Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Erelzi (etanercept) – Zāļu apraksts - L04AB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsErelzi
ATĶ kodsL04AB01
Vielaetanercept
RažotājsSandoz GmbH

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Erelzi 25 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē.

Erelzi 50 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē.

Erelzi 50 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Erelzi 25 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Katra pilnšļirce satur 25 mg etanercepta (etanercept).

Erelzi 50 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Katra pilnšļirce satur 50 mg etanercepta (etanercept).

Erelzi 50 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 50 mg etanercepta (etanercept).

Etanercepts ir cilvēka tumora nekrozes faktora receptora p75 Fc konjugēta olbaltumviela, ko iegūst ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) zīdītāju gēnu ekspresijas sistēmas. Etanercepts ir himēriskas olbaltumvielas dimērs, kas iegūts gēnu inženierijas veidā, apvienojot cilvēka tumora nekrozes faktora receptora-2 (TNFR2/p75) ekstracelulāro ligandu saistošo daļu ar cilvēka IgG1 Fc daļu. Šī Fc daļa satur atzarojumu, CH2 un CH3 daļas, bet tai nav IgG1 CH1 daļas. Etanercepts satur 934 aminoskābes un tā šķietamā molekulmasa ir aptuveni 150 kilodaltonu. Etanercepta specifiskā aktivitāte ir 1,7 x 106 vienības/mg.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Šķīdums ir dzidrs vai viegli opalescējošs, bezkrāsains vai nedaudz iedzeltens.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Reimatoīdais artrīts

Erelzi kombinācijā ar metotreksātu ir indicēts vidēji smaga vai smaga, aktīva reimatoīdā artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, ja atbildes reakcija pret slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem, tai skaitā metotreksātu (ja nav kontrindicēts), nav pietiekama.

Erelzi var lietot vienu pašu gadījumā, ja pacients nepanes metotreksātu vai ja turpmākā terapija ar metotreksātu nav piemērota.

Erelzi ir indicēts arī smaga, aktīva un progresējoša reimatoīdā artrīta ārstēšanai iepriekš ar

metotreksātu neārstētiem pieaugušajiem.

Ir pierādīts, ka etanercepts viens pats vai kombinācijā ar metotreksātu, palēnina locītavu bojājumu progresēšanas ātrumu, kas tika noteikts rentgenoloģiski, un uzlabo fiziskās funkcijas.

Juvenils idiopātisks artrīts

Poliartrīta (pozitīvs vai negatīvs reimatoīdais faktors) un progresējoša oligoartrīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem no 2 gadu vecuma, kuriem atbildes reakcija pret metotreksāta terapiju nav pietiekama vai pierādīta tā nepanesība.

Psoriātiskā artrīta ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem atbildes reakcija pret metotreksāta terapiju nav pietiekama vai pierādīta tā nepanesība.

Ar entezītu saistītā artrīta ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem atbildes reakcija pret konvenciālo terapiju nav pietiekama vai pierādīta tās nepanesība.

Nav pētīta etanercepta lietošana bērniem līdz 2 gadu vecumam.

Psoriātisks artrīts

Aktīva un progresējoša psoriātiskā artrīta ārstēšanai pieaugušajiem, ja atbildes reakcija uz iepriekš lietotiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem nav bijusi pietiekama. Ir pierādīts, ka etanercepts uzlabo fiziskās funkcijas psoriātiskā artrīta pacientiem un palēnina perifēro locītavu bojājumu progresēšanas ātrumu, kas tika noteikts rentgenoloģiski, pacientiem ar simetrisko poliartikulāro slimības apakštipu.

Aksiālais spondiloartrīts

Ankilozējošais spondilīts (AS)

Smaga, aktīva ankilozējošā spondilīta ārstēšanai pieaugušajiem, ja nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz iepriekš lietotiem standarta terapijas līdzekļiem.

Nerentgenoloģisks aksiālais spondiloartrīts

Smaga nerentgenoloģiska aksiālā spondiloartrīta ārstēšanai pieaugušajiem, ja ir redzamas iekaisuma pazīmes, par ko liecina paaugstināti C-reaktīvā olbaltuma (CRO) un/vai kodolmagnētiskās rezonanses (KMR) izmeklēšanas rezultāti, un nav bijusi pietiekama atbildes reakcija uz iepriekš lietotiem nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL).

Perēkļveida psoriāze

Vidēji smagas vai smagas perēkļveida psoriāzes ārstēšanai pieaugušajiem, ja nav bijusi atbildes reakcija pret cita veida sistēmisko terapiju, vai tā ir kontrindicēta, vai pacientiem, kuri nepanes cita veida sistēmisko terapiju, tai skaitā ciklosporīnu, metotreksātu vai psoralēnu un ultravioletos A starus (PUVA) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Perēkļveida psoriāze bērniem

Hroniskas smagas perēkļveida psoriāzes ārstēšana bērniem un pusaudžiem no 6 gadu vecuma, kuru slimības gaita netiek adekvāti kontrolēta ar citām sistēmiskām terapijām vai fototerapiju, vai arī kas nepanes šīs terapijas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Erelzi terapija jāsāk un jāpārrauga speciālistam ar pieredzi reimatoīdā artrīta, juvenilā idiopātiskā artrīta, psoriātiskā artrīta, ankilozējošā spondilīta, nerentgenoloģiska aksiālā spondiloartrīta, perēkļveida psoriāzes vai perēkļveida psoriāzes bērniem diagnosticēšanā un ārstēšanā. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Erelzi, jāizsniedz Pacienta drošības informācijas karte.

Ir pieejami šādi Erelzi stiprumi: 25 mg un 50 mg.

Devas

Reimatoīdais artrīts

Ieteicamā deva ir 25 mg etanercepta, ko ievada divas reizes nedēļā. Ir pierādīts, ka droša un efektīva ir arī alternatīva ievadīšanas metode 50 mg etanercepta vienu reizi nedēļā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Psoriātisks artrīts, ankilozējošais spondilīts un nerentgenoloģisks aksiālais spondiloartrīts

Ieteicamā deva ir 25 mg etanercepta, ko ievada divas reizes nedēļā, vai 50 mg etanercepta vienu reizi nedēļā.

Attiecībā uz visām iepriekš minētajām indikācijām, pieejamie dati liecina, ka klīniskā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 12 terapijas nedēļu laikā. Terapijas turpināšana rūpīgi jāapsver pacientam, kuram atbildes reakcija šajā laika periodā nav radusies.

Perēkļveida psoriāze

Ieteicamā deva ir 25 mg etanercepta, ko ievada divas reizes nedēļā, vai 50 mg vienu reizi nedēļā. Alternatīva lietošanas metode ir laika posmā līdz 12 nedēļām lietot 50 mg divas reizes nedēļā un pēc tam, ja nepieciešams, lietot devu 25 mg divas reizes nedēļā vai 50 mg vienu reizi nedēļā. Terapija ar etanerceptu jāturpina, līdz tiek sasniegta remisija, pat līdz 24 nedēļām. Atsevišķiem pieaugušajiem pacientiem var būt nepieciešama nepārtraukta terapija ilgāk par 24 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem nenovēro atbildes reakciju pēc 12 nedēļām, ārstēšana jāpārtrauc. Ja ir indicēta atkārtota terapija ar etanerceptu, jāievēro tie paši ārstēšanas ilguma nosacījumi. Jālieto deva 25 mg divas reizes nedēļā vai 50 mg vienu reizi nedēļā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru un aknu darbības traucējumi

Nav nepieciešama devas pielāgošana.

Gados vecāki cilvēki

Nav nepieciešama devas pielāgošana. Devas un lietošana ir tāda pati kā 18-64 gadus veciem pieaugušiem pacientiem.

Pediatriskā populācija

Erelzi ir pieejams tikai kā 25 mg deva pilnšļircē un kā 50 mg deva pilnšļircē un pildspalvveida pilnšļircē. Līdz ar to Erelzi nav iespējams lietot bērniem, kuriem ir nepieciešama deva, kas ir mazāka nekā pilna 25 mg vai 50 mg deva. Bērni, kuriem ir nepieciešama deva, kas ir mazāka nekā pilna 25 mg vai 50 mg deva, nedrīkst lietot Erelzi. Ja ir nepieciešama alternatīva deva, jālieto citi etanercepu saturoši līdzekļi, kas piedāvā šādu iespēju.

Etanercepta devu bērniem nosaka atbilstoši ķermeņa masai. Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 62,5 kg, deva precīzi jānosaka mg/kg, izmantojot pulveri un šķīdinātāju injekciju šķīduma pagatavošanai vai pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai (ieteikumus par devām konkrētām indikācijām skatīt turpmāk). Pacientiem, kuru ķermeņa masa ir 62,5 kg vai vairāk, devu var ievadīt ar fiksētas devas pilnšļirci vai pildspalvveida pilnšļirci.

Juvenils idiopātisks artrīts

Ieteicamā deva ir 0,4 mg/kg (maksimāli līdz 25 mg vienā devā), ko ievada subkutānas injekcijas veidā divas reizes nedēļā, starp devām ievērojot 3-4 dienu intervālu, vai 0,8 mg/kg (maksimāli līdz 50 mg vienā devā), ievadot vienu reizi nedēļā. Pacientiem, kuriem pēc 4 mēnešiem nenovēro atbildes reakciju, jāapsver terapijas pārtraukšana.

Bērniem ar juvenilu idiopātisko artrītu (JIA), kuru ķermeņa masa ir mazāka par 25 kg, lietošanai piemērotāks var būt flakons ar 10 mg devu.

Nav veikti klīniskie pētījumi bērniem vecumā no 2 līdz 3 gadiem. Tomēr ierobežoti drošuma dati no pacientu reģistra liecina, ka drošuma profils bērniem vecumā no 2 līdz 3 gadiem ir līdzīgs kā pieaugušajiem un bērniem no 4 gadu vecuma, katru nedēļu subkutāni ievadot 0,8 mg/kg lielu devu

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

Parasti etanercepts nav piemērots lietošanai bērniem vecumā līdz 2 gadiem juvenila idiopātiska artrīta ārstēšanai.

Perēkļveida psoriāze bērniem (no 6 gadu vecuma)

Ieteicamā deva ir 0,8 mg/kg (maksimāli līdz 50 mg vienā devā) vienu reizi nedēļā līdz 24 nedēļām. Pacientiem, kuriem nenovēro atbildes reakciju pēc 12 nedēļām, ārstēšana jāpārtrauc.

Ja ir nozīmēta atkārtota etanercepta terapija, ir jārīkojas saskaņā ar iepriekš izklāstītajiem norādījumiem par ārstēšanas ilgumu. Devai ir jābūt 0,8 mg/kg (maksimāli līdz 50 mg vienā devā) vienu reizi nedēļā.

Parasti etanercepts nav piemērots lietošanai bērniem vecumā līdz 6 gadiem perēkļveida psoriāzes ārstēšanai.

Lietošanas veids

Erelzi ir paredzēts subkutānai lietošanai (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Plašāka informācija par lietošanu ir atrodama lietošanas instrukcijas 7. punktā „Instrukcija Erelzi pilnšļirces lietošanai” vai „Instrukcija Erelzi SensoReady pildspalvveida pilnšļirces lietošanai”.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Sepse vai tās risks.

Erelzi terapiju nedrīkst sākt pacientiem ar aktīvu infekciju, tai skaitā hronisku vai lokalizētu infekciju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, ievadīto zāļu nosaukums un partijas numurs ir precīzi jāreģistrē.

Infekcijas

Izmeklēšana, lai konstatētu infekcijas, pacientiem jāveic pirms Erelzi terapijas, tās laikā un pēc tās, ņemot vērā to, ka etanercepta vidējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 70 stundas (diapazonā no 7 līdz 300 stundām).

Etanercepta terapijas laikā ziņots par nopietnām infekcijām, sepsi, tuberkulozi un oportūnistiskām infekcijām, to skaitā invazīvām sēnīšu infekcijām, listeriozi un legionelozi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ir konstatētas baktēriju, mikobaktēriju, sēnīšu, vīrusu un parazītu (ieskaitot vienšūņus) izraisītas infekcijas. Dažiem pacientiem attiecīgās sēnīšu vai citas oportūnistiskas infekcijas netika diagnosticētas, tāpēc tika novēlota nepieciešamā ārstēšana, un dažos gadījumos pacients nomira. Izmeklējot pacientu, lai konstatētu iespējamas infekcijas, jāņem vērā būtisku oportūnistisku infekciju (piemēram, endēmisku mikožu) iespējamība.

Pacienti, kam Erelzi terapijas laikā attīstās jauna infekcija, rūpīgi jānovēro. Ja pacientam rodas nopietna infekcija, Erelzi lietošana jāpārtrauc. Nav vērtēts etanercepta lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar hroniskām infekcijām. Ārstam jāievēro piesardzība, apsverot Erelzi lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, piemēram, progresējošu vai slikti kompensētu cukura diabētu, kas var veicināt infekciju rašanos.

Tuberkuloze

Etanercepta terapijas laikā ziņots par aktīvas tuberkulozes gadījumiem, tai skaitā miliāro tuberkulozi

un ārpus plaušām lokalizētu tuberkulozi.

Pirms Erelzi terapijas uzsākšanas visiem pacientiem jāveic izmeklēšana attiecībā gan uz aktīvo, gan neaktīvo (latento) tuberkulozes formu. Šīs izmeklēšanas laikā jāievāc detalizēta anamnēze, kas ietver personisko tuberkulozes slimības vēsturi vai iespējamu iepriekšēju kontaktu ar tuberkulozes slimnieku un iepriekš saņemtu un/vai šobrīd lietotu imūnsupresīvo terapiju. Visiem pacientiem (var ievērot vietējās rekomendācijas) jāveic attiecīgie skrīninga testi, t.i., tuberkulīna ādas tests un plaušu rentgenogramma. Šo testu veikšanu ieteicams reģistrēt Pacienta drošības informācijas kartē. Zāļu izrakstītājiem jāatceras par iespējamiem viltus negatīviem tuberkulīna ādas testu rezultātiem, it īpaši nopietni slimiem vai imūnkompromitētiem pacientiem.

Ja tiek diagnosticēta aktīva tuberkuloze, Erelzi terapiju uzsākt nedrīkst. Ja tiek diagnosticēta neaktīva (latenta) tuberkuloze, pirms Erelzi terapijas jāuzsāk latentās tuberkulozes ārstēšana ar prettuberkulozes terapiju, kas jāveic saskaņā ar vietējām rekomendācijām. Šādā gadījumā rūpīgi jāizvērtē Erelzi terapijas ieguvums/risks.

Visi pacienti jāinformē, ka viņiem jāmeklē medicīniskā palīdzība, ja Erelzi terapijas kursa laikā vai pēc tam parādās tuberkulozei raksturīgas pazīmes/simptomi (piemēram, pastāvīgs klepus, savārgums/ķermeņa masas zudums, nedaudz paaugstināta temperatūra).

B hepatīta atkārtota aktivizēšanās

Ir saņemti ziņojumi par B hepatīta atkārtotu aktivizēšanos pacientiem, kuri iepriekš ir bijuši inficēti ar B hepatīta vīrusu (HBV) un vienlaicīgi lietojuši TNF antagonistus, tai skaitā etanerceptu. Tika ziņots arī par B hepatīta atkārtotu aktivāciju anti-HBc pozitīviem, bet HBsAg negatīviem pacientiem. Pirms Erelzi lietošanas uzsākšanas jāpārbauda, vai pacientiem nav HBV infekcija. HBV pozitīviem pacientiem ieteicams konsultēties ar ārstu, kuram ir pieredze B hepatīta ārstēšanā. Izrakstot Erelzi pacientiem, kuri iepriekš ir bijuši inficēti ar HBV, jāievēro piesardzība. Šie pacienti jānovēro terapijas laikā un vairākas nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas, vai neparādās aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi. Nav pietiekamu datu par HBV pozitīvu pacientu ārstēšanu ar pretvīrusu terapijas un TNF antagonistu terapijas kombināciju. Pacientiem, kuriem attīstās HBV infekcija, Erelzi lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk efektīva pretvīrusu terapija un atbilstoša simptomātiska terapija.

Stāvokļa pasliktināšanās pacientiem ar C hepatītu

Ir bijuši ziņojumi par stāvokļa pasliktināšanos pacientiem ar C hepatītu, kuri lietoja etanerceptu. Ja pacients ir slimojis ar C hepatītu, Erelzi ir jālieto piesardzīgi.

Lietošana vienlaicīgi ar anakinru

Vienlaicīga etanercepta un anakinra lietošana, salīdzinot ar etanercepta lietošanu monoterapijā, palielina smagu infekciju un neitropēnijas risku. Lietojot šo zāļu kombināciju, nav konstatēta klīniskās efektivitātes palielināšanās. Tādēļ Erelzi un anakinra kombinācijas lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar abataceptu

Klīniskajos pētījumos vienlaicīgi lietojot abataceptu un etanerceptu, palielinājās nopietnu nevēlamu blakusparādību skaits. Lietojot šo kombināciju, netika konstatēta klīniskās efektivitātes palielināšanās; šāda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Alerģiskas reakcijas

Lietojot etanerceptu, par alerģiskām reakcijām ziņots bieži. Tika konstatētas tādas alerģiskas reakcijas kā angioedēma un nātrene, kā arī nopietnas reakcijas. Nopietnas alerģiskas vai anafilaktiskas reakcijas gadījumā nekavējoties jāpārtrauc Erelzi terapija un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Imūnsupresija

Tā kā TNF ir iekaisuma mediators un celulārās imūnās atbildes reakcijas modulators, TNF antagonisti, arī Erelzi, var ietekmēt organisma spējas pretoties infekcijām un ļaundabīgiem audzējiem. Pētījumā ar 49 pieaugušiem slimniekiem ar reimatoīdu artrītu, kas tika ārstēti ar etanerceptu, nekonstatēja vēlīna tipa paaugstinātas jutības reakciju nomākumu, imūnglobulīnu līmeņa samazināšanos vai izmaiņas

reaģētājšūnu populācijās.

Divi juvenilā idiopātiskā artrīta pacienti saslima ar vējbakām un viņiem tika novērotas aseptiska meningīta pazīmes un simptomi, kas izzuda bez sekām. Pacientiem, kuriem ir ciešs kontakts ar vējbaku vīrusu, īslaicīgi jāpārtrauc Erelzi terapija un jāapsver profilaktiska Varicella zoster imūnglobulīna lietošana.

Nav vērtēts etanercepta lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar imūnsupresiju.

Ļaundabīgie audzēji un limfoproliferatīvi traucējumi

Blīvie un asinsrades sistēmas audzēji (izņemot ādas vēzi)

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par dažādiem ļaundabīgiem audzējiem (tostarp krūts un plaušu vēzi un limfomu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

TNF antagonistu klīnisko pētījumu kontrolētajās daļās pacientiem, kuri saņēma TNF antagonistus, novēroja vairāk limfomu gadījumu nekā pacientiem kontroles grupā. Tomēr sastopamības biežums bija neliels un placebo pacientu novērošanas periods bija īsāks nekā pacientiem, kuri saņēma TNF antagonista terapiju. Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri ārstēti ar TNF antagonistiem, novērota leikēmija. Reimatoīdā artrīta pacientiem ar ilgstošu, ļoti aktīvu iekaisīgu slimību ir paaugstināts limfomas un leikēmijas fona risks, kas apgrūtina riska novērtēšanu.

Pamatojoties uz pašreizējām zināšanām, nevar izslēgt iespējamu limfomas, leikēmijas vai citu ļaundabīgu asinsrades vai norobežotu jaunveidojumu risku ar TNF antagonistu ārstētiem pacientiem.

Apsverot TNF antagonistu terapiju pacientiem, kuriem ir bijuši ļaundabīgi audzēji, vai terapijas turpināšanu pacientiem, kuriem attīstās ļaundabīgs audzējs, jāievēro piesardzība.

Bērniem, pusaudžiem un jauniešiem (līdz 22 gadu vecumam), kuri ārstēti ar TNF antagonistiem (terapija sākta līdz 18 gadu vecumam ieskaitot), tai skaitā ar etanerceptu pēcreģistrācijas periodā, novēroti ļaundabīgi audzēji dažos gadījumos ar letālu iznākumu. Apmēram puse gadījumu bija limfomas. Pārējos gadījumos bija dažādi ļaundabīgie audzēji, arī reti ļaundabīgie audzēji, kurus parasti saista ar imūnsistēmas nomākumu. Nevar izslēgt ļaundabīgu jaunveidojumu risku ar TNF antagonistiem ārstētiem bērniem un pusaudžiem.

Ādas vēzis

Pacientiem, kuri ārstēti ar TNF antagonistiem, tai skaitā etanerceptu, tika ziņots par melanomu un ne- melanomas ādas vēzi (NMSC). Pēcreģistrācijas periodā ļoti reti ziņots par Merkela šūnu vēža gadījumiem pacientiem, kuri ārstēti ar etanerceptu. Visiem pacientiem ieteicama periodiska ādas pārbaude – īpaši tiem, kuriem ir ādas vēža riska faktori.

Apkopojot rezultātus, kas iegūti kontrolētos klīniskajos pētījumos, izrādījās, ka pacientiem, kas saņēma etanerceptu, NMSC konstatēts biežāk nekā kontroles grupās, īpaši ārstējot pacientus ar psoriāzi.

Vakcinācija

Erelzi terapijas laikā nedrīkst ievadīt dzīvās vakcīnas. Nav pieejami dati par sekundāru inficēšanos pēc dzīvo vakcīnu ievadīšanas pacientiem, kas lieto etanerceptu. Dubultmaskētā, placebo kontrolētā, randomizētā klīniskajā pētījumā pieaugušiem pacientiem ar psoriātisku artrītu 184 pacienti 4. nedēļā saņēma arī multivalentu pneimokoku polisaharīdu vakcīnu. Šajā pētījumā lielākai daļai psoriātiskā artrīta pacientu, kuri lietoja etanerceptu, varēja novērot efektīvu B šūnu imūnās atbildes reakciju pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu, bet tās titri bija nedaudz zemāki, salīdzinot ar pacientiem, kuri etanerceptu nelietoja, un dažiem pacientiem titrs bija divas reizes augstāks. Šā novērojuma klīniskā nozīme nav zināma.

Autoantivielu veidošanās

Erelzi terapija var izraisīt autoantivielu veidošanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hematoloģiskās reakcijas

Pacientiem, kas ārstēšanā saņēma etanerceptu, retos gadījumos novēroja pancitopēniju un ļoti retos gadījumos – aplastisko anēmiju, dažkārt ar letālu iznākumu. Pacientiem, kam anamnēzē ir patoloģiskas izmaiņas asins sastāvā, Erelzi terapijas laikā vēlams ievērot piesardzību. Visi pacienti un vecāki/aprūpētāji jābrīdina, ka, ja Erelzi terapijas laikā pacientam attīstās pazīmes un simptomi, kas liecina par patoloģiskām izmaiņām asins sastāvā vai par infekciju (piemēram, pastāvīgi paaugstināta temperatūra, iekaisis kakls, zilumu veidošanās, asiņošana, bālums), nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība. Šie pacienti nekavējoties jāizmeklē, tai skaitā jāveic arī pilna asins analīze. Ja asins patoloģija apstiprinās, Erelzi terapija jāpārtrauc.

Neiroloģiskie traucējumi

Saņemti reti ziņojumi par demielinizācijas radītiem CNS bojājumiem ar etanerceptu ārstētiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Turklāt ir bijuši ļoti reti ziņojumi par perifērām demielinizējošām polineiropātijām (ieskaitot Gijēna-Barē sindromu, hronisku iekaisīgu demielinizējošu polineiropātiju, demielinizējošu polineiropātiju un multifokālo motoro neiropātiju). Lai gan klīniski pētījumi, lai novērtētu etanercepta terapiju pacientiem ar multiplo sklerozi, nav veikti, citu TNF antagonistu klīniskos pētījumos pacientiem ar multiplo sklerozi konstatēts, ka tie paaugstina multiplās sklerozes aktivitāti. Ordinējot Erelzi pacientiem ar esošu vai nesen sākušos demielinizējošu slimību vai tiem, kam pastāv paaugstināts demielinizējošas slimības attīstības risks, ieteicams rūpīgi izvērtēt riska un ieguvuma attiecību, tai skaitā veikt neiroloģisko izmeklēšanu.

Kombinēta terapija

Divus gadus ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā reimatoīdā artrīta pacientiem, lietojot etanercepta un metotreksāta kombināciju, netika konstatēti negaidīti fakti par zāļu drošumu, un etanercepta un metotreksāta kombinācijas drošuma profils bija līdzīgs tam, ko novēroja etanercepta vai metotreksāta monoterapijas klīniskajos pētījumos. Pašreiz notiek ilgtermiņa pētījumi, lai novērtētu zāļu kombinācijas drošumu. Nav pierādīta etanercepta un citu slimību modificējošo pretreimatisma līdzekļu (SMPL) kombinācijas lietošanas ilgstošs drošums.

Nav pētīta etanercepta lietošana psoriāzes ārstēšanai kombinācijā ar citiem sistēmiskās terapijas līdzekļiem vai fototerapiju.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Ņemot vērā farmakokinētikas datus (skatīt 5.2. apakšpunktu), pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo; šiem pacientiem nav iegūta pietiekama klīniskā pieredze.

Sastrēguma sirds mazspēja

Ārstiem jābūt uzmanīgiem, lietojot Erelzi pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju (SSM). Pēcreģistrācijas periodā no pacientiem, kas lietoja etanerceptu, saņemti ziņojumi par SSM pasliktināšanos, kam varēja noteikt veicinošos faktorus, kā arī tādu SSM pasliktināšanos, kam šādus faktorus noteikt neizdevās. Ir bijuši arī reti (< 0,1%) ziņojumi par pirmreizējiem SSM gadījumiem, tostarp SSM pacientiem, kuriem iepriekš nav bijusi sirds - asinsvadu slimība. Daži no šiem pacientiem ir bijuši jaunāki par 50 gadiem. Divi lieli klīniskie pētījumi par etanercepta lietošanu SSM ārstēšanai tika priekšlaicīgi pārtraukti efektivitātes trūkuma dēļ. Lai gan nepārliecinoši, vienā no šiem pētījumiem iegūtie dati liecina par iespējamu SSM pasliktināšanos ar etanerceptu ārstētiem pacientiem.

Alkohola izraisīts hepatīts

II fāzes randomizētā placebo kontrolētā pētījumā, kurā apsekoti 48 hospitalizēti, ar etanerceptu vai placebo no alkohola izraisīta vidēji smaga vai smaga hepatīta ārstēti pacienti, etanercepts nebija iedarbīgs, un tā lietotāju mirstība pēc 6 mēnešiem bija būtiski augstāka. Tātad Erelzi nevajadzētu lietot, lai ārstētu pacientiem alkohola izraisītu hepatītu. Ārstiem ir jābūt uzmanīgiem, lietojot Erelzi to pacientu ārstēšanai, kam ir arī alkohola izraisīts vidēji smags vai smags hepatīts.

Vegenera granulomatoze

Placebo kontrolētā pētījumā, kurā 89 pieaugušie pacienti papildus standarta terapijai (kas ietvēra

ciklofosfamīdu vai metotreksātu un glikokortikoīdus) vidēji 25 mēnešus tika ārstēti ar etanerceptu, netika pierādīta etanercepta efektivitāte Vegenera granulomatozes ārstēšanā. Etanercepta terapijas grupā ievērojami biežāk tika novēroti dažādi ļaundabīgi veidojumi, izņemot ar lokalizāciju ādā, salīdzinot ar kontroles grupu. Erelzi neiesaka lietot Vegenera granulomatozes ārstēšanai.

Hipoglikēmija pacientiem, kam tiek ārstēts cukura diabēts

Ir saņemti ziņojumi par to, ka pacientiem, kas lieto zāles cukura diabēta ārstēšanai, pēc etanercepta terapijas sākšanas ir attīstījusies hipoglikēmija, kā dēļ dažiem no viņiem bija jāsamazina pretdiabēta zāļu deva.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

3. fāzes pētījumos par reimatoīdo artrītu, psoriātisku artrītu un ankilozējošo spondilītu nav novērotas nevēlamu blakusparādību, smagu nevēlamu blakusparādību un smagu infekciju vispārējas atšķirības 65 gadus veciem vai vecākiem pacientiem, kuri saņēma etanerceptu, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tomēr jāievēro piesardzība, ārstējot gados vecākus pacientus, un īpaša uzmanība jāpievērš tam, vai nerodas infekcijas.

Pediatriskā populācija

Vakcinācija

Pediatriskiem pacientiem pirms Erelzi terapijas sākšanas ieteicams saņemt visas nepieciešamās vakcīnas atbilstoši pašreizējām vakcinācijas vadlīnijām, ja tas iespējams (skatīt „Vakcinācija” iepriekš tekstā).

Iekaisīga zarnu slimība (IZS) un uveīts pacientiem ar juvenilo idiopātisko artrītu (JIA)

Ir ziņots par IZS un uveītu pacientiem ar JIA, kuri tika ārstēti ar etanerceptu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Erelzi satur nātriju

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) 25 mg vai 50 mg, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lietošana vienlaicīgi ar anakinru

Pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti vienlaicīgi ar etanerceptu un anakinra, biežāk novēroja nopietnas infekcijas, nekā pacientiem, kurus ārstēja tikai ar etanerceptu vai anakinra monoterapiju (vēsturiski dati).

Turklāt, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pieaugušiem pacientiem, kas pamatterapijā saņēma metotreksātu, nopietnas infekcijas (7%) un neitropēniju biežāk novēroja tiem pacientiem, kurus ārstēja ar etanerceptu un anakinra, salīdzinot ar pacientiem, kas ārstēšanā saņēma etanerceptu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Lietojot etanerceptu un anakinra kombināciju, netika konstatēta klīniskās efektivitātes palielināšanās, tādēļ tās lietošana nav ieteicama.

Lietošana vienlaicīgi ar abataceptu

Klīniskie pētījumi rāda, ka vienlaicīgas abatacepta un etanercepta ievadīšanas rezultātā palielinājās nopietnu nevēlamu blakusparādību skaits. Lietojot šo kombināciju, netika konstatēta klīniskās efektivitātes palielināšanās; šāda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar sulfasalazīnu

Klīniskajā pētījumā, kurā pieaugušie pacienti saņēma noteiktas sulfasalazīna devas, kam pievienoja etanerceptu, pacientiem kombinētās terapijas grupā novēroja statistiski būtisku vidējā leikocītu skaita samazināšanos, salīdzinot ar pacientu grupām, kuras lietoja etanercepta vai sulfasalazīna monoterapiju. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav zināma. Ārstiem jābūt uzmanīgiem, apsverot kombinēto terapiju ar sulfasalazīnu.

Mijiedarbību nenovēro

Klīniskajos pētījumos mijiedarbība netika novērota, lietojot etanerceptu kopā ar glikokortikoīdiem, salicilātiem (izņemot sulfasalazīnu), nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL), pretsāpju līdzekļiem vai metotreksātu. Ieteikumi par vakcināciju norādīti 4.4. apakšpunktā.

Pētījumos ar metotreksātu, digoksīnu vai varfarīnu nav novērota klīniski būtiska farmakokinētiska mijiedarbība starp zālēm.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvu kontracepcijas metodi, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās Erelzi terapijas laikā un trīs nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas.

Grūtniecība

Ar žurkām un trušiem veiktos pētījumos par toksisku ietekmi uz attīstību netika iegūti pierādījumi par etanercepta nelabvēlīgu ietekmi uz žurku augļiem vai jaundzimušajiem. Novērojuma pētījumā tika novērots lielāks smagu iedzimtu defektu skaits to grūtniecību gadījumā, kas tika pakļautas etanercepta iedarbībai pirmā trimestra laikā, salīdzinot ar grūtniecībām, kas netika pakļautas etanercepta iedarbībai vai cita TNF antagonista iedarbībai (pielāgotā izredžu attiecība 2,4 95% TI: 1,0–5,5). Visbiežāk ziņoto smago iedzimto defektu veidi atbilda kopējā populācijā visbiežāk ziņotajiem defektiem, un konkrētas anomālijas netika noteiktas. Pētījuma laikā netika novērots lielāks spontāno abortu, nedzīvi dzimušo bērnu vai nelielu malformāciju skaits. Erelzi lietošana grūtniecēm nav ieteicama.

Etanercepts šķērso placentu un ir konstatēts to zīdaiņu serumā, kas dzimuši sievietēm, kuras grūtniecības laikā ārstētas ar etanerceptu. Šī fakta klīniskā nozīme nav zināma, tomēr zīdaiņi var tikt pakļauti paaugstinātam infekcijas riskam. Parasti dzīvo vakcīnu ievadīšana zīdaiņiem 16 nedēļas pēc pēdējās Erelzi devas ievadīšanas mātei nav ieteicama.

Barošana ar krūti

Ziņots, ka pēc subkutānas ievadīšanas cilvēkam etanercepts izdalās mātes pienā. Pēc tā subkutānas ievadīšanas žurkām laktācijas periodā etanercepts izdalījās pienā un tika konstatēts arī mazuļu serumā. Tā kā imūnglobulīni, līdzīgi kā daudzas citas zāles, cilvēkam var izdalīties mātes pienā, jālemj par bērna barošanas ar krūti vai Erelzi lietošanas pārtraukšanu, ņemot vērā barošanas ar krūti sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Nav pieejami preklīnisko pētījumu dati par etanercepta perinatālo un postnatālo toksicitāti, ietekmi uz auglību un vispārīgajām vairošanās spējām.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās blakusparādības ir reakcijas injekciju vietā (piemēram, sāpes, pietūkums, nieze, apsārtums un asiņošana injekcijas vietā), infekcijas (piemēram, augšējo elpceļu infekcijas, bronhīts, urīnpūšļa infekcijas un ādas infekcijas), alerģiskas reakcijas, autoantivielu veidošanās, nieze un drudzis.

Ziņots arī par nopietnām etanercepta blakusparādībām. TNF antagonisti, arī etanercepts, ietekmē imūno sistēmu, un to lietošana var ietekmēt organisma aizsargspējas pret infekcijām un vēzi. Nopietnas infekcijas skar mazāk nekā 1 no 100 pacientiem, kuri saņem etanerceptu. Saņemti ziņojumi par letālām un dzīvībai bīstamām infekcijām un sepsi. Ziņots arī par dažādiem ļaundabīgiem

audzējiem etanercepta lietošanas laikā, tai skaitā krūts, plaušu, ādas un limfmezglu (limfomu) vēzi.

Saņemti arī ziņojumi par nopietnām hematoloģiskām, neiroloģiskām un autoimūnām blakusparādībām, tai skaitā reti ziņojumi par pancitopēniju un ļoti reti ziņojumi par aplastisku anēmiju. Centrālās un perifērās demielinizācijas gadījumi etanercepta lietošanas laikā novēroti attiecīgi reti un ļoti reti. Saņemti reti ziņojumi par sarkano vilkēdi, ar sarkano vilkēdi saistītiem stāvokļiem un vaskulītu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk minētais blakusparādību saraksts veidots, ņemot vērā pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos ar pieaugušajiem un pēcreģistrācijas periodā.

Blakusparādības ir klasificētas atbilstoši orgānu sistēmām un sastopamības biežumam (pacientu skaits, kam varētu attīstīties reakcija), izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži

(≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži:

infekcijas (tai skaitā augšējo elpceļu infekcijas, bronhīts, cistīts,

 

ādas infekcijas)*.

Retāk:

smagas infekcijas (tai skaitā pneimonija, celulīts, septisks artrīts,

 

sepse un parazitāra infekcija)*.

Reti:

tuberkuloze, oportūnistiskas infekcijas (to skaitā invazīvas sēnīšu,

 

vienšūņu, baktēriju, atipiskas mikobaktēriju, vīrusu infekcijas un

 

Legionella)*.

Nav zināmi:

Listeria, B hepatīta reaktivācija.

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Retāk:

nemelanomas ādas vēzis* (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reti:

limfoma, melanoma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav zināmi:

leikēmija, Merkela šūnu vēzis (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

trombocitopēnija.

Reti:

anēmija, leikopēnija, neitropēnija, pancitopēnija*.

Ļoti reti:

aplastiskā anēmija*.

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

alerģiskas reakcijas (skatīt “Ādas un zemādas audu bojājumi”),

 

autoantivielu veidošanās*.

Retāk:

sistēmisks vaskulīts (tai skaitā vaskulīts ar pozitīvu antineitrofilo

 

leikocītu citoplazmas antivielu testu).

Reti:

smagas alerģiskas/anafilaktiskas reakcijas (tai skaitā angioedēma,

 

bronhu spazmas), sarkoidoze.

Nav zināmi:

makrofāgu aktivācijas sindroms*, dermatomiozīta simptomu

 

pasliktināšanās.

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reti:

krampji.

 

demielinizējošas CNS pārmaiņas, kas liecina par multiplo sklerozi,

 

vai lokāli demielinizācijas procesi, piemēram, redzes nerva neirīts

 

un transversais mielīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti reti:

perifēri demielinizējoši traucējumi, tostarp Gijēna-Barē sindroms,

 

hroniska iekaisīga demielinizējoša polineiropātija, demielinizējoša

 

polineiropātija un multifokāla motora neiropātija (skatīt

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

Acu bojājumi

 

Retāk:

uveīts, sklerīts.

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti:

sastrēguma sirds mazspēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

intersticiāla plaušu slimība (tai skaitā, pneimonīts un plaušu

 

fibroze)*.

Aknu un/vai žults izvades

 

sistēmas traucējumi

 

Reti:

aknu enzīmu koncentrācijas palielināšanās, autoimūns hepatīts.

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži:

nieze.

Retāk:

angioedēma, nātrene, izsitumi, psoriāzei līdzīgi izsitumi, psoriāze

 

(tai skaitā jauna vai progresējoša, un pustulas, galvenokārt uz

 

plaukstām un pēdām).

Reti:

ādas vaskulīts (tai skaitā leikocitoklastiskais vaskulīts), Stīvensa-

 

Džonsona sindroms, erythema multiforme.

Ļoti reti:

toksiskā epidermālā nekrolīze.

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti:

subakūta sarkanās vilkēdes ādas forma, diskveida sarkanā vilkēde,

 

sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: reakcijas injekcijas vietā (tai skaitā asiņošana, zilumu veidošanās, eritēma, nieze, sāpes, pietūkums)*.

Bieži:drudzis.

* skatīt „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts” turpmāk tekstā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ļaundabīgie audzēji un limfoproliferatīvi traucējumi

4 114 reimatoīdā artrīta pacientiem, kas klīniskajos pētījumos aptuveni 6 gadus tika ārstēti ar etanerceptu, tai skaitā 231 pacientam, kas 2 gadu aktīvi kontrolētā pētījumā tika ārstēts ar etanercepta un metotreksāta kombināciju, tika novēroti simts divdesmit deviņi (129) dažāda veida jaunu ļaundabīgo audzēju gadījumi. Šajos klīniskajos pētījumos novērotais ļaundabīgo audzēju skaits un sastopamības biežums bija līdzīgs plānotajam pētītajā populācijā. Kopumā tika novēroti 2 ļaundabīgu audzēju gadījumi klīniskajos pētījumos, kas ilga divus gadus un kuros tika iekļauti 240 ar etanerceptu ārstēti psoriātiska artrīta pacienti. Klīniskajos pētījumos, kas ilga vairāk kā divus gadus ar

351 ankilozējošā spondilīta pacientu, tika novēroti 6 ļaundabīgu audzējumu gadījumi pacientiem, kas terapijā saņēma etanerceptu. Grupā no 2 711 perēkļveida psoriāzes slimniekiem, kas tika ārstēti ar etanerceptu dubultmaskētos un atklātos pētījumos, kuri ilga līdz 2,5 gadiem, tika konstatēti

30 ļaundabīgo audzēju gadījumi un 43 ne- melanomas ādas vēža gadījumi.

Grupā no 7 416 slimniekiem, kas tika ārstēti ar etanerceptu reimatoīdā artrīta, psoriātiskā artrīta, ankilozējošā spondilīta un psoriāzes klīniskajos pētījumos, tika konstatēti 18 limfomas gadījumi.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par dažādiem ļaundabīgiem audzējiem (tai skaitā krūts un plaušu vēzi un limfomu) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reakcijas injekcijas vietā

Pacientiem ar reimatiskām slimībām, kas ārstēšanā saņēma etanerceptu, daudz biežāk attīstījās reakcijas injekcijas vietā, salīdzinot ar placebo grupu (36% salīdzinājumā ar 9%). Reakcijas injekcijas vietā parasti radās pirmā terapijas mēneša laikā. To vidējais ilgums bija apmēram 3-5 dienas. Vairumā gadījumu reakcijas injekcijas vietā etanercepta terapijas grupā neārstēja, un vairums pacientu, kam veica ārstēšanu, lietoja lokālas darbības līdzekļus, piemēram, kortikosteroīdus, vai perorālus antihistamīna līdzekļus. Dažiem pacientiem veidojās atkārtotas reakcijas injekcijas vietā, kas izpaudās kā ādas reakcija pēdējās injekcijas vietā vienlaikus ar reakcijām iepriekš veikto injekciju vietās. Šīs reakcijas parasti bija īslaicīgas un terapijas laikā neatkārtojās.

Kontrolētos pētījumos pacientiem ar perēkļveida psoriāzi reakcijas injekcijas vietā pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā novēroja apmēram 13,6% etanercepta terapijas pacientu, salīdzinot ar 3,4% pacientu placebo grupā.

Smagas infekcijas

Placebo kontrolētos pētījumos nekonstatēja smagas pakāpes infekciju (letālu, dzīvībai bīstamu vai tādu, kam nepieciešama hospitalizācija vai intravenoza antibiotiku lietošana) sastopamības biežuma palielināšanos. Smagas infekcijas novēroja 6,3% reimatoīdā artrīta pacientu, kuri lietoja etanerceptu laika posmā līdz 48 mēnešiem. Šādas infekcijas ietvēra abscesu (dažādās vietās), bakterēmiju, bronhītu, bursītu, celulītu, holecistītu, caureju, divertikulītu, endokardītu (iespējamu), gastroenterītu, B hepatītu, herpes zoster infekciju, čūlas uz kājām, mutes dobuma infekciju, osteomielītu, otītu, peritonītu, pneimoniju, pielonefrītu, sepsi, septisku artrītu, sinusītu, ādas infekciju, ādas čūlas, urīnceļu

infekciju, vaskulītu un brūču infekciju. 2 gadus ilgā aktīvi kontrolētā pētījumā, kurā pacienti saņēma vai nu etanercepta monoterapiju, metotreksāta monoterapiju, vai arī etanerceptu kombinācijā ar metotreksātu, smagu infekciju skaits visās grupās bija līdzīgs. Tomēr nevar izslēgt iespēju, ka etanercepta un metotreksāta kombinācijas lietošana var būt saistīta ar palielinātu infekciju skaitu.

Placebo kontrolētos pētījumos, kas ilga līdz 24 nedēļām, nenovēroja starpību infekcijas biežuma ziņā pacientiem, kurus ārstēja ar etanerceptu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo perēkļveida psoriāzes ārstēšanai. Smagas infekcijas ar etanerceptu ārstētajiem pacientiem bija celulīts, gastroenterīts, pneimonija, holecistīts, osteomielīts, gastrīts, apendicīts, Streptococci izraisīts fasciīts, miozīts, septisks šoks, divertikulīts un abscess. Dubultmaskētos un atklātos psoriātiska artrīta pētījumos 1 pacientam tika ziņots par nopietnu infekciju (pneimoniju).

Etanercepta lietošanas laikā ziņots par smagām un letālām infekcijām; ierosinātāji, par kuriem saņemti ziņojumi, ir baktērijas, mikobaktērijas (tai skaitā tuberkulozes), vīrusi un sēnītes. Dažas infekcijas radās dažu nedēļu laikā pēc etanercepta terapijas uzsākšanas pacientiem, kuri bez reimatoīdā artrīta slimo arī ar blakusslimībām (piemēram, cukura diabētu, sastrēguma sirds mazspēju, aktīvu vai hronisku infekciju anamnēzē) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Etanercepta terapija var palielināt mirstību pacientiem ar diagnosticētu sepsi.

Indivīdiem, kas lieto etanerceptu, ir konstatētas oportūnistiskas infekcijas, to skaitā invazīvas sēnīšu, parazitāras (ieskaitot vienšūņu), vīrusu (ieskaitot herpes zoster), baktēriju (to skaitā Listeria un Legionella) un atipiskas mikobaktēriju infekcijas. Saskaņā ar apkopotajiem klīnisko pētījumu datiem oportūnistiskas infekcijas attīstījās 0,09% no 15 402 pētījumu dalībniekiem, kas lietoja etanerceptu. Atbilstoši pielāgotās devas lielumam koriģētā sastopamība ir 0,06 gadījumi 100 pacienta gados. Pēcreģistrācijas periodā apmēram puse no visiem ziņojumos minētajiem oportūnistisku infekciju gadījumiem visā pasaulē bija invazīvas sēnīšu infekcijas. Visbiežāk ziņotās invazīvās sēnīšu infekcijas ietvēra Candida, Pneumocystis, Aspergillus un Histoplasma. Invazīvas sēnīšu infekcijas izraisīja vairāk nekā pusi nāves gadījumu to pacientu vidū, kam izveidojās oportūnistiskas infekcijas. Ziņojumos biežāk minētais nāves gadījumu cēlonis bija Pneumocystis pneimonija, neprecizētas sistēmiskas sēnīšu infekcijas un aspergiloze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Autoantivielas

Pieaugušiem pacientiem vairākos laika punktos pārbaudīja autoantivielu veidošanos serumā. Vērtējot antinukleāro antivielu (ANA) rašanos, procentuāli vairāk reimatoīdā artrīta pacientu, kam veidojās jaunas pozitīvas ANA (≥ 1:40), bija etanercepta grupā (11%), salīdzinot ar placebo grupu (5%). Procentuāli vairāk bija arī pacientu, kam veidojās jaunas pozitīvas antivielas pret DNS dubultspirāli, veicot radioimunoloģisko testu (15% etanercepta grupā salīdzinājumā ar 4% placebo grupā) un veicot Crithidia luciliae testu (3% etanercepta grupā salīdzinājumā ar 0 placebo grupā). Pacientu skaits, kam veidojās antikardiolipīna antivielas, bija līdzīgs gan etanercepta, gan placebo grupā. Nav zināma etanercepta ilgstošas terapijas ietekme uz autoimūnu slimību rašanos.

Saņemti reti ziņojumi par pacientiem, tai skaitā pacientiem ar pozitīvu reimatoīdo faktoru, kam kopā ar sarkanai vilkēdei līdzīgo sindromu vai izsitumiem, kas klīniski vai pēc biopsijas datiem atbilda subakūtai sarkanās vilkēdes ādas formai vai diskveida sarkanai vilkēdei, izveidojušās citas autoantivielas.

Pancitopēnija un aplastiskā anēmija

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par pancitopēniju un aplastisko anēmiju, kas dažos gadījumos beidzās letāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību (tai skaitā pneimonītu un plaušu fibrozi), kas dažos gadījumos beidzās letāli.

Lietošana vienlaicīgi ar anakinru

Pētījumos, kuros pieaugušie pacienti vienlaicīgi saņēma etanerceptu un anakinru, tika novērots lielāks nopietnu infekciju skaits, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma etanercepta monoterapiju, un 2%

pacientu (3/139) attīstījās neitropēnija (absolūtais neitrofilo leikocītu skaits < 1 000/mm3). Vienam pacientam neitropēnijas laikā attīstījās celulīts, kas izzuda pēc hospitalizācijas (skatīt 4.4. un

4.5. apakšpunktus).

Pediatriskā populācija

Nevēlamās blakusparādības bērniem ar juvenilu idiopātisku artrītu

Kopumā nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un veids bērniem ar juvenilu idiopātisku artrītu bija līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušajiem. Atšķirības no pieaugušajiem un citi īpaši apsvērumi aplūkoti turpmāk.

Juvenilā idiopātiskā artrīta pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem klīniskajos pētījumos novērotās infekcijas parasti bija vieglas un vidēji smagas un līdzīgas tām, kādas parasti novēro bērniem ambulatori. Smagas nevēlamās blakusparādības, par kurām saņemti ziņojumi, bija šādas: vējbakas ar aseptiska meningīta pazīmēm un simptomiem, kas izzuda bez sekām (skatīt arī 4.4. apakšpunktu), apendicīts, gastroenterīts, depresija/personības traucējumi, ādas čūla, ezofagīts/gastrīts, A grupas streptokoku izraisīts septisks šoks, 1. tipa cukura diabēts un mīksto audu un pēcoperācijas brūču infekcija.

Vienā pētījumā bērniem vecumā no 4 līdz 17 gadiem ar juvenilu idiopātisku artrītu 43 no 69 (62%) bērniem 3 mēnešu laikā (1. daļa, atklāts pētījums), lietojot etanerceptu, attīstījās infekcija;

58 pacientiem, kas pabeidza 12 mēnešus ilgo atklāto pētījuma pagarinājumu, infekciju sastopamības biežums un smaguma pakāpe bija līdzīga. Nevēlamo blakusparādību veids un biežums juvenilā idiopātiskā artrīta pacientiem bija līdzīgs kā pētījumos ar etanerceptu pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu, un tās lielākoties bija vieglas izpausmes. 69 pacientiem ar juvenilu idiopātisku artrītu, kas 3 mēnešus lietoja etanerceptu, dažas nevēlamas blakusparādības novēroja biežāk, salīdzinot ar 349 pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu. Šīs nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes (19% pacientu, 1,7 gadījumi uz pacienta gadu), slikta dūša (9%, 1,0 gadījums uz pacienta gadu), sāpes vēderā (19%, 0,74 gadījumi uz pacienta gadu) un vemšana (13%, 0,74 gadījumi uz pacienta gadu).

Klīniskos pētījumos pacientiem ar juvenilu idiopātisku artrītu ir bijuši 4 ziņojumi par makrofāgu aktivācijas sindromu.

Pēcreģistrācijas novērošanas laikā ir bijuši ziņojumi par iekaisīgu zarnu slimību un uveītu pacientiem ar JIA, kuri tika ārstēti ar etanerceptu, to skaitā bija ļoti maz gadījumu, kas liecināja par pozitīvu atsākšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības bērniem ar perēkļveida psoriāzi

Ziņojumā par 48 nedēļas ilgu pētījumu, kurā tika iekļauti 211 bērni vecumā no 4 līdz 17 gadiem ar perēkļveida psoriāzi, bija minētas tādas pašas blakusparādības, kādas konstatētas iepriekš veiktajos pētījumos pieaugušajiem ar perēkļveida psoriāzi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīnisko pētījumu laikā pacientiem ar reimatoīdo artrītu nekonstatēja no devas atkarīgu toksicitāti. Lielākā deva, kas novērtēta, bija intravenoza 32 mg/m2 piesātinošā deva, pēc kuras subkutāni ievadīja 16 mg/m2 devu divas reizes nedēļā. Viens pacients ar reimatoīdo artrītu kļūdaini ievadīja sev subkutāni 62 mg etanercepta divas reizes nedēļā 3 nedēļas bez nevēlamu blakusparādību attīstības. Nav zināms etanercepta antidots.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, tumora nekrozes faktora alfa (TNF-α) inhibitori, ATĶ kods: L04AB01

Erelzi ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Tumora nekrozes faktors (TNF) ir galvenais citokīns, kas piedalās reimatoīdā artrīta iekaisuma procesā. Paaugstināts TNF līmenis tika konstatēts arī psoriātiskā artrīta pacientu sinoviālajā šķidrumā un psoriātiskajos ādas bojājumos, kā arī ankilozējošā spondilīta pacientu serumā un sinoviālajos audos. Perēkļveida psoriāzes gadījumā iekaisuma šūnu, tostarp T šūnu, infiltrācijas process izraisa TNF līmeņa paaugstināšanos psoriātiskajā bojājumā, salīdzinot ar tā līmeni neskartajā ādas apvidū. Etanercepts konkurējoši inhibē TNF saistīšanos pie tā receptoriem uz šūnas virsmas un tādējādi nomāc TNF bioloģisko aktivitāti. TNF un limfotoksīns ir iekaisumu veicinoši citokīni, kas saistās ar diviem dažādiem šūnas virsmas receptoriem – 55 kilodaltonu (p55) un 75 kilodaltonu (p75) tumora nekrozes faktora receptoriem (TNFR). Abi TNFR organismā dabiski pastāv gan ar membrānu saistītā, gan šķīstošā veidā. Uzskata, ka TNF bioloģisko aktivitāti regulē šķīstošie TNFR.

TNF un limfotoksīns pastāv galvenokārt homotrimēru veidā, un to bioloģiskā aktivitāte atkarīga no krusteniskas saistīšanās ar šūnas virsmas TNFR. Dimēriskiem šķīstošiem receptoriem, piemēram, etanerceptam, ir lielāka afinitāte pret TNF, salīdzinot ar monomēriskiem receptoriem, un tie izteikti spēcīgāk konkurējoši inhibē TNF saistīšanos ar tā šūnu receptoriem. Izmantojot imūnglobulīna Fc vietu par saistošo elementu dimēriska receptora konstrukcijā, tiek nodrošināts ilgāks seruma eliminācijas pusperiods.

Darbības mehānisms

Daudzus no reimatoīdā artrīta un ankilozējošā spondilīta locītavu bojājumiem un ādas bojājumus perēkļveida psoriāzes gadījumā izraisa iekaisumu veicinošo mediatoru molekulas, kuras ir TNF kontrolētas sistēmas sastāvdaļa. Uzskata, ka etanercepta darbības mehānisms ir TNF saistīšanās pie šūnu virsmas TNFR konkurējoša inhibēšana, novēršot TNF mediēto šūnu atbildes reakciju TNF bioloģiskas inaktivēšanas dēļ. Etanercepts var arī modulēt bioloģiskās atbildes reakcijas, ko kontrolē papildu molekulas (piemēram, citokīni, adhēzijas molekulas vai proteināzes), kuru darbību ierosina vai regulē TNF.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Šajā sadaļā apkopoti dati no četriem randomizētiem, kontrolētiem reimatoīdā artrīta pētījumiem pieaugušajiem, viena psoriātiskā artrīta pētījuma pieaugušajiem, viena ankilozējošā spondilīta pētījuma pieaugušajiem, viena nerentgenoloģiska aksiālā spondiloartrīta pētījuma pieaugušajiem, četriem perēkļveida psoriāzes pētījumiem pieaugušajiem, trijiem juvenilā idiopātiskā artrīta pētījumiem un viena perēkļveida psoriāzes pētījuma bērniem.

Pieaugušie pacienti ar reimatoīdo artrītu

Etanercepta efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā. Pētījumā piedalījās 234 pieauguši pacienti ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kuriem ir bijusi neveiksmīga terapija ar vismaz vienu (bet ne vairāk kā četriem) slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (SMPL). 10 mg un 25 mg etanercepta vai placebo devas ievadīja subkutāni divas reizes

nedēļā 6 mēnešus pēc kārtas. Šā kontrolētā pētījuma rezultātus izteica, nosakot reimatoīdā artrīta uzlabošanos (%) pēc Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (American College of Rheumatology – ACR) noteiktiem atbildes reakcijas kritērijiem.

ACR 20 un ACR 50 atbildes reakcijas biežāk novēroja pacientiem, kas 3 un 6 mēnešus tika ārstēti ar etanerceptu, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem (ACR 20: etanercepts 62% un 59%, placebo 23% un 11% attiecīgi 3. un 6. mēnesī; ACR 50: etanercepts 41% un 40%, placebo 8% un 5% attiecīgi

3. un 6. mēnesī; p< 0,01 etanercepts, salīdzinot ar placebo visos trīs laika punktos gan ACR 20, gan

ACR 50 atbildes reakcijai).

ACR 70 atbildes reakciju konstatēja aptuveni 15% pacientu, kas lietoja etanerceptu 3. un 6. mēnesī, salīdzinot ar mazāk nekā 5% pacientu placebo grupā. Pacientiem, kas lietoja etanerceptu, klīnisku atbildes reakciju parasti novēroja 1-2 nedēļu laikā pēc terapijas sākšanas un gandrīz vienmēr to novēroja pēc 3 mēnešiem. Novēroja no devas atkarīgu atbildes reakciju – rezultāti pēc 10 mg devas lietošanas bija labāki par rezultātiem pēc placebo lietošanas, bet sliktāki nekā rezultāti pēc 25 mg devas lietošanas. Etanercepta terapija bija nozīmīgi labāka pēc visiem ACR kritērijiem, salīdzinot ar placebo, kā arī pēc citiem reimatoīdā artrīta slimības aktivitātes raksturlielumiem, kas nav iekļauti ACR atbildes reakcijas kritērijos, piemēram, rīta stīvuma. Pētījuma laikā ik pēc 3 mēnešiem tika aizpildīta Veselības vērtējuma anketa (VVA), kas ietvēra šādas sadaļas: darbnespējas, vitalitātes, psihiskās veselības, vispārīgā veselības stāvokļa un ar artrītu saistītā veselības stāvokļa sadaļas. Pacientiem, kas tika ārstēti ar etanerceptu, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem, pēc 3 un

6 mēnešiem rezultāti uzlabojās visās VVA sadaļās.

Pēc etanercepta lietošanas pārtraukšanas artrīta simptomi mēneša laikā parasti atkal atkārtojās. Atklāto pētījumu rezultāti liecināja, ka, uzsākot ārstēšanu ar etanerceptu pēc lietošanas pārtraukšanas, kas ilgusi līdz 24 mēnešiem, atkal tiek sasniegti tie paši atbildes reakcijas rādītāji kā pacientiem, kas etanerceptu lietoja bez pārtraukuma. Atklātajos, pagarinātajos klīniskajos pētījumos, kur pacienti etanercepta terapiju saņēma bez pārtraukuma līdz pat 10 gadiem, tika novērota ilgstoša, nepārtraukta atbildes reakcija.

Etanercepta efektivitāte tika salīdzināta ar metotreksāta efektivitāti trešajā randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā, kur kā primārais mērķa kritērijs 632 pieaugušiem pacientiem ar aktīvu reimatoīdo artrītu (slimības ilgums < 3 gadi), kas nekad nav saņēmuši metotreksātu, bija maskētas rentgenogrāfiskas izmeklēšanas. 10 mg vai 25 mg etanercepta devu ievadīja subkutāni (SC) divas reizes nedēļā līdz 24 mēnešiem ilgi. Metotreksāta devu palielināja no 7,5 mg nedēļā līdz maksimāli 20 mg nedēļā pirmo 8 pētījuma nedēļu laikā un turpināja lietot līdz 24 mēnešiem ilgi. Klīniskā uzlabošanās, tostarp iedarbības sākums 2 nedēļu laikā, lietojot 25 mg etanercepta, bija līdzīga kā iepriekšējos pētījumos un saglabājās laika posmā līdz 24 mēnešiem. Izejas stāvoklī pacientiem bija vidēji izteikta darbnespēja, vidējais VVA punktu skaits bija 1,4-1,5. Ārstēšana ar 25 mg etanercepta deva ievērojamu uzlabošanos pēc 12 mēnešiem, aptuveni 44% pacientu sasniedza normālu VVA punktu skaitu (< 0,5). Šis ieguvums saglabājās pētījuma 2. gadā.

Šajā pētījumā locītavu strukturālo bojājumu vērtēja rentgenogrāfiski un izteica kā izmaiņas kopējā Sharp punktu skaitā (Total Sharp Score – TSS) un to veidojošos komponentos, eroziju punktu skaitā un locītavas spraugas sašaurināšanās punktu skaitā (Joint Space Narrowing score – JSN). Plaukstu/plaukstu locītavu un pēdu rentgenogrammas veica pētījuma sākumā, pēc 6, 12 un

24 mēnešiem. Etanercepta 10 mg deva mazāk ietekmēja strukturālo bojājumu nekā 25 mg deva. Etanercepta 25 mg deva bija ievērojami pārāka par metotreksātu, vērtējot eroziju punktu skaitu pēc 12 un 24 mēnešiem. Atšķirība starp TSS un JSN nebija statistiski nozīmīga starp metotreksātu un 25 mg etanercepta. Rezultāti attēloti grafikā.

Rentgenogrāfiskā slimības progresēšana: etanercepta un metotreksāta terapijas salīdzinājums pacientiem ar RA, kas ilgst < 3 gadus

Etanercepts 25 mg

Citā aktīvi kontrolētā, dubultmaskētā, randomizētā pētījumā 682 pieaugušiem pacientiem ar aktīvu reimatoīdo artrītu, kas ildzis no 6 mēnešiem līdz 20 gadiem (vidēji 5 gadus), un kam novērota neapmierinoša atbildes reakcija pret vismaz vienu no slimību modificējošem pretreimatisma līdzekļiem (SMPL), izņemot metotreksātu, tika salīdzināta klīniskā efektivitāte, drošums un rentgenoloģiskā progresēšana, ārstējot ar etanercepta monoterapiju (25 mg divas reizes nedēļā), metotreksāta monoterapiju (7,5 līdz 20 mg nedēļā, vidējā deva 20 mg) un vienlaicīgi uzsākta etanercepta un metotreksāta kombināciju.

Pacientiem kombinētās etanerceptu un metotreksāta terapijas grupā bija būtiski lielākas ACR 20, ACR 50 un ACR 70 atbildes reakcijas un DAS un VVA punktu skaita pieaugums gan 24. nedēļā, gan

52. nedēļā, salīdzinot ar pacientiem no jebkuras monoterapijas grupas (rezultāti attēloti tabulā zemāk). Arī pēc 24 mēnešiem varēja novērot būtisku uzlabojumu etanercepta un metotreksāta kombinācijas grupā, salīdzinot ar etanercepta monoterapiju vai metotreksāta monoterapiju.

Klīniskās efektivitātes rezultāti 12. terapijas mēnesī: etanercepta, metotreksāta un etanercepta kombinācijas ar metotreksātu salīdzinājums pacientiem ar RA, kas ilgst no 6 mēnešiem līdz

20 gadiem

 

 

 

 

Etanercepts +

Mērķa kritērijs

 

Metotreksāts

Etanercepts

Metotreksāts

 

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR Responsa

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5% †,ϕ

 

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †, ϕ

 

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †, ϕ

DAS

Punktu skaits

5,5

5,7

5.°,5

 

izejas stāvoklīb

 

 

 

 

Punktu skaits

3,0

3,0

2,3 †, ϕ

 

52. nedēļāb

 

 

 

 

Remisijac

14%

18%

37% †, ϕ

VVA

Izejas stāvoklī

1,7

1,7

1,8

 

52. nedēļā

1,1

1,0

0,8 †, ϕ

a:Pacienti, kuri nepabeidza pilnu 12 mēnešu pētījumu, klasificēti kā pacienti bez atbildes reakcijas.

b:Slimības aktivitātes punktu skaitam (Disease Activity Score – DAS) dotas vidējās vērtības

c:Remisija ir definēta kā DAS < 1,6

Pāru salīdzinošās p vērtības: † = p< 0,05 salīdzinot etanercepts + metotreksāts ar metotreksātu un ϕ = p< 0,05 salīdzinot etanercepts + metotreksāts ar etanerceptu.

Rentgenogrāfiskā progresēšana 12. mēnesī bija būtiski mazāka etanercepta grupā, salīdzinot ar metotreksāta grupu, bet kombinētās terapijas rādītāji bija būtiski labāki par jebkuru monoterapiju,

samazinot radioloģisko progresēšanu (skatīt grafikā zemāk).

Rentgenogrāfiskā progresēšana: etanercepta, metotreksāta un etanercepta kombinācijas ar metotreksātu salīdzinājums pacientiem ar RA, kas ilgst no 6 mēnešiem līdz 20 gadiem

(12 mēnešu rezultāti)

Etanercepts

Etanercepts + Metotreksāts

Pāru salīdzinošās p vērtības: * = p < 0,05 salīdzinot etanerceptu ar metotreksātu, † =

p < 0,05 salīdzinot etanerceptu + metotreksātu ar metotreksātu un ϕ = p < 0,05 salīdzinot etanerceptu + metotreksātu ar etanerceptu

Pēc 24 mēnešiem varēja novērot būtisku uzlabojumu etanercepta un metotreksāta kombinācijas grupā, salīdzinot ar etanercepta monoterapiju vai metotreksāta monoterapiju. Pēc 24 mēnešiem varēja tāpat arī novērot būtiskus uzlabojumus etanercepta monoterapijas grupā, salīdzinot ar metotreksāta monoterapijas grupu.

Veicot datu analīzi, kur visi pacienti, kuri no pētījuma izstājās jebkāda iemesla dēļ, tika klasificēti kā pacienti ar progresēšanu, pacientu bez progresēšanas procentuālais daudzums (izmaiņas TSS ≤ 0,5) 24. mēnesī bija lielāks etanercepta un metotreksāta kombinācijas grupā, salīdzinot ar etanercepta monoterapijas un metotreksāta monoterapijas grupu (attiecīgi 62%, 50% un 36%, p< 0,05). Atšķirības starp etanercepta monoterapijas un metotreksāta monoterapijas grupām arī bija būtiskas (p< 0,05). No pacientiem, kuri pētījuma laikā pabeidza pilnu 24 mēnešu terapijas kursu, progresēšanu nenovēroja attiecīgi 78%, 70% un 61%.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 420 pacientiem ar aktīvu RA tika novērtēta etanercepta 50 mg (divas 25 mg subkutānas injekcijas) vienu reizi nedēļā lietošanas efektivitāte un drošums. Šajā pētījumā 53 pacienti saņēma placebo, 214 pacienti saņēma 50 mg etanercepta vienu reizi nedēļā un 153 pacienti saņēma 25 mg etanercepta divas reizes nedēļā. Abu etanercepta ārstēšanas režīmu drošuma un efektivitātes profils bija līdzīgs, salīdzinot ietekmi uz RA pazīmēm un simptomiem

8. nedēļā; 16. nedēļā iegūtie dati neliecināja par abu ārstēšanas režīmu līdzvērtīgumu. Tika pierādīts, ka etanercepta 50 mg/ml reizes devas injekcija ir bioekvivalenta divām vienlaicīgi ievadītām 25 mg/ml injekcijām.

Pieaugušie pacienti ar psoriātisku artrītu

Etanercepta efektivitāte tika noteikta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā

205 pacientiem ar psoriātisku artrītu. Pacienti bija vecumā no 18 līdz 70 gadiem ar aktīvu psoriātisku artrītu (≥ 3 pietūkušas locītavas un ≥ 3 sāpīgas locītavas), kas izpaudās kā vismaz viena no turpmāk minētājām formām: (1) skartas distālās starpfalangu locītavas (DIP); (2) poliartikulārs artrīts (reimatoīdo mezgliņu trūkums un psoriāze); (3) arthritis mutilans; (4) asimetrisks psoriātisks artrīts

vai (5) spondilītam līdzīgas ankilozes. Pacientiem novēroja arī perēkļveida psoriāzi ar mērķa bojājumu ≥ 2 cm diametrā. Pacienti pirms tam tikuši ārstēti ar NPL (86%), SMPL (80%) un kortikosteroīdiem (24%). Pacienti, kas saņēma metotreksāta terapiju (stabili ≥ 2 mēnešus), varēja turpināt stabilas metotreksāta devas lietošanu ≤ 25 mg/nedēļā. Etanercepta deva 25 mg (ko pamato devu noteikšanas pētījumi reimatoīdā artrīta pacientiem) vai placebo tika ievadīti subkutāni divas reizes nedēļā 6 mēnešus pēc kārtas. Dubultmaskētā pētījuma beigās pacienti varēja piedalīties ilgtermiņa atklātā pētījuma pagarinājumā ar kopējo ilgumu līdz 2 gadiem.

Klīniskās atbildes reakcijas tika izteiktas kā pacientu procentuālais daudzums, kas sasniedza ACR 20, ACR 50 un ACR 70 atbildes reakciju, un Psoriātiskā artrīta atbildes reakcijas kritēriju (PAARK) uzlabošanās (%). Rezultāti apkopoti turpmāk attēlotajā tabulā.

Psoriātiskā artrīta pacientu atbildes reakcijas placebo kontrolētā pētījumā

 

 

Pacientu procentuālais daudzums

Psoriātiskā artrīta atbildes reakcija

Placebo

Etanerceptsa

n = 104

n = 101

 

 

ACR 20

3. mēnesis

59b

 

6. mēnesis

50b

ACR 50

3. mēnesis

38b

 

6. mēnesis

37b

ACR 70

3. mēnesis

11b

 

6. mēnesis

9c

PsARC

3. mēnesis

72b

 

6. mēnesis

70b

a:25 mg etanercepta subkutāni divas reizes nedēļā

b:p < 0,001, etanercepts salīdzinājumā ar placebo

c:p < 0,01, etanercepts salīdzinājumā ar placebo

Psoriātiskā artrīta pacientiem, kuri saņēma etanerceptu, neapšaubāmu atbildes reakciju novēroja jau pirmās vizītes laikā (pēc 4 nedēļām), un tā saglabājās visu 6 ārstēšanās mēnešu laikā. Etanercepts bija būtiski pārāks visos slimības aktivitātes mērījumos (p< 0,001), salīdzinot ar placebo, un atbildes reakcijas bija līdzīgas gan tad, kad tika lietota vienlaicīga metotreksāta terapija, gan bez tās. Psoriātiskā artrīta pacientu dzīves kvalitāte tika izvērtēta katrā laika punktā, izmantojot darbnespējas indeksu pēc VVA. Psoriātiskā artrīta pacientiem, kas tika ārstēti ar etanerceptu, darbnespējas indekss visos laika punktos bija būtiski labāks salīdzinājumā ar placebo grupu (p < 0,001).

Psoriātiskā artrīta pētījuma laikā tika veikts rentgenogrāfisko izmaiņu novērtējums. Plaukstu un plaukstas locītavu rentgenogrammas tika uzņemtas izejas stāvoklī un 6., 12. un 24. mēnesī. Modificētais TSS pēc 12. mēnešiem ir attēlots tabulā. Veicot analīzi, kurā visi pacienti, kas jebkādu iemeslu dēļ bija izstājušies no pētījuma, tika uzskatīti par pacientiem ar progresēšanu, pacientu bez progresēšanas procentuālais daudzums (izmaiņas TSS 0,5) 12. mēnesī bija lielāks etanercepta grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (attiecīgi 73% un 47%, p ≤ 0,001). Etanercepta iedarbība uz radiogrāfisko progresēšanu saglabājās pacientiem, kuri ārstēšanu turpināja otrajā gadā. Perifēro locītavu bojājumu palēnināšanos novēroja pacientiem poliartikulāru simetrisku locītavu bojājumu gadījumā.

Vidējās (SK) izmaiņas kopējā sharp punktu skaitā gada laikā salīdzinājumā ar izejas stāvokli

 

Placebo

Etanercepts(n = 101)

Laiks

(n = 104)

 

12. mēnesis

1,00 (0,29)

−0,03 (0,09)a

SK = standarta kļūda.

 

 

a. p = 0,0001.

 

 

Etanercepta terapija uzlaboja fiziskās funkcijas dubultmaskētā pētījuma laikā, un šis labvēlīgais rezultāts saglabājās, lietojot terapiju ilglaicīgi laika posmā līdz 2 gadiem.

Nav pietiekamu datu par etanercepta efektivitāti pacientiem ar ankilozējošam spondilītam līdzīgām un smagām, kropļojošām psoriātiskām artropātijām nelielā pētīto pacientu skaita dēļ.

Nav veikti pētījumi psoriātiska artrīta pacientiem, lietojot ārstēšanas režīmu 50 mg vienu reizi nedēļā. Ārstēšanas režīma, kad zāles tiek lietotas vienu reizi nedēļā, efektivitāti šai pacientu grupai pamato pētījumu dati pacientiem ar ankilozējošo spondilītu.

Pieaugušie pacienti ar ankilozējošu spondilītu

Etanercepta efektivitāte ankilozējošā spondilīta pacientiem tika noteikta 3 randomizētos, dubultmaskētos pētījumos, kur 25 mg etanercepta divas reizes nedēļā salīdzināja ar placebo. Kopā tika iesaistīts 401 pacients, no kuriem 203 tika ārstēti ar etanerceptu. Lielākajā no šiem pētījumiem

(n = 277) tika iesaistīti pacienti vecumā no 18 līdz 70 gadiem, kuriem bija ankilozējošais spondilīts, kas tika definēts kā ≥ 30 punkti pēc Vizuālās analogās skalas (VAS), vērtējot locītavu rīta stīvuma vidējo ilgumu un intensitāti, kā arī ≥ 30 punktu pēc VAS, vērtējot vismaz 2 no 3 turpmāk minētajiem parametriem: pacienta vispārējo novērtējumu; VAS punktu skaitu, izvērtējot muguras sāpes naktī un kopējās muguras sāpes; vidējo punktu skaitu no 10 jautājumiem Bāta ankilozējošā spondilīta funkcionālajā indeksā (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – BASFI). Pacienti, kas saņēma SMPL, NPL vai kortikosteroīdus, to lietošanu varēja turpināt stabilās devās. Pētījumos netika iekļauti pacienti ar pilnīgu mugurkaula ankilozi. 138 pacientiem 6 mēnešus tika ievadīta etanercepta deva

25 mg (pamatojoties uz devu noteikšanas pētījumiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu) vai placebo subkutāni divas reizes nedēļā.

Veicot primāro efektivitātes novērtējumu (ASAS 20), tika konstatēta ≥ 20% uzlabošanās vismaz 3 no 4 skalas Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) kategorijām (pacientu vispārējais novērtējums, muguras sāpes, BASFI un iekaisums) un pārējo kategoriju nepasliktināšanās. ASAS 50 un ASAS 70 novērtējumam tika izmantoti tie paši kritēriji, kuriem novēroja attiecīgi 50% un 70% uzlabošanos.

Salīdzinot ar placebo, terapija ar etanerceptu uzrādīja būtisku uzlabošanos pēc ASAS 20, ASAS 50 un ASAS 70 novērtējuma jau 2 nedēļas pēc ārstēšanās uzsākšanas.

Ankilozējoša spondilīta pacientu atbildes reakcijas placebo kontrolētā pētījumā

 

Pacientu procentuālais

Ankilozējošā spondilīta

Placebo

Etanercepts

atbildes reakcija

N = 139

N = 138

ASAS 20

 

 

2 nedēļas

46a

3 mēneši

60a

6 mēneši

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 nedēļas

3 mēneši

45a

6 mēneši

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 nedēļas

12b

3 mēneši

29b

6 mēneši

28b

 

 

 

a:p< 0,001, etanercepts salīdzinājumā ar placebo

b:p = 0,002, etanercepts salīdzinājumā ar placebo

Starp ankilozējošā spondilīta pacientiem, kas saņēma etanerceptu, klīniskā atbildes reakcija tika novērota jau pirmās vizītes laikā (2 nedēļas), un tā saglabājās 6 terapijas mēnešu laikā. Atbildes

reakcijas bija līdzīgas pacientiem, kuri vienlaicīgi saņēma papildu terapiju izejas stāvoklī ar pacientiem, kuri šādu terapiju nesaņēma.

Līdzīgi rezultāti tika iegūti arī 2 mazākajos ankilozējošā spondilīta klīniskajos pētījumos.

Ceturtajā pētījumā – dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 356 pacientiem ar aktīvu ankilozējošo spondilītu, tika novērtēts 50 mg etanercepta (divas 25 mg subkutānas injekcijas) lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot to vienu reizi nedēļā, salīdzinot ar 25 mg etanercepta divas reizes nedēļā. Efektivitāte un drošums, lietojot 50 mg vienu reizi nedēļā, bija līdzīga efektivitātei un drošumam, lietojot 25 mg divas reizes nedēļā.

Pieaugušie pacienti ar nerentgenoloģisku aksiālo spondiloartrītu

Etanercepta efektivitāte pacientiem ar nerentgenoloģisku aksiālo spondiloartrītu (nr-AxSpa) tika novērtēta randomizētā 12 nedēļu dubultmaskētā placebo kontrolētā pētījumā. Pētījumā piedalījās 215 pieaugušie pacienti (modificētā terapijai paredzēto pacientu populācija) ar aktīvu nr-AxSpa (vecumā no 18–49 gadiem), kuriem bija noteikts aksiālais spondiloartrīts, kas atbilst ASAS klasifikācijas kritērijiem, bet neatbilst modificētajiem Ņujorkas AS kritērijiem. Pacientiem bija jābūt

arī ar nepietiekamu atbildes reakciju uz diviem vai vairākiem NPL vai to nepanesību. Dubultmaskētajā periodā pacienti 12 nedēļas saņēma 50 mg etanercepta vai placebo vienu reizi nedēļā. Primārais efektivitātes rādītājs (ASAS 40) bija 40% uzlabošanās vismaz trijās no četrām ASAS kategorijām, bet pasliktināšanās neuzrādīšana atlikušajā kategorijā. Pēc dubultmaskētā posma sekoja atklātais periods, kurā visi pacienti saņēma 50 mg etanercepta vienu reizi nedēļā vēl 92 nedēļas. Lai novērtētu iekaisuma pakāpi, sākuma stāvoklī un 12. un 104. terapijas nedēļā tika veikti iliosakrālās locītavas un mugurkaula KMR izmeklējumi.

Salīdzinot ar placebo, terapija ar etanerceptu uzrādīja statistiski būtisku uzlabošanos ASAS 40, ASAS 20 un ASAS 5/6 novērtējumā. Būtiska uzlabošanās tika novērota arī ASAS daļējai remisijai un pēc BASDAI 50 novērtējuma. 12. nedēļas rezultāti apkopoti tabulā zemāk.

Efektivitātes atbildes reakcija placebo kontrolētā nr-AxSpa pētījumā: procentuālais pacientu skaits, kas sasniedza mērķa kritērijus

Dubultmaskētās klīniskās

Placebo

Etanercepts

atbildes reakcijas 12. terapijas

N = 106 līdz 109*

N = 103 līdz 105*

nedēļā

 

 

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS daļējā remisija

11,9

24,8c

BASDAI*** 50

23,9

43,8b

*Daži pacienti nesniedza pilnīgu informāciju par katru mērķa kritēriju

**ASAS=Starptautiskā spondiloartrīta novērtējumu sabiedrība (Assessments in Spondyloarthritis International Society)

***Bāta ankilozējošā spondilīta slimības aktivitātes indekss (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

a: p< 0,001, b:< 0,01 un c:< 0,05, attiecīgi starp etanercepta un placebo vērtību

Pēc 12 terapijas nedēļām tika konstatēta statistiski būtiska Kanādas spondiloartrīta pētniecības konsorcija (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada — SPARCC) rādītāju uzlabošanās ileosakrālajā locītavā (ISL), ko noteica ar KMR pacientiem, kuri saņēma etanerceptu. Pielāgotā vidējā izmaiņa no sākuma stāvokļa bija 3,8 etanercepta pacientu grupā (n = 95), salīdzinot ar 0,8 placebo pacientu grupā (n = 105) (p< 0,001). Pēc 104 terapijas nedēļām SPARCC rādītāju uzlabošanās, ko noteica ar KMR visiem etanercepta lietotājiem, vidējā izmaiņa no sākuma stāvokļa bija 4,64 ISL

(n = 153) un 1,40 mugurkaulam (n = 154).

Etanercepta terapijas grupā konstatēja statistiski būtiski lielāku uzlabojumu no sākuma stāvokļa līdz 12. terapijas nedēļai salīdzinājumā ar placebo pacientu grupu vairumā ar veselību saistītos dzīves kvalitātes un fiziskās funkcijas novērtējumu, tostarp Bāta ankilozējošā spondilīta funkcionālajā

indeksā (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index — BASFI), EuroQol 5D vispārējā veselības stāvokļa novērtējumā (EuroQol 5D Overall Health State Score) un SF-36 fizisko elementu novērtējumā (SF-36 Physical Component Score).

Klīniskās atbildes reakcijas nr-AxSpa pacientiem, kuri saņēma etanerceptu, bija acīmredzamas pirmās vizītes laikā (2 nedēļas) un nemainījās 2 terapijas gadu laikā. Šajā 2 terapijas gadu laikā turpinājās arī ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes un fizisko funkciju rādītāju uzlabošanās. 2 gadu laikā netika atklāti jauni dati saistībā ar zāļu drošumu. Pēc 104 terapijas nedēļām 8 pacientiem mugurkaula rentgenizmeklējumos novēroja uzlabošanos līdz 2. bilaterālai pakāpei, kas atbilstoši modificētajiem Ņujorkas radioloģiskiem kritērijiem liecina par aksiālo spondiloartropātiju.

Pieaugušie pacienti ar perēkļveida psoriāzi

Etanerceptu pacientiem iesaka lietot, kā norādīts 4.1. apakšpunktā. Pacienti, kuriem „nenovēro atbildes reakciju” attiecīgajā populācijā, ir pacienti ar nepietiekamu atbildes reakciju (PASI< 50 vai PGA mazāks nekā „labs”) vai tie, kuriem terapijas laikā slimības pasliktinājās un kuri pietiekami ilgu laiku saņēma vismaz visas trīs galvenās pieejamās sistēmiskās terapijas adekvātas devas, lai varētu novērtēt atbildes reakciju.

Etanercepta efektivitāte salīdzinājumā ar citām sistēmiskajām terapijām pacientiem ar vidēji smagu vai smagu psoriāzi (kas reaģē uz ārstēšanu ar citām sistēmiskajām terapijām) netika novērtēta pētījumā, kas tieši salīdzina etanerceptu ar citām sistēmiskajām terapijām. Tā vietā etanercepta drošums un efektivitāte tika novērtēta četros randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs visos četros pētījumos bija pacientu procentuālā attiecība

12. nedēļā katrā terapijas grupā, kuri sasniedza PASI 75 (t.i. Psoriāzes laukuma un smaguma indeksa (Psoriasis Area and Severity Index – PASI) punktu skaita uzlabošanos vismaz par 75%, salīdzinot ar izejas stāvokli).

1.pētījums bija 2. fāzes pētījums pacientiem ar aktīvu, bet klīniski stabilu, perēkļveida psoriāzi, kas aptvēra ≥ 10% no ķermeņa virsmas laukuma, un kuru vecums bija ≥ 18 gadiem. Simts divpadsmit

(112) pacienti tika randomizēti un saņēma etanercepta devu 25 mg (n = 57) vai placebo (n = 55) divas reizes nedēļā 24 nedēļas.

2.pētījumā tika iesaistīti 652 pacienti ar hronisku perēkļveida psoriāzi, lietojot tos pašus iekļaušanas kritērijus kā 1. pētījumā, kā arī šajā pētījumā tika iekļauti arī tie pacienti, kuriem minimālais psoriāzes laukuma un smaguma indekss (PASI) novērtēšanas laikā bija 10. Etanercepts tika ievadīts šādās devās:

25mg vienu reizi nedēļā, 25 mg divas reizes nedēļā vai 50 mg divas reizes nedēļā 6 mēnešus pēc kārtas. Pirmajās 12 dubultmaskētās ārstēšanas nedēļās pacienti saņēma placebo vai vienu no trijām iepriekš minētajām etanercepta devām. Pēc 12 ārstēšanas nedēļām pacienti placebo grupā sāka ārstēšanu ar maskētu etanerceptu (25 mg divas reizes nedēļā); pacienti aktīvās terapijas grupā līdz

24.nedēļai ārstēšanu turpināja ar devu, kādu tiem noteica sākotnējās randomizācijas laikā.

3.pētījumā tika iesaistīti 583 pacienti, lietojot tos pašus iekļaušanas kritērijus kā 2. pētījumā. Šajā pētījumā pacienti 12 nedēļas saņēma etanercepta 25 mg vai 50 mg devu vai placebo divas reizes nedēļā, un pēc tam visi pacienti papildus 24 nedēļas atklāta pētījuma laikā saņēma 25 mg etanercepta divas reizes nedēļā.

4.pētījumā tika iesaistīti 142 pacienti, un tajā bija līdzīgi iekļaušanas kritēriji kā 2. un 3. pētījumā. Pacienti šā pētījuma laikā 12 nedēļas reizi nedēļā saņēma etanercepta devu 50 mg vai placebo, un pēc tam visi pacienti papildus 12 nedēļas atklāta pētījuma laikā saņēma 50 mg etanercepta reizi nedēļā.

1.pētījuma 12. nedēļā etanercepta terapijas grupā būtiski lielākai pacientu daļai novēroja atbildes reakciju PASI 75 (30%), salīdzinot ar placebo grupu (2%) (p < 0,0001). 24. nedēļā 56% pacienti etanercepta terapijas grupā sasniedza PASI 75, salīdzinot ar 5% placebo grupā. 2., 3. un 4. pētījuma rezultāti apkopoti tabulā.

Psoriāzes pacientu atbildes reakcijas 2., 3. un 4. pētījumā

 

2. pētījums

 

 

 

3. pētījums

 

4. pētījums

 

 

Placebo

-------Etanercepts------

Placebo

-----Etanercepts---

Placebo

----Etanercepts---

 

25 mg

50 mg

25 mg

50 mg

50 mg

50 mg

 

 

2 × ned.

2 × ned.

 

2 × ned.

2 × ned.

 

1 × ned.

1 × ned.

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

Atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

12.

24.

12.

24.

 

12. ned.

12. ned.

 

12. ned.

24. ned.

r-ja

12. ned.

ned.

ned.

ned.

ned.

12. ned.

 

 

12. ned.

 

a

(%)

 

 

a

 

a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izzudis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gandrīz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izzudis

34*

49*

39*

57*

39*

*p≤ 0,0001, salīdzinājumā ar placebo

a 2. un 4. pētījuma 24. nedēļā netika veikti statistiski salīdzinājumi ar placebo grupu, jo attiecīgā placebo grupa etanerceptu 25 mg divas reizes nedēļā vai 50 mg vienu reizi nedēļā sāka saņemt no 13. līdz 24. nedēļai.

b Statisks pasaules dermatologu novērtējums (Dermatologist Static Global Assesment – DSGA). „Izzudis" vai „gandrīz izzudis” ir definēts kā 0 vai 1 skalā no 0 līdz 5 punktiem.

Perēkļveida psoriāzes pacientiem, kuri saņēma etanerceptu, tika novērota būtiska atbildes reakcija pirmās vizītes laikā (pēc 2 nedēļām), salīdzinot ar placebo, un tā saglabājās visas 24 terapijas nedēļas.

2.pētījumā bija arī zāļu lietošanas pārtraukuma periods, kad pacienti, kuri 24. nedēļā sasniedza PASI uzlabošanos vismaz līdz 50%, terapiju pārtrauca. Pārtraucot terapiju, tika novērota pacienta atgriezeniskā reakcija (PASI ≥ 150% no izejas stāvokļa) un laiks līdz recidīvam (kas tika definēts kā terapijas rezultātu, kas sasniegti laika posmā no sākuma stāvokļa līdz 24. nedēļai, samazināšanās vismaz par pusi). Atcelšanas periodā psoriāzes simptomi pakāpeniski atjaunojās, un recidīvu novēroja vidēji pēc 3 mēnešiem. Netika novēroti strauji slimības uzliesmojumi vai ar psoriāzi saistītas nopietnas nevēlamas blakusparādības. Tika atklāti daži pierādījumi, kas liecināja par atkārtotas etanercepta terapijas ieguvumu pacientiem, kuriem sākumā bija atbildes reakcija uz terapiju.

3.pētījumā lielākā daļa pacientu (77%), kuri sākumā tika randomizēti grupā, kas saņēma 50 mg divas reizes nedēļā un kuriem etanercepta deva 12. nedēļā tika samazināta līdz 25 mg divas reizes nedēļā, saglabāja atbildes reakciju PASI 75 līdz 36. nedēļai. Pacientiem, kuri saņēma 25 mg divas reizes nedēļā visu pētījuma laiku, PASI 75 atbildes reakcija pakāpeniski uzlabojās laika posmā no 12. līdz

36.nedēļai.

4.pētījuma 12. nedēļā grupā, kas ārstēšanā saņēma etanerceptu, bija lielāka pacientu ar PASI 75 proporcija (38%) nekā grupā, kas saņēma placebo (2%) (p< 0,0001). Pacientiem, kas visu pētījumu saņēma 50 mg vienu reizi nedēļā, efektivitātes atbildes reakcijas turpināja uzlaboties līdz 71%,

24.nedēļā sasniedzot PASI 75.

Ilgstošos (līdz 34 mēnešiem) atklātos pētījumos, kuru laikā etanercepts tika ievadīts bez pārtraukumiem, pacienta reakcija uz zālēm bija stabila, un zāļu drošums līdzinājās īslaicīgākos pētījumos konstatētajam.

Klīnisko pētījumu datu analīze neatklāja bāzlīnijas faktorus, kas mediķim palīdzētu izvēlēties piemērotāko terapijas režīmu (periodisku vai nepārtrauktu). Līdz ar to, izvēloties par labu periodiskai vai nepārtrauktai terapijai, ārstam ir jāizvērtē stāvoklis un jāņem vērā konkrētā pacienta vajadzības.

Antivielas pret etanerceptu

Dažiem ar etanerceptu ārstētiem pacientiem serumā tika konstatētas antivielas pret etanerceptu. Šīs antivielas parasti bija neneitralizējošās, un tās pēc laika izzuda. Šķiet, ka nav korelācijas starp antivielu veidošanos un klīnisko atbildes reakciju vai blakusparādībām.

Pediatriskā populācija

Bērni ar juvenilu idiopātisku artrītu

Etanercepta lietošanas drošums un efektivitāte tika pētīta divdaļīgā pētījumā 69 bērniem ar poliartikulāras norises gaitas juvenilu idiopātisku artrītu, kam bija atšķirīgi juvenilā idiopātiskā artrīta sākuma veidi (poliartrīts, pauciartrīts, sistēmisks sākums). Pētījumā tika iekļauti 4-17 gadus veci pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu poliartikulāras norises gaitas juvenilu idiopātisku artrītu, kas nepakļaujas metotreksāta terapijai vai nepanes to. Šie pacienti turpināja lietot viena nesteroīdā pretiekaisuma līdzekļa nemainīgu uzturošo devu un/vai prednizonu (< 0,2 mg/kg dienā vai maksimāli 10 mg). Pētījuma pirmās daļas laikā visiem pacientiem subkutāni ievadīja 0,4 mg/kg (maksimāli

25 mg vienā devā) etanercepta divas reizes nedēļā. Otrās daļas laikā pacienti, kam pēc 90 dienām novēroja klīnisku atbildes reakciju, tika randomizēti etanercepta vai placebo lietošanai 4 mēnešus, un viņiem tika veikts slimības paasinājumu vērtējums. Atbildes reakcijas tika vērtētas, izmantojot ACR Pedi 30, kas ir definēta kā vismaz trīs no sešu JRA pamatkritēriju uzlabošanās par ≥ 30% un ne vairāk kā viena no sešu JRA pamatkritēriju pasliktināšanās par ≥ 30%, kas ietver aktīvu locītavu skaitu, kustību ierobežojumu, ārsta un pacienta/vecāku vispārēju vērtējumu, funkcijas vērtējumu un eritrocītu grimšanas ātrumu (EGĀ). Slimības paasinājums tika definēts kā trīs no sešu JRA pamatkritēriju pasliktināšanās par ≥ 30% un ne vairāk kā viena no sešu JRA pamatkritēriju uzlabošanās par ≥ 30%, un vismaz divas aktīvas locītavas.

Pētījuma 1. daļā klīnisku atbildes reakciju konstatēja 51 no 69 pacientiem (74%), un šie pacienti tika iekļauti pētījuma 2. daļā. Pētījuma 2. daļā slimības paasinājums radās 6 no 25 pacientiem (24%), kas turpināja lietot etanerceptu, salīdzinot ar 20 pacientiem no 26 (77%) placebo grupā (p = 0,007). No 2. daļas sākuma vidējais paasinājuma rašanās laiks pacientiem, kas lietoja etanerceptu,

bija ≥ 116 dienas un placebo grupas pacientiem – 28 dienas. Dažiem no pacientiem, kam pēc

90 dienām novēroja klīnisku atbildes reakciju un kas tika iekļauti pētījuma 2. daļā un lietoja etanerceptu, uzlabošanās vēl turpinājās no 3. līdz 7. mēnesim, salīdzinot ar placebo grupas pacientiem, kam uzlabošanos nenovēroja.

Atklātā pētījuma pagarinājuma fāzē drošuma pārbaudei 58 pediatriskie pacienti, kas tika iekļauti dotajā pētījumā (kuriem pētījuma uzsākšanas brīdī bija vismaz pilni 4 gadi), turpināja lietot etanerceptu līdz 10 gadu vecumam. Ilgstošas lietošanas rezultātā nopietnu blakusparādību un smagu infekciju rādītāji nepalielinājās.

Etanercepta monoterapijas (n = 103), etanercepta un metotreksāta kombinācijas (n = 294) vai metotreksāta monoterapijas (n = 197) ilgtermiņa drošums tika novērtēts 3 gadu laikā, analizējot datus par 594 reģistrā novērotiem bērniem ar juvenilu idiopātisko artrītu vecumā no 2 līdz 18 gadiem, 39 no tiem bija vecumā no 2 līdz 3 gadiem. Kopumā par infekcijām biežāk tika ziņots pacientiem, kuri saņēma etanerceptu, salīdzinot ar metotreksātu monoterapijā (3,8% pret 2%), kā arī ar etanercepta lietošanu saistītas infekcijas bija smagākas.

Citā atklātā vienas grupas pētījumā 60 pacienti ar ilgstošu oligoartrītu (15 pacienti vecumā no 2 līdz 4 gadiem, 23 pacienti vecumā no 5 līdz 11 gadiem un 22 pacienti vecumā no 12 līdz 17 gadiem), 38 pacienti ar entezītu saistīto artrītu (vecumā no 12 līdz 17 gadiem) un 29 pacienti ar psoriātisko artrītu (vecumā no 12 līdz 17 gadiem) tika ārstēti ar etanerceptu, 12 nedēļu garumā katru nedēļu ievadot 0,8 mg/kg devu (maksimāli līdz 50 mg vienā devā). Vairumam no visu JIA apakštipu

pacientiem rādītāji atbilda ACR Pedi 30 kritērijiem un tika novērots klīniskais uzlabojums attiecībā uz sekundārajiem mērķa kritērijiem, piemēram, jutīgo locītavu skaits un ārsta vispārējais novērtējums. Drošuma profils atbilda novērojumiem citos JIA pētījumos.

Nav veikti pētījumi pacientiem ar juvenilo idiopātisko artrītu, lai vērtētu ilgstošas etanercepta terapijas

iedarbību uz pacientiem, kam 3 mēnešu laikā pēc etanercepta terapijas uzsākšanas nenovēro atbildes reakciju. Tāpat nav veikti pētījumi, lai izvērtētu etanercepta terapijas pārtraukšanas vai ieteicamās devas samazināšanas sekas pēc ilgstošas etanercepta lietošanas pacientiem ar JIA.

Bērni ar perēkļveida psoriāzi

Etanercepta efektivitāte tika vērtēta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā tika iekļauti 211 bērni un pusaudži vecumā no 4 līdz 17 gadiem ar vidēji smagu vai smagu perēkļveida psoriāzi (definēta kā sPGA ≥ 3, iesaistīti ≥ 10% BSA un PASI ≥ 12). Tika izvēlēti pacienti, kas bija lietojuši fototerapiju vai sistēmisku terapiju, kā arī tie, kuru slimības gaita, lietojot lokālas iedarbības līdzekļus, netika adekvāti kontrolēta.

Pacienti saņēma 0,8 mg/kg etanercepta (līdz 50 mg) vai placebo vienu reizi nedēļā 12 nedēļas. 12. nedēļā pozitīvi reaģējušo pacientu (piemēram, PASI 75) īpatsvars etanerceptam randomizēto lietotāju grupā bija lielāks nekā randomizētiem placebo lietotāju grupā.

Perēkļveida psoriāzes rezultāti bērniem pēc 12 nedēļām

 

 

Etanercepts

Placebo

 

 

0,8 mg/kg

(N = 105)

 

 

vienu reizi nedēļā

 

 

 

(N = 106)

 

 

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA “tīrs” vai “minimāls”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Saīsinājums: sPGA-statisks Ārsta vispārējais novērtējums a. p < 0,0001, salīdzinot ar placebo.

Pēc 12 nedēļas ilgušā dubultmaskētā terapijas perioda visi pacienti saņēma etanerceptu 0,8 mg/kg (līdz 50 mg) vienu reizi nedēļā vēl 24 nedēļas. Atklātajā periodā konstatētā reakcija bija tāda pati kā dubultmaskētajā periodā konstatētā.

Randomizētajā zāļu pārtraukuma periodā recidīvu piedzīvojušo pacientu (PASI 75 reakcijas zudums) īpatsvars pēc nejaušības principa izveidotajā placebo lietotāju grupā bija daudz lielāks nekā etanercepta lietotāju grupā. Turpinot terapiju, reakcija tika saglabāta 48 nedēļas.

Pēc 48 nedēļu ilga augstāk aprakstītā pētījuma, etanercepta ilgtermiņa drošums un efektivitāte, lietojot 0,8 mg/kg (līdz 50 mg) reizi nedēļā, tika izvērtēta atklātā pētījuma pagarinājumā 181 bērnam ar perēkļveida psoriāzi laika periodā līdz 2 gadiem. Ilgtermiņa pieredze ar etanerceptu bija salīdzināma ar sākotnējo 48 nedēļu ilgu pētījumu un neatklāja jaunus ar zāļu drošumu saistītus datus.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Etanercepta koncentrāciju serumā noteica ar enzīmu imūnsorbcijas (ELISA) metodi, kas ļauj atklāt ar ELISA reaģējošus sabrukšanas produktus, kā arī pamatsavienojumu.

Uzsūkšanās

Etanercepts lēni uzsūcas no subkutānās injekcijas vietas, pēc vienreizējas devas ievadīšanas maksimālo koncentrāciju serumā sasniedzot aptuveni pēc 48 stundām. Absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 76%. Lietojot zāles divas reizes nedēļā, paredzams, ka līdzsvara koncentrācija būs apmēram 2 reizes lielāka nekā pēc vienreizējas devas ievadīšanas. Pēc vienreizējas 25 mg etanercepta devas subkutānas ievadīšanas vidējā maksimālā koncentrācija serumā veseliem brīvprātīgiem bija 1,65 ± 0,66 μg/ml,

laukums zem līknes bija 235 ± 96,6 µg•h/ml.

Vidējās seruma koncentrācijas līdzsvara stāvoklī ar 50 mg etanercepta vienu reizi nedēļā (n = 21) un etanerceptu divas reizes nedēļā (n = 16) ārstētiem RA pacientiem bija attiecīgi Cmax 2,4 mg/l un

2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l un 1,4 mg/l, un parciālais AUC 297 mg•h/l un 316 mg•h/l. Atklātā, vienas

devas, divu veidu terapiju, krustmijas pētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēts, ka etanercepta 50 mg/ml vienreizēja injekcija ir bioekvivalenta divām vienlaicīgi ievadītām 25 mg/ml injekcijām.

Ankilozējošā spondilīta pacientu populācijas farmakokinētiskajā analīzē etanercepta līdzsvara stāvokļa

AUC bija 466 µg•h/ml un 474 µg•h/ml, lietojot attiecīgi 50 mg etanercepta vienu reizi nedēļā (N = 154) un 25 mg divas reizes nedēļā (N = 148).

Izkliede

Etanercepta koncentrācijas un laika attiecību raksturo bieksponenciāla līkne. Etanercepta centrālais izkliedes tilpums ir 7,6 l, izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir 10,4 l.

Eliminācija

Etanercepts no organisma izdalās lēni. Eliminācijas pusperiods ir ilgs, aptuveni 70 stundas. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu klīrenss ir aptuveni 0,066 l/h, kas ir nedaudz mazāks par veseliem brīvprātīgajiem novēroto klīrensu – 0,11 l/h. Turklāt, etanercepta farmakokinētika reimatoīdā artrīta pacientiem, ankilozējošā spondilīta un psoriāzes pacientiem ir līdzīga.

Nav būtiskas farmakokinētikas atšķirības sievietēm un vīriešiem.

Linearitāte

Nav veikti formāli pētījumi par raksturlielumu proporcionalitāti devai, bet devas diapazona robežās nenovēro acīmredzamu klīrensa piesātinājumu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Lai gan pacientiem un brīvprātīgajiem pēc radioaktīvi iezīmēta etanercepta lietošanas urīnā tiek konstatēta radioaktivitāte, pacientiem ar akūtu nieru mazspēju nav novērota etanercepta koncentrācijas palielināšanās. Nieru mazspējas gadījumā deva nav jāmaina.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar akūtu aknu mazspēju nav novērota etanercepta koncentrācijas palielināšanās. Aknu mazspējas gadījumā deva nav jāmaina.

Gados vecāki cilvēki

Vecuma izraisītas pārmaiņas pētīja populācijas farmakokinētikas analīzē par etanercepta koncentrāciju serumā. 65-87 gadus veciem pacientiem klīrenss un sadalījuma tilpums bija līdzīgs kā pacientiem līdz

65 gadu vecumam.

Pediatriskā populācija

Bērni ar juvenilu idiopātisku artrītu

Pētījumā par etanercepta lietošanu poliartikulāras norises gaitas juvenila idiopātiska artrīta ārstēšanai

69 pacienti (4-17 gadus veci) 3 mēnešus lietoja 0,4 mg/kg etanercepta divas reizes nedēļā. Koncentrācijas serumā bija līdzīgas tām, kādas novērotas pacientiem ar reimatoīdu artrītu. Vismazākajiem bērniem (4 gadus veciem) bija samazināts klīrenss (palielināts klīrenss, ja rēķina pēc ķermeņa masas), salīdzinot ar vecākiem bērniem (12 gadus veciem) un pieaugušajiem. Lietošanas simulācija liecina, ka vecākiem bērniem (10-17 gadus veciem) koncentrācija serumā būs gandrīz tāda pati kā pieaugušajiem, mazākiem bērniem tā būs izteikti zemāka.

Bērni ar perēkļveida psoriāzi

Bērni ar perēkļveida psoriāzi (vecumā no 4 līdz 17 gadiem) vienu reizi nedēļā līdz 48 nedēļām saņēma 0,8 mg/kg (līdz 50 mg nedēļā) etanercepta. Vidējās zemākās līdzsvara stāvokļa koncentrācijas serumā 12., 24. un 48. nedēļā bija no 1,6 līdz 2,1 mcg/ml. Šīs vidējās koncentrācijas bērniem ar perēkļveida psoriāzi bija līdzīgas koncentrācijām, kas tika konstatētas pacientiem ar juvenilo idiopātisko artrītu, kuri bija saņēmuši 0,4 mg/kg etanercepta divas reizes nedēļā, nepārsniedzot 50 mg nedēļā. Šīs vidējās koncentrācijas bija līdzīgas tām, kas tika konstatētas pieaugušiem perēkļveida psoriāzes slimniekiem, kuri saņēma 25 mg etanercepta divas reizes nedēļā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Etanercepta toksikoloģiijas pētījumos nekonstatēja devu ierobežojošu vai mērķa orgānu toksicitāti. Pēc vairāku in vitro un in vivo pētījumu veikšanas tika konstatēts, ka etanerceptam nepiemīt genotoksiska iedarbība. Etanercepta kancerogenitātes pētījumi un standarta auglības un postnatālā toksiskuma novērtēšana netika veikta, jo grauzējiem izveidojās neitralizējošās antivielas.

Etanercepts pelēm un žurkām neizraisīja nāvi vai izteiktas toksicitātes pazīmes pēc vienreizējas subkutānas 2 000 mg/kg vai vienreizējas intravenozas 1 000 mg/kg devas ievadīšanas. Etanercepts neradīja devu ierobežojošu vai mērķa orgānu toksicitāti Makaka sugas pērtiķiem pēc 15 mg/kg devas subkutānas ievadīšanas divas reizes nedēļā 4 vai 26 nedēļas bez pārtraukuma, kas atbilstoši AUC radīja 27 reizes lielāku zāļu koncentrāciju serumā nekā cilvēkam pēc ieteicamās 25 mg devas lietošanas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Bezūdens citronskābe Nātrija citrāta dihidrāts Nātrija hlorīds

Saharoze

L-lizīna hidrohlorīds

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirces un pildspalvveida pilnšļirces ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Pēc šļirces izņemšanas no ledusskapja nogaidiet 15-30 minūtes, lai Erelzi šķīdums sasiltu līdz istabas temperatūrai. Nesildiet šķīdumu citā veidā. Tad to vajadzētu izlietot nekavējoties.

Erelzi var uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C (maksimāli) laika periodā līdz četrām nedēļām, pēc kura to nedrīkst atkārtoti uzglabāt ledusskapī. Erelzi ir jāiznīcina, ja tas netiek izlietots četru nedēļu laikā pēc izņemšanas no ledusskapja.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Erelzi šķīdums injekcijām pilnšļircē

Caurspīdīga I tipa stikla šļirce ar 27 G ½ collas nerūsējošā tērauda adatu, adatas aizsargu, pirkstu atbalstu, gumijas adatas vāciņu un plastmasas virzuli. Pilnšļirce satur 0,5 ml vai 1,0 ml šķīduma.

Erelzi 50 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Erelzi tiek piegādāts vienreizējās lietošanas pilnšļircē, kas iestiprināta trīsstūra formas pildspalvā ar caurspīdīgu lodziņu un marķējumu (SensoReady pildspalva). Šļirce pildspalvas iekšpusē ir izgatavota no caurspīdīga I tipa stikla ar 27 G ½ collas nerūsējošā tērauda adatu un iekšējo gumijas adatas vāciņu. Šļirce satur 1,0 ml šķīduma.

Kastītē ir 1, 2 vai 4 Erelzi pilnšļirces vai pildspalvveida pilnšļirces. Vairāku kastīšu iepakojums satur 12 (3 iepakojumus ar 4) Erelzi pilnšļirces vai pildspalvveida pilnšļirces. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Instrukcija Erelzi pilnšļirces lietošanai un rīcībai ar to

Pirms injekcijas Erelzi vienreizējās lietošanas pilnšļircei jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (apmēram 15 līdz 30 minūtes). Kamēr pilnšļirce sasniedz istabas temperatūru, adatas vāciņš nav jānoņem. Šķīdumam jābūt dzidram vai viegli opalescējošam, bezkrāsainam vai nedaudz iedzeltenam, turklāt tas var saturēt sīkas caurspīdīgas vai baltas olbaltumvielu daļiņas.

Plašāka informācija par lietošanu ir atrodama lietošanas instrukcijas 7. punktā „Instrukcija Erelzi pilnšļirces lietošanai”.

Instrukcija Erelzi SensoReady pildspalvveida pilnšļirces lietošanai un rīcībai ar to

Pirms injekcijas Erelzi vienreizējās lietošanas pildspalvveida pilnšļircēm jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (apmēram 15 līdz 30 minūtes). Kamēr pildspalvveida pilnšļirce sasniedz istabas temperatūru, adatas vāciņš nav jānoņem. Skatoties caur lodziņu, šķīdumam jābūt dzidram vai viegli opalescējošam, bezkrāsainam vai nedaudz iedzeltenam, turklāt tas var saturēt sīkas caurspīdīgas vai baltas olbaltumvielu daļiņas.

Plašāka informācija par lietošanu ir atrodama lietošanas instrukcijas 7. punktā „Instrukcija Erelzi SensoReady pildspalvveida pilnšļirces lietošanai”.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10

A-6250 Kundl

Austrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Erelzi 25 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

EU/1/17/1195/001

EU/1/17/1195/002

EU/1/17/1195/003

EU/1/17/1195/004

Erelzi 50 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

EU/1/17/1195/005

EU/1/17/1195/006

EU/1/17/1195/007

EU/1/17/1195/008

Erelzi 50 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

EU/1/17/1195/009

EU/1/17/1195/010

EU/1/17/1195/011

EU/1/17/1195/012

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas