Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eucreas (vildagliptin / metformin hydrochloride) – Zāļu apraksts - A10BD08

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEucreas
ATĶ kodsA10BD08
Vielavildagliptin / metformin hydrochloride
RažotājsNovartis Europharm Limited

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Eucreas 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Eucreas 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Eucreas 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 50 mg vildagliptīna (Vildagliptinum) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (Metformini hydrochloridum) (atbilst 660 mg metformīna).

Eucreas 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 50 mg vildagliptīna (Vildagliptinum) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (Metformini hydrochloridum) (atbilst 780 mg metformīna).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Eucreas 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Dzeltena, ovāla apvalkotā tablete ar slīpām malām, vienā pusē uzdruka “NVR” un otrā pusē “SEH”.

Eucreas 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Tumši dzeltena, ovāla apvalkotā tablete ar slīpām malām, vienā pusē uzdruka “NVR” un otrā pusē “FLO”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Eucreas ir indicēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai:

-Eucreas ir indicēts pieaugušo slimnieku ārstēšanai, kuri nevar sasniegt pietiekamu glikēmijas kontroli tikai ar maksimāli panesamo iekšķīgi lietojamo metformīna devu vai kuri ir jau ārstēti ar vildagliptīna un metformīna kombināciju atsevišķu tablešu veidā.

-Eucreas ir indicēts papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem (t.i. trīskāršai kombinētai terapijai) pieaugušajiem pacientiem, kuriem glikēmijas kontrole netiek panākta, lietojot metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumus.

-Eucreas ir indicēts papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm trīskāršai kombinētai terapijai kopā ar insulīnu, lai uzlabotu glikēmijas kontroli pieaugušajiem pacientiem, kuriem stabila insulīna deva un metformīns monoterapijā nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥90 ml/min)

Eucreas antihiperglikēmiskās terapijas deva jāpielago katram pacientam individuāli, pamatojoties uz jau lietoto zāļu dozēšans režīmu, efektivitāti un panesamību, ka arī nepārsniedzot vildagliptīna maksimālo ieteicamo dienas devu 100 mg. Eucreas lietošanu vajadzētu uzsākt ar 50 mg/850 mg vai 50 mg/1000 mg tabletēm divas reizes dienā, lietojot vienu tableti no rīta un otru vakarā.

-Pacientiem, kuriem maksimālās panesamās metformīna devas lietošana monoterapijā nenodrošina pietiekamu (glikēmijas) kontroli:

Eucreas sākumdevai vajadzētu nodrošināt 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg) plus jau lietotā metformīna deva.

-Pacientiem, kuriem tiek mainīta terapija no vildagliptīna un metformīna kā atsevišķu tablešu

vientaicīgas lietošanas:

Eucreas lietošanu vajadzētu uzsākt ar vildagliptīna un metformīna devām, kuras atbilst jau lietotajām.

-Pacientiem, kuriem divkārša kombinētā terapijā ar metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem nenodrošina pietiekamu (glikēmijas) kontroli:

Eucreas devām vajadzētu nodrošināt 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg) un metformīna devu, kura ir līdzīga lietotajai. Ja Eucreas tiek lietots kombinācijā ar

sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver mazāku devu lietošana.

-Pacientiem, kuriem divkārša kombinētā terapijā ar maksimālo panesamo metformīna devu un

insulīnu nenodrošina pietiekamu (glikēmijas) kontroli:

Eucreas devai vajadzētu nodrošināt 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg) un metformīna devu, kura ir līdzīga lietotajai.

Nav klīniskas pieredzes par vildagliptīna un metformīna drošību un efektivitāti, lietojot tos trīskāršā kombinētā terapijā ar tiazolidinedionu.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti (≥ 65 gadi)

Metformīns tiek izvadīts caur nierēm, un gados vecākiem pacientiem ir nosliece uz pavājinātu nieru darbību, tāpēc vecāka gadagājuma pacientiem, kuri lieto Eucreas, ir regulāri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos.

Kopējo maksimālo metformīna dienas devu vajadzētu sadalīt 2–3 dienas devās. Pacientiem ar GFĀ <60 ml/min pirms metformīna lietošanas sākšanas jāpārskata faktori, kas var palielināt laktacidozes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja nav pieejamas atbilstoša stipruma Eucreas, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.

GFĀ ml/min

Metformīns

Vildagliptīns

60-89

Maksimālā dienas deva ir 3 000 mg

Deva nav jāpielāgo.

 

Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver devas

 

 

samazināšana.

 

45-59

Maksimālā dienas deva ir 2 000 mg

Maksimālā kopējā dienas deva ir

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

50 mg.

 

maksimālās devas.

 

30-44

Maksimālā dienas deva ir 1 000 mg.

 

 

Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no

 

 

maksimālās devas.

 

<30

Metformīns ir kontrindicēts

 

Aknu darbības traucējumi

Eucreas nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tai skaitā tiem pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas alanīnaminotransferāzes (ALAT) vai aspartātaminotransferāzes (ASAT) līmenis vairāk kā 3 reizes pārsniedz augšējo normas robežu (ANR) (skatīt 4.3, 4.4 un

4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Eucreas nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem (< 18 gadi). Eucreas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (< 18 gadi) nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai.

Eucreas lietošana ēšanas laikā vai uzreiz pēc ēšanas var mazināt gastrointestinālos simptomus, kas saistīti ar metformīna lietošanu (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

Jebkurš no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā ketoacidoze)

Diabētiskā pre-koma

Smaga nieru mazspēja (GFĀ < 30 ml/min) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Akūti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību, piemēram:

dehidratācija,

smaga infekcija,

šoks,

intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Akūta vai hroniska slimība, kas var izraisīt audu hipoksiju, piemēram:

sirds vai elpošanas mazspēja,

nesen pārciests miokarda infarkts,

šoks.

Aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu)

Akūta alkohola intoksikācija, alkoholisms

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu)

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Eucreas nav insulīna aizstājējs pacientiem, kuriem ir vajadzīgs insulīns, un to nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu.

Laktacidoze

Laktacidoze ir ļoti reta, bet nopietna metaboliska komplikācija, ko visbiežāk novēro akūtas nieru darbības pavājināšanās, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.

Dehidratācijas (smagas caurejas vai vemšanas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas) gadījumā metformīna lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes speciālistu.

Pacientiem, kuri lieto metformīnu, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NSPL). Citi laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaikus lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc metformīna lietošana un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs (<7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (>5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un laktāta/piruvāta attiecību.

Jodu saturošas kontrastvielas ievadīšana

Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju, kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbība

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu). Metformīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar GFĀ <30 ml/min, un tā ir īslaicīgi jāpārtrauc, ja konstatēti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientus ar aknu darbības traucējumiem, tai skaitā tos pacientus, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas ALAT vai ASAT līmenis vairāk kā 3 reizes pārsniedz ANR, nedrīkst ārstēt ar Eucreas (skatīt 4.2., 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Aknu enzīmu līmeņa kontrole

Saistībā ar vildagliptīna lietošanu, retos gadījumos ziņots par aknu darbības traucējumiem (tai skaitā hepatītu). Šajos ziņojumos pacientiem novērotie aknu darbības traucējumi galvenokārt bija asimptomātiski un bez klīniskām komplikācijām; aknu funkcionālo testu (AFT) rezultāti normalizējās pēc terapijas pārtraukšanas. Pirms terapijas ar Eucreas uzsākšanas, lai noteiktu sākotnējo līmeni, ieteicams veikt AFT. Terapijas laikā ar Eucreas aknu funkcionālos testus ieteicams veikt ik pēc trim mēnešiem pirmajā gadā un periodiski pēc tam. Pacientiem, kuriem paaugstinās transamināžu līmenis,

jāveic otrs aknu funkcionālais tests, lai apstiprinātu atradi, un pēc tam šiem pacientiem bieži jāveic AFT, līdz novirze(-s) izzūd. Ja ASAT vai ALAT palielinās līdz 3 reizēm virs ANR vai vairāk, ieteicams pārtraukt ārstēšanu ar Eucreas. Pacientiem, kuriem attīstās dzelte vai citi simptomi, kas liecina par aknu darbības traucējumiem, jāpārtrauc Eucreas lietošana.

Pēc terapijas ar Eucreas pārtraukšanas un AFT rezultātu normalizēšanās, terapiju ar Eucreas atsākt nedrīkst.

Ādas bojājumi

Lietojot vildagliptīnu neklīniskajos toksikoloģijas pētījumos, ziņots par ādas bojājumiem, to vidū par pūšļu un čūlu veidošanos uz pērtiķu ekstremitātēm (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lai gan klīniskajos pētījumos netika novērota biežāka ādas bojājumu rašanās, ir maz pieredzes par lietošanu pacientiem ar diabētiskām ādas komplikācijām. Turklāt pēcreģistrācijas periodā tika saņemti ziņojumi par bulloziem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem. Tāpēc ieteicama regulāra diabēta slimnieku aprūpe, ādas bojājumu, piemēram, pūšļu un čūlu, rašanās pārbaude.

Akūts pankreatīts

Vildagliptīna lietošana ir saistīta ar akūta pankreatīta rašanas risku. Pacienti jāinformē par akūta pankreatīta raksturīgāko simptomu.

Ja ir aizdomas par pankreatītu, jāpārtrauc vildagliptīna lietošana; ja diagnoze akūts pankreatīts ir apstiprināta, nevajadzētu atsākt vildagliptīna lietošanu. Jāievēro piesardzība pacientiem ar akūtu pankreatītu anamnēzē.

Hipoglikēmija

Ir zināms, ka sulfonilurīnvielas atvasinājumi var izraisīt hipoglikēmiju. Pacienti, kuri lieto vildagliptīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, var būt pakļauti hipoglikēmijas riskam, tāpēc hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver iespēja lietot mazāku sulfonilurīnvielas atvasinājumu devu.

Ķirurģiskās operācijas

Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms operācijām ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju. Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti oficiāli mijiedarbības pētījumi ar Eucreas. Sekojošie dati atspoguļo pieejamo informāciju par mijiedarbību ar atsevišķām aktīvajām vielām.

Vildagliptīns

Vildagliptīnam ir maza iespēja izraisīt mijiedarbību ar vienlaikus lietotām zālēm. Vildagliptīns nav citohroma P (CYP) 450 enzīma substrāts un neinhibē un neinducē CYP 450 enzīmus, tāpēc tas nevarētu mijiedarboties ar aktīvajām vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, inhibitori vai induktori.

Rezultāti no klīniskajiem pētījumiem, kuros iekšķīgi lietojamie pretdiabēta līdzekļi pioglitazons, metformīns un gliburīds tika lietoti kombinācijā ar vildagliptīnu, neliecina par klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību mērķa populācijā.

Zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumos veseliem indivīdiem, lietojot digoksīnu (P-glikoproteīna substrāts) un varfarīnu (CYP2C9 substrāts) kopā ar vildagliptīnu, nav atklāta klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība.

Ar amlodipīnu, ramiprilu, valsartānu un simvastatīnu tika veikti zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumi veseliem indivīdiem. Šajos pētījumos pēc lietošanas vienlaikus ar vildagliptīnu klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika novērota. Tomēr tas nav noskaidrots mērķa populācijā.

Kombinācija ar AKE-inhibitoriem

Pacientiem, kuri vienlaikus lieto AKE-inhibitorus, ir iespējams paaugstināts angioedēmas risks (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Tāpat kā citām iekšķīgi lietojamām pretdiabēta zālēm, vildagliptīna hipoglikemizējošo darbību var mazināt noteiktas aktīvās vielas, to vidū tiazīdi, kortikosteroīdi, vairogdziedzera preparāti un simpatomimētiskie līdzekļi.

Metformīns

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Alkohols

Alkohola intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, jo īpaši badošanās, nepietiekama uztura vai aknu darbības traucējumu gadījumos.

Jodu saturošas kontrastvielas

Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to nedrīkst atsākt lietot ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Katjonu aktīvās vielas

Katjonu aktīvās vielas, kas tiek izvadītas nieru kanāliņu sekrēcijā (piemēram, cimetidīns), var mijiedarboties ar metformīnu, konkurējot par kopējām nieru kanāliņu transporta sistēmām, tādēļ var palēnināties metformīna eliminācija, kas var palielināt laktacidozes risku. Pētījums veseliem brīvprātīgajiem parādīja, ka cimetidīns, lietots pa 400 mg divreiz dienā, palielināja metformīna sistēmisko iedarbību (AUC) par 50%. Tāpēc, kad vienlaikus tiek lietotas nieru kanāliņu sekrēcijā izvadītas katjonu zāles, jāapsver stingra glikēmijas kontrole, devas pielāgošana ieteikto devu ietvaros un diabēta ārstēšanas koriģēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāļu kombinācijas, kuru lietošanas gadījumā nepieciešams ievērot piesardzību

Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram, NSPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai lietojot šīs zāles kombinācijā ar metformīnu, nepieciešams rūpīgi monitorēt nieru darbību.

Glikokortikoīdiem, beta-2 agonistiem un diurētikām pašiem piemīt iekšēja hiperglikēmiska aktivitāte. Pacients par to ir jāinformē un jāveic biežāka glikozes līmeņa kontrole asinīs, īpaši ārstēšanas sākumā. Ja nepieciešams, Eucreas deva vienlaicīgās terapijas laikā un pēc tās pārtraukšanas var būt jāpielāgo.

Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori var pazemināt glikozes līmeni asinīs. Ja nepieciešams, terapijas laikā ar citām zālēm un pēc tās pārtraukšanas jāpielāgo antihiperglikemizējošo zāļu deva.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pietiekami dati parEucreas lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Ar vildagliptīnu veiktie pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti lielās devās. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda metformīna reproduktīvo toksicitāti.Ar vildagliptīnu un metformīnu veikti pētījumi dzīvniekiem neliecina par teratogenitātes pazīmēm, bet ir toksiska ietekme uz augli mātītei toksiskās devās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Eucreas grūtniecības laikā nevajadzētu lietot.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par metformīna un vildagliptīna izdalīšanos pienā. Nav zināms, vai vildagliptīns izdalās cilvēka pienā, bet metformīns izdalās mātes pienā cilvēkam nelielā daudzumā. Dēļ iespējamā ar metformīnu saistītā jaundzimušā hipoglikēmijas riska un informācijas trūkuma par vildagliptīna lietošanu cilvēkiem, Eucreas nav ieteicams bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Nav veikti pētījumi par Eucreas ietekmi uz auglību cilvēkam (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuriem kā nevēlama blakusparādība var attīstīties reibonis, jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Ar Eucreas nav veikti terapeitiski klīniski pētījumi. Tomēr ir pierādīta Eucreas bioekvivalence ar vienlaikus lietotu vildagliptīnu un metformīnu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šeit sniegtie dati attiecas uz vienlaicīgu vildagliptīna un metformīna lietošanu, kad vildagliptīns tika pievienots metformīna terapijai. Nav bijuši pētījumi, kad metformīns tiktu pievienots vildagliptīnam.

Drošuma profila kopsavilkums

Vairums blakusparādību bija vieglas un pārejošas, ārstēšana nebija jāpārtrauc. Netika atklāta nekāda sakarība starp blakusparādībām un vecumu, etnisko piederību, lietošanas ilgumu vai dienas devu.

Saistībā ar vildagliptīna lietošanu, retos gadījumos ziņots par aknu darbības traucējumiem (tai skaitā hepatītu). Šajos ziņojumos pacientiem novērotie aknu darbības traucējumi galvenokārt bija asimptomātiski un bez klīniskām komplikācijām; aknu funkcionālo testu rezultāti normalizējās pēc terapijas pārtraukšanas. Dati no kontrolētiem monoterapijas un papildterapijas pētījumiem, kas ilga līdz pat 24 nedēļām, ALAT vai ASAT paaugstināšanās 3 reizes virs ANR (ko klasificē kā vismaz 2 secīgos mērījumos esošu vai terapijas beigu vizītē novērotu) biežums bija 0,2%, 0,3% un 0,2%, lietojot attiecīgi 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā, 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā un salīdzinošu terapiju. Šī transamināžu paaugstināšanās parasti bija asimptomātiska, neprogresējoša un nebija saistīta ar holestāzi vai dzelti.

Lietojot vildagliptīnu, ziņots par retiem angioedēmas gadījumiem – tikpat bieži kā salīdzinošajā terapijā. Par lielāko daļu gadījumu tika ziņots, kad vildagliptīns tika lietots kombinācijā ar AKE inhibitoru. Vairums gadījumu bija viegli izteikti, un traucējums izzuda, turpinot ārstēšanu ar vildagliptīnu.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri dubultmaskētos pētījumos saņēma vildagliptīnu monoterapijā un papildterapijā, norādītas tālāk pa orgānu sistēmu grupām un pēc absolūtā sastopamības biežuma. Blakusparādības, kas norādītas 5. tabulā, pamatojas uz Eiropas Savienībā apstiprinātā metformīna zāļu apraksta pieejamo informāciju. Sastopamība definēta kā ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādības, par kurām dubultmaskētos pētījumos ziņots pacientiem, kuri saņēma 100 mg vildagliptīna dienā kā papildterapiju metformīnam, salīdzinājumā ar placebo plus metformīnu (N=208)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hipoglikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Trīce

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Retāk

Nogurums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Slikta dūša

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Kontrolētos klīniskos pētījumos ar vildagliptīna 100 mg dienā plus metformīna kombināciju netika ziņots par lietošanas pārtraukšanu blakusparādību dēļ ne vildagliptīna 100 mg dienā plus metformīna, ne placebo plus metformīna terapijas grupās.

Klīniskajos pētījumos hipoglikēmiju novēroja bieži pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu kombinācijā ar metformīnu (1%), un retāk pacientiem, kuri saņēma placebo + metformīnu (0,4%). Vildagliptīna grupās par smagiem hipoglikēmijas gadījumiem netika ziņots.

Klīniskajos pētījumos, pievienojot vildagliptīnu 100 mg dienā metformīnam, nenovēroja ķermeņa masas izmaiņas salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (+0,2 kg vildagliptīna grupā un attiecīgi -1,0 kg placebo grupā).

Klīniskajos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, nekonstatēja citas blakusparādības vai citus neparedzētus riskus.

Kombinācija ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem

2. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri saņēma 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem

(N=157)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hipoglikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Reibonis, trīce

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Hiperhidroze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

BiežiAstēnija

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Netika ziņots par lietošanas pārtraukšanu blakusparādību dēļ vildagliptīna + metformīna + glimepirīda terapijas grupā salīdzinājumā ar 0,6% placebo + metformīna + glimepirīda terapijas grupā.

Hipoglikēmijas gadījumi tika novēroti bieži abās terapijas grupās (5,1% vildagliptīna + metformīna + glimepirīda terapijas grupā salīdzinājumā ar 1,9% placebo + metformīna + glimepirīda terapijas grupā). Tika ziņots par vienu smagas hipoglikēmijas gadījumu vildagliptīna grupā.

Ietekme uz vidējo ķermeņa masu pētījuma beigās bija neitrāla (+0,6 kg vildagliptīna grupā un –0,1 kg placebo grupā).

Kombinācija ar insulīnu

3. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri dubultmaskētos pētījumos dienā saņēma 100 mg vildagliptīna kombinācijā ar insulīnu (ar vai bez metformīna)

(N=371)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Pazemināts glikozes līmenis asinīs

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Galvassāpes, drebuļi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Slikta dūša, gastroezofageālā refluksa slimība

Retāk

Caureja, vēdera uzpūšanās

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Kontrolētos klīniskos pētījumos, lietojot vildagliptīnu 50 mg divas reizes dienā kombinācijā ar insulīnu, ar vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas, lietošanas pārtraukšanas gadījumu skaits blakusparādību dēļ bija 0,3% vildagliptīna terapijas grupā, un netika ziņots par lietošanas pārtraukšanu placebo terapijas grupā.

Hipoglikēmijas gadījumu biežums bija līdzīgs abās terapijas grupās (14,0% vildagliptīna grupā salīdzinājumā ar 16,4% placebo grupā). Par smagas hipoglikēmijas izpausmēm tika ziņots diviem pacientiem vildagliptīna grupā un 6 pacientiem placebo grupā.

Pētījuma beigās ietekme uz vidējo ķermeņa masu bija neitrāla (+0,6 kg salīdzinājumā ar sākuma vērtībām vildagliptīna grupā, un nekādu izmaiņu ķermeņa masas rādītājos placebo grupā).

Papildu informācija par fiksētā kombinētā preparāta atsevišķajām aktīvajām vielām

Vildagliptīns

4. tabula Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri saņēma 100 mg vildagliptīna dienā monoterapijas veidā dubultmaskētos pētījumos (N=1 855)

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti reti

Augšējo elpošanas ceļu infekcija

Ļoti reti

Nazofaringīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Hipoglikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Reibonis

Retāk

Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Perifēriska tūska

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk

Aizcietējums

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Artralģija

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Kopējais izstāšanās gadījumu skaits no kontrolētas monoterapijas pētījumiem blakusparādību dēļ pacientiem, kuri tika ārstēti ar vildagliptīnu pa 100 mg dienā (0,3%), nebija lielāks kā placebo (0,6%) vai salīdzinošu preparātu lietošanas gadījumā (0,5%).

Salīdzinošos kontrolētos monoterapijas pētījumos par hipoglikēmiju tika ziņots retāk - 0,4% (7 no 1 855) pacientu, kas tika ārstēti ar 100 mg vildagliptīna dienā, salīdzinot ar 0,2% (2 no 1 082) pacientu grupās, kas tika ārstētas ar aktīvu salīdzinošu preparātu vai placebo, un netika ziņots par nopietniem vai smagiem gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos, lietojot monoterapijā vildagliptīnu 100 mg dienā, nenovēroja ķermeņa masas izmaiņas salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (-0,3 kg vildagliptīna grupā un attiecīgi -1,3 kg placebo grupā).

Klīniskajos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, lietojot vildagliptīnu monoterapijā, nekonstatēja citas blakusparādības vai citus neparedzētus riskus.

Metformīns

5. tabula Metformīna blakusparādības

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti

B12 vitamīna uzsūkšanās samazināšanās un laktacidoze*

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Metāliska garša

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā un ēstgribas zudums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes vai hepatīts**

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti

Ādas reakcijas, piemēram, eritēma, nieze un nātrene

* B12 vitamīna uzsūkšanās samazināšanās ar līmeņa pazemināšanos serumā ilgstoši ar metformīnu ārstētiem pacientiem novērota ļoti reti. Ja pacientam tiek atklāta megaloblastiska anēmija, ieteicams apsvērt šādu etioloģiju.

**Ziņots par atsevišķiem aknu funkcionālo testu rezultātu noviržu gadījumiem vai hepatītu, kas izzuda pēc metformīna lietošanas pārtraukšanas.

Ar kuņģa-zarnu traktu saistītās nevēlamās blakusparādības visbiežāk attīstās uzsākot ārstēšanu un lielākajā daļā gadījumu izzuda ārstēšanas laikā. Lai novērstu šo blakusparādību rašanos, metformīnu ieteicams lietot 2 dienas devās kopā ar maltīti vai uzreiz pēc ēdienreizes. Arī lēna devas palielināšana var uzlabot kuņģa-zarnu trakta panesamību.

Pēcreģistrācijas pieredze

6. tabula Pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi

Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hepatīts (atgriezenisks līdz ar zāļu lietošanas pārtraukšanu)

 

Izmaiņas aknu funkcionālajos testos (atgriezeniski līdz ar zāļu

 

lietošanas pārtraukšanu)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi

Muskuļu sāpes

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi

Nātrene

 

Eksfoliatīvi un bulozi ādas bojājumi, tai skaitā bulozs pemfigoīds

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nav pieejami dati par Eucreas pārdozēšanu.

Vildagliptīns

Ir maz informācijas par vildagliptīna pārdozēšanu.

Simptomi

Informācija par iespējamiem vildagliptīna pārdozēšanas simptomiem iegūta no pieaugošu devu panesamības pētījuma veseliem indivīdiem, kuri lietoja vildagliptīnu 10 dienas. 400 mg devas lietošanas laikā bija trīs muskuļu sāpju gadījumi un atsevišķi vieglas un pārejošas parestēzijas, drudža, tūskas un pārejošas lipāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumi. 600 mg devas lietošanas laikā vienam indivīdam atklāja pēdu un roku tūsku un paaugstinātu kreatīna fosfokināzes (KFK), ASAT, C-reaktīvā proteīna (CRP) un mioglobīna līmeni. Trīs citiem indivīdiem attīstījās pēdu tūska ar parestēziju divos gadījumos. Visi simptomi un laboratorijas rezultātu novirzes pēc pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanas izzuda bez ārstēšanas.

Metformīns

Liela metformīna pārdozēšana (vai vienlaikus pastāvošs laktacidozes risks) var izraisīt laktacidozi, kas ir neatliekami stacionārā ārstējams medicīnisks stāvoklis.

Ārstēšana

Efektīvākais metformīna izvadīšanas paņēmiens ir hemodialīze. Taču vildagliptīnu nevar izvadīt hemodialīzē, lai gan nozīmīgāko hidrolīzes metabolītu (LAY 151) var. Ieteicama uzturoša ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles cukura diabēta ārstēšanai, perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu kombinācijas, ATĶ kods: A10BD08

Darbības mehānisms

Eucreas apvieno divus antihiperglikēmiskus līdzekļus ar papildinošu darbības mehānismu, kas uzlabo glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu – vildagliptīnu, saliņu darbības uzlabotāju grupas pārstāvi, un metformīna hidrohlorīdu, biguanīdu grupas pārstāvi.

Vildagliptīns, kurš pieder saliņu darbības uzlabotāju grupai, ir spēcīgs un selektīvs dipeptidil- peptidāzes-4 (DPP-4) inhibitors. Metformīns galvenokārt darbojas, samazinot endogēno glikozes veidošanu aknās.

Farmakodinamiskā iedarbība

Vildagliptīns

Vildagliptīns galvenokārt darbojas, inhibējot dipeptil-eptidāzi-4 (DPP-4) – enzīmu, kas nosaka inkretīna hormonu GLP-1 (glikagonam līdzīgā peptīda-1) un GIP (glikozes atkarīgā insulīntropiskā polipeptīda) šķelšanu.

Vildagliptīna lietošana izraisa strauju un pilnīgu DPP-4 aktivitātes inhibīciju, kas savukārt izraisa paaugstinātu inkretīna hormonu GLP-1 un GIP endogēno līmeni tukšā dūšā un pēc ēšanas.

Paaugstinot šo inkretīna hormonu endogēno līmeni, vildagliptīns palielina beta šūnu jutību pret glikozi, kas izraisa pastiprinātu no glikozes atkarīgo insulīna sekrēciju. Ārstēšana ar vildagliptīnu pa 50-100 mg dienā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nozīmīgi uzlaboja beta šūnu funkcijas marķierus, to vidū HOMA-β (Homeostasis Model Assessment –β), proinsulīna un insulīna attiecību un beta šūnu atbildreakcijas rādītājus bieži par paraugu izmantotā maltītes panesamības testā. Indivīdiem bez cukura diabēta (ar normālu glikēmiju) vildagliptīns nestimulē insulīna sekrēciju un nepazemina glikozes līmeni.

Paaugstinot endogēnā GLP-1 līmeni, vildagliptīns arī palielina alfa šūnu jutību pret glikozi, kas izraisa glikozei atbilstošāku glikagona sekrēciju.

Pastiprinātā insulīna/glikagona attiecības palielināšanās hiperglikēmijas laikā paaugstinātā inkretīna hormona līmeņa dēļ izraisa glikozes izstrādes mazināšanos aknās tukšā dūšā un pēc ēšanas, kas savukārt pazemina glikēmiju.

Zināmā paaugstinātā GLP-1 līmeņa ietekme uz kuņģa iztukšošanās palēnināšanu ārstēšanas laikā ar vildagliptīnu nav novērota.

Metformīns

Metformīns ir biguanīds ar antihiperglikēmisku iedarbību, kas pazemina gan bazālo, gan glikozes līmeni plazmā pēc ēšanas. Tas nestimulē insulīna sekrēciju, tāpēc neizraisa hipoglikēmiju vai nepalielina ķermeņa masu.

Metformīns var izraisīt glikozes līmeņa pazemināšanos triju mehānismu veidā:

-mazinot glikozes veidošanos aknās, inhibējot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi;

-muskuļos, mēreni pastiprinot jutību pret insulīnu, uzlabo perifēro glikozes iekļūšanu šūnās un izmantošanu;

-kavējot glikozes uzsūkšanos zarnās.

Metformīns stimulē intracelulāro glikogēna sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi un palielinot specifisku membrānas glikozes transportvielu (GLUT-1 un GLUT-4) tipu transportēšanas kapacitāti.

Neatkarīgi no ietekmes uz glikēmiju metformīnam ir labvēlīga ietekme uz lipīdu metabolismu cilvēkiem. Tas terapeitiskās devās pierādīts kontrolētos vidēji ilgos vai ilgstošos klīniskos pētījumos: metformīns pazemina kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu līmeni serumā.

Prospektīvais, nejaušinātais UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) pētījums parādījis ilgtermiņa intensīvas glikozes līmeņa kontroles labvēlīgo ietekmi 2. tipa cukura diabēta gadījumā. Rezultātu analīze pacientiem ar lieko ķermeņa masu, kuri ārstēti ar metformīnu pēc neveiksmīgas vienas pašas diētas ievērošanas, parādīja:

-nozīmīgu jebkādu ar cukura diabētu saistītu komplikāciju absolūtā riska mazināšanos metformīna grupā (29,8 gadījumi/1 000 pacientgados) salīdzinājumā tikai ar diētu

(43,3 gadījumi/1 000 pacientgados), p=0,0023 un salīdzinājumā ar apvienoto sulfonilurīnvielas atvasinājumu un insulīna monoterapijas grupu (40,1 gadījumi/1 000 pacientgados), p=0,0034;

-nozīmīgu absolūtā ar cukura diabētu saistītās mirstības riska samazināšanos: metformīnam 7,5 gadījumi/1 000 pacientgados, tikai diētai 12,7 gadījumi/1 000 pacientgados, p=0,017;

-nozīmīgu absolūtā kopējās mirstības riska samazināšanos: metformīnam

13,5 gadījumi/1 000 pacientgados salīdzinājumā tikai ar diētu 20,6 gadījumi/1 000 pacientgados (p=0,011) un salīdzinājumā ar apvienoto sulfonilurīnvielas atvasinājumu un insulīna monoterapijas grupu 18,9 gadījumi/1 000 pacientgados (p=0,021);

-nozīmīgu absolūtā miokarda infarkta riska samazināšanos: metformīnam

11 gadījumi/1 000 pacientgados, tikai diētai 18 gadījumi/1 000 pacientgados (p=0,01).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vildagliptīna pievienošana pacientiem, kuriem glikēmijas kontrole bija neapmierinoša, neskatoties uz ārstēšanu ar metformīna monoterapiju, pēc 6 ārstēšanas mēnešiem izraisīja papildus statistiski nozīmīgu vidējo HbA1c pazemināšanos salīdzinājumā ar placebo (atšķirība starp grupām bija –0,7% - -1,1% attiecīgi 50 mg un 100 mg vildagliptīna lietošanas gadījumā). Pacientu daļa, kuri sasniedza HbA1c pazemināšanos ≥ 0,7%, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija statistiski nozīmīgi lielāka abās vildagliptīna plus metformīna grupās (attiecīgi 46% un 60%), salīdzinot ar metformīna plus placebo grupu (20%).

24 nedēļas ilgā klīniskā pētījumā pacientiem, kuriem slimības kontrole netika panākta lietojot metformīnu (vidējā dienas deva: 2020 mg), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar pioglitazonu (30 mg vienreiz dienā). Pacientiem ar HbA1c sākumstāvoklī 8,4% vidējais samazinājums bija -0,9%, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, un -1,0%, pioglitazonu pievienojot metformīnam. Pacientiem, kuriem pioglitazonu pievienoja metformīnam, ķermeņa masa palielinājās vidēji par

+1,9 kg, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ķermeņa masa palielinājās vidēji par +0,3 kg, ja metformīnam pievienoja vildagliptīnu.

Klīniskajā pētījumā, kas ilga 2 gadus, pacientiem, kurus ārstēja ar metformīnu (vidējā dienas deva: 1894 mg), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar glimepirīdu (līdz 6 mg/dienā – vidējā deva 2 gadu laikā: 4,6 mg). Salīdzinot ar vidējo sākumstāvokļa HbA1c 7,3%, pēc viena gada ārstēšanas vidējais HbA1c samazinājums bija -0,4%, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, un -0,5% glimepirīdu pievienojot metformīnam. Ķermeņa masas izmaiņas bija -0,2 kg vildagliptīna grupā, salīdzinot ar +1,6 kg glimepirīda grupā. Hipoglikēmijas gadījumu skaits vildagliptīna grupā bija ievērojami zemāks (1,7%), salīdzinot ar glimepirīda grupu (16,2%). Sasniedzot pētījuma mērķuzstādījumu (2 gadi), abās terapijas grupās HbA1c vērtības atbilda sākotnējam līmenim un saglabājās atšķirības ķermeņa masas izmaiņu un hipoglikēmijas gadījumu biežuma rādītājos.

52 nedēļas ilgā klīniskā pētījumā pacientiem, kuriem slimības kontrole netika panākta lietojot metformīnu (sākumstāvokļa metformīna deva 1928 mg/dienā), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar gliklazīdu (vidējā dienas deva: 229,5 mg). Pēc 1 gada ārstēšanas vidējais HbA1c samazinājums bija -0,81%, lietojot metformīnu kopā ar vildagliptīnu (vidējā HbA1c sākumstāvokļa vērtība 8,4%), un -0,85%, lietojot metformīnu kopā ar gliklazīdu (vidējā HbA1c sākumstāvokļa vērtība 8,5%); līdzvērtīga efektivitāte netika statistiski apstiprināta (95% TI -0,11 – 0,20). Ķermeņa masas izmaiņas bija +0,1 kg vildagliptīna grupā salīdzinot ar +1,4 kg gliklazīda grupā.

24 nedēļas ilgā klīniskā pētījumā pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši medikamentozu ārstēšanu, izvērtēja vildagliptīna un metformīna fiksētas devas kombinācijas lietošanas efektivitāti sākotnējā ārstēšanā (devu pakāpeniski titrējot līdz 50 mg/500 mg divas reizes dienā vai 50 mg/1000 mg divas reizes dienā). Vildagliptīns/metformīns 50 mg/1000 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,82%, vildagliptīns/metformīns 50 mg/500 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,61%, metformīns 1000 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,36% un vildagliptīns 50 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,09%, salīdzinot ar vidējo HbA1c sākumstāvoklī 8,6%. Pacientiem ar HbA1c sākumstāvoklī ≥10,0% novēroja vēl lielāku samazinājumu.

Tika veikts 24 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums 318 pacientiem, lai izvērtētu vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) efektivitāti un drošumu kombinācijā ar metformīnu (≥1500 mg dienā) un glimepirīdu (≥4 mg dienā). Vildagliptīns kombinācijā ar metformīnu un glimepirīdu būtiski samazināja HbA1c, salīdzinot ar placebo. Pēc placebo koriģētais vidējais samazinājums no sākotnējās vidējās HbA1c vērtības 8,8% bija -0,76%.

Tika veikts 24 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums 449 pacientiem, lai izvērtētu vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) efektivitāti un drošumu kombinācijā ar stabilu bazālā vai jauktā insulīna devu (vidējā dienas deva 41 vienības) un vienlaicīgu metformīna lietošanu (N=276) vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas (N=173). Vildagliptīns kombinācijā ar insulīnu būtiski samazināja HbA1c, salīdzinot ar placebo. Kopējā pētījuma populācijā pēc placebo koriģētais vidējais samazinājums no sākotnējās vidējās HbA1c vērtības 8,8% bija -0,72%. Apakšgrupās, kurās pacienti tika ārstēti ar insulīnu ar vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas, pēc placebo koriģētais vidējais HbA1c samazinājums bija attiecīgi -0,63% un -0,84%. Kopējā pētījuma populācijā hipoglikēmijas gadījumu biežums bija attiecīgi 8,4% un 7,2% vildagliptīna un placebo grupās. Pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu, nenovēroja ķermeņa masas pieaugumu (+0,2 kg), kaut gan tiem, kuri saņēma placebo, novēroja ķermeņa masas samazinājumu (-0,7 kg).

Citā 24 nedēļas ilgā pētījumā pacientiem ar stipri progresējošu 2. tipa cukura diabētu un ar nepietiekamu (glikēmijas) kontroli, lietojot insulīnu (īsas vai garākas darbības, vidējā insulīna deva 80 SV/dienā), vidējā HbA1c samazinājuma statistiskā ticamība pēc vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) pievienošanas insulīnam bija lielāka, nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus insulīnu (0,5% salīdzinājumā ar 0,2%). Hipoglikēmijas gadījumu biežums bija mazāks vildagliptīna grupā nekā placebo grupā (22,9% salīdzinājumā ar 29,6%).

Sirds-asinsvadu risks

Veikta neatkarīgu un prospektīvu neatkarīgi izvērtētu sirds-asinsvadu notikumu meta analīze par 37 III un IV fāzes, līdz 2 gadu ilgiem monoterapijas un kombinētas terapijas klīniskiem pētījumiem (vidējais vildagliptīna iedarbības ilgums 50 nedēļas, salīdzinājuma zālēm – 49 nedēļas), kas pierādīja, ka ārstēšana ar vildagliptīnu nav saistīta ar paaugstinātu sirds-asinsvadu risku, salīdzinot ar salīdzinājuma zālēm. Neatkarīgi izvērtētu būtisku nevēlamu sirds-asinsvadu notikumu (MACE – major adverse cardiovascular events), ieskaitot akūtu miokarda infarktu, insultu vai kardiovaskulāru nāvi, bija līdzīgs vildagliptīnam salīdzinājumā ar kombinētu terapiju ar aktīvu vielu un placebo saturošām salīdzinājuma zālēm [Mantel–Haenszel riska attiecība (M-H RR) 0,82 (95% TI 0,61-1,11)]. MACE radās 83 no 9 599 (0,86%) ar vildagliptīnu ārstētiem pacientiem un 85 no 7 102 (1,2%) ar salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem. Katra atsevišķa MACE komponenta izvērtējums neuzrādīja palielinātu risku (līdzīga M-H RR). Par apstiprinātiem sirds mazspējas (SM) notikumiem, ko definēja kā SM, kuras gadījumā nepieciešama stacionēšana, vai no jauna radusies SM, ziņoja 41 (0,43%) ar vildagliptīnu ārstētiem pacientiem un 32 (0,45%) ar salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem, kuriem

M-H RR bija 1,08 (95% TI 0,68-1,70).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus vildagliptīnam kombinācijā ar metformīnu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Eucreas

Uzsūkšanās

Pierādīta bioekvivalence starp Eucreas trīs devās (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg un 50 mg/1000 mg) un nefiksēto vildagliptīna un metformīna hidrohlorīda tablešu kombināciju atbilstošās devās.

Uzturs neietekmē vildagliptīna uzsūkšanās apjomu un ātrumu no Eucreas. Metformīna uzsūkšanās apjoms un ātrums no Eucreas 50 mg/1000 mg bija samazināts, lietojot kopā ar uzturu, par ko liecina Cmax samazināšanās par 26%, AUC samazināšanās par 7% un aizkavētais Tmax (2,0–4,0 h).

Tālāk sniegtie apgalvojumi atspoguļo atsevišķu Eucreas aktīvo vielu farmakokinētiskās īpašības.

Vildagliptīns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā vildagliptīns ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot pēc 1,7 stundām. Uzturs nedaudz aizkavē laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā līdz 2,5 stundām, bet nemaina kopējo iedarbību (AUC). Vildagliptīna lietošana kopā ar uzturu izraisīja Cmax pazemināšanos (19%), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Tomēr pārmaiņu izteiktība nav klīniski nozīmīga, tāpēc vildagliptīnu var lietot gan kopā ar uzturu, gan atsevišķi. Absolūtā biopieejamība ir 85%.

Izkliede

Vildagliptīns maz saistās ar plazmas olbaltumiem (9,3%) un vienmērīgi izkliedējas starp plazmu un eritrocītiem. Vildagliptīna vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī pēc intravenozas ievadīšanas (Vss) ir 71 litrs, kas liecina par ekstravaskulāru izkliedi.

Biotransformācija

Metabolisms ir nozīmīgākais vildagliptīna eliminācijas ceļš cilvēkam, veidojot 69% no devas. Svarīgākais metabolīts (LAY 151) ir farmakoloģiski neaktīvs, tas ir cianīda daļas hidrolīzes produkts, kas veido 57% no devas, otrs ir amīda hidrolīzes produkts (4% no devas). Pamatojoties uz in vivo pētījumu žurkām bez DPP-4, DPP-4 ir daļēji iesaistīts vildagliptīna hidrolīzē. Vildagliptīnu

CYP 450 enzīmi nemetabolizē kvantitatīvi nosakāmā daudzumā, un, attiecīgi uzskata, ka vildagliptīna metabolisko klīrensu neietekmē lietošana vienlaikus ar CYP 450 inhibitoriem un/vai induktoriem. In vitro pētījumos pierādīts, ka vildagliptīns neinhibē/neinducē CYP 450 enzīmus. Tāpēc nav domājams, ka vildagliptīns ietekmēs vienlaikus lietoto CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vai CYP 3A4/5 metabolizēto zāļu metabolisko klīrensu.

Eliminācija

Pēc iekšķīgas [14C] vildagliptīna lietošanas aptuveni 85% devas tiek izvadīti urīnā un 15% devas tiek izvadīti izkārnījumos. Neizmainīta vildagliptīna izvadīšana caur nierēm ir 23% devas pēc iekšķīgas lietošanas. Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem indivīdiem vildagliptīna kopējais plazmas un nieru klīrenss ir attiecīgi 41 un 13 l/h. Vidējais eliminācijas pusperiods pēc intravenozas ievadīšanas ir aptuveni 2 stundas. Eliminācija pusperiods pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 3 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Vildagliptīna Cmax un laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes (AUC) terapeitisko devu robežās palielinās aptuveni atbilstoši devai.

Raksturojums pacientiem

Dzimums: starp vīriešu un sieviešu kārtas veseliem indivīdiem plašās vecuma robežās un ar dažādu ķermeņa masas indeksu (ĶMI) nav novērotas klīniski nozīmīgas vildagliptīna farmakokinētikas atšķirības. Vildagliptīna izraisīto DPP-4 inhibīciju dzimums neietekmē.

Vecums: veseliem vecāka gadagājuma indivīdiem (≥ 70 gadi) kopējā vildagliptīna (100 mg reizi dienā) iedarbība palielinājās par 32% ar 18% maksimālās koncentrācijas palielināšanos plazmā salīdzinājumā ar gados jaunākiem veseliem indivīdiem (18–40 gadi). Šīs pārmaiņas neuzskata par klīniski nozīmīgām, tomēr vildagliptīna izraisīto DPP-4 inhibīciju vecums neietekmē.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A-C) netika konstatētas klīniski nozīmīgas izmaiņas vildagliptīna iedarbībā (maksimums ~30%).

Nieru darbības traucējumi: indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem vildagliptīna kopējā iedarbība bija palielināta (Cmax 8–66%; AUC 32–134%) un kopējais organisma klīrenss bija samazināts salīdzinājumā ar indivīdiem ar normālu nieru darbību.

Etniskā piederība: ierobežots datu apjoms liecina, ka rasei nav nekādas nozīmīgas ietekmes uz vildagliptīna farmakokinētiku.

Metformīns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas metformīna devas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta aptuveni pēc 2,5 h. Absolūtā 500 mg metformīna tabletes biopieejamība veseliem indivīdiem ir aptuveni 50–60%. Pēc iekšķīgas devas lietošanas izkārnījumos izdalās 20–30% neabsorbētās frakcijas.

Pēc iekšķīgas lietošanas metformīna uzsūkšanās ir piesātināma un nepilnīga. Uzskata, ka metformīna uzsūkšanās farmakokinētika ir nelineāra. Parastajās metformīna devās un lietošanas shēmās līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24–48 h laikā un parasti ir mazāka nekā 1 µg/ml.

Kontrolētos klīniskos pētījumos maksimālais metformīna līmenis plazmā (Cmax) nepārsniedza 4 µg/ml, pat lietojot maksimālās devas.

Uzturs nedaudz aizkavē un samazina metformīna uzsūkšanās apjomu. Pēc 850 mg devas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā bija par 40% zemāka, AUC samazinājās par 25% un laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā paildzinājās par 35 minūtēm. Šīs samazināšanās klīniskā nozīme nav zināma.

Izkliede

Saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir nenozīmīga. Metformīns iekļūst eritrocītos. Vidējais izkliedes tilpums (Vd) variē no 63 līdz 276 litriem.

Biotransformācija

Metformīns tiek izvadīts neizmainītā veidā ar urīnu. Cilvēka organismā nav atklāti nekādi metabolīti.

Eliminācija

Metformīns tiek izdalīts renālas ekskrēcijas veidā. Metformīna nieru klīrenss ir > 400 ml/min, kas liecina, ka metformīns tiek izvadīts glomerulārajā filtrācijā un kanāliņu sekrēcijā. Pēc iekšķīgas devas lietošanas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 h. Ja ir traucēta nieru darbība, nieru klīrenss samazinās proporcionāli kreatinīnam, tādējādi pagarinās eliminācijas pusperiods, kas izraisa metformīna līmeņa paaugstināšanos plazmā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Līdz 13 nedēļām ilgi pētījumi dzīvniekiem veikti ar kombinētām Eucreas vielām. Netika atklāta nekāda jauna ar kombināciju saistīta toksicitāte. Tālāk sniegtie dati ir ar vildagliptīnu vai metformīnu atsevišķi veikto pētījumu atrades.

Vildagliptīns

Suņiem tika novērota intrakardiālo impulsu vadīšanas aizkavēšanās, bezefekta deva bija 15 mg/kg (7 reizes pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību, pamatojoties uz Cmax).

Žurkām un pelēm tika novērota putu alveolāro makrofāgu uzkrāšanās plaušās. Bezefekta deva žurkām bija 25 mg/kg (5 reizes pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību, pamatojoties uz AUC) un pelēm 750 mg/kg (142 reizes pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību).

Suņiem tika novēroti gastrointestināli simptomi, galvenokārt mīksti izkārnījumi, gļotaini izkārnījumi, caureja un, lietojot lielākas devas, arī asinis izkārnījumos. Bezefekta līmenis netika noskaidrots.

Vildagliptīns standarta in vitro un in vivo genotoksicitātes testos nebija mutagēns.

Auglības un agrīnās embrionālās attīstības pētījums žurkām neatklāja nekādus traucētas auglības, reproduktīvās uzvedības vai agrīnās embrionālās attīstības pazīmes vildagliptīna ietekmes dēļ. Embriofetālā toksicitāte tika novērtēta žurkām un trušiem. Žurkām tika novērota palielināta viļņainu ribu sastopamība apvienojumā ar samazinātiem mātes ķermeņa masas raksturlielumiem, bezefekta deva bija 75 mg/kg (10 reižu pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību). Trušiem samazināts augļu svars un skeleta pārmaiņas, kas liecina par attīstības aizkavēšanos, tika konstatētas tikai tad, ja bija smaga toksicitāte mātei, bezefekta deva bija 50 mg/kg (9 reizes pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību). Žurkām tika veikts pre- un postnatālās attīstības pētījums. Novirzes tika novērotas tikai saistībā ar toksisku ietekmi mātei ≥ 150 mg/kg un ietvēra pārejošu ķermeņa masas samazināšanos un samazinātu motorisko aktivitāti F1 paaudzei.

Divu gadu kancerogenitātes pētījums tika veikts žurkām, lietojot līdz 900 mg/kg devas iekšķīgi (aptuveni 200 reižu pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību maksimāli ieteiktajās devās). Netika novērota nekāda uz vildagliptīnu attiecināma audzēju sastopamības palielināšanās. Cits divu gadu kancerogenitātes pētījums tiks veikts pelēm, lietojot iekšķīgi līdz 1000 mg/kg devas. Tika novērota palielināta piena dziedzeru adenokarcinomu un hemangiosarkomu sastopamība, bezefekta deva bija attiecīgi 500 mg/kg (59 reizes pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību) un

100 mg/kg (16 reizes pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību). Uzskata, ka palielinātā šo audzēju sastopamība pelēm neliecina par nozīmīgu risku cilvēkam, ņemot vērā genotoksicitātes trūkumu vildagliptīnam un tā galvenajam metabolītam, audzēju rašanos tikai vienai sugai, un lielo sistēmiskās iedarbības koeficientu, kad tika novēroti audzēji.

13 nedēļu toksikoloģijas pētījumā Macaca sugas pērtiķiem ≥ 5 mg/kg dienas devas lietošanas gadījumā tika konstatēti ādas bojājumi. Tie vienmēr attīstījās uz ekstremitātēm (plaukstām, pēdām, ausīm un astes). 5 mg/kg dienas devas (aptuveni atbilst AUC kopējai iedarbībai cilvēkam, lietojot 100 mg devu) lietošanas gadījumā tika novērotas tikai bullas. Tās izzuda neskatoties uz ārstēšanas turpināšanu un nebija saistītas ar histopatoloģiskām novirzēm. Ādas atslāņošanās, ādas lobīšanās, kreveles un jēlumi uz astes ar atbilstošām histopatoloģiskām pārmaiņām tika konstatēti, lietojot

≥ 20 mg/kg dienā (aptuveni 3 reizes pārsniedz AUC kopējo iedarbību cilvēkam, lietojot 100 mg devu). Nekrotiski astes bojājumi tika novēroti, lietojot ≥ 80 mg/kg dienā. Ar 160 mg/kg dienā ārstētiem pērtiķiem ādas bojājumi 4 nedēļu atveseļošanās periodā neizzuda.

Metformīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par metformīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E 171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Makrogols 4000

Talks

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

PA/Alu/PVH/Alu: 2 gadi

PHTFE/PVH/Alu: 18 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā (blisterī), lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/Alumīnija (PA/Alu/PVH/Alu) blisters.

Pieejami iepakojumi pa 10, 30, 60, 120, 180 vai 360 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 120 (2 iepakojumi pa 60), 180 (3 iepakojumi pa 60) vai 360 (6 iepakojumi pa 60) apvalkotās tabletes.

Polihlorotrifluoretilēna (PHTFE)/PVH/Alu blisters.

Pieejami iepakojumi pa 10, 30, 60, 120, 180 vai 360 apvalkotajām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 120 (2 iepakojumi pa 60), 180 (3 iepakojumi pa 60) vai 360 (6 iepakojumi pa 60) apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi un tablešu stiprumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Eucreas 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

EU/1/07/425/001–006

EU/1/07/425/013–015

EU/1/07/425/019–024

EU/1/07/425/031–033

Eucreas 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

EU/1/07/425/007–012

EU/1/07/425/016–018

EU/1/07/425/025–030

EU/1/07/425/034–036

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 14. novembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 23. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas