Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epivir (lamivudine) – Zāļu apraksts - J05AF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEpivir
ATĶ kodsJ05AF05
Vielalamivudine
RažotājsViiV Healthcare UK Limited  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Epivir 150 mg apvalkotās tabletes

Epivir 300 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Epivir 150 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg lamivudīna (Lamivudinum).

Epivir 300 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 300 mg lamivudīna (Lamivudinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Epivir 150 mg apvalkotās tabletes

Apvalkotās tabletes.

Baltas, rombveidīgas tabletes ar dalījuma līniju, abās pusēs iegravēts uzraksts “GX CJ7”.

Epivir 300 mg apvalkotās tabletes

Apvalkotās tabletes.

Pelēkas, rombveidīgas, vienā pusē iegravēts uzraksts “GX EJ7”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Epivir kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem ir indicēts ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV) inficēto pieaugušo un bērnu terapijai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Epivir terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Epivir var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Lai nodrošinātu visas devas saņemšanu, tableti(-es) vislabāk ir norīt nesasmalcinātā veidā.

Epivir ir pieejams arī kā šķīdums iekšķīgai lietošanai bērniem pēc triju mēnešu vecuma ar ķermeņa masu < 14 kg vai pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Alternatīvi, pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, tās ir iespējams sasmalcināt un pievienot pusšķidram ēdienam vai šķidrumam, kas viss tūlīt ir jāapēd vai jāizdzer (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pieaugušie, pusaudži un bērni (ar ķermeņa masu vismaz 25 kg):

Epivir ieteicamā deva ir 300 mg dienā. Tas var tikt lietots vai nu pa 150 mg divas reizes dienā, vai pa 300 mg vienreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

300 mg tablete ir piemērota tikai lietošanai vienu reizi dienā.

Bērni (ar ķermeņa masu mazāk kā 25 kg)

Epivir tablešu deva jānosaka atkarībā no ķermeņa masas.

Bērni ar ķermeņa masu ≥ 20 kg –< 25 kg: ieteicamā deva ir 225 mg dienā. To ir iespējams saņemt, lietojot 75 mg (pusi 150 mg tabletes) no rīta un 150 mg (veselu 150 mg tableti) vakarā vai 225 mg (pusotru 150 mg tableti) vienu reizi dienā.

Bērni ar ķermeņa masu 14 kg–< 20 kg: ieteicamā deva ir 150 mg dienā. To ir iespējams saņemt, lietojot 75 mg (pusi 150 mg tabletes) divreiz dienā vai 150 mg (veselu 150 mg tableti) vienu reizi dienā.

Bērni no triju mēnešu vecuma: tā kā šajā pacientu populācijā ar 300 mg tabletēm bez dalījuma līnijas nav iespējams nodrošināt devu precizitāti, ieteicams lietot Epivir 150 mg tabletes ar dalījuma līniju un ievērot attiecīgos norādījumus par ieteicamajām devām.

Bērni līdz triju mēnešu vecumam: pašlaik pieejamie ierobežotie dati ir nepietiekami, lai ieteiktu specifisku dozēšanas režīmu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kas pāriet no šo zāļu lietošanas divas reizes dienā uz to lietošanu vienu reizi dienā, ieteiktā vienu reizi dienā lietojamā deva (kā aprakstīts iepriekš) jālieto aptuveni 12 stundas pēc pēdējās divreiz dienā lietojamās devas un pēc tam ārstēšana jāturpina ar ieteikto vienu reizi dienā lietojamo devu (kā aprakstīts iepriekš) aptuveni ik pēc 24 stundām. Kad tiek pāriets atpakaļ pie zāļu lietošanas divas reizes dienā, pacientiem ieteiktā divas reizes dienā lietojamā deva jālieto aptuveni 24 stundas pēc pēdējās vienu reizi dienā lietojamās devas.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki: specifiski dati nav pieejami, tomēr ar vecumu saistīto pārmaiņu, piemēram, nieru darbības pavājināšanās un hematoloģisko rādītāju noviržu dēļ šajā vecuma grupā jāievēro īpaša piesardzība.

Nieru darbības traucējumi: sakarā ar samazinātu klīrensu, lamivudīna koncentrācija ir paaugstināta pacientiem ar vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Tādēļ pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss kļūst <30 ml/min, deva ir jāpielāgo, lietojot Epivir šķīdumu iekšķīgai lietošanai (skatīt tabulas).

Ieteicamās devas - pieaugušie, pusaudži un bērni (ar ķermeņa masu vismaz 25 kg)

Kreatinīna klīrenss

Pirmā deva

Uzturošā deva

(ml/min)

 

 

50

300 mg

300 mg vienreiz dienā

 

vai

 

 

150 mg

150 mg divreiz dienā

30 līdz < 50

150 mg

150 mg vienreiz dienā

< 30

Tā kā nepieciešamas devas, kas mazākas par 150 mg, ieteicams lietot šķīdumu iekšķīgai lietošanai.

15–<30

150 mg

100 mg vienreiz dienā

5–<15

150 mg

50 mg vienreiz dienā

< 5

50 mg

25 mg vienreiz dienā

Nav pieejami dati par lamivudīna lietošanu bērniem ar nieru darbības traucējumiem. Balstoties uz pieņēmumu, ka lamivudīna klīrenss un kreatinīna klīrenss bērniem korelē līdzīgi kā pieaugušajiem, tiek ieteikts bērniem ar nieru darbības traucējumiem, atkarībā no kreatinīna klīrensa, devu mazināt tādās pašās proporcijās kā pieaugušajiem. Epivir 10 mg/ml iekšķīgi lietojamais šķīdums var būt vispiemērotākā zāļu forma, lai bērni, kam ir nieru darbības traucējumi, varētu saņemt ieteicamo balstdevu.

Ieteicamās devas - bērni no 3 mēnešu vecuma, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 25 kg:

Kreatinīna klīrenss

Pirmā deva

Uzturošā deva

(ml/min)

 

 

50

8 mg/kg

8 mg/kg vienreiz dienā

 

vai

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg divreiz dienā

30 līdz < 50

4 mg/kg

4 mg/kg vienreiz dienā

15 līdz < 30

4 mg/kg

2,6 mg/kg vienreiz dienā

5 līdz < 15

4 mg/kg

1,3 mg/kg vienreiz dienā

< 5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg vienreiz dienā

Aknu darbības traucējumi: dati par pacientiem ar vidējiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem rāda, ka aknu disfunkcija būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku. Pamatojoties uz šiem datiem, nav nepieciešams mainīt medikamenta devu pacientiem ar vidējiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem, ja vien aknu darbības traucējumi nekombinējas ar nieru darbības traucējumiem.

4.3.Kontrindikācijas

Hipersensitivitāte pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Neiesaka lietot Epivir monoterapijas veidā.

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar vidējiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem lamivudīna terminālais eliminācijas pusperiods no plazmas ir palielināts samazināta klīrensa dēļ, tādēļ nepieciešams devu pielāgot (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Trīskārša nukleozīdu terapija: ir ziņojumi par lielu neizdevušās virusoloģiskās ārstēšanas gadījumu skaitu un agrīnu rezistences attīstību, lietojot lamivudīnu kombinācijā ar tenofovīra dizoproksila fumarātu un abakavīru, kā arī ar tenofovīra dizoproksila fumarātu un didanozīnu vienu reizi dienā.

Oportūnistiskās infekcijas: pacientiem, kas saņem Epivir vai kādu citu antiretrovīrusu terapijas veidu, var turpināties oportūnistisko infekciju attīstība un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ tiem ir jāpaliek ar HIV saistīto slimību ārstēšanā pieredzējuša ārsta ciešā uzraudzībā.

Pankreatīts: lietojot Epivir, pankreatīts ir novērots atsevišķiem pacientiem. Tomēr nav pilnīgi skaidrs, vai tā iemesls bija antiretrovīrusu terapija vai esošā HIV infekcija. Epivir lietošana jāpārtrauc, ja rodas klīniskas pazīmes, simptomi vai laboratoriskas izmaiņas, kas liek domāt par pankreatītu.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero: nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi: pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.

Aknu slimība: ja lamivudīns tiek lietots vienlaicīgi HIV un HBV ārstēšanai, papildu informācija par lamivudīna lietošanu hepatīta B infekcijas ārstēšanā ir pieejama Zeffix Zāļu aprakstā.

Pacientiem, kam ir hronisks B vai C hepatīts un kas tiek ārstēti ar kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu hepatisku blakusefektu risks. Ja tiek vienlaicīgi lietota antivīrusu terapija B vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, izlasiet arī šo medikamentu zāļu aprakstus.

Pārtraucot Epivir lietošanu pacientiem ar hepatīta B vīrusa koinfekciju, tiek rekomendēta periodiska aknu funkcionālo rādītāju un HBV replikācijas marķieru monitorēšana, jo lamivudīna atcelšana var izraisīt akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt Zeffix Zāļu aprakstu).

Pacientiem, kam ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jānovēro

atbilstoši parastajai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas pazīmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana vai izbeigšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija: pētījumā, kurā piedalījās pediatriskie pacienti (skatīt 5.1. apakšpunktu, pētījums ARROW), bērniem, kuri saņēma Epivir šķīdumu iekšķīgai lietošanai, novēroja zemākus viroloģiskā nomākuma rādītājus un biežākus vīrusa rezistences gadījumus nekā bērniem, kuri saņēma tablešu zāļu formu. Kad vien iespējams, bērniem vēlams lietot Epivir tablešu formā.

Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV- slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Zāļu mijiedarbība: Epivir nedrīkst lietot kombinācijā ar jebkādiem citiem lamivudīnu saturošiem medikamentiem vai emtricitabīnu saturošiem medikamentiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Metaboliskās mijiedarbības iespēja ir neliela sakarā ar ierobežoto metabolismu un saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, kā arī gandrīz pilnīgo renālo klīrensu.

Trimetoprima/sulfametoksazola lietošana devās 160 mg/800 mg trimetoprima komponenta dēļ palielināja ekspozīciju ar lamivudīnu par 40%, sulfametoksazola komponents mijiedarbībā netika iesaistīts. Tomēr, ja vien pacientam nav nieru darbības traucējumu, lamivudīna devu mainīt nav nepieciešams (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lamivudīnam nav ietekmes uz trimetoprima vai sulfametoksazola farmakokinētiku. Pacienti klīniski jānovēro, ja nepieciešams vienlaicīgi ievadīt šos medikamentus. Jāizvairās no lamivudīna lietošanas kopā ar augstām kotrimoksazola devām Pneumocystis carinii pneimonijas un toksoplazmozes ārstēšanā.

Jāapsver mijiedarbības iespēja ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm, īpaši, ja to galvenais eliminācijas ceļš ir aktīvā renālā sekrēcija, izmantojot organisko katjonu transportsistēmu, kā piemēram trimetoprimam. Citiem medikamentiem (piem. ranitidīns, cimetidīns) eliminācija tikai daļēji notiek, izmantojot šo mehānismu, tādēļ netika uzrādīta to mijiedarbība ar lamivudīnu. Nukleozīdu analogi (piem., didanozīns), tāpat kā zidovudīns, netiek izvadīti ar šī mehānisma palīdzību, un ir maz ticams, ka tie mijiedarbojas ar lamivudīnu.

Neliela Cmax palielināšanās (28%) zidovudīnam ir novērota, lietojot to kopā ar lamivudīnu, taču kopējais līmenis (AUC) palika bez ievērojamām izmaiņām. Zidovudīnam nebija ietekmes uz lamivudīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Līdzīgās iedarbības dēļ Epivir nevajadzētu lietot vienlaicīgi ar citiem citidīna analogiem, piemēram, emtricitabīnu. Turklāt Epivir nevajadzētu lietot kopā ar jebkādām citām lamivudīnu saturošām zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kladribīns: in vitro lamivudīns nomāc kladribīna intracelulāro fosforilēšanos, kā rezultātā, lietojot šādu kombināciju klīniskos apstākļos, iespējams kladribīna efektivitātes zuduma risks. Arī dažas klīniskās atrades liecina par iespējamu mijiedarbību starp lamivudīnu un kladribīnu. Tādēļ lamivudīna lietošana vienlaikus ar kladribīnu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lamivudīna metabolismā netiek iesaistīts CYP3A, tādēļ mijiedarbība ar medikamentiem, kas tiek metabolizēti ar šīs sistēmas palīdzību, (piem. PI) ir maz ticama.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Vispārpieņemts, ka, lemjot par antiretrovīrusu līdzekļu lietošanu grūtniecei HIV infekcijas ārstēšanai un līdz ar to arī HIV vertikālās transmisijas riska mazināšanai jaundzimušajam, jāņem vērā kā dzīvnieku pētījumos iegūtie dati, tā arī grūtnieču ārstēšanā iegūtā klīniskā pieredze.

Ar lamivudīnu veiktie pētījumi dzīvniekiem liecina par agrīnas embrija bojāejas pieaugumu trušiem, bet ne žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka cilvēkam lamivudīns šķērso placentas barjeru.

Vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu, kad zāles grūtniecēm lietotas pirmajā trimestrī, un vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu, kad zāles lietotas otrajā un trešajā trimestrī, neliecina par malformatīvu toksicitāti un toksisku iedarbību uz augli/jaundzimušo. Klīniskas nepieciešamības gadījumā Epivir drīkst lietot grūtniecības laikā. Ņemot vērā šos datus, malformāciju rašanās risks cilvēkam ir maz ticams.

Ja pacientes, kurām ir hepatīta koinfekcija, tiek ārstētas ar lamivudīnu un zāļu lietošanas laikā iestājas grūtniecība, ir jāapsver hepatīta recidīva iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.

Mitohondriju disfunkcija: in vitro un in vivo ir konstatēts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju zīdaiņiem, kuri intrauterīni un /vai postnatāli bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pēc perorālas lamivudīna ievades tā koncentrācija mātes pienā ir līdzīga koncentrācijai serumā. Ņemot vērā datus par vairāk nekā 200 mātes/bērna pāriem, kam ārstēta HIV infekcija, lamivudīna koncentrācija serumā ar krūti barotiem zīdaiņiem, kuru mātēm ārstē HIV infekciju, ir ļoti maza (< 4% no koncentrācijas serumā mātei) un progresējoši samazinās līdz nenosakāmam līmenim, kad ar krūti barotie zīdaiņi sasniedz 24 nedēļu vecumu. Dati par lamivudīna drošumu, lietojot bērniem līdz trīs mēnešu vecumam, nav pieejami. Sievietēm, kas inficētas ar HIV, tiek rekomendēts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecināja, ka lamivudīns neietekmē fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot iekārtas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Ārstējot HIV slimību ar Epivir, ir ziņots par zemāk minētajām blakusparādībām.

Zemāk ir uzskaitītas blakusparādības, kam ir vismaz iespējama saistība ar terapiju, sadalot tās pa organisma sistēmām, orgānu klasēm un pēc absolūtās sastopamības. Sastopamība tiek definēta kā ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un

ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk - neitropēnija un anēmija (abas reizēm smagas), trombocitopēnija. Ļoti reti - izolēta eritroīdo cilmšūnu aplāzija.

Nervu sistēmas traucējumi Bieži- galvassāpes, bezmiegs.

Ļoti reti- perifērā neiropātija (vai parestēzija).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti- laktacidoze.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži- klepus, nazāli simptomi.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži- slikta dūša, vemšana, sāpes vai krampji vēderā, caureja.

Reti- pankreatīts, seruma amilāzes paaugstināšanās.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk - aknu enzīmu (ASaT, ALaT) līmeņa pārejoša paaugstināšanās.

Reti- hepatīts.

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži- izsitumi, alopēcija.

Reti – angioneirotiska tūska.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži- artralģija, muskuļu darbības traucējumi.

Reti- rabdomiolīze.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži- nogurums, vājums, drudzis.

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

1206 ar HIV inficēti trīs mēnešus līdz 17 gadus veci bērni tika iekļauti pētījumā ARROW (COL105677). No šiem bērniem 669 vienu vai divas reizes dienā saņēma abakavīru un lamivudīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Bērniem pēc zāļu lietošanas vienu vai divas reizes dienā salīdzinājumā ar pieaugušajiem netika novērotas ar drošumu saistītas papildu problēmas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Vienreizēju ļoti lielu lamivudīna devu ievadīšana pētījumos ar dzīvniekiem neizraisīja toksiskus bojājumus nevienā orgānā. Pieejama ierobežota informācija par akūtas pārdozēšanas sekām cilvēkiem. Letālu gadījumu nebija, pacienti atveseļojās. Pēc šādas pārdozēšanas nav novēroti nekādi specifiski simptomi vai pazīmes.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, nepieciešamības gadījumā jānodrošina standarta balstterapija. Tā kā lamivudīns ir dializējams, pārdozēšanas gadījumā iespējams lietot ilgstošu hemodialīzi, kaut gan šādi pētījumi nav veikti.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: nukleozīdu analogi, ATĶ kods: J05AF05.

Darbības mehānisms

Lamivudīns ir nukleozīdu analogs, kam piemīt aktivitāte pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV) un hepatīta B vīrusu (HBV). Tas intracelulāri metabolizējas līdz aktīvajai daļai- lamivudīna 5'- trifosfātam; tas darbojas galvenokārt kā vīrusu atgriezeniskās transkriptāzes ķēdes noslēdzējs. Trifosfātam ir selektīva inhibējoša iedarbība uz HIV-1 un HIV-2 replikāciju in vitro, tas iedarbojas arī uz zidovudīna rezistentajiem HIV klīniskajiem izolātiem. Lietojot lamivudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: abakavīrs, didanozīns, nevirapīns un zidovudīns).

Rezistence

HIV-1 rezistence pret lamivudīnu ir saistīta ar M184V aminoskābes izmaiņu attīstīšanos vīrusu atgriezeniskās transkriptāzes (RT) aktīvās vietas tuvumā. Šis variants rodas gan in vitro, gan HIV-1 inficētiem pacientiem, kas saņēmuši lamivudīnu saturošu antiretrovīrusu terapiju. M184V mutantiem raksturīga ievērojami samazināta jutība pret lamivudīnu un tie in vitro uzrāda samazinātu vīrusa replikācijas spēju. In vitro pētījumi uzrāda, ka zidovudīna rezistentie vīrusa izolāti var kļūt jūtīgi pret zidovudīnu, ja tie vienlaicīgi iegūst rezistenci pret lamivudīnu. Tomēr šādas atradnes klīniskā nozīme pagaidām nav skaidri noteikta.

In vitro iegūtie dati vedina domāt, ka lamivudīna lietošanas turpināšana antiretrovīrusu terapijā, neskatoties uz M184V mutācijas attīstību, var nodrošināt reziduālu antiretrovīrusu aktivitāti (iespējams, novājinot vīrusus). Šī atklājuma klīniskā nozīme nav noskaidrota. Pieejamie klīniskie dati patiešām ir ļoti ierobežoti un neļauj izdarīt nekādus ticamus secinājumus par šo jautājumu. Jebkurā gadījumā priekšroka dodama NRTI, pret kuriem ir saglabāta jutība, terapijas uzsākšanai, nevis lamivudīna terapijas turpināšanai. Tāpēc, ja radusies M184V mutācija, lamivudīna terapijas turpināšana jāapsver tikai tādā gadījumā, ja nav pieejami citi aktīvi NRTI.

Krustiskā rezistence, ko izraisa M184V RT, attiecas tikai uz nukleozīdu inhibitoru klases antiretrovīrusu medikamentiem. Zidovudīns un stavudīns saglabā savu antiretrovīrusu aktivitāti pret lamivudīna rezistentu HIV-1. Abakavīrs saglabā savu antiretrovīrusu aktivitāti pret lamivudīna rezistentu HIV-1, kuram ir tikai M184V mutācija. M184V mutants uzrāda četrkārt mazāku jutību pret didanozīnu; šādas atradnes klīniskā nozīme nav zināma. In vitro jutības testēšana nav standartizēta, un rezultāti var atšķirties atkarībā no metodoloģiskajiem faktoriem.

In vitro lamivudīns uzrāda zemu citotoksicitāti attiecībā uz perifēro asiņu limfocītiem, limfocītu un monocītu makrofāgu šūnām un daudzām kaulu smadzeņu priekšteču šūnām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskajos pētījumos lamivudīns, to kombinējot ar zidovudīnu, ir pazeminājis HIV-1 vīrusa slodzi un palielinājis CD4 šūnu skaitu. Klīniskie dati norādīja, ka lamivudīns kombinācijā ar zidovudīnu izraisa ievērojamu slimības progresa un mortalitātes riska mazināšanos.

Klīniskos pētījumos ir iegūti pierādījumi tam, ka lamivudīns kopā ar zidovudīnu kavē zidovudīna rezistentu izolātu veidošanos personām, kas iepriekš nav saņēmušas antiretrovīrusu terapiju.

Lamivudīns tiek plaši lietots kā komponents antiretrovīrusu terapijas kombinācijās kopā ar citiem tās pašas klases medikamentiem (NRTI) vai citu klašu medikamentiem (PI, nenukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem).

Klīniskajos pētījumos iegūtie pierādījumi par pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu kopā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem (abakavīrs, nevirapīns/efavirenzs vai zidovudīns), liecina, ka pediatriskajiem pacientiem novērotais rezistences profils atklāto genotipisko substitūciju un to relatīvā biežuma ziņā ir līdzīgs pieaugušajiem novērotajam.

Klīniskajos pētījumos bērniem, kuri saņēma lamivudīna šķīdumu iekšķīgai lietošanai vienlaicīgi ar citiem antiretrovīrusu līdzekļu šķīdumiem iekšķīgai lietošanai, vīrusa rezistence radās biežāk nekā bērniem, kuri lietoja tabletes (skatīt aprakstu par klīnisko pieredzi pediatriskajā populācijā (pētījums

ARROW) un 5.2. apakšpunktu).

Ir demonstrēts, ka vairāku medikamentu antiretrovīrusu terapija, kurā ietilpst lamivudīns, ir efektīva pacientiem, kas iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju, kā arī pacientiem ar vīrusu, kuram ir M184V mutācijas.

Saistība starp in vitro HIV jutību pret lamivudīnu un klīnisko atbildes reakciju uz lamivudīnu saturošu terapiju vēl jāpēta.

Ir demonstrēts, ka lamivudīns, lietojot to 100 mg devā vienreiz dienā, ir efektīvs arī pieaugušu pacientu ar hronisku HBV infekciju ārstēšanai (sīkāku informāciju par klīniskajiem pētījumiem skat. Zeffix zāļu aprakstā). Tomēr HIV infekcijas ārstēšanai ir efektīva tikai 300 mg lamivudīna dienas deva (kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu medikamentiem).

Lamivudīna iedarbība HIV pacientiem ar HBV koinfekciju nav īpaši pētīta.

Lietošana vienreiz dienā (300 mg vienreiz dienā): klīniskā pētījumā pierādīts, ka Epivir, lietojot vienu reizi dienā, nav mazāk efektīvs nekā lietojot divas reizes dienā. Šie rezultāti iegūti, pētot pacientus, kas iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju, galvenokārt asimptomātiskus HIV inficētus pacientus

(CDC A stadija).

Pediatriskā populācija: randomizētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem randomizēti tika salīdzinātas shēmas, kad lamivudīns un abakavīrs tiek lietots vienu vai divas reizes dienā. Pētījumā ARROW (COL105677) tika iekļauti 1206 bērni vecumā no trim mēnešiem līdz 17 gadiem, kuriem devas saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas ārstēšanas vadlīnijām par devām (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006) tika noteiktas atkarībā no ķermeņa masas. Pēc 36 nedēļām, kuru laikā tika izmantota shēma ar abakavīra un lamivudīna lietošanu divas reizes dienā, 669 piemērotie pacienti tika randomizēti vai nu turpmākai zāļu lietošanai divas reizes dienā, vai abakavīra un lamivudīna lietošanai vienu reizi dienā vismaz 96 nedēļu garumā. Jāatzīmē, ka klīniskie dati par bērniem līdz viena gada vecumam šajā pētījumā nebija pieejami. Rezultāti ir apkopoti nākamajā tabulā.

Pētījuma ARROW 48. un 96. nedēļā novērotā viroloģiskā atbildreakcija, pamatojoties uz HIV RNS līmeni < 80 kopiju/ml plazmas, salīdzinot randomizētu abakavīra un lamivudīna kombinācijas lietošanu vienu vai divas reizes dienā (saskaņā ar analīzes rezultātiem)

 

Divas reizes dienā

Vienu reizi dienā

 

n (%)

n (%)

0. nedēļā (pēc ≥ 36 nedēļas ilgas ārstēšanas)

 

HIV-1 RNS < 80 kopiju/ml

250/331 (76)

237/335 (71)

Riska atšķirība (salīdzinot

-4,8 % (95 % TI -11,5% līdz +1,9%),

lietošanu vienu un divas

p = 0,16

 

reizes dienā)

 

 

48. nedēļā

 

 

HIV-1 RNS < 80 kopiju/ml

242/331 (73)

236/330 (72)

Riska atšķirība (salīdzinot

-1,6 % (95 % TI -8,4% līdz +5,2%),

lietošanu vienu un divas

p = 0,65

 

reizes dienā)

 

 

96. nedēļā

 

 

HIV-1 RNS < 80 kopiju/ml

234/326 (72)

230/331 (69)

Riska atšķirība (salīdzinot

-2,3 % (95 % TI -9,3% līdz +4,7%),

lietošanu vienu un divas

p = 0,52

 

reizes dienā)

 

 

Farmakokinētikas pētījumā (PENTA 15) četri viroloģiski kontrolēti pacienti līdz 12 mēnešu vecumam tika pārcelti no abakavīra un lamivudīna iekšķīgi lietojamā šķīduma lietošanas divas reizes dienā uz tā lietošanu vienu reizi dienā. 48. nedēļā trijiem pacientiem bija nenosakāma vīrusu slodze, un vienam pacientam plazmā bija 900 HIV RNS kopiju/ml. Šiem pacientiem netika novērotas nekādas ar drošumu saistītas problēmas.

Grupā, kas abakavīru un lamivudīnu lietoja vienu reizi dienā, tika konstatēts, ka šāda lietošana nav mazāk iedarbīga par lietošanu divas reizes dienā, balstoties uz iepriekš definēto vismaz līdzvērtīgas efektivitātes robežu -12 % attiecībā uz primāro mērķa kritēriju < 80 kopiju/ml 48. nedēļā un 96. nedēļā (sekundārais mērķa kritērijs), kā arī visām pārējām pārbaudītajām sliekšņa vērtībām (< 200, < 400 un 1000 kopiju/ml), kas labi iekļāvās šajās vismaz līdzvērtīgas efektivitātes robežās. Apakšgrupu heterogenitātes analīze, salīdzinot lietošanu vienu un divas reizes dienā, nav pierādījusi, ka dzimumam, vecumam vai vīrusu slodzei randomizēšanas laikā būtu nozīmīga ietekme uz rezultātiem. Secinājumi apstiprināja vismaz līdzvērtīgu efektivitāti neatkarīgi no analīzes metodes.

Laikā, kad notika randomizācija, lai zāles lietotu vienreiz dienā vai divreiz dienā (0. nedēļa), tiem pacientiem, kuri bija saņēmuši tablešu zāļu formas, vīrusu slodzes nomākums bija lielāks nekā pacientiem, kuri jebkurā brīdī bija saņēmuši zāles jebkāda šķīduma formā. Šīs atšķirības novēroja visās pētītajās dažāda vecuma grupās. Lietojot zāles vienreiz dienā, šādas nomākuma atšķirības starp tabletēm un šķīdumiem saglabājas līdz 96. nedēļai.

Pacientu, kam HIV-1 RNS daudzums plazmā bija <80 kopiju/ml, īpatsvars grupās, kurās pēc randomizācijas abakavīru+lamivudīnu lietoja vienreiz vai divreiz dienā: apakšgrupu analīze pēc zāļu formas

 

Divreiz dienā

Vienreiz dienā

 

HIV-1 RNS plazmā

HIV-1 RNS plazmā

 

<80 kopiju/ml:

<80 kopiju/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

0. nedēļa (pēc 36 nedēļu ilgas ārstēšanas)

 

 

Jebkāda šķīdumu ietveroša shēma jebkurā

14/26 (54)

15/30 (50)

laikā

 

 

Visās shēmās lietotas tabletes

236/305 (77)

222/305 (73)

96. nedēļa

 

 

Jebkāda šķīdumu ietveroša shēma jebkurā

13/26 (50)

17/30 (57)

laikā

 

 

Visās shēmās lietotas tabletes

221/300 (74)

213/301 (71)

Ar paraugiem, kuros bija >1000 HIV-1 RNS kopiju/ml plazmas, veica genotipiskās rezistences analīzes. To pacientu vidū, kuri kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļu šķīdumiem bija lietojuši lamivudīna šķīdumu, konstatēja vairāk rezistences gadījumu salīdzinājumā ar pacientiem, kuri bija lietojuši tādas pašas zāļu devas, tikai tablešu formā. Tas atbilst mazākam vīrusa nomākuma apmēram, kāds novērots šiem pacientiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lamivudīns labi uzsūcas no gastrointestinālā trakta. Perorālā lamivudīna biopieejamība pieaugušajiem parasti ir starp 80 un 85%. Pēc perorālas ievades vidējais laiks (tmax), kas paiet līdz maksimālas seruma koncentrācijas (Cmax) sasniegšanai, ir apmēram stunda. Balstoties uz datiem no pētījuma ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot terapeitiskās devās pa 150 mg divas reizes dienā, lamivudīna plato fāzes vidējie (CV) Cmax un Cmin plazmā ir attiecīgi 1,2 μg/ml (24%) un 0,09 μg/ml (27%). Vidējais (CV) AUC 12 stundu dozēšanas intervālam ir 4,7 μg.h/ml (18%). Lietojot terapeitiskās devās pa 300 mg vienu reizi dienā, plato fāzes vidējie (CV) Cmax, Cmin un 24 h AUC ir attiecīgi 2,0 μg/ml (26%),

0,04 μg/ml (34%) un 8,9 μg.h/ml (21%).

Vadoties pēc AUC, Cmax, un tmax, 150 mg tablete ir bioekvivalenta un proporcionāla attiecībā uz devu, salīdzinot ar 300 mg tableti. Vērtējot pēc AUCun Cmax, pieaugušajiem Epivir tablešu lietošana ir bioekvivalenta Epivir iekšķīgi lietojamā šķīduma lietošanai. Pieaugušo un bērnu populācijā ir novērotas uzsūkšanās atšķirības (skatīt “Īpašas pacientu grupas”).

Lamivudīna lietošana kopā ar ēdienu aizkavē tmax un pazemina Cmax (par 47%). Tomēr lamivudīna absorbcijas daudzums (balstoties uz AUC) netiek ietekmēts.

Nav sagaidāms, ka sasmalcinātu tablešu lietošana kopā ar nelielu daudzumu pusšķidra ēdiena vai šķidruma varētu ietekmēt to farmaceitisko kvalitāti, līdz ar to nav sagaidāmas arī klīniskās efektivitātes izmaiņas. Šis secinājums ir balstīts uz fizikāli-ķīmiskajiem un farmakokinētiskajiem datiem, pieņemot, ka pacients sasmalcina un pārnes 100% tabletes, un norij nekavējoties.

Zidovudīna vienlaicīga ievadīšana izraisa zidovudīna koncentrācijas paaugstināšanos par 13% un maksimālo koncentrāciju palielināšanos plazmā par 28%. Šī paaugstināšanās netiek uzskatīta par bīstamu pacientam, un devu pielāgošana nav nepieciešama.

Izkliede

Intravenozie pētījumi uzrādīja, ka vidējais izplatīšanās tilpums ir 1,3 l/kg. Vidējais eliminācijas pusperiods ir 5 līdz 7 stundas. Vidējais lamivudīna sistēmiskais klīrenss ir apmēram 0,32 l/h/kg, galvenā loma ir renālajam klīrensam (>70%) organisko katjonu transporta sistēmas ceļā.

Lamivudīns virs terapeitiskajām devām demonstrē lineāru farmakokinētiku un uzrāda ierobežotu saistīšanos ar galveno plazmas olbaltumu – albumīnu (<16-36% seruma albumīna in vitro pētījumos).

Ierobežoti dati liecina, ka lamivudīns penetrē centrālajā nervu sistēmā un sasniedz cerebrospinālo šķidrumu (CSF). Vidējā CSF/seruma lamivudīna koncentrācijas attiecība 2-4 stundas pēc perorālas ievades bija apmēram 0,12. Patiesais lamivudīna penetrācijas apjoms CNS un tā saistība ar klīnisko efektivitāti nav zināmi.

Biotransformācija

Aktīvās vielas, intracelulārā lamivudīna trifosfāta, eliminācijas pusperiods šūnā, salīdzinot ar plazmas lamivudīna eliminācijas pusperiodu (5 līdz 7 stundas), ir garāks (16 līdz 19 stundas). Pētot 60 veselus brīvprātīgos, ir pierādīts, ka Epivir 300 mg lietošana vienu reizi dienā koncentrācijas stabilizācijas stāvoklī ir farmakokinētiski līdzvērtīga Epivir 150 mg lietošanai divas reizes dienā, vadoties pēc intracelulārā trifosfāta AUC24 un Cmax.

Lamivudīns tiek izvadīts galvenokārt neizmainīts renālās ekskrēcijas ceļā. Lamivudīna metaboliskas mijiedarbības iespēja ar citiem medikamentiem ir zema sakarā ar tā nelielo aknu metabolismu (5-10%) un mazo saistīšanos ar plazmas olbaltumiem.

Eliminācija

Pētījumi par pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem rāda, ka renāla disfunkcija ietekmē lamivudīna elimināciju. Ieteicamās devas pacientiem ar kreatinīna klīrensu, kas zemāks par 50 ml/min, ir norādītas sadaļā par devām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Trimetoprima (kotrimoksazola sastāvdaļas) mijiedarbība ar lamivudīnu izraisa ekspozīcijas ar lamivudīnu paaugstināšanos par 40%, lietojot terapeitiskas devas. Ja vien pacientam nav nieru darbības traucējumu, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.5. un 4.2. apakšpunktu).

Kotrimoksazola nozīmēšana kopā ar lamivudīnu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir rūpīgi jāapsver.

Īpašas pacientu grupas

Bērni: pediatriskiem pacientiem līdz 12 gadu vecumam lamivudīna absolūtā biopieejamība (aptuveni 58–66 %) ir samazināta. Bērniem tablešu lietošana vienlaicīgi ar citām antiretrovīrusu līdzekļu tabletēm rada lielāku lamivudīna AUCun Cmax plazmā nekā iekšķīgi lietojamā šķīduma lietošana vienlaicīgi ar citiem iekšķīgi lietojamiem antiretrovīrusu līdzekļu šķīdumiem. Bērniem, kas saskaņā ar ieteikto devu shēmu saņem lamivudīna iekšķīgi lietojamo šķīdumu, plazmā sasniegtā lamivudīna ekspozīcija ir pieaugušajiem novērotajā vērtību diapazonā. Bērniem, kas saskaņā ar ieteikto devu shēmu saņem lamivudīna iekšķīgi lietojamās tabletes, plazmā sasniegtā lamivudīna ekspozīcija ir lielāka nekā iekšķīgi lietojamo šķīdumu saņēmušiem bērniem, jo ar tablešu formu tiek lietotas lielākas mg/kg devas, un tabletēm ir labāka biopieejamība (skatīt 4.2. apakšpunktu). Bērniem veiktajos farmakokinētikas pētījumos lietojot gan iekšķīgi lietojamu šķīdumu, gan tablešu formu, ir novērots, ka vienādu kopējo dienas devu gadījumā lietošana vienu reizi dienā nodrošina tādu pašu AUC0-24 kā lietošana divas reizes dienā.

Ir ierobežoti dati par farmakokinētiku pacientiem, kas jaunāki par 3 mēnešiem. Jaundzimušajiem pirmajā dzīves nedēļā, salīdzinot ar lielākiem bērniem, lamivudīna orālais klīrenss ir pazemināts. Domājams, ka tā iemesls ir nenobriedušās nieru funkcijas un variablā uzsūkšanās. Tādēļ, lai sasniegtu līdzīgu slodzi bērniem un pieaugušajiem, jaundzimušajiem piemērota deva ir 4 mg/kg/ dienā.

Glomerulārās filtrācijas novērtējums liek domāt, ka bērniem no 6 nedēļu vecuma piemērota deva varētu būt 8 mg/kg/ dienā, lai sasniegtu līdzīgu zāļu ekspozīciju bērniem un pieaugušajiem.

Dati par farmakokinētiku ir iegūti trijos farmakokinētikas pētījumos (PENTA 13, PENTA 15 un ARROW FK apakšpētījumā), kur iesaistīti bērni līdz 12 gadu vecumam. Iegūtie dati ir parādīti nākamajā tabulā.

Visos pētījumos iegūto datu apkopojums par līdzsvara stāvoklī plazmā novēroto lamivudīna AUCdienā0–24 (µgh/ml) un statistisko salīdzinājumu par iekšķīgu lietošanu vienu un divas reizes

 

 

Lamivudīna

Lamivudīna

Lietošana vienu

Pētījums

Vecuma grupa

lietošana pa

lietošana pa

reizi dienā

 

 

8 mg/kg vienu

4 mg/kg divas

salīdzinājumā ar

 

 

reizi dienā,

reizes dienā,

lietošanu divas

 

 

ģeometriski

ģeometriski

reizes dienā,

 

 

vidējā vērtība

vidējā vērtība

vidējā

 

 

(95 % TI)

(95 % TI)

ģeometriski

 

 

 

 

mazāko kvadrātu

 

 

 

 

attiecība

 

 

 

 

(90 % TI)

ARROW

3–12 gadi (n = 35)

13,0

12,0

1,09

FK apakšpētījums

 

(11,4, 14,9)

(10,7, 13,4)

(0,979, 1,20)

1. daļa

 

 

 

 

PENTA 13

2–12 gadi (n = 19)

9,80

8,88

1,12

 

 

(8,64, 11,1)

(7,67, 10,3)

(1,03, 1,21)

PENTA 15

3–36 mēneši

8,66

9,48

0,91

 

(n = 17)

(7,46, 10,1)

(7,89, 11,40)

(0,79, 1,06)

Pētījumā PENTA 15 lamivudīna ģeometriski vidējais AUC0–24 plazmā (95 % TI) četriem pacientiem līdz 12 mēnešu vecumam, kuri no lietošanas divas reizes dienā tika pārcelti uz lietošanu vienu reizi

dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu), bija 10,31 (6,26, 17,0) µg•h/ml, lietojot vienu reizi dienā, un 9,24 (4,66, 18,3) µg•h/ml, lietojot divas reizes dienā.

Grūtniecība: lamivudīna farmakokinētika pēc perorālas ievades vēlīnā grūtniecības laikā ir tāda pati kā sievietēm, kam nav grūtniecības.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Lamivudīns lielās devās toksicitātes pētījumos dzīvniekiem nebija saistīts ar jebkādu toksisku ietekmi uz galvenajiem orgāniem. Izmantojot visaugstākās devas, tika atrasta neliela ietekme uz aknu un nieru funkciju indikatoriem, reizēm kopā ar aknu masas samazināšanos. Klīniski svarīgākā ietekme bija eritrocītu skaita samazināšanās un neitropēnija.

Pētot baktērijas, lamivudīns nav bijis mutagēns, bet, līdzīgi daudziem nukleozīdu analogiem, tas uzrāda aktivitāti, veicot in vitro citoģenētiskos pētījumus un peļu limfomas pētījumus. Lamivudīns nav uzrādījis genotoksisku iedarbību in vivo pētījumos ar devām, kas izraisīja plazmas koncentrāciju kāpumu 40-50 reižu virs paredzamajiem klīniskajiem plazmas koncentrācijas līmeņiem. Tā kā lamivudīna in vitro mutagēno aktivitāti nav iespējams apstiprināt in vivo, tiek secināts, ka pacientiem lamivudīns nerada genotoksiskus draudus.

Transplacentārā genotoksicitātes pētījumā pērtiķiem tika salīdzināts zidovudīns viens pats un zidovudīna kombinācija ar lamivudīnu ekspozīcijās, kas ekvivalentas cilvēkam sasniedzamajām. Pētījumā tika konstatēts, ka augļiem, kas in utero tika pakļauti kombinācijas ietekmei, bija augstāks nukleozīdu analogu DNS inkorporācijas līmenis multiplos augļa orgānos un telomēra bija vairāk saīsinājusies nekā augļiem, kas bija pakļauti tikai zidovudīna ietekmei. Šo atklājumu klīniskā nozīmība nav zināma.

Ilgtermiņa karcinogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm neuzrādīja jebkādu karcinogenitātes potenciālu, kas būtu nozīmīgs cilvēkiem.

Fertilitātes pētījumā ar žurkām tika atklāts, ka lamivudīns neietekmē tēviņu vai mātīšu auglību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Epivir 150 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze (E460), nātrija cietes glikolāts,

magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), makrogols, polisorbāts 80.

Epivir 300 mg apvalkotās tabletes

Mikrokristāliskā celuloze (E460), nātrija cietes glikolāts,

magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171),

melnais dzelzs oksīds (E172), makrogols, polisorbāts 80.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Epivir 150 mg apvalkotās tabletes

HDPE pudeles- 5 gadi

PVH/ alumīnija folijas blisteriepakojumi- 2 gadi

Epivir 300 mg apvalkotās tabletes

HDPE pudeles- 3 gadi

PVH/ alumīnija folijas blisteriepakojumi- 2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Epivir 150 mg apvalkotās tabletes

Bērniem neatveramas HDPE pudeles vai PVH/ alumīnija folijas blisteriepakojumi pa 60 tabletēm katrā.

Epivir 300 mg apvalkotās tabletes

Bērniem neatveramas HDPE pudeles vai PVH/ alumīnija folijas blisteriepakojumi pa 30 tabletēm katrā.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Epivir 150 mg apvalkotās tabletes

EU/1/96/015/001 (pudele)

EU/1/96/015/004 (blisteriepakojums)

Epivir 300 mg apvalkotās tabletes

EU/1/96/015/003 (pudele)

EU/1/96/015/005 (blisteriepakojums)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Epivir 150 mg apvalkotās tabletes

Reģistrācijas datums: 1996. gada 8. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 28. jūlijs

Epivir 300 mg apvalkotās tabletes

Reģistrācijas datums: 2001. gada 15. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 28. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Epivir 10 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs mililitrs šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 10 mg lamivudīna (Lamivudinum).

Palīgvielas:

Saharoze 20% (3 g/15 ml)

Metilparahidroksibenzoāts

Propilparahidroksibenzoāts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Dzidrs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Epivir kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem ir indicēts ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV) inficēto pieaugušo un bērnu terapijai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Epivir terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Epivir var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.

Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz 14 kg, Epivir ir pieejams arī tablešu formā (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, tableti(-es) var sasmalcināt un pievienot nelielam daudzumam pusšķidra ēdiena vai šķidruma, kas tūlīt jāapēd vai jāizdzer (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem (ar ķermeņa masu vismaz 25 kg)

Epivir ieteicamā deva ir 300 mg dienā. Tas var tikt lietots vai nu pa 150 mg (15 ml) divas reizes dienā, vai pa 300 mg (30 ml) vienreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bērni (ar ķermeņa masu mazāk kā 25 kg)

Bērni no viena gada vecuma: ieteicamā deva ir 4 mg/kg divas reizes dienā vai 8 mg/kg vienu reizi dienā līdz maksimālajai kopējai dienas devai 300 mg (30 ml).

Bērni no triju mēnešu līdz viena gada vecumam: ieteicamā deva ir 4 mg/kg divas reizes dienā. Ja lietošana divas reizes dienā nav iespējama, var apsvērt lietošanu pa 8 mg/kg vienu reizi dienā. Jāņem

vērā, ka šajā populācijā iegūtie dati par lietošanu vienu reizi dienā ir ļoti ierobežoti (skatīt 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Bērni līdz triju mēnešu vecumam: pašlaik pieejamie dati ir nepietiekami, lai ieteiktu specifisku dozēšanas režīmu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kas pāriet no šo zāļu lietošanas divas reizes dienā uz to lietošanu vienu reizi dienā, ieteiktā vienu reizi dienā lietojamā deva (kā aprakstīts iepriekš) jālieto aptuveni 12 stundas pēc pēdējās divreiz dienā lietojamās devas un pēc tam ārstēšana jāturpina ar ieteikto vienu reizi dienā lietojamo devu (kā aprakstīts iepriekš) aptuveni ik pēc 24 stundām. Kad tiek pāriets atpakaļ pie zāļu lietošanas divas reizes dienā, pacientiem ieteiktā divas reizes dienā lietojamā deva jālieto aptuveni 24 stundas pēc pēdējās vienu reizi dienā lietojamās devas.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki: specifiski dati nav pieejami, tomēr ar vecumu saistīto pārmaiņu, piemēram, nieru darbības pavājināšanās un hematoloģisko rādītāju noviržu dēļ šajā vecuma grupā jāievēro īpaša piesardzība.

Nieru darbības traucējumi: sakarā ar samazinātu klīrensu, lamivudīna koncentrācija ir paaugstināta pacientiem ar vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Tādēļ deva jāpielāgo (skatīt tabulas).

Ieteicamās devas – pieaugušie, pusaudži un bērni (ar ķermeņa masu vismaz 25 kg)

Kreatinīna klīrenss

Pirmā deva

Uzturošā deva

(ml/min)

 

 

≥50

300 mg (30 ml)

300 mg (30 ml) vienreiz dienā

 

vai

 

 

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) divreiz dienā

30 līdz < 50

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) vienreiz dienā

15 līdz < 30

150 mg (15 ml)

100 mg (10 ml) vienreiz dienā

5 līdz < 15

150 mg (15 ml)

50 mg (5 ml) vienreiz dienā

< 5

50 mg (5 ml)

25 mg (2,5 ml) vienreiz dienā

Nav pieejami dati par lamivudīna lietošanu bērniem ar nieru darbības traucējumiem. Balstoties uz pieņēmumu, ka lamivudīna klīrenss un kreatinīna klīrenss bērniem korelē līdzīgi kā pieaugušajiem, tiek ieteikts bērniem ar nieru darbības traucējumiem, atkarībā no kreatinīna klīrensa, devu mazināt tādās pašās proporcijās kā pieaugušajiem.

Ieteicamās devas - bērni no 3 mēnešu vecuma, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 25 kg:

Kreatinīna klīrenss

Pirmā deva

Uzturošā deva

(ml/min)

 

 

≥50

8 mg/kg

8 mg/kg vienreiz dienā

 

vai

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg divreiz dienā

30 līdz < 50

4 mg/kg

4 mg/kg vienreiz dienā

15 līdz < 30

4 mg/kg

2,6 mg/kg vienreiz dienā

5 līdz < 15

4 mg/kg

1,3 mg/kg vienreiz dienā

< 5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg vienreiz dienā

Aknu darbības traucējumi: dati par pacientiem ar vidējiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem rāda, ka aknu disfunkcija būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku. Pamatojoties uz šiem datiem, nav nepieciešams mainīt medikamenta devu pacientiem ar vidējiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem, ja vien aknu darbības traucējumi nekombinējas ar nieru darbības traucējumiem.

4.3.Kontrindikācijas

Hipersensitivitāte pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Neiesaka lietot Epivir monoterapijas veidā.

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar vidējiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem lamivudīna terminālais eliminācijas pusperiods no plazmas ir palielināts samazināta klīrensa dēļ, tādēļ nepieciešams devu pielāgot (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Trīskārša nukleozīdu terapija: ir ziņojumi par lielu neizdevušās virusoloģiskās ārstēšanas gadījumu skaitu un agrīnu rezistences attīstību, lietojot lamivudīnu kombinācijā ar tenofovīra dizoproksila fumarātu un abakavīru, kā arī ar tenofovīra dizoproksila fumarātu un didanozīnu vienu reizi dienā.

Oportūnistiskās infekcijas: pacientiem, kas saņem Epivir vai kādu citu antiretrovīrusu terapijas veidu, var turpināties oportūnistisko infekciju attīstība un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ tiem ir jāpaliek ar HIV saistīto slimību ārstēšanā pieredzējuša ārsta ciešā uzraudzībā.

Pankreatīts: lietojot Epivir, pankreatīts ir novērots atsevišķiem pacientiem. Tomēr nav pilnīgi skaidrs, vai tā iemesls bija antiretrovīrusu terapija vai esošā HIV infekcija. Epivir lietošana jāpārtrauc, ja rodas klīniskas pazīmes, simptomi vai laboratoriskas izmaiņas, kas liek domāt par pankreatītu.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero: nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi: pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par

Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.

Aknu slimība: ja lamivudīns tiek lietots vienlaicīgi HIV un HBV ārstēšanai, papildu informācija par lamivudīna lietošanu hepatīta B infekcijas ārstēšanā ir pieejama Zeffix Zāļu aprakstā.

Pacientiem, kam ir hronisks B vai C hepatīts un kas tiek ārstēti ar kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu hepatisku blakusefektu risks. Ja tiek vienlaicīgi lietota antivīrusu terapija B vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, izlasiet arī šo medikamentu zāļu aprakstus.

Pārtraucot Epivir lietošanu pacientiem ar hepatīta B vīrusa koinfekciju, tiek rekomendēta periodiska aknu funkcionālo rādītāju un HBV replikācijas marķieru monitorēšana, jo lamivudīna atcelšana var izraisīt akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt Zeffix Zāļu aprakstu).

Pacientiem, kam ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jānovēro atbilstoši parastajai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas pazīmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana vai izbeigšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Palīgvielas: diabēta pacientiem jādara zināms, ka katra deva (150 mg=15 ml) satur 3 g saharozes.

Pacienti ar retām hereditārām fruktozes nepanesības problēmām, glikozes – galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību šīs zāles nedrīkst lietot.

Epivir satur metilparahidroksibenzoātu un propilparahidroksibenzoātu. Tie var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, novēlotas).

Pediatriskā populācija: pētījumā, kurā piedalījās pediatriskie pacienti (skatīt 5.1. apakšpunktu, pētījums ARROW), bērniem, kuri saņēma Epivir šķīdumu iekšķīgai lietošanai, novēroja zemākus viroloģiskā nomākuma rādītājus un biežākus vīrusa rezistences gadījumus nekā bērniem, kuri saņēma tablešu zāļu formu. Kad vien iespējams, bērniem vēlams lietot Epivir tablešu formā.

Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV- slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Zāļu mijiedarbība: Epivir nedrīkst lietot kombinācijā ar jebkādiem citiem lamivudīnu saturošiem medikamentiem vai emtricitabīnu saturošiem medikamentiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Metaboliskās mijiedarbības iespēja ir neliela sakarā ar ierobežoto metabolismu un saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, kā arī gandrīz pilnīgo renālo klīrensu.

Trimetoprima/sulfametoksazola lietošana devās 160 mg/800mg trimetoprima komponenta dēļ palielināja ekspozīciju ar lamivudīnu par 40%, sulfametoksazola komponents mijiedarbībā netika iesaistīts. Tomēr, ja vien pacientam nav nieru darbības traucējumu, lamivudīna devu mainīt nav nepieciešams (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lamivudīnam nav ietekmes uz trimetoprima vai sulfametoksazola farmakokinētiku. Pacienti klīniski jānovēro, ja nepieciešams vienlaicīgi ievadīt šos

medikamentus. Jāizvairās no lamivudīna lietošanas kopā ar augstām kotrimoksazola devām Pneumocystis carinii pneimonijas un toksoplazmozes ārstēšanā.

Jāapsver mijiedarbības iespēja ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm, īpaši, ja to galvenais eliminācijas ceļš ir aktīvā renālā sekrēcija, izmantojot organisko katjonu transportsistēmu, kā piemēram trimetoprimam. Citiem medikamentiem (piem. ranitidīns, cimetidīns) eliminācija tikai daļēji notiek, izmantojot šo mehānismu, tādēļ netika uzrādīta to mijiedarbība ar lamivudīnu. Nukleozīdu analogi (piem., didanozīns), tāpat kā zidovudīns, netiek izvadīti ar šī mehānisma palīdzību, un ir maz ticams, ka tie mijiedarbojas ar lamivudīnu.

Neliela Cmax palielināšanās (28%) zidovudīnam ir novērota, lietojot to kopā ar lamivudīnu, taču kopējais līmenis (AUC) palika bez ievērojamām izmaiņām. Zidovudīnam nebija ietekmes uz lamivudīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Līdzīgās iedarbības dēļ Epivir nevajadzētu lietot vienlaicīgi ar citiem citidīna analogiem, piemēram, emtricitabīnu. Turklāt Epivir nevajadzētu lietot kopā ar jebkādām citām lamivudīnu saturošām zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kladribīns: in vitro lamivudīns nomāc kladribīna intracelulāro fosforilēšanos, kā rezultātā, lietojot šādu kombināciju klīniskos apstākļos, iespējams kladribīna efektivitātes zuduma risks. Arī dažas klīniskās atrades liecina par iespējamu mijiedarbību starp lamivudīnu un kladribīnu. Tādēļ lamivudīna lietošana vienlaikus ar kladribīnu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lamivudīna metabolismā netiek iesaistīts CYP3A, tādēļ mijiedarbība ar medikamentiem, kas tiek metabolizēti ar šīs sistēmas palīdzību, (piem. PI) ir maz ticama.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Vispārpieņemts, ka, lemjot par antiretrovīrusu līdzekļu lietošanu grūtniecei HIV infekcijas ārstēšanai un līdz ar to arī HIV vertikālās transmisijas riska mazināšanai jaundzimušajam, jāņem vērā kā dzīvnieku pētījumos iegūtie dati, tā arī grūtnieču ārstēšanā iegūtā klīniskā pieredze.

Ar lamivudīnu veiktie pētījumi dzīvniekiem liecina par agrīnas embrija bojāejas pieaugumu trušiem, bet ne žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka cilvēkam lamivudīns šķērso placentas barjeru.

Vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu, kad zāles grūtniecēm lietotas pirmajā trimestrī, un vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu, kad zāles lietotas otrajā un trešajā trimestrī, neliecina par malformatīvu toksicitāti un toksisku iedarbību uz augli/jaundzimušo. Klīniskas nepieciešamības gadījumā Epivir drīkst lietot grūtniecības laikā. Ņemot vērā šos datus, malformāciju rašanās risks cilvēkam ir maz ticams.

Ja pacientes, kurām ir hepatīta koinfekcija, tiek ārstētas ar lamivudīnu un zāļu lietošanas laikā iestājas grūtniecība, ir jāapsver hepatīta recidīva iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.

Mitohondriju disfunkcija: in vitro un in vivo ir konstatēts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju zīdaiņiem, kuri intrauterīni un /vai postnatāli bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pēc perorālas lamivudīna ievades tā koncentrācija mātes pienā ir līdzīga koncentrācijai serumā. Ņemot vērā datus par vairāk nekā 200 mātes/bērna pāriem, kam ārstēta HIV infekcija, lamivudīna koncentrācija serumā ar krūti barotiem zīdaiņiem, kuru mātēm ārstē HIV infekciju, ir ļoti maza (< 4% no koncentrācijas serumā mātei) un progresējoši samazinās līdz nenosakāmam līmenim, kad ar krūti

barotie zīdaiņi sasniedz 24 nedēļu vecumu. Dati par lamivudīna drošumu, lietojot bērniem līdz trīs mēnešu vecumam, nav pieejami. Sievietēm, kas inficētas ar HIV, tiek rekomendēts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecināja, ka lamivudīns neietekmē fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot iekārtas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Ārstējot HIV slimību ar Epivir, ir ziņots par zemāk minētajām blakusparādībām.

Zemāk ir uzskaitītas blakusparādības, kam ir vismaz iespējama saistība ar terapiju, sadalot tās pa organisma sistēmām, orgānu klasēm un pēc absolūtās sastopamības. Sastopamība tiek definēta kā ļoti

bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) un

ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk - neitropēnija un anēmija (abas reizēm smagas), trombocitopēnija. Ļoti reti - izolēta eritroīdo cilmšūnu aplāzija.

Nervu sistēmas traucējumi Bieži- galvassāpes, bezmiegs.

Ļoti reti- perifērā neiropātija (vai parestēzija).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti- laktacidoze.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži- klepus, nazāli simptomi.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži- slikta dūša, vemšana, sāpes vai krampji vēderā, caureja.

Reti- pankreatīts, seruma amilāzes paaugstināšanās.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk- aknu enzīmu (ASaT, ALaT) līmeņa pārejoša paaugstināšanās

Reti- hepatīts.

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži- izsitumi, alopēcija.

Reti – angioneirotiska tūska.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži- artralģija, muskuļu darbības traucējumi.

Reti- rabdomiolīze.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži- nogurums, vājums, drudzis.

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

1206 ar HIV inficēti trīs mēnešus līdz 17 gadus veci bērni tika iekļauti pētījumā ARROW (COL105677). No šiem bērniem 669 vienu vai divas reizes dienā saņēma abakavīru un lamivudīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Bērniem pēc zāļu lietošanas vienu vai divas reizes dienā salīdzinājumā ar pieaugušajiem netika novērotas ar drošumu saistītas papildu problēmas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Vienreizēju ļoti lielu lamivudīna devu ievadīšana pētījumos ar dzīvniekiem neizraisīja toksiskus bojājumus nevienā orgānā. Pieejama ierobežota informācija par akūtas pārdozēšanas sekām cilvēkiem. Letālu gadījumu nebija, pacienti atveseļojās. Pēc šādas pārdozēšanas nav novēroti nekādi specifiski simptomi vai pazīmes.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, nepieciešamības gadījumā jānodrošina standarta balstterapija. Tā kā lamivudīns ir dializējams, pārdozēšanas gadījumā iespējams lietot ilgstošu hemodialīzi, kaut gan šādi pētījumi nav veikti.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa – nukleozīdu analogi, ATĶ kods: J05AF05.

Darbības mehānisms

Lamivudīns ir nukleozīdu analogs, kam piemīt aktivitāte pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV) un hepatīta B vīrusu (HBV). Tas intracelulāri metabolizējas līdz aktīvajai daļai- lamivudīna 5'- trifosfātam; tas darbojas galvenokārt kā vīrusu atgriezeniskās transkriptāzes ķēdes noslēdzējs. Trifosfātam ir selektīva inhibējoša iedarbība uz HIV-1 un HIV-2 replikāciju in vitro, tas iedarbojas arī uz zidovudīna rezistentajiem HIV klīniskajiem izolātiem. Lietojot lamivudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: abakavīrs, didanozīns, nevirapīns un zidovudīns).

Rezistence

HIV-1 rezistence pret lamivudīnu ir saistīta ar M184V aminoskābes izmaiņu attīstīšanos vīrusu atgriezeniskās transkriptāzes (RT) aktīvās vietas tuvumā. Šis variants rodas gan in vitro, gan HIV-1

inficētiem pacientiem, kas saņēmuši lamivudīnu saturošu antiretrovīrusu terapiju. M184V mutantiem raksturīga ievērojami samazināta jutība pret lamivudīnu un tie in vitro uzrāda samazinātu vīrusa replikācijas spēju. In vitro pētījumi uzrāda, ka zidovudīna rezistentie vīrusa izolāti var kļūt jūtīgi pret zidovudīnu, ja tie vienlaicīgi iegūst rezistenci pret lamivudīnu. Tomēr šādas atradnes klīniskā nozīme pagaidām nav skaidri noteikta.

In vitro iegūtie dati vedina domāt, ka lamivudīna lietošanas turpināšana antiretrovīrusu terapijā, neskatoties uz M184V mutācijas attīstību, var nodrošināt reziduālu antiretrovīrusu aktivitāti (iespējams, novājinot vīrusus). Šī atklājuma klīniskā nozīme nav noskaidrota. Pieejamie klīniskie dati patiešām ir ļoti ierobežoti un neļauj izdarīt nekādus ticamus secinājumus par šo jautājumu. Jebkurā gadījumā priekšroka dodama NRTI, pret kuriem ir saglabāta jutība, terapijas uzsākšanai, nevis lamivudīna terapijas turpināšanai. Tāpēc, ja radusies M184V mutācija, lamivudīna terapijas turpināšana jāapsver tikai tādā gadījumā, ja nav pieejami citi aktīvi NRTI.

Krustiskā rezistence, ko izraisa M184V RT, attiecas tikai uz nukleozīdu inhibitoru klases antiretrovīrusu medikamentiem. Zidovudīns un stavudīns saglabā savu antiretrovīrusu aktivitāti pret lamivudīna rezistentu HIV-1. Abakavirs saglabā savu antiretrovīrusu aktivitāti pret lamivudīna rezistentu HIV-1, kuram ir tikai M184V mutācija. M184V mutants uzrāda četrkārt mazāku jutību pret didanozīnu; šādas atradnes klīniskā nozīme nav zināma. In vitro jutības testēšana nav standartizēta, un rezultāti var atšķirties atkarībā no metodoloģiskajiem faktoriem.

In vitro lamivudīns uzrāda zemu citotoksicitāti attiecībā uz perifēro asiņu limfocītiem, limfocītu un monocītu makrofāgu šūnām un daudzām kaulu smadzeņu priekšteču šūnām.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskajos pētījumos lamivudīns, to kombinējot ar zidovudīnu, ir pazeminājis HIV-1 vīrusa slodzi un palielinājis CD4 šūnu skaitu. Klīniskie dati norādīja, ka lamivudīns kombinācijā ar zidovudīnu izraisa ievērojamu slimības progresa un mortalitātes riska mazināšanos.

Klīniskos pētījumos ir iegūti pierādījumi tam, ka lamivudīns kopā ar zidovudīnu kavē zidovudīna rezistentu izolātu veidošanos personām, kas iepriekš nav saņēmušas antiretrovīrusu terapiju.

Lamivudīns tiek plaši lietots kā komponents antiretrovīrusu terapijas kombinācijās kopā ar citiem tās pašas klases medikamentiem (NRTI) vai citu klašu medikamentiem (PI, nenukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem).

Klīniskajos pētījumos iegūtie pierādījumi par pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu kopā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļiem (abakavīrs, nevirapīns/efavirenzs vai zidovudīns), liecina, ka pediatriskajiem pacientiem novērotais rezistences profils atklāto genotipisko substitūciju un to relatīvā biežuma ziņā ir līdzīgs pieaugušajiem novērotajam.

Klīniskajos pētījumos bērniem, kuri saņēma lamivudīna šķīdumu iekšķīgai lietošanai vienlaicīgi ar citiem antiretrovīrusu līdzekļu šķīdumiem iekšķīgai lietošanai, vīrusa rezistence radās biežāk nekā bērniem, kuri lietoja tabletes (skatīt aprakstu par klīnisko pieredzi pediatriskajā populācijā (pētījums

ARROW) un 5.2. apakšpunktu).

Ir demonstrēts, ka vairāku medikamentu antiretrovīrusu terapija, kurā ietilpst lamivudīns, ir efektīva pacientiem, kas iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju, kā arī pacientiem ar vīrusu, kuram ir M184V mutācijas.

Saistība starp in vitro HIV jutību pret lamivudīnu un klīnisko atbildes reakciju uz lamivudīnu saturošu terapiju vēl jāpēta.

Ir demonstrēts, ka lamivudīns, lietojot to 100 mg devā vienreiz dienā, ir efektīvs arī pieaugušu pacientu ar hronisku HBV infekciju ārstēšanai (sīkāku informāciju par klīniskajiem pētījumiem skat.

Zeffix zāļu aprakstā). Tomēr HIV infekcijas ārstēšanai ir efektīva tikai 300 mg lamivudīna dienas deva (kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu medikamentiem).

Lamivudīna iedarbība HIV pacientiem ar HBV koinfekciju nav īpaši pētīta.

Lietošana vienreiz dienā (300 mg vienreiz dienā): klīniskā pētījumā pierādīts, ka Epivir, lietojot vienu reizi dienā, nav mazāk efektīvs nekā lietojot divas reizes dienā. Šie rezultāti iegūti, pētot pacientus, kas iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju, galvenokārt asimptomātiskus HIV inficētus pacientus

(CDC A stadija).

Pediatriskā populācija: randomizētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem randomizēti tika salīdzinātas shēmas, kad lamivudīns un abakavīrs tiek lietots vienu vai divas reizes dienā. Pētījumā ARROW (COL105677) tika iekļauti 1206 bērni vecumā no trim mēnešiem līdz 17 gadiem, kuriem devas saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas ārstēšanas vadlīnijām par devām (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006) tika noteiktas atkarībā no ķermeņa masas. Pēc 36 nedēļām, kuru laikā tika izmantota shēma ar abakavīra un lamivudīna lietošanu divas reizes dienā, 669 piemērotie pacienti tika randomizēti vai nu turpmākai zāļu lietošanai divas reizes dienā, vai abakavīra un lamivudīna lietošanai vienu reizi dienā vismaz 96 nedēļu garumā. Jāatzīmē, ka klīniskie dati par bērniem līdz viena gada vecumam šajā pētījumā nebija pieejami. Rezultāti ir apkopoti nākamajā tabulā.

Pētījuma ARROW 48. un 96. nedēļā novērotā viroloģiskā atbildreakcija, pamatojoties uz HIV RNS līmeni < 80 kopiju/ml plazmas, salīdzinot randomizētu abakavīra un lamivudīna kombinācijas lietošanu vienu vai divas reizes dienā (saskaņā ar analīzes rezultātiem)

 

Divas reizes dienā

Vienu reizi dienā

 

n (%)

n (%)

0. nedēļā (pēc ≥ 36 nedēļas ilgas ārstēšanas)

HIV-1 RNS < 80 kopiju/ml

250/331 (76)

237/335 (71)

Riska atšķirība (salīdzinot

-4,8 % (95 % TI -11,5% līdz +1,9%),

lietošanu vienu un divas

p = 0,16

reizes dienā)

 

 

48. nedēļā

HIV-1 RNS < 80 kopiju/ml

242/331 (73)

 

236/330 (72)

Riska atšķirība (salīdzinot

-1,6 % (95 % TI -8,4% līdz +5,2%),

lietošanu vienu un divas

 

p = 0,65

reizes dienā)

 

 

 

 

96. nedēļā

 

 

HIV-1 RNS < 80 kopiju/ml

234/326 (72)

 

230/331 (69)

Riska atšķirība (salīdzinot

-2,3 % (95 % TI -9,3% līdz +4,7%),

lietošanu vienu un divas

 

p = 0,52

reizes dienā)

 

 

 

Farmakokinētikas pētījumā (PENTA 15) četri viroloģiski kontrolēti pacienti līdz 12 mēnešu vecumam tika pārcelti no abakavīra un lamivudīna iekšķīgi lietojamā šķīduma lietošanas divas reizes dienā uz tā lietošanu vienu reizi dienā. 48. nedēļā trijiem pacientiem bija nenosakāma vīrusu slodze, un vienam pacientam plazmā bija 900 HIV RNS kopiju/ml. Šiem pacientiem netika novērotas nekādas ar drošumu saistītas problēmas.

Grupā, kas abakavīru un lamivudīnu lietoja vienu reizi dienā, tika konstatēts, ka šāda lietošana nav mazāk iedarbīga par lietošanu divas reizes dienā, balstoties uz iepriekš definēto vismaz līdzvērtīgas efektivitātes robežu -12 % attiecībā uz primāro mērķa kritēriju < 80 kopiju/ml 48. nedēļā un 96. nedēļā (sekundārais mērķa kritērijs), kā arī visām pārējām pārbaudītajām sliekšņa vērtībām (< 200, < 400 un 1000 kopiju/ml), kas labi iekļāvās šajās vismaz līdzvērtīgas efektivitātes robežās. Apakšgrupu heterogenitātes analīze, salīdzinot lietošanu vienu un divas reizes dienā, nav pierādījusi, ka

dzimumam, vecumam vai vīrusu slodzei randomizēšanas laikā būtu nozīmīga ietekme uz rezultātiem. Secinājumi apstiprināja vismaz līdzvērtīgu efektivitāti neatkarīgi no analīzes metodes.

Laikā, kad notika randomizācija, lai zāles lietotu vienreiz dienā vai divreiz dienā (0. nedēļa), tiem pacientiem, kuri bija saņēmuši tablešu zāļu formas, vīrusu slodzes nomākums bija lielāks nekā pacientiem, kuri jebkurā brīdī bija saņēmuši zāles jebkāda šķīduma formā. Šīs atšķirības novēroja visās pētītajās dažāda vecuma grupās. Lietojot zāles vienreiz dienā, šādas nomākuma atšķirības starp tabletēm un šķīdumiem saglabājas līdz 96. nedēļai.

Pacientu, kam HIV-1 RNS daudzums plazmā bija <80 kopiju/ml, īpatsvars grupās, kurās pēc randomizācijas abakavīru+lamivudīnu lietoja vienreiz vai divreiz dienā: apakšgrupu analīze pēc zāļu formas

 

Divreiz dienā

Vienreiz dienā

 

HIV-1 RNS plazmā

HIV-1 RNS plazmā

 

<80 kopiju/ml:

<80 kopiju/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

0. nedēļa (pēc 36 nedēļu ilgas ārstēšanas)

 

 

Jebkāda šķīdumu ietveroša shēma jebkurā

14/26 (54)

15/30 (50)

laikā

 

 

Visās shēmās lietotas tabletes

236/305 (77)

222/305 (73)

96. nedēļa

 

 

Jebkāda šķīdumu ietveroša shēma jebkurā

13/26 (50)

17/30 (57)

laikā

 

 

Visās shēmās lietotas tabletes

221/300 (74)

213/301 (71)

Ar paraugiem, kuros bija >1000 HIV-1 RNS kopiju/ml plazmas, veica genotipiskās rezistences analīzes. To pacientu vidū, kuri kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu līdzekļu šķīdumiem bija lietojuši lamivudīna šķīdumu, konstatēja vairāk rezistences gadījumu salīdzinājumā ar pacientiem, kuri bija lietojuši tādas pašas zāļu devas, tikai tablešu formā. Tas atbilst mazākam vīrusa nomākuma apmēram, kāds novērots šiem pacientiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lamivudīns labi uzsūcas no gastrointestinālā trakta. Perorālā lamivudīna biopieejamība pieaugušajiem parasti ir starp 80 un 85%. Pēc perorālas ievades vidējais laiks (tmax), kas paiet līdz maksimālas seruma koncentrācijas (Cmax) sasniegšanai, ir apmēram stunda. Balstoties uz datiem no pētījuma ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot terapeitiskās devās pa 150 mg divas reizes dienā, lamivudīna plato fāzes vidējie (CV) Cmax un Cmin plazmā ir attiecīgi 1,2 μg/ml (24%) un 0,09 μg/ml (27%). Vidējais (CV) AUC 12 stundu dozēšanas intervālam ir 4,7 μg.h/ml (18%). Lietojot terapeitiskās devās pa 300 mg vienu reizi dienā, plato fāzes vidējie (CV) Cmax, Cmin un 24 h AUC ir attiecīgi 2,0 μg/ml (26%),

0,04 μg/ml (34%) un 8,9 μg.h/ml (21%).

Lamivudīna lietošana kopā ar ēdienu aizkavē tmax un pazemina Cmax (par 47%). Tomēr lamivudīna absorbcijas daudzums (balstoties uz AUC) netiek ietekmēts.

Nav sagaidāms, ka sasmalcinātu tablešu lietošana kopā ar nelielu daudzumu pusšķidra ēdiena vai šķidruma varētu ietekmēt to farmaceitisko kvalitāti, līdz ar to nav sagaidāmas arī klīniskās efektivitātes izmaiņas. Šis secinājums ir pamatots ar fizikāli-ķīmiskiem un farmakokinētiskiem datiem, pieņemot, ka pacients sasmalcina, pārnes un nekavējoties norij 100% tabletes.

Zidovudīna vienlaicīga ievadīšana izraisa zidovudīna koncentrācijas paaugstināšanos par 13% un maksimālo koncentrāciju palielināšanos plazmā par 28%. Šī paaugstināšanās netiek uzskatīta par bīstamu pacientam, un devu pielāgošana nav nepieciešama.

Izkliede

Intravenozie pētījumi uzrādīja, ka vidējais izplatīšanās tilpums ir 1,3 l/kg. Vidējais eliminācijas pusperiods ir 5 līdz 7 stundas. Vidējais lamivudīna sistēmiskais klīrenss ir apmēram 0,32 l/h/kg, galvenā loma ir renālajam klīrensam (>70%) organisko katjonu transporta sistēmas ceļā.

Lamivudīns virs terapeitiskajām devām demonstrē lineāru farmakokinētiku un uzrāda ierobežotu saistīšanos ar galveno plazmas olbaltumu – albumīnu (<16-36% seruma albumīna in vitro pētījumos).

Ierobežoti dati liecina, ka lamivudīns penetrē centrālajā nervu sistēmā un sasniedz cerebrospinālo šķidrumu (CSF). Vidējā CSF/seruma lamivudīna koncentrācijas attiecība 2 –4 stundas pēc perorālas ievades bija apmēram 0,12. Patiesais lamivudīna penetrācijas apjoms CNS un tā saistība ar klīnisko efektivitāti nav zināmi.

Biotransformācija

Aktīvās vielas, intracelulārā lamivudīna trifosfāta, eliminācijas pusperiods šūnā, salīdzinot ar plazmas lamivudīna eliminācijas pusperiodu (5 līdz 7 stundas), ir garāks (16 līdz 19 stundas). Pētot 60 veselus brīvprātīgos, ir pierādīts, ka Epivir 300 mg lietošana vienu reizi dienā koncentrācijas stabilizācijas stāvoklī ir farmakokinētiski līdzvērtīga Epivir 150 mg lietošanai divas reizes dienā, vadoties pēc intracelulārā trifosfāta AUC24 un Cmax.

Lamivudīns tiek izvadīts galvenokārt neizmainīts renālās ekskrēcijas ceļā. Lamivudīna metaboliskas mijiedarbības iespēja ar citiem medikamentiem ir zema sakarā ar tā nelielo aknu metabolismu (5-10%) un mazo saistīšanos ar plazmas olbaltumiem.

Eliminācija

Pētījumi par pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem rāda, ka renāla disfunkcija ietekmē lamivudīna elimināciju. Ieteicamās devas pacientiem ar kreatinīna klīrensu, kas zemāks par 50 ml/min, ir norādītas sadaļā par devām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Trimetoprima (kotrimoksazola sastāvdaļas) mijiedarbība ar lamivudīnu izraisa ekspozīcijas ar lamivudīnu paaugstināšanos par 40%, lietojot terapeitiskas devas. Ja vien pacientam nav nieru darbības traucējumu, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.5. un 4.2. apakšpunktu).

Kotrimoksazola nozīmēšana kopā ar lamivudīnu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir rūpīgi jāapsver.

Īpašas pacientu grupas

Bērni: pediatriskiem pacientiem līdz 12 gadu vecumam lamivudīna absolūtā biopieejamība (aptuveni 58–66 %) ir samazināta. Bērniem tablešu lietošana vienlaicīgi ar citām antiretrovīrusu līdzekļu tabletēm rada lielāku lamivudīna AUCun Cmax plazmā nekā iekšķīgi lietojamā šķīduma lietošana vienlaicīgi ar citiem iekšķīgi lietojamiem antiretrovīrusu līdzekļu šķīdumiem. Bērniem, kas saskaņā ar ieteikto devu shēmu saņem lamivudīna iekšķīgi lietojamo šķīdumu, plazmā sasniegtā lamivudīna ekspozīcija ir pieaugušajiem novērotajā vērtību diapazonā. Bērniem, kas saskaņā ar ieteikto devu shēmu saņem lamivudīna iekšķīgi lietojamās tabletes, plazmā sasniegtā lamivudīna ekspozīcija ir lielāka nekā iekšķīgi lietojamo šķīdumu saņēmušiem bērniem, jo ar tablešu formu tiek lietotas lielākas mg/kg devas, un tabletēm ir labāka biopieejamība (skatīt 4.2. apakšpunktu). Bērniem veiktajos farmakokinētikas pētījumos lietojot gan iekšķīgi lietojamu šķīdumu, gan tablešu formu, ir novērots, ka vienādu kopējo dienas devu gadījumā lietošana vienu reizi dienā nodrošina tādu pašu AUC0-24 kā lietošana divas reizes dienā.

Ir ierobežoti dati par farmakokinētiku pacientiem, kas jaunāki par 3 mēnešiem. Jaundzimušajiem pirmajā dzīves nedēļā, salīdzinot ar lielākiem bērniem, lamivudīna orālais klīrenss ir pazemināts. Domājams, ka tā iemesls ir nenobriedušās nieru funkcijas un variablā uzsūkšanās. Tādēļ, lai sasniegtu

līdzīgu slodzi bērniem un pieaugušajiem jaundzimušajiem piemērota deva ir 4 mg/kg/ dienā. Glomerulārās filtrācijas novērtējums liek domāt, ka bērniem no 6 nedēļu vecuma piemērota deva varētu būt 8 mg/kg/ dienā, lai sasniegtu līdzīgu zāļu ekspozīciju bērniem un pieaugušajiem.

Dati par farmakokinētiku ir iegūti trijos farmakokinētikas pētījumos (PENTA 13, PENTA 15 un ARROW FK apakšpētījumā), kur iesaistīti bērni līdz 12 gadu vecumam. Iegūtie dati ir parādīti nākamajā tabulā.

Visos pētījumos iegūto datu apkopojums par līdzsvara stāvoklī plazmā novēroto lamivudīna AUCdienā0–24 (µgh/ml) un statistisko salīdzinājumu par iekšķīgu lietošanu vienu un divas reizes

 

 

Lamivudīna

Lamivudīna

Lietošana vienu

Pētījums

Vecuma grupa

lietošana pa

lietošana pa

reizi dienā

 

 

8 mg/kg vienu

4 mg/kg divas

salīdzinājumā ar

 

 

reizi dienā,

reizes dienā,

lietošanu divas

 

 

ģeometriski

ģeometriski

reizes dienā,

 

 

vidējā vērtība

vidējā vērtība

vidējā

 

 

(95 % TI)

(95 % TI)

ģeometriski

 

 

 

 

mazāko kvadrātu

 

 

 

 

attiecība

 

 

 

 

(90 % TI)

ARROW

3–12 gadi (n = 35)

13,0

12,0

1,09

FK apakšpētījums

 

(11,4, 14,9)

(10,7, 13,4)

(0,979, 1,20)

1. daļa

 

 

 

 

PENTA 13

2–12 gadi (n = 19)

9,80

8,88

1,12

 

 

(8,64, 11,1)

(7,67, 10,3)

(1,03, 1,21)

PENTA 15

3–36 mēneši

8,66

9,48

0,91

 

(n = 17)

(7,46, 10,1)

(7,89, 11,40)

(0,79, 1,06)

Pētījumā PENTA 15 lamivudīna ģeometriski vidējais AUC0–24 plazmā (95 % TI) četriem pacientiem līdz 12 mēnešu vecumam, kuri no lietošanas divas reizes dienā tika pārcelti uz lietošanu vienu reizi dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu), bija 10,31 (6,26, 17,0) µg•h/ml, lietojot vienu reizi dienā, un

9,24 (4,66, 18,3) µg•h/ml, lietojot divas reizes dienā.

Grūtniecība: lamivudīna farmakokinētika pēc perorālas ievades vēlīnā grūtniecības laikā ir tāda pati kā sievietēm, kam nav grūtniecības.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Lamivudīns lielās devās toksicitātes pētījumos dzīvniekiem nebija saistīts ar jebkādu toksisku ietekmi uz galvenajiem orgāniem. Izmantojot visaugstākās devas, tika atrasta neliela ietekme uz aknu un nieru funkciju indikatoriem, reizēm kopā ar aknu masas samazināšanos. Klīniski svarīgākā ietekme bija eritrocītu skaita samazināšanās un neitropēnija.

Pētot baktērijas, lamivudīns nav bijis mutagēns, bet, līdzīgi daudziem nukleozīdu analogiem, tas uzrāda aktivitāti, veicot in vitro citoģenētiskos pētījumus un peļu limfomas pētījumus. Lamivudīns nav uzrādījis genotoksisku iedarbību in vivo pētījumos ar devām, kas izraisīja plazmas koncentrāciju kāpumu 40-50 reižu virs paredzamajiem klīniskajiem plazmas koncentrācijas līmeņiem. Tā kā lamivudīna in vitro mutagēno aktivitāti nav iespējams apstiprināt in vivo, tiek secināts, ka pacientiem lamivudīns nerada genotoksiskus draudus.

Transplacentārā genotoksicitātes pētījumā pērtiķiem tika salīdzināts zidovudīns viens pats un zidovudīna kombinācija ar lamivudīnu ekspozīcijās, kas ekvivalentas cilvēkam sasniedzamajām. Pētījumā tika konstatēts, ka augļiem, kas in utero tika pakļauti kombinācijas ietekmei, bija augstāks nukleozīdu analogu DNS inkorporācijas līmenis multiplos augļa orgānos un telomēra bija vairāk

saīsinājusies nekā augļiem, kas bija pakļauti tikai zidovudīna ietekmei. Šo atklājumu klīniskā nozīmība nav zināma.

Ilgtermiņa karcinogenitātes pētījumi ar žurkām un pelēm neuzrādīja jebkādu karcinogenitātes potenciālu, kas būtu nozīmīgs cilvēkiem.

Fertilitātes pētījumā ar žurkām tika atklāts, ka lamivudīns neietekmē tēviņu vai mātīšu auglību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze 20% (3 g/15 ml)

Metilparahidroksibenzoāts

Propilparahidroksibenzoāts

Bezūdens citronskābe

Propilēnglikols

Nātrija citrāts

Sintētiskais zemeņu aromatizators

Sintētiskais banānu aromatizators

Attīrīts ūdens

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Iznīciniet perorālo šķīdumu vienu mēnesi pēc pirmās atvēršanas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

240 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai baltā, augsta blīvuma polietilēna (HDPE) pudelē ar bērniem neatveramu vāciņu, kas iepakota kartona kārbā. Iepakojumam pievienots arī polietilēna šļirces adapters un 10 ml perorālās dozēšanas šļirce, kas sastāv no polipropilēna korpusa (graduēts ml) un polietilēna virzuļa.

Pievienotā šļirce perorālai dozēšanai dod iespēju precīzi nomērīt izrakstīto šķīduma iekšķīgai lietošanai devu. Lietošanas instrukcija ir ievietota iepakojumā.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/96/015/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1996. gada 8. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 28. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas