Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Envarsus (tacrolimus) – Zāļu apraksts - L04AD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEnvarsus
ATĶ kodsL04AD02
Vielatacrolimus
RažotājsChiesi Farmaceutici S.p.A.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Envarsus 0,75 mg ilgstošās darbības tabletes

Envarsus 1 mg ilgstošās darbības tabletes

Envarsus 4 mg ilgstošās darbības tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Envarsus 0,75 mg ilgstošās darbības tabletes

Katra ilgstošās darbības tablete satur 0,75 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā). Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 41,7 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Envarsus 1 mg ilgstošās darbības tabletes

Katra ilgstošās darbības tablete satur 1 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā). Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 41,7 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Envarsus 4 mg ilgstošās darbības tabletes

Katra ilgstošās darbības tablete satur 4 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā). Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 104 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete.

0,75 mg:

Balta vai gandrīz balta, ovāla, neapvalkota tablete ar iegravētu uzrakstu „0,75” vienā pusē un „TCS” otrā pusē.

1 mg:

Balta vai gandrīz balta, ovāla, neapvalkota tablete ar iegravētu uzrakstu „1” vienā pusē un „TCS” otrā pusē.

4 mg:

Balta vai gandrīz balta, ovāla, neapvalkota tablete ar iegravētu uzrakstu „4” vienā pusē un „TCS” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Transplantāta tremes profilakse pieaugušiem nieru vai aknu allotransplantāta recipientiem.

Allotransplantāta tremes, kas nepakļaujas ārstēšanai ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, terapija pieaugušiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Envarsus ir vienu reizi dienā iekšķīgi lietojama takrolima zāļu forma. Terapijai ar Envarsus nepieciešama rūpīga novērošana, kas jāveic atbilstoši apmācītam un aprīkotam personālam. Nozīmēt šīs zāles un veikt izmaiņas imūnsupresīvā terapijā drīkst tikai tādi ārsti, kuriem ir pieredze imūnsupresīvajā terapijā un transplantācijas pacientu ārstēšanā.

Nejauša, netīša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolima zāļu formu maiņa nav droša. Klīniski nozīmīgu takrolima sistēmiskās iedarbības atšķirību dēļ tā var izraisīt transplantāta tremi vai palielināt nevēlamo blakusparādību, arī nepietiekamas vai pārmērīga imūnās sistēmas nomākuma, sastopamību. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma atbilstoši ikdienas dozēšanas shēmai; zāļu formu vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc pārejas uz kādu citu zāļu formu, lai nodrošinātu takrolima sistēmiskās iedarbības saglabāšanos, jāveic zāļu lietošanas terapeitiska kontrole un jāpielāgo deva.

Devas

Ieteicamās sākuma devas, kas norādītas turpmāk, paredzētas izmantot tikai kā vadlīnijas. Envarsus parasti ordinē kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem uzreiz pēc operācijas. Deva var būt atkarīga no izvēlētās imūnsupresīvās terapijas.

Envarsus deva jāizvēlas galvenokārt, pamatojoties uz klīnisku tremes novērtējumu un individuālu katra pacienta panesību, ko izvērtē, nosakot līmeni asinīs (skatīt „Zāļu lietošanas terapeitiskā kontrole” tālāk). Ja novēro klīniskas tremes pazīmes, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.

Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, Envarsus devas pielāgošana var aizņemt vairākas dienas līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.

Lai nomāktu transplantāta tremi, jānodrošina nepārtraukta imūnsupresija; līdz ar to nevar ierobežot iekšķīgi lietojamās terapijas ilgumu.

Periodā pēc transplantācijas Envarsus devas parasti jāsamazina. Pacienta stāvokļa izmaiņas periodā pēc transplantācijas var izmainīt takrolima farmakokinētiku un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.

Aizmirstā deva jālieto, cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Nākamajā dienā nedrīkst lietot dubultu devu.

Nieru transplantāta tremes profilakse

Terapija ar Envarsus jāsāk ar 0,17 mg/kg vienu reizi dienā no rīta. Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Aknu transplantāta tremes profilakse

Terapija ar Envarsus jāsāk ar 0,11-0,13mg/kg vienu reizi dienā no rīta. Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām.

Pāreja no Prograf vai Advagraf uz Envarsus allotransplantāta pacientiem

Allotransplantāta pacientiem, kuri saņem uzturošo Prograf (ātras darbības) devu divas reizes dienā vai Advagraf devu (vienu reizi dienā), un kuriem nepieciešams pāriet uz Envarsus vienu reizi dienā, pāreja jāveic ar 1:0,7 (mg:mg) kopējo dienas devu, un tādējādi Envarsus uzturošā deva būs par 30% mazāka salīdzinājumā ar Prograf vai Advagraf devu. Envarsus jālieto no rīta.

Pacientiem ar stabilu stāvokli, mainot terapiju no ātras darbības takrolimu saturošām zālēm (divas reizes dienā) uz Envarsus (vienu reizi dienā), pamatojoties uz 1:0,7 (mg:mg) kopējo dienas devu, takrolima vidējā sistēmiskā iedarbība (AUC0-24) bija līdzīga kā lietojot ātras darbības takrolimu. Takrolima minimālās koncentrācijas līmeņa (C24) un sistēmiskās iedarbība (AUC0-24) attiecība Envarsus ir līdzīga attiecība ātras darbības takrolimam.

Pētījumi par pacientu pāriešanu no Advagraf uz Envarsus nav veikti; tomēr dati no veselo brīvprātīgo pētījuma liecina, ka ir attiecināms tāds pats pāriešanas koeficients kā pāriešanai no Prograf uz

Envarsus.

Pārejot no ātras darbības takrolimu saturošām zālēm (piemēram, Prograf kapsulām) vai no Advagraf ilgstošas darbības kapsulām uz Envarsus, ir nepieciešama minimālās koncentrācijas kontrole pirms terapijas maiņas un divu nedēļu laikā pēc terapijas maiņas. Deva ir pielāgo, lai pēc pārejas nodrošinātu

un uzturētu līdzīgu sistēmisku iedarbību. Jāņem vērā, ka melnās rases pacientiem var būt nepieciešamas lielākas devas, lai sasniegtu mērķa minimālo koncentrāciju.

Terapijas maiņa no ciklosporīna uz takrolimu

Mainot pacientiem terapiju, kuras pamatā ir ciklosporīns, pret terapiju, kuras pamatā ir takrolims, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga ciklosporīna un takrolima lietošana nav ieteicama. Pirms uzsākt terapiju ar Envarsus, jānovērtē ciklosporīna koncentrācija asinīs un pacienta klīniskais stāvoklis. Ja ir paaugstināta ciklosporīna koncentrācija asinīs, lietošana jāatliek. Praktiski terapija ar takrolimu tiek uzsākta 12 – 24 stundas pēc ciklosporīna pārtraukšanas. Pēc terapijas maiņas jāturpina kontrolēt ciklosporīna līmenis asinīs, jo ciklosporīna klīrenss var izmainīties.

Allotransplantāta tremes terapija

Lai ārstētu tremes epizodes, ir lietotas palielinātas takrolima devas, papildu kortikosteroīdu terapija un īsi monoklonālo vai poliklonālo antivielu terapijas kursi. Ja novēro toksicitātes pazīmes, piemēram, smagas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu), var būt nepieciešams samazināt

Envarsus devu.

Allotransplantāta tremes terapija pēc nieru vai aknu transplantācijas

Lai citu imūnsupresīvu līdzekli nomainītu uz Envarsus vienu reizi dienā, terapija jāsāk ar iekšķīgi lietojamo sākuma devu, kas ieteicama transplantāta tremes profilaksei attiecīgi nieru un aknu transplantācijas gadījumā.

Zāļu lietošanas terapeitiskā kontrole

Devas galvenokārt jāizvēlas, ņemot vērā tremes klīnisko novērtējumu un panesību katram konkrētam pacientam, kontrolējot kopējo takrolima minimālo koncentrāciju asinīs.

Kā palīglīdzeklis devas optimizēšanai pieejami vairāki imunoloģiskie testi takrolima koncentrācijas noteikšanai asinīs. Rūpīgi jāsalīdzina literatūrā publicētās koncentrācijas ar individuāliem radītājiem klīniskajā praksē, izmantojot zināšanas par lietotajām imunoloģisko testu metodēm. Pašlaik klīniskajā praksē kopējo līmeni asinīs nosaka ar imunoloģiskiem testiem. Takrolima minimālās koncentrācijas līmenis un sistēmiskā iedarbība (AUC0-24) labi korelē un ir līdzīga ātras darbības takrolima zāļu formai un Envarsus.

Periodā pēc transplantācijas jākontrolē takrolima minimālā koncentrācija asinīs. Takrolima minimālā koncentrācija asinīs jānosaka aptuveni 24 stundas pēc Envarsus lietošanas, tieši pirms nākamās devas. Takrolima minimālā koncentrācija asinīs stingri jākontrolē pēc terapijas maiņas no takrolimu saturošām zālēm, devas pielāgošanas, imūnosupresīvas terapijas maiņas vai pēc vienlaicīgas lietošanas ar vielām, kas var mainīt takrolima koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Koncentrācijas asinīs noteikšanas biežums ir atkarīgs no klīniskās nepieciešamības. Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, pēc Envarsus devas pielāgošanas var paiet vairākas dienas līdz mērķa līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka lielāko pacientu daļu var veiksmīgi ārstēt, ja takrolima minimālā koncentrācija asinīs tiek uzturēta zem 20 ng/ml. Interpretējot koncentrāciju asinīs, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis. Klīniskajā praksē, agrīnā pēctransplantācijas periodā minimālā koncentrācija asinīs nieru transplantācijas pacientiem parasti ir 5-20 ng/ml robežās un 5-15 ng/ml robežās pacientiem turpmākās uzturošās terapijas laikā.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas samazināšana, lai takrolima minimālo koncentrāciju asinīs uzturētu ieteicamā terapijas mērķa robežās.

Nieru darbības traucējumi

Tā kā nieru darbība neietekmē takrolima farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr sakarā ar takrolima nefrotoksisko iedarbību, ieteicama rūpīga nieru darbības kontrole (tajā skaitā regulāra kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā, kreatinīna klīrensa aprēķināšana un izdalītā urīna kontrole).

Rase

Salīdzinot ar balto rasi, melnās rases pacientiem var būt nepieciešamas lielākas takrolima devas, lai sasniegtu līdzīgu minimālo koncentrāciju. Klīniskajos pētījumos pacienti mainīja terapiju no Prograf divas reizes dienā uz Envarsus 1:0,85 (mg:mg) attiecībā.

Dzimums

Pierādījumu par to, ka vīriešiem un sievietēm jālieto atšķirīgas devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju, nav.

Gados vecāki pacienti (>65 gadi)

Pašreiz nav datu, kas liecinātu, ka gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Envarsus drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Envarsus ir vienu reizi dienā iekšķīgi lietojama takrolima zāļu forma. Ieteicams iekšķīgi lietojamo

Envarsus dienas devu lietot vienu reizi dienā.

Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst norīt desikantu. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot šķidrumu (vēlams ūdeni), nekavējoties pēc izņemšanas no blistera. Envarsus parasti vēlams lietot tukšā dūšā, lai nodrošinātu maksimālu uzsūkšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Envarsus nav aizstājams ar citām takrolimu saturošām zālēm (ātras darbības vai ilgstošas darbības) vienādās devās.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citiem makrolīdiem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lietojot takrolimu, novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolima zāļu formu aizstāšana. Tas izraisīja nopietnas nevēlamas blakusparādības, arī transplantāta tremi vai citas nevēlamas blakusparādības, kas var rasties nepietiekamas vai pārmērīgas takrolima iedarbības dēļ. Pacientiem jālieto viena takrolima zāļu forma pēc atbilstošas dozēšanas shēmas katru dienu; zāļu formas vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Pašlaik nav pieejami klīniskie pētījumi par Envarsus ilgstošās darbības zāļu formas lietošanu allotransplantāta tremes, kas bija rezistenta pret ārstēšanu ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, terapijai pieaugušiem pacientiem.

Klīniskie dati par Envarsus lietošanu transplantāta tremes profilaksei pieaugušiem sirds, plaušu, aizkuņģa dziedzera vai zarnu allotransplantāta recipientiem nav pieejami.

Sākotnējā pēctransplantācijas periodā regulāri jākontrolē šādi rādītāji: asinsspiediens, EKG, neiroloģiskais un vizuālais stāvoklis, glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, elektrolītu (it īpaši kālija) līmenis, aknu un nieru funkcionālie testi, asinsrades rādītāji, asinsreces rādītāji un plazmas olbaltumvielu līmenis. Ja novēro klīniski nozīmīgas izmaiņas, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas pielāgošana.

Ja vienlaicīgi ar takrolimu lieto vielas ar iespējamu mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu), it īpaši spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru, ritonavīru, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu vai rifabutīnu), jākontrolē takrolima līmenis asinīs, lai atbilstoši pielāgotu takrolima devu nemainīgas takrolima iedarbības nodrošināšanai.

Envarsus lietošanas laikā jāizvairās no divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu līdzekļu lietošanas, jo pastāv mijiedarbības risks, kas samazina gan takrolima koncentrāciju asinīs, gan terapeitisko efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no kombinētas ciklosporīna un takrolima lietošanas, un takrolims piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri iepriekš lietojuši ciklosporīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no liela daudzuma kālija vai kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Noteiktas takrolima kombinācijas ar vielām, kam piemīt nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme, var palielināt šās ietekmes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolimu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Tā kā kuņģa-zarnu trakta perforācija ir medicīniski svarīgs notikums, kas var izraisīt dzīvībai bīstamu vai nopietnu stāvokli, parādoties pirmajiem aizdomīgiem simptomiem vai pazīmēm. nekavējoties jāapsver adekvāta ārstēšana.

Tā kā epizodiskas caurejas laikā takrolima līmenis asinīs var būtiski mainīties, tās laikā ieteicama papildus takrolima koncentrācijas kontrole asinīs.

Sirds funkcijas traucējumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar takrolimu retos gadījumos novēroja kambaru hipertrofiju vai starpsienas hipertrofiju, par kuru ziņots kā par kardiomiopātiju. Vairums gadījumu bija atgriezeniski un radās galvenokārt tad, kad takrolima minimālā koncentrācija asinīs bija daudz lielāka par ieteicamo maksimālo līmeni. Citi novērotie faktori, kas paaugstināja šo klīnisko stāvokļu risku, bija esoša sirds slimība, kortikosteroīdu lietošana, hipertensija, nieru vai aknu darbības traucējumi, infekcijas, pārmērīgs šķidruma daudzums organismā un tūska. Sakarā ar to, augsta riska pacienti, kuri saņem nozīmīgu imūnsupresīvu terapiju, jākontrolē, izmantojot ehokardiogrāfiju vai EKG pirms un pēc transplantācijas (piemēram, sākumā pēc 3 mēnešiem un tad pēc 9-12 mēnešiem). Ja rodas novirzes no normas, jāapsver Envarsus devas samazināšana vai maiņa uz citu imūnsupresīvu līdzekli. Takrolims var pagarināt QT intervālu, bet šobrīd nepastāv būtiski pierādījumi, ka tas spēj izraisīt torsades de pointes. Piesardzība jāievēro pacientiem ar diagnosticētu iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu vai aizdomām par to.

Limfoproliferatīvi traucējumi un ļaundabīgas slimības

Pacientiem, kuri ārstēti ar takrolimu, novēroja ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV) saistītus limfoproliferatīvus traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana ar imūnsupresīviem līdzekļiem, piemēram, antilimfocītu antivielām (piemēram, baziliksimabs, daklizumabs), paaugstina ar EBV saistītu limfoproliferatīvu traucējumu risku. Pacientiem ar negatīvu EBV-Vīrusa Kapsīda Antigēna (viral capsid antigen, VCA) testu ziņots par paaugstinātu limfoproliferatīvu traucējumu rašanās risku. Tādēļ šai pacientu grupai obligāti jānosaka EBV-VCA serumā pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Envarsus. Terapijas laikā ieteicams rūpīgi novērot EBV-PCR reakciju. Pozitīva EBV- PCR reakcija var pastāvēt vairākus mēnešus un tā pati par sevi nenorāda uz limfoproliferatīvu slimību vai limfomu.

Tāpat kā lietojot citas spēcīgas imūnsupresīvas vielas, sekundāra vēža risks nav zināms (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tāpat kā citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā, ļaundabīgu ādas pārmaiņu iespējamā riska dēļ, jāierobežo saules staru un UV starojumu ietekme, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresīviem līdzekļiem, tajā skaitā Envarsus, ir pakļauti oportūnistisko infekciju (bakteriālu infekciju, sēnīšu, vīrusu un protozoju izraisītu infekciju) rašanās riskam. Šie stāvokļi var ietvert nefropātiju, kas saistīta ar BK vīrusu un progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), kas saistīta ar Džona Kanningama (John Cunningham, JC) vīrusu. Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt nopietnas vai letālas sekas, kas ārstam jāņem vērā, nosakot diferenciāldiagnozi pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu, kuriem novērojama nieru darbības pasliktināšanās vai neiroloģiskie simptomi.

Ziņots, ka ar takrolimu ārstētiem pacientiem attīstās mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ja takrolimu lietojošiem pacientiem rodas par PRES liecinoši simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, krampji un redzes traucējumi, jāveic radioloģiska procedūra (piemēram, MRI). Ja tiek diagnosticēts PRES, ieteicams nodrošināt atbilstošu asinsspiediena un krampju kontroli un nekavējoties pārtraukt sistēmisku takrolima lietošanu. Pēc atbilstošu pasākumu veikšanas lielākā daļa pacientu pilnībā atveseļojas.

Izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija

Pacientiem, kuri ir ārstēti ar takrolimu, ir ziņots par izolētas sarkanās rindas šūnu aplāzijas (pure red cell aplasia, PRCA) gadījumiem. Visiem pacientiem bija tādi PRCA rašanās riska faktori kā parvovīrusa B19 infekcija, pamatslimība vai vienlaicīga zāļu lietošana, kas saistīta ar PRCA.

Īpašas pacientu grupas

Pieredze ar pacientiem, kuri nepieder baltajai rasei, un pacientiem ar paaugstinātu imunoloģisku risku (piemēram, retransplantācija, pierādījumi par reaktīvu antivielu spektru (panel reactive antibodies,

PRA)) ir ierobežota.

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Envarsus satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Pediatriskā populācija

Envarsus nav ieteicams lietot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, jo dati par drošumu un/vai efektivitāti ir ierobežoti.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sistēmiski pieejams takrolims metabolizējas ar aknu CYP3A4 enzīma starpniecību. Pierādīts arī kuņģa-zarnu trakta metabolisms, ko zarnu sieniņā veic CYP3A4. Lietojot vienlaicīgi vielas, kas nomāc vai inducē CYP3A4, var mainīties takrolima metabolisms un līdz ar to pazemināties vai paaugstināties takrolima līmenis asinīs.

Stingri ieteicams rūpīgi kontrolēt takrolima līmeni asinīs, kā arī nieru darbību un citas blakusparādības, ja vienlaicīgi tiek lietotas vielas, kas var potenciāli mainīt CYP3A4 metabolismu vai citādāk ietekmēt takrolima līmeni asinīs, un atbilstoši pārtraukt takrolima lietošanu vai pielāgot tā devu, lai saglabātu līdzīgu takrolima iedarbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori, kas var palielināt takrolima līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolima līmenis asinīs paaugstina šādas vielas.

Izteikta mijiedarbība novērota ar tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā ketokonazols, flukonazols, itrakonazols un vorikonazols; makrolīdu grupas antibiotisko līdzekli eritromicīnu; HIV proteāzes

inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sahinavīru) vai hepatīta C vīrusa (CHV) proteāzes inhibitoriem (piemēram, telaprevīru, boceprevīru). Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama takrolima devas samazināšana.

Farmakokinētiskie pētījumi liecina, ka līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenokārt takrolima iekšķīgas lietošanas biopieejamības paaugstināšanās rezultāts sakarā ar metabolisma nomākumu kuņģa-zarnu traktā. Ietekme uz aknu klīrensu ir mazāk izteikta.

Vājāka mijiedarbība novērota ar klotrimazolu, klaritromicīnu, josamicīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinilestradiolu, omeprazolu un nefazodonu.

In vitro novērots, ka iespējamie takrolima metabolisma inhibitori ir bromokriptīns, kortizons, dapsons, ergotamīns, gestodēns, lidokaīns, mefenitoīns, mikonazols, midazolāms, nilvadipīns, noretindrons, hinidīns, tamoksifēns, (triacetil)oleandomicīns.

Ziņots, ka greipfrūtu sula paaugstina takrolima līmeni asinīs un tādēļ no tās lietošanas ir jāizvairās. Lansoprazols un ciklosporīns ir spējīgi nomākt takrolima CYP3A4 mediēto metabolismu un tādējādi paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs.

Cita mijiedarbība, kas var paaugstināt takrolima līmeni asinīs

Takrolims plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām. Jāņem vērā iespējama mijiedarbība ar citām aktīvām vielām, kurām ir izteikta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām (piemēram, NPL, iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem vai iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem).

Citu mijiedarbību, kas var pastiprināt sistēmisku takrolima iedarbību, var izraisīt prokinētiski līdzekļi (piemēram, metoklopramīds un cisaprīds), cimetidīns un magnija/alumīnija hidroksīds.

CYP3A4 induktori, kas var pazemināt takrolima līmeni asinīs

Klīniski novērots, ka takrolima līmeni asinīs pazemina šādas vielas.

Spēcīga mijiedarbība novērota ar rifampicīnu, fenitoīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kā dēļ gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama palielināta takrolima deva. Klīniski nozīmīga mijiedarbība novērota arī ar fenobarbitālu. Novērots, ka kortikosteroīdu uzturošā deva pazemina takrolima līmeni asinīs.

Lielas prednizolona vai metilprednizolona devas, ko lieto akūtas tremes ārstēšanai, var paaugstināt vai pazemināt takrolima līmeni asinīs.

Karbamazepīns, metamizols un izoniazīds var pazemināt takrolima koncentrāciju.

Takrolima ietekme uz citu zāļu metabolismu

Zināms, ka takrolims ir CYP3A4 inhibitors; tādēļ takrolima un citu zāļu, ko metabolizē CYP3A4, vienlaicīga lietošana var ietekmēt šo zāļu metabolismu.

Lietojot vienlaicīgi ar takrolimu, pagarinās ciklosporīna eliminācijas pusperiods. Papildus tam var rasties sinerģiska/papildus nefrotoksiska iedarbība. Šā iemesla dēļ nav ieteicama vienlaicīga ciklosporīna un takrolima lietošana, un pacientiem, kuriem ordinē takrolimu un kuri iepriekš saņēmuši ciklosporīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ir pierādīts, ka takrolims paaugstina fenitoīna līmeni asinīs.

Tā kā takrolims var samazināt steroīdo kontracepcijas līdzekļu klīrensu, kas var izraisīt pastiprinātu hormonu iedarbību, īpaša uzmanība jāpievērš kontracepcijas metodes izvēlei.

Zināšanas par takrolima un statīnu mijiedarbību ir ierobežotas. Klīniskie dati liecina, ka, lietojot vienlaicīgi ar takrolimu, statīnu farmakokinētika būtiski nemainās.

Dati par dzīvniekiem liecina, ka takrolims var samazināt fenobarbitāla un antipirīna klīrensu un pagarināt to eliminācijas pusperiodu.

Cita veida mijiedarbība, kas izraisījusi klīniski nelabvēlīgu ietekmi

Takrolima lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kam ir zināma nefrotoksiska vai neirotoksiska iedarbība (piemēram, aminoglikozīdi, girāzes inhibitori, vankomicīns, kotrimoksazols, NPL, ganciklovīrs vai aciklovīrs), var šo iedarbību pastiprināt.

Pastiprināta nefrotoksicitāte novērota pēc vienlaicīgas amfotericīna B un ibuprofēna lietošanas ar takrolimu.

Tā kā takrolima terapija var būt saistīta ar hiperkaliēmiju vai pasliktināt jau esošu hiperkaliēmiju, jāizvairās no liela kālija daudzuma vai kālija aizturošu diurētisko līdzekļu (piemēram, amilorīda, triamterēna vai spironolaktona) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsupresīvi līdzekļi var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolimu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims šķērso placentu. Dati, kas pieejami par orgānu transplantātu recipientiem, neliecina par paaugstinātu nevēlamu blakusparādību risku saistībā ar grūtniecību vai tās iznākumu takrolima lietošanas laikā, salīdzinot ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem. Tomēr ir ziņots par spontāna aborta gadījumiem. Citi attiecīgu epidemioloģisko pētījumu dati šobrīd nav pieejami. Takrolima lietošanu grūtniecēm var apsvērt tikai gadījumā, ja nav drošākas alternatīvas un ja paredzamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim. Ja auglis ir bijis pakļauts takrolima iedarbībai dzemdē (in utero), ieteicams novērot, vai jaundzimušajam nerodas iespējamās takrolima nevēlamās blakusparādības (it īpaši ietekme uz nierēm). Pastāv priekšlaicīgu dzemdību (<37. nedēļu) risks (sastopamība 66 no 123 dzemdībām, t.i., 53,7%; tomēr dati liecina, ka vairumam jaundzimušo bija normāla dzimšanas ķermeņa masa atbilstoši grūtniecības periodam), kā arī hiperkaliēmijas risks jaundzimušajam (sastopamība 8 gadījumi uz 111 jaundzimušajiem, t.i. 7,2%), kas tomēr spontāni normalizējas. Žurkām un trušiem takrolīms izraisīja toksisku iedarbību uz embriju un augli, lietojot devās, kurām pierādīta toksiska ietekme uz mātītes organismu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims izdalās mātes pienā. Tā kā nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, sievietes, kuras lieto Envarsus, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Žurkām tika novērota negatīva takrolima ietekme uz tēviņu auglību, samazinot spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Envarsus maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Takrolims var izraisīt redzes un neiroloģiskus traucējumus. Šī ietekme var pastiprināties, ja Envarsus lieto vienlaicīgi ar alkoholu.

Pētījumi, lai novērtētu takrolima (Envarsus) ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ar imūnsupresīvo līdzekļu lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību profilu bieži ir grūti noteikt sakarā ar pamatslimību un vienlaicīgu terapiju ar vairākām zālēm. Visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām takrolima blakusparādībām (rodas >10% pacientu): trīce, nieru darbības traucējumi, hiperglikēmiski stāvokļi, cukura diabēts, hiperkaliēmija, infekcijas, hipertensija un bezmiegs.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (>1/10), bieži (>1/100 līdz 1/10), retāk (>1/1 000, līdz <1/100), reti (>1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Tāpat kā tas labi zināms par citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, arī pacientiem, kuri saņem takrolimu, bieži ir paaugstināts infekciju (vīrusu, bakteriālu, sēnīšu un protozoju) risks. Iepriekš esošu infekciju norise var paasināties. Var rasties gan vispārējās, gan lokālas infekcijas.

Pacientiem, kuri lietojuši imūnsupresīvus līdzekļus, tajā skaitā takrolimu, novērota ar BK vīrusu saistīta nefropātija, kā arī ar JC vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks. Takrolima terapijas laikā ziņots par labdabīgu un ļaundabīgu audzēju rašanos, tajā skaitā EBV izraisītiem limfoproliferatīviem traucējumiem un ļaundabīgiem ādas audzējiem.

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem, kuri saņem takrolimu, ziņots par alerģiskām un anafilaktoīdām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Orgānu sistēmu

 

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins

un

 

anēmija,

 

koagulopātijas,

trombotiska

 

izolēta sarkanās

limfātiskās sistēmas

 

trombocitopēnija,

pancitopēnija,

trombocitopē-

 

rindas

šūnu

traucējumi

 

 

 

 

leikopēnija, novirzes

neitropēnija,

 

niska purpura,

 

aplāzija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sarkano asins šūnu

novirzes

 

hipoprotrombi-

 

agranulocitoze,

 

 

 

 

 

 

 

 

analīzēs,

 

asinsreces

un

nēmija

 

hemolītiskā

 

 

 

 

 

 

 

 

leikocitoze

 

asinsteces

 

 

 

anēmija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

analīzēs

 

 

 

 

 

Endokrīnās

 

 

 

 

 

 

 

 

hirsūtisms

 

 

 

sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas

uncukura diabēts,

anoreksija,

 

dehidratācija,

 

 

 

 

 

uztures traucējumi

hiperglikēmija,

metaboliskā acidoze,hipoglikēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperkaliēmija

citas

elektrolītuhipoproteinē-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

novirzes,

 

mija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiponātriēmija,

hiperfosfātēmija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pārmērīgs

šķidruma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

organismā,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperurikēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipomagnēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipokaliēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipokalciēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

samazināta

ēstgriba,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperholesterinēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperlipidēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertrigliceridēmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipofosfatēmija

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

 

 

bezmiegs

apjukums un

psihotiski

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

dezorientācija,

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

depresija, trauksmes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

simptomi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

halucinācijas,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

psihiski traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nomākts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

garastāvoklis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

garastāvokļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svārstības un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi, nakts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

murgi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

 

 

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

 

Retāk

 

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu

 

 

 

 

sistēmasgalvassāpes,

nervu sistēmas

 

encefalopātija,

hipertonija

miastēnija

 

traucējumi

 

 

trīce

traucējumi, krampji,

asiņošana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

apziņas traucējumi,

centrālajā nervu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perifēras

 

 

 

sistēmā

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neiropātijas,

 

cerebrovasku-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reibonis, parestēzijas

lāri traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un dizestēzijas,

 

koma, runas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rakstīšanas

 

 

valodas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paralīze

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parēze,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amnēzija

 

 

 

 

Acu bojājumi

acu bojājumi,

 

katarakta

 

aklums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neskaidra redze,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fotofobija

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausu

un

labirinta

troksnis ausīs

 

pavājināta

 

neirosensors

dzirdes

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

dzirde

 

 

kurlums

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds

 

 

 

 

funkcijas

išēmiski

 

koronārāssirds

mazspēja,

izsvīdums

novirzes

 

traucējumi

 

 

 

artērijas

traucējumi,kambaru

 

perikardā

ehokardiogrā-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

aritmijas

un

 

fijā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sirdsdarbības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

apstāšanās,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

supraventriku-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lāras

aritmijas,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kardiomiopā-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tijas,

novirzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EKG,

kambaru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertrofija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sirdsklauves,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sirdsdarbības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ātruma un pulsa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

novirzes

no

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

normas

 

 

 

 

Asinsvadu

sistēmashipertensija

trombemboliski

unekstremitāšu

 

 

 

traucējumi

 

 

 

išēmiski

traucējumi,dziļo

 

vēnu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipotensīvi

 

 

tromboze,

šoks,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asinsvadu

 

 

infarkts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana,

perifēro

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asinsvadu traucējumi

 

 

 

 

 

 

Elpošanas

sistēmas

plaušu

parenhīmaselpošanas

 

akūts

 

 

traucējumi, krūšu

 

slimības,

 

aizdusa,mazspēja,

 

respiratorā

 

 

kurvja

un

videnes

 

izsvīdums

pleirā,elpceļu

 

distresa

 

 

slimības

 

 

 

klepus,

 

faringīts,slimības, astma

sindroms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aizlikts

deguns

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iekaisumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

 

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

 

Retāk

 

 

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu traktacaureja, slikta

kuņģa-zarnu

trakta

akūts

 

unaizkuņģa

 

 

traucējumi

 

 

 

dūša

darbības

traucējumu

hronisks

 

dziedzera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pazīmes

 

 

 

unpankreatīts,

 

pseidocista,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

simptomi,

 

vemšana,

peritonīts,

 

subileuss

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sāpes kuņģa-zarnupaaugstināts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traktā un

 

vēderā,amilāzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuņģa-zarnu traktalīmenis asinīs,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iekaisuma

 

slimības,paralītisks

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuņģa-zarnu

traktaileuss,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana,

 

kuņģa-gastroezofagālā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zarnu trakta čūlas unatviļņa slimība,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perforācija,

 

ascīts,kuņģa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stomatīts

un

čūlas,iztukšošanās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aizcietējums,

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dispepsijas

pazīmes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un

simptomi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meteorisms,

vēdera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uzpūšanās

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

distensija,

 

 

šķidri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izkārnījumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žultsnovirzes aknu

žultsvadu

 

slimības,

 

venookluzīva

aknu mazspēja

 

 

 

 

 

 

 

hepatocelulārs

 

aknu

slimība,

 

 

izvades

sistēmasfunkcionālajos

 

 

traucējumi

 

 

 

testos

bojājums un hepatīts,

 

aknu

artērijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

holestāze un dzelte

 

tromboze

 

 

Ādas un

zemādas

izsitumi,

 

 

nieze,dermatīts,

 

toksiska

Stīvensa-

 

audu bojājumi

 

alopēcija,

 

 

pinnes,fotosensitivitāte

epidermas

Džonsona

 

 

 

 

 

 

 

 

pastiprināta svīšana

 

nekrolīze

sindroms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Laiela

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sindroms)

 

 

Skeleta-muskuļu un

artralģija,

 

muguraslocītavu

 

 

 

 

 

saistaudu

sistēmas

 

sāpes,

 

muskuļubojājumi

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

krampji,

 

 

sāpes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ekstremitātēs

 

 

 

 

 

 

 

Nieru

 

 

unnieru darbībasnieru

mazspēja,hemolītiski

 

 

 

nefropātija,

 

urīnizvades

 

 

 

traucējumi

akūta

 

 

nieruurēmiskais

 

 

 

hemorāģisks

 

sistēmas

traucējumi

mazspēja,

 

toksiskasindroms,

 

 

 

cistīts

 

 

 

 

 

 

 

 

nefropātija,

 

nieruanūrija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kanāliņu

 

nekroze,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

novirzes

 

 

urīna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

analīzēs,

 

oligūrija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urīnpūšļa

 

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urīnizvadkanāla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

simptomi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

 

 

 

dismenoreja

un

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

dzemdes

 

 

 

 

 

un krūts slimības

 

 

 

 

 

asiņošana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

 

Nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

 

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

 

drudzis,

sāpes un

ķermeņa

masas

kritieni,

čūla,palielināts

 

traucējumi

 

 

 

 

un

 

diskomforts,

 

samazināšanās,

spiedoša

sajūtataukaudu

 

reakcijas

 

 

astēniski

stāvokļi,

gripai

līdzīgakrūškurvī,

daudzums

 

ievadīšanas

 

vietā

 

 

tūska,

ķermeņaslimība,

 

samazinātas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

temperatūras

 

paaugstināts

kustību spējas,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uztveres

traucējumi,laktāta

 

slāpes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paaugstināts

 

dehidrogenāzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sārmainās

fosfatāzeslīmenis

asinīs,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

asinīs,uzbudinājuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ķermeņa

 

masassajūta,

slikta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

palielināšanās

 

pašsajūta,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vairāku

orgānu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mazspēja,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

spiediena

sajūta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krūškurvī,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

temperatūras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nepanesamība

 

 

 

Traumas,

 

 

primāra transplantāta

 

 

 

 

saindēšanās

un

ar

 

disfunkcija

 

 

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolima zāļu formu aizstāšana. Saistībā ar to ziņots par vairākiem transplantāta tremes gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos nieru transplantācijas pacientiem, kuri saņēma Envarsus, visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (vismaz 2% pacientu) bija trīce, cukura diabēts, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, urīnceļu infekcija, hipertensija, BK vīrusa infekcija, nieru darbības traucējumi, caureja, toksicitāte pret dažādiem līdzekļiem un toksiska nefropātija, turklāt visas šīs blakusparādības attiecīgajā pacientu populācijā tika novērotas uz imūnsupresīvas terapijas fona. Visumā nav novērotas nozīmīgas nevēlamo blakusparādību atšķirības, kuru rašanos saista ar Envarsus lietošanu vienu reizi dienā un takrolima ātras darbības kapsulu (Prograf) lietošanu.

Klīniskajos pētījumos aknu transplantācijas pacientiem, kuri saņēma Envarsus, visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (vismaz 2% pacientu) bija trīce, galvassāpes, nogurums, hiperkaliēmija, hipertensija, nieru mazspēja, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, reibonis, C hepatīts, muskuļu spazmas, sēnīšu infekcija, leikopēnija, sinusīts un urīnceļu infekcijas, turklāt visas šīs blakusparādības attiecīgajā pacientu populācijā tika novērotas uz imūnsupresīvas terapijas fona. Tāpat kā nieru transplantācijas recipientiem, arī šajā gadījumā nav novērotas nozīmīgas nevēlamo blakusparādību atšķirības, kuru rašanos saista ar Envarsus lietošanu vienu reizi dienā un takrolima ātras darbības kapsulu (Prograf) lietošanu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Bijuši vairāki ziņojumi par nejaušiem takrolima pārdozēšanas gadījumiem. Ziņots par tādiem simptomiem kā trīce, galvassāpes, slikta dūša un vemšana, infekcijas,

nātrene, letarģija, urīnvielas slāpekļa satura asinīs, seruma kreatinīna un alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās.

Specifisks antidots terapijai ar takrolimu nav pieejams. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un simptomātiska terapija.

Ņemot vērā tā lielo molekulmasu, slikto šķīdību ūdenī un plašo saistīšanos ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, tiek uzskatīts, ka takrolims nav dializējams. Atsevišķiem pacientiem ar ļoti augstu zāļu līmeni plazmā hemofiltrācija vai diafiltrācija bija efektīva toksiskās koncentrācijas samazināšanai. Iekšķīgas saindēšanās gadījumā var palīdzēt kuņģa skalošana un/vai adsorbentu (piemēram, aktivētās ogles) lietošana, ja tos lieto neilgi pēc pārdozēšanas.

Jāatzīmē gan, ka nav bijusi tieša pieredze ar Envarsus pārdozēšanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, kalcineirīna inhibitori, ATĶ kods: L04AD02

Darbības mehānisms

Molekulārajā līmenī takrolima iedarbība tiek nodrošināta, saistoties ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), kas ir atbildīga par vielas iekššūnu uzkrāšanos. FKBP12-takrolima komplekss specifiski un konkurējoši saistās ar kalcineirīnu un aizkavē to, nomācot kalcija atkarīgu T-šūnu signālu pārvadi, tādējādi traucējot citokīnu gēnu komplekta transkripciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Takrolims ir ļoti spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kam pierādīta aktivitāte in vitro un in vivo eksperimentos.

Takrolims galvenokārt inhibē citotoksisku limfocītu veidošanos, kas ir galvenokārt atbildīgi par transplantāta tremi. Takrolims nomāc T-šūnu aktivēšanu un T-līdzētājšūnu atkarīgu B-šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, -3, un γ-interferona) veidošanos un interleikīna-2 receptora ekspresiju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīnisko pētījumu rezultāti, kas veikti, lietojot takrolimu (Envarsus) vienu reizi dienā

Nieru transplantācija

Envarsus un Prograf efektivitāte un drošums, lietojot abus kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu (MMF) un kortikosteroīdiem, un IL-2 receptoru antagonistu atbilstoši aprūpes standartam. tika salīdzināti randomizētā, dubultaklā, divkāršmaskētā pētījumā 543 pirmreizējiem nieres transplantāta recipientiem.

Pacientu procentuālais īpatsvars ar vienu vai vairāk nekā vienu epizodi par aizdomām par tremi un ārstētu tremi 360 dienu pētījuma laikā Envarsus grupā bija 13,8% (N=268) pacientu un Prograf grupā 15,6% pacientu (N=275). Pētījuma 360 dienu laikā centrāli noteikts un ar biopsiju apstiprināts akūtu tremju rādītājs (biopsy-confirmed acute rejection, BPAR) Envarsus grupā bija 13,1% (N=268) un Prograf grupā 13,5% (N=275). Efektivitātes trūkuma rādītājs, vērtējot pēc kombinētā mērķa kritērija, kas definēts kā nāve, transplantāta zaudēšana, centrāli noteikta BPAR un tālākas novērošanas neiespējamība, bija 18,3% Envarsus grupā un 19,6% Prograf grupā. Atšķirība starp ārstēšanas grupām (Envarsus - Prograf) bija -1,35% (95% ticamības intervāls [-7,94%, 5,27%]). Ārstēšanas izraisītas nevēlamās blakusparādības ar letālām sekām novēroja 1,8% Envarsus pacientu un 2,5% Prograf pacientu.

Envarsus un Prograf efektivitāte un drošums, lietojot abus kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu (MMF) vai mikofenolāta nātriju (MS) un kortikosteroīdiem, tika salīdzināta 324 stabiliem nieres transplantāta recipientiem. Pētījuma 360 dienu laikā lokāli noteikts, ar biopsiju apstiprināts akūtu tremju (biopsy-confirmed acute rejection, BPAR) rādītājs Envarsus grupā (N=162) pēc terapijas maiņas no Prograf ar devu attiecību 1:0,7 (mg:mg) bija 1,2% un Prograf terapijas grupā (N=162) tas

bija 1,2%. Efektivitātes trūkuma rādītājs, vērtējot pēc kombinētā mērķa kritērija, kas definēts kā nāve, transplantāta zaudēšana, lokāli noteikta BPAR un tālākas novērošanas neiespējamība, bija 2,5% gan Envarsus, gan Prograf grupā. Atšķirība starp ārstēšanas grupām (Envarsus - Prograf) bija 0% (95% ticamības intervāls [-4,21%, 4,21%]). Neveiksmīgas ārstēšanas rādītājs, izmantojot to pašu kombinēto mērķa kritēriju ar centrāli noteiktu BPAR, bija 1,9% Envarsus grupā un 3,7% Prograf grupā (95% ticamības intervāls [-6,51%, 2,31%]). Ārstēšanas izraisītas blakusparādības ar letālām sekām novēroja

1,2% Envarsus pacientu un 0,6% Prograf pacientu.

Aknu transplantācija

Envarsus un takrolima ātras darbības kapsulu farmakokinētiku, efektivitāti un drošumu, lietojot tos kombinācijā ar kortikosteroīdiem, salīdzināja 117 aknu transplantāta recipientiem, no kuriem 88 saņēma Envarsus. Pirmreizējas aknu transplantācijas pētījumā 29 pacienti saņēma Envarsus. Pētījuma 360 dienu laikā, ar biopsiju apstiprinātu akūtu tremju rādītājs Envarsus grupā un takrolima ātras darbības zāļu grupā nozīmīgi neatšķīrās. Kopējais ārstēšanas izsauktu letālu nevēlamo blakusparādību rādītājs apvienotajā pirmreizēju un stabilu aknu transplantāta recipientu populācijā Envarsus grupā un takrolima ātras darbības zāļu grupā nozīmīgi neatšķīrās.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot pēc maltītes, Envarsus perorālā biopieejamība samazinājās; lietojot uzreiz pēc augsta tauku satura maltītes, uzsūkšanās pakāpe samazinājās par 55% un maksimālā koncentrācija plazmā samazinājās par 22%. Tāpēc Envarsus parasti jālieto tukšā dūšā, lai nodrošinātu maksimālo uzsūkšanos.

Pierādīts, ka cilvēkiem takrolims uzsūcas visā kuņģa-zarnu traktā. Pieejamais takrolims parasti uzsūcas ātri. Envarsus, ir takrolima ilgstošās darbības zāļu forma ar garāku uzsūkšanās profilu pēc iekšķīgas lietošanas un vidējo laiku līdz maksimālajai koncentrācijai asinīs (Cmax), kas ir apmēram 6 stundas (tmax).

Uzsūkšanās ir mainīga, un vidējā iekšķīgi lietojama takrolima biopieejamība ir 20-25% robežās (individuālas robežas pieaugušiem pacientiem ir 6%-43%). Iekšķīgi lietojama Envarsus biopieejamība ir apmēram par 40% augstāka nekā ātras darbības takrolima zāļu formas (Prograf) tādas pašas devas biopieejamība nieru transplantācijas pacientiem.

Lietojot Envarsus, tika novērota augstāka Cavg (~50%), mazākas maksimālās/minimālās koncentrācijas svārstības (Cmax/Cmin) un garāks Tmax, salīdzinot gan ar takrolima ātras darbības zāļu formu (Prograf), gan takrolima zāļu formu lietošanai vienu reizi dienā (Advagraf). Lietojot Envarsus tabletes, vidējās Cmax vērtības, procentuālās svārstību pakāpes un procentuālās novirzes pakāpes vērtības bija būtiski mazākas.

Pastāv spēcīga korelācija starp Envarsus AUC un minimālo līmeni asinīs līdzsvara stāvoklī. Tādēļ minimālās koncentrācijas noteikšana asinīs nodrošina labu sistēmiskās iedarbības vērtējumu.

In vitro testu rezultāti neliecināja par iespējamu devu dempinga risku in vivo saistībā ar alkohola lietošanu.

Izkliede

Cilvēkam takrolima izkliedi pēc intravenozas infūzijas var raksturot kā divfāzisku.

Sistēmiskajā asinsritē takrolims cieši saistās ar eritrocītiem, radot kopējo asins/plazmas koncentrācijas izkliedes attiecību apmēram 20:1. Plazmā takrolims plaši (>98,8%) saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt seruma albumīnu un α-1-skābo glikoproteīnu.

Takrolims plaši izplatās organismā. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī atbilstoši koncentrācijai plazmā ir aptuveni 1300 l (veseliem indivīdiem). Attiecīgie dati atbilstoši asinīm bija vidēji 47,6 l.

Biotransformācija

Takrolims plaši metabolizējas aknās, galvenokārt ar citohroma P450-3A4 starpniecību. Takrolims arī nozīmīgi metabolizējas zarnu sieniņā. Konstatēti vairāki metabolīti. Tikai vienam no tiem in vitro pierādīta imūnsupresīva iedarbība, līdzīga kā takrolimam. Citiem metabolītiem piemīt tikai vāja imūnsupresīva iedarbība, vai tā nepiemīt vispār. Sistēmiskajā asinsritē konstatējams tikai viens no neaktīviem metabolītiem zemā koncentrācijā. Tādēļ metabolīti neveicina takrolima farmakoloģisko aktivitāti.

Eliminācija

Takrolims ir viela ar zemu klīrensu. Veseliem indivīdiem vidējais kopējais organisma klīrenss, ko aprēķina pēc koncentrācijas asinīs, bija 2,25 l/st. Pieaugušiem aknu, nieru un sirds transplantācijas pacientiem novēroja attiecīgi 4,1 l/st., 6,7 l/st. un 3,9 l/st. rādītājus. Tiek uzskatīts, ka tādi faktori kā zems hematokrīta un olbaltumvielu līmenis, kā rezultātā rodas palielināta nesaistīta takrolima frakcija, vai kortikosteroīdu inducēts pastiprināts metabolisms izraisa lielāku klīrensu pēc transplantācijas.

Takrolima eliminācijas pusperiods ir ilgs un mainīgs. Veseliem indivīdiem vidējais eliminācijas pusperiods no asinīm ir aptuveni 30 stundas.

Pēc intravenozas un iekšķīgas ar 14C iezīmēta takrolima lietošanas, lielākā radioaktīvās vielas daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Aptuveni 2% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu. Mazāk par 1% neizmainīta takrolima konstatēja urīnā un izkārnījumos, kas liecina, ka takrolims gandrīz pilnīgi metabolizējas pirms eliminācijas: žults ir galvenais eliminācijas ceļš.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos ar žurkām un paviāniem noteica, ka galvenie takrolima toksiskās ietekmes mērķa orgāni ir nieres un aizkuņģa dziedzeris. Žurkām novēroja toksisku takrolima ietekmi uz nervu sistēmu un acīm. Trušiem pēc takrolima intravenozas ievadīšanas novēroja atgriezenisku kardiotoksisku ietekmi.

Toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja žurkām un trušiem un to izraisīja tikai devas, kas izraisīja arī būtisku toksicitāti mātītēm. Žurkām toksiskas devas pavājināja mātīšu reproduktīvo funkciju, tajā skaitā dzemdības, un pēcnācējiem novēroja samazinātu dzimšanas ķermeņa masu, dzīvotspēju un augšanu.

Žurkām novēroja negatīvu takrolima ietekmi uz tēviņu auglību, samazināta spermatozoīdu skaita un kustīguma veidā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Hipromeloze

Laktozes monohidrāts

Makrogols 6 000

Poloksamērs 188

Magnija stearāts

Vīnskābe (E334)

Butilēts hidroksitoluols (E321)

Dimetikons 350

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

30 mēneši.

Pēc alumīnija folijas apvalka noņemšanas: 45 dienas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā alumīnija folijas apvalkā. Sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH blisteri, kas satur 10 ilgstošās darbības tabletes: 3 blisteri ir iepakoti kopā alumīnija folijas apvalkā un satur desikantu.

Iepakojuma lielumi: 30, 60 un 90 ilgstošās darbības tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Itālija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

0,75mg

1mg

4mg

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/003

EU/1/14/935/006

EU/1/14/935/009

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas: 18.07.2014

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas