Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – Zāļu apraksts - J05A

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEpclusa
ATĶ kodsJ05A
Vielasofosbuvir / velpatasvir
RažotājsGilead Sciences International Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Epclusa 400 mg/100 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg sofosbuvīra (Sofosbuvirum) un 100 mg velpatasvīra (Velpatasvirum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Sārta, rombveida apvalkotā tablete 20 mm x 10 mm izmērā ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „7916” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Epclusa ir paredzēts lietošanai hroniska C hepatīta (CHV) ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Epclusa terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi CHV pacientu ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā Epclusa deva ir viena tablete iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

1. tabula. Ieteicamā ārstēšana un ilgums visiem CHV genotipiem

Pacientu populācijaa

Ārstēšana un ilgums

 

Epclusa 12 nedēļas.

Pacienti bez cirozes un pacienti ar

3. genotipa inficētiem pacientiem ar kompensētu cirozi var

kompensētu cirozi

apsvērt ribavirīna pievienošanu (skatīt 5.1. apakšpunktu)

 

 

 

Pacienti ar dekompensētu cirozi

Epclusa + ribavirīns 12 nedēļas

a. Ietver pacientus ar cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) vienlaicīgu infekciju un pacientus ar CHV recidīvu pēc aknu transplantācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot kombinācijā ar ribavirīnu, skatiet arī ribavirīnu saturošu zāļu aprakstu.

Ja ribavirīns ir sadalīts divās dienas devās un tiek lietots kopā ar pārtiku, ir ieteicamas šādas devas:

2. tabula: Norādījumi par ribavirīna devām, ja to lieto kopā ar Epclusa pacientiem ar dekompensētu cirozi

Pacients

Ribavirīna deva

B klases dekompensēta ciroze pēc

1000 mg dienā pacientiem, kuru svars ir < 75 kg, un 1200 mg dienā

Child-Pugh-Turcotte skalas (CPT)

pacientiem, kuru svars ir ≥ 75 kg

pirms transplantācijas:

 

C klases ciroze pēc CPT pirms

Ja sākuma devas 600 mg panesamība ir laba, to var palielināt līdz ne

transplantācijas

vairāk kā 1000/1200 mg (1000 mg pacientiem ar ķermeņa masu

 

< 75 kg un 1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 75 kg). Ja sākuma

B vai C klase pēc CPT pēc

devas panesamība nav laba, deva jāsamazina atbilstoši klīniskajām

transplantācijas

indikācijām, pamatojoties uz hemoglobīna rādītājiem

Ja ribavirīns tiek lietots 3. genotipa inficētiem pacientiem ar kompensētu cirozi (pirms vai pēc transplantācijas), ribavirīna ieteicamā deva ir 1000/1200 mg (1000 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 75 kg un 1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu ≥ 75 kg).

Informāciju par ribavirīna devu izmaiņām skatīt ribavirīnu saturošo zāļu aprakstā.

Pacienti jāapmāca, ka, ja 3 stundu laikā pēc devas lietošanas sākas vemšana, jālieto vēl viena Epclusa tablete. Ja vemšana sākas vairāk nekā 3 stundas pēc devas lietošanas, papildu Epclusa deva nav jālieto (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja Epclusa deva ir izlaista un pagājušas mazāk nekā 18 stundas pēc parastā lietošanas laika, pacientiem jānorāda lietot tableti, cik drīz vien iespējams, un pēc tam lietot nākamo devu ierastajā laikā. Ja pagājušas vairāk nekā 18 stundas, pacientiem jānorāda nogaidīt un pēc tam lietot nākamo Epclusa devu ierastajā laikā. Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst lietot dubultu Epclusa devu.

Pacienti, kuriem iepriekš neefektīva ir bijusi NS5A saturoša terapija

Var apsvērt Epclusa + ribavirīna lietošanu 24 nedēļas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav paredzēta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Epclusa devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama. Epclusa drošums un efektivitāte nav vērtēta, lietojot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) vai ar nieru slimību terminālā stadijā (ESRD), kam nepieciešama hemodialīze (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Epclusa devas pielāgošana pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C klase pēc CPT) nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Epclusa drošums un efektivitāte ir vērtēta, lietojot pacientiem ar B klases cirozi pēc CPT, bet nav vērtēta, lietojot pacientiem ar C klases cirozi pēc CPT (skatīt 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Epclusa drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Pacienti jāinformē, ka tablete jānorij vesela kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rūgtās garšas dēļ apvalkoto tableti nav ieteicams košļāt vai sasmalcināt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana kopā ar spēcīgiem P-gp un spēcīgiem CYP induktoriem

Zāles, kuras ir spēcīgi P-glikoproteīna (P-gp) vai spēcīgi citohroma P450 (CYP) induktori (rifampicīns, rifabutīns, asinszāle [Hypericum perforatum], karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns). Vienlaicīga lietošana ar tām būtiski samazina sofosbuvīra vai velpatasvīra koncentrāciju plazmā un var samazināt Epclusa efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Epclusa nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām sofosbuvīru saturošām zālēm.

Smaga bradikardija un sirds blokāde

Lietojot sofosbuvīru kombinācijā ar citu tiešas iedarbības pretvīrusu līdzekli un vienlaicīgi amiodaronu kopā ar citām sirdsdarbību palēninošām zālēm vai bez tām, ir ziņots par smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumiem. Mehānisms nav noteikts.

Sofosbuvīra un tiešas iedarbības pretvīrusu līdzekļu (direct-acting antivirals — DAA) klīniskās izpētes laikā vienlaicīga amiodarona lietošana bija ierobežota. Gadījumi ir potenciāli dzīvībai bīstami, tādēļ pacientiem, kuri lieto Epclusa, amiodaronu drīkst lietot tikai tad, ja ir citu alternatīvu antiaritmisko līdzekļu terapijas nepanesība vai tā ir kontrindicēta.

Ja vienlaicīga amiodarona lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, uzsākot lietot Epclusa, pacientus ieteicams rūpīgi uzraudzīt. Pacienti, kuriem noteikts augsts bradiaritmijas risks, 48 stundas nepārtraukti jāuzrauga atbilstošos klīniskos apstākļos.

Amiodarona garā eliminācijas pusperioda dēļ arī pacientiem, kuri dažu pēdējo mēnešu laikā ir pārtraukuši amiodarona lietošanu un sāks lietot Epclusa, jāveic atbilstoša uzraudzība.

Visi pacienti, kas lieto Epclusa kombinācijā ar amiodaronu un citām zālēm, kuras palēnina sirdsdarbību, vai bez tām, jābrīdina arī par bradikardijas un sirds blokādes simptomiem un jānorāda, ka to parādīšanās gadījumā nekavējoties jāvēršas pēc medicīniskas konsultācijas.

Pacienti, kuriem iepriekš neefektīva ir bijusi NS5A saturoša terapija

Nav klīnisko datu, kuri apstiprinātu sofosbuvīra/velpatasvīra efektivitāti, ārstējot pacientus, kuriem neefektīva ir izrādījusies citu NS5A inhibitoru saturoša terapija. Tomēr, ņemot vērā ar rezistenci pret NS5A saistītos variantus (NS5A resistance associated variants — RAV), ko tipiski konstatē pacientiem, kuriem neveiksmīga ir izrādījusies citu NS5A inhibitoru saturoša terapija, velpatasvīra in vitro farmakoloģiju un ārstēšanas iznākumu, lietojot sofosbuvīru/velpatasvīru ar NS5A iepriekš neārstētiem pacientiem ar sākotnējiem NS5A RAV ASTRAL pētījumos, ārstēšanu ar Epclusa + RBV 24 nedēļu garumā var apsvērt pacientiem, kuriem neefektīva ir izrādījusies NS5A saturoša terapija un kuri tiek uzskatīti par tādiem, kuriem ir augsts slimības klīniskās progresēšanas risks un nav alternatīvu ārstēšanas iespēju.

Nieru darbības traucējumi

Epclusa devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama. Epclusa drošums un efektivitāte nav vērtēta, lietojot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) vai ESRD, kam nepieciešama hemodialīze. Lietojot Epclusa kombinācijā ar ribavirīnu, skatiet arī ribavirīna zāļu aprakstā esošo informāciju par pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar mēreniem P-gp induktoriem vai mēreniem CYP induktoriem

Zāles, kuras ir mēreni P-gp vai mēreni CYP induktori (piemēram, okskarbazepīns, modafinils vai efavirenzs), var samazināt sofosbuvīra vai velpatasvīra koncentrāciju plazmā un samazināt Epclusa terapeitisko iedarbību. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ar Epclusa nav ieteicama (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar atsevišķām HIV pretretrovīrusu shēmām

Konstatēts, ka Epclusa pastiprina tenofovīra iedarbību, īpaši ja to lieto kopā ar HIV shēmu, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu un farmakokinētikas pastiprinātāju (ritonavīru vai kobicistatu). Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums, lietojot vienlaicīgi ar Epclusa un farmakokinētikas pastiprinātāju, nav pierādīts. Jāņem vērā iespējamie riski un ieguvumi, kas saistīti ar vienlaicīgu Epclusa un fiksētas devas kombinācijas tableti, kas satur elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/ tenofovīra disoproksila fumarātu, vai tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu kombinācijā ar papildinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., atazanavīru vai darunavīru), it īpaši pacientiem ar palielinātu nieru disfunkcijas risku. Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar Epclusa lieto elvitegravīru/ kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra disoproksila fumarātu un papildinātu HIV proteāzes inhibitoru, jāuzrauga ar tenofovīru saistītās nevēlamās blakusparādības. Ieteikumus par nieru funkcijas uzraudzību skatiet tenofovīra disoproksila fumarāta, emtricitabīna/ tenofovīra disoproksila fumarāta vai elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta zāļu aprakstā.

CHV/BHV (B hepatīta vīruss) vienlaicīga infekcija

Saņemti ziņojumi par B hepatīta vīrusa (BHV) reaktivācijas gadījumiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu lietošanas laikā vai pēc tam. Dažkārt šie gadījumi beigušies letāli. Pirms ārstēšanas sākšanas visiem pacientiem jāveic BHV skrīnings. Ar BHV/CHV inficētiem pacientiem ir BHV reaktivācijas risks, tāpēc tie jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.

CPT C klases ciroze

Pacientiem ar CPT C klases cirozi Epclusa drošums un efektivitāte nav vērtēta (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kuriem ir veikta aknu transplantācija

Epclusa drošums un efektivitāte, lietojot CHV infekcijas ārstēšanai pacientiem pēc aknu transplantācijas, nav vērtēta. Ārstējot ar Epclusa ieteiktajās devās (skatīt 4.2. apakšpunktu), ir jāņem vērā iespējamo ieguvumu un risku novērtējums katram pacientam individuāli.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā Epclusa satur sofosbuvīru un velpatasvīru, Epclusa lietošanas laikā ir iespējama jebkura mijiedarbība, kas ir konstatēta katrai šai aktīvajai vielai atsevišķi.

Epclusa iespējamā ietekme uz citām zālēm

Velpatasvīrs ir zāļu transportvielas P-gp, krūts vēža rezistences proteīna, organiskos anjonus transportējošo polipeptīdu (OATP) 1B1 un OATP1B3 inhibitors. Lietojot Epclusa vienlaicīgi ar zālēm, kuras ir šo transportvielu substrāti, ir iespējama šo zāļu iedarbības pastiprināšanās. Mijiedarbības ar sensitīviem P-gp (digoksīns), BCRP (rosuvastatīns) un OATP (pravastatīns) substrātiem piemērus skatīt 3. tabulā.

Citu zāļu iespējamā ietekme uz Epclusa

Sofosbuvīrs un velpatasvīrs ir zāļu transportvielu P-gp un BCRP substrāti. Velpatasvīrs ir arī zāļu transportvielas OATP1B substrāts. In vitro ir konstatēts lēns velpatasvīra metabolisms CYP2B6, CYP2C8 un CYP3A4 ietekmē. Zāles, kuras ir spēcīgi P-gp induktori vai spēcīgi CYP2B6, CYP2C8 vai CYP3A4 induktori (piem., rifampicīns, rifabutīns, asinszāle, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns), var samazināt sofosbuvīra un velpatasvīra koncentrāciju plazmā un samazināt sofosbuvīra/velpatasvīra terapeitisko iedarbību. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ar Epclusa ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zāles, kuras ir mēreni P-gp induktori vai mēreni CYP induktori (piemēram, okskarbazepīns, modafinils vai efavirenzs), var samazināt sofosbuvīra vai

velpatasvīra koncentrāciju plazmā un samazināt Epclusa terapeitisko iedarbību. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ar Epclusa nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kuras inhibē P-gp vai BCRP, var palielināt sofosbuvīra vai velpatasvīra koncentrāciju plazmā. Zāles, kuras inhibē OATP, CYP2B6, CYP2C8 vai CYP3A4, var palielināt velpatasvīra koncentrāciju plazmā. Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība ar Epclusa, kurā kā mediatori darbojas P-gp, BCRP, OATP vai CYP450 inhibitori, nav sagaidāma; Epclusa drīkst lietot vienlaikus ar P-gp, BCRP, OATP un CYP inhibitoriem.

Pacienti, kas tiek ārstēti ar K vitamīna antagonistiem

Tā kā ārstēšanas laikā ar Epclusa var izmainīties aknu darbība, ieteicama rūpīga starptautiskās normalizētās attiecības (INR) rādītāju uzraudzība.

Epclusa mijiedarbība ar citām zālēm

3. tabulā attēlota zināmā vai iespējamā klīniski nozīmīgā zāļu mijiedarbība (kur pēc mazāko kvadrātu metodes aprēķinātās vidējās ģeometriskās vērtības [geometric least squares mean — GLSM] 90% ticamības intervāls [TI] atradās „↔”, pārsniedza „↑” vai nesasniedza „↓” iepriekš definētās mijiedarbības robežas). Aprakstītajai zāļu mijiedarbībai par pamatu izmantoti vai nu sofosbuvīra/velpatasvīra pētījumi, vai velpatasvīra un sofosbuvīra kā atsevišķu vielu pētījumi, vai arī prognozētā zāļu mijiedarbība, kura ir iespējama, lietojot sofosbuvīru/velpatasvīru. Tabula neietver visus iespējamos variantus.

3. tabula. Epclusa mijiedarbība ar citām zālēm

 

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

 

 

Zāles atbilstoši terapeitiskajām

Vidējā attiecība (90% ticamības

 

 

grupām/iespējamajam

intervāls)a,b

 

 

 

Ieteikumi par vienlaicīgu

mijiedarbības mehānismam

Aktīvā viela

Cmax

AUC

Cmin

lietošanu ar Epclusa

SKĀBES SEKRĒCIJU MAZINOŠI LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palielinoties pH, samazinās

 

 

 

 

 

velpatasvīra šķīdība.

 

 

 

 

 

Paredzams, ka zāles, kuras

 

 

 

 

 

palielina kuņģa pH, samazinās

 

 

 

 

 

velpatasvīra koncentrāciju.

Antacīdi

 

 

 

 

 

piem., alumīnija vai magnija

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Starp antacīda un Epclusa

hidroksīds, kalcija karbonāts

Paredzams:

 

 

 

lietošanu ieteicams ievērot

 

↔ Sofosbuvīrs

 

 

 

4 stundu pārtraukumu.

(palielina kuņģa pH)

↓ Velpatasvīrs

 

 

 

 

H2 receptoru antagonisti

 

 

 

 

 

Famotidīns

Sofosbuvīrs

 

H2 receptoru antagonistus var

(40 mg vienreizēja

 

 

 

 

lietot vienlaicīgi vai dažādos

deva)/sofosbuvīrs/velpatasvīrs

 

 

 

 

laikos ar Epclusa devā, kas nav

(400/100 mg vienreizēja deva)c

 

 

 

 

lielāka par devu, kas atbilst

Famotidīns, lietojot vienlaicīgi ar

 

 

 

 

40 mg famotidīna divas reizes

 

 

 

 

dienā.

Velpatasvīrs

 

Epclusad

 

 

 

0,80

0,81

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,70;

(0,71;

 

 

Cimetidīnse

 

0,91)

0,91)

 

 

 

 

 

 

 

Nizatidīnse

 

 

 

 

 

Ranitidīnse

 

 

 

 

 

(palielina kuņģa pH)

 

 

 

 

 

Famotidīns

Sofosbuvīrs

 

 

(40 mg vienreizēja

 

0,77

0,80

 

 

deva)/sofosbuvīrs/velpatasvīrs

 

(0,68;

(0,73;

 

 

(400/100 mg vienreizēja deva)c

 

0,87)

0,88)

 

 

 

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

 

 

Zāles atbilstoši terapeitiskajām

Vidējā attiecība (90% ticamības

 

 

grupām/iespējamajam

intervāls)a,b

 

 

 

Ieteikumi par vienlaicīgu

mijiedarbības mehānismam

Aktīvā viela

 

Cmax

AUC

Cmin

lietošanu ar Epclusa

Famotidīns, lietojot 12 stundas

Velpatasvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pirms Epclusad

 

 

 

 

 

 

(palielina kuņģa pH)

 

 

 

 

 

 

Protonu sūkņa inhibitori

 

 

 

 

 

 

Omeprazols

Sofosbuvīrs

 

 

Nav ieteicams lietot kopā ar

(20 mg vienreizēja deva)/

 

 

0,66

0,71

 

protonu sūkņa inhibitoriem. Ja

sofosbuvīrs/velpatasvīrs

 

 

(0,55;

(0,60;

 

ir nepieciešams lietot kopā,

(400/100 mg vienreizēja deva

 

 

0,78)

0,83)

 

Epclusa jālieto kopā ar uzturu

tukšā dūšā)c

 

 

 

 

 

un jāieņem 4 stundas pirms

 

 

 

 

 

 

protonu sūkņa inhibitoriem

Omeprazols, lietojot vienlaicīgi

Velpatasvīrs

 

 

 

 

maksimālās devās, kas atbilst

ar Epclusad

 

 

0,63

0,64

 

20 mg omeprazola

 

 

 

(0,50;

(0,52;

 

 

Lansoprazolse

 

 

0,78)

0,79)

 

 

Rabeprazolse

 

 

 

 

 

 

Pantoprazolse

 

 

 

 

 

 

Esomeprazolse

 

 

 

 

 

 

(palielina kuņģa pH)

 

 

 

 

 

 

Omeprazols

Sofosbuvīrs

 

 

 

(20 mg vienreizēja deva)/

 

 

0,79

 

 

 

sofosbuvīrs/velpatasvīrs

 

 

(0,68;

 

 

 

(400/100 mg vienreizēja deva

 

 

0,92)

 

 

 

pēc ēšanas)c

 

 

 

 

 

 

Omeprazols, lietojot 4 stundas

 

 

 

 

 

 

Velpatasvīrs

 

 

 

pēc Epclusad

 

 

0,67

0,74

 

 

(palielina kuņģa pH)

 

 

(0,58;

(0,63;

 

 

 

 

0,78)

0,86)

 

 

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

Amiodarons

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Lietojiet tikai, ja citas

 

Ietekme uz amiodarona, velpatasvīra un

alternatīvas nav pieejamas. Ja

 

sofosbuvīra koncentrāciju nav zināma.

šīs zāles lieto kopā ar Epclusa,

 

 

 

 

 

 

ieteicama rūpīga uzraudzība

 

 

 

 

 

 

(skatīt 4.4. un

 

 

 

 

 

 

4.8. apakšpunktu).

Digoksīns

Ir pētīta tikai mijiedarbība ar velpatasvīru.

Epclusa lietošana vienlaicīgi ar

 

Paredzams:

 

 

 

digoksīnu var palielināt

 

↔ Sofosbuvīrs

 

 

 

digoksīna koncentrāciju.

Digoksīns (0,25 mg vienreizēja

Ietekme uz velpatasvīra iedarbību nav

Lietojot vienlaicīgi ar Epclusa,

deva)f/velpatasvīrs (100 mg

pētīta

 

 

 

jāievēro piesardzība, un ir

vienreizēja deva)

Paredzams:

 

 

 

ieteicama digoksīna

 

↔ Velpatasvīrs

 

 

 

terapeitiskās koncentrācijas

(inhibē P-gp)

 

 

 

 

 

uzraudzība.

Konstatēts:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Digoksīns

 

 

 

 

 

 

1,9

1,3

 

 

 

 

 

(1,7;

(1,1;

 

 

 

 

 

2,1)

1,6)

 

 

 

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

 

 

Zāles atbilstoši terapeitiskajām

Vidējā attiecība (90% ticamības

 

 

grupām/iespējamajam

intervāls)a,b

 

 

 

Ieteikumi par vienlaicīgu

mijiedarbības mehānismam

Aktīvā viela

 

Cmax

AUC

Cmin

lietošanu ar Epclusa

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

 

Dabigatrāna eteksilāts

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Lietojot dabigatrāna eteksilātu

 

Paredzams:

 

 

 

vienlaicīgi ar Epclusa,

 

↑ Dabigatrāns

 

 

 

ieteicama klīniskā uzraudzība,

 

↔ Sofosbuvīrs

 

 

 

lai atklātu asiņošanas vai

 

↔ Velpatasvīrs

 

 

 

anēmijas pazīmes.

(inhibē P-gp)

 

 

 

 

 

Koagulācijas testa veikšana

 

 

 

 

 

 

palīdz identificēt pacientus ar

 

 

 

 

 

 

palielinātu asiņošanas risku

 

 

 

 

 

 

pastiprinātas dabigatrāna

 

 

 

 

 

 

iedarbības dēļ.

K vitamīna antagonisti

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

 

Lietojot visus K vitamīna

 

 

 

 

 

 

antagonistus, ieteicams veikt

 

 

 

 

 

 

rūpīgu INR uzraudzību. Tas ir

 

 

 

 

 

 

saistīts ar aknu darbības

 

 

 

 

 

 

izmaiņām ārstēšanas laikā ar

 

 

 

 

 

 

Epclusa.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

Karbamazepīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Epclusa ir kontrindicēts

Fenitoīns

Paredzams:

 

 

 

lietošanai kopā ar

Fenobarbitāls

↓ Sofosbuvīrs

 

 

 

karbamazepīnu, fenobarbitālu

 

↓ Velpatasvīrs

 

 

 

un fenitoīnu, spēcīgiem P-gp

(Inducē P-gp un

 

 

 

 

 

un CYP induktoriem (skatīt

CYP)

 

 

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

Okskarbazepīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Paredzams, ka Epclusa

 

Paredzams:

 

 

 

lietošana vienlaicīgi ar

 

↓ Sofosbuvīrs

 

 

 

okskarbazepīnu samazina

(Inducē P-gp un CYP)

↓ Velpatasvīrs

 

 

 

sofosbuvīra un velpatasvīra

 

 

 

 

 

 

koncentrāciju, samazinot

 

 

 

 

 

 

Epclusa terapeitisko iedarbību.

 

 

 

 

 

 

Vienlaicīga lietošana nav

 

 

 

 

 

 

ieteicama (skatīt

 

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

Ketokonazols

Ir pētīta tikai mijiedarbība ar velpatasvīru.

Epclusa vai ketokonazola

 

Paredzams:

 

 

 

devas pielāgošana nav

 

↔ Sofosbuvīrs

 

 

 

nepieciešama.

Ketokonazols (200 mg divas

Ietekme uz ketokonazola iedarbību nav

 

reizes dienā)/velpatasvīrs

pētīta

 

 

 

 

(100 mg vienreizēja deva)d

Paredzams:

 

 

 

 

 

↔ Ketokonazols

 

 

 

 

 

Konstatēts:

 

 

 

 

 

(Inhibē P-gp un CYP)

Velpatasvīrs

 

 

 

 

 

1,3

1,7

 

 

Itrakonazolse

 

 

(1,0;

(1,4;

 

 

 

 

1,6)

2,2)

 

 

Vorikonazolse

 

 

 

 

 

 

Posakonazolse

 

 

 

 

 

 

Izavukonazolse

 

 

 

 

 

 

 

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

 

 

Zāles atbilstoši terapeitiskajām

Vidējā attiecība (90% ticamības

 

 

grupām/iespējamajam

intervāls)a,b

 

 

 

 

Ieteikumi par vienlaicīgu

mijiedarbības mehānismam

Aktīvā viela

Cmax

 

AUC

Cmin

lietošanu ar Epclusa

ANTIMIKOBAKTERIĀLI LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Rifampicīns (600 mg reizi

Ietekme uz rifampicīna iedarbību nav

Epclusa ir kontrindicēts

dienā)/sofosbuvīrs (400 mg

pētīta.

 

 

 

 

lietošanai kopā ar

vienreizēja deva)d

Paredzams:

 

 

 

 

rifampicīnu — spēcīgu P-gp un

 

 

 

 

 

CYP induktoru (skatīt

(Inducē P-gp un CYP)

↔ Rifampicīns

 

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

Konstatēts:

 

 

 

 

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

 

 

 

0,23

 

0,28

 

 

 

 

(0,19;

 

(0,24;

 

 

 

 

0,29)

 

0,32)

 

 

Rifampicīns (600 mg vienu reizi

Ietekme uz rifampicīna iedarbību nav

 

dienā)/velpatasvīrs (100 mg

pētīta.

 

 

 

 

 

vienreizēja deva)

Paredzams:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Inducē P-gp un CYP)

↔ Rifampicīns

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konstatēts:

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasvīrs

0,29

 

0,18

 

 

 

 

(0,23;

 

(0,15;

 

 

 

 

0,37)

 

0,22)

 

 

Rifabutīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Epclusa ir kontrindicēts

Rifapentīns

Paredzams:

 

 

 

 

lietošanai kopā ar rifabutīnu —

 

↓ Sofosbuvīrs

 

 

 

 

spēcīgu P-gp un CYP

 

↓ Velpatasvīrs

 

 

 

 

induktoru (skatīt

(Inducē P-gp un CYP)

 

 

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

Paredzams, ka Epclusa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lietošana vienlaicīgi ar

 

 

 

 

 

 

rifapentīnu samazina

 

 

 

 

 

 

sofosbuvīra un velpatasvīra

 

 

 

 

 

 

koncentrāciju, samazinot

 

 

 

 

 

 

Epclusa terapeitisko iedarbību.

 

 

 

 

 

 

Vienlaicīga lietošana nav

 

 

 

 

 

 

ieteicama (skatīt

 

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: REVERSĀS TRANSKRIPTĀZES INHIBITORI

Tenofovīra disoproksila fumarāts

Konstatēts, ka Epclusa pastiprina tenofovīra iedarbību (inhibē P-gp).

 

Tenofovīra iedarbības (AUC un Cmax) pastiprināšanās bija aptuveni 40-80%

 

laikā, kad notika vienlaicīga ārstēšanas ar Epclusa un tenofovīra disoproksila

 

fumarātu/emtricitabīnu dažādu HIV shēmu ietvaros.

 

Pacienti, kuri vienlaicīgi ar Epclusa lieto tenofovīra disoproksila fumarātu, ir

 

jāuzrauga, lai savlaicīgi konstatētu tenofovīra disoproksila fumarāta

 

izraisītās nevēlamās blakusparādības. Ieteikumus par nieru funkcijas

 

uzraudzību skatīt tenofovīra disoproksila fumarātu saturošu zāļu aprakstā

 

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

 

 

Zāles atbilstoši terapeitiskajām

Vidējā attiecība (90% ticamības

 

 

grupām/iespējamajam

intervāls)a,b

 

 

 

Ieteikumi par vienlaicīgu

mijiedarbības mehānismam

Aktīvā viela

Cmax

AUC

Cmin

lietošanu ar Epclusa

Efavirenzs/emtricitabīns/teno-

Efavirenzs

Paredzams, ka Epclusa

fovīra disoproksila fumarāts

Sofosbuvīrs

 

lietošana vienlaicīgi ar

(600/200/300 mg/vienu reizi

 

1,2

 

 

efavirenzu/

dienā)/sofosbuvīrs/velpatasvīrs

 

(1,1;

 

 

emtricitabīnu/tenofovīra

(400/100 mg vienu reizi dienā)c, d

 

1,7)

 

 

disoproksila fumarātu

 

Velpatasvīrs

samazina velpatasvīra

 

 

0,53

0,47

0,43

koncentrāciju. Epclusa

 

 

(0,43;

(0,39;

(0,36;

lietošana vienlaicīgi ar terapiju,

 

 

0,64)

0,57)

0,52)

kurā tiek lietots efavirenzs, nav

 

 

 

 

 

ieteicama (skatīt

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

Emtricitabīns/rilpivirīns/teno-

Rilpivirīns

Epclusa vai

fovīra disoproksila fumarāts

Sofosbuvīrs

 

emtricitabīna/rilpivirīna/

(200/25/300 mg vienu reizi

Velpatasvīrs

tenofovīra disoproksila

dienā)/sofosbuvīrs/velpatasvīrs

 

 

 

 

fumarāta devas pielāgošana

(400/100 mg vienu reizi dienā)c, d

 

 

 

 

nav nepieciešama.

 

 

 

 

 

 

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: HIV PROTEĀZES INHIBITORI

 

 

Atazanavīrs, kas pastiprināts ar

Atazanavīrs

Epclusa, atazanavīra (kas

ritonavīru (300/100 mg vienu

 

 

 

1,4

pastiprināts ar ritonavīru) vai

reizi dienā) + emtricitabīns/

 

 

 

(1,2;

emtricitabīna/tenofovīra

tenofo-vīra disoproksila fumarāts

 

 

 

1,6)

disoproksila fumarāta devas

(200/300 mg vienu reizi

Ritonavīrs

 

pielāgošana nav nepieciešama.

dienā)/sofosbuvīrs/velpatasvīrs

 

 

 

1,3

 

(400/100 mg vienu reizi dienā)c, d

 

 

 

(1,5;

 

 

 

 

 

1,4)

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasvīrs

 

 

 

1,6

2,4

4,0

 

 

 

(1,4;

(2,2;

(3,6;

 

 

 

1,7)

2,6)

4,5)

 

 

 

 

 

 

 

Darunavīrs, kas pastiprināts ar

Darunavīrs

Epclusa, darunavīra (kas

ritonavīru (800 mg/100 mg vienu

Ritonavīrs

pastiprināts ar ritonavīru) vai

reizi dienā) + emtricitabīns/

Sofosbuvīrs

 

emtricitabīna/tenofovīra

tenofo-vīra disoproksila fumarāts

 

0,62

0,72

 

disoproksila fumarāta devas

(200/300 mg vienu reizi dienā)/

 

(0,54;

(0,66;

 

pielāgošana nav nepieciešama.

sofosbuvīrs/velpatasvīrs

 

0,71)

0,80)

 

 

(400/100 mg vienu reizi dienā)c, d

Velpatasvīrs

 

 

 

0,76

 

 

 

 

 

(0,65;

 

 

 

 

 

0,89)

 

 

 

Lopinavīrs, kas pastiprināts ar

Lopinavīrs

Epclusa, lopinavīra (kas

ritonavīru (4x200 mg/50 mg

Ritonavīrs

pastiprināts ar ritonavīru) vai

vienu reizi

Sofosbuvīrs

 

emtricitabīna/tenofovīra

dienā) + emtricitabīns/tenofo-

 

0,59

0,7

 

disoproksila fumarāta devas

vīra disoproksila fumarāts

 

(0,49;

(0,6;

 

pielāgošana nav nepieciešama.

(200/300 mg vienu reizi dienā)/

 

0,71)

0,8)

 

 

sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Velpatasvīrs

 

(400/100 mg vienu reizi dienā)c, d

 

0,70

 

1,6

 

 

 

(0,59;

 

(1,4;

 

 

 

0,83)

 

1,9)

 

 

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

 

 

Zāles atbilstoši terapeitiskajām

Vidējā attiecība (90% ticamības

 

 

grupām/iespējamajam

intervāls)a,b

 

 

 

Ieteikumi par vienlaicīgu

mijiedarbības mehānismam

Aktīvā viela

 

Cmax

AUC

Cmin

lietošanu ar Epclusa

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: INTEGRĀZES INHIBITORI

 

 

Raltegravīrs (400 mg divas

Raltegravīrs

 

Epclusa, raltegravīra vai

reizes

 

 

 

 

0,79

emtricitabīna/tenofovīra

dienā)g + emtricitabīns/tenofo-

 

 

 

 

(0,42;

disoproksila fumarāta devas

vīra disoproksila fumarāts

 

 

 

 

1,5)

pielāgošana nav nepieciešama.

(200/300 mg vienu reizi dienā)/

Sofosbuvīrs

 

 

 

sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Velpatasvīrs

 

 

(400/100 mg vienu reizi dienā)c, d

 

 

 

 

 

 

Elvitegravīrs/kobicistats/emtri-

Elvitegravīrs

 

Epclusa vai

citabīns/tenofovīra alafenamīda

Kobicistats

 

elvitegravīra/kobicistata/

fumarāts

 

 

 

 

2,0

emtrici-tabīna/tenofovīra

(150/150/200 mg/10 mg vienu

 

 

 

 

(1,7;

alafenamīda fumarāta devas

reizi dienā)/sofosbuvīrs/

 

 

 

 

2,5)

pielāgošana nav nepieciešama.

velpatasvīrs (400/100 mg vienu

Tenofovīra

 

 

 

reizi dienā)c, d

alafenamīds

 

 

 

 

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

Velpatasvīrs

 

 

 

 

 

1,3

1,5

1,6

 

 

 

 

(1,2;

(1,4;

(1,4;

 

 

 

 

1,5)

1,7)

1,8)

 

Elvitegravīrs/kobicistats/emtri-

Elvitegravīrs

 

Epclusa vai

citabīns/tenofovīra disoproksila

Kobicistats

 

elvitegravīra/kobicistata/

fumarāts

 

 

 

1,2

1,7

emtricitabīna/tenofovīra

(150/150/200 mg/300 mg vienu

 

 

 

(1,2;

(1,5;

disoproksila fumarāta devas

reizi dienā)/sofosbuvīrs/

 

 

 

1,3)

1,9)

pielāgošana nav nepieciešama.

velpatasvīrs (400/100 mg vienu

Sofosbuvīrs

 

 

 

reizi dienā)c, d

Velpatasvīrs

 

 

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

Dolutegravīrs (50 mg vienu reizi

Dolutegravīrs

 

Epclusa vai dolutegravīra

dienā)/sofosbuvīrs/

 

 

 

 

 

devas pielāgošana nav

Sofosbuvīrs

 

 

velpatasvīrs (400/100 mg vienu

 

 

nepieciešama.

 

 

 

 

 

reizi dienā)

Velpatasvīrs

 

 

ĀRSTNIECĪBAS AUGUS SATUROŠI UZTURA BAGĀTINĀTĀJI

 

 

Asinszāles (Hypericum

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

Epclusa ir kontrindicēts

perforatum) preparāti

Paredzams:

 

 

 

lietošanai kopā ar asinszāli —

 

↓ Sofosbuvīrs

 

 

 

spēcīgu P-gp un CYP

 

↓ Velpatasvīrs

 

 

 

induktoru (skatīt

(Inducē P-gp un CYP)

 

 

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

HMG-CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

 

 

 

 

Rosuvastatīns

Ir pētīta tikai mijiedarbība ar velpatasvīru.

Vienlaicīga Epclusa lietošana

 

Paredzams:

 

 

 

ar rosuvastatīnu palielina

 

↔ Sofosbuvīrs

 

 

 

rosuvastatīna koncentrāciju, un

Rosuvastatīns (10 mg vienreizēja

Konstatēts:

 

 

 

 

tādējādi pastāv lielāks

deva)/velpatasvīrs (100 mg vienu

Rosuvastatīns

 

 

miopātijas, tostarp

reizi dienā)d

 

 

2,6

2,7

 

rabdomiolīzes, risks.

 

 

 

(2,3;

(2,5;

 

Rosuvastatīnu vienlaicīgi ar

 

 

 

2,9)

2,9)

 

Epclusa var lietot devā, kas

(Inhibē OATP1B un BCRP)

Ietekme uz velpatasvīra iedarbību nav

nepārsniedz 10 mg.

pētīta

 

 

 

 

 

Paredzams:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvīrs

 

 

 

 

 

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

 

 

Zāles atbilstoši terapeitiskajām

Vidējā attiecība (90% ticamības

 

 

grupām/iespējamajam

intervāls)a,b

 

 

 

Ieteikumi par vienlaicīgu

mijiedarbības mehānismam

Aktīvā viela

 

Cmax

AUC

Cmin

lietošanu ar Epclusa

Pravastatīns

Ir pētīta tikai mijiedarbība ar velpatasvīru.

Epclusa vai pravastatīna devas

 

Paredzams:

 

 

 

pielāgošana nav nepieciešama.

 

↔ Sofosbuvīrs

 

 

 

 

Pravastatīns (40 mg vienreizēja

Konstatēts:

 

 

 

 

 

deva)/velpatasvīrs (100 mg vienu

Pravastatīns

 

 

 

reizi dienā)d

 

 

1,3

1,4

 

 

 

 

 

(1,1;

(1,2;

 

 

(Inhibē OATP1B)

 

 

1,5)

1,5)

 

 

Ietekme uz velpatasvīra iedarbību nav

 

 

pētīta

 

 

 

 

 

Paredzams:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvīrs

 

 

 

 

Citi statīni

Paredzams:

 

 

 

Nevar izslēgt mijiedarbību ar

 

↑ statīni

 

 

 

citiem HMG-CoA reduktāzes

 

 

 

 

 

 

inhibitoriem. Lietojot

 

 

 

 

 

 

vienlaicīgi ar Epclusa, ir

 

 

 

 

 

 

jānodrošina rūpīga uzraudzība,

 

 

 

 

 

 

lai savlaicīgi konstatētu statīnu

 

 

 

 

 

 

izraisītās nevēlamās

 

 

 

 

 

 

blakusparādības, un

 

 

 

 

 

 

nepieciešamības gadījumā ir

 

 

 

 

 

 

jāapsver statīnu devas

 

 

 

 

 

 

samazināšana.

NARKOTISKIE PRETSĀPJU

LĪDZEKĻI

 

 

 

 

Metadons

R-metadons

 

Epclusa vai metadona devas

(Uzturošā metadona terapija [no

 

 

 

 

 

pielāgošana nav nepieciešama.

30 līdz

S-metadons

 

 

130 mg/dienā])/sofosbuvīrs

 

 

 

 

 

 

(400 mg vienu reizi dienā)d

Sofosbuvīrs

 

 

 

 

 

 

 

1,3

 

 

 

 

 

 

(1,0;

 

 

 

 

 

 

1,7)

 

 

Metadons

Ir pētīta tikai mijiedarbība

ar sofosbuvīru.

 

 

Paredzams:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvīrs

 

 

 

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

 

 

 

 

Ciklosporīns

Ciklosporīns

 

 

Epclusa vai ciklosporīna devas

(600 mg vienreizēja

 

 

 

 

 

pielāgošana nav nepieciešama.

deva)/sofosbuvīrs (400 mg

Sofosbuvīrs

 

 

 

vienreizēja deva)f

 

 

2,5

4,5

 

 

 

 

 

(1,9;

(3,3;

 

 

 

 

 

3,5)

6,3)

 

 

Ciklosporīns

Ciklosporīns

 

 

 

(600 mg vienreizēja

 

 

 

0,88

 

 

deva)f/velpatasvīrs (100 mg

 

 

 

(0,78;

 

 

vienreizēja deva)d

 

 

 

1,0)

 

 

 

Velpatasvīrs

 

 

 

 

 

 

1,6

2,0

 

 

 

 

 

(1,2;

(1,5;

 

 

 

 

 

2,0)

2,7)

 

 

Takrolīms

 

 

 

Epclusa vai takrolīma devas

(5 mg vienreizēja

Takrolīms

 

0,73

1,1

 

pielāgošana nav nepieciešama.

deva)f/sofosbuvīrs (400 mg

 

 

(0,59;

(0,84;

 

 

vienreizēja deva)d

 

 

0,90)

1,4)

 

 

 

Sofosbuvīrs

 

 

 

 

 

 

0,97

1,1

 

 

 

 

 

(0,65;

(0,81;

 

 

 

 

 

1,4)

1,6)

 

 

 

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

 

Zāles atbilstoši terapeitiskajām

Vidējā attiecība (90% ticamības

 

grupām/iespējamajam

intervāls)a,b

 

 

 

mijiedarbības mehānismam

Aktīvā viela

 

Cmax

AUC

Cmin

Takrolīms

Ietekme uz velpatasvīra iedarbību nav

 

pētīta.

 

 

 

 

Paredzams:

 

 

 

 

↔ Velpatasvīrs

 

 

 

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Epclusa

IEKŠĶĪGI LIETOJAMI KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Norgestimāts/etinilestradiols

Norelgestro-

Nav nepieciešama iekšķīgi

(norgestimāts 0,180 mg/

mīns

 

 

 

lietojamo kontracepcijas

0,215 mg/0,25 mg/

 

 

 

 

līdzekļu devas pielāgošana.

etinilestradiols 0,025 mg)/

 

 

 

 

 

sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Norgestrels

 

 

 

 

1,2

1,2

 

 

 

 

(0,98;

(1,0;

 

 

 

 

1,5)

1,5)

 

 

Etinilestradi-

 

 

ols

 

 

 

 

Norgestimāts/etinilestradiols

Norelgestro-

 

(norgestimāts 0,180 mg/

mīns

 

 

 

 

0,215 mg/0,25 mg/

Norgestrels

 

etinilestradiols 0,025 mg)/

 

 

 

 

 

velpatasvīrs (100 mg vienu reizi

Etinilestradi-

 

dienā)d

ols

1,4

 

0,83

 

 

 

(1,2;

 

(0,65;

 

 

 

1,7)

 

1,1)

 

a.Vienlaicīgi ar vienām pētījuma zālēm vai pētījuma zāļu kombināciju lietoto zāļu farmakokinētisko rādītāju vidējā attiecība (90% TI). Nav ietekmes = 1,00.

b.Visi mijiedarbības pētījumi veikti veseliem brīvprātīgajiem.

c.Lietots kā Epclusa.

d.Nekonstatē farmakokinētisko mijiedarbību 70–143% robežās.

e.Šīs zāles ir vienā grupā, un tām ir līdzīga iespējamā mijiedarbība.

f.Bioekvivalence/ekvivalences robeža 80–125%.

g.Nekonstatē farmakokinētisko mijiedarbību 50–200% robežās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par sofosbuvīra, velpatasvīra vai Epclusa lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami.

Sofosbuvīrs

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Nav bijis iespējams pilnībā paredzēt sofosbuvīra iedarbības robežas žurkām, salīdzinājumā ar iedarbību cilvēkiem, lietojot ieteicamo klīnisko devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Velpatasvīrs

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka, iespējams, pastāv ietekme, kas saistīta ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības nolūkos Epclusa nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai sofosbuvīrs, sofosbuvīra metabolīti vai velpatasvīrs izdalās cilvēka pienā.

Pieejamie farmakokinētiskie dati dzīvniekiem liecina par velpatasvīra un sofosbuvīra metabolītu izdalīšanos pienā.

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Tāpēc Epclusa nevajadzētu lietot barojot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Dati par Epclusa ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu sofosbuvīra vai velpatasvīra ietekmi uz fertilitāti.

Ja vienlaicīgi ar Epclusa tiek lietots ribavirīns, ribavirīna zāļu aprakstā skatīt detalizētas rekomendācijas attiecībā uz grūtniecību, kontracepciju un barošanu ar krūti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Epclusa neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Epclusa drošuma izvērtējuma pamats bija apkopoti 3. fāzes klīniskā pētījuma dati par pacientiem ar 1., 2., 3., 4., 5. vai 6. genotipa CHV infekciju (ar kompensētu cirozi vai bez tās), tostarp 1035 pacientiem, kuri 12 nedēļas saņēma Epclusa.

Nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pilnībā pārtraukta 0,2% pacientu, un to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas jebkādas nevēlamas blakusparādības, bija 3,2% pacientu, kuri 12 nedēļas saņēma Epclusa. Klīniskajos pētījumos visbiežāk (biežums ≥ 10%) ziņotās, ārstēšanas izraisītās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri 12 nedēļas tika ārstēti ar Epclusa, bija galvassāpes, nogurums un slikta dūša. Šo un citu nevēlamo blakusparādību ziņošanas biežums placebo lietotāju grupā un Epclusa lietotāju grupā bija līdzīgs.

Pacienti ar dekompensētu cirozi

Epclusa drošuma profils ir vērtēts vienā atklātā pētījumā, kurā pacienti ar B klases cirozi pēc CPT skalas saņēma Epclusa 12 nedēļas (n = 90), Epclusa + RBV 12 nedēļas (n = 87) vai Epclusa

24 nedēļas (n = 90). Konstatētās nevēlamās blakusparādības atbilda sagaidāmajām dekompensētas aknu slimības klīniskajām sekām vai zināmajam ribavirīna toksicitātes profilam pacientiem, kuri lieto Epclusa kombinācijā ar ribavirīnu.

No 87 pacientiem, kuri tika ārstēti ar Epclusa + RBV 12 nedēļas, hemoglobīna pazemināšanās ārstēšanas laikā zem 10 g/dl un 8,5 g/dl tika konstatēta attiecīgi 23% un 7% pacientu. Nevēlamo blakusparādību dēļ ribavirīna lietošana tika pārtraukta 15% pacientu, kuri 12 nedēļas tika ārstēti ar Epclusa + RBV.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Sirds aritmijas

Lietojot sofosbuvīru kombinācijā ar citu tiešas iedarbības pretvīrusu līdzekli un vienlaicīgi amiodaronu un/vai citas sirdsdarbību palēninošas zāles, ir ziņots par smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumiem (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Lielākās dokumentētās sofosbuvīra un velpatasvīra devas bija attiecīgi vienreizēja 1200 mg deva un vienreizēja 500 mg deva. Lietojot šādas devas, pētījumos veseliem brīvprātīgajiem nenovēroja nelabvēlīgu ietekmi, un ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe bija līdzīga pacientiem placebo grupās. Lielāku devu/lielākas iedarbības ietekme nav zināma.

Nav pieejami specifiski antidoti lietošanai Epclusa pārdozēšanas gadījumā. Pēc pārdozēšanas pacientu nepieciešams novērot, lai izvērtētu iespējamo toksicitāti. Ārstēšana Epclusa pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošus pasākumus, ieskaitot vitālo pazīmju un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Ar hemodialīzes palīdzību iespējams efektīvi, ar izvades koeficientu 53%, izvadīt no organisma galveno sofosbuvīra cirkulējošo metabolītu GS-331007. Veicot hemodialīzi, velpatasvīrs, visticamāk, netiks būtiski izvadīts, jo velpatasvīrs izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: tiešas iedarbības pretvīrusu līdzeklis, ATĶ kods: J05AX69

Darbības mehānisms

Sofosbuvīrs inhibē CHV NS5B RNS-atkarīgo RNS polimerāzi, kurai ir būtiska loma vīrusa replikācijā, un iedarbojas uz visiem genotipiem. Sofosbuvīrs ir nukleotīdu priekšzāles, kas intracelulāri metabolizējas par farmakoloģiski aktīvu uridīna analoga trifosfātu (GS-461203), kas, savukārt, ar NS5B polimerāzes palīdzību var iekļauties CHV RNS un kļūt par ķēdes terminatoru. GS-461203 (sofosbuvīra aktīvais metabolīts) neinhibē ne cilvēka DNS un RNS polimerāzes, ne mitohondriju RNS polimerāzi.

Velpatasvīrs ir CHV inhibitors, kas iedarbojas uz CHV NS5A proteīnu, kuram ir būtiska loma gan RNS replikācijā, gan CHV virionu veidošanā. In vitro rezistences atlases un krusteniskās rezistences pētījumos konstatēts, ka velpatasvīra darbības veids ir iedarbība uz NS5A.

Pretvīrusu aktivitāte

Sofosbuvīra un velpatasvīra 50% efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības pret pilna garuma vai himēriskiem replikoniem, kas kodēja NS5B un NS5A secības laboratoriskajos celmos, ir norādītas

4.tabulā. Sofosbuvīra un velpatasvīra EC50 vērtību salīdzinājums ar klīniskajiem izolātiem ir redzams

5.tabulā.

4.tabula. Sofosbuvīra un velpatasvīra aktivitāte salīdzinājumā ar pilna garuma vai himēriskiem laboratoriskajiem replikoniem

Replikona

Sofosbuvīra EC50,

Velpatasvīra EC50, nMa

genotips

nMa

 

1a

0,014

1b

0,016

2a

0,005–0,016c

2b

15b

0,002–0,006c

3a

0,004

4a

0,009

4d

NA

0,004

5a

15b

0,021–0,054d

6a

14b

0,006–0,009

6e

NA

0,130d

NA = nav pieejams

a.Vidējā vērtība no vairākiem eksperimentiem ar to pašu laboratorisko replikonu.

b.Pārbaudēm tika izmantoti stabili, himēriski 1b replikoni, kuri pārnēsā 2b, 5a vai 6a genotipa NS5B gēnus.

c.Dati par pilna garuma NS5A replikonu vai himērisku NS5A replikonu, kuri pārnēsā pilna garuma NS5A gēnus, kas satur L31 vai M31 polimorfismus, dažādiem celmiem.

d.Dati par himērisku NS5A replikonu, kurš pārnēsā NS5A aminoskābes 9-184.

5. tabula. Sofosbuvīra un velpatasvīra aktivitātes salīdzinājums ar nepastāvīgiem replikoniem, kuri satur NS5A vai NS5B no klīniskiem izolātiem

Replikona

Replikoni, kuri satur NS5B no

Replikoni, kuri satur NS5A no

genotips

klīniskiem izolātiem

 

klīniskiem izolātiem

 

 

Klīnisko izolātu

Vidējais

Klīnisko izolātu

Vidējais

 

skaits

sofosbuvīra EC50,

skaits

velpatasvīra EC50,

 

 

nM (diapazons)

 

nM (diapazons)

1a

62 (29–128)

0,019

(0,011–0,078)

1b

102 (45–170)

0,012

(0,005–0,500)

2a

29 (14–81)

0,011

(0,006–0,364)

2b

NA

NA

0,002

(0,0003–0,007)

3a

81 (24–181)

0,005

(0,002–1,871)

4a

NA

NA

0,002

(0,001–0,004)

4d

NA

NA

0,007

(0,004–0,011)

4r

NA

NA

0,003

(0,002–0,006)

5a

NA

NA

0,005

(0,001–0,019)

6a

NA

NA

0,007

(0,0005–0,113)

6e

NA

NA

0,024

(0,005–0,433)

NA = nav pieejams

Cilvēka seruma klātbūtne 40% koncentrācijā neietekmēja sofosbuvīra anti-CHV aktivitāti, bet 13 reizes samazināja velpatasvīra anti-CHV aktivitāti pret 1a genotipa CHV replikoniem.

Vērtējot sofosbuvīru kombinācijā ar velpatasvīru, netika konstatēta antagonistiska iedarbība, mazinot CHV RNS līmeņus replikonu šūnās.

Rezistence

Šūnu kultūrā

Šūnu kultūrā tika izdalīti daudzu genotipu, tai skaitā 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a un 6a, CHV replikoni ar samazinātu jutību pret sofosbuvīru. Visos izmeklētajos replikonu genotipos samazināta jutība pret sofosbuvīru tika saistīta ar primāro NS5B S282T substitūcijas mutāciju. Tēmēta S282T substitūcijas mutaģenēze 1–6 genotipu replikonos izraisīja 2 līdz 18 kārtēju jūtības samazināšanos pret sofosbuvīru un samazināja replikācijas virālo kapacitāti par 89% līdz 99% salīdzinājumā ar atbilstošo savvaļas tipu. Bioķīmiskās analīzēs sofosbuvīra aktīvā trifosfāta (GS-461203) spēja inhibēt rekombinanto NS5B polimerāzi no genotipiem 1b, 2a, 3a un 4a, ekspresējot S282T substitūciju, bija samazināta, salīdzinot ar tā spēju inhibēt savvaļas tipa rekombinanto NS5B polimerāzi, par ko liecina 8,5- līdz 24-kārtējais 50% inhibējošās koncentrācijas (IC50) palielinājums.

Šūnu kultūrā in vitro tika izdalīti daudzu genotipu, tai skaitā 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a un 6a, CHV replikoni ar samazinātu jutību pret velpatasvīru. Varianti tika izdalīti ar NS5A rezistenci saistītajās pozīcijās 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 un 93. Ar rezistenci saistītie varianti (RSV), kuri tika izdalīti 2 vai vairāk genotipos, bija F28S, L31I/V un Y93H. Tēmēta zināmu NS5A RSV mutaģenēze parādīja, ka substitūcijas, kuras izraisa vairāk nekā 100-kārtēju jutības pret velpatasvīru samazinājumu, ir M28G, A92K un Y93H/N/R/W 1a genotipā un A92K 1b genotipā, C92T un Y93H/N 2b genotipā, Y93H

3. genotipā un L31V un P32A/L/Q/R 6. genotipā. Individuālās substitūcijas, kuras tika pārbaudītas 2a, 4a vai 5a genotipā, neizraisīja vairāk nekā 100-kārtēju jutības pret velpatasvīru samazinājumu. Šo variantu kombinācijām bieži tika konstatēts lielāks jutības pret velpatasvīru samazinājums nekā atsevišķiem RSV vieniem pašiem.

Klīniskajos pētījumos

Pētījumi, kuros piedalījās pacienti bez cirozes un pacienti ar kompensētu cirozi

Veicot apkopoto datu analīzi pacientiem bez cirozes vai ar kompensētu cirozi, kuri trijos 3. fāzes pētījumos 12 nedēļas saņēma Epclusa, 12 pacienti (2 ar 1. genotipu un 10 ar 3. genotipu) virusoloģiskas neefektivitātes dēļ atbilda rezistences analīzes veikšanai izvirzītajiem kritērijiem. Viens pacients, kuram pētījuma sākumā bija 3. genotipa CHV infekcija, pēc virusoloģiskas neefektivitātes atkārtoti inficējās ar 1a genotipa CHV un tika izslēgts no virusoloģiskās analīzes. Pacientiem ar 2., 4., 5. vai 6. genotipa CHV infekciju virusoloģiska neefektivitāte netika konstatēta.

No diviem augšminētajiem 1. genotipa pacientiem, kuriem tika konstatēta virusoloģiska neefektivitāte, vienam virusoloģiskās neefektivitātes konstatēšanas brīdī bija vīruss ar radušos NS5A RSV Y93N, bet otram bija vīruss ar radušos NS5A RSV L31I/V un Y93H. Abiem pacientiem pētījuma sākumā bija vīruss ar NS5A RSV. NS5B nukleozīdus inhibējoši (NI) RSV šiem diviem pacientiem neefektivitātes konstatācijas brīdī netika novēroti.

No 10 augšminētajiem 3. genotipa pacientiem, kuriem tika konstatēta virusoloģiska neefektivitāte, visiem desmit neefektivitātes konstatācijas brīdī novēroja Y93H (6 no viņiem Y93H radās pēc terapijas, bet 4 pacientiem Y93H bija pētījuma sākumā un pēc terapijas). NS5B NI RSV šiem

10 pacientiem neefektivitātes konstatācijas brīdī netika novēroti.

Pētījumi, kuros piedalījās pacienti ar dekompensētu cirozi

Vienā 3. fāzes pētījumā, kurā pacienti ar dekompensētu cirozi 12 nedēļas saņēma Epclusa + RBV, 3 pacienti (1 ar 1. genotipu un 2 ar 3. genotipu) virusoloģiskas neefektivitātes dēļ atbilda rezistences analīzes veikšanai izvirzītajiem kritērijiem. Nevienam no pacientiem ar 2. vai 4. genotipa CHV infekciju grupā, kurā pacienti 12 nedēļas lietoja Epclusa + RBV, virusoloģiska neefektivitāte netika konstatēta.

Vienīgajam pacientam, kuram bija 1. genotipa CHV, neefektivitātes konstatācijas brīdī nebija nedz NS5A, nedz NS5B RSV.

No 2 augšminētajiem 3. genotipa pacientiem, kuriem tika konstatēta virusoloģiska neefektivitāte, vienam neefektivitātes konstatācijas brīdī bija radies NS5A RSV Y93H. Vēl vienam pacientam bija vīruss ar Y93H pētījuma sākumā un virusoloģiska neefektivitāte, un arī viņam neefektivitātes konstatācijas brīdī nelielā daudzumā (< 5%) bija radušies NS5B NI RSV N142T un E237G. Par šo pacientu apkopotie farmakokinētikas dati liecināja par ārstēšanas režīma neievērošanu.

Šajā pētījumā 2 pacientiem, kuri 12 vai 24 nedēļas tika ārstēti ar Epclusa, nelietojot ribavirīnu, nelielos daudzumos (< 5%) radās NS5B S282T, kā arī L159F.

Sākotnējā stāvoklī konstatēto ar CHV rezistenci asociēto variantu ietekme uz ārstēšanas iznākumu

Pētījumi, kuros piedalījās pacienti bez cirozes un pacienti ar kompensētu cirozi

Tika veiktas analīzes, lai noteiktu saistību starp pirms terapijas konstatēto sākotnējā stāvokļa NS5A RSV un ārstēšanas iznākumu pacientiem bez cirozes vai ar kompensētu cirozi trīs 3. fāzes

klīniskajos pētījumos (ASTRAL-1, ASTRAL-2 un ASTRAL-3). No 1035 pacientiem, kuri šajos trīs 3. fāzes klīniskajos pētījumos tika ārstēti ar sofosbuvīru/velpatasvīru, NS5A RSV analīzē tika iekļauti 1023 pacienti; 7 pacienti tika izslēgti, jo viņiem nedz tika panākta noturīga virusoloģiskā atbildes reakcija (NVAR12), nedz tika konstatēta virusoloģiska neefektivitāte, un vēl 5 pacienti tika izslēgti neveiksmīgas NS5A gēnu sekvencēšanas dēļ. 3. fāzes pētījumu apkopotajā analīzē, 380 no 1023 (37%) pacientu vīrusam pētījuma sākumā bija NS5A RSV. Ar 2., 4. un 6. genotipa HCV inficētajiem pacientiem NS5A RSV izplatība bija lielāka (attiecīgi 70%, 63% un 52% gadījumu) nekā ar

1. genotipa (23%), 3. genotipa (16%) un 5. genotipa (18%) CHV inficētajiem pacientiem.

Pētījuma sākumā konstatētajiem RSV nebija būtiskas ietekmes uz NVAR12 rādītājiem pacientiem ar 1., 2., 4., 5. un 6. genotipa CHV infekciju (skatīt kopsavilkumu 6. tabulā). Pacientiem ar 3. genotipa infekciju un pētījuma sākumā konstatētu NS5A RSV Y93H bija zemāks NVAR12 rādītājs nekā pacientiem bez Y93H pēc 12 nedēļas ilgas ārstēšanas ar Epclusa (skatīt kopsavilkumu 7. tabulā). Pētījumā ASTRAL-3 Y93H RSV sākuma stāvoklī tika konstatēts 9% ar Epclusa ārstēto pacientu.

6. tabula. NVAR12 pacientiem ar vai bez sākuma stāvokļa NS5A RSV sadalījumā pa CHV genotipiem (pētījumos ASTRAL-1, ASTRAL-2 un ASTRAL-3)

 

 

 

Epclusa 12 nedēļas

 

 

1. genotips

3. genotips

2., 4., 5. vai

Kopā

 

 

 

 

6. genotips

 

Ar jebkuru

 

 

 

 

 

NS5A RSV

97% (73/75)

88%

(38/43)

100% (262/262)

98% (373/380)

pētījuma sākumā

 

 

 

 

 

Bez NS5A RSV

100% (251/251)

97%

(225/231)

100% (161/161)

99% (637/643)

pētījuma sākumā

 

 

 

 

 

7. tabula. NVAR12 pacientiem ar un bez Y93H pētījuma sākumā, 1% robežvērtība (rezistences analīzes populācijas kopa) ASTRAL-3

 

 

 

Epclusa 12 nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

Visi pacienti

Ar cirozi

Bez cirozes

 

(n = 274)

(n = 80)

(n = 197)

 

 

 

 

 

 

 

Kopumā

95,3%

(263/274)

91,3%

(73/80)

97,9%

(190/194)

95% CI

No 92,9% līdz 98,0%

No 82,8% līdz 96,4%

No 92,8% līdz 98,6%

 

 

 

 

 

 

 

NVAR ar Y93H

84,0%

(21/25)

50,0%

(2/4)

90,5%

(19/21)

95% CI

No 63,9% līdz 95,5%

No 6,8% līdz 93,2%

No 69,6% līdz 98,8%

 

 

 

 

 

 

 

NVAR bez Y93H

96,4%

(242/249)

93,4%

(71/76)

98,8%

(171/173)

95% CI

No 94,3% līdz 98,9%

No 85,3% līdz 97,8%

No 95,9% līdz 99,9%

 

 

 

 

 

 

 

3. fāzes pētījumos nevienam pacientam sākotnējā stāvokļa NS5B sekvencē NS5B NI RSV S282T netika konstatēts. NVAR12 tika panākts visiem 77 pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija NS5B NI RSV, tostarp N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I un S282G+V321I.

Pētījumi, kuros piedalījās pacienti ar dekompensētu cirozi (CPT B klase)

Tika veiktas analīzes, lai noteiktu saistību starp pirms terapijas konstatēto sākotnējā stāvokļa NS5A RSV un ārstēšanas iznākumu pacientiem ar dekompensētu cirozi vienā 3. fāzes pētījumā

(ASTRAL-4). No 87 pacientiem, kuri tika ārstēti ar Epclusa + RBV, NS5A RSV analīzē tika iekļauti 85 pacienti; 2 pacienti tika izslēgti, jo viņiem nedz tika panākta NVAR12, nedz tika konstatēta virusoloģiska neefektivitāte. No pacientiem, kuri 12 nedēļas tika ārstēti ar Epclusa + RBV, 29% (25/85) pacientu pētījuma sākumā bija vīruss ar NS5A RSV: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) un 50% (1/2) pacientu ar attiecīgi 1., 2., 3. un 4. genotipa CHV.

NVAR12 pacientiem ar vai bez sākotnējā stāvokļa NS5A RSV grupā, kurā pacienti 12 nedēļas lietoja Epclusa + RBV, ir parādīts 8. tabulā.

8. tabula. NVAR12 pacientiem ar vai bez sākuma stāvokļa NS5A RSV sadalījumā pa CHV genotipiem (pētījumā ASTRAL-4)

 

 

 

Epclusa + RBV 12 nedēļas

 

 

1. genotips

3. genotips

2. vai 4. genotips

Kopā

Ar jebkuru

 

 

 

 

 

NS5A RSV

100% (19/19)

50%

(1/2)

100% (4/4)

96% (24/25)

pētījuma sākumā

 

 

 

 

 

Bez NS5A RSV

98% (46/47)

91%

(10/11)

100% (2/2)

98% (58/60)

pētījuma sākumā

 

 

 

 

 

Vienīgajam 3. genotipa pacientam, kuram pētījuma sākumā bija NS5A RSV un kuram netika panākta NVAR12, pētījuma sākumā bija NS5A substitūcija Y93H; par šo pacientu apkopotie farmakokinētikas dati liecināja par ārstēšanas režīma neievērošanu.

Trīs pacientiem grupā, kurā pacienti 12 nedēļas lietoja Epclusa + RBV, pētījuma sākumā bija NS5B NI RSV (N142T un L159F), un visiem trīs pacientiem tika panākta NVAR12.

Krusteniskā rezistence

In vitro dati liecina, ka lielākā daļa NS5A RSV, kas liecina par rezistenci pret ledipasvīru un daklatasvīru, palika jutīgi pret velpatasvīru. Velpatasvīrs bija pilnībā aktīvs pret NS5B ar rezistenci pret sofosbuvīru saistīto substitūcijas mutāciju S282T, bet visas ar rezistenci pret velpatasvīru saistītās NS5A substitūcijas mutācijas bija pilnībā jutīgas pret sofosbuvīru. Gan sofosbuvīrs, gan velpatasvīrs saglabāja pilnu aktivitāti pret substitūcijas mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret citiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem ar atšķirīgu darbības mehānismu, piemēram, NS5B nenukleozīdu inhibitoriem un NS3 proteāžu inhibitoriem. Epclusa efektivitāte nav vērtēta pacientiem, kuriem iepriekš neefektīva ir izrādījusies cita, kādu no NS5A inhibitoriem saturoša, terapija.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Epclusa efektivitāte tika vērtēta trīs 3. fāzes pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar 1. līdz 6. genotipa CHV infekciju ar kompensētu cirozi vai bez tās, vienā 3. fāzes pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar 1. līdz 6. genotipa CHV infekciju ar dekompensētu cirozi un vienā 3. fāzes pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar CHV/HIV-1 vienlaicīgu infekciju ar 1. līdz 6. genotipa CHV infekciju (skatīt apkopojumu 9. tabulā).

9. tabula. Epclusa lietošanas pētījumi, kuros piedalījās pacienti ar 1., 2., 3., 4., 5. vai 6. genotipa CHV infekciju

Pētījums

Populācija

Pētījuma grupas

 

 

(Ārstēto pacientu skaits)

 

1., 2., 4., 5. un 6. genotips

Epclusa 12 nedēļas (624)

ASTRAL-1

TN un TE, bez cirozes vai ar

Placebo 12 nedēļas (116)

 

kompensētu cirozi

 

 

 

2. genotips

Epclusa 12 nedēļas (134)

ASTRAL-2

TN un TE, bez cirozes vai ar

SOF+RBV 12 nedēļas (132)

 

kompensētu cirozi

 

 

 

3. genotips

Epclusa 12 nedēļas (277)

ASTRAL-3

TN un TE, bez cirozes vai ar

SOF+RBV 24 nedēļas (275)

 

kompensētu cirozi

 

 

 

1., 2., 3., 4., 5. un 6. genotips

Epclusa 12 nedēļas (90)

ASTRAL-4

TN un TE, ar B klases dekompensētu

Epclusa + RBV 12 nedēļas (87)

 

cirozi pēc CPT skalas

Epclusa 24 nedēļas (90)

 

1., 2., 3., 4., 5. un 6. genotips

 

ASTRAL-5

TN un TE, bez cirozes vai ar

Epclusa 12 nedēļas (106)

kompensētu cirozi, ar CHV/HIV-1

 

 

 

vienlaicīgu infekciju

 

TN = neārstēti pacienti; TE = ārstēti pacienti (tostarp pacienti, kuriem neefektīva ir izrādījusies ārstēšana ar peginterferonu alfa + ribavirīnu ar CHV proteāzes inhibitoru vai bez tā)

Ribavirīna deva bija atkarīga no svara (1000 mg dienā, lietojot divās dalītās devās pacientiem ar svaru < 75 kg un 1200 mg pacientiem ar svaru ≥ 75 kg) un lietojot divās dalītās devās kombinācijā ar sofosbuvīru pētījumos ASTRAL-2 un ASTRAL-3 vai kombinācijā ar Epclusa pētījumā ASTRAL-4. Ribavirīna devu korekcijas tika veiktas saskaņā ar informāciju par ribavirīna ordinēšanu. Klīnisko pētījumu laikā CHV RNS līmeni serumā mērīja ar COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman CHV testu (versija 2.0) ar zemāko kvantifikācijas robežvērtību (LLOQ) 15 SV/ml. Primārais gala uzstādījums CHV izārstēšanas rādītāja noteikšanai bija noturīga virusoloģiskā atbildes reakcija (NVAR12), to definējot kā CHV RNS līmeni zem LLOQ 12 nedēļas pēc ārstēšanas beigām.

Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās pacienti bez cirozes un pacienti ar kompensētu cirozi Pieaugušie ar 1., 2., 4., 5. un 6. genotipa CHV infekciju ASTRAL-1 (pētījums 1138)

ASTRAL-1 bija randomizēts, dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums, kurā tika vērtēta

12 nedēļas ilga ārstēšana ar Epclusa salīdzinājumā ar 12 nedēļas ilgu placebo lietošanu pacientiem ar 1., 2., 4., 5. vai 6. genotipa CHV infekciju. Pacienti ar 1., 2., 4. vai 6. genotipa CHV infekciju pēc nejaušības principa attiecībā 5:1 tika iedalīti grupās, kurās pacienti 12 nedēļas lietoja Epclusa vai

12 nedēļas lietoja placebo. Dalībai Epclusa lietotāju grupā tika apstiprināti pacienti ar 5. genotipa CHV infekciju. Randomizāciju stratificēja pēc CHV genotipa (1., 2., 4., 6. un neskaidrs) un cirozes esamības vai neesamības.

Demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji Epclusa un placebo grupā bija līdzīgi. 740 ārstēto pacientu vidējais vecums bija 56 gadi (diapazons: no 18 līdz 82); 60% pacientu bija vīrieši; 79% bija baltās rases, 9% bija melnās rases; 21% pētījuma sākumā ķermeņa masas indekss bija vismaz

30 kg/m2; pacientu ar 1., 2., 4., 5. vai 6. genotipa CHV infekciju īpatsvars bija attiecīgi 53%, 17%, 19%, 5% un 7%; 69% bija IL28B alēles (CT vai TT) bez CC; 74% sākotnējā stāvokļa CHV RNS līmeņi bija vismaz 800 000 SV/ml; 19% bija kompensēta ciroze, un 32% bija iepriekš ārstēti.

10. tabulā ir parādīta NVAR12 pētījumā ASTRAL-1 sadalījumā pa CHV genotipiem. Placebo grupā NVAR12 netika panākta nevienam pacientam.

10. tabula. NVAR12 pētījumā ASTRAL-1 sadalījumā par CHV genotipiem

 

 

 

 

Epclusa 12 nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

Kopā

 

GT-1

 

GT-2

GT-4

GT-5

GT-6

 

(visi GT)

 

 

 

(n = 104)

(n = 116)

(n = 35)

(n = 41)

 

GT-1a

GT-1b

Kopā

 

(n = 624)

(n = 210)

(n = 118)

(n = 328)

 

 

 

 

NVAR12

99%

98%

99%

98%

100%

100%

97%

100%

(618/624)

(206/210)

(117/118)

(323/328)

(104/104)

(116/116)

(34/35)

(41/41)

 

Iznākums

pacientiem bez

NVAR12

 

 

 

 

 

 

Virusolo-

 

 

 

 

 

 

 

 

ģiskā

0/624

0/210

0/118

0/328

0/104

0/116

0/35

0/41

neveiksme

ārstēšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

laikā

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvsa

< 1%

< 1%

1%

1%

0/104

0/116

0/35

0/41

(2/623)

(1/209)

(1/118)

(2/327)

 

 

 

 

 

Citsb

1%

1%

0/118

1%

0/104

0/116

3%

0/41

(4/624)

(3/210)

(3/328)

(1/35)

 

 

 

 

 

GT = Genotips

a.Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b.Grupā „Citi” ir iekļauti pacienti, kuriem netika panākta NVAR12 un kuri neatbilda virusoloģiskās neefektivitātes kritērijiem.

Pieaugušie ar 2. genotipa CHV infekciju ASTRAL-2 (pētījums 1139)

ASTRAL-2 bija randomizēts, atklāts pētījums, kurā tika vērtēta 12 nedēļas ilga ārstēšana ar Epclusa salīdzinājumā ar 12 nedēļas ilgu ārstēšanu ar SOF+RBV pacientiem ar 2. genotipa CHV infekciju. Pacienti pēc nejaušības principa attiecībā 1:1 tika iedalīti grupās, kurās pacienti 12 nedēļas lietoja Epclusa vai 12 nedēļas lietoja SOF+RBV. Randomizāciju stratificēja pēc cirozes esamības vai neesamības un iepriekšējās ārstēšanas (neārstēti salīdzinājumā ar ārstētiem).

Demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji tika salīdzināti starp abām ārstēšanas grupām. 266 ārstēto pacientu vidējais vecums bija 58 gadi (diapazons: no 23 līdz 81); 59% pacientu bija vīrieši; 88% bija baltās rases, 7% bija melnās rases; 33% pētījuma sākumā ķermeņa masas indekss bija vismaz

30 kg/m2; 62% bija IL28B alēles (CT vai TT) bez CC; 80% sākotnējā stāvokļa CHV RNS līmeņi bija vismaz 800 000 SV/ml; 14% bija kompensēta ciroze, un 15% bija iepriekš ārstēti.

11. tabulā ir parādīta NVAR12 pētījumā ASTRAL-2.

11. tabula. NVAR12 pētījumā ASTRAL-2 (CHV 2. genotips)

 

Epclusa 12 nedēļas

SOF+RBV

 

(n = 134)

12 nedēļas

 

 

(n = 132)

NVAR12

99% (133/134)

94% (124/132)

Iznākums pacientiem bez NVAR12

 

 

Virusoloģiskā neveiksme

0/134

0/132

ārstēšanas laikā

 

 

Recidīvsa

0/133

5% (6/132)

Citsb

1% (1/134)

2% (2/132)

a.Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b.Grupā „Citi” ir iekļauti pacienti, kuriem netika panākta NVAR12 un kuri neatbilda virusoloģiskās neefektivitātes kritērijiem.

Ārstējot ar Epclusa 12 nedēļas, tika konstatēts statistisks pārsvars (p = 0,018) pār 12 nedēļas ilgu ārstēšanu ar SOF+RBV (ārstēšanas metožu atšķirības rādītājs +5,2%; 95% ticamības intervāls: no +0,2% līdz +10,3%).

Pieaugušie ar 3. genotipa CHV infekciju ASTRAL-3 (pētījums 1140)

ASTRAL-3 bija randomizēts, atklāts pētījums, kurā tika vērtēta 12 nedēļas ilga ārstēšana ar Epclusa salīdzinājumā ar 24 nedēļas ilgu ārstēšanu ar SOF+RBV pacientiem ar 3. genotipa CHV infekciju. Pacienti pēc nejaušības principa attiecībā 1:1 tika iedalīti grupās, kurās pacienti 12 nedēļas lietoja Epclusa vai 24 nedēļas lietoja SOF+RBV. Randomizāciju stratificēja pēc cirozes esamības vai neesamības un iepriekšējās ārstēšanas (neārstēti salīdzinājumā ar ārstētiem).

Demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji tika salīdzināti starp abām ārstēšanas grupām. 552 ārstēto pacientu vidējais vecums bija 52 gadi (diapazons: no 19 līdz 76); 62% pacientu bija vīrieši; 89% bija baltās rases, 9% bija aziāti, 1% bija melnās rases; 20% pētījuma sākumā ķermeņa masas indekss bija vismaz 30 kg/m2; 61% bija IL28B alēles (CT vai TT) bez CC; 70% sākotnējā stāvokļa CHV RNS līmeņi bija vismaz 800.000 SV/ml; 30% bija kompensēta ciroze, un 26% bija iepriekš ārstēti.

12. tabulā ir parādīta NVAR12 pētījumā ASTRAL-3.

12. tabula. NVAR12 pētījumā ASTRAL-3 (CHV 3. genotips)

 

Epclusa 12 nedēļas

SOF+RBV

 

(n = 277)

24 nedēļas

 

 

 

(n = 275)

NVAR12

95% (264/277)

80% (221/275)

Iznākums pacientiem bez NVAR12

 

 

 

Virusoloģiskā neveiksme

0/277

< 1% (1/275)

ārstēšanas laikā

 

 

 

Recidīvsa

4%

(11/276)

14% (38/272)

Citsb

1%

(2/277)

5% (15/275)

a.Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b.Grupā „Citi” ir iekļauti pacienti, kuriem netika panākta NVAR12 un kuri neatbilda virusoloģiskās neefektivitātes kritērijiem.

Ārstējot ar Epclusa 12 nedēļas, tika konstatēts statistisks pārsvars (p < 0,001) salīdzinājumā ar

24 nedēļas ilgu ārstēšanu ar SOF+RBV (ārstēšanas metožu atšķirības rādītājs +14,8%; 95% ticamības intervāls: no +9,6% līdz +20,0%).

NVAR12 noteiktās apakšgrupās ir parādīta 13. tabulā.

13. tabula. NVAR12 noteiktās apakšgrupās pētījumā ASTRAL-3 (CHV 3. genotips)

 

Epclusa

 

SOF+RBV

 

 

12 nedēļas

 

24 nedēļasa

 

NVAR12

Iepriekš neārstēti

Iepriekš ārstēti

Iepriekš neārstēti

Iepriekš ārstēti

 

(n = 206)

(n = 71)

(n = 201)

(n = 69)

Bez cirozes

98%

(160/163)

91% (31/34)

90%

(141/156)

71% (22/31)

Ar cirozi

93%

(40/43)

89% (33/37)

73%

(33/45)

58% (22/38)

a. Pieci pacienti, kuriem nebija datu par cirozes statusu, grupā, kurā pacienti 24 nedēļas lietoja SOF+RBV, tika izslēgti no šīs apakšgrupas analīzes.

Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās pacienti ar dekompensētu cirozi ASTRAL-4 (pētījums 1137)

ASTRAL-4 bija randomizēts, atklāts pētījums, kurā piedalījās pacienti ar 1., 2., 3., 4., 5. vai 6. genotipa CHV infekciju un B klases cirozi pēc CTP skalas. Pacienti pēc nejaušības principa attiecībā 1:1:1 tika iedalīti grupās, kurās pacienti 12 nedēļas lietoja Epclusa, 12 nedēļas lietoja

Epclusa + RBV vai 24 nedēļas lietoja Epclusa. Randomizāciju stratificēja pēc CHV genotipa (1., 2., 3., 4., 5., 6. un neskaidrs).

Demogrāfiskie un sākotnējā stāvokļa rādītāji terapijas grupās bija līdzīgi. 267 ārstēto pacientu vidējais vecums bija 59 gadi (diapazons: no 40 līdz 73); 70% pacientu bija vīrieši; 90% bija baltās rases, 6% bija melnās rases; 42% pētījuma sākumā ķermeņa masas indekss bija vismaz 30 kg/m2. Pacientu ar 1., 2., 3., 4. vai 6. genotipa CHV infekciju īpatsvars bija attiecīgi 78%, 4%, 15%, 3% un < 1%

(1 pacients). Dalībai netika apstiprināts neviens pacients ar 5. genotipa CHV infekciju. 76% pacientu bija IL28B alēles (CT vai TT) bez CC; 56% sākotnējā stāvokļa CHV RNS līmeņi bija vismaz

800 000 SV/ml, 55% bija iepriekš ārstēti; attiecīgi 90% un 95% pacientu pētījuma sākumā bija

B klases ciroze pēc CPT skalas un terminālas stadijas aknu slimības modeļa (MELD) rādītājs ≤ 15.

14.tabulā ir parādīta NVAR12 pētījumā ASTRAL-4 sadalījumā pa CHV genotipiem.

14.tabula. NVAR12 pētījumā ASTRAL-4 sadalījumā par CHV genotipiem

 

Epclusa

Epclusa + RBV

Epclusa

 

12 nedēļas

12 nedēļas

24 nedēļas

 

(n = 90)

(n = 87)

(n = 90)

NVAR12

83%

(75/90)

94% (82/87)

86%

(77/90)

kopumā

 

 

 

 

 

1. genotips

88%

(60/68)

96% (65/68)

92%

(65/71)

1a genotips

88%

(44/50)

94% (51/54)

93%

(51/55)

1b genotips

89%

(16/18)

100% (14/14)

88%

(14/16)

3. genotips

50%

(7/14)

85% (11/13)

50%

(6/12)

2., 4. un

100% (8/8)a

100% (6/6)b

86%

(6/7)c

6. genotips

 

 

 

 

 

a. n = 4 (2. genotipam) un n = 4 (4. genotipam)

b.n = 4 (2. genotipam) un n = 2 (4. genotipam)

c.n = 4 (2. genotipam), n = 2 (4. genotipam) un n = 1 (6. genotipam)

15.tabulā ir parādīts virusoloģiskais iznākums pacientiem ar 1. vai 3. genotipa CHV infekciju pētījumā ASTRAL-4.

Pacientiem ar 2., 4. vai 6. genotipa CHV infekciju virusoloģiska neefektivitāte netika konstatēta.

15. tabula. Virusoloģiskais iznākums pacientiem ar 1. un 3. genotipa CHV infekciju pētījumā ASTRAL-4

 

Epclusa 12 nedēļas

Epclusa + RBV 12 nedēļas

Epclusa 24 nedēļas

Virusoloģiska neefektivitāte (recidīvs vai neefektivitāte ārstēšanas laikā)

 

1a genotips

7% (5/68)

1% (1/68)

4% (3/71)

1a genotips

6% (3/50)

2% (1/54)

4% (2/55)

1b genotips

11% (2/18)

0% (0/14)

6% (1/16)

3. genotips

43% (6/14)

15% (2b/13)

42% (5c/12)

Citsd

5% (4/82)

2% (2/81)

5% (4/83)

a.Pacientiem ar 1. genotipa CHV infekciju virusoloģiska neefektivitāte ārstēšanas laikā netika konstatēta.

b.Vienam pacientam tika konstatēta virusoloģiska neefektivitāte ārstēšanas laikā. Par šo pacientu apkopotie farmakokinētikas dati liecināja par ārstēšanas režīma neievērošanu.

c.Vienam pacientam tika konstatēta virusoloģiska neefektivitāte ārstēšanas laikā.

d.Grupā „Citi” ir iekļauti pacienti, kuriem netika panākta NVAR12 un kuri neatbilda virusoloģiskās neefektivitātes kritērijiem.

CPT rādītāju sistēmā esošo parametru izmaiņas pacientiem, kam pētījumā ASTRAL-4 (visas 3 shēmas) panākta SVR12, ir parādītas 16. tabulā.

16. tabula: Izmaiņas CPT rādītāju parametros no sākotnējā stāvokļa līdz 12. un 24. nedēļai pēc ārstēšanas pacientiem, kuriem tika panākta SVR12, ASTRAL-4

 

Albumīns

Bilirubīns

INR

Ascīti

Encefalopātija

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa pēc ārstēšanas (N = 236), % (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts rādītājs

 

 

 

 

 

(Uzlabojums)

34,5% (79/229)

17,9% (41/229)

2,2% (5/229)

7,9% (18/229)

5,2% (12/229)

 

 

 

 

 

 

Bez izmaiņām

60,3%

76,4%

96,5%

89,1%

91,3%

 

(138/229)

(175/229)

(221/229)

(204/229)

(209/229)

 

 

 

 

 

 

Palielināts rādītājs

 

 

 

 

 

(Pasliktināšanās)

5,2% (12/229)

5,7% (13/229)

1,3% (3/229)

3,1% (7/229)

3,5% (8/229)

 

 

 

 

 

 

Nav vērtējuma

 

 

 

 

 

 

24. nedēļa pēc ārstēšanas (N

= 236), % (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts

 

 

 

 

 

rādītājs

39,4% (84/213)

16,4% (35/213)

2,3% (5/213)

15,0% (32/213)

9,4% (20/213)

(Uzlabojums)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bez izmaiņām

54,0%

80,8%

94,8%

81,2%

88,3%

 

(115/213)

(172/213)

(202/213)

(173/213)

(188/213)

Palielināts

 

 

 

 

 

rādītājs

6,6% (14/213)

2,8% (6/213)

2,8% (6/213)

3,8% (8/213)

2,3% (5/213)

(Pasliktināšanās)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nav vērtējuma

Piezīme: Ascītu sastopamība sākotnējā stāvoklī bija: 20% nav, 77% viegli/vidēji smagi, 3% smagi

Encefalopātijas sastopamība sākotnējā stāvoklī bija: 38% nav, 62% 1.-2. līmenis.

Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās pacienti ar CHV/HIV-1 vienlaicīgu infekciju ASTRAL-5 (pētījums 1202)

Pētījumā ASTRAL-5 tika vērtēta 12 nedēļas ilga ārstēšana ar Epclusa pacientiem ar 1., 2., 3. vai

4. genotipa CHV infekciju, kuriem bija HIV-1 vienlaicīga infekcija (bija atļauts iekļaut pacientus ar 5. un 6. genotipa CHV infekciju, bet šādi pacienti netika iekļauti). Pacientiem tika veikta stabila HIV-1 pretretrovīrusu terapija, kas ietvēra emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta vai abakavīra/lamivudīna lietošanu kopā ar proteāzes inhibitoru, kas pastiprināts ar ritonavīru (atazanavīru, darunavīru vai lopinavīru), rilpivirīnu, raltegravīru vai emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu/elvitegravīru/kobicistatu.

106 ārstēto pacientu vidējais vecums bija 57 gadi (diapazons: no 25 līdz 72 gadiem); 86% pacientu bija vīrieši; 51% bija baltās rases, 45% bija melnās rases; 22% pētījuma sākumā ķermeņa masas

indekss bija ≥ 30 kg/m2; 19 pacientiem (18%) bija kompensēta ciroze, un 29% bija iepriekš ārstēti. Kopējais vidējais CD4+ šūnu skaits bija 598 šūnas/μl (diapazons: 183−1513 šūnas/μl).

17. tabulā ir parādīta NVAR12 pētījumā ASTRAL-5 sadalījumā pa CHV genotipiem.

17. tabula. NVAR12 pētījumā ASTRAL-5 sadalījumā pa CHV genotipiem

 

 

 

Epclusa 12 nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopā

 

GT-1

 

 

GT-2

GT-3

GT-4

 

(visi GT)

 

 

 

 

(n = 11)

(n = 12)

(n = 5)

 

GT-1a

GT-1b

 

Kopā

 

(n = 106)

(n = 66)

(n = 12)

 

(n = 78)

 

 

 

NVAR12

95%

95%

92%

 

95%

100%

92%

100%

(101/106)

(63/66)

(11/12)

 

(74/78)

(11/11)

(11/12)

(5/5)

 

 

Iznākums pacientiem bez NVAR

 

 

 

 

 

 

 

Virusolo-

 

 

 

 

 

 

 

 

ģiskā

0/106

0/66

0/12

0/78

0/11

0/12

neveiksme

ārstēšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

laikā

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvsa

2%

3%

0/11

3%

0/11

0/11

(2/103)

(2/65)

(2/76)

 

 

 

 

 

Citsb

3%

2%

8%

3%

0/11

8%

(3/106)

(1/66)

(1/12)

(2/78)

(1/12)

 

 

 

GT = Genotips

a.Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b.Grupā „Citi” ir iekļauti pacienti, kuriem netika panākta NVAR12 un kuri neatbilda virusoloģiskās neefektivitātes kritērijiem.

NVAR12 tika panākts 19 no 19 pacientiem ar cirozi. Nevienam pacientam nebija HIV-1 simptomu saasināšanās pētījuma laikā, un ārstēšanās laikā CD4+ šūnu skaits bija stabils.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus sofosbuvīram vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska C hepatīta ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Gados vecāki cilvēki

Epclusa klīniskajos pētījumos piedalījās 156 65 gadus veci vai vecāki pacienti (12% no kopējā pacientu skaita 3. fāzes klīniskajos pētījumos). Ārstēšanas atbildes reakcijas rādītāji ≥ 65 gadus veciem pacientiem visās ārstēšanas grupās bija līdzīgi ārstēšanas atbildes reakcijas rādītājiem < 65 gadus veciem pacientiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Sofosbuvīra, GS-331007 un velpatasvīra farmakokinētiskās īpašības ir vērtētas veseliem pieaugušajiem un pacientiem ar hronisku C hepatītu. Pēc Epclusa perorālas lietošanas sofosbuvīrs ātri uzsūcās organismā, un maksimālā vidējā koncentrācija plazmā tika konstatēta 1 stundu pēc devas lietošanas. Vidējā maksimālā GS-331007 koncentrācija plazmā tika sasniegta 3 stundas pēc devas lietošanas. Vidējā maksimālā velpatasvīra koncentrācija plazmā tika konstatēta 3 stundas pēc devas lietošanas.

Vadoties pēc populācijas farmakokinētikas analīzes datiem pacientiem ar CHV infekciju, sofosbuvīra (n = 982), GS-331007 (n = 1428) un velpatasvīra (n = 1425) vidējā AUC0-24 vērtība stabilā stāvoklī bija attiecīgi 1260, 13 970 un 2970 ng•h/ml. Sofosbuvīra, GS-331007 un velpatasvīra Cmax vērtība stabilā stāvoklī bija attiecīgi 566, 868 un 259 ng/ml. Sofosbuvīra un GS-331007 AUC0-24 un Cmax vērtības bija līdzīgas veselām pieaugušām personām un pacientiem ar CHV infekciju. Salīdzinot ar

veselām personām (n = 331), velpatasvīra AUC0-24 un Cmax vērtības bija par attiecīgi 37% un 41% zemākas nekā pacientiem ar CHV infekciju.

Uztura ietekme

Kas attiecas uz zāļu lietošanu tukšā dūšā, vienas Epclusa devas lietošana kopā ar vidēja tauku satura (~600 kcal, 30% tauku) vai augsta tauku satura (~800 kcal, 50% tauku) maltīti izraisīja velpatasvīra AUC0-inf palielināšanos par attiecīgi 34% un 21% un velpatasvīra Cmax palielināšanos par attiecīgi 31% un 5%. Vidēja vai augsta tauku satura maltīte palielināja sofosbuvīra AUC0-inf par attiecīgi 60% un 78%, taču tai nebija būtiskas ietekmes uz sofosbuvīra Cmax. Vidēja vai augsta tauku satura maltīte neizmainīja GS-331007 AUC0-inf, bet attiecīgi par 25% un 37% samazināja tā Cmax. Atbildes reakcijas rādītāji 3. fāzes pētījumos pacientiem ar CHV infekciju, kuri saņēma Epclusa ar uzturu vai bez uztura, bija līdzīgi. Epclusa var lietot neatkarīgi no uztura.

Izkliede

Aptuveni 61–65% sofosbuvīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām un 1 μg/ml līdz 20 μg/ml intervālā zāļu saistīšanās notiek neatkarīgi no zāļu koncentrācijas. GS-331007 saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām ir minimāli izteikta. Veselām personām pēc vienreizējas 400 mg [14C]- sofosbuvīra devas [14C]-radioaktīvā izotopa asins un plazmas koncentrāciju attiecība bija aptuveni 0,7.

> 99,5% velpatasvīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, un 0,09 μg/ml līdz 1,8 μg/ml intervālā zāļu saistīšanās notiek neatkarīgi no zāļu koncentrācijas. Veselām personām pēc vienreizējas 100 mg [14C]-velpatasvīra devas [14C]-radioaktīvā izotopa asins un plazmas koncentrāciju attiecība bija intervālā no 0,52 līdz 0,67.

Biotransformācija

Sofosbuvīrs plaši metabolizējas aknās, veidojot farmakoloģiski aktīvu nukleozīdu analoga trifosfātu GS-461203. Metabolās aktivācijas ceļš ietver secīgu karboksilestera grupas hidrolīzi, ko katalizē cilvēka katepsīns A (CatA) vai karboksilesterāze 1 (CES1), un fosforamidāta šķelšanu ar histidīna triādes nukleotīdu saistošā proteīna 1 (HINT1) palīdzību, kam seko fosforilēšana, ko nodrošina pirimidīna nukleotīda biosintēzes ceļš. Defosforilēšanas rezultātā veidojas nukleozīdu metabolīts GS-331007, ko nav iespējams efektīvi refosforilēt un kam nepiemīt anti-CHV aktivitāte in vitro. Sofosbuvīrs un GS-331007 nav UGT1A1 substrāti vai inhibitori vai CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 enzīmi. Pēc vienas 400 mg perorālas [14C]-sofosbuvīra devas aptuveni > 90% no kopējās sistēmiskās iedarbības nodrošina GS-331007.

Velpatasvīrs ir CYP2B6, CYP2C8 un CYP3A4 substrāts ar lēnu metabolismu. Pēc vienreizējas 100 mg [14C]-velpatasvīra devas lielāko daļu (> 98%) radioaktivitātes plazmā veidoja pamatsavienojums. Cilvēka plazmā konstatētie metabolīti bija monohidroksilēts un demetilēts velpatasvīrs. Neizmainīts velpatasvīrs ir arī galvenais savienojums, kas tiek izvadīts ar fēcēm.

Eliminācija

Pēc vienreizējas, perorāli lietotas [14C]-sofosbuvīra 400 mg devas vidējā kopējā [14C]-radioaktivitātes atgūstamība bija lielāka par 92% — aptuveni 80% urīnā, 14% fēcēs un 2,5% izelpotajā gaisā. Lielāko daļu sofosbuvīra devas atgūstamību urīnā veidoja GS-331007 (78%), bet sofosbuvīru atguva 3,5%. Šie dati liecina, ka izdale caur nierēm ir nozīmīgākais GS-331007 eliminācijas ceļš. Vidējie terminālie sofosbuvīra un GS 331007 eliminācijas pusperiodi pēc Epclusa lietošanas bija attiecīgi 0,5 un

25 stundas.

Pēc vienreizējas, perorāli lietotas [14C]-velpatasvīra 100 mg devas vidējā kopējā [14C]-radioaktivitātes atgūstamība bija 95% — aptuveni 94% fēcēs un 0,4% urīnā. Fēcēs galvenokārt bija neizmainīts velpatasvīrs — vidēji 77% no lietotās devas, kam sekoja monohidroksilēts velpatasvīrs (5,9%) un demetilēts velpatasvīrs (3,0%). Šie dati liecina, ka galvenais velpatasvīra eliminācijas ceļš bija pamatsavienojuma biliārā sekrēcija. Vidējais terminālais velpatasvīra eliminācijas pusperiods pēc Epclusa lietošanas bija apmēram 15 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Velpatasvīra AUC devu intervālā no 25 mg līdz 150 mg palielinās gandrīz proporcionāli devai. Devu intervālā no 200 mg līdz 1200 mg sofosbuvīra un GS-331007 AUC vērtības ir gandrīz proporcionālas devai.

Sofosbuvīra/velpatasvīra zāļu savstarpējās mijiedarbības potenciāls in vitro

Sofosbuvīrs un velpatasvīrs ir, turpretim GS-331007 nav zāļu transportvielu P-gp un BCRP substrāti. Velpatasvīrs ir arī OATP1B substrāts. In vitro ir konstatēts lēns velpatasvīra metabolisms CYP2B6, CYP2C8 un CYP3A4 ietekmē.

Velpatasvīrs ir zāļu transportvielas P-gp, BCRP, OATP1B1 un OATP1B3 inhibitors, un tā iesaiste zāļu mijiedarbībā ar šīm transportvielām galvenokārt aprobežojas ar uzsūkšanās procesu. Klīniski nozīmīgā koncentrācijā plazmā velpatasvīrs neinhibē aknu transportvielas — žults sāļu eksporta sūkni (BSEP), nātrija-tauroholāta kotransportvielu (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 vai organisko katjonu transportvielu (OCT) 1, nieru transportvielas — OCT2, OAT1, OAT3, ar rezistenci pret vairākām zālēm saistīto proteīnu 2 (MRP2) vai vairāku zāļu un toksīnu ekstrūzijas proteīnu (MATE) 1, vai CYP vai uridīna glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 enzīmus.

Sofosbuvīrs un GS-331007 neinhibē zāļu transportvielas P--gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 un OCT1. GS-331007 neinhibē OAT1, OCT2 un MATE1.

Farmakokinētika īpašām populācijām

Rase un dzimums

Netika konstatētas klīniski nozīmīgas sofosbuvīra, GS-331007 vai velpatasvīra farmakokinētisko rādītāju atšķirības rases vai dzimuma dēļ.

Gados vecāki cilvēki

Ar CHV inficētu pacientu populācijas farmakokinētikas dati liecināja, ka analizētajā vecuma intervālā (18 līdz 82 gadi) vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz sofosbuvīra, GS-331007 vai velpatasvīra iedarbību.

Nieru darbības traucējumi

Sofosbuvīra farmakokinētika tika pētīta CHV negatīviem pacientiem ar viegliem (aGFĀ ≥ 50 un < 80 ml/min/1,73 m2), vidēji smagiem (aGFĀ ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2) un smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2) un pacientiem ar ESRD, kam nepieciešama hemodialīze, pēc vienreizējas sofosbuvīra 400 mg devas. Salīdzinot ar datiem par pacientiem ar normālu nieru darbību (aGFĀ > 80 ml/min/1,73 m2), sofosbuvīra AUC0-inf vērtība pacientiem ar

viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 61%, 107% un 171% augstāka, bet GS-331007 AUC0-inf vērtība bija augstāka par attiecīgi 55%, 88% un 451%. Pacientiem ar ESRD sofosbuvīra AUC0-inf vērtība bija par 28% augstāka, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pirms hemodialīzes, salīdzinājumā ar 60% paaugstinājumu, to lietojot 1 stundu pēc hemodialīzes. GS-331007 AUC0-inf vērtība pacientiem ar ESDR, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pirms vai 1 stundu pēc hemodialīzes, bija attiecīgi vismaz 10 reizes un 20 reizes augstāka. Ar hemodialīzes palīdzību no organisma iespējams efektīvi izvadīt GS-331007 ar izvades koeficientu aptuveni 53%. Pēc vienreizējas 400 mg sofosbuvīra devas lietošanas 4 stundu ilgā hemodialīzes seansā izvadījās aptuveni 18% no lietotās devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Velpatasvīra farmakokinētika, lietojot vienreizēju 100 mg velpatasvīra devu, tika pētīta

CHV negatīviem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 30 ml/min, izmantojot Kokrofta-Golta formulu). Salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju, velpatasvīra AUCinf pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem bija par 50% lielāks (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Sofosbuvīra farmakokinētiku pētīja CHV inficētiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc CPT skalas) pēc 7 sofosbuvīra lietošanas dienām 400 mg devā. Salīdzinot ar datiem par pacientiem ar normālu aknu darbību, sofosbuvīra AUC0-24 vērtība pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem bija attiecīgi par 126% un

143% augstāka, bet GS-331007 AUC0-24 vērtība bija augstāka par attiecīgi 18% un 9%. Populācijas farmakokinētikas datu analīze CHV inficētiem pacientiem (ieskaitot dekompensētu cirozi) neuzrādīja klīniski nozīmīgu cirozes ietekmi uz sofosbuvīra un GS-331007 iedarbību.

Velpatasvīra farmakokinētika, lietojot vienreizēju 100 mg velpatasvīra devu, tika pētīta CHV negatīviem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc CPT skalas). Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu funkciju, velpatasvīra kopējā iedarbība plazmā (AUCinf) bija līdzīga pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem. Populācijas farmakokinētikas datu analīze CHV inficētiem pacientiem (ieskaitot dekompensētu cirozi) neuzrādīja klīniski nozīmīgu cirozes ietekmi uz velpatasvīra iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ķermeņa masa

Saskaņā ar analizētajiem populācijas farmakokinētikas datiem ķermeņa svaram nebija nozīmīgas ietekmes uz sofosbuvīra vai velpatasvīra iedarbību.

Pediatriskā populācija

Pediatriskiem pacientiem sofosbuvīra, GS-331007 un velpatasvīra farmakokinētika nav noteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Sofosbuvīrs

Pētījumos ar grauzējiem sofosbuvīra iedarbību nevarēja noteikt, visticamāk saistībā ar augsto- esterāzes aktivitāti, un tā vietā, lai noteiktu iedarbības robežas, tika izmantota galvenā metabolīta GS 331007.

Veicot vairākus in vitro vai in vivo testus, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testu, hromosomu aberāciju testu ar cilvēka perifēriem limfocītiem un in vivo peļu mikrokodolu testu, sofosbuvīram netika konstatēta genotoksicitāte. Sofosbuvīra attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem nenovēroja teratogēnu iedarbību. Sofosbuvīram nebija nelabvēlīgas ietekmes uz žurku pēcnācēju uzvedību, vairošanos vai attīstību (prenatālā un postnatālā pētījumā).

Sofosbuvīrs nebija kancerogēns 2 gadus ilgajā kancerogenitātes pētījumā, kurā tika izmantotas peles un žurkas un kurā GS-331007 iedarbība 15 līdz 9 reizes pārsniedza iedarbību uz cilvēku.

Velpatasvīrs

Veicot vairākus in vitro vai in vivo testus, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testu, hromosomu aberāciju testu ar cilvēka perifēriem limfocītiem un in vivo žurku mikrokodolu testu, velpatasvīram netika konstatēta genotoksicitāte.

Pašlaik tiek veikti velpatasvīra kancerogenitātes pētījumi.

Velpatasvīram netika konstatēta nevēlama ietekme uz pārošanos un fertilitāti. Velpatasvīram attīstības toksicitātes pētījumos pelēm un žurkām nenovēroja teratogēnu iedarbību, ja AUC rādītāji attiecīgi 31 un 6 reizes pārsniedza rādītājus cilvēkam, lietojot ieteikto klīnisko devu. Tomēr pētījumos trušiem bija norādes uz iespējamu teratogēnu iedarbību, kad dzīvniekiem tika novērota vispārēju iekšējo orgānu kroplību palielināšanās, ja AUC ietekmes rādītāji līdz par 0,7 reizēm pārsniedza rādītājus cilvēkam, lietojot ieteikto klīnisko devu. Šī atklājuma saistība ar cilvēkiem nav zināma. Velpatasvīram nebija nelabvēlīgas ietekmes uz žurku pēcnācēju uzvedību, vairošanos vai attīstību (prenatālā un postnatālā pētījumā), ja AUC rādītāji apmēram 5 reizes pārsniedza rādītājus cilvēkam, lietojot ieteikto klīnisko devu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kopovidons

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Apvalks

Polivinilspirts

Titāna dioksīds

Polietilēna glikols

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Epclusa tabletes tiek piegādātas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs, kurās ir 28 apvalkotās tabletes un kuras ir ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari ar poliestera gredzenu.

Pieejami šādi iepakojumu lielumi: kastītes, kas satur 1 pudeli ar 28 apvalkotām tabletēm.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1116/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. 06. jūlijā

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas