktī. Devu var titrēt līdz 15 mg, lai panāktu klīnisku uzlabošanos pie nosacījuma, ja deva tiek labi panesta. Vienlaicīgas terapijas ar spēcīgiem CYP2D6 inhibitoriem rezultātā iedarbība pastiprinās (piemēram, par 33% ar 20 mg paroksetīna pie 30 mg darifenacīna devas).

CYP3A4 inhibitori

Darifenacīnu nevajadzētu lietot kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (skatīt apakšpunktu 4.3), tādiem kā proteāžu inhibitoriem (piemēram, ritonaviru), ketokonazolu un itrakonazolu. Jāizvairās arī no spēcīgiem P - glikoproteīna inhibitoriem, kā ciklosporīns un verapamils. Darifenacīna 7,5 mg devas vienlaicīga lietošana ar spēcīgo CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu 400 mg devā rada 5-kārtīgu palielinājumu darifenacīna AUC līknē pie līdzsvara koncentrācijas. Cilvēkiem, kuriem ir pavājināts metabolisms, darifenacīna iedarbība palielinās apmēram 10-kārtīgi. Sakarā ar lielāku CYP3A4 iesaisti pēc lielākām darifenacīna devām, efekts var būt vēl spilgtāk izteikts, kombinējot ketokonazolu ar darifenacīna 15 mg devu.

Kad vienlaicīgi lieto mērenos CYPA4 inhibitorus, tādus kā eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, flukonazols un greipfrūtu sulu, ieteicamā sākuma deva darifenacīnam ir 7,5 mg. Devu var titrēt līdz 15 mg dienā, lai panāktu klīnisku uzlabošanos pie nosacījuma, ja deva tiek labi panesta. Darifenacīna AUC24 and Cmax, lietojot 30 mg vienu reizi dienā, pacientiem, kuriem ir ekstensīvs metabolisms, bija par 95% un 128% augstāki, kad vienlaicīgi tika lietots darifenacīns kopā ar eritromicīnu (mērens CYP3A4 inhibitors), nekā darifenacīns viens pats.

Enzīmu induktori

Vielas, kas inducē CYP3A4, tādi kā rifampicīns, karbamazepīns, barbiturāti un asinszāles (Hypericum perforatum) preparāti, nedaudz pazemina darifenacīna koncentrāciju plazmā.

Darifenacīna ietekme uz citām zālēm

CYP2D6 substrāti

Darifenacīns ir mērens CYP2D6 enzīma inhibitors. Jāievēro piesardzība, ja darifenacīnu lieto kopā ar zālēm, piemēram, flekainīdu, tioridazīnu vai tricikliskajiem antidepresantiem, piemēram, imipramīnu, kuras galvenokārt metabolizē CYP2D6 un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības platums. Darifenacīna ietekme uz CYP2D6 substrātu metabolismu klīniskajā praksē galvenokārt ir nozīmīga attiecībā pret CYP2D6 substrātiem, kuru devas pielāgo individuāli.

CYP3A4 substrāti

Darifenacīnu terapijas rezultātā novēro nelielu CYP3A4 substrāta midazolāma iedarbības pieaugumu. Tomēr pieejamie dati neliecina, ka darifenacīns izmainītu midazolāma klīrensu vai biopieejamību. Tādēļ var izdarīt secinājumus, ka darifenacīna lietošana neietekmē CYP3A4 substrātu farmakokinētiku in vivo. Darifenacīna mijiedarbībai ar midazolāmu trūkst klīnisko datu, un tādēļ nav nepieciešama CYP3A4 substrātu devas korekcija.

Varfarīns

Jāturpina standarta protrombīna laika kontrole lietojot varfarīnu. Lietojot kopā ar darifenacīnu, varfarīna ietekme uz protrombīna laiku nemainās.

Digoksīns

Jāturpina terapeitiskā kontrole, lietojot digoksīnu, gan uzsākot un beidzot terapiju ar darifenacīnu, gan mainot darifenacīna devu. Vienlaicīgi ar digoksīnu reizi dienā lietojot 30 mg darifenacīna (divas reizes vairāk par ieteikto dienas devu), līdzsvara koncentrācijas apstākļos digoksīna iedarbība nedaudz pastiprinās (AUC palielinās par 16%, Cmax- par 20%). Pastiprinātu digoksīna iedarbību izraisa darifenacīna un digoksīna konkurence par P-glikoproteīnu. Nevar izslēgt arī citus ar transportu saistītus mijiedarbības veidus.

Antimuskarīnie līdzekļi

Tāpat kā lietojot jebkuru citu antimuskarīna līdzekli, vienlaicīga lietošana ar zālēm, kurām ir antimuskarīna īpašības, piemēram, oksibutinīnu, tolterodīnu un flavoksātu, var izraisīt spēcīgāk izteiktu terapeitisku iedarbību un nevēlamas blakusparādības. Var novērot arī antiholīnerģiskās iedarbības potencēšanos, ja vienlaicīgi lieto antimuskarīna līdzekļus ar pretparkinsonisma līdzekļiem un tricikliskajiem antidepresantiem. Tomēr nav veikti pētījumi, kuros ietverta mijiedarbība ar pretparkinsonisma līdzekļiem un tricikliskajiem antidepresantiem.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Fertilitāte

Auglības dati par darifenacīna lietošanu cilvēkam nav pieejami. Nav novērota dariferacīna ietekme uz vīriešu un sieviešu dzimuma žurku auglību vai abu dzimumu žurku un suņu reproduktīvajiem orgāniem (sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā 5.3). Sievietes reproduktīvajā vecumā jāinformē par auglības pētījumu datu trūkumu, un Emselex atļauts ordinēt vienīgi pēc individuāla riska/ieguvuma attiecības izvērtēšanas.

Grūtniecība

Dati par darifenacīna lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda toksisku ietekmi uz grūtniecību (sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā 5.3). Emselex grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.

Zīdīšanas periods

Darifenacīns izdalās žurku mātes pienā. Nav zināms, vai darifenacīns izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku zīdaiņiem, kuri saņem mātes pienu. Lēmumu par zīdīšanas pārtraukšanu vai Emselex terapijas pārtraukšanu uz zīdīšanas laiku jāpieņem balstoties uz riska/ieguvuma attiecības izvērtējumu.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu Emselex ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tāpat kā lietojot citus antimuskarīna līdzekļus, Emselex var izraisīt tādas nevēlamas blakusparādības kā reiboni, neskaidru redzi, bezmiegu un miegainību. Pacienti, kuriem novēro šīs blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Lietojot Emselex, ir ziņots, ka šīs blakusparādības novērotas retāk.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Atbilstoši zāļu farmakoloģiskajam profilam, visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir sausums mutē (20,2% un 35% gadījumu, lietojot attiecīgi 7,5 mg un 15 mg devas, lietojot placebo – 8% gadījumu un 18,7% gadījumu pēc pielāgojamas devas titrēšanas, lietojot placebo – 8% - 9% gadījumu) un aizcietējums (14,8% un 21% gadījumu, lietojot attiecīgi 7,5 mg un 15 mg devas; lietojot placebo – 5,4% gadījumu un 20,9% gadījumu pēc pielāgojamas devas titrēšanas, lietojot placebo – 5,4% - 7,9% gadījumu). Antiholīnerģiskie efekti galvenokārt ir atkarīgi no devas.

Tomēr pacientu skaits, kuri pārtraukuši terapiju sakarā ar minētajām blakusparādībām, ir neliels (dēļ sausuma mutē: 0% - 0,9% un aizcietējuma: 0,6% - 2,2% gadījumu atkarībā no darifenacīna devas, un attiecīgi dēļ sausuma mutē un aizcietējuma 0% un 0,3% gadījumu placebo grupā).

Tabula 1: Blakusparādības Emselex 7,5 mg un 15 mg ilgstošās darbības tabletēm

Biežuma novērtējums: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz <1/10), retāk ( 1/1 000 līdz <1/100), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Urīnceļu infekcijas

Psihiskie traucējumi

Retāk

 

Bezmiegs, domāšanas traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Galvassāpes

Retāk

 

Reibonis, garšas sajūtas izmaiņas, miegainība

Acu bojājumi

 

Bieži

 

Sausas acis

Retāk

 

Redzes traucējumi, tai skaitā redzes miglošanās

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk

 

Hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

 

Sausums degunā

Retāk

 

Elpas trūkums, klepus, iesnas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Aizcietējums, sausums mutē

Bieži

 

Sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija

Retāk

 

Gāzu uzkrāšanās, caureja, čūlu veidošanās mutē

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Retāk

 

Izsitumi, sausa āda, nieze, pastiprināta svīšana

Nav zināmi

 

Angioneirotiskā tūska

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Retāk

 

Urīna aizture, urīnceļu traucējumi, sāpes urīnpūslī

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

 

Erektilā disfunkcija, vaginīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

 

Perifēra tūska, astēnija, sejas tūska, tūska

Izmeklējumi

 

Retāk

 

Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis

 

 

serumā, paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

 

 

serumā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Retāk

 

Negadījuma traumas

Pivotālos klīniskajos pētījumos, kuru laikā lietoja Emselex 7,5 mg un 15 mg lielas devas, novērotās nevēlamās blakusparādības ir aprakstītas iepriekšējā tabulā. Vairums no novērotajām nevēlamo blakusparādību izpausmēm bija vieglas vai vidējas intensitātes. Vairumam pacientu terapiju pārtraukt nebija nepieciešams.

Terapija ar Emselex var maskēt simptomus, kas saistīti ar žultspūšļa slimību. Tomēr nav cēloņsakarības starp nevēlamu blakusparādību, kas saistītas ar biliāro sistēmu, rašanos pacientiem, kuri ārstēti ar darifenacīnu, un vecuma palielināšanos.

Lietojot Emselex 7,5 mg un 15 mg devas, nevēlamo blakusparādību biežums terapijas laikā samazinās; tas notiek laika periodā līdz 6 mēnešiem. Līdzīga tendence ir vērojama arī attiecībā uz terapiju pārtraukušo pacientu skaitu.

Pēcreģistrācijas periods

Pēcreģistrācijas periodā visā pasaulē saņemti ziņojumi par sekojošām blakusparādībām saistībā ar darifenacīna lietošanu: vispārējas paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā angioneirotiskā tūska, nomākts garastāvoklis/garastāvokļa pārmaiņas, halucinācijas. Tā kā par šīm spontānajām blakusparādībām ziņots pēcreģistrācijas periodā visā pasaulē, nav iespējams droši novērtēt to biežumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Emselex klīniskajos pētījumos tika lietots devās līdz 75 mg (piecas reizes pārsniegta maksimālā terapeitiskā deva). Visbiežāk novērotā blakusparādība bija sausums mutē, aizcietējums, galvassāpes, dispepsija un sausums degunā. Tomēr ir jāievēro, ka darifenacīna pārdozēšana potenciāli var izraisīt smagus antiholīnerģiskus efektus, kas atbilstošā veidā jāārstē. Terapijas mērķis ir rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos pārtraukt antiholīnerģisko simptomu izpausmes. Šo simptomu novēršanai var palīdzēt tādi preparāti, kā, piemēram, fiziostigmīns.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: urīnceļu antispastiskie līdzekļi, ATĶ kods: G04BD10

Darifenacīns ir selektīvs muskarīna M3 receptoru antagonists (M3 SRA) in vitro. M3 receptori ir galvenais receptoru paveids, kas kontrolē urīnpūšļa muskuļu kontrakcijas. Nav zināms, vai šī selektivitāte saistāma ar preparāta priekšrocībām hiperaktīva urīnpūšļa sindroma terapijā.

Citometrisko pētījumu rezultāti, kas iegūti, lietojot darifenacīnu pacientiem ar nekontrolētām urīnpūšļa kontrakcijām, uzrāda, ka pēc terapijas ar darifenacīnu palielinās urīnpūšļa tilpums, paaugstinās nestabilo kontrakciju tilpuma slieksnis un samazinās nestabilu slēdzējmuskuļa kontrakciju biežums.

Emselex terapija ar 7,5 mg un 15 mg diennakts devām tika pētīta vīriešiem un sievietēm ar hiperaktīva urīnpūšļa simptomiem četros, dubultmaskētos, III fāzes nejaušināti kontrolētos klīniskajos pētījumos. Kā zemāk redzams Tabulā 2, trīs pētījumu kopējā analīze norāda uz statistiski nozīmīgāku uzlabojumu primārajā mērķa parametrā, samazinot urīna nesaturēšanas epizodes, lietojot Emselex 7,5 mg un

15 mg, salīdzinājumā ar placebo.

Tabula 2: Trīs pētījumu datu kopējā analīze III fāzes klīniskajiem pētījumiem, novērtējot fiksētas Emselex 7,5 mg un 15 mg devas.

Deva

N

 

Nesaturēšanas epizodes nedēļas laikā

95% TI

P vērtība2

 

 

Sākotnēji

12. nedēļā

Izmaiņas no

Atšķirības no

 

 

 

 

(vidēji)

(vidēji)

sākotnējā

placebo1

 

 

 

 

 

 

stāvokļa

(vidēji)

 

 

 

 

 

 

(vidēji)

 

 

 

Emselex 7,5 mg

16,0

4,9

-8,8 (-68%)

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

(vienu reizi dienā)

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

7,9

-7,0 (-54%)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 15 mg

16,9

4,1

-10,6 (-77%)

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

(vienu reizi dienā)

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5 (-58%)

--

--

--

1 Hodges Lehmann aprēķinātā vidējā atšķirība starp placebo un izmaiņām no sākotnējā stāvokļa. 2 Stratificētā Wilcoxon pārbaude uz atšķirību no placebo.

Emselex 7,5 mg un 15 mg devas ievērojami samazina neatliekamas urinēšanas nepieciešamības epizožu smagumu un biežumu un urinēšanas biežumu, nozīmīgi palielinot vidējo diurēzes tilpumu, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.

Emselex lietošana 7,5 mg vai 15 mg lielās devās, salīdzinot ar placebo, ir saistīta ar statistiski nozīmīgu dažos aspektos uzlabotu dzīves kvalitāti, kas noteikta ar Kings Health Questionnaire, tā ietver urīna nesaturēšanas ietekmi, dzīves veida un sociālos ierobežojumus, kā arī stāvokļa smagumu.

Urīna nesaturēšanas gadījumu skaita vidējā procentuālā samazināšanās nedēļā abām devām 7,5 mg un 15 mg, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija līdzīga starp vīriešiem un sievietēm. To izsakot procentos, kā arī nosakot urīna nesaturēšanas gadījumu skaita absolūto samazināšanos attiecībā pret placebo, tika novērotas atšķirības; vīriešu dzimuma pacientiem šie rādītāji bija zemāki nekā sievietēm.

Terapijas efekts ar 15 mg un 75 mg darifenacīna devām attiecībā uz QT/QTc intervāliem tika novērtēts pētījumā ar 179 veseliem pieaugušajiem (44% vīrieši: 56% sievietes) vecumā no 18 līdz 65 gadiem 6 dienās (līdzsvara koncentrācijas stāvoklī). Terapeitiskās un virsterapeitiskās darifenacīna devas nepagarināja QT/QTc intervālus, izejot no sākotnējā stāvokļa un salīdzinot ar placebo, pie darifenacīna maksimālās iedarbības.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Darifenacīnu metabolizē CYP3A4 un CYP2D6. Sakarā ar ģenētiskām izmaiņām, aptuveni 7% baltās rases personu trūkst CYP2D6 enzīma, un viņi skaitās cilvēki ar pavājinātu metabolismu. Nelielam skaitam populācijas ir paaugstināts CYP2D6 enzīma līmenis (cilvēki ar izteikti pastiprinātu metabolismu). Zemāk norādītā informācija attiecas uz cilvēkiem, kuriem ir normāla CYP2D6 aktivitāte (cilvēki ar ekstensīvu metabolismu), ja nav minēts savādāk.

Absorbcija

Sakarā ar darifenacīna ekstensīvu pirmās loka metabolismu, tā biopieejamība ir aptuveni 15% un 19% pēc 7,5 mg un 15 mg diennakts devām līdzsvara koncentrācijā. Pēc ilgstošās darbības tablešu lietošanas augstākā aktīvās vielas koncentrācija plazmā iestājas aptuveni 7 stundas pēc tabletes lietošanas, bet aktīvās vielas līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta terapijas sestajā dienā. Līdzsvara koncentrācijas apstākļos darifenacīna augstākās/caurmēra koncentrācijas lieluma svārstības (PTF – peak-to-trough fluctuations) ir nelielas (ievadot 7,5 mg devu, PTF - 0,87 un ievadot 15 mg devu, PTF - 0,76); tādējādi laikā starp atsevišķām devām aktīvās vielas koncentrācija plazmā saglabājas terapeitiskās koncentrācijas robežās. Atkārtoti lietojot ilgstošās darbības tabletes, ēdienam uz darifenacīna farmakokinētiku ietekmes nav.

Izkliede

Darifenacīns ir bāziska lipofila viela un 98% tās devas saistās ar plazmas proteīniem (galvenokārt – ar alfa-1-skābes glikoproteīnu). Līdzsvara koncentrācijas apstākļos izkliedes tilpuma (Vss) novērtējums ir 163 litri.

Metabolisms

Pēc perorālas ievadīšanas novēro ekstensīvu darifenacīna metabolismu aknās.

Darifenacīns tiek pakļauts nozīmīgam citohromu CYP3A4 un CYP2D6 metabolismam aknās un CYP3A4 zarnu sieniņās. Ir konstatēti trīs galvenie metabolisma virzieni:

dihidrobenzofurāna gredzena monohidroksilācija; dihidrobenzofurāna gredzena atvēršanās un pirolidīna grupas slāpekļa N-dealkilēšanās.

Galvenie apritē nonākušie sākotnējie metabolisma produkti ir radušies hidroksilācijas un N- dealkilācijas ceļā. Tomēr nevienam no šiem produktiem nav nozīmīgas ietekmes uz kopējo darifenacīna klīnisko efektu.

Darifenacīna farmakokinētika līdzsvara koncentrācijas stāvoklī ir devas atkarīga, sakarā ar CYP2D6 enzīma piesātināšanos.

Dubultojot darifenacīna devu no 7,5 mg uz 15 mg, vielas iedarbība pastiprinās par 150% līdzsvara koncentrācijas stāvoklī. Šāda atkarība no devas lieluma varētu būt saistīta ar CYP2D6 mediatora

piesātinājuma izraisītu metabolisma katalīzi, iespējams kopā ar zarnu sieniņas CYP3A4 mediatora metabolisma piesātinājumu.

Ekskrēcija

Pēc perorālas ar 14C iezīmēta darifenacīna devas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem aptuveni 60% radioaktivitātes izdalās ar urīnu, bet 40% – ar fēcēm. Procentuālais darifenacīna daudzums, kas izdalās neizmainītā veidā, ir mazs (3%). Darifenacīna noteiktais klīrenss ir 40 litri stundā. Pēc ilgstošas lietošanas darifenacīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13-19 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Pacienta dzimums

Farmakokinētikas parametru analīze pacientu grupās liecina, ka, salīdzinot ar sievietēm, darifenacīna iedarbība uz vīrieša organismu ir par 23% vājāka (skatīt apakšpunktu 5.1).

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētikas parametru analīze pacientu grupās liecina par tendenci, ka, palielinoties pacienta vecumam, samazinās vielas klīrenss (par 19% katru 10 gadu laikā, pamatojoties uz III fāzes populācijas farmakokinētikas pētījumiem pacientiem vecumā no 69–89 gadiem) (skatīt apakšpunktu 4.2).

Bērni

Bērniem darifenacīna farmakokinētikas parametri nav noteikti.

Cilvēki ar pavājinātu CYP2D6 metabolismu

Darifenacīna metabolisms cilvēkiem ar pavājinātu CYP2D6 darbību principā ir saistīts ar CYP3A4. Vienā no farmakokinētiskajiem pētījumiem, saņemot darifenacīnu 7,5 mg un 15 mg vienreiz dienā, līdzsvara koncentrācijā iedarbība cilvēkiem ar pavājinātu metabolismu bija par 164% un 99% augstāka. Tomēr populācijas farmakokinētikās III fāzes datu analīze norāda, ka vidējā iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos ir par 66% augstāka cilvēkiem ar pavājinātu metabolismu nekā cilvēkiem ar ekstensīvu metabolismu. Tika konstatēts ievērojama datu sakritība iedarbības diapazonā 2 populācijās (skatīt apakšpunktu 4.2).

Nieru mazspēja

Nelielā pētījumā (n=24), pētot pacientus ar atšķirīgas pakāpes nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss robežās no 10 ml/min līdz 136 ml/min), kuri līdz laikam, kad tika sasniegta vielas līdzsvara koncentrācija, reizi dienā saņēma pa 15 mg darifenacīna, ir pierādīts, ka saistība starp nieru funkciju un darifenacīna klīrensu nepastāv (skatīt apakšpunktu 4.2).

Aknu mazspēja

Darifenacīna farmakokinētika ir pētīta pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child Pugh) un vidēji smagiem (B klase pēc Child Pugh) aknu funkcijas traucējumiem, lietojot 15 mg preparāta reizi dienā, līdz tika sasniegta vielas līdzsvara koncentrācija. Viegli aknu funkcijas traucējumi darifenacīna farmakokinētiku neietekmē. Tomēr vidēji smagi aknu funkcijas traucējumi ietekmēja darifenacīna saistīšanos ar proteīniem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem ar proteīniem nesaistītā darifenacīna iedarbība, salīdzinot ar pacientiem, kuriem aknu funkcija ir normāla, ir

4,7 reizes spēcīgāka (skatīt apakšpunktu 4.2).

5.3Preklīniskie dati par drošību

Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām, perorāli lietojot līdz 50 mg/kg/dienā lielas devas (kas 78 reizes pārsniedza nesaistītās vielas koncentrācijas AUC0-24h plazmā pēc maksimālās ieteicamās devas cilvēkiem [MIDC] lietošanas), nenovēroja ietekmi uz auglību. Abu dzimumu suņiem, 1 gadu perorāli lietojot līdz

6 mg/kg/dienā lielas devas (kas 82 reizes pārsniedza nesaistītās vielas koncentrācijas AUC0-24h plazmā pēc MIDC lietošanas) nenovēroja ietekmi uz reproduktīvajiem orgāniem. Lietojot darifenacīnu žurkām un trušiem nenovēroja teratogēnu iedarbība, lietojot attiecīgi devas līdz 50 un 30 mg/kg/dienā.

Žurkām, lietojot 50 mg/kg/dienā lielu devu (kas 59 reizes pārsniedza nesaistītās vielas koncentrācijas AUC0-24h plazmā pēc MIDC lietošanas) novēroja aizkavētu mugurkaula krusta un astes daļas skriemeļu pārkaulošanos. Trušiem, lietojot 30 mg/kg/dienā lielu devu (kas 28 reizes pārsniedza nesaistītās vielas koncentrācijas AUC0-24h plazmā pēc MIDC lietošanas) novēroja toksicitātes pazīmes mātītei un auglim (pēcimplantācijas augļa bojāejas gadījumu skaita pieaugumu un metienā izdzīvojušo augļu skaita samazināšanos). Peri un postnatālajos pētījumos žurkām pie sistēmiskās iedarbības, kas 11 reizes pārsniedza nesaistītās vielas koncentrācijas AUC0-24h plazmā pēc MIDC lietošanas, novēroja patoloģiskas dzemdības, palielinātu augļu nāves gadījumu skaitu dzemdē un toksicitāti postnatālajā attīstībā (jaundzimušo ķermeņu svarā un attīstības atzīmēs).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kalcija hidrogēnfosfāts (bezūdens)

Hipromeloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Polietilēnglikols

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Talks

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt blisterus ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgi PVH/CTFE/alumīnija vai PVH/PVDH/alumīnija blisteri ārējā kartona iepakojumā. Iepakojumi pa 7, 14, 28, 49, 56 vai 98 tabletēm kā atsevišķas kastītes vai vairāku kastīšu iepakojumi pa 140 (10x14) tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luksemburga

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/04/294/001-006

EU/1/04/294/013

EU/1/04/294/015-020

EU/1/04/294/027

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 22.10.2004

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 22.10.2009

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Emselex 15 mg ilgstošās darbības tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 15 mg darifenacīna (darifenacin) (hidrobromīda veidā).

Pinu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete

Gaišas persiku krāsas, apaļa, izliekta tablete. Tabletei vienā pusē iespiests marķējums “DF”, otrā – “15”

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Pēkšņas urīna nesaturēšanas un/vai biežas urinācijas, kā arī neatliekamas urinācijas nepieciešamības, kas iespējama pieaugušiem pacientiem ar hiperaktīva urīnpūšļa sindromu, simptomātiskai terapijai.

4.2 Devas un lietošanas veids

Pieaugušie

Ieteicamā sākuma deva ir 7,5 mg dienā. Divas nedēļas pēc terapijas uzsākšanas pacientu stāvoklis atkārtoti jāizvērtē. Pacientiem, kuriem jāatvieglo spēcīgāk izteikti simptomi, atkarībā no pacienta reakcijas, devu iespējams palielināt līdz 15 mg dienā.

Gados vecāki pacienti (no 65 gadu vecuma)

Ieteicamā sākuma deva ir 7,5 mg dienā. Divas nedēļas pēc terapijas uzsākšanas pacientu stāvoklis atkārtoti jāizvērtē un jānosaka terapijas efektivitāte un drošība. Pacientiem, kuriem ir adekvāta panesamība, bet jāatvieglo spēcīgāk izteikti simptomi, atkarībā no pacienta reakcijas, devu iespējams palielināt līdz 15 mg dienā (skatīt apakšpunktu 5.2).

Pediatriskā populācija

Emselex nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošību un efektivitāti.

Nieru funkcijas traucējumi

Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem devas korekcija nav nepieciešama. Tomēr, ārstējot šo pacientu grupu, nepieciešama piesardzība (skatīt apakšpunktu 5.2).

Aknu funkcijas traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu funkcijas traucējumiem devas korekcija nav nepieciešama (A klase pēc Child Pugh). Tomēr šai pacientu grupai pastāv paaugstinātas iedarbības risks (skatīt apakšpunktu 5.2).

Pacienti ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem (B klase pēc Child Pugh) jāārstē tikai tādā gadījumā, ja terapeitiskais ieguvums ir lielāks nekā risks, un jānosaka diennakts deva 7,5 mg (skatīt apakšpunktu 5.2). Emselex kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem (C klase pēc Child Pugh) (skatīt apakšpunktu 4.3).

Pacienti, kuri vienlaicīgi saņem terapijā vielas, kas ir spēcīgi CYP2D6 inhibitori vai mēreni CYP3A4 inhibitori

Pacientiem, kuri saņem vielas, kas ir spēcīgi CYP2D6 inhibitori, tādi kā paroksetīns, terbinafīns, kvinidīns un cimetidīns, terapiju jāuzsāk ar 7,5 mg devu. Devu var titrēt līdz 15 mg, lai panāktu klīnisku uzlabošanos pie nosacījuma, ja deva tiek labi panesta. Tomēr lietošanā jāievēro piesardzība.

Pacientiem, kuri saņem vielas, kas ir mēreni CYP3A4 inhibitori, tādi kā flukonazols, greipfrūtu sula un eritromicīns, kā sākumdeva tiek ieteikta 7,5 mg diennaktī. Devu var titrēt līdz 15 mg, lai panāktu klīnisku uzlabošanos pie nosacījuma, ja deva tiek labi panesta. Tomēr lietošanā jāievēro piesardzība.

Lietošanas veids

Emselex paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jālieto vienu reizi dienā kopā ar šķidrumu. Tās atļauts lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi. Tabletes jālieto veselas – nesakošļājot, nesadalot un nesasmalcinot.

4.3 Kontrindikācijas

Emselex ir kontrindicēts pacientiem, kuriem ir diagnosticēta

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām.

-Urīna aizture.

-Kavēta kuņģa iztukšošanās.

-Nekontrolēta šaurleņķa glaukoma.

-Myasthenia gravis.

-Izteikti aknu funkcijas traucējumi (C klase pēc Child Pugh).

-Smags čūlainais kolīts.

-Toksisks megakolons.

-Vienlaicīga terapija ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori (skatīt apakšpunktu 4.5).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Emselex piesardzīgi jāordinē pacientiem ar autonomu neiropātiju, hiatālu trūci, klīniski nozīmīgu urīnpūšļa izvada obstrukciju, urīna aiztures risku, smagu aizcietējumu vai kuņģa – zarnu trakta obstruktīviem traucējumiem, piemēram, kuņģa vārtnieka stenozi.

Emselex piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ārstē šaurleņķa glaukomu (skatīt apakšpunktu 4.3).

Citi biežas urinācijas iemesli (sirds vai nieru slimības) ir jāizvērtē pirms Emselex terapijas uzsākšanas. Ja tiek atklāta urīnceļu infekcija, jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla terapija.

Emselex jālieto piesardzīgi pacientiem ar pazeminātu kuņģa – zarnu trakta motoriku, gastroezofageālo atvilni un/vai kuri paralēli lieto zāles (tādus kā perorālos bifosfonātus), kas var izraisīt vai paasināt ezofagītu.

Trūkst datu par drošību un efektivitāti lietošanā pacientiem ar neirogēnu slēdzējmuskuļa hiperaktivitāti.

Ordinējot antimuskarīnos līdzekļus pacientiem ar diagnosticētiem sirdsdarbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Tāpat kā ordinējot citus antimuskarīnos līdzekļus, pacientiem jānorāda, ka gadījumā, ja viņiem attīstās mēles, balsenes vai rīkles tūska, vai ir apgrūtināta elpošana, viņiem jāpārtrauc Emselex lietošana un jāmeklē tūlītēja medicīniska palīdzība (skatīt apakšpunktu 4.8).

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz darifenacīnu

Darifenacīna metabolisms galvenokārt tiek mediēts ar citohroma P450 izoenzīmu CYP2D6 un CYP3A4. Tādēļ šo enzīmu inhibitori var palielināt darifenacīna iedarbību.

CYP2D6 inhibitori

Pacientiem, kuri saņem vielas, kas ir spēcīgi CYP2D6 inhibitori (piemēram, paroksetīns, terbinafīns, cimetidīns un kvinidīns), rekomendējamā sākuma deva ir 7,5 mg diennaktī. Devu var titrēt līdz 15 mg, lai panāktu klīnisku uzlabošanos pie nosacījuma, ja deva tiek labi panesta. Vienlaicīgas terapijas ar spēcīgiem CYP2D6 inhibitoriem rezultātā iedarbība pastiprinās (piemēram, par 33% ar 20 mg paroksetīna pie 30 mg darifenacīna devas).

CYP3A4 inhibitori

Darifenacīnu nevajadzētu lietot kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (skatīt apakšpunktu 4.3), tādiem kā proteāžu inhibitoriem (piemēram, ritonaviru), ketokonazolu un itrakonazolu. Jāizvairās arī no spēcīgiem P - glikoproteīna inhibitoriem, kā ciklosporīns un verapamils. Darifenacīna 7,5 mg devas vienlaicīga lietošana ar spēcīgo CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu 400 mg devā rada 5-kārtīgu palielinājumu darifenacīna AUC līknē pie līdzsvara koncentrācijas. Cilvēkiem, kuriem ir pavājināts metabolisms, darifenacīna iedarbība palielinās apmēram 10-kārtīgi. Sakarā ar lielāku CYP3A4 iesaisti pēc lielākām darifenacīna devām, efekts var būt vēl spilgtāk izteikts, kombinējot ketokonazolu ar darifenacīna 15 mg devu.

Kad vienlaicīgi lieto mērenos CYPA4 inhibitorus, tādus kā eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, flukonazols un greipfrūtu sulu, ieteicamā sākuma deva darifenacīnam ir 7,5 mg. Devu var titrēt līdz 15 mg dienā, lai panāktu klīnisku uzlabošanos pie nosacījuma, ja deva tiek labi panesta. Darifenacīna AUC24 and Cmax, lietojot 30 mg vienu reizi dienā, pacientiem, kuriem ir ekstensīvs metabolisms, bija par 95% un 128% augstāki, kad vienlaicīgi tika lietots darifenacīns kopā ar eritromicīnu (mērens CYP3A4 inhibitors), nekā darifenacīns viens pats.

Enzīmu induktori

Vielas, kas inducē CYP3A4, tādi kā rifampicīns, karbamazepīns, barbiturāti un asinszāles (Hypericum perforatum) preparāti, nedaudz pazemina darifenacīna koncentrāciju plazmā.

Darifenacīna ietekme uz citām zālēm

CYP2D6 substrāti

Darifenacīns ir mērens CYP2D6 enzīma inhibitors. Jāievēro piesardzība, ja darifenacīnu lieto kopā ar zālēm, piemēram, flekainīdu, tioridazīnu vai tricikliskajiem antidepresantiem, piemēram, imipramīnu, kuras galvenokārt metabolizē CYP2D6 un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības platums. Darifenacīna ietekme uz CYP2D6 substrātu metabolismu klīniskajā praksē galvenokārt ir nozīmīga attiecībā pret CYP2D6 substrātiem, kuru devas pielāgo individuāli.

CYP3A4 substrāti

Darifenacīnu terapijas rezultātā novēro nelielu CYP3A4 substrāta midazolāma iedarbības pieaugumu. Tomēr pieejamie dati neliecina, ka darifenacīns izmainītu midazolāma klīrensu vai biopieejamību. Tādēļ var izdarīt secinājumus, ka darifenacīna lietošana neietekmē CYP3A4 substrātu farmakokinētiku in vivo. Darifenacīna mijiedarbībai ar midazolāmu trūkst klīnisko datu, un tādēļ nav nepieciešama CYP3A4 substrātu devas korekcija.

Varfarīns

Jāturpina standarta protrombīna laika kontrole lietojot varfarīnu. Lietojot kopā ar darifenacīnu, varfarīna ietekme uz protrombīna laiku nemainās.

Digoksīns

Jāturpina terapeitiskā kontrole, lietojot digoksīnu, gan uzsākot un beidzot terapiju ar darifenacīnu, gan mainot darifenacīna devu. Vienlaicīgi ar digoksīnu reizi dienā lietojot 30 mg darifenacīna (divas reizes vairāk par ieteikto dienas devu), līdzsvara koncentrācijas apstākļos digoksīna iedarbība nedaudz pastiprinās (AUC palielinās par 16%, Cmax- par 20%). Pastiprinātu digoksīna iedarbību izraisa darifenacīna un digoksīna konkurence par P-glikoproteīnu. Nevar izslēgt arī citus ar transportu saistītus mijiedarbības veidus.

Antimuskarīnie līdzekļi

Tāpat kā lietojot jebkuru citu antimuskarīna līdzekli, vienlaicīga lietošana ar zālēm, kurām ir antimuskarīna īpašības, piemēram, oksibutinīnu, tolterodīnu un flavoksātu, var izraisīt spēcīgāk izteiktu terapeitisku iedarbību un nevēlamas blakusparādības. Var novērot arī antiholīnerģiskās iedarbības potencēšanos, ja vienlaicīgi lieto antimuskarīna līdzekļus ar pretparkinsonisma līdzekļiem un tricikliskajiem antidepresantiem. Tomēr nav veikti pētījumi, kuros ietverta mijiedarbība ar pretparkinsonisma līdzekļiem un tricikliskajiem antidepresantiem.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Fertilitāte

Auglības dati par darifenacīna lietošanu cilvēkam nav pieejami. Nav novērota dariferacīna ietekme uz vīriešu un sieviešu dzimuma žurku auglību vai abu dzimumu žurku un suņu reproduktīvajiem orgāniem (sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā 5.3). Sievietes reproduktīvajā vecumā jāinformē par auglības pētījumu datu trūkumu, un Emselex atļauts ordinēt vienīgi pēc individuāla riska/ieguvuma attiecības izvērtēšanas.

Grūtniecība

Dati par darifenacīna lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda toksisku ietekmi uz grūtniecību (sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā 5.3). Emselex grūtniecības laikā lietot nav ieteicams.

Zīdīšanas periods

Darifenacīns izdalās žurku mātes pienā. Nav zināms, vai darifenacīns izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku zīdaiņiem, kuri saņem mātes pienu. Lēmumu par zīdīšanas pārtraukšanu vai Emselex terapijas pārtraukšanu uz zīdīšanas laiku jāpieņem balstoties uz riska/ieguvuma attiecības izvērtējumu.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu Emselex ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tāpat kā lietojot citus antimuskarīna līdzekļus, Emselex var izraisīt tādas nevēlamas blakusparādības kā reiboni, neskaidru redzi, bezmiegu un miegainību. Pacienti, kuriem novēro šīs blakusparādības, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Lietojot Emselex, ir ziņots, ka šīs blakusparādības novērotas retāk.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Atbilstoši zāļu farmakoloģiskajam profilam, visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir sausums mutē (20,2% un 35% gadījumu, lietojot attiecīgi 7,5 mg un 15 mg devas, lietojot placebo – 8% gadījumu un 18,7% gadījumu pēc pielāgojamas devas titrēšanas, lietojot placebo – 8% - 9% gadījumu) un aizcietējums (14,8% un 21% gadījumu, lietojot attiecīgi 7,5 mg un 15 mg devas; lietojot placebo – 5,4% gadījumu un 20,9% gadījumu pēc pielāgojamas devas titrēšanas, lietojot placebo – 5,4% - 7,9% gadījumu). Antiholīnerģiskie efekti galvenokārt ir atkarīgi no devas.

Tomēr pacientu skaits, kuri pārtraukuši terapiju sakarā ar minētajām blakusparādībām, ir neliels (dēļ sausuma mutē: 0% - 0,9% un aizcietējuma: 0,6% - 2,2% gadījumu atkarībā no darifenacīna devas, un attiecīgi dēļ sausuma mutē un aizcietējuma 0% un 0,3% gadījumu placebo grupā).

Tabula 1: Blakusparādības Emselex 7,5 mg un 15 mg ilgstošās darbības tabletēm

Biežuma novērtējums: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz <1/10), retāk ( 1/1 000 līdz <1/100), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Urīnceļu infekcijas

Psihiskie traucējumi

Retāk

 

Bezmiegs, domāšanas traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Galvassāpes

Retāk

 

Reibonis, garšas sajūtas izmaiņas, miegainība

Acu bojājumi

 

Bieži

 

Sausas acis

Retāk

 

Redzes traucējumi, tai skaitā redzes miglošanās

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Retāk

 

Hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

 

Sausums degunā

Retāk

 

Elpas trūkums, klepus, iesnas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Aizcietējums, sausums mutē

Bieži

 

Sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija

Retāk

 

Gāzu uzkrāšanās, caureja, čūlu veidošanās mutē

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Retāk

 

Izsitumi, sausa āda, nieze, pastiprināta svīšana

Nav zināmi

 

Angioneirotiskā tūska

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Retāk

 

Urīna aizture, urīnceļu traucējumi, sāpes urīnpūslī

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

 

Erektilā disfunkcija, vaginīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

 

Perifēra tūska, astēnija, sejas tūska, tūska

Izmeklējumi

 

Retāk

 

Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis

 

 

serumā, paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

 

 

serumā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Retāk

 

Negadījuma traumas

Pivotālos klīniskajos pētījumos, kuru laikā lietoja Emselex 7,5 mg un 15 mg lielas devas, novērotās nevēlamās blakusparādības ir aprakstītas iepriekšējā tabulā. Vairums no novērotajām nevēlamo blakusparādību izpausmēm bija vieglas vai vidējas intensitātes. Vairumam pacientu terapiju pārtraukt nebija nepieciešams.

Terapija ar Emselex var maskēt simptomus, kas saistīti ar žultspūšļa slimību. Tomēr nav cēloņsakarības starp nevēlamu blakusparādību, kas saistītas ar biliāro sistēmu, rašanos pacientiem, kuri ārstēti ar darifenacīnu, un vecuma palielināšanos.

Lietojot Emselex 7,5 mg un 15 mg devas, nevēlamo blakusparādību biežums terapijas laikā samazinās; tas notiek laika periodā līdz 6 mēnešiem. Līdzīga tendence ir vērojama arī attiecībā uz terapiju pārtraukušo pacientu skaitu.

Pēcreģistrācijas periods

Pēcreģistrācijas periodā visā pasaulē saņemti ziņojumi par sekojošām blakusparādībām saistībā ar darifenacīna lietošanu: vispārējas paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā angioneirotiskā tūska, nomākts garastāvoklis/garastāvokļa pārmaiņas, halucinācijas. Tā kā par šīm spontānajām blakusparādībām ziņots pēcreģistrācijas periodā visā pasaulē, nav iespējams droši novērtēt to biežumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Emselex klīniskajos pētījumos tika lietots devās līdz 75 mg (piecas reizes pārsniegta maksimālā terapeitiskā deva). Visbiežāk novērotā blakusparādība bija sausums mutē, aizcietējums, galvassāpes, dispepsija un sausums degunā. Tomēr ir jāievēro, ka darifenacīna pārdozēšana potenciāli var izraisīt smagus antiholīnerģiskus efektus, kas atbilstošā veidā jāārstē. Terapijas mērķis ir rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos pārtraukt antiholīnerģisko simptomu izpausmes. Šo simptomu novēršanai var palīdzēt tādi preparāti, kā, piemēram, fiziostigmīns.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: urīnceļu antispastiskie līdzekļi, ATĶ kods: G04BD10

Darifenacīns ir selektīvs muskarīna M3 receptoru antagonists (M3 SRA) in vitro. M3 receptori ir galvenais receptoru paveids, kas kontrolē urīnpūšļa muskuļu kontrakcijas. Nav zināms, vai šī selektivitāte saistāma ar preparāta priekšrocībām hiperaktīva urīnpūšļa sindroma terapijā.

Citometrisko pētījumu rezultāti, kas iegūti, lietojot darifenacīnu pacientiem ar nekontrolētām urīnpūšļa kontrakcijām, uzrāda, ka pēc terapijas ar darifenacīnu palielinās urīnpūšļa tilpums, paaugstinās nestabilo kontrakciju tilpuma slieksnis un samazinās nestabilu slēdzējmuskuļa kontrakciju biežums.

Emselex terapija ar 7,5 mg un 15 mg diennakts devām tika pētīta vīriešiem un sievietēm ar hiperaktīva urīnpūšļa simptomiem četros, dubultmaskētos, III fāzes nejaušināti kontrolētos klīniskajos pētījumos. Kā zemāk redzams Tabulā 2, trīs pētījumu kopējā analīze norāda uz statistiski nozīmīgāku uzlabojumu primārajā mērķa parametrā, samazinot urīna nesaturēšanas epizodes, lietojot Emselex 7,5 mg un

15 mg, salīdzinājumā ar placebo.

Tabula 2: Trīs pētījumu datu kopējā analīze III fāzes klīniskajiem pētījumiem, novērtējot fiksētas Emselex 7,5 mg un 15 mg devas.

Deva

N

 

Nesaturēšanas epizodes nedēļas laikā

95% TI

P vērtība2

 

 

Sākotnēji

12. nedēļā

Izmaiņas no

Atšķirības no

 

 

 

 

(vidēji)

(vidēji)

sākotnējā

placebo1

 

 

 

 

 

 

stāvokļa

(vidēji)

 

 

 

 

 

 

(vidēji)

 

 

 

Emselex 7,5 mg

16,0

4,9

-8,8 (-68%)

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

(vienu reizi dienā)

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

7,9

-7,0 (-54%)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 15 mg

16,9

4,1

-10,6 (-77%)

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

(vienu reizi dienā)

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5 (-58%)

--

--

--

1 Hodges Lehmann aprēķinātā vidējā atšķirība starp placebo un izmaiņām no sākotnējā stāvokļa. 2 Stratificētā Wilcoxon pārbaude uz atšķirību no placebo.

Emselex 7,5 mg un 15 mg devas ievērojami samazina neatliekamas urinēšanas nepieciešamības epizožu smagumu un biežumu un urinēšanas biežumu, nozīmīgi palielinot vidējo diurēzes tilpumu, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.

Emselex lietošana 7,5 mg vai 15 mg lielās devās, salīdzinot ar placebo, ir saistīta ar statistiski nozīmīgu dažos aspektos uzlabotu dzīves kvalitāti, kas noteikta ar Kings Health Questionnaire, tā ietver urīna nesaturēšanas ietekmi, dzīves veida un sociālos ierobežojumus, kā arī stāvokļa smagumu.

Urīna nesaturēšanas gadījumu skaita vidējā procentuālā samazināšanās nedēļā abām devām 7,5 mg un 15 mg, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija līdzīga starp vīriešiem un sievietēm. To izsakot procentos, kā arī nosakot urīna nesaturēšanas gadījumu skaita absolūto samazināšanos attiecībā pret placebo, tika novērotas atšķirības; vīriešu dzimuma pacientiem šie rādītāji bija zemāki nekā sievietēm.

Terapijas efekts ar 15 mg un 75 mg darifenacīna devām attiecībā uz QT/QTc intervāliem tika novērtēts pētījumā ar 179 veseliem pieaugušajiem (44% vīrieši: 56% sievietes) vecumā no 18 līdz 65 gadiem 6 dienās (līdzsvara koncentrācijas stāvoklī). Terapeitiskās un virsterapeitiskās darifenacīna devas nepagarināja QT/QTc intervālus, izejot no sākotnējā stāvokļa un salīdzinot ar placebo, pie darifenacīna maksimālās iedarbības.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Darifenacīnu metabolizē CYP3A4 un CYP2D6. Sakarā ar ģenētiskām izmaiņām, aptuveni 7% baltās rases personu trūkst CYP2D6 enzīma, un viņi skaitās cilvēki ar pavājinātu metabolismu. Nelielam skaitam populācijas ir paaugstināts CYP2D6 enzīma līmenis (cilvēki ar izteikti pastiprinātu metabolismu). Zemāk norādītā informācija attiecas uz cilvēkiem, kuriem ir normāla CYP2D6 aktivitāte (cilvēki ar ekstensīvu metabolismu), ja nav minēts savādāk.

Absorbcija

Sakarā ar darifenacīna ekstensīvu pirmās loka metabolismu, tā biopieejamība ir aptuveni 15% un 19% pēc 7,5 mg un 15 mg diennakts devām līdzsvara koncentrācijā. Pēc ilgstošās darbības tablešu lietošanas augstākā aktīvās vielas koncentrācija plazmā iestājas aptuveni 7 stundas pēc tabletes lietošanas, bet aktīvās vielas līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta terapijas sestajā dienā. Līdzsvara koncentrācijas apstākļos darifenacīna augstākās/caurmēra koncentrācijas lieluma svārstības (PTF – peak-to-trough fluctuations) ir nelielas (ievadot 7,5 mg devu, PTF - 0,87 un ievadot 15 mg devu, PTF - 0,76); tādējādi laikā starp atsevišķām devām aktīvās vielas koncentrācija plazmā saglabājas terapeitiskās koncentrācijas robežās. Atkārtoti lietojot ilgstošās darbības tabletes, ēdienam uz darifenacīna farmakokinētiku ietekmes nav.

Izkliede

Darifenacīns ir bāziska lipofila viela un 98% tās devas saistās ar plazmas proteīniem (galvenokārt – ar alfa-1-skābes glikoproteīnu). Līdzsvara koncentrācijas apstākļos izkliedes tilpuma (Vss) novērtējums ir 163 litri.

Metabolisms

Pēc perorālas ievadīšanas novēro ekstensīvu darifenacīna metabolismu aknās.

Darifenacīns tiek pakļauts nozīmīgam citohromu CYP3A4 un CYP2D6 metabolismam aknās un CYP3A4 zarnu sieniņās. Ir konstatēti trīs galvenie metabolisma virzieni:

dihidrobenzofurāna gredzena monohidroksilācija; dihidrobenzofurāna gredzena atvēršanās un pirolidīna grupas slāpekļa N-dealkilēšanās.

Galvenie apritē nonākušie sākotnējie metabolisma produkti ir radušies hidroksilācijas un N- dealkilācijas ceļā. Tomēr nevienam no šiem produktiem nav nozīmīgas ietekmes uz kopējo darifenacīna klīnisko efektu.

Darifenacīna farmakokinētika līdzsvara koncentrācijas stāvoklī ir devas atkarīga, sakarā ar CYP2D6 enzīma piesātināšanos.

Dubultojot darifenacīna devu no 7,5 mg uz 15 mg, vielas iedarbība pastiprinās par 150% līdzsvara koncentrācijas stāvoklī. Šāda atkarība no devas lieluma varētu būt saistīta ar CYP2D6 mediatora

piesātinājuma izraisītu metabolisma katalīzi, iespējams kopā ar zarnu sieniņas CYP3A4 mediatora metabolisma piesātinājumu.

Ekskrēcija

Pēc perorālas ar 14C iezīmēta darifenacīna devas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem aptuveni 60% radioaktivitātes izdalās ar urīnu, bet 40% – ar fēcēm. Procentuālais darifenacīna daudzums, kas izdalās neizmainītā veidā, ir mazs (3%). Darifenacīna noteiktais klīrenss ir 40 litri stundā. Pēc ilgstošas lietošanas darifenacīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 13-19 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Pacienta dzimums

Farmakokinētikas parametru analīze pacientu grupās liecina, ka, salīdzinot ar sievietēm, darifenacīna iedarbība uz vīrieša organismu ir par 23% vājāka (skatīt apakšpunktu 5.1).

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētikas parametru analīze pacientu grupās liecina par tendenci, ka, palielinoties pacienta vecumam, samazinās vielas klīrenss (par 19% katru 10 gadu laikā, pamatojoties uz III fāzes populācijas farmakokinētikas pētījumiem pacientiem vecumā no 69–89 gadiem) (skatīt apakšpunktu 4.2).

Bērni

Bērniem darifenacīna farmakokinētikas parametri nav noteikti.

Cilvēki ar pavājinātu CYP2D6 metabolismu

Darifenacīna metabolisms cilvēkiem ar pavājinātu CYP2D6 darbību principā ir saistīts ar CYP3A4. Vienā no farmakokinētiskajiem pētījumiem, saņemot darifenacīnu 7,5 mg un 15 mg vienreiz dienā, līdzsvara koncentrācijā iedarbība cilvēkiem ar pavājinātu metabolismu bija par 164% un 99% augstāka. Tomēr populācijas farmakokinētikās III fāzes datu analīze norāda, ka vidējā iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos ir par 66% augstāka cilvēkiem ar pavājinātu metabolismu nekā cilvēkiem ar ekstensīvu metabolismu. Tika konstatēts ievērojama datu sakritība iedarbības diapazonā 2 populācijās (skatīt apakšpunktu 4.2).

Nieru mazspēja

Nelielā pētījumā (n=24), pētot pacientus ar atšķirīgas pakāpes nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss robežās no 10 ml/min līdz 136 ml/min), kuri līdz laikam, kad tika sasniegta vielas līdzsvara koncentrācija, reizi dienā saņēma pa 15 mg darifenacīna, ir pierādīts, ka saistība starp nieru funkciju un darifenacīna klīrensu nepastāv (skatīt apakšpunktu 4.2).

Aknu mazspēja

Darifenacīna farmakokinētika ir pētīta pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child Pugh) un vidēji smagiem (B klase pēc Child Pugh) aknu funkcijas traucējumiem, lietojot 15 mg preparāta reizi dienā, līdz tika sasniegta vielas līdzsvara koncentrācija. Viegli aknu funkcijas traucējumi darifenacīna farmakokinētiku neietekmē. Tomēr vidēji smagi aknu funkcijas traucējumi ietekmēja darifenacīna saistīšanos ar proteīniem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem ar proteīniem nesaistītā darifenacīna iedarbība, salīdzinot ar pacientiem, kuriem aknu funkcija ir normāla, ir

4,7 reizes spēcīgāka (skatīt apakšpunktu 4.2).

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Vīriešu un sieviešu dzimuma žurkām, perorāli lietojot līdz 50 mg/kg/dienā lielas devas (kas 78 reizes pārsniedza nesaistītās vielas koncentrācijas AUC0-24h plazmā pēc maksimālās ieteicamās devas cilvēkiem [MIDC] lietošanas), nenovēroja ietekmi uz auglību. Abu dzimumu suņiem, 1 gadu perorāli lietojot līdz

6 mg/kg/dienā lielas devas (kas 82 reizes pārsniedza nesaistītās vielas koncentrācijas AUC0-24h plazmā pēc MIDC lietošanas) nenovēroja ietekmi uz reproduktīvajiem orgāniem. Lietojot darifenacīnu žurkām un trušiem nenovēroja teratogēnu iedarbība, lietojot attiecīgi devas līdz 50 un 30 mg/kg/dienā.

Žurkām, lietojot 50 mg/kg/dienā lielu devu (kas 59 reizes pārsniedza nesaistītās vielas koncentrācijas AUC0-24h plazmā pēc MIDC lietošanas) novēroja aizkavētu mugurkaula krusta un astes daļas skriemeļu pārkaulošanos. Trušiem, lietojot 30 mg/kg/dienā lielu devu (kas 28 reizes pārsniedza nesaistītās vielas koncentrācijas AUC0-24h plazmā pēc MIDC lietošanas) novēroja toksicitātes pazīmes mātītei un auglim (pēcimplantācijas augļa bojāejas gadījumu skaita pieaugumu un metienā izdzīvojušo augļu skaita samazināšanos). Peri un postnatālajos pētījumos žurkām pie sistēmiskās iedarbības, kas 11 reizes pārsniedza nesaistītās vielas koncentrācijas AUC0-24h plazmā pēc MIDC lietošanas, novēroja patoloģiskas dzemdības, palielinātu augļu nāves gadījumu skaitu dzemdē un toksicitāti postnatālajā attīstībā (jaundzimušo ķermeņu svarā un attīstības atzīmēs).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kalcija hidrogēnfosfāts (bezūdens)

Hipromeloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Polietilēnglikols

Hipromeloze

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt blisterus ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgi PVH/CTFE/alumīnija vai PVH/PVDH/alumīnija blisteri ārējā kartona iepakojumā. Iepakojumi pa 7, 14, 28, 49, 56 vai 98 tabletēm kā atsevišķas kastītes vai vairāku kastīšu iepakojumi pa 140 (10x14) tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen

L-2540 Luksemburga

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/04/294/007-012

EU/1/04/294/014

EU/1/04/294/021-026

EU/1/04/294/028

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 22.10.2004

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 22.10.2009

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas