Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Esbriet (pirfenidone) – Zāļu apraksts - L04AX05

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEsbriet
ATĶ kodsL04AX05
Vielapirfenidone
RažotājsRoche Registration Limited

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Esbriet 267 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 267 mg pirfenidona (pirfenidone).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula).

Divdaļīgas kapsulas ar baltu līdz gandrīz baltu necaurspīdīgu korpusu un baltu līdz gandrīz baltu necaurspīdīgu vāciņu ar brūnu uzrakstu “PFD 267 mg”, satur baltas līdz gaiši dzeltenas krāsas pulveri.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Esbriet ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem vieglas un vidēji smagas idiopātiskas plaušu fibrozes (IPF) ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Esbriet terapija jāuzsāk ārstam, kurš specializējies un kam ir pieredze IPF diagnostikā un ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie

Uzsākot terapiju, deva jātitrē līdz ieteicamai dienas devai, kas ir deviņas kapsulas dienā, 14 dienu periodā šādā veidā:

no 1. līdz 7. dienai: viena kapsula trīs reizes dienā (801 mg/dienā);

no 8. līdz 14. dienai: divas kapsulas trīs reizes dienā (1602 mg/dienā);

sākot no 15. dienas: trīs kapsulas trīs reizes dienā (2403 mg/dienā).

Ieteicamā Esbriet uzturošā deva ir trīs 267 mg kapsulas trīs reizes dienā kopā ar ēdienu, sasniedzot kopā 2403 mg/dienā.

Nevienam pacientam nav ieteicama deva, kas pārsniedz 2403 mg/dienā (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem ir Esbriet terapijas pārtraukums 14 secīgas dienas vai ilgāk, terapija jāuzsāk no jauna ar sākotnējo 2 nedēļu titrēšanas shēmu līdz ieteicamās terapijas devas sasniegšanai.

Ja terapijas pārtraukums bijis īsāks par 14 dienām, var atsākt lietot iepriekšējo ieteicamās terapijas devu bez titrēšanas.

Devas pielāgošana un citi drošas lietošanas apsvērumi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: pacientiem, kuri terapiju nepanes kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību dēļ, jāatgādina, ka zāles jālieto kopā ar ēdienu. Ja simptomi saglabājas, pirfenidona devu var samazināt līdz 1-2 kapsulām (267 mg – 534 mg) divas vai trīs reizes dienā kopā ar ēdienu, atkārtoti devu paaugstinot līdz ieteicamajai devai atbilstoši panesamībai. Ja simptomi neizzūd, pacientiem var likt pārtraukt terapiju no vienas līdz divām nedēļām, lai simptomi izzūd.

Fotosensitivitātes reakcija vai izsitumi: pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu fotosensitivitātes reakciju vai izsitumiem jāatgādina katru dienu lietot saules aizsargkrēmu un izvairīties no uzturēšanās saulē (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirfenidona devu var samazināt līdz 3 kapsulām dienā (1 kapsula trīs reizes dienā). Ja izsitumi neizzūd pēc 7 dienām, Esbriet lietošana uz 15 dienām jāpārtrauc un pēc tam deva jāpaaugstina līdz ieteicamajai devai tādā pat veidā kā devas paaugstināšanas periodā.

Pacientiem ar smagu fotosensitivitātes reakciju vai izsitumiem jāliek pārtraukt devas lietošanu un vērsties pie ārsta (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc tam, kad izsitumi izzuduši, Esbriet lietošanu var atsākt un devu atkārtoti paaugstināt līdz ieteicamajai devai pēc ārsta ieskatiem.

Aknu funkcijas: ja būtiski paaugstinās alanīnaminotransferāzes un/vai aspartātaminotransferāzes līmenis (ALAT/ASAT) ar vai bez bilirubīna paaugstināšanās, pirfenidona deva jāpielāgo, vai arī terapija jāpārtrauc atbilstoši norādījumiem 4.4. apakšpunktā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

65 gadus veciem un vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (t.i., A un B klase pēc Child-Pugh) devas piemērošana nav nepieciešama. Tomēr, tā kā atsevišķiem pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem var paaugstināties pirfenidona līmenis plazmā, lietojot Esbriet šajā populācijā, jāievēro piesardzība. Esbriet nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai aknu slimību terminālā stadijā (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Esbriet terapiju nedrīkst izmantot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā, kad nepieciešama dialīze (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Esbriet nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā IPF indikācijai.

Lietošanas veids

Esbriet paredzēts iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot ūdeni, vai kopā ar ēdienu, lai samazinātu sliktas dūšas un reiboņa iespējamību (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskatītajām palīgvielām.

Anamnēzē angioedēma, lietojot pirfenidonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga fluvoksamīna lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi vai aknu slimība terminālā stadijā (skatīt 4.2. un 4.4.apakšpunktu).

Smagi nieru darbības traucējumi (CrCl <30 ml/min) vai nieru slimība terminālā stadijā, kad nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu darbība

Pacientiem, kuri saņem Esbriet terapiju, ziņots par ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanos vairāk nekā 3 reizes virs normas augšējās robežas (NAR). Retos gadījumos tas ir saistīts ar vienlaicīgu kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā. Pirms Esbriet terapijas uzsākšanas jāveic aknu funkcionālie testi (ALAT, ASAT un bilirubīns), un pēc tam tie jāatkārto katru mēnesi pirmo 6 mēnešu laikā un vēlāk ik pēc trim mēnešiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Būtiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā Esbriet deva jāpielāgo vai terapija jāpārtrauc atbilstoši turpmāk norādītajām vadlīnijām. Pacientiem ar apstiprinātu ALAT, ASAT vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanos terapijas laikā var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Ieteikumi ALAT/ASAT paaugstināšanās gadījumā

Ja pēc Esbriet terapijas uzsākšanas pacientam konstatē aminotransferāžu paaugstināšanos līdz >3 - ≤5 x NAR, jāpārtrauc neskaidrību izraisošo zāļu lietošana, jāizslēdz citi cēloņi, un pacients ir rūpīgi jānovēro. Ja klīnisku apsvērumu dēļ tas ir iespējams, Esbriet deva jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc. Pēc tam, kad aknu funkcionālo testu rezultāti ir normas robežās, Esbriet devu panesības gadījumā var atkārtoti atjaunot līdz ieteicamajai devai.

Ja pacientam konstatē aminotransferāžu paaugstināšanos līdz ≤5 x NAR, ko pavada simptomi vai hiperbilirubinēmija, Esbriet lietošana jāpārtrauc un to šim pacientam atsākt nedrīkst.

Ja pacientam konstatē aminotransferāžu paaugstināšanos līdz >5 x NAR, Esbriet lietošana jāpārtrauc un to šim pacientam atsākt nedrīkst.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (t.i., B klase pēc Child-Pugh) pirfenidona iedarbība paaugstinājās par 60%. Pacientiem ar esošiem viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (t.i., A un B klase pēc Child-Pugh) pirfenidonu jālieto piesardzīgi, ņemot vērā iespējamo pirfenidona iedarbības pastiprināšanos. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitātes pazīmes, īpaši, ja pacienti vienlaicīgi saņem zināmu CYP1A2 inhibitoru (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Pētījumi par Esbriet lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav veikti, un pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Esbriet lietot nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fotosensitivitātes reakcija un izsitumi

Esbriet terapijas laikā jāizvairās no tiešas saules gaismas (tai skaitā kalnu saules spuldzes) vai samazināt šādu iedarbību līdz minimumam. Pacientiem jādod norādījumi katru dienu lietot saules aizsargkrēmu, valkāt apģērbu, kas aizsargā no saules stariem, un izvairīties no citu zāļu, kas izraisa fotosensitivitāti, lietošanas. Pacientiem jādod norādījumi ziņot par fotosensitivitātes reakcijas simptomiem vai izsitumiem savam ārstam. Nopietnas fotosensitivitātes reakcijas ir retas. Vieglas un vidēji smagas fotosensitivitātes reakcijas vai izsitumu gadījumā var būt nepieciešama devas pielāgošana vai īslaicīga terapijas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Angioedēma

Saistībā ar Esbriet lietošanu pēcreģistrācijas periodā bijuši ziņojumi par angioedēmu (dažkārt nopietnu), piemēram, sejas, lūpu un/vai mēles pietūkumu, kas var būt saistīts ar apgrūtinātu elpošanu vai sēkšanu. Tāpēc pacientiem, kuriem pēc Esbriet lietošanas rodas angioedēmas pazīmes vai simptomi, ārstēšana ir nekavējoties jāpārtrauc. Pacienti ar angioedēmu jāārstē atbilstoši aprūpes standartiem. Esbriet nedrīkst lietot pacientiem, kuriem anamnēzē ir angioedēma saistībā ar Esbriet lietošanu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Reibonis

Pacientiem, kuri lieto Esbriet, ir ziņots par reiboni. Tāpēc pacientiem būtu jāzina, kā viņi reaģē uz šīm zālēm, pirms iesaistīšanās aktivitātēs, kurām nepieciešama prāta modrība vai koordinācija (skatīt 4.7. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos lielākajai daļai pacientu, kuriem bija reibonis, tas bija tikai viens

atsevišķs gadījums, un lielākā daļa gadījumu atrisinājās vidēji 22 dienu laikā. Ja reibonis saglabājas vai tā smaguma pakāpe palielinās, var būt nepieciešama devas pielāgošana vai pat Esbriet lietošanas pārtraukšana.

Nogurums

Pacientiem, kuri lieto Esbriet, ir ziņots par nogurumu. Tāpēc pacientiem būtu jāzina, kā viņi reaģē uz šīm zālēm, pirms iesaistīšanās aktivitātēs, kurām nepieciešama prāta modrība vai koordinācija (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Ķermeņa masas zudums

Pacientiem, kuri ārstēti ar Esbriet, ir ziņots par ķermeņa masas zudumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstiem jākontrolē pacienta ķermeņa masa, un attiecīgos gadījumos jāiesaka palielināt uzņemto kaloriju daudzumu, ja ķermeņa masas zudumu uzskata par klīniski nozīmīgu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aptuveni 70-80% pirfenidona metabolizē CYP1A2, ar nelielu citu CYP izoenzīmu, ieskaitot CYP2C9, 2C19, 2D6 un 2E1, iesaistīšanos.

Greipfrūtu sulas lietošana ir saistīta ar CYP1A2 inhibīciju, un tāpēc pirfenidona terapijas laikā no tās būtu jāizvairās.

Fluvoksamīns un CYP1A2 inhibitori

1. fāzes pētījumā vienlaicīgas Esbriet un fluvoksamīna (spēcīgs CYP1A2 inhibitors ar inhibējošu iedarbību uz citiem CYP izoenzīmiem [CYP2C9, 2C19, un 2D6]) lietošanas rezultātā nesmēķētājiem četrkārtīgi paaugstinājās pirfenidona iedarbība.

Esbriet kontrindicēts pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto fluvoksamīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pirms Esbriet terapijas uzsākšanas fluvoksamīna lietošana jāpārtrauc, un no tās jāizvairās Esbriet terapijas laikā samazināta pirfenidona klīrensa dēļ. Pirfenidona terapijas laikā jāizvairās no citām terapijām, kas ir gan CYP1A2, gan vēl viena vai vairāku citu CYP izoenzīmu, kas piedalās pirfenidona metabolismā, (piemēram, CYP2C9, 2C19, un 2D6) inhibitori.

In vitro un in vivo ekstrapolācijas liecina, ka spēcīgiem un selektīviem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, enoksacīns) piemīt potenciāls aptuveni divkārtīgi līdz četrkārtīgi paaugstināt pirfenidona iedarbību. Ja nevar izvairīties no vienlaicīgas Esbriet un spēcīga un selektīva CYP1A2 inhibitora lietošanas, pirfenidona deva jāsamazina līdz 801 mg dienā (viena kapsula, trīs reizes dienā). Pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas ar Esbriet terapiju saistītas nevēlamās blakusparādības. Ja nepieciešams, Esbriet lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga Esbriet un 750 mg ciprofloksacīna (vidēji spēcīgs CYP1A2 inhibitors) lietošana par 81% palielināja pirfenidona iedarbību. Ja nevar izvairīties no 750 mg devas ciprofloksacīna divas reizes dienā lietošanas, pirfenidona deva jāsamazina līdz 1602 mg dienā (divas kapsulas, trīs reizes dienā). Esbriet jālieto piesardzīgi, ja ciprofloksacīnu lieto 250 mg vai 500 mg devā vienu vai divas reizes dienā.

Esbriet jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri saņem citu vidēji spēcīgu CYP1A2 inhibitoru terapiju (piemēram, amiodarons, propafenons).

Īpaša piesardzība jāievēro arī tad, ja CYP1A2 inhibitorus lieto vienlaicīgi ar viena vai vairāku citu CYP izoenzīmu, kas piedalās pirfenidona metabolismā, piemēram CYP2C9 (piemēram amiodarons, flukonazols), 2C19 (piemēram hloramfenikols) un 2D6 (fluoksetīns, paroksetīns), spēcīgiem inhibitoriem.

Cigarešu smēķēšana un CYP1A2 inducētāji

1. fāzes mijiedarbības pētījumā tika izvērtēta cigarešu smēķēšanas (CYP1A2 inducētājs) ietekme uz pirfenidona farmakokinētiku. Smēķētājiem pirfenidona iedarbība bija 50% no nesmēķētāju grupā novērotās. Smēķēšanai piemīt spēja inducēt aknu enzīmu veidošanos, un līdz ar to palielinās zāļu klīrenss un samazinās iedarbība. Pamatojoties uz novēroto saistību starp cigarešu smēķēšanu un to spēju inducēt CYP1A2, Esbriet terapijas laikā jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP1A2 inducētāju, ieskaitot smēķēšanu, lietošanas. Pacientus jāmudina pirfenidona terapijas laikā pārtraukt spēcīgu CYP1A2 inducētāju lietošanu un pārtraukt smēķēšanu.

Ja tiek lietoti vidēji spēcīgi CYP1A2 inducētāji (piem., omeprazols), vienlaicīgas lietošanas rezultāts teorētiski var būt pirfenidona līmeņa pazemināšanās plazmā.

Vienlaicīgas zāļu, kas darbojas kā gan CYP1A2, gan citu CYP izoenzīmu, kas piedalās pirfenidona metabolismā, inducētāji, lietošanas (piemēram, rifampicīns) rezultāts var būt pirfenidona līmeņa plazmā ievērojama pazemināšanās. Kad vien tas iespējams, no šādu zāļu lietošanas būtu jāizvairās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Esbriet lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Dzīvniekiem pirfenidona un/vai tā metabolīti šķērso placentu ar iespējamu pirfenidona un/ vai tā metabolītu uzkrāšanos augļūdeņos.

Lietojot lielas devas (≥1000 mg/kg/dienā), žurkām pagarinājās gestācijas laiks un samazinājās augļa dzīvotspēja.

Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Esbriet lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pirfenidons vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Pieejamie farmakokinētiskie dati par dzīvniekiem liecina par pirfenidona un/vai tā metabolītu izdalīšanos pienā ar iespējamu pirfenidona un/ vai tā metabolītu uzkrāšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku ar krūti barotam zīdainim.

Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar Esbriet jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no Esbriet terapijas mātei.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos nenovēroja negatīvu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Esbriet var izraisīt reiboni un nogurumu, kas var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tāpēc, ja ir šādi simptomi, pacientiem ieteicams ievērot piesardzību vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības Esbriet klīniskajos pētījumos, lietojot devu

2403 mg/dienā salīdzinājumā ar placebo, attiecīgi bija slikta dūša (32,4% , salīdzinot ar 12,2%), izsitumi (26,2%, salīdzinot ar 7,7%), caureja (18,8%, salīdzinot ar 14,4%), nogurums (18,5%, salīdzinot ar 10,4%), dispepsija (16,1%, salīdzinot ar 5,0%), anoreksija (11,4%, salīdzinot ar 3,5%), galvassāpes (10,1%, salīdzinot ar 7,7%), un fotosensitivitātes reakcija (9,3%, salīdzinot ar 1,1%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Esbriet drošums ir vērtēts klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās 1650 brīvprātīgie un pacienti. Vairāk nekā 170 pacienti pētīti atklātos pētījumos vairāk nekā piecus gadus, un daži pat līdz 10 gadiem.

1. tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots ar biežumu ≥2% 623 pacientiem, kuri saņēma ieteicamo Esbriet devu 2403 mg/dienā trīs apvienotos pivotālos 3. fāzes pētījumos. Pēcreģistrācijas perioda blakusparādības arī ir norādītas 1. tabulā. Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju (OSK), un katrā biežuma grupā [ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000)] nevēlamās blakusparādības sakārtotas nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības atbilstoši OSK un MedDRA biežuma iedalījumam

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Augšējo elpceļu infekcija, urīnceļu infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti

Agranulocitoze1

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Angioedēma1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās, ēstgribas samazināšanās

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Reiboņi, miegainība, garšas sajūtas izmaiņas, letarģija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Karstuma viļņi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus, produktīvs klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Dispepsija, slikta dūša, caureja

Bieži

Gastroezofageālā atviļņa slimība, vemšana, vēdera uzpūšanās, diskomforts

 

vēdera apvidū, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšējā daļā, diskomforts kuņģa

 

apvidū, gastrīts, aizcietējumi, gāzu uzkrāšanās

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts ALAT, paaugstināts ASAT, paaugstināts gamma

 

glutamiltransferāzes līmenis

Reti

Paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis serumā kombinācijā ar paaugstinātu

 

ALAT un ASAT1

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Fotosensitivitātes reakcija, izsitumi

Bieži

Nieze, eritēma, ādas sausums, eritematozi izsitumi, makulozi izsitumi, niezoši

 

izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Mialģija, artralģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Astēnija, ar sirdsdarbību nesaistītas sāpes krūšu apvidū

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži

Saules apdegumi

1.Identificētas pēcreģistrācijas novērošanas laikā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pieredze pārdozēšanas gadījumos ir ierobežota. Daudzkārtējas pirfenidona devas, sasniedzot kopējo devu 4806 mg/dienā, tika dotas kā sešas 267 mg kapsulas trīs reizes dienā veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem 12 dienu devas paaugstināšanas periodā. Nevēlamās blakusparādības bija vieglas, pārejošas un atbilstošas biežāk ziņotajām pirfenidona nevēlamajām blakusparādībām.

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, jānodrošina atbalstoša medicīniskā aprūpe, kas ietver organisma stāvokļa galveno rādītāju kontroli un pacienta klīniskā stāvokļa rūpīgu novērošanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, citi imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AX05.

Pirfenidona darbības mehānisms nav pilnībā noskaidrots. Tomēr esošie dati liecina, ka dažādās in vitro sistēmās un plaušu fibrozes dzīvnieku modeļos (bleomicīna un transplantāta izraisīta fibroze) pirfenidonam ir gan antifibrotiska, gan pretiekaisuma iedarbība.

IPF ir hroniska fibriotiska un iekaisuma plaušu slimība, ko ietekmē iekaisumu veicinošu citokīnu sintēze un izdalīšanās, ieskaitot audzēja nekrozes faktoru alfa (TNF-α) un interleikīnu-1–beta (IL-1β), un ir pierādīts, ka pirfenidons samazina iekaisuma šūnu uzkrāšanos kā atbildes reakciju uz dažādiem izraisītājiem.

Pirfenidons samazina fibroblastu proliferāciju, ar fibrozi saistīto proteīnu un citokīnu ražošanu, kā arī paaugstinātu ārpusšūnu matriksa biosintēzi un uzkrāšanos kā atbildes reakciju uz citokīna augšanas faktoriem, piemēram, augšanu transformējošo faktoru beta (TGF-β) un no trombocītiem iegūtu augšanas faktoru (PDGF).

Klīniskā efektivitāte

Esbriet klīniskā efektivitāte ir pētīta četros 3. fāzes, daudzcentru, randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar IPF. Trīs no 3. fāzes pētījumiem (PIPF-004, PIPF-006 un PIPF-016) bija starptautiski, un viens (SP3) tika veikts Japānā.

PIPF-004 un PIPF-006 salīdzināja Esbriet 2403 mg/dienā terapiju ar placebo. Pētījumu plānojums bija gandrīz identisks, ar dažiem izņēmumiem, iekļaujot vidējas devas grupu (1197 mg/dienā) PIPF-004. Abos pētījumos terapiju nozīmēja trīs reizes dienā vismaz 72 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija procentuālās prognozētās forsētās vitālās kapacitātes (FVC) izmaiņas no sākotnējā rādītāja līdz 72. nedēļai.

Pētījumā PIPF-004 procentuālā prognozētā FVC samazināšanās no sākotnējā rādītāja 72. terapijas nedēļā būtiski samazinājās pacientiem, kuri saņēma Esbriet (N=174) salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (N=174; p=0,001, kategoriju ANCOVA). Esbriet terapija arī būtiski pazemināja procentuālās prognozētās FVC samazināšanos no sākotnējā rādītāja 24. nedēļā (p=0,014), 36. nedēļā (p<0,001), 48. nedēļā (p<0,001) un 60. nedēļā (p<0,001). 72. nedēļā procentuālā prognozētā FVC samazināšanos ≥10% no sākotnējā rādītāja (sliekšņa vērtība, kas norāda uz mirstības risku IPF dēļ) novēroja 20% pacientu, kuri saņēma Esbriet salīdzinājumā ar 35%, kuri saņēma placebo (2. tabula).

2. tabula. Procentuālās prognozētās FVC izmaiņu no sākotnējā rādītāja līdz 72. nedēļai kategoriju novērtējums PIPF-004 pētījumā

 

Pirfenidons

Placebo

 

2403 mg/dienā

 

(N = 174)

(N = 174)

Samazināšanās ≥10% vai nāve, vai plaušu

35 (20%)

60 (34%)

transplantācija

 

 

Samazināšanās mazāk par 10%

97 (56%)

90 (52%)

 

 

 

Samazināšanās nav (FVC izmaiņas >0%)

42 (24%)

24 (14%)

 

 

 

Kaut gan attiecībā uz izmaiņām no sākotnējā rādītāja līdz 72. nedēļai nebija atšķirības noietajā attālumā sešu minūšu iešanas testā (6MWT) pacientiem, kuri saņēma Esbriet, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo, atbilstoši iepriekš noteiktajai kategoriju ANCOVA, ad hoc analīzē 37% pacientu, kuri saņēma Esbriet, uzrādīja ≥50 m samazināšanos attiecībā uz 6MWT distanci, salīdzinājumā ar 47% pacientu, kuri saņēma placebo PIPF-004 pētījumā.

PIPF-006 pētījumā Esbriet terapija (N=171) nepazemināja procentuālās prognozētās FVC samazināšanos no sākotnējā rādītāja līdz 72. nedēļai salīdzinājumā ar placebo (N=173; p=0,501). Taču Esbriet terapija pazemināja procentuālās prognozētās FVC samazināšanos 24. nedēļā (p<0,001), 36. nedēļā (p=0,011) un 48. nedēļā (p=0,005). 72. nedēļā FVC samazināšanos ≥10% novēroja 23% pacientu, kuri saņēma Esbriet, un 27% pacientu, kuri saņēma placebo (3. tabula).

3. tabula. Procentuālās prognozētās FVC izmaiņu no sākotnējā rādītāja līdz 72. nedēļai kategoriju novērtējums PIPF-006 pētījumā

 

Pirfenidons

Placebo

 

2403 mg/dienā

 

(N = 171)

(N = 173)

Samazināšanās ≥10% vai nāve, vai plaušu

39 (23%)

46 (27%)

transplantācija

 

 

Samazināšanās mazāk par 10%

88 (52%)

89 (51%)

 

 

 

Samazināšanās nav (FVC izmaiņas >0%)

44 (26%)

38 (22%)

 

 

 

6MWT distances samazināšanās no sākotnējā stāvokļa līdz 72. nedēļai PIPF-006 pētījumā bija ievērojami pazemināta salīdzinājumā ar placebo (p<0,001, kategoriju ANCOVA). Papildus ad hoc analīzes ietvaros 6MWT distances samazināšanos ≥50 m novēroja 33% pacientu, kuri saņēma Esbriet salīdzinājumā ar 47% pacientu, kuri saņēma placebo PIPF-006 pētījumā.

PIPF-004 un PIPF-006 pētījumu dzīvildzes apvienotajā analīzē mirstības rādītājs Esbriet

2403 mg/dienā grupā bija 7,8% salīdzinājumā ar 9,8% placebo grupā (RA 0,77 [95% TI, 0,47–1,28]).

PIPF-016 pētījumā salīdzināja Esbriet 2403 mg/dienā terapiju ar placebo. Zāles lietoja trīs reizes dienā 52 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija procentuālās prognozētās FVC izmaiņas no sākotnējā rādītāja līdz 52. nedēļai. Kopumā 555 pacientiem sākotnējā procentuālā prognozētā FVC un %DLCO mediāna bija attiecīgi 68% (diapazons: 48-91%) un 42% (diapazons: 27-170%). Diviem procentiem pacientu procentuālā prognozētā FVC bija mazāka par 50% un 21% pacientu procentuālā prognozētā %DLCO bija mazāka par 35% no sākotnējā rādītāja.

PIPF-016 pētījumā procentuālās prognozētās FVC samazināšanās no sākotnējā rādītāja 52. terapijas nedēļā bija būtiski zemāka pacientiem, kuri saņēma Esbriet (N=278), salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (N=277; p<0,000001, kategoriju ANCOVA). Esbriet terapija arī būtiski pazemināja procentuālās prognozētās FVC samazināšanos no sākotnējā rādītāja 13. nedēļā (p<0,000001), 26. nedēļā (p<0,000001) un 39. nedēļā (p=0,000002). 52. nedēļā procentuālās prognozētās FVC samazināšanos no sākotnējā rādītāja ≥10% vai nāvi novēroja 17% pacientu, kuri saņēma Esbriet, un 32% pacientu, kuri saņēma placebo (4. tabula).

4. tabula. Procentuālās prognozētās FVC izmaiņu no sākotnējā rādītāja līdz 52. nedēļai kategoriju novērtējums PIPF-016 pētījumā

 

Pirfenidons

Placebo

 

2403 mg/dienā

 

(N = 278)

(N = 277)

Samazināšanās ≥10% vai nāve

46 (17%)

88 (32%)

 

 

 

Samazināšanās mazāk par 10%

169 (61%)

162 (58%)

 

 

 

Samazināšanās nav (FVC izmaiņas >0%)

63 (23%)

27 (10%)

Noietās distances samazināšanās 6MWT no sākotnējā rādītāja līdz 52. nedēļai bija ievērojami pazemināta pacientiem, kuri saņēma Esbriet salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo PIPF- 016 pētījumā (p=0,036, kategoriju ANCOVA); 26% pacientu, kuri saņēma Esbriet, novēroja 6MWT distances samazināšanos ≥50 m salīdzinājumā ar 36% pacientu, kuri saņēma placebo.

Iepriekš noteiktā apvienotā PIPF-016, PIPF-004 un PIPF-006 pētījumu analīzē 12. mēnesī jebkura cēloņa mirstība bija nozīmīgi zemāka Esbriet 2403 mg/dienā grupā (3,5%, 22 no 623 pacientiem), salīdzinājumā ar placebo (6,7%, 42 no 624 pacientiem), izraisot 48% jebkura cēloņa mirstības riska pazemināšanos pirmajos 12 mēnešos (RA 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, log-rank tests).

Pētījumā (SP3), kurā piedalījās Japānas pacienti, salīdzināja pirfenidonu 1800 mg/dienā (salīdzināms ar 2403 mg/dienā ASV un Eiropas populācijās PIPF-004/006 pamatojoties uz standartizāciju pēc ķermeņa masas) ar placebo (attiecīgi N=110, N=109). Pirfenidona terapija būtiski pazemināja vitālās kapacitātes (VC) samazināšanos 52. nedēļā (primārais mērķa kritērijs) salīdzinājumā ar placebo (attiecīgi -0,09±0,02 l, salīdzinot ar -0,16±0,02 l, p=0,042).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Esbriet visās pediatriskās populācijas apakšgrupās saskaņā ar pediatriskās izpētes plāna (PIP) lēmumu P/129/2008 attiecībā uz IPF (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot Esbriet kapsulas ar uzturu, būtiski samazinās Cmax (par 50%), un ietekme ir mazāka uz AUC salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā. Pēc vienas 801 mg devas iekšķīgas lietošanas veseliem gados vecākiem pieaugušiem brīvprātīgajiem (50-66 gadus veciem) pēc ēšanas pirfenidona uzsūkšanās palēninājās, bet AUC pēc ēšanas bija aptuveni 80-85% no AUC, kas tika novērots tukšā dūšā. Bioekvivalence tika pierādīta tukšā dūšā, salīdzinot 801 mg tableti ar trim 267 mg kapsulām. Paēdušā stāvoklī 801 mg tablete atbilda bioekvivalences kritērijiem, ņemot vērā AUC mērījumus, salīdzinājumā ar kapsulām, bet Cmax 90% ticamības intervāls (108,26% – 125,60%) nedaudz pārsniedza standarta bioekvivalences augšējo robežvērtību (90% TI: 80,00% - 125,00%). Uztura ietekme uz perorāli lietota pirfenidona AUC bija līdzīga tablešu un kapsulu zāļu formai. Salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, abu zāļu formu lietošana kopā ar uzturu samazināja pirfenidona Cmax – Esbriet tabletes samazināja Cmax nedaudz mazāk (par 40%) nekā Esbriet kapsulas (par 50%). Pacientiem, kuri lietoja zāles pēc ēšanas salīdzinājumā ar grupu, kura lietoja zāles tukšā dūšā, retāk tika novērotas nevēlamās blakusparādības (slikta dūša un reibonis). Tādēļ ir ieteicams lietot Esbriet kopā ar uzturu, lai samazinātu sliktas dūšas un reiboņa sastopamību.

Pirfenidona absolūtā biopieejamība cilvēkiem nav noteikta.

Izkliede

Pirfenidons saistās ar cilvēka plazmas proteīniem, galvenokārt ar seruma albumīnu. Kopējā vidējā saistīšanās bija robežās no 50% līdz 58% koncentrācijā, kāda novērota klīniskajos pētījumos (no

1 līdz 100 μg/ml). Vidējais šķietamais perorālais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir aptuveni 70 l, kas norāda, ka pirfenidona izkliede audos ir neliela.

Biotransformācija

Aptuveni 70-80% pirfenidona tiek metabolizēti ar CYP1A2 palīdzību, nedaudz iesaistoties citiem CYP izoenzīmiem, ieskaitot CYP2C9, 2C19, 2D6 un 2E1. In vitro un in vivo pētījumos līdz šim brīdim nav konstatēta nekāda galvenā metabolīta (5-karboksi-pirfenidons) aktivitāte, pat koncentrācijās vai devās, kas ievērojami pārsniedz koncentrāciju un devas, kas saistītas ar pirfenidona aktivitāti.

Eliminācija

Pirfenidona perorālais klīrenss ir vidēji piesātināms. Daudzkārtēju devu, devu diapazona maiņas pētījumā veseliem gados vecākiem pieaugušajiem, lietojot devas diapazonā no 267 mg līdz 1335 mg trīs reizes dienā, vidējais klīrenss samazinājās par aptuveni 25%, lietojot devas virs 801 mg trīs reizes dienā. Pēc vienas atsevišķas pirfenidona devas lietošanas veseliem gados vecākiem pieaugušajiem vidējais šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods bija aptuveni 2,4 stundas. Aptuveni 80% no perorāli lietotās pirfenidona devas izdalās urīnā 24 stundu laikā. Lielākā daļa pirfenidona izdalās kā 5-karboksi-pirfenidona metabolīts (>95% no tā tiek atgūts), un mazāk kā 1% pirfenidona izdalās urīnā neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Pirfenidona un 5-karboksi-pirfenidona metabolīta farmakokinētiku salīdzināja pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B kategorija pēc Child-Pugh) un pacientiem ar normālu aknu darbību. Rezultāti liecināja, ka pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pēc atsevišķas 801 mg pirfenidona devas (3 x 267 mg kapsula) lietošanas pirfenidona iedarbības palielināšanās vidēji bija 60%. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pirfenidons jālieto piesardzīgi, un pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas toksicitātes pazīmes, īpaši, ja pacienti vienlaicīgi saņem zināmu CYP1A2 inhibitoru (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Esbriet ir kontrindicēts smagu aknu darbības traucējumu un aknu slimības terminālā stadijā gadījumos (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nenovēroja klīniski būtiskas atšķirības pirfenidona farmakokinētikā salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Pamatviela tiek galvenokārt metabolizēta par 5-karboksi-pirfenidonu, un šī metabolīta farmakokinētika ir izmainīta pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Taču prognozētais metabolīta uzkrāšanās daudzums līdzsvara koncentrācijā nav farmakodinamiski svarīgs, jo terminālās eliminācijas pusperiods šiem pacientiem ir tikai 1 – 2 stundas. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri saņem pirfenidonu, devas pielāgošana nav nepieciešama. Pirfenidona lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30ml/min) un nieru slimību terminālā stadijā, kad nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Populācijas farmakokinētikas analīze no 4 pētījumiem, kuros piedalījās veseli pacienti vai pacienti ar nieru darbības traucējumiem, un viena pētījuma, kurā piedalījās IPF pacienti, neuzrādīja klīniski būtisku vecuma, dzimuma vai ķermeņa lieluma ietekmi uz pirfenidona farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos aknu masas palielināšanos novēroja pelēm, žurkām un suņiem; bieži kombinācijā ar centrilobulāru aknu šūnu hipertrofiju. Pēc terapijas pārtraukšanas novēroja stāvokļa atjaunošanos sākotnējā līmenī. Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un pelēm novēroja aknu audzēju sastopamības palielināšanos. Šī atrade attiecībā uz aknām ir atbilstoša aknu mikrosomālo enzīmu inducēšanai – iedarbībai, ko nenovēroja pacientiem, kuri saņem Esbriet. Uzskata, ka šī atrade nav attiecināma uz cilvēkiem.

Žurkām, kas saņēma 1500 mg/kg/dienā, kas ir 37 reizes augstāka deva salīdzinājumā ar cilvēku devu 2403 mg/dienā, novēroja statistiski nozīmīgu dzemdes audzēju gadījumu skaita palielināšanos. Mehānisma pētījumu rezultāti liecina, ka dzemdes audzēju gadījumi, iespējams, ir saistīti ar hroniskiem dopamīna mediētiem dzimumhormonu līdzsvara traucējumiem, kas saistīts ar sugai specifisku endokrīnu mehānismu žurkām, kas nav cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi neliecināja par negatīvu ietekmi uz tēviņu un mātīšu fertilitāti vai postnatālo attīstību žurku pēcnācējiem, un nebija pierādījumu par teratogēnitāti žurkām

(1000 mg/kg/dienā) vai trušiem (300 mg/kg/dienā). Dzīvniekiem pirfenidons un/ vai tā metabolīti šķērso placentu, un iespējama pirfenidona un/ vai tā metabolītu uzkrāšanos augļūdeņos. Lietojot lielas devas (≥450 mg/kg/dienā), žurkām pagarinājās meklēšanās cikls un bieži bija neregulārs cikls. Lietojot lielas devas (≥1000 mg/kg/dienā), žurkām pagarinājās gestācijas periods un samazinājās augļa dzīvotspēja. Pētījumi ar žurkām laktācijas periodā liecina, ka pirfenidons un/vai tā metabolīti izdalās pienā ar iespējamu pirfenidona un/vai tā metabolītu uzkrāšanos pienā.

Pirfenidonam nebija mutagēnas vai genotoksiskas iedarbības standarta testu sērijās, un tas nebija mutagēns, veicot testus UV staru iedarbībā. Veicot testus UV staru iedarbībā, pirfenidonam bija pozitīvs rezultāts fotoklastogēnā testā Ķīnas kāmju plaušu šūnās.

Pēc perorālas pirfenidona lietošanas jūrascūciņām un UVA/UVB gaismas iedarbībā jūrascūciņām novēroja fototoksicitāti un kairinājumu. Fototoksisko bojājumu smaguma pakāpe samazinājās, lietojot saules aizsarglīdzekli.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Povidons

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Titāna dioksīds (E171) Želatīns

Apdrukas tintes

Brūnā S-1-16530 vai 03A2 tinte, kas satur: Šellaku

Melno dzelzs oksīdu (E172) Sarkano dzelzs oksīdu (E172) Dzelteno dzelzs oksīdu (E172) Propilēnglikolu

Amonija hidroksīdu

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi blisteriem.

3 gadi pudelēm.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Iepakojuma lielumi

2-nedēļu terapijas uzsākšanas iepakojums

7 x PVH/PE/PHTFE alumīnija folijas blistera plāksnītes ar 3 kapsulām katrā (1. nedēļas devas), iepakotas kopā ar 7 x PVH/PE/PHTFE alumīnija folijas blistera plāksnītēm ar 6 kapsulām katrā (2. nedēļas devas). Katrs iepakojums kopā satur 63 kapsulas.

4-nedēļu uzturošās terapijas iepakojums

14 x PVH/PE/PHTFE alumīnija folijas blistera plāksnītes ar 18 kapsulām katrā (daudzums 2 dienām). 14 x 18 kapsulas PVH/PE/PHTFE alumīnija folijas perforētās blistera plāksnītēs, kopā iepakojumā ir 252 kapsulas.

250 ml balta ABPE pudele ar bērniem drošu noslēgšanas mehānismu, satur 270 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/667/001

EU/1/11/667/002

EU/1/11/667/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2011. gada 28. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 8. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Esbriet 267 mg apvalkotās tabletes

Esbriet 534 mg apvalkotās tabletes

Esbriet 801 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 267 mg pirfenidona (pirfenidone).

Katra apvalkotā tablete satur 534 mg pirfenidona (pirfenidone).

Katra apvalkotā tablete satur 801 mg pirfenidona (pirfenidone).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Esbriet 267 mg apvalkotās tabletes ir dzeltenas, ovālas, aptuveni 1,3 x 0,6 cm abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespiedumu “PFD”.

Esbriet 534 mg apvalkotās tabletes ir oranžas, ovālas, aptuveni 1,6 x 0,8 cm abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespiedumu “PFD”.

Esbriet 801 mg apvalkotās tabletes ir brūnas, ovālas, aptuveni 2 x 0,9 cm abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iespiedumu “PFD”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Esbriet ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem vieglas un vidēji smagas idiopātiskas plaušu fibrozes (IPF) ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Esbriet terapija jāuzsāk ārstam, kurš specializējies un kam ir pieredze IPF diagnostikā un ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie

Uzsākot terapiju, deva jātitrē līdz ieteicamai dienas devai, kas ir 2403 mg dienā, 14 dienu periodā šādā veidā:

no 1. līdz 7. dienai: 267 mg deva, ko lieto trīs reizes dienā (801 mg/dienā);

no 8. līdz 14. dienai: 534 mg deva, ko lieto trīs reizes dienā (1602 mg/dienā);

sākot no 15. dienas: 801 mg deva, ko lieto trīs reizes dienā (2403 mg/dienā).

Ieteicamā Esbriet uzturošā deva ir 801 mg trīs reizes dienā kopā ar ēdienu, sasniedzot kopā 2403 mg/dienā.

Nevienam pacientam nav ieteicama deva, kas pārsniedz 2403 mg/dienā (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem ir Esbriet terapijas pārtraukums 14 secīgas dienas vai ilgāk, terapija jāuzsāk no jauna ar sākotnējo 2 nedēļu titrēšanas shēmu līdz ieteicamās terapijas devas sasniegšanai.

Ja terapijas pārtraukums bijis īsāks par 14 dienām, var atsākt lietot iepriekšējo ieteicamās terapijas devu bez titrēšanas.

Devas pielāgošana un citi drošas lietošanas apsvērumi

Pacientiem, kuri terapiju nepanes kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību dēļ, jāatgādina, ka zāles jālieto kopā ar ēdienu. Ja simptomi saglabājas, pirfenidona devu var samazināt līdz 267 mg – 534 mg divas vai trīs reizes dienā kopā ar ēdienu, atkārtoti devu paaugstinot līdz ieteicamajai devai atbilstoši panesamībai. Ja simptomi neizzūd, pacientiem var likt pārtraukt terapiju no vienas līdz divām nedēļām, lai simptomi izzūd.

Fotosensitivitātes reakcija vai izsitumi: pacientiem ar vieglu līdz vidēji smagu fotosensitivitātes reakciju vai izsitumiem jāatgādina katru dienu lietot saules aizsargkrēmu un izvairīties no uzturēšanās saulē (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirfenidona devu var samazināt līdz 801 mg dienā (267 mg trīs reizes dienā). Ja izsitumi neizzūd pēc 7 dienām, Esbriet lietošana uz 15 dienām jāpārtrauc un pēc tam deva jāpaaugstina līdz ieteicamajai devai tādā pat veidā kā devas paaugstināšanas periodā.

Pacientiem ar smagu fotosensitivitātes reakciju vai izsitumiem jāliek pārtraukt devas lietošanu un vērsties pie ārsta (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc tam, kad izsitumi izzuduši, Esbriet lietošanu var atsākt un devu atkārtoti paaugstināt līdz ieteicamajai devai pēc ārsta ieskatiem.

Aknu funkcijas: ja būtiski paaugstinās alanīnaminotransferāzes un/vai aspartātaminotransferāzes līmenis (ALAT/ASAT) ar vai bez bilirubīna paaugstināšanās, pirfenidona deva jāpielāgo, vai arī terapija jāpārtrauc atbilstoši norādījumiem 4.4. apakšpunktā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

65 gadus veciem un vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (t.i., A un B klase pēc Child-Pugh) devas piemērošana nav nepieciešama. Tomēr, tā kā atsevišķiem pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem var paaugstināties pirfenidona līmenis plazmā, lietojot Esbriet šajā populācijā, jāievēro piesardzība. Esbriet nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai aknu slimību terminālā stadijā (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Esbriet terapiju nedrīkst izmantot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā, kad nepieciešama dialīze (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Esbriet nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā IPF indikācijai.

Lietošanas veids

Esbriet paredzēts iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselā veidā, uzdzerot ūdeni, vai kopā ar ēdienu, lai samazinātu sliktas dūšas un reiboņa iespējamību (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskatītajām palīgvielām.

Anamnēzē angioedēma, lietojot pirfenidonu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga fluvoksamīna lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi vai aknu slimība terminālā stadijā (skatīt 4.2. un

 

4.4.apakšpunktu).

Smagi nieru darbības traucējumi (CrCl <30 ml/min) vai nieru slimība terminālā stadijā, kad

 

nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Aknu darbība

Pacientiem, kuri saņem Esbriet terapiju, ziņots par ALAT un ASAT līmeņa paaugstināšanos vairāk nekā 3 reizes virs normas augšējās robežas (NAR). Retos gadījumos tas ir saistīts ar vienlaicīgu kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos serumā. Pirms Esbriet terapijas uzsākšanas jāveic aknu funkcionālie testi (ALAT, ASAT un bilirubīns), un pēc tam tie jāatkārto katru mēnesi pirmo 6 mēnešu laikā un vēlāk ik pēc trim mēnešiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Būtiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā Esbriet deva jāpielāgo vai terapija jāpārtrauc atbilstoši turpmāk norādītajām vadlīnijām. Pacientiem ar apstiprinātu ALAT, ASAT vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanos terapijas laikā var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Ieteikumi ALAT/ASAT paaugstināšanās gadījumā

Ja pēc Esbriet terapijas uzsākšanas pacientam konstatē aminotransferāžu paaugstināšanos līdz >3 - ≤5 x NAR, jāpārtrauc neskaidrību izraisošo zāļu lietošana, jāizslēdz citi cēloņi, un pacients ir rūpīgi jānovēro. Ja klīnisku apsvērumu dēļ tas ir iespējams, Esbriet deva jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc. Pēc tam, kad aknu funkcionālo testu rezultāti ir normas robežās, Esbriet devu panesības gadījumā var atkārtoti atjaunot līdz ieteicamajai devai.

Ja pacientam konstatē aminotransferāžu paaugstināšanos līdz ≤5 x NAR, ko pavada simptomi vai hiperbilirubinēmija, Esbriet lietošana jāpārtrauc un to šim pacientam atsākt nedrīkst.

Ja pacientam konstatē aminotransferāžu paaugstināšanos līdz >5 x NAR, Esbriet lietošana jāpārtrauc un to šim pacientam atsākt nedrīkst.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (t.i., B klase pēc Child-Pugh) pirfenidona iedarbība paaugstinājās par 60%. Pacientiem ar esošiem viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (t.i., A un B klase pēc Child-Pugh) Esbriet jālieto piesardzīgi, ņemot vērā iespējamo pirfenidona iedarbības pastiprināšanos. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitātes pazīmes, īpaši, ja pacienti vienlaicīgi saņem zināmu CYP1A2 inhibitoru (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu). Pētījumi par Esbriet lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav veikti, un pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Esbriet lietot nedrīkst (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fotosensitivitātes reakcija un izsitumi

Esbriet terapijas laikā jāizvairās no tiešas saules gaismas (tai skaitā kalnu saules spuldzes) vai samazināt šādu iedarbību līdz minimumam. Pacientiem jādod norādījumi katru dienu lietot saules aizsargkrēmu, valkāt apģērbu, kas aizsargā no saules stariem, un izvairīties no citu zāļu, kas izraisa fotosensitivitāti, lietošanas. Pacientiem jādod norādījumi ziņot par fotosensitivitātes reakcijas simptomiem vai izsitumiem savam ārstam. Nopietnas fotosensitivitātes reakcijas ir retas. Vieglas un vidēji smagas fotosensitivitātes reakcijas vai izsitumu gadījumā var būt nepieciešama devas pielāgošana vai īslaicīga terapijas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Angioedēma

Saistībā ar Esbriet lietošanu pēcreģistrācijas periodā bijuši ziņojumi par angioedēmu (dažkārt nopietnu), piemēram, sejas, lūpu un/vai mēles pietūkumu, kas var būt saistīts ar apgrūtinātu elpošanu vai sēkšanu. Tāpēc pacientiem, kuriem pēc Esbriet lietošanas rodas angioedēmas pazīmes vai

simptomi, ārstēšana ir nekavējoties jāpārtrauc. Pacienti ar angioedēmu jāārstē atbilstoši aprūpes standartiem. Esbriet nedrīkst lietot pacientiem, kuriem anamnēzē ir angioedēma saistībā ar Esbriet lietošanu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Reibonis

Pacientiem, kuri lieto Esbriet, ir ziņots par reiboni. Tāpēc pacientiem būtu jāzina, kā viņi reaģē uz šīm zālēm, pirms iesaistīšanās aktivitātēs, kurām nepieciešama prāta modrība vai koordinācija (skatīt 4.7. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos lielākajai daļai pacientu, kuriem bija reibonis, tas bija tikai viens atsevišķs gadījums, un lielākā daļa gadījumu atrisinājās vidēji 22 dienu laikā. Ja reibonis saglabājas vai tā smaguma pakāpe palielinās, var būt nepieciešama devas pielāgošana vai pat Esbriet lietošanas pārtraukšana.

Nogurums

Pacientiem, kuri lieto Esbriet, ir ziņots par nogurumu. Tāpēc pacientiem būtu jāzina, kā viņi reaģē uz šīm zālēm, pirms iesaistīšanās aktivitātēs, kurām nepieciešama prāta modrība vai koordinācija (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Ķermeņa masas zudums

Pacientiem, kuri ārstēti ar Esbriet, ir ziņots par ķermeņa masas zudumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstiem jākontrolē pacienta ķermeņa masa, un attiecīgos gadījumos jāiesaka palielināt uzņemto kaloriju daudzumu, ja ķermeņa masas zudumu uzskata par klīniski nozīmīgu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aptuveni 70-80% pirfenidona metabolizē CYP1A2, ar nelielu citu CYP izoenzīmu, ieskaitot CYP2C9, 2C19, 2D6 un 2E1, iesaistīšanos.

Greipfrūtu sulas lietošana ir saistīta ar CYP1A2 inhibīciju, un tāpēc pirfenidona terapijas laikā no tās būtu jāizvairās.

Fluvoksamīns un CYP1A2 inhibitori

1. fāzes pētījumā vienlaicīgas Esbriet un fluvoksamīna (spēcīgs CYP1A2 inhibitors ar inhibējošu iedarbību uz citiem CYP izoenzīmiem [CYP2C9, 2C19, un 2D6]) lietošanas rezultātā nesmēķētājiem četrkārtīgi paaugstinājās pirfenidona iedarbība.

Esbriet kontrindicēts pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto fluvoksamīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pirms Esbriet terapijas uzsākšanas fluvoksamīna lietošana jāpārtrauc, un no tās jāizvairās Esbriet terapijas laikā samazināta pirfenidona klīrensa dēļ. Pirfenidona terapijas laikā jāizvairās no citām terapijām, kas ir gan CYP1A2, gan vēl viena vai vairāku citu CYP izoenzīmu, kas piedalās pirfenidona metabolismā, (piemēram, CYP2C9, 2C19, un 2D6) inhibitori.

In vitro un in vivo ekstrapolācijas liecina, ka spēcīgiem un selektīviem CYP1A2 inhibitoriem (piemēram, enoksacīns) piemīt potenciāls aptuveni divkārtīgi līdz četrkārtīgi paaugstināt pirfenidona iedarbību. Ja nevar izvairīties no vienlaicīgas Esbriet un spēcīga un selektīva CYP1A2 inhibitora lietošanas, pirfenidona deva jāsamazina līdz 801 mg dienā (267 mg trīs reizes dienā). Pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas ar Esbriet terapiju saistītas nevēlamās blakusparādības. Ja nepieciešams, Esbriet lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga Esbriet un 750 mg ciprofloksacīna (vidēji spēcīgs CYP1A2 inhibitors) lietošana par 81% palielināja pirfenidona iedarbību. Ja nevar izvairīties no 750 mg devas ciprofloksacīna divas reizes dienā lietošanas, pirfenidona deva jāsamazina līdz 1602 mg dienā (534 mg trīs reizes dienā). Esbriet jālieto piesardzīgi, ja ciprofloksacīnu lieto 250 mg vai 500 mg devā vienu vai divas reizes dienā.

Esbriet jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri saņem citu vidēji spēcīgu CYP1A2 inhibitoru terapiju (piemēram, amiodarons, propafenons).

Īpaša piesardzība jāievēro arī tad, ja CYP1A2 inhibitorus lieto vienlaicīgi ar viena vai vairāku citu CYP izoenzīmu, kas piedalās pirfenidona metabolismā, piemēram CYP2C9 (piemēram amiodarons, flukonazols), 2C19 (piemēram hloramfenikols) un 2D6 (fluoksetīns, paroksetīns), spēcīgiem inhibitoriem.

Cigarešu smēķēšana un CYP1A2 inducētāji

1. fāzes mijiedarbības pētījuma tika izvērtētā cigarešu smēķēšanas (CYP1A2 inducētājs) ietekme uz pirfenidona farmakokinētiku. Smēķētājiem pirfenidona iedarbība bija 50% no nesmēķētāju grupā novērotās. Smēķēšanai piemīt spēja inducēt aknu enzīmu veidošanos, un līdz ar to palielinās zāļu klīrenss un samazinās iedarbība. Pamatojoties uz novēroto saistību starp cigarešu smēķēšanu un to spēju inducēt CYP1A2, Esbriet terapijas laikā jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP1A2 inducētāju, ieskaitot smēķēšanu, lietošanas. Pacientus jāmudina pirfenidona terapijas laikā pārtraukt spēcīgu CYP1A2 inducētāju lietošanu un pārtraukt smēķēšanu.

Ja tiek lietoti vidēji spēcīgi CYP1A2 inducētāji (piem., omeprazols), vienlaicīgas lietošanas rezultāts teorētiski var būt pirfenidona līmeņa pazemināšanās plazmā.

Vienlaicīgas zāļu, kas darbojas kā gan CYP1A2, gan citu CYP izoenzīmu, kas piedalās pirfenidona metabolismā, inducētāji, lietošanas (piemēram, rifampicīns) rezultāts var būt pirfenidona līmeņa plazmā ievērojama pazemināšanās. Kad vien tas iespējams, no šādu zāļu lietošanas būtu jāizvairās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par Esbriet lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami.

Dzīvniekiem pirfenidona un/vai tā metabolīti šķērso placentu ar iespējamu pirfenidona un/ vai tā metabolītu uzkrāšanos augļūdeņos.

Lietojot lielas devas (≥1000 mg/kg/dienā), žurkām pagarinājās gestācijas laiks un samazinājās augļa dzīvotspēja.

Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Esbriet lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pirfenidons vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Pieejamie farmakokinētiskie dati par dzīvniekiem liecina par pirfenidona un/vai tā metabolītu izdalīšanos pienā ar iespējamu pirfenidona un/ vai tā metabolītu uzkrāšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku ar krūti barotam zīdainim.

Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar Esbriet jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no Esbriet terapijas mātei.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos nenovēroja negatīvu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Esbriet var izraisīt reiboni un nogurumu, kas var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tāpēc, ja ir šādi simptomi, pacientiem ieteicams ievērot piesardzību vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības Esbriet klīniskajos pētījumos, lietojot devu

2403 mg/dienā salīdzinājumā ar placebo, attiecīgi bija slikta dūša (32,4% , salīdzinot ar 12,2%), izsitumi (26,2%, salīdzinot ar 7,7%), caureja (18,8%, salīdzinot ar 14,4%), nogurums (18,5%, salīdzinot ar 10,4%), dispepsija (16,1%, salīdzinot ar 5,0%), anoreksija (11,4%, salīdzinot ar 3,5%), galvassāpes (10,1%, salīdzinot ar 7,7%), un fotosensitivitātes reakcija (9,3%, salīdzinot ar 1,1%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Esbriet drošums ir vērtēts klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās 1650 brīvprātīgie un pacienti. Vairāk nekā 170 pacienti pētīti atklātos pētījumos vairāk nekā piecus gadus, un daži pat līdz 10 gadiem.

1. tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots ar biežumu ≥2% 623 pacientiem, kuri saņēma ieteicamo Esbriet devu 2403 mg/dienā trīs apvienotos pivotālos 3. fāzes pētījumos. Pēcreģistrācijas perioda blakusparādības arī ir norādītas 1. tabulā. Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju (OSK), un katrā biežuma grupā [ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000)] nevēlamās blakusparādības sakārtotas nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības atbilstoši OSK un MedDRA biežuma iedalījumam

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Augšējo elpceļu infekcija, urīnceļu infekcija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti

Agranulocitoze1

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Angioedēma1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās, ēstgribas samazināšanās

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Reiboņi, miegainība, garšas sajūtas izmaiņas, letarģija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Karstuma viļņi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus, produktīvs klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Dispepsija, slikta dūša, caureja

Bieži

Gastroezofageālā atviļņa slimība, vemšana, vēdera uzpūšanās, diskomforts

 

vēdera apvidū, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšējā daļā, diskomforts kuņģa

 

apvidū, gastrīts, aizcietējumi, gāzu uzkrāšanās

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināts ALAT, paaugstināts ASAT, paaugstināts gamma

 

glutamiltransferāzes līmenis

Reti

Paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis serumā kombinācijā ar paaugstinātu

 

ALAT un ASAT1

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Fotosensitivitātes reakcija, izsitumi

Bieži

Nieze, eritēma, ādas sausums, eritematozi izsitumi, makulozi izsitumi, niezoši

 

izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Mialģija, artralģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Astēnija, ar sirdsdarbību nesaistītas sāpes krūšu apvidū

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži

Saules apdegumi

1.Identificētas pēcreģistrācijas novērošanas laikā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pieredze pārdozēšanas gadījumos ir ierobežota. Daudzkārtējas pirfenidona devas, sasniedzot kopējo devu 4806 mg/dienā, tika dotas kā sešas 267 mg kapsulas trīs reizes dienā veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem 12 dienu devas paaugstināšanas periodā. Nevēlamās blakusparādības bija vieglas, pārejošas un atbilstošas biežāk ziņotajām pirfenidona nevēlamajām blakusparādībām.

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, jānodrošina atbalstoša medicīniskā aprūpe, kas ietver organisma stāvokļa galveno rādītāju kontroli un pacienta klīniskā stāvokļa rūpīgu novērošanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, citi imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AX05.

Pirfenidona darbības mehānisms nav pilnībā noskaidrots. Tomēr esošie dati liecina, ka dažādās in vitro sistēmās un plaušu fibrozes dzīvnieku modeļos (bleomicīna un transplantāta izraisīta fibroze) pirfenidonam ir gan antifibrotiska, gan pretiekaisuma iedarbība.

IPF ir hroniska fibriotiska un iekaisuma plaušu slimība, ko ietekmē iekaisumu veicinošu citokīnu sintēze un izdalīšanās, ieskaitot audzēja nekrozes faktoru alfa (TNF-α) un interleikīnu-1–beta (IL-1β), un ir pierādīts, ka pirfenidons samazina iekaisuma šūnu uzkrāšanos kā atbildes reakciju uz dažādiem izraisītājiem.

Pirfenidons samazina fibroblastu proliferāciju, ar fibrozi saistīto proteīnu un citokīnu ražošanu, kā arī paaugstinātu ārpusšūnu matriksa biosintēzi un uzkrāšanos kā atbildes reakciju uz citokīna augšanas faktoriem, piemēram, augšanu transformējošo faktoru beta (TGF-β) un no trombocītiem iegūtu augšanas faktoru (PDGF).

Klīniskā efektivitāte

Esbriet klīniskā efektivitāte ir pētīta četros 3. fāzes, daudzcentru, randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar IPF. Trīs no 3. fāzes pētījumiem (PIPF-004, PIPF-006 un PIPF-016) bija starptautiski, un viens (SP3) tika veikts Japānā.

PIPF-004 un PIPF-006 salīdzināja Esbriet 2403 mg/dienā terapiju ar placebo. Pētījumu plānojums bija gandrīz identisks, ar dažiem izņēmumiem, iekļaujot vidējas devas grupu (1197 mg/dienā) PIPF-004. Abos pētījumos terapiju nozīmēja trīs reizes dienā vismaz 72 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija procentuālās prognozētās forsētās vitālās kapacitātes (FVC) izmaiņas no sākotnējā rādītāja līdz 72. nedēļai.

Pētījumā PIPF-004 procentuālā prognozētā FVC samazināšanās no sākotnējā rādītāja 72. terapijas nedēļā būtiski samazinājās pacientiem, kuri saņēma Esbriet (N=174) salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (N=174; p=0,001, kategoriju ANCOVA). Esbriet terapija arī būtiski pazemināja procentuālās prognozētās FVC samazināšanos no sākotnējā rādītāja 24. nedēļā (p=0,014), 36. nedēļā (p<0,001), 48. nedēļā (p<0,001) un 60. nedēļā (p<0,001). 72. nedēļā procentuālā prognozētā FVC samazināšanos ≥10% no sākotnējā rādītāja (sliekšņa vērtība, kas norāda uz mirstības risku IPF dēļ) novēroja 20% pacientu, kuri saņēma Esbriet salīdzinājumā ar 35%, kuri saņēma placebo (2. tabula).

2. tabula. Procentuālās prognozētās FVC izmaiņu no sākotnējā rādītāja līdz 72. nedēļai kategoriju novērtējums PIPF-004 pētījumā

 

Pirfenidons

Placebo

 

2403 mg/dienā

 

(N = 174)

(N = 174)

Samazināšanās ≥10% vai nāve, vai plaušu

35 (20%)

60 (34%)

transplantācija

 

 

Samazināšanās mazāk par 10%

97 (56%)

90 (52%)

 

 

 

Samazināšanās nav (FVC izmaiņas >0%)

42 (24%)

24 (14%)

 

 

 

Kaut gan attiecībā uz izmaiņām no sākotnējā rādītāja līdz 72. nedēļai nebija atšķirības noietajā attālumā sešu minūšu iešanas testā (6MWT) pacientiem, kuri saņēma Esbriet, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo, atbilstoši iepriekš noteiktajai kategoriju ANCOVA, ad hoc analīzē 37% pacientu, kuri saņēma Esbriet, uzrādīja ≥50 m samazināšanos attiecībā uz 6MWT distanci, salīdzinājumā ar 47% pacientu, kuri saņēma placebo PIPF-004 pētījumā.

PIPF-006 pētījumā Esbriet terapija (N=171) nepazemināja procentuālās prognozētās FVC samazināšanos no sākotnējā rādītāja līdz 72. nedēļai salīdzinājumā ar placebo (N=173; p=0,501). Taču Esbriet terapija pazemināja procentuālās prognozētās FVC samazināšanos 24. nedēļā (p<0,001), 36. nedēļā (p=0,011) un 48. nedēļā (p=0,005). 72. nedēļā FVC samazināšanos ≥10% novēroja 23% pacientu, kuri saņēma Esbriet, un 27% pacientu, kuri saņēma placebo (3. tabula).

3. tabula. Procentuālās prognozētās FVC izmaiņu no sākotnējā rādītāja līdz 72. nedēļai kategoriju novērtējums PIPF-006 pētījumā

 

Pirfenidons

Placebo

 

2403 mg/dienā

 

(N = 171)

(N = 173)

Samazināšanās ≥10% vai nāve, vai plaušu

39 (23%)

46 (27%)

transplantācija

 

 

Samazināšanās mazāk par 10%

88 (52%)

89 (51%)

 

 

 

Samazināšanās nav (FVC izmaiņas >0%)

44 (26%)

38 (22%)

 

 

 

6MWT distances samazināšanās no sākotnējā stāvokļa līdz 72. nedēļai PIPF-006 pētījumā bija ievērojami pazemināta salīdzinājumā ar placebo (p<0,001, kategoriju ANCOVA). Papildus ad hoc analīzes ietvaros 6MWT distances samazināšanos ≥50 m novēroja 33% pacientu, kuri saņēma Esbriet salīdzinājumā ar 47% pacientu, kuri saņēma placebo PIPF-006 pētījumā.

PIPF-004 un PIPF-006 pētījumu dzīvildzes apvienotajā analīzē mirstības rādītājs Esbriet

2403 mg/dienā grupā bija 7,8% salīdzinājumā ar 9,8% placebo grupā (RA 0,77 [95% TI, 0,47–1,28]).

PIPF-016 pētījumā salīdzināja Esbriet 2403 mg/dienā terapiju ar placebo. Zāles lietoja trīs reizes dienā 52 nedēļas. Primārais mērķa kritērijs bija procentuālās prognozētās FVC izmaiņas no sākotnējā rādītāja līdz 52. nedēļai. Kopumā 555 pacientiem sākotnējā procentuālā prognozētā FVC un %DLCO mediāna bija attiecīgi 68% (diapazons: 48-91%) un 42% (diapazons: 27-170%). Diviem procentiem pacientu procentuālā prognozētā FVC bija mazāka par 50% un 21% pacientu procentuālā prognozētā %DLCO bija mazāka par 35% no sākotnējā rādītāja.

PIPF-016 pētījumā procentuālās prognozētās FVC samazināšanās no sākotnējā rādītāja 52. terapijas nedēļā bija būtiski zemāka pacientiem, kuri saņēma Esbriet (N=278), salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo (N=277; p<0,000001, kategoriju ANCOVA). Esbriet terapija arī būtiski pazemināja procentuālās prognozētās FVC samazināšanos no sākotnējā rādītāja 13. nedēļā (p<0,000001), 26. nedēļā (p<0,000001) un 39. nedēļā (p=0,000002). 52. nedēļā procentuālās prognozētās FVC samazināšanos no sākotnējā rādītāja ≥10% vai nāvi novēroja 17% pacientu, kuri saņēma Esbriet, un 32% pacientu, kuri saņēma placebo (4. tabula).

4. tabula. Procentuālās prognozētās FVC izmaiņu no sākotnējā rādītāja līdz 52. nedēļai kategoriju novērtējums PIPF-016 pētījumā

 

Pirfenidons

Placebo

 

2403 mg/dienā

 

(N = 278)

(N = 277)

Samazināšanās ≥10% vai nāve

46 (17%)

88 (32%)

 

 

 

Samazināšanās mazāk par 10%

169 (61%)

162 (58%)

 

 

 

Samazināšanās nav (FVC izmaiņas >0%)

63 (23%)

27 (10%)

Noietās distances samazināšanās 6MWT no sākotnējā rādītāja līdz 52. nedēļai bija ievērojami pazemināta pacientiem, kuri saņēma Esbriet salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo PIPF- 016 pētījumā (p=0,036, kategoriju ANCOVA); 26% pacientu, kuri saņēma Esbriet, novēroja 6MWT distances samazināšanos ≥50 m salīdzinājumā ar 36% pacientu, kuri saņēma placebo.

Iepriekš noteiktā apvienotā PIPF-016, PIPF-004 un PIPF-006 pētījumu analīzē 12. mēnesī jebkura cēloņa mirstība bija nozīmīgi zemāka Esbriet 2403 mg/dienā grupā (3,5%, 22 no 623 pacientiem), salīdzinājumā ar placebo (6,7%, 42 no 624 pacientiem), izraisot 48% jebkura cēloņa mirstības riska pazemināšanos pirmajos 12 mēnešos (RA 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, log-rank tests).

Pētījumā (SP3), kurā piedalījās Japānas pacienti, salīdzināja pirfenidonu 1800 mg/dienā (salīdzināms ar 2403 mg/dienā ASV un Eiropas populācijās PIPF-004/006 pamatojoties uz standartizāciju pēc ķermeņa masas) ar placebo (attiecīgi N=110, N=109). Pirfenidona terapija būtiski pazemināja vitālās kapacitātes (VC) samazināšanos 52. nedēļā (primārais mērķa kritērijs) salīdzinājumā ar placebo (attiecīgi -0,09±0,02 l, salīdzinot ar -0,16±0,02 l, p=0,042).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Esbriet visās pediatriskās populācijas apakšgrupās saskaņā ar pediatriskās izpētes plāna (PIP) lēmumu P/129/2008 attiecībā uz IPF (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot Esbriet kapsulas ar uzturu, būtiski samazinās Cmax (par 50%), un ietekme ir mazāka uz AUC salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā. Pēc vienas 801 mg devas iekšķīgas lietošanas veseliem gados vecākiem pieaugušiem brīvprātīgajiem (50-66 gadus veciem) pēc ēšanas pirfenidona uzsūkšanās palēninājās, bet AUC pēc ēšanas bija aptuveni 80-85% no AUC, kas tika novērots tukšā dūšā. Bioekvivalence tika pierādīta tukšā dūšā, salīdzinot 801 mg tableti ar trim 267 mg kapsulām. Paēdušā stāvoklī 801 mg tablete atbilda bioekvivalences kritērijiem, ņemot vērā AUC mērījumus, salīdzinājumā ar kapsulām, bet Cmax 90% ticamības intervāls (108,26% – 125,60%) nedaudz pārsniedza standarta bioekvivalences augšējo robežvērtību (90% TI: 80,00% - 125,00%). Uztura ietekme uz perorāli lietota pirfenidona AUC bija līdzīga tablešu un kapsulu zāļu formai. Salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, abu zāļu formu lietošana kopā ar uzturu samazināja pirfenidona Cmax – Esbriet tabletes samazināja Cmax nedaudz mazāk (par 40%) nekā Esbriet kapsulas (par 50%). Pacientiem, kuri lietoja zāles pēc ēšanas salīdzinājumā ar grupu, kura lietoja zāles tukšā dūšā, retāk tika novērotas nevēlamās blakusparādības (slikta dūša un reibonis). Tādēļ ir ieteicams lietot Esbriet kopā ar uzturu, lai samazinātu sliktas dūšas un reiboņa sastopamību.

Pirfenidona absolūtā biopieejamība cilvēkiem nav noteikta.

Izkliede

Pirfenidons saistās ar cilvēka plazmas proteīniem, galvenokārt ar seruma albumīnu. Kopējā vidējā saistīšanās bija robežās no 50% līdz 58% koncentrācijā, kāda novērota klīniskajos pētījumos (no

1 līdz 100 μg/ml). Vidējais šķietamais perorālais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir aptuveni 70 l, kas norāda, ka pirfenidona izkliede audos ir neliela.

Biotransformācija

Aptuveni 70-80% pirfenidona tiek metabolizēti ar CYP1A2 palīdzību, nedaudz iesaistoties citiem CYP izoenzīmiem, ieskaitot CYP2C9, 2C19, 2D6 un 2E1. In vitro un in vivo pētījumos līdz šim brīdim nav konstatēta nekāda galvenā metabolīta (5-karboksi-pirfenidons) aktivitāte, pat koncentrācijās vai devās, kas ievērojami pārsniedz koncentrāciju un devas, kas saistītas ar pirfenidona aktivitāti.

Eliminācija

Pirfenidona perorālais klīrenss ir vidēji piesātināms. Daudzkārtēju devu, devu diapazona maiņas pētījumā veseliem gados vecākiem pieaugušajiem, lietojot devas diapazonā no 267 mg līdz 1335 mg trīs reizes dienā, vidējais klīrenss samazinājās par aptuveni 25%, lietojot devas virs 801 mg trīs reizes dienā. Pēc vienas atsevišķas pirfenidona devas lietošanas veseliem gados vecākiem pieaugušajiem vidējais šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods bija aptuveni 2,4 stundas. Aptuveni 80% no perorāli lietotās pirfenidona devas izdalās urīnā 24 stundu laikā. Lielākā daļa pirfenidona izdalās kā 5-karboksi-pirfenidona metabolīts (>95% no tā tiek atgūts), un mazāk kā 1% pirfenidona izdalās urīnā neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Pirfenidona un 5-karboksi-pirfenidona metabolīta farmakokinētiku salīdzināja pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B kategorija pēc Child-Pugh) un pacientiem ar normālu aknu darbību. Rezultāti liecināja, ka pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pēc atsevišķas 801 mg pirfenidona devas (3 x 267 mg kapsula) lietošanas pirfenidona iedarbības palielināšanās vidēji bija 60%. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pirfenidons jālieto piesardzīgi, un pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas toksicitātes pazīmes, īpaši, ja pacienti vienlaicīgi saņem zināmu CYP1A2 inhibitoru (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Esbriet ir kontrindicēts smagu aknu darbības traucējumu un aknu slimības terminālā stadijā gadījumos (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nenovēroja klīniski būtiskas atšķirības pirfenidona farmakokinētikā salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Pamatviela tiek galvenokārt metabolizēta par 5-karboksi-pirfenidonu, un šī metabolīta farmakokinētika ir izmainīta pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Taču prognozētais metabolīta uzkrāšanās daudzums līdzsvara koncentrācijā nav farmakodinamiski svarīgs, jo terminālās eliminācijas pusperiods šiem pacientiem ir tikai 1 – 2 stundas. Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri saņem pirfenidonu, devas pielāgošana nav nepieciešama. Pirfenidona lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30ml/min) un nieru slimību terminālā stadijā, kad nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

Populācijas farmakokinētikas analīze no 4 pētījumiem, kuros piedalījās veseli pacienti vai pacienti ar nieru darbības traucējumiem, un viena pētījuma, kurā piedalījās IPF pacienti, neuzrādīja klīniski būtisku vecuma, dzimuma vai ķermeņa lieluma ietekmi uz pirfenidona farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos aknu masas palielināšanos novēroja pelēm, žurkām un suņiem; bieži kombinācijā ar centrilobulāru aknu šūnu hipertrofiju. Pēc terapijas pārtraukšanas novēroja stāvokļa atjaunošanos sākotnējā līmenī. Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un pelēm novēroja aknu audzēju sastopamības palielināšanos. Šī atrade attiecībā uz aknām ir atbilstoša aknu mikrosomālo enzīmu inducēšanai – iedarbībai, ko nenovēroja pacientiem, kuri saņem Esbriet. Uzskata, ka šī atrade nav attiecināma uz cilvēkiem.

Žurkām, kas saņēma 1500 mg/kg/dienā, kas ir 37 reizes augstāka deva salīdzinājumā ar cilvēku devu 2403 mg/dienā, novēroja statistiski nozīmīgu dzemdes audzēju gadījumu skaita palielināšanos. Mehānisma pētījumu rezultāti liecina, ka dzemdes audzēju gadījumi, iespējams, ir saistīti ar hroniskiem dopamīna mediētiem dzimumhormonu līdzsvara traucējumiem, kas saistīts ar sugai specifisku endokrīnu mehānismu žurkām, kas nav cilvēkiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi neliecināja par negatīvu ietekmi uz tēviņu un mātīšu fertilitāti vai postnatālo attīstību žurku pēcnācējiem, un nebija pierādījumu par teratogēnitāti žurkām

(1000 mg/kg/dienā) vai trušiem (300 mg/kg/dienā). Dzīvniekiem pirfenidons un/ vai tā metabolīti šķērso placentu, un iespējama pirfenidona un/ vai tā metabolītu uzkrāšanos augļūdeņos. Lietojot lielas devas (≥450 mg/kg/dienā), žurkām pagarinājās meklēšanās cikls un bieži bija neregulārs cikls. Lietojot lielas devas (≥1000 mg/kg/dienā), žurkām pagarinājās gestācijas periods un samazinājās augļa dzīvotspēja. Pētījumi ar žurkām laktācijas periodā liecina, ka pirfenidons un/vai tā metabolīti izdalās pienā ar iespējamu pirfenidona un/vai tā metabolītu uzkrāšanos pienā.

Pirfenidonam nebija mutagēnas vai genotoksiskas iedarbības standarta testu sērijās, un tas nebija mutagēns, veicot testus UV staru iedarbībā. Veicot testus UV staru iedarbībā, pirfenidonam bija pozitīvs rezultāts fotoklastogēnā testā Ķīnas kāmju plaušu šūnās.

Pēc perorālas pirfenidona lietošanas jūrascūciņām un UVA/UVB gaismas iedarbībā jūrascūciņām novēroja fototoksicitāti un kairinājumu. Fototoksisko bojājumu smaguma pakāpe samazinājās, lietojot saules aizsarglīdzekli.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Povidons K30

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Apvalks

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 Talks267 mg tablete

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

534 mg tablete

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

801 mg tablete

Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu un par atvēršanu liecinošu uzskrūvējamu vāciņu

Iepakojuma lielumi

267 mg apvalkotās tabletes

1 pudele, kas satur 21 apvalkotu tableti

2 pudeles, katrā pa 21 apvalkotu tableti (kopā 42 apvalkotas tabletes) 1 pudele, kas satur 90 apvalkotu tablešu

2 pudeles, katrā pa 90 apvalkotu tablešu (kopā 180 apvalkotu tablešu)

534 mg apvalkotās tabletes

1 pudele, kas satur 21 apvalkotu tableti

1 pudele, kas satur 90 apvalkotu tablešu

801 mg apvalkotās tabletes

1 pudele, kas satur 90 apvalkotu tablešu

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/667/005

EU/1/11/667/006

EU/1/11/667/007

EU/1/11/667/008

EU/1/11/667/009

EU/1/11/667/010

EU/1/11/667/011

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2011. gada 28. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 8. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas