Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Erivedge (vismodegib) – Zāļu apraksts - L01XX43

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsErivedge
ATĶ kodsL01XX43
Vielavismodegib
RažotājsRoche Registration Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Erivedge 150 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena cietā kapsula satur 150 mg vismodegiba (vismodegibum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Viena cietā kapsula satur 71,5 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cieta kapsula (kapsula).

Sārtas krāsas necaurspīdīgs korpuss ar apzīmējumu „150 mg” un pelēkas krāsas necaurspīdīgs vāciņš ar apzīmējumu „VISMO” melnā krāsā. Pirmā izmēra kapsulas (izmēri: 19,0 x 6,6 mm).

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Erivedge ir indicēts pieaugušiem pacientiem, lai ārstētu:

simptomātisku metastātisku bazālo šūnu karcinomu;

lokāli progresējošu bazālo šūnu karcinomu, kuras ārstēšanai nav piemērota operācija vai staru terapija (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Erivedge drīkst parakstīt tikai ārsts-speciālists, kuram ir pieredze apstiprinātās indikācijas ārstēšanā, vai cits speciālists šāda ārsta uzraudzībā.

Devas

Ieteicamā deva ir viena 150 mg kapsula vienu reizi dienā.

Izlaistas devas

Ja ir izlaista deva, pacientiem jānorāda nelietot izlaisto devu, bet atsākt lietošanu ar nākamo plānoto devu.

Ārstēšanas ilgums

Klīniskajos pētījumos ārstēšanu ar Erivedge turpināja līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei. Ņemot vērā individuālo panesību, bija atļauti līdz četrām nedēļām ilgi ārstēšanas pārtraukumi.

Regulāri jāvērtē ieguvums, ko nodrošina ārstēšanas turpināšana, jo optimālais terapijas ilgums katram konkrētam pacientam ir atšķirīgs.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem ≥ 65 gadu vecumā devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Četros Erivedge klīniskos pētījumos par progresējošas bazālo šūnu karcinomas (basal cell carcinoma -BCC) ārstēšanu no kopumā 138 pacientiem aptuveni 40 % pacientu bija ≥ 65 gadus veci, un vispārējas drošuma un efektivitātes atšķirības starp šiem un jaunākiem pacientiem nenovēroja.

Nieru darbības traucējumi

Vieglu un vidēji smagu nieru darbības traucējumu ietekme uz vismodegiba elimināciju nav gaidāma, un tā deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ļoti ierobežoti. Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nerodas nevēlamas blakusparādības.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo, ņemot vērā Nacionālā Vēža institūta Orgānu disfunkcijas darba grupas (NCI-ODWG) aknu darbības traucējumu kritērijus:

viegli: kopējais bilirubīns (KB) ≤ normas augšējā robeža (NAR), aspartāta aminotransferāze (ASAT) > NAR vai NAR < KB ≤ 1,5 x NAR, jebkāds ASAT;

vidēji smagi: 1,5 x NAR < KB < 3 x NAR, jebkāds ASAT;

smagi: 3 x NAR < KB < 10 x NAR, jebkāds ASAT.

(skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Erivedge drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Drošuma apsvērumu dēļ šīs zāles nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Erivedge ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni, kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lai izvairītos no nejaušas iedarbības uz pacientiem un veselības aprūpes speciālistiem, kapsulas nedrīkst atvērt.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtnieces un sievietes, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Reproduktīvā vecuma sievietes, kuras neatbilst Erivedge grūtniecības nepieļaušanas

 

programmas kritērijiem (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Lietošana vienlaicīgi ar asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Embrija-augļa bojāeja vai smagi iedzimti defekti

Lietojot grūtniecības laikā, Erivedge var izraisīt embrija-augļa bojāeju vai smagus iedzimtus defektus (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pierādīts, ka Hedgehog signālceļa inhibitori (skatīt 5.1. apakšpunktu), piemēram, vismodegibs, ir embriotoksiski un/vai teratogēni vairākām dzīvnieku sugām un var izraisīt smagas anomālijas, tai skaitā galvaskausa un sejas anomālijas, ķermeņa viduslīnijas un ekstremitāšu defektus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Erivedge nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Kritēriji reproduktīvā vecuma sievietēm (RVS)

Erivedge grūtniecības nepieļaušanas programmā izmantota šāda RVS definīcija:

seksuāli nobriedusi sieviete, kurai:

kādā brīdī ir bijušas menstruācijas secīgi iepriekšējo 12 mēnešu laikā;

nav veikta histerektomija vai abpusēja ovarektomija vai kurai nav medicīniski apstiprināta pastāvīga priekšlaicīga olnīcu mazspēja;

nav XY genotips, Tērnera sindroms vai dzemdes aģenēze;

sākas amenoreja pēc vēža ārstēšanas, tai skaitā ar Erivedge.

Konsultācijas

RVS

Erivedge ir kontrindicēts RVS, kuras neatbilst Erivedge grūtniecības nepieļaušanas programmas kritērijiem.

RVS jāsaprot, ka

Erivedge pakļauj teratogēnam riskam vēl nedzimušu bērnu,

viņa nedrīkst lietot Erivedge, ja viņai ir grūtniecība vai viņa plāno grūtniecību;

viņai jābūt negatīvam veselības aprūpes speciālista veikta grūtniecības testa rezultātam septiņu dienu laikā pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Erivedge;

viņai jābūt negatīvam ārstēšanas laikā reizi mēnesī veikta grūtniecības testa rezultātam, pat ja sievietei ir amenoreja;

viņai nedrīkst iestāties grūtniecība Erivedge lietošanas laikā un 24 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas;

viņai jāspēj lietot efektīvas kontracepcijas metodes,

viņai Erivedge lietošanas laikā jāizmanto divas ieteicamas kontracepcijas metodes (skatīt tālāk 4.6. apakšpunktu, sadaļu „Kontracepcija”), izņemot gadījumus, kad viņa apņemas atturēties no seksuālām attiecībām (atturēties no dzimumdzīves);

viņai jāpastāsta savam veselības aprūpes speciālistam, ja ārstēšanas laikā vai 24 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas novēro jebko no tālāk minētā:

ja viņai iestājas grūtniecība vai viņa kāda iemesla dēļ domā, ka viņai ir iestājusies grūtniecība,

ja viņai iztrūkst gaidītās menstruācijas,

ja viņa pārtrauc pretapaugļošanās līdzekļu lietošanu, ja vien viņa neapņemas nedzīvot dzimumdzīvi (atturēties no dzimumsakariem),

ja viņai ārstēšanas laikā jāmaina pretapaugļošanās līdzeklis,

viņa nedrīkst barot bērnu ar krūti Erivedge lietošanas laikā un 24 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas.

Vīriešiem

Vismodegibs ir konstatējams spermā. Lai izvairītos no iespējamās iedarbības uz augli grūtniecības laikā, vīrietim jāsaprot, ka

Erivedge pakļauj teratogēnam riskam vēl nedzimušu bērnu, ja viņš stājas neaizsargātos dzimumsakaros ar grūtnieci,

viņam vienmēr jāizmanto ieteicamās kontracepcijas metodes (skatīt tālāk sadaļu “Kontracepcija” un 4.6. apakšpunktu),

viņam jāpastāsta savam veselības aprūpes speciālistam, ja viņa partnerei iestājas grūtniecība laikā, kamēr viņš lieto Erivedge vai divu mēnešu laikā pēc pēdējās devas lietošanas.

Veselības aprūpes speciālistiem (VAS)

VAS jāizglīto pacienti, lai viņi izprastu un atzītu visus Erivedge grūtniecības nepieļaušanas programmas nosacījumus.

Kontracepcija

RVS

Sievietēm Erivedge lietošanas laikā un 24 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas jāizmanto divas no ieteiktajām kontracepcijas metodēm, tai skaitā viena ļoti efektīva metode un barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vīrieši

Vīriešiem Erivedge lietošanas laikā un divus mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas dzimumattiecību laikā ar partneri sievieti vienmēr jālieto prezervatīvs (ar spermicīdu, ja pieejams), pat ja ir veikta vazektomija (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Grūtniecības testi

RVS medicīniski kontrolēts grūtniecības tests, kuru veic veselības aprūpes speciālists, jāveic septiņu dienu laikā pirms ārstēšanas uzsākšanas un reizi mēnesī ārstēšanas laikā. Grūtniecības testa minimālam jutīgumam jābūt 25 mSV/ml atkarībā no vietēji pieejamiem testiem. Pacientēm, kurām Erivedge lietošanas laikā rodas amenoreja, ārstēšanas laikā jāturpina vienu reizi mēnesī veikt grūtniecības testus.

Zāļu parakstīšanas un izsniegšanas ierobežojumi RVS

Sākotnējā Erivedge parakstīšana un izsniegšana jāveic ne vēlāk, kā septiņu dienu laikā pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas (grūtniecības testa veikšanas diena = 1. diena). Erivedge drīkst parakstīt ne vairāk kā uz 28 ārstēšanas dienām; lai turpinātu ārstēšanu, nepieciešama jauna recepte.

Izglītojošais materiāls

Lai veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem palīdzētu izvairīties no Erivedge iedarbības uz embriju vai augli, reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošinās izglītojošus materiālus (Erivedge grūtniecības nepieļaušanas programmu), lai uzsvērtu iespējamo risku saistībā ar Erivedge lietošanu.

Ietekme uz postnatālo attīstību

Ziņots par epifīžu priekšlaicīgas slēgšanās gadījumiem pacientiem, kuri saņēma Erivedge. Sakarā ar ilgu zāļu eliminācijas pusperiodu, epifīžu slēgšanās var notikt vai progresēt arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Dzīvniekiem pierādīts, ka vismodegibs izraisa smagas neatgriezeniskas augošu zobu pārmaiņas (odontoblastu deģenerāciju/nekrozi, ar šķidrumu pildītu cistu veidošanos zoba pulpā, saknes kanāla pārkaulošanos un asiņošanu) un epifizeālās augšanas plātnītes slēgšanos. Šīs atrades liecina par iespējamu neliela auguma un zobu deformāciju risku zīdaiņiem un bērniem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Asins nodošana

Pacienti nedrīkst nodot asinis Erivedge lietošanas laikā un 24 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas.

Spermas donori

Erivedge lietošanas laikā un divus mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas vīrieši nedrīkst būt par spermas donoriem.

Mijiedarbība

Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem CYP induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu vai fenitoīnu), jo nevar izslēgt risku, ka samazināsies vismodegiba koncentrācija plazmā un efektivitāte (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ādas plakanšūnu karcinoma (cuSCC)

Pacientiem ar progresējošu bazālo šūnu karcinomu ir paaugstināts cuSCC risks. Ar Erivedge ārstētajiem pacientiem, kuriem ir progresējoša BCC, ir aprakstīti cuSCC gadījumi. Nav noteikts, vai pastāv saistība starp cuSCC un ārstēšanu ar Erivedge. Tādēļ Erivedge lietošanas laikā visi pacienti regulāri jānovēro, un cuSCC jāārstē saskaņā ar aprūpes standartiem.

Papildu piesardzība

Pacientiem jānorāda, ka nekādā gadījumā šīs zāles nedrīkst dot citam cilvēkam. Ārstēšanas beigās pacientam visas neizlietotās kapsulas nekavējoties jāiznīcina saskaņā ar vietējām prasībām (ja iespējams, atdodot kapsulas savam farmaceitam vai ārstam).

Palīgvielas

Erivedge kapsulas satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Viena šo zāļu deva satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, tātad būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīgi lietotu zāļu ietekme uz vismodegibu

Klīniski nozīmīga farmakokinētiskā (FK) vismodegiba mijiedarbība ar pH paaugstinošiem līdzekļiem nav gaidāma. Klīniskā pētījuma rezultāti liecina, ka pēc vismodegiba lietošanas 7 dienas kopā ar

20 mg rabeprazola (protonu sūkņa inhibitoru), ko lietoja 2 stundas pirms vismodegiba lietošanas, brīvā vismodegiba koncentrācija samazinājās par 33 %. Nav paredzams, ka šī mijiedarbība būtu klīniski nozīmīga.

Klīniski nozīmīga FK vismodegiba mijiedarbība ar CYP450 inhibitoriem nav gaidāma. Klīniskā pētījuma rezultāti liecina, ka pēc vismodegiba lietošanas 7 dienas kopā ar 400 mg flukonazola dienā (vidēji spēcīgs CYP2C9 inhibitors), brīvā vismodegiba koncentrācija palielinājās par 57 %, bet nav gaidāms, ka šī mijiedarbība būtu klīniski nozīmīga. Itrakonazols (spēcīgs CYP2C9 inhibitors) devā 200 mg dienā neietekmēja vismodegiba AUC0-24 h pēc 7 dienas ilgas vienlaicīgas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem.

Klīniski nozīmīga FK vismodegiba mijiedarbība ar P-gp inhibitoriem nav gaidāma. Klīniskā pētījuma rezultāti liecina, ka veseliem brīvprātīgajiem nav klīniski nozīmīgas FK vismodegiba mijiedarbības ar itrakonazolu (spēcīgu P-glikoproteīna inhibitoru).

Ja vismodegibu lieto kopā ar CYP induktoriem (rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu vai asinszāles preparātiem), vismodegiba iedarbība var kļūt vājāka (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Vismodegiba ietekme uz vienlaicīgi lietotām zālēm

Kontraceptīvie steroīdi

Ar vēža slimniecēm veikta zāļu mijiedarbības pētījuma rezultāti liecina, ka vienlaicīga vismodegiba lietošana neietekmē etinilestradiola un noretindrona sistēmisko iedarbību.

Tomēr mijiedarbības pētījums ilga tikai 7 dienas, un nevar izslēgt, ka vismodegibs, ilgstošas lietošanas gadījumā, inducē kontracepcijā izmantoto steroīdu metabolizējošos enzīmus. Indukcija var vājināt kontraceptīvā steroīda sistēmisko iedarbību un samazināt kontraceptīvo efektivitāti.

Ietekme uz specifiskiem enzīmiem un transportvielām

In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka vismodegibs var inhibēt krūts vēža rezistences proteīnu (BCRP). Dati par mijiedarbību in vivo nav pieejami. Nevar izslēgt, ka vismodegibs var pastiprināt šī proteīna transportēto zāļu, piemēram, rosuvastatīna, topotekāna un sulfasalazīna iedarbību. Vienlaicīgas lietošanas laikā jāievēro piesardzība, un var būt jāpielāgo deva.

Klīniski nozīmīga FK vismodegiba mijiedarbība ar CYP450 substrātiem nav gaidāma. In vitro CYP2C8 bija pret vismodegiba inhibīciju jutīgākā CYP izoforma. Tomēr ar vēža slimniekiem veikta zāļu mijiedarbības pētījuma rezultāti vēža pacientiem liecina, ka vienlaicīga vismodegiba un citu zāļu lietošana neietekmē roziglitazona (CYP2C8 substrāts) sistēmisko iedarbību. Tādēļ var izslēgt vismodegiba izraisītu CYP grupas enzīmu inhibīciju in vivo.

In vitro vismodegibs ir OATP1B1 inhibitors. Nevar izslēgt, ka vismodegibs var pastiprināt OATP1B1 substrātu, piemēram, bosentāna, ezetimiba, glibenklamīda, repaglinīda, valsartāna un statīnu iedarbību. Īpaši piesardzība jāievēro, lietojot vismodegibu kombinācijā ar jebkādu statīnu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Reproduktīvā vecuma sievietes (RVS)

Vismodegiba izraisīta embrija-augļa bojāejas vai smagu iedzimtu defektu riska dēļ to nedrīkst lietot grūtniecēm, un grūtniecība nedrīkst arī iestāties ārstēšanas laikā ar Erivedge vai 24 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Erivedge ir kontrindicēts RVS, kuras neatbilst Erivedge grūtniecības nepieļaušanas programmas kritērijiem.

Rīcība grūtniecības gadījumā vai tad, ja iztrūkst menstruācijas

Ja pacientei iestājas grūtniecība, iztrūkst menstruācijas vai jebkāda iemesla dēļ rodas aizdomas, ka viņai varētu būt iestājusies grūtniecība, viņai nekavējoties jāinformē ārstējošais ārsts.

Ārstēšanas laikā ar Erivedge, kamēr nav veikta medicīniska novērtēšana un grūtniecības apstiprināšana, pastāvīgs menstruāciju trūkums jāuzskata par grūtniecības pierādījumu.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma sievietes (RVS)

RVS jāspēj izmantot efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Viņām, Erivedge lietošanas laikā un 24 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas, jāizmanto divas ieteiktās kontracepcijas metodes, ieskaitot vienu ļoti efektīvu metodi un barjermetodi. RVS, kurām ir neregulāras vai izbeigušās menstruācijas, jāievēro visi ieteikumi par efektīvu kontracepciju.

Vīrieši

Vismodegibs ir konstatējams spermā. Lai izvairītos no iespējamās iedarbības uz augli grūtniecības laikā, vīriešiem, Erivedge lietošanas laikā un divus mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas, dzimumattiecību laikā ar partneri sievieti vienmēr jālieto prezervatīvs (ar spermicīdu, ja pieejams), pat ja ir veikta vazektomija.

Tālāk minētas ieteicamās augsti efektīvās kontracepcijas metodes:

hormonāla depo injekcija,

sterilizācija, nosienot olvadus,

vazektomija,

intrauterīna spirāle (IUS).

Tālāk minēti ieteicamie barjermetožu veidi:

jebkāds vīrieša prezervatīvs (ar spermicīdu, ja pieejams),

diafragma (ar spermicīdu, ja pieejams).

Grūtniecība

Lietojot grūtniecības laikā, Erivedge var izraisīt embrija-augļa bojāeju vai smagus iedzimtus defektus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pierādīts, ka Hedgehog signālceļa inhibitori (skatīt 5.1. apakšpunktu), piemēram, vismodegibs, ir embriotoksiski un/vai teratogēni vairākām dzīvnieku sugām un var izraisīt smagas anomālijas, tai skaitā galvaskausa un sejas anomālijas, ķermeņa viduslīnijas un ekstremitāšu defektus (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja ar Erivedge ārstētai sievietei iestājas grūtniecība, zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Barošana ar krūti

Daudzums, kādā vismodegibs izdalās mātes pienā, nav zināms. Tā kā tas var izraisīt nopietnus attīstības traucējumus, sieviete nedrīkst barot bērnu ar krūti Erivedge lietošanas laikā un 24 mēnešus pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktus).

Fertilitāte

Ārstēšana ar Erivedge var ietekmēt sievietes fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Par fertilitātes traucējumu atgriezeniskumu datu nav. Turklāt RVS klīniskajos pētījumos ir novērota amenoreja (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas ar Erivedge uzsākšanas ar RVS jāpārrunā fertilitātes saglabāšanas stratēģijas.

Nav sagaidāmi fertilitātes traucējumi vīriešiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Erivedge neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības (ZBP), kas radušās ≥ 30 % pacientu, bija muskuļu spazmas (74,6 %), alopēcija (65,9 %), disgeizija (58,7 %), ķermeņa masas samazināšanās (50,0 %), nespēks (47,1 %), slikta dūša (34,8 %) un caureja (33,3%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk 1. tabulā ZBP uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK) un absolūtajam sastopamības biežumam.

Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (> 1/100 līdz < 1/10); retāk (> 1/1 000 līdz < 1/100); reti (> 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000);

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā ZBP sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Erivedge drošums ir vērtēts klīniskos pētījumos 138 pacientiem, kuriem ārstēta progresējoša bazālo šūnu karcinoma (advanced basal cell carcinoma; aBCC), kas ietver gan metastātisku BCC (mBCC), gan lokāli progresējušu BCC (laBCC). Četros atklātos 1. un 2. fāzes klīniskos pētījumos pacientus

ārstēja ar vismaz vienu Erivedge monoterapijas devu ≥ 150 mg. Klīniskos pētījumos par 150 mg lielākas devas neizraisīja augstāku koncentrāciju plazmā un pacientus, kas lietoja par 150 mg lielākas devas, iekļāva analīzē. Drošums tika vērtēts arī pēcreģistrācijas pētījumā, kurā bija iekļauti 1215 pacienti ar aBCC, kuri bija piemēroti drošuma analīzei un tika ārstēti ar 150 mg devu. Kopumā novērotais drošuma profils gan pacientiem ar mBCC, gan pacientiem ar laBCC visos pētījumos bija līdzīgs tam, kas aprakstītas tālāk.

1. tabula.

ZBP, kas radušās klīniskos pētījumos ar Erivedge ārstētiem pacientiem

 

 

 

 

MedDRA OSK

Ļoti bieži

Bieži

Nav zināmi

Vielmaiņas un uztures

Samazināta ēstgriba

Dehidratācija

 

traucējumi

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Disgeizija

Hipogeizija

 

traucējumi

 

Ageizija

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Slikta dūša

Sāpes vēdera augšdaļā

 

traucējumi

 

Caureja

Sāpes vēderā

 

 

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Vemšana

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

Aknu un/vai žults

 

Paaugstināts aknu

 

izvades sistēmas

 

enzīmu līmenis**

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija

Madaroze

 

bojājumi

 

Nieze

Patoloģiska matu

 

 

 

Izsitumi

augšana

 

Skeleta-muskuļu un

Muskuļu spazmas

Muguras sāpes

Epifīžu

saistaudu sistēmas

Artralģija

Muskuļu un kaulu

priekšlaicīga

bojājumi

 

Sāpes ekstremitātēs

sāpes krūšu kurvī

slēgšanās****

 

 

 

Mialģija

 

 

 

 

Sāpes sānos

 

 

 

 

Sāpes kaulos un

 

 

 

 

skeleta muskuļos

 

 

 

 

Paaugstināts

 

 

 

 

kreatīnfosfokināzes

 

 

 

 

līmenis asinīs***

 

Reproduktīvās sistēmas

Amenoreja*

 

 

traucējumi un krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ķermeņa masas

Astēnija

 

reakcijas ievadīšanas

samazināšanās

 

 

vietā

 

Nespēks

 

 

 

 

Sāpes

 

 

Visos ziņojumos ir ietvertas

jebkādas smaguma pakāpes ZBP, izmantojot Nacionālā Vēža institūta vispārējos

nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritērijus (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 3.0,

izņemot gadījumus, kad norādīts citādi.

 

 

*No 138 pacientiem ar progresējošu BCC desmit bija RVS. No šīm sievietēm amenoreju novēroja trīs

pacientēm (30 %).

 

 

 

MedDRA = Medicīniskā vārdnīca reglamentējošo pasākumu īstenošanai (Medical Dictionary for Regulatory

Activities)

 

 

 

 

**Ietver vēlamos terminus: patoloģiski aknu funkcionālo testu rezultāti, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs,

paaugstināts gamma-glutamil transferāzes līmenis, paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis,

paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis, paaugstināts aknu enzīmu līmenis.

 

*** Novērots pacientiem pēcreģistrācijas pētījumā, kurā bija iekļauti 1215 drošuma analīzei piemēroti

pacienti.

 

 

 

 

****Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par atsevišķiem gadījumiem pacientiem ar meduloblastomu (skatīt 4.4.

apakšpunktu).

 

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Erivedge ir lietots devā, kas 3,6 reizes pārsniedz ieteikto dienas devu 150 mg. Šajos klīniskajos pētījumos nenovēroja paaugstinātu vismodegiba koncentrāciju plazmā vai toksicitāti.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX43

Darbības mehānisms

Vismodegibs - Hedgehog signālceļa inhibitors - ir iekšķīgi lietojama, mazā molekula. Hedgehog signālceļā signāli tiek pārvadīti caur nogludinātiem transmembrānu proteīniem (Smoothened transmembrane protein - SMO), kas ierosina ar gliomu saistīto onkogēnu (Glioma-Associated Oncogene - GLI) transkripcijas faktoru aktivizēšanos un nukleāru lokalizāciju un Hedgehog mērķa gēnu indukciju. Daudzi no šiem gēniem ir iesaistīti proliferācijas, izdzīvošanas un diferenciācijas procesā. Vismodegibs piesaistās pie SMO proteīna un inhibē to, tādējādi bloķējot Hedgehog signālu pārvadi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pivotālais pētījums ERIVANCE BCC (SHH4476g) bija starptautisks, viena grupas, daudzcentru, divu paraugkopu pētījums. Metastātisku BCC definēja kā BCC, kas izplatījusies ārpus ādas uz citām ķermeņa daļām, tai skaitā limfmezgliem, plaušām, kauliem un/vai iekšējiem orgāniem. Pacietiem ar laBCC bija ādas bojājumi, kuriem nebija piemērota ķirurģiska ārstēšana (neoperējami, daudzreiz recidivējoši, kad radikāla rezekcija nav iespējama vai kad operācija izraisītu nozīmīgu deformāciju vai saslimstību) un kuriem staru terapija bija neveiksmīga, kontrindicēta vai nepiemērota. Pirms iekļaušanas pētījumā BCC diagnozi apstiprināja histoloģiski. Dalībai pētījumā bija piemēroti pacienti ar Gorlina (Gorlin) sindromu, kuriem bija vismaz viens aBCC bojājums un kas atbilda iekļaušanas kritērijiem. Pacientus ārstēja ar iekšķīgi lietojamu Erivedge devu 150 mg dienā.

Populācijā, kurā vērtēja efektivitāti, vecuma mediāna bija 62 gadi (46 % bija vismaz 65 gadus veci), 61 % bija vīrieši un 100 % bija baltās rases pārstāvji. mBCC paraugkopā 97 % pacientu bija iepriekš veikta ārstēti, tai skaitā operēti (97 %), saņēmuši staru terapiju (58 %) un sistēmisku terapiju (30 %). LaBCC paraugkopā (n = 63) 94 % pacientu bija iepriekš ārstēti, tai skaitā operēti (89 %), saņēmuši staru terapiju (27 %) un sistēmisku/lokālu terapiju (11 %). Ārstēšanas ilguma mediāna bija

12,9 mēneši (no 0,7 līdz 47,8 mēnešiem).

Primārais mērķa kritērijs bija objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (objective response rate - ORR) pēc neatkarīgas iestādes vērtējuma, kā apkopots 2. tabulā. Objektīva atbildes reakcija bija definēta kā pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, kas noteikta divas reizes pēc kārtas ar vismaz četras nedēļas ilgu starplaiku. mBCC paraugkopā audzēja atbildes reakciju vērtēja saskaņā ar Norobežotu audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriju (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; RECIST) 1.0 versiju.

LaBCC paraugkopā audzēju atbildes reakciju vērtēja, pamatojoties uz ārēja audzēja un čūlas vizuālu novērtējumu, audzēja attēldiagnostiku (kad tas piemērojams) un audzēja biopsiju. LaBCC paraugkopā uzskatīja, ka pacientam ir atbildes reakcija, ja bija izpildīts vismaz viens no šiem kritērijiem un pacientam nenovēroja slimības progresēšanu: (1) bojājuma izmēra samazināšanās par ≥ 30 % [garāko diametru summa (sum of the longest diameter; SLD)], salīdzinot ar sākotnējo mērķa bojājumu radiogrāfisku vērtējumu; (2) SLD samazināšanās par ≥ 30 %, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, vērtējot ārēji redzamo mērķa bojājumu izmēru; (3) pilnīga čūlu izzušana visos mērķa bojājumos. Galvenie dati ir apkopoti 2. tabulā.

2. tabula.

SHH4476g pētījumā iegūtie Erivedge efektivitātes rezultāti (Neatkarīgas iestādes

 

novērtējums pēc 21 mēnesi ilgas novērošanas un pētnieka novērtējums pēc 39

 

mēnešu ilgas novērošanas pēc pēdējā pacienta iekļaušanas) – attiecībā uz

 

efektivitāti vērtējamie pacienti*,†

 

 

 

 

 

 

 

 

Neatkarīgas iestādes vērtējums

Pētnieka vērtējums

 

 

mBCC

laBCC**

mBCC

laBCC**

 

 

(n = 33)

(n = 63)

(n = 33)

(n = 63)

Pacienti ar atbildes

11 (33,3 %)

30 (47,6 %)

16 (48,5 %)

38 (60,3 %)

reakciju

 

 

 

 

 

Kopējā atbildes

(19,2 %; 51,8 %)

(35,5 %; 60,6 %)

(30,8 %; 66,2 %)

(47,2 %; 71,7 %)

reakcija 95 % TI

 

 

 

 

Pilnīga atbildes

14 (22,2 %)

20 (31,7 %)

reakcija

 

 

 

 

 

Daļēja atbildes

 

11 (33,3 %)

16 (25,4 %)

16 (48,5 %)

18 (28,6 %)

reakcija

 

 

 

 

 

Stabila slimība

 

Progresējoša slimība

Atbildes reakcijas

7,6

9,5

14,8

26,2

ilguma mediāna

 

 

 

 

(mēneši)

 

 

 

 

 

(95 % TI)

 

(5,5; 9,4)

(7,4; 21,4)

(5,6; 17,0)

(9,0; 37,6)

Mediānā dzīvildze bez

9,5

9,5

9,3

12,9

slimības

 

 

 

 

 

progresēšanas

 

 

 

 

 

(mēneši)

 

 

 

 

 

(95 % TI)

 

(7,4;11,1)

(7,4; 14,8)

(7,4; 16,6)

(10,2; 28,0)

Mediānā kopējā

 

 

33,4

NA

dzīvildze

 

 

 

(18,1; NA)

(NA; NA)

(mēneši)

 

 

 

 

 

(95 % TI)

 

 

 

 

 

Viena gada dzīvildzes

 

 

78,7 %

93,2 %

rādītājs

 

 

 

(64,7; 92,7)

(86,8; 99,6)

(95 % TI)

 

 

 

 

 

NA – nav aprēķināms.

*Attiecībā uz efektivitāti vērtējamo pacientu populācija definēta kā visi iekļautie jebkādu Erivedge daudzumu saņēmušie pacienti, kuriem neatkarīga patologa veiktas arhivēto audu vai pirmās biopsijas paraugu interpretācijas rezultāti atbilda BCC.

†Dati par vienu mBCC pacientu un četriem laBCC pacientiem nebija vērtējami vai trūka.

laBCC paraugkopā slimības progresēšana definēta kā atbilstība jebkuram no šādiem kritērijiem: 1) mazāko mērķa bojājumu garāko dimensiju summas (SLD) palielināšanās par ≥ 20 % (noteikta radiogrāfiski vai pēc ārēji redzamiem izmēriem); 2) jaunas mērķa bojājumu čūlas, kas bez dzīšanas pazīmēm saglabājas vismaz divas nedēļas; 3) jauni radiogrāfiski vai fizikālās izmeklēšanas laikā atklāti bojājumi; 4) nemērķa bojājumu progresēšana saskaņā ar RECIST.

**54 % laBCC pacientu pēc 24 nedēļām nebija histopatoloģisku BCC pazīmju.

Kā parādīts diagrammās 1. un 2. attēlā, kas atspoguļo maksimālo mērķa bojājuma(-u) izmēra samazināšanos katram pacientam, lielākajai daļai pacientu abās paraugkopās konstatēja audzēja izmēra samazināšanos pēc neatkarīgas iestādes vērtējuma.

1. attēls.

SHH4476g metastātiskas BCC paraugkopa

Piezīme: audzēja izmērs ir noteikts pēc mērķa bojājumu garāko izmēru summas. PS = progresējoša slimība, SS = stabila slimība, DAR = daļēja atbildes reakcija. Trim pacientiem labākā procentuālā audzēja izmēra pārmaiņa bija 0; tie attēlā ir parādīti ar minimālām pozitīvām joslām. Četri pacienti šajā attēlā nav iekļauti: trīs pacientiem ar stabilu slimību bija novērtēti tikai ne-mērķa bojājumi un vienu pacientu nebija iespējams novērtēt.

2. attēls.

SHH4476g lokāli progresējošas BCC paraugkopa

Piezīme: audzēja izmērs ir noteikts pēc mērķa bojājumu garāko izmēru summas. PS = progresējoša slimība, SS =

stabila slimība, AR = atbildes reakcija, * = pilnīga čūlas(-u) izzušana. Atbildes reakcijas novērtējums pamatojās uz saliktu mērķa kritēriju, kas definēts iepriekš. Četriem pacientiem nebija veikti bojājuma mērījumi un tie netika iekļauti diagrammā.

Laiks līdz maksimālajam audzēja samazinājumam

Pacientiem, kuriem panāca audzēja samazināšanos, laika mediāna līdz maksimālajam audzēja samazinājumam bija 5,6 un 5,5 mēneši (pamatojoties uz neatkarīgas iestādes vērtējumu) attiecīgi pacientiem ar laBCC un mBCC. Saskaņā ar pētnieka vērtējumu laika mediāna vidējais laiks līdz maksimālajam audzēja samazinājumam bija 6,7 un 5,5 mēneši attiecīgi pacientiem ar laBCC un mBCC.

Sirds elektrofizioloģija

Visaptverošā QTc pētījumā 60 veselām personām Erivedge terapeitiskās devas neietekmēja QTc intervālu.

Pēcreģistrācijas pētījuma rezultāti

Tika veikts pēcreģistrācijas, atklāts, ne-salīdzinājuma, daudzcentru 2. fāzes klīniskais pētījums (MO25616), kurā tika iekļauti 1232 pacienti ar progresējošu BCC, no kuriem 1215 pacienti ar laBCC

(n = 1119) vai mBCC (n = 96) bija piemēroti efektivitātes un drošuma analīzei. LaBCC tika definēta kā ādas bojājumi, kas nebija piemēroti ķirurģiskai operācijai (neoperējami vai gadījumi, kad ķirurģiskas operācijas rezultātā rastos būtiskas deformācijas) un kuriem staru terapija bija neveiksmīga vai kontrindicēta. Metastātiska BCC tika definēta kā histoloģiski apstiprinātas distālas metastāzes. Pirms iekļaušanas klīniskā pētījumā BBC diagnoze tika apstiprināta histoloģiski. Pacientus ārstēja ar iekšķīgi lietojamu Erivedge devu 150mg dienā.

Visu pacientu vecuma mediāna bija 72 gadi. Vairums pacientu bija vīrieši (57 %); 8 % bija mBCC, bet 92 % - laBCC. Metastātiskas karcinomas paraugkopā vairums pacientu iepriekš jau bija saņēmuši ārstēšanu, tai skaitā ķirurģisku ārstēšanu (91 %), staru terapiju (62 %) un sistēmisku terapiju (16 %). Lokālās progresējošas karcinomas paraugkopā vairums pacientu iepriekš jau bija saņēmuši ārstēšanu, tai skaitā ķirurģisku ārstēšanu (85 %), staru terapiju (28 %) un sistēmisku terapiju (7 %). Terapijas ilguma mediāna visiem pacientiem bija 8,6 mēneši (robežās no 0 līdz 44,1).

Pacientiem ar izmērāmu un histoloģiski pierādītu slimību, kuri bija piemēroti efektivitātes izvērtēšanai, atbildes reakciju uz terapiju, izmantojot RECIST v1.1 kritērijus, novēroja 68,5 % un 36,9 % gadījumu attiecīgi laBCC un mBCC paraugkopās. Pacientiem ar apstiprinātu atbildes reakciju (pilnīgu vai daļēju), atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 23,0 mēneši (95 % TI: 20,4, 26,7) laBCC paraugkopā un 13,9 mēneši (95 % TI: 9,2, NN) mBCC paraugkopā. Pilnīgu atbildes reakciju sasniedza 4,8 % pacientu mBCC paraugkopā un 33,4 % laBCC paraugkopā. Daļēju atbildes reakciju sasniedza 32,1 % pacientu mBCC paraugkopā un 35,1 % laBCC paraugkopā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Erivedge visās pediatriskās populācijas apakšgrupās bazālo šūnu karcinomas gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Erivedge ir augsti caurlaidīgs savienojums ar vāju šķīdību ūdenī (BCS 2. klase). Erivedge vienreizējas devas vidējā (CV %) absolūtā biopieejamība ir 31,8 (14,5) %. Uzsūkšanās ir piesātināma, par ko liecina devai proporcionālas iedarbības palielināšanās trūkums pēc vienreizējas Erivedge 270 mg un 540 mg devas lietošanas. Klīniski nozīmīgos apstākļos (līdzsvara stāvoklī) uzturs neietekmē vismodegiba FK. Tādēļ Erivedge drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

Vismodegiba izkliedes tilpums ir neliels, robežās no 16,4 līdz 26,6 l. In vitro vismodegiba saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām klīniski nozīmīgā koncentrācijā ir izteikta (97 %). Vismodegibs saistās gan ar cilvēka seruma albumīnu, gan alfa-1 skābo glikoproteīnu (alpha-1-acid glycoprotein; AAG). In vitro saistīšanās ar AAG klīniski nozīmīgās koncentrācijās ir piesātināma. Ex vivo saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām cilvēkiem ir > 99 %. Vismodegiba koncentrācija spēcīgi korelē ar AAG līmeni, kas liecina par paralēlām AAG un kopējā vismodegiba daudzuma svārstībām laika gaitā un par pastāvīgi zemu brīvā vismodegiba līmeni.

Biotransformācija

Vismodegiba eliminācija notiek lēnām, īstenojoties pamatsavienojuma metabolismam un izvadīšanai. Vismodegibs ir atrodams galvenokārt plazmā, tā koncentrācija veido vairāk nekā 98 % no kopējā cirkulējošā daudzuma (ieskaitot saistītos metabolītus). Vismodegiba metabolisma ceļš cilvēkiem ietver oksidāciju, glikuronidāciju un retāk piridīna gredzena šķelšanu. Domājams, ka vismodegiba metabolismu in vivo daļēji nodrošina CYP2C9.

Eliminācija

Pēc radioloģiski iezīmētu zāļu devas iekšķīgas lietošanas vismodegibs uzsūcas un tiek lēnām izvadīts, notiekot pamatzāļu metabolismam un ekskrēcijai, lielākā daļa no tā tiek konstatēta izkārnījumos (82 % lietotās devas), 4,4 % lietotās devas konstatē urīnā. Vismodegiba un ar to saistīto metabolītu eliminācija notiek galvenokārt caur aknām.

Pēc ilgstošas lietošanas vienu reizi dienā vismodegiba farmakokinētika ir nelineāra, jo uzsūkšanās un saistīšanās ar proteīniem ir piesātināma. Pēc vienas devas iekšķīgas lietošanas vismodegiba terminālais

eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12 dienas. Aprēķināts, ka stabilas koncentrācijas apstākļos pēc nepārtrauktas vismodegiba lietošanas katru dienu tā šķietamais eliminācijas pusperiods ir četras dienas. Lietojot nepārtraukti, vismodegiba kopējā koncentrācija plazmā uzkrājas trīskārši.

Vismodegibs in vitro inhibē UGT2B7, un nevar izslēgt, ka šāda inhibīcija in vivo ir iespējama zarnu traktā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Dati par gados vecākiem cilvēkiem ir ierobežoti. aBCC klīniskos pētījumos aptuveni 40 % pacientu bija geriatriska vecuma (≥ 65 gadus veci). Populācijas farmakokinētikas analīzes liecina, ka vecums klīniski nozīmīgi neietekmēja vismodegiba līdzsvara koncentrāciju.

Dzimums

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, kurā izmantoja kombinētus datus par 121 vīrieti un 104 sievietēm, dzimums, domājams, neietekmēja vismodegiba farmakokinētiku.

Rase

Dati par pacientiem, kas nepieder baltajai rasei, ir ierobežoti. Tā kā personas, kas nepiederēja baltajai rasei, veidoja tikai < 3 % no kopējās populācijas (seši melnās rases pārstāvji, 219 baltās rases pārstāvji), rase netika vērtēta kā kovariante populācijas farmakokinētikas analīzē.

Nieru darbības traucējumi

Pēc iekšķīgas lietošanas vismodegiba ekskrēcijas caur nierēm ir neliela (< 5 %). Tāpēc maz iespējams, ka viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi klīniski nozīmīgi ietekmēs vismodegiba farmakokinētiku. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi pacientiem ar viegliem (pēc ĶVL koriģētais indeksētais CrCl no 50 līdz 80 ml/min, n=58) un vidēji smagiem (pēc ĶVL koriģētais CrCl no 30 līdz 50 ml/min, n=16) nieru darbības traucējumiem, viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi klīniski nozīmīgi neietekmējavismodegiba farmakokinētiku (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pieejamie dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ļoti ierobežoti.

Aknu darbības traucējumi

Vismodegiba galvenais eliminācijas ceļš ir metabolisms aknās un sekrēcija žultī/zarnās. Klīniskā pētījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (traucējumu smaguma pakāpi noteica pēc personas ASAT un kopējā bilirubīna līmeņa), pēc vairākām vismodegiba devām pierādīts, ka pacientiem ar viegliem (NCI-ODWG kritēriji, n=8), vidēji smagiem (NCI-ODWG kritēriji, n=8) un smagiem (NCI-ODWG kritēriji, n=3) aknu darbības traucējumiem vismodegiba farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas tā īpašībām personām ar normālu aknu darbību (n=9) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dati par farmakokinētiku pediatriskiem pacientiem nav pietiekami.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Erivedge preklīniskās drošuma profilu vērtēja pelēm, žurkām un suņiem.

Atkārtotu devu toksicitāte

Kopumā Erivedge panesamību atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām un suņiem ierobežoja nespecifiskas toksicitātes izpausmes, tai skaitā samazināts ķermeņa masas pieaugums un uztura patēriņš. Papildu atrades klīniski nozīmīga iedarbības līmeņa gadījumā ietver izkārnījumu pārmaiņas; skeleta muskuļu raustīšanos vai trīci; alopēciju; pietūkumu; folikulāru hiperkeratozi un ķepas spilventiņu iekaisumu, kā arī paaugstinātu ZBL un ABL holesterīna līmeni. Dažiem suņiem klīniski nozīmīga iedarbības līmeņa gadījumā novēroja samazinātu hematokrītu vai trombocītu skaitu, taču nebija pierādījumu par primāru ietekmi uz kaulu smadzenēm skartajiem dzīvniekiem.

Kancerogenitāte

Kancerogenitātes pētījumi tika veikti ar pelēm un žurkām. Iespējama kancerogenitāte konstatēta tikai žurkām, novērojot vienīgi labdabīgus folikulāros audzējus, tai skaitā pilomatrikomas un keratoakantomas, ja iedarbība bija attiecīgi ≥ 0,1 reizes un ≥ 0,6 reizes lielāka par AUC (0-24h) līdzsvara koncentrācijā no ieteicamās devas cilvēkiem. Nevienai sugai netika konstatēti ļaundabīgi audzēji. Erivedge klīniskos pētījumos par labdabīgiem folikulāriem audzējiem nav ziņots, un šīs atrades nozīme cilvēkiem nav skaidra.

Mutagenitāte

In vitro testos (reversās baktēriju mutaģenēzes [Eimsa] un cilvēka limfocītu hromosomu aberāciju testā) vai in vivo žurku kaulu smadzeņu kodoliņu testā genotoksicitāti nekonstatēja.

Fertilitāte

Īpaši šim mērķim veiktā vismodegiba 26 nedēļu žurku fertilitātes pētījumā novēroja būtiski palielinātu sēklas pūslīšu absolūto masu un samazinātu prostatas absolūto masu. Turklāt tādiem orgāniem kā sēklinieka piedēklis, sēklinieka piedēkļa aste, sēklinieki un sēklas pūslīši būtiski bija palielināta attiecība starp orgāna masu un ķermeņa galīgo masu. Tajā pašā pētījumā, lietojot 100 mg/kg dienā, dozēšanas vai atlabšanas fāzes noslēgumā (kas atbilst 1,3 reizes lielākam laukumam par līdzsvara stāvokļa AUC0-24 h, lietojot cilvēkam ieteicamo devu) nekonstatēja tēviņu reproduktīvo orgānu histopatoloģiskas pārmaiņas un nenovēroja ietekmi uz tēviņu fertilitātes mērķa kritērijiem, tai skaitā uz kustīgo spermatozoīdu procentuālo daudzumu. Arī vismodegiba vispārējās toksicitātes pētījumos līdz 26. nedēļai dzimumbriedumu sasniegušām žurkām un suņiem nekonstatēja nekādu ietekmi uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem. Palielinātajam deģenerētu dzimumšūnu skaitam un hipospermijai dzimumbriedumu nesasniegušiem suņiem, ko novēroja, lietojot ≥50 mg/kg dienā, 4 nedēļu vispārējās toksicitātes pētījumā, bija nenoskaidrota saistība ar vismodegiba lietošanu.

Speciālā 26 nedēļu vismodegiba pētījumā par ietekmi uz žurku fertilitāti, ar vismodegibu saistītu ietekmi uz mātīšu reproduktīvajiem orgāniem, piemēram, samazinātu implantēšanās skaitu, procentuāli palielinātu pirmsimplantēšanās bojāeju skaitu un samazinātu mātīšu skaitu ar dzīvotspējīgiem embrijiem, novēroja, lietojot 100 mg/kg dienā, uzreiz pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Līdzīgas atrades netika konstatētas pēc 16 nedēļu atlabšanas perioda. Nenovēroja korelējošas histopatoloģiskas pārmaiņas. Kopējā iedarbība žurku mātītēm, lietojot 100 mg/kg, 1,2 reizes pārsniedz līdzsvara stāvokļa AUC0-24h, lietojot ieteikto devu cilvēkam. Vismodegiba vispārējās toksicitātes

26 nedēļu pētījumā, lietojot 100 mg/kg dienā, novēroja arī samazinātu dzelteno ķermeņu skaitu; ietekme 8 nedēļu atlabšanas perioda beigās nebija izzudusi.

Teratogenitāte

Embriofetālās attīstības pētījumā, kurā grūsnām žurkām vismodegibu lietoja katru dienu organoģenēzes laikā, tas šķērsoja placentu un bija ļoti toksisks auglim. Lietojot devu, kas atbilst 20 % no parastā iedarbības apjoma cilvēkam līdzsvara koncentrācijā, mātīšu augļiem novēroja anomālijas, tai skaitā kraniofaciālas anomālijas, atvērtu starpeni un iztrūkstošus un/vai saplūdušus pirkstus, lietojot lielākas devas embriju mirstība bija 100 %.

Postnatāla attīstība

Speciāli pētījumi, lai novērtētu vismodegiba spēju ietekmēt postnatālu attīstību nav veikti. Taču augušo zobu neatgriezeniski defekti un augšstilba kaulu epifizeālo plātnīšu priekšlaicīga slēgšanās, kas novērota toksicitātes pētījumos ar žurkām, klīniski nozīmīga iedarbības līmeņa gadījumā rada risku postnatālās attīstības laikā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliska celuloze

Laktozes monohidrāts

Nātrija laurilsulfāts

Povidons (K29/32)

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Talks

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Melnais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Želatīns

Apdrukas tinte Šellakas glazūra

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

Uzglabāt zāles cieši noslēgtā pudelē, lai sargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudele ar bērniem neatveramu vāciņu, kas satur 28 cietās kapsulas. Katrā iepakojumā ir viena pudele. Pudeles vāciņš izgatavots no polipropilēna. Pudeles vāciņa iekšējais ieliktnis izgatavots no vaskotas celulozes un apvilkts ar alumīnija foliju.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Ārstēšanas beigās pacientam visas neizlietotās zāles nekavējoties jāiznīcina saskaņā ar vietējām prasībām (ja iespējams, atdodot kapsulas farmaceitam vai ārstam).

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/848/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2013. gada 12. jūlijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 26. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas