Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Entyvio (vedolizumab) – Zāļu apraksts - L04AA

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEntyvio
ATĶ kodsL04AA
Vielavedolizumab
RažotājsTakeda Pharma A/S

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Entyvio 300 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 300 mg vedolizumaba (vedolizumab).

Pēc sagatavošanas viens ml satur 60 mg vedolizumaba.

Vedolizumabs ir humanizēta IgG1 klases monoklonālā antiviela, kas saistās ar cilvēka α4β7 integrīnu un ir iegūta no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts līdz pelēkbalts liofilizēta pulvera gabals vai pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Čūlainais kolīts

Entyvio ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu čūlaino kolītu, kuriem ārstēšana ar standarta terapiju vai audzēja nekrozes faktora alfa (TNFα – tumour necrosis factor-alpha) antagonistu nav izraisījusi pietiekamu atbildes reakciju, atbildes reakcija uz šo ārstēšanu ir izzudusi vai pacienti to nav panesuši.

Krona slimība

Entyvio ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu Krona slimību, kuriem ārstēšana ar standarta terapiju vai audzēja nekrozes faktora alfa (TNFα) antagonistu nav izraisījusi pietiekamu atbildes reakciju, atbildes reakcija uz šo ārstēšanu ir izzudusi vai pacienti to nav panesuši.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Entyvio jāuzsāk un jāuzrauga veselības aprūpes speciālistiem ar pieredzi čūlainā kolīta vai Krona slimības diagnostikā un ārstēšanā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jāizsniedz lietošanas instrukcija un Pacienta kartīte.

Devas

Čūlainais kolīts

Ieteicamā Entyvio lietošanas shēma ir šāda: 300 mg intravenozas infūzijas veidā ievada nulles, otrajā un sestajā nedēļā, un pēc tam – reizi astoņās nedēļās.

Ja pacientiem ar čūlaino kolītu līdz 10. nedēļai nenovēro terapeitisku ieguvumu, rūpīgi jāapsver terapijas turpināšana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem, kuriem novēro atbildes reakcijas pavājināšanos, var palīdzēt Entyvio lietošanas biežuma palielināšana līdz 300 mg reizi četrās nedēļās.

Pacientiem, kuriem novēro atbildes reakciju uz Entyvio, kortikosteroīdu lietošanu var samazināt un/vai pārtraukt atbilstoši standarta praksei.

Ārstēšanas atsākšana

Ja ārstēšana ar Entyvio ir pārtraukta un nepieciešams to atsākt, jāapsver zāļu lietošanu reizi

četrās nedēļās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ārstēšanas pārtraukumi bija līdz vienu gadu ilgi. Atsākot ārstēšanu ar vedolizumabu, efektivitāte tika sasniegta bez acīmredzama nevēlamo notikumu vai ar infūziju saistīto reakciju pieauguma (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Krona slimība

Ieteicamā Entyvio lietošanas shēma ir šāda: 300 mg intravenozas infūzijas veidā ievada nulles, otrajā un sestajā nedēļā, un pēc tam – reizi astoņās nedēļās.

Pacientiem ar Krona slimību, kuriem nenovēro atbildes reakciju, var palīdzēt Entyvio devas lietošana 10. nedēļā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem novēro atbildes reakciju, no 14. nedēļas turpina ārstēšanu reizi astoņās nedēļās. Ja pacientiem ar Krona slimību līdz 14. nedēļai nenovēro terapeitisku ieguvumu, terapiju nevajadzētu turpināt (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Dažiem pacientiem, kuriem novēro atbildes reakcijas pavājināšanos, var palīdzēt Entyvio lietošanas biežuma palielināšana līdz 300 mg reizi četrās nedēļās.

Pacientiem, kuriem novēro atbildes reakciju uz Entyvio, kortikosteroīdu lietošanu var samazināt un/vai pārtraukt atbilstoši standarta praksei.

Ārstēšanas atsākšana

Ja ārstēšana ar Entyvio ir pārtraukta un nepieciešams to atsākt, jāapsver zāļu lietošanu reizi

četrās nedēļās (skatīt 5.1. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos ārstēšanas pārtraukumi bija līdz vienu gadu ilgi. Atsākot ārstēšanu ar vedolizumabu, efektivitāte tika sasniegta bez acīmredzama nevēlamo notikumu vai ar infūziju saistīto reakciju pieauguma (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vedolizumaba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 17 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Populācijas farmakokinētikas analīzēs netika konstatēta vecuma ietekme (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru vai aknu darbības traucējumiem

Šajās pacientu populācijās Entyvio lietošana nav pētīta. Ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Entyvio ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai. Pirms intravenozās lietošanas tas ir jāsagatavo un jāatšķaida, ieteikumus skatīt 6.6. apakšpunktā.

Entyvio ievada 30 minūšu intravenozas infūzijas veidā. Pacienti infūzijas laikā un pēc infūzijas jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva, smaga infekcija, piemēram, tuberkuloze, sepse, citomegalovīrusu infekcija, listerioze, un oportūnistiskās infekcijas, piemēram, progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vedolizumabs jālieto veselības aprūpes iestādē, kas aprīkota tā, lai būtu iespējams kontrolēt akūtas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp anafilaksi, ja tādas rodas. Lietojot vedolizumabu, tūlītējai izmantošanai jābūt pieejamiem atbilstošiem uzraudzības un medicīniskās palīdzības pasākumiem. Visi pacienti katras infūzijas laikā nepārtraukti jāuzrauga. Pēc pirmajām divām infūzijām pacienti jāuzrauga arī aptuveni divas stundas pēc infūzijas pabeigšanas, vērojot, vai neveidojas akūtas paaugstinātas jutības reakcijas pazīmes un simptomi. Pēc nākamajām infūzijām pacienti jānovēro aptuveni vienu stundu pēc infūzijas pabeigšanas.

Ar infūziju saistītās reakcijas

Klīniskajos pētījumos ziņots par ar infūziju saistītām reakcijām (ISR) un paaugstinātas jutības reakcijām; vairums no tām bija vieglas līdz vidēji smagas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja rodas smaga ISR, anafilaktiska reakcija vai cita veida smaga reakcija, Entyvio ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana (piem., epinefrīns un antihistamīna līdzekļi) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja rodas viegla vai vidēji smaga ISR, var palēnināt infūzijas ātrumu vai infūziju pārtraukt un uzsākt atbilstošu ārstēšanu. Vieglai vai vidēji smagai ISR mazinoties, turpiniet infūziju. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir viegla vai vidēji smaga ISR pret vedolizumabu, ārstam vajadzētu apsvērt premedikāciju (piem., antihistamīna līdzekli, hidrokortizonu un/vai paracetamolu) pirms nākamās infūzijas, lai mazinātu reakciju risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Infekcijas

Vedolizumabs ir zarnu traktam selektīvs integrīna antagonists, kuram nav konstatēta sistēmiska imūnsupresīva iedarbība (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ārstiem jāapzinās, ka pastāv oportūnistisko infekciju vai infekciju, kurām zarnu trakts darbojas kā aizsargbarjera, riska pieaugums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstēšana ar Entyvio nav indicēta pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām līdz infekciju gaitas kontrolei, un ārstiem jāapsver ārstēšanas pārtraukšana pacientiem, kuriem ilgstošas Entyvio terapijas laikā attīstās smaga infekcija. Jāievēro piesardzība, apsverot vedolizumaba lietošanu pacientiem ar kontrolētu hronisku smagu infekciju vai recidivējošām smagām infekcijām anamnēzē. Pacienti pirms ārstēšanas, ārstēšanas laikā un pēc ārstēšanas rūpīgi jānovēro, vai viņiem neveidojas infekcijas. Entyvio ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu tuberkulozi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pirms vedolizumaba terapijas uzsākšanas

pacientiem jāveic tuberkulozes skrīnings atbilstoši vietējai praksei. Ja tiek diagnosticēta latenta tuberkuloze, pirms vedolizumaba terapijas uzsākšanas jāuzsāk atbilstoša ārstēšana ar prettuberkulozes zālēm atbilstoši vietējām vadlīnijām. Ja pacientam TB tiek diagnosticēta vedolizumaba terapijas laikā, tad vedolizumaba terapija jāpārtrauc līdz TB infekcijas izārstēšanai.

Dažu integrīna antagonistu un dažu sistēmisko imūnsupresīvo līdzekļu lietošana ir saistīta ar progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) – tā ir reti sastopama un bieži letāla oportūnistiska infekcija, ko izraisa Džona Kuningama (JC – John Cunningham) vīruss. Saistoties ar α4β7 integrīnu, ko ekspresē zarnās mājojošie limfocīti, vedolizumabs nodrošina imūnsupresīvo iedarbību zarnās. Lai gan veselām personām nav konstatēta sistēmiska imūnsupresīva iedarbība, pacientiem ar iekaisīgu zarnu slimību ietekme uz sistēmisko imūnsistēmas funkciju nav zināma.

Klīniskajos vedolizumaba pētījumos nav ziņots par PML gadījumiem, tomēr veselības aprūpes speciālistiem jāuzrauga pacienti, kas saņem vedolizumabu, vai viņiem neparādās jauni neiroloģiski simptomi vai nepasliktinās esošie simptomi atbilstoši norādījumiem ārstu informatīvajā materiālā, kā arī šādu simptomu parādīšanās gadījumā jāapsver nosūtīšana pie neirologa. Pacientam jāizsniedz Pacienta kartīte (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja pastāv aizdomas par PML, ārstēšana ar vedolizumabu uz laiku jāpārtrauc, ja diagnoze apstiprinās, ārstēšana pilnībā jāpārtrauc.

Ļaundabīgi audzēji

Pacientiem ar čūlaino kolītu un Krona slimību ir palielināts ļaundabīgu audzēju veidošanās risks. Zāles ar imūnmodulatoru īpašībām var palielināt ļaundabīgu audzēju veidošanās risku (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Iepriekšēja un vienlaicīga bioloģisko zāļu lietošana

Vedolizumaba klīniskajos pētījumos nav iegūti dati par pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar natalizumabu vai rituksimabu. Jāievēro piesardzība, apsverot Entyvio lietošanu šiem pacientiem.

Pacientiem, kas iepriekš lietojuši natalizumabu, parasti jānogaida vismaz 12 nedēļas pirms Entyvio terapijas uzsākšanās, ja vien pacienta klīniskais stāvoklis nenosaka savādāku lietošanu.

Klīnisko pētījumu dati par vienlaicīgu vedolizumaba un bioloģisko imūnsupresantu lietošanu nav pieejami. Tāpēc šiem pacientiem Entyvio lietošana nav ieteicama.

Dzīvās un iekšķīgi lietojamās vakcīnas

Placebo kontrolētā pētījumā veseliem brīvprātīgajiem vienreizēja 750 mg vedolizumaba deva nesamazināja imūnsistēmas aizsargspējas pret B hepatīta vīrusu personām, kurām intramuskulāri ievadīja trīs vakcīnas devas ar rekombinanto B hepatīta virsmas antigēnu. Personām, kuras lietoja vedolizumabu, konstatēja zemākus serokonversijas rādītājus pēc inaktivētas, iekšķīgi lietojamas holēras vakcīnas lietošanas. Ietekme uz citām iekšķīgi un intranazāli lietojamām vakcīnām nav zināma. Pirms Entyvio terapijas uzsākšanas ieteicams, lai visi pacienti būtu saņēmuši visu imunizāciju atbilstoši spēkā esošajām imunizācijas vadlīnijām. Pacientus, kas lieto vedolizumaba terapiju, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām. Nav datu par sekundāru infekciju pārnešanu, vakcinējot ar dzīvajām vakcīnām pacientus, kas lieto vedolizumabu. Gripas vakcīna jāievada injekcijas veidā saskaņā ar standarta klīnisko praksi. Citas dzīvās vakcīnas vienlaicīgi ar vedolizumaba terapiju drīkst lietot tikai gadījumos, ja ieguvumi skaidri pārsniedz riskus.

Krona slimības remisijas panākšana

Dažiem pacientiem ar Krona slimību remisijas panākšana var ilgt līdz 14 nedēļām. Iemesls tam nav pilnībā zināms, un, iespējams, saistīts ar darbības mehānismu. Tas būtu jāņem vērā, īpaši pacientiem ar smagu aktīvu slimību sākuma stāvoklī, kuri iepriekš nav ārstēti ar TNFα antagonistiem. (Skatīt arī 5.1. apakšpunktu.)

Klīnisko pētījumu papildu apakšgrupu analīzes pacientiem ar Krona slimību liecināja, ka vedolizumabs, lietojot pacientiem bez vienlaicīgas kortikosteroīdu terapijas, var būt mazāk efektīvs Krona slimības remisijas panākšana nekā tiem pacientiem, kuri jau vienlaicīgi lieto kortikosteroīdus (neatkarīgi no vienlaicīgas imūnmodulatoru lietošanas skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Vedolizumabs pētīts pieaugušajiem pacientiem ar čūlaino kolītu un Krona slimību, kuri vienlaicīgi lieto kortikosteroīdus, imūnmodulatorus (azatioprīnu, 6-merkaptopurīnu vai metotreksātu) un aminosalicilātus. Populācijas farmakokinētikas analīzes liecina, ka vienlaicīga šādu līdzekļu lietošana klīniski būtiski neietekmē vedolizumaba farmakokinētiku. Vedolizumaba ietekme uz bieži vienlaicīgi lietoto zāļu farmakokinētiku nav pētīta.

Vakcinācija

Dzīvās vakcīnas, it īpaši dzīvās, iekšķīgi lietojamās vakcīnas, vienlaicīgi ar Entyvio terapiju vajadzētu lietot piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā stingri ieteicams lietot piemērotu kontracepcijas metodi grūtniecības aizsargāšanai un turpināt tās lietošanu vismaz 18 nedēļas pēc pēdējās Entyvio devas ievadīšanas.

Grūtniecība

Dati par vedolizumaba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Entyvio grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ieguvumi skaidri pārsniedz iespējamo risku gan mātei, gan auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai vedolizumabs izdalās cilvēka pienā vai uzsūcas sistēmiski pēc iekšķīgas lietošanas.

Pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par vedolizumaba izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Tā kā mātes antivielas (IgG) izdalās cilvēka pienā, lēmumu pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Entyvio ieteicams pieņemt, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas mātei.

Fertilitāte

Dati par vedolizumaba ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem oficiāli nav pētīta ietekme uz tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Entyvio maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus; nelielam skaitam pacientu ziņots par reiboni.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Vedolizumabs ir pētīts trīs placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar čūlaino kolītu (GEMINI I) vai Krona slimību (GEMINI II un III). Divos kontrolētos pētījumos (GEMINI I un II), kuros piedalījās 1 434 pacienti, kas lietoja 300 mg vedolizumaba 0. nedēļā, 2. nedēļā un pēc tam – reizi astoņās nedēļās vai reizi četrās nedēļās no 6. nedēļas līdz 52 nedēļām, un 297 pacienti, kas lietoja placebo līdz 52 nedēļām, 84% pacientu vedolizumaba grupā un 78% pacientu placebo grupā ziņoja par nevēlamiem notikumiem. 52 nedēļu laikā 19% pacientu vedolizumaba grupā radās nopietni nevēlami notikumi salīdzinājumā ar 13% pacientu placebo grupā. 3. fāzes klīniskajos pētījumos nevēlamo notikumu sastopamības biežums bija līdzīgs grupā, kurā zāles lietoja reizi astoņās nedēļās, un grupā, kurā zāles lietoja reizi četrās nedēļās. Vedolizumaba grupā ārstēšanu nevēlamo notikumu dēļ pārtrauca 9% pacientu, bet placebo grupā – 10% pacientu. Kombinētajos pētījumos GEMINI I un II >5% pacientu radās šādas nevēlamās blakusparādības: slikta dūša, nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija, artralģija, drudzis, nogurums, galvassāpes, klepus. Ar infūziju saistītas reakcijas radās 4% pacientu vedolizumaba grupā.

Īsākajā (10 nedēļas) placebo kontrolētajā indukcijas pētījumā – GEMINI III, ziņoja par līdzīgām nevēlamām blakusparādībām, bet tās radās retāk nekā garākajos 52 nedēļu pētījumos.

Vēl 279 pacienti tika ārstēti ar vedolizumabu 0. nedēļā un 2. nedēļā, un pēc tam – ar placebo līdz 52 nedēļām. 84% no šiem pacientiem radās nevēlami notikumu, bet 15% – nopietni nevēlami notikumi.

Pacienti (n=1 822), kas iepriekš tika iekļauti 2. fāzes vai 3. fāzes vedolizumaba pētījumos, bija piemēroti iekļaušanai noritošā atklātā pētījumā, un viņi saņēma 300 mg vedolizumabu reizi četrās nedēļās.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk minētais nevēlamo blakusparādību saraksts izveidots, ņemot vērā klīnisko pētījumu pieredzi, un blakusparādības sakārtotas, ievērojot orgānu sistēmu klasifikāciju. Katrā orgānu sistēmu klasē nevēlamo blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās parādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamā blakusparādība/-as

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Nazofaringīts

 

Bieži

Bronhīts, gastroenterīts, augšējo

 

 

elpceļu infekcija, gripa, sinusīts,

 

 

faringīts

 

Retāk

Elpceļu infekcija, vulvovagināla

 

 

kandidoze, orāla kandidoze

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

Bieži

Parestēzija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Bieži

Sāpes mutes-rīkles rajonā,

krūšu kurvja un videnes slimības

 

aizlikts deguns, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Anālās atveres abscess, anālās

 

 

atveres fisūra, slikta dūša,

 

 

dispepsija, aizcietējumi,

 

 

meteorisms, flatulence hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze, ekzēma, eritēma,

 

 

svīšana naktī, aknes

 

Retāk

Folikulīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti bieži

Artralģija

sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu spazmas, muguras

 

 

sāpes, muskuļu vājums,

 

 

nogurums, sāpes ekstremitātēs

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Drudzis

ievadīšanas vietā

Retāk

Reakcija infūzijas vietā (tai

 

 

skaitā: sāpes infūzijas vietā un

 

 

kairinājums infūzijas vietā), ar

 

 

infūziju saistīta reakcija, drebuļi,

 

 

aukstuma sajūta

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

 

Ar infūziju saistītās reakcijas

GEMINI I un II kontrolētos pētījumos 4% pacientu vedolizumaba grupā un 3% pacientu placebo grupā radās nevēlami notikumi, ko pētnieks klasificēja kā ar infūziju saistītas reakcijas (ISR) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Neviens ieteicamais termins (Preferred Term), par ko ziņoja kā par ISR, netika novērots biežāk kā 1% gadījumu. Vairums ISR bija vieglas vai vidēji smagas, un pētījuma terapijas pārtraukšana bija nepieciešama <1% gadījumu. Novērotās ISR pārsvarā izzuda pēc infūzijas bez ārstēšanas vai, veicot minimālu ārstēšanu. Vairums ar infūziju saistīto reakciju radās pirmajās

2 stundās. No tiem pacientiem, kuriem radās ar infūziju saistītas reakcijas, pacientiem vedolizumaba grupā pirmajās divās stundās novēroja vairāk ar infūziju saistīto reakciju salīdzinājumā ar pacientiem placebo grupā. Vairums ar infūziju saistīto reakciju nebija nopietnas un radās infūzijas laikā vai pirmajā stundā pēc infūzijas pabeigšanas.

Pacientam ar Krona slimību ziņoja par vienu nopietnu nevēlamu parādību – ISR, kas radās otrās infūzijas laikā (ziņoja par šādiem simptomiem: elpas trūkumu, bronhospazmu, nātreni, piesarkumu, izsitumiem, paaugstinātu asinsspiedienu un paātrinātu sirdsdarbību), to veiksmīgi novērsa, pārtraucot infūziju un uzsākot ārstēšanu ar antihistamīna līdzekļiem un intravenozu hidrokortizonu. Pacientiem, kuriem vedolizumabu ievadīja 0. nedēļā un 2. nedēļā, pēc tam turpinot ārstēšanu ar placebo, nenovēroja ISR biežuma pieaugumu, atsākot ārstēšanu ar vedolizumabu pēc atbildes reakcijas izzušanas.

Infekcijas

GEMINI I un II kontrolētajos pētījumos infekciju sastopamības biežums bija 0,85 gadījumi uz pacienta gadu vedolizumaba grupā un 0,70 gadījumi uz pacienta gadu placebo grupā. Galvenokārt radās šādas infekcijas: nazofaringīts, augšējo elpceļu infekcija, sinusīts un urīnceļu infekcijas. Vairums pacientu turpināja vedolizumaba terapiju pēc infekcijas izārstēšanas.

GEMINI I un II kontrolētajos pētījumos nopietnu infekciju sastopamības biežums bija 0,07 gadījumi uz pacienta gadu vedolizumaba grupā un 0,06 gadījumi uz pacienta gadu placebo grupā. Laika gaitā nenovēroja būtisku nopietnu infekciju sastopamības biežuma pieaugumu.

Kontrolētos un atklātos vedolizumaba pētījumos pieaugušajiem ir ziņots par šādām nopietnām infekcijām: tuberkulozi, sepsi (ar dažiem letāliem gadījumiem), salmonelozes septicēmija, listēriju meningītu un citomegalovīrusu kolītu.

Imunoģenitāte

GEMINI I un II kontrolētajos pētījumos vedolizumabam konstatētais imunoģenitātes rādītājs bija 4% (56 no 1 434 pacientiem, kas ilgstoši lietoja vedolizumaba terapiju, jebkurā ārstēšanas brīdī bija pozitīvas antivielas pret vedolizumabu). Deviņiem no 56 pacientiem pozitīvas antivielas tika konstatētas pastāvīgi (pozitīvas antivielas pret vedolizumabu konstatēja divās vai vairāk pētījuma vizītēs) un 33 pacientiem izveidojās neitralizējošās antivielas pret vedolizumabu.

GEMINI I un II pētījumā 16 nedēļas pēc pēdējās vedolizumaba devas ievadīšanas (aptuveni pieci eliminācijas pusperiodi pēc pēdējās devas ievadīšanas) aptuveni 10% pacientu konstatēja antivielas pret vedolizumabu.

GEMINI I un II kontrolētajos pētījumos 5% (3 no 61) pacientu, kuriem radās nevēlamās blakusparādībās, kas pēc pētnieka domām tika klasificēts kā ISR, pastāvīgi bija pozitīvas antivielas pret vedolizumabu.

Kopumā nekonstatēja acīmredzamu saistību starp antivielu veidošanos pret vedolizumabu un klīnisko atbildes reakciju vai nevēlamiem parādībām. Tomēr pacientu skaits, kuriem izveidojās antivielas pret vedolizumabu, bija pārāk mazs, lai varētu izdarīt noteiktus secinājumus.

Ļaundabīgie audzēji

Kopumā šā brīža klīniskās programmas rezultāti neliecina par palielinātu ļaundabīgu audzēju risku, lietojot vedolizumaba terapiju, tomēr ļaundabīgo audzēju skaits bija neliels un ilgstoša zāļu iedarbība bija ierobežota. Šobrīd tiek veikti ilgstošas lietošanas drošuma izvērtējumi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos tika lietotas devas līdz 10 mg/kg (aptuveni 2,5 reizes pārsniedz ieteicamo devu). Klīniskajos pētījumos nekonstatēja devu ierobežojošo toksicitāti.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, selektīvi imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA33

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Vedolizumabs ir zarnu traktam selektīvas, imūnsupresīvas bioloģiskās zāles. Tā ir humanizēta monoklonālā antiviela, kas specifiski saistās ar α4β7 integrīnu, ko galvenokārt ekspresē zarnu traktā mājojošie T helperu subpopulācijas limfocīti. Piesaistoties pie noteiktu limfocītu α4β7, vedolizumabs inhibē šo šūnu piesaistīšanos gļotādas adresīna šūnu adhēzijas molekulai-1 (MAdCAM-1mucosal addressin cell adhesion molecule-1), bet neinhibē piesaistīšanos asinsvadu šūnu adhēzijas molekulai-1 (VCAM-1vascular cell adhesion molecule-1). MAdCAM-1 galvenokārt ekspresē zarnu endotēlija šūnas, un tam ir būtiska nozīme T limfocītu iemājošanā kuņģa-zarnu trakta audos. Vedolizumabs nesaistās ar α4β1 un αEβ7 integrīnu un neietekmē to funkciju.

α4β7 integrīnu ekspresē atsevišķa atmiņas T helperu subpopulācijas limfocītu grupa, kas galvenokārt migrē uz kuņģa-zarnu traktu (KZT) un izraisa čūlainam kolītam un Krona slimībai raksturīgo iekaisumu; abas šīs slimības ir hroniskas iekaisīgas KZT slimības, kurās piedalās imūnsistēma. Vedolizumabs čūlainā kolīta pacientiem mazina iekaisumu kuņģa-zarnu traktā. Vedolizumabs inhibē α4β7 mijiedarbību ar MAdCAM-1 un novērš zarnās mājojošo atmiņas T helperu subpopulācijas limfocītu migrāciju cauri asinsvadu endotēlijam parenhīmas audos ne-cilvēku sugas primātiem, kā arī ierosina atgriezenisku šo šūnu daudzuma pieaugumu 3 reizes perifērajās asinīs. No peles-žurkas iegūtais vedolizumaba priekštecis mazināja iekaisumu kuņģa-zarnu traktā Saguinus oedipus sugas pērtiķiem čūlainā kolīta modelim.

Veselām personām, čūlainā kolīta vai Krona slimības pacientiem vedolizumabs nepalielina neitrofilo, bazofilo, eozinofilo leikocītu, B helperu un citotoksisko T limfocītu, kopējo atmiņas T helperu subpopulācijas limfocītu, monocītu un naturālo galētājšūnu skaitu perifērajās asinīs, un netiek konstatēta leikocitoze.

Vedolizumabs neietekmēja imūnsistēmas uzraudzību un centrālās nervu sistēmas iekaisuma procesu eksperimentālā autoimūna encefalomielīta modelī ne-cilvēku sugas primātiem – multiplās sklerozes modelim. Vedolizumabs neietekmēja imūnsistēmas atbildes reakciju, antigēnam saskaroties ar ādu un muskuļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turpretī vedolizumabs inhibēja imūnsistēmas atbildes reakciju, ievadot antigēnu kuņģa-zarnu traktā veseliem brīvprātīgajiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Farmakodinamiskā iedarbība

Vedolizumaba klīniskajos pētījumos, lietojot devas diapazonā no 2 līdz 10 mg/kg, pacientiem konstatēja >95% α4β7 receptoru piesātinājumu cirkulējošo limfocītu subpopulācijās, kas piedalās zarnu imūnsistēmas uzraudzībā.

Vedolizumabs neietekmē CD4+ un CD8+ plūsmu CNS, ko pierāda neizmainītā CD4+/CD8+ attiecība cerebrospinālajā šķidrumā pirms un pēc vedolizumaba ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem. Šie dati atbilst ne-cilvēku sugas primātiem veiktajiem pētījumiem, kuros netika konstatēta ietekme uz imūnsistēmas uzraudzību CNS.

Klīniskā efektivitāte

Čūlainais kolīts

Vedolizumaba efektivitāte un drošums, ārstējot pieaugušus pacientus ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu čūlaino kolītu (Meijo (Mayo) skalas punktu skaits no 6 līdz 12 punktiem un endoskopiskās apakšskalas punktu skaits ≥2), tika pierādīts randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, izvērtējot efektivitātes mērķa kritērijus 6. nedēļā un 52. nedēļā (GEMINI I). Iekļautajiem pacientiem anamnēzē bija neveiksmīga ārstēšana vismaz ar vienu standarta medikamentu, tai skaitā kortikosteroīdiem, imūnmodulatoriem un/vai TNFα antagonistu infliksimabu (ieskaitot pacientus ar primāru rezistenci pret terapiju). Vienlaicīgi drīkstēja lietot stabilas perorālo aminosalicilātu, kortikosteroīdu un/vai imūnmodulatoru devas.

Lai izvērtētu 6. nedēļas mērķa kritērijus, 0. nedēļā un 2. nedēļā 374 pacientus dubultaklā veidā (3:2) randomizēja 300 mg vedolizumaba grupā vai placebo grupā. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu proporcija ar klīnisko atbildes reakciju (definēta kā pilnas Meijo skalas punktu skaita samazinājums par 3 punktiem un 30% salīdzinājumā ar sākuma stāvokli kombinācijā ar punktu skaita samazinājumu rektālās asiņošanas apakšskalā par 1 punktu vai rektālās asiņošanas apakšskalas absolūtais punktu skaits ≤1 punkts) 6. nedēļā. 2. tabulā attēloti primāro un sekundāro mērķa kritēriju rezultāti.

2. tabula. GEMINI I efektivitātes rezultāti 6. nedēļā

 

Placebo

Vedolizumabs

Mērķa kritērijs

N=149

N=225

Klīniskā atbildes reakcija

26%

47%*

Klīniska remisija§

5%

17%

Gļotādas sadzīšana

25%

41%

*p<0,0001

 

 

p≤0,001

 

 

p<0,05

 

 

§Klīniska remisija: pilnas Meijo skalas punktu skaits ≤2 punkti un nevienā atsevišķā apakšskalā punktu skaits nav >1 punkts

Gļotādas sadzīšana: Meijo endoskopiskās apakšskalas punktu skaits ≤1 punkts

Labvēlīgu vedolizumaba ietekmi uz klīnisko atbildes reakciju, remisiju un gļotādas sadzīšanu novēroja gan pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši TNF antagonista terapiju, gan pacientiem, kuriem iepriekšēja terapija ar TNF antagonistu bija neveiksmīga.

GEMINI I vedolizumabu saņēma divas pacientu grupas 0. nedēļā un 2. nedēļā: 1. grupas pacienti pēc dubultaklas randomizācijas saņēma vai nu 300 mg vedolizumaba, vai placebo, bet 2. grupas pacienti atklātā veidā lietoja 300 mg vedolizumaba. Lai izvērtētu efektivitāti 52. nedēļā, 373 pacientus no 1. un 2. grupas, kuri lietoja vedolizumabu un bija sasnieguši klīnisko atbildes reakciju 6. nedēļā, dubultaklā veidā randomizēja (1:1:1) vienā no turpmāk minētajām terapijas grupām 6. nedēļas sākumā: 300 mg vedolizumaba reizi astoņās nedēļās, 300 mg vedolizumaba reizi četrās nedēļās vai placebo reizi

četrās nedēļās. Sākot ar 6. nedēļu, pacientiem, kuri bija sasnieguši klīnisko atbildes reakciju un lietojuši kortikosteroīdus, bija jāuzsāk kortikosteroīdu devas samazināšana. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu proporcija ar klīnisku remisiju 52. nedēļā. 3. tabulā attēloti primāro un sekundāro mērķa kritēriju rezultāti.

3. tabula. GEMINI I efektivitātes rezultāti 52. nedēļā

 

 

Vedolizumabs

Vedolizumabs

 

Placebo

reizi 8 nedēļās

reizi 4 nedēļās

Mērķa kritērijs

N = 126*

N = 122

N = 125

Klīniska remisija

16%

42%

45%

Ilgstoša klīniskā atbildes reakcija

24%

57%

52%

Gļotādas sadzīšana

20%

52%

56%

Ilgstoša klīniskā remisija#

9%

20%§

24%

Klīniskā remisija bez kortikosteroīdu

14%

31%§

45%

lietošanas

 

 

 

*Placebo grupā ietilpa personas, kas saņēma vedolizumabu 0. nedēļā un 2. nedēļā un tika randomizētas placebo grupā, un no 6. nedēļas līdz 52. nedēļai lietoja placebo

p<0,0001

p<0,001 §p<0,05

Ilgstoša klīniskā atbildes reakcija: klīniskā atbildes reakcija 6. nedēļā un 52. nedēļā

#Ilgstoša klīniskā remisija: klīniskā remisija 6. nedēļā un 52. nedēļā

Klīniskā remisija bez kortikosteroīdu lietošanas: pacienti, kuri perorāli lietoja kortikosteroīdus sākuma stāvoklī un pārtrauca to lietošanu, sākot ar 6. nedēļu, un kuriem 52. nedēļā konstatēja klīnisku remisiju. Pacientu skaits placebo grupā bija n=72, grupā, kurā vedolizumabu lietoja reizi astoņās nedēļās - n=70, un grupā, kurā vedolizumabu lietoja reizi četrās nedēļās - n=73

Papildu analīzēs iegūti papildu dati par galvenajām pētītajām apakšpopulācijām. Aptuveni vienai trešdaļai pacientu bija neveiksmīga iepriekšēja terapija ar TNF antagonistu. No šiem pacientiem 52. nedēļā klīnisko remisiju sasniedza 37% pacientu grupā, kurā vedolizumabu lietoja reizi

astoņās nedēļās, 35% pacientu grupā, kurā vedolizumabu lietoja reizi četrās nedēļās, un 5% pacientu placebo grupā. Pacientu populācijai ar iepriekšēju neveiksmīgu TNFα antagonista terapiju, kura lietoja vedolizumabu reizi astoņās nedēļās, reizi četrās nedēļās un placebo, konstatēja ilgstošas klīniskās atbildes reakcijas uzlabošanos (attiecīgi 47%, 43%, 16%), gļotādas sadzīšanas uzlabošanos (attiecīgi 42%, 48%, 8%), ilgstošas klīniskās remisijas uzlabošanos (attiecīgi 21%, 13%, 3%) un klīniskās remisijas bez kortikosteroīdu lietošanas uzlabošanos (attiecīgi 23%, 32%, 4%).

Pacienti, kuriem netika konstatēta atbildes reakcija 6. nedēļā, turpināja piedalīties pētījumā un lietoja vedolizumabu reizi četrās nedēļās. Klīnisko atbildes reakciju atbilstoši saīsinātajām Meijo skalām 10. nedēļā un 14. nedēļā sasniedza lielāka pacientu proporcija vedolizumaba grupā (attiecīgi 32% un 39%) salīdzinājumā ar placebo grupu (attiecīgi 15% un 21%).

Pacientus, kuriem atbildes reakcija uz vedolizumaba terapiju, lietojot to reizi astoņās nedēļās, bija izzudusi, varēja iekļaut atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā vedolizumabu lietoja reizi četrās nedēļās. No šiem pacientiem 28. nedēļā un 52. nedēļā klīnisko remisiju sasniedza 25% pacientu.

Pacientus, kuri klīnisko atbildes reakciju sasniedza pēc vedolizumaba lietošanas 0. nedēļā un 2. nedēļā un kurus pēc tam randomizēja placebo grupā (no 6 līdz 52 nedēļām), un kuriem izzuda atbildes reakcija, varēja iekļaut atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā vedolizumabu lietoja reizi četrās nedēļās. No šiem pacientiem klīnisko remisiju līdz 28. nedēļai sasniedza 45% pacientu un līdz 52. nedēļai – 36% pacientu.

Šajā atklātajā pētījuma pagarinājumā vedolizumaba terapijas ieguvumus atbilstoši saīsinātajai Meijo skalai – klīnisko remisiju un klīnisko atbildes reakciju, konstatēja līdz 124. nedēļām.

Ar veselību saistīto dzīves kvalitāti (VSDK) novērtēja, izmantojot Iekaisīgas zarnu slimības anketu (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) – slimībai specifisku instrumentu, un SF-36 un EQ-5D, kas ir vispārēji instrumenti. Papildu analīzē konstatēja klīniski būtisku uzlabošanās vedolizumaba grupās, un šī uzlabošanās 6. nedēļā un 52. nedēļā bija būtiski lielāka salīdzinājumā ar placebo grupu, izvērtējot EQ-5D un EQ-5D VAS skalas punktu skaitu, visas IBDQ apakšskalas (zarnu trakta simptomu, sistēmisko funkciju, emocionālo funkciju un sociālo funkciju) un visas SF-36

apakšskalas, tai skaitā Fizisko komponentu summu (PCS – Physical Component Summary) un Psihisko komponentu summu (MCS – Mental Component Summary).

Krona slimība

Vedolizumaba efektivitāte un drošums, ārstējot pieaugušus pacientus ar vidēji smagu līdz smagu Krona slimību (Krona slimības aktivitātes indeksa [CDAI – Crohn’s Disease Activity Index] punktu skaits diapazonā no 220 līdz 450), tika izvērtēts divos pētījumos (GEMINI II un III). Iekļautajiem pacientiem anamnēzē bija neveiksmīga ārstēšana vismaz ar vienu standarta medikamentu, tai skaitā kortikosteroīdiem, imūnmodulatoriem un/vai TNFα antagonistiem (ieskaitot pacientus ar primāru rezistenci pret terapiju). Vienlaicīgi drīkstēja lietot stabilas perorālo kortikosteroīdu, imūnmodulatoru un antibakteriālo līdzekļu devas.

GEMINI II pētījums bija randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā efektivitātes mērķa kritēriji tika izvērtēti 6. nedēļā un 52. nedēļā. Pacienti (n=368) dubultaklā veidā (3:2) tika randomizēti grupā, kas saņēma divas 300 mg vedolizumaba devas 0. nedēļā un 2. nedēļā, vai grupā, kas 0. nedēļā un 2. nedēļā saņēma placebo. Divi primārie mērķa kritēriji bija pacientu proporcija ar klīnisko remisiju (kas definēta kā CDAI skalas punktu skaits ≤150 punkti) 6. nedēļā un pacientu proporcija ar pastiprinātu klīnisko atbildes reakciju (kas definēta kā CDAI skalas punktu skaita samazinājums par ≥100 punktiem salīdzinājumā ar sākuma stāvokli) 6. nedēļā (skatīt 4. tabulu).

GEMINI II pētījumā bija divas pacientu grupas, kas vedolizumabu saņēma 0. nedēļā un 2. nedēļā: 1. grupas pacienti pēc dubultaklas randomizācijas saņēma vai nu 300 mg vedolizumaba, vai placebo,

bet 2. grupas pacienti atklātā veidā lietoja 300 mg vedolizumaba. Lai izvērtētu efektivitāti 52. nedēļā, 461 pacientu no 1. un 2. grupas, kuri lietoja vedolizumabu un bija sasnieguši klīnisko atbildes reakciju (definēta kā CDAI skalas punktu skaita samazinājums par ≥70 punktiem salīdzinājumā ar sākuma stāvokli) 6. nedēļā, dubultaklā veidā randomizēja (1:1:1) vienā no turpmāk minētajām terapijas grupām 6. nedēļas sākumā: 300 mg vedolizumaba reizi astoņās nedēļās, 300 mg vedolizumaba reizi četrās nedēļās vai placebo reizi četrās nedēļās. Pacientiem, kuri 6. nedēļā bija sasnieguši klīnisko atbildes reakciju, bija jāuzsāk kortikosteroīdu devas samazināšana. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu proporcija ar klīnisku remisiju 52. nedēļā (skatīt 5. tabulu).

GEMINI III pētījums bija otrs randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kura 6. nedēļā un 10. nedēļā tika izvērtēta efektivitāte pacientu apakšgrupai, kurai anamnēzē bijusi vismaz viena neveiksmīga terapija ar standarta medikamentu un neveiksmīga terapija ar TNF antagonistu (ieskaitot pacientus ar primāru rezistenci pret terapiju), kā arī visai populācijai, kurā iekļāva arī pacientus, kuriem anamnēzē bijusi vismaz viena neveiksmīga terapija ar standarta medikamentu un kas iepriekš nebija saņēmuši TNF antagonista terapiju. Pacientus (n=416), no kuriem aptuveni 75% iepriekš bijusi neveiksmīga terapija ar TNF antagonistu, dubultaklā veidā (1:1) randomizēja grupā, kas 0., 2. un 6. nedēļā saņēma 300 mg vedolizumaba, vai grupā, kas 0., 2. un 6. nedēļā saņēma placebo. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu proporcija ar klīnisku remisiju 6. nedēļā pacientu apakšpopulācijā, kurai bijusi neveiksmīga TNF antagonista terapija. Kā norādīts 4. tabulā, lai gan primārais mērķa kritērijs netika sasniegts, papildu analīzēs konstatēja klīniski būtiskus rezultātus.

4. tabula. Efektivitātes rezultāti GEMINI II un III pētījumā 6. nedēļā un 10. nedēļā

Pētījuma

 

 

 

mērķa kritērijs

Placebo

Vedolizumabs

GEMINI II pētījums

 

 

 

Klīniska remisija, 6. nedēļa

 

 

 

Kopumā

7% (n = 148)

15%* (n = 220)

Neveiksmīga TNFα antagonista/-u terapija

4%

(n = 70)

11% (n = 105)

Neārstēts ar TNFα antagonistu/-iem

9%

(n = 76)

17% (n = 109)

Pastiprināta klīniskā atbildes reakcija,

 

 

 

6. nedēļa

 

 

31%(n = 220)

Kopumā

26%

(n = 148)

Neveiksmīga TNFα antagonista/-u terapija

23% (n = 70)

24% (n = 105)

Neārstēts ar TNFα antagonistu/-iem

30% (n = 76)

42% (n = 109)

CRP izmaiņas serumā 6. nedēļā salīdzinājumā

 

 

 

ar sākuma stāvokli, mediāna (µg/ml)

 

 

 

Kopumā

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

GEMINI III pētījums

 

 

 

Klīniska remisija, 6. nedēļa

 

 

 

Kopumā

12%

(n = 207)

19% (n = 209)

Neveiksmīga TNFα antagonista/-u terapija

12%

(n = 157)

15%§ (n = 158)

Neārstēts ar TNFα antagonistu/-iem

12% (n = 50)

31% (n = 51)

Klīniska remisija, 10. nedēļa

 

 

 

Kopumā

13%

(n = 207)

29% (n = 209)

Neveiksmīga TNFα antagonista/-u

12%

(n = 157)

27% (n = 158)

terapija¶,‡

 

 

 

Neārstēts ar TNFα antagonistu/-iem

16% (n = 50)

35% (n = 51)

Ilgstoša klīniskā remisija#,¶

 

 

 

Kopumā

8% (n = 207)

15% (n = 209)

Neveiksmīga TNFα antagonista/-u

8% (n = 157)

12% (n = 158)

terapija¶,‡

 

 

 

Neārstēts ar TNFα antagonistu/-iem

8%

(n = 50)

26% (n = 51)

Pastiprināta klīniskā atbildes reakcija

 

 

 

6. nedēļā

 

 

 

Kopumā^

23%

(n = 207)

39% (n = 209)

Neveiksmīga TNFα antagonista/-u terapija

22%

(n = 157)

39% (n = 158)

Neārstēts ar TNFα antagonistu/-iem^

24% (n = 50)

39% (n = 51)

*p<0,05

nav statistiski ticams

atbilstoši iepriekš noteiktai statistiskās analīzes procedūrai sekundārais mērķa kritērijs jāuzskata par eksperimentālu

§nav statistiski ticams, tāpēc citi mērķa kritēriji netika statistiski analizēti n=157 placebo grupā un n=158 vedolizumaba grupā

#Ilgstoša klīniskā remisija: klīniskā remisija 6. nedēļā un 10. Nedēļā ^Eksperimenālais mērķa kritērijs

5. tabula. GEMINI II efektivitātes rezultāti 52. nedēļā

 

 

Vedolizumabs

Vedolizumabs

 

Placebo

reizi 8 nedēļās

reizi 4 nedēļās

 

N=153*

N=154

N=154

Klīniska remisija

22%

39%

36%

Pastiprināta klīniskā atbildes reakcija

30%

44%

45%

Klīniskā remisija bez kortikosteroīdu

16%

 

 

lietošanas§

32%

29%

Ilgstoša klīniskā remisija

14%

21%

16%

*Placebo grupā ietilpa personas, kas saņēma vedolizumabu 0. nedēļā un 2. nedēļā un tika randomizētas placebo grupā, un no 6. nedēļas līdz 52. nedēļai lietoja placebo

p<0,001

p<0,05

§Klīniskā remisija bez kortikosteroīdu lietošanas: pacienti, kuri perorāli lietoja kortikosteroīdus sākuma stāvoklī un pārtrauca to lietošanu, sākot ar 6. nedēļu, un kuriem 52. nedēļā konstatēja klīnisku remisiju. Pacientu skaits placebo grupā bija n=82, grupā, kas vedolizumabu lietoja reizi astoņās nedēļās – n=82, un grupā, kas vedolizumabu lietoja reizi četrās nedēļā – n=80

Ilgstoša klīniskā remisija: klīniskā remisija ≥80% pētījuma vizīšu, tai skaitā pēdējā vizītē (52. nedēļa)

Papildu analīzes pārbaudīja vienlaicīgu kortikosteroīdu un imūnmodulatoru iedarbību uz remisijas indukciju, lietojot vedolizumabu. Kombinētā terapija, jo īpaši lietojot vienlaicīgi ar kortikosteroīdiem, izrādījās efektīvāka Krona slimības remisijas indukcijai nekā lietojot vedolizumabu monoterapijā vai vienlaicīgi kopā ar imūnmodulatoriem, kas uzrādīja mazāku atšķirību no placebo remisijas indukcijas rādītājos. GEMINI II pētījumā klīniskās remisijas rādītājs 6. nedēļā bija 10% (atšķirība no placebo 2%, 95% TI: -6, 10), lietojot bez kortikosteroīdiem, salīdzinot ar 20% (atšķirība no placebo 14%, 95% TI: -1, 29), lietojot vienlaicīgi ar kortikosteroīdiem. Gemini III pētījumā 6. un 10. nedēļā attiecīgie klīniskās remisijas rādītāji bija 18% (atšķirība no placebo 3%, 95% TI: -7, 13) un 22% (atšķirība no placebo 8%, 95% TI: -3, 19), lietojot bez kortikosteroīdiem, salīdzinot attiecīgi ar 20% (atšķirība no placebo 11%, 95% TI: 2, 20) un 35% (atšķirība no placebo 23%, 95% TI: 12, 33), lietojot vienlaicīgi ar kortikosteroīdiem. Šādu ietekmi novēroja, neatkarīgi no tā, vai vienlaicīgi lietoja imūnmodulatorus.

Papildu analīzēs iegūti papildu dati par galvenajām pētītajām apakšpopulācijām. GEMINI II pētījumā aptuveni pusei pacientu iepriekš bija bijusi neveiksmīga TNFα antagonista terapija. No šiem pacientiem 52. nedēļā klīnisko remisiju sasniedza 28% pacientu grupā, kurā vedolizumabu lietoja reizi astoņās nedēļās, 27% pacientu grupā, kurā vedolizumabu lietoja reizi četrās nedēļās, un 13% pacientu placebo grupā. Pastiprinātu klīnisko atbildes reakciju sasniedza attiecīgi 29%, 38%, 21% un klīnisku remisiju bez kortikosteroīdu lietošanas – attiecīgi 24%, 16%, 0%.

Pacienti, kuriem GEMINI II pētījumā netika konstatēta atbildes reakcija 6. nedēļā, turpināja piedalīties pētījumā un lietoja vedolizumabu reizi četrās nedēļās. Pastiprinātu klīnisko atbildes reakciju 10. nedēļā un 14. nedēļā sasniedza lielāka pacientu proporcija vedolizumaba grupā – attiecīgi 16% un 22%, salīdzinājumā ar placebo grupu – attiecīgi 7% un 12%. Šajos laika punktos netika konstatēta klīniski būtiska atšķirība starp ārstēšanas grupām attiecībā uz klīnisko remisiju. Analizējot klīnisko remisiju 52. nedēļā pacientiem, kuriem 6. nedēļā netika konstatēta atbildes reakcija, bet tā tika sasniegta

10. nedēļā vai 14. nedēļā, tika konstatēts, ka pacientiem ar Krona slimību, kas nereaģē uz ārstēšanu var būt lietderīga vedolizumaba devas ievadīšana 10. nedēļā.

Pacientus, kuriem bija izzudusi atbildes reakcija uz terapiju, GEMINI II pētījumā lietojot vedolizumabu reizi astoņās nedēļās, varēja iekļaut atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā vedolizumabu lietoja reizi četrās nedēļās. No šiem pacientiem 28. nedēļā klīnisko remisiju sasniedza 23% pacientu, bet 52. nedēļā – 32% pacientu.

Pacientus, kuri klīnisko atbildes reakciju sasniedza pēc vedolizumaba lietošanas 0. nedēļā un 2. nedēļā un kurus pēc tam randomizēja placebo grupā (no 6 līdz 52 nedēļām), un kuriem izzuda atbildes reakcija, varēja iekļaut atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā vedolizumabu lietoja reizi četrās nedēļās.

No šiem pacientiem klīnisko remisiju līdz 28. nedēļai sasniedza 46% pacientu un līdz 52. nedēļai – 41% pacientu.

Šajā atklātajā pētījuma pagarinājumā klīnisko remisiju un klīnisko atbildes reakciju pacientiem konstatēja līdz 124 nedēļām.

GEMINI II pētījuma papildu analīzē konstatēja klīniski būtisku uzlabošanos grupā, kurā vedolizumabu lietoja reizi četrās nedēļās, un grupā, kurā vedolizumabu lietoja reizi astoņās nedēļās, un šī uzlabošanās bija būtiski lielāka salīdzinājumā ar placebo grupu laika posmā no sākuma stāvokļa līdz 52. nedēļai, izvērtējot EQ-5D un EQ-5D VAS skalas punktu skaitu, kopējo IBDQ skalas punktu skaitu un IBDQ apakšskalas par zarnu trakta simptomiem un sistēmisko funkciju.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus vedolizumabam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās čūlainam kolītam un Krona slimībai (skatīt

4.2. apakšpunktu).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Vienreizējas un vairāku vedolizumaba devu farmakokinētika ir pētīta veselām personām un pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu čūlaino kolītu un Krona slimību.

0. un 2. nedēļā ievadot 300 mg vedolizumaba 30 minūšu intravenozas infūzijas veidā, vidējā minimālā koncentrācija serumā 6. nedēļā bija 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) čūlainā kolīta pacientiem un 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) Krona slimības pacientiem. Sākot ar 6. nedēļu pacienti saņēma 300 mg vedolizumaba reizi astoņās vai četrās nedēļās. Pacientiem ar čūlaino kolītu vidējā minimālā koncentrācija serumā līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija attiecīgi 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) un 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). Pacientiem ar Krona slimību vidējā minimālā koncentrācija serumā līdzsvara koncentrācijas apstākļos bija attiecīgi 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) un 34,8 µg/ml (SD ± 22,55).

Izkliede

Populācijas farmakokinētikas analīzes liecina, ka vedolizumaba izkliedes tilpums ir aptuveni 5 litri. Vedolizumaba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nav pētīta. Vedolizumabs ir terapijā izmantojama monoklonālā antiviela, un nav paredzama tās saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām.

Vedolizumabs pēc intravenozas ievadīšanas nešķērso galvas smadzeņu asinsvadu barjeru. Pēc 450 mg vedolizumaba ievadīšanas veselām personām tas netika konstatēts cerebrospinālajā šķidrumā.

Eliminācija

Populācijas farmakokinētikas analīzes liecina, ka vedolizumaba kopējais organisma klīrenss ir aptuveni 0,157 l/dienā un seruma eliminācijas pusperiods – 25 dienas. Precīzs vedolizumaba eliminācijas ceļš nav zināms. Populācijas farmakokinētikas analīzes liecina, ka lai gan zema albumīna koncentrācija, palielināts ķermeņa svars, iepriekšēja terapija ar anti-TNF zālēm un vedolizumaba antivielu veidošanās var palielināt vedolizumaba klīrensu, šī ietekme netiek uzskatīta par klīniski būtisku.

Linearitāte

Vedolizumabam raksturīga lineāra farmakokinētika seruma koncentrācijās, kas pārsniedz 1 µg/ml.

Īpašas populācijas

Vecums neietekmē vedolizumaba klīrensu čūlainā kolīta un Krona slimības pacientiem, ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīžu rezultātus. Oficiāli pētījumi par nieru vai aknu darbības traucējumu ietekmi uz vedolizumaba farmakokinētiku nav veikti.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, kā arī toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Ilgstoši vedolizumaba pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu iespējamu kancerogenitāti, nav veikti, jo nepastāv modeļi, kas farmakoloģiski reaģē uz monoklonālajām antivielām. 13 un 26 nedēļu ilgos toksikoloģijas pētījumos sugām, kam novēro farmakoloģisku reakciju (Macaca fascicularis pērtiķiem), netika konstatēti pierādījumi par šūnu hiperplāziju vai sistēmisku imūnmodulāciju, kas varētu būt saistīta ar onkoģenēzi. Turklāt vedolizumabam netika konstatēta citotoksiska ietekme uz cilvēka audzēja šūnu līniju, kas ekspresē α4β7 integrīnu, vai arī ietekme uz tās proliferācijas ātrumu in vitro.

Specifiski vedolizumaba fertilitātes pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti. Macaca fascicularis pērtiķiem veiktajā atkārtotu devu toksicitātes pētījumā netika iegūti konkrēti secinājumi par tēviņu reproduktīvajiem orgāniem, bet, ņemot vērā, ka vedolizumabs nesaistījās ar tēviņu reproduktīvo orgānu audiem pērtiķiem un cilvēkiem un pelēm ar eliminētu β7 integrīnu tēviņu fertilitāte nemainījās, nav paredzama vedolizumaba ietekme uz vīriešu fertilitāti.

Ievadot vedolizumabu grūsnām Macaca fascicularis pērtiķu mātītēm gandrīz visu gestācijas laiku, netika iegūti pierādījumi par teratogenitāti, ietekmi uz zīdaiņu prenatālo vai postnatālo attīstību līdz

6 mēnešu vecumam. Vedolizumabs zemā koncentrācijā (<300 µg/l) tika konstatēts pienā 28. dienā pēc atnešanās 3 no 11 Macaca fascicularis pērtiķu mātītēm, kas reizi 2 nedēļās tika ārstētās ar 100 mg/kg vedolizumaba; zāles pienā netika konstatētas nevienam dzīvniekam, kas lietoja devu 10 mg/kg. Nav zināms, vai vedolizumabs izdalās cilvēka pienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

L-histidīns

L-histidīna monohidrohlorīds L-arginīna hidrohlorīds saharoze

polisorbāts 80

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Sagatavota un atšķaidīta šķīduma ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 12 stundām 20°C-25°C temperatūrā un 24 stundām 2°C-8°C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Sagatavotu vai atšķaidītu šķīdumu nesasaldējiet. Ja šķīdumu neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un tas kopumā

nedrīkst pārsniegt 24 stundas. Šajā 24 stundu uzglabāšanas periodā šķīdumu līdz 12 stundām drīkst uzglabāt 20°C-25°C temperatūrā, pārējā laikā tas jāuzglabā 2°C-8°C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Entyvio 300 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai ir iepildīts 1. tipa stikla flakonā (20 ml), kas noslēgts ar gumijas aizbāzni, gofrēta alumīnija cepurīti un plastmasas aizsargvāciņu.

Katrā iepakojumā ir 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par sagatavošanu un infūziju

Sagatavošanas laikā Entyvio jābūt istabas temperatūrā (20°C - 25°C).

1.Sagatavojot Entyvio šķīdumu intravenozai infūzijai, ievērojiet aseptisku tehniku. Noņemiet flakonam paceļamo vāciņu un noslaukiet ar spirtā samitrinātu plāksnīti. Vedolizumabu sagatavojiet ar 4,8 ml sterila ūdens injekcijām, izmantojot šļirci ar 21-25 G izmēra adatu.

2.Ievadiet flakonā adatu, izdurot to caur aizbāžņa centru, un vērsiet šķidruma plūsmu uz flakona sieniņu, lai izvairītos no pārmērīgas putu veidošanās.

3.Uzmanīgi virpiniet flakonu vismaz 15 sekundes. Enerģiski nekratiet un neapgrieziet.

4.Atstājiet flakonu līdz 20 minūtēm, lai pulveris izšķīstu un nosēstos putas; šajā laikā flakonu drīkst virpināt un pārbaudīt izšķīšanu. Ja pulveris pēc 20 minūtēm nav pilnībā izšķīdis, uzgaidiet vēl 10 minūtes.

5.Pirms ievadīšanas apskatiet sagatavoto šķīdumu, vai tajā nav svešķermeņu un tas nav mainījis krāsu. Šķīdumam jābūt dzidram vai opalescējošam, bezkrāsainam līdz gaiši dzeltenam un tajā nedrīkst atrasties neizšķīdušas daļiņas. Sagatavotu šķīdumu, kuram ir neparasta krāsa vai kas satur neizšķīdušas daļiņas, nedrīkst ievadīt.

6.Pirms sagatavotā šķīduma ievilkšanas no flakona uzmanīgi apgrieziet flakonu 3 reizes.

7.Ievelciet 5 ml (300 mg) sagatavotā Entyvio šķīduma, izmantojot šļirci ar 21-25 G izmēra adatu.

8.Pievienojiet 5 ml (300 mg) sagatavotā Entyvio šķīduma 250 ml sterila 0,9% nātrija hlorīda šķīduma un uzmanīgi samaisiet infūzijas maisu (pirms Entyvio pievienošanas no infūzijas maisa nevajag atvilkt 5 ml 0,9% nātrija hlorīda šķīduma). Nepievienojiet citas zāles sagatavotajam infūziju šķīdumam vai intravenozās infūzijas sistēmai. Ievadiet infūziju šķīdumu 30 minūšu laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Entyvio nesatur konservantus. Pēc sagatavošanas infūziju šķīdums jāizlieto pēc iespējas ātrāk. Tomēr, ja nepieciešams, infūziju šķīdumu var uzglabāt līdz 24 stundām. Šajā 24 stundu uzglabāšanas periodā šķīdumu līdz 12 stundām drīkst uzglabāt 20°C-25°C temperatūrā, pārējā laikā tas jāuzglabā 2°C-8°C temperatūrā. Nesasaldēt. Neuzglabājiet neizmantoto infūziju šķīdumu turpmākai lietošanai.

Katrs flakons ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/923/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 22. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas