Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eurartesim (piperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin) – Zāļu apraksts - P01BF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEurartesim
ATĶ kodsP01BF05
Vielapiperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin
RažotājsSigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Eurartesim 160 mg/20 mg apvalkotās tabletes.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 160 mg piperahīna tetrafosfāta (tetrahidrāta veidā; PQP) (piperaquine tetraphosphate) un 20 mg artenimola (artenimol).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Balta, garena, abpusēji izliekta, apvalkota tablete (izmērs 11,5 x 5,5 mm/biezums 4,4 mm) ar dalījuma līniju un vienā pusē marķēta ar burtiem „S” un „T”.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Eurartesim ir paredzēts nekomplicētas Plasmodium falciparum malārijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem, kuri sasnieguši vismaz 6 mēnešu vecumu un sver vismaz 5 kg.

Jāievēro oficiālie ieteikumi par pretmalārijas zāļu pareizu lietošanu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Eurartesim jālieto trīs dienas pēc kārtas katru dienu vienā un tajā pašā laikā, kopumā saņemot trīs devas.

Deva jāaprēķina, ņemot vērā ķermeņa masu, kā parādīts tālāk redzamajā tabulā.

Ķermeņa

Dienas deva (mg)

Tabletes stiprums un tablešu skaits vienā

 

 

masa (kg)

PQP

Artenimols

devā

 

 

 

 

 

 

no 5 līdz <7

½ x 160 mg/20 mg tablete

 

 

 

 

no 7 līdz <13

1 x 160 mg/20 mg tablete

 

 

 

 

no 13 līdz <24

1 x 320 mg/40 mg tablete

 

 

 

 

no 24 līdz <36

2 x 320 mg/40 mg tabletes

 

 

 

 

no 36 līdz <75

3 x 320 mg/40 mg tabletes

 

 

 

 

no 75 līdz 100

4 x 320 mg/40 mg tabletes

 

 

 

 

>100

Nav datu par ieteicamo devu pacientiem, kuri sver vairāk par 100 kg.

 

 

 

 

Ja pacientam sākas vemšana 30 minūšu laikā pēc Eurartesim lietošanas, vēlreiz jālieto pilna deva; ja vemšana sākas pēc 30–60 minūtēm, atkārtoti jālieto puse devas. Eurartesim devu atkārtoti drīkst dot tikai vienu reizi. Ja otrā deva tiek izvemta, jāsāk alternatīva pretmalārijas terapija.

Ja ir izlaista deva, zāles lieto uzreiz pēc tā konstatēšanas un turpina ieteikto režīmu, līdz pabeigts pilns ārstēšanas kurss.

Nav datu par otru ārstēšanas kursu.

12 mēnešu laikā nedrīkst dot vairāk par diviem Eurartesim kursiem (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Otru Eurartesim kursu nedrīkst nozīmēt divu mēnešu laikā pēc pirmā kursa piperahīna ilgā eliminācijas pusperioda dēļ (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Klīniskajos Eurartesim pētījumos netika iekļauti pacienti 65 gadu vecumā un vecāki, tādēļ ieteikumu par devām nav. Ņemot vērā iespējamo ar vecumu saistīto aknu un nieru funkciju samazināšanos, kā arī iespējamās sirds slimības (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu), zāles gados vecākiem cilvēkiem jānozīmē piesardzīgi.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Eurartesim lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nieru vai aknu mazspēju nav izvērtēta. Tādēļ šiem pacientiem Eurartesim ieteicams lietot piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Eurartesim drošums un efektivitāte, lietojot zīdaiņiem līdz 6 mēnešu vecumam un bērniem, kas vieglāki par 5 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami par šīm pediatriskajām apakšgrupām.

Lietošanas veids

Eurartesim jālieto perorāli starp ēdienreizēm, uzdzerot ūdeni.

Katra deva jālieto vismaz 3 stundas pēc pēdējās ēdiena uzņemšanas.

Trīs stundas pēc katras devas neko nedrīkst ēst.

Pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, piemēram, zīdaiņiem un maziem bērniem, Eurartesim var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni. Maisījums jāizdzer nekavējoties pēc sagatavošanas.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Smaga malārija (saskaņā ar PVO definīciju).

-Ģimenes anamnēzē bijusi pēkšņa nāve vai iedzimta QTc intervāla pagarināšanās.

-Zināma iedzimta QTc intervāla pagarināšanās vai kāds klīnisks stāvoklis, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu.

-Simptomātiska sirds aritmija anamnēzē vai klīniski nozīmīga bradikardija.

-Jebkurš aritmiju veicinošs kardiāls stāvoklis, piemēram, smaga hipertensija, kreisā kambara hipertrofija (ieskaitot hipertrofisko kardiomiopātiju) vai sastrēguma sirds mazspēja, ko pavada samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija.

-Elektrolītu līdzsvara traucējumi, jo īpaši hipokaliēmija, hipokalciēmija vai hipomagnēmija.

-Tādu zāļu lietošana, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu. Pie šīm zālēm pieder (bet ne tikai šīs minētās):

antiaritmiskie līdzekļi (piem., amiodarons, dizopiramīds, dofetilīds, ibutilīds, prokaīnamīds, hinidīns, hidrohinidīns, sotalols);

neiroleptiski līdzekļi (piem., fenotiazīni, sertindols, sultoprīds, hlorpromazīns, haloperidols, mezoridazīns, pimozīds vai tioridazīns), antidepresanti;

noteiktas pretmikrobu zāles, to skaitā zāles no šādām klasēm:

-makrolīdi (piem., eritromicīns, klaritromicīns),

-fluorhinoloni (piem., moksifloksacīns, sparfloksacīns),

-imidazola un triazola pretsēnīšu zāles,

-kā arī pentamidīns un sahinavīrs;

noteikti nesedatīvie prethistamīna līdzekļi (piem., terfenadīns, astemizols, mizolastīns);

cisaprīds, droperidols, domperidons, bepridils, difemanils, probukols, levometadils, metadons, mirtes (vinca) alkaloīdi, arsēna trioksīds.

-Nesena ārstēšana ar zālēm, kuras, kā zināms, pagarina QTc intervālu un kuras vēl aizvien var būt asinsritē laikā, kad sāk lietot Eurartesim (piem., meflohīns, halofantrīns, lumefantrīns, hlorohīns, hinīns un citas pretmalārijas zāles), ņemot vērā to eliminācijas pusperiodu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Eurartesim nedrīkst lietot smagas falciparum izraisītas malārijas ārstēšanai (skatīt 4.3. apakšpunktu) un, tā kā nav pietiekamu datu, to nedrīkst izmantot Plasmodium vivax, Plasmodium malariae vai

Plasmodium ovale izraisītas malārijas ārstēšanai.

Gadījumā, ja neveiksmīgas ārstēšanas vai jaunas malārijas infekcijas dēļ tiek sākta ārstēšana ar citu pretmalārijas līdzekli, jāpatur prātā garais piperahīna eliminācijas pusperiods (apmēram 22 dienas) (skatīt turpmāk tekstā un 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Piperahīns ir vājš CYP3A4 inhibitors. Piesardzību ieteicams ievērot gadījumos, kad Eurartesim lieto kopā ar zālēm, kurām ir mainīgas inhibīcijas, indukcijas vai konkurences par CYP3A4 īpašības, jo var mainīties dažu vienlaikus lietoto zāļu terapeitiskā un/vai toksiskā iedarbība.

Piperahīns ir arī CYP3A4 substrāts. Tika novērota piperahīna koncentrācijas plazmā vidēja pastiprināšanās (< 2 reizes), lietojot to kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, kā rezultātā potenciāli pastiprinājās iedarbība uz QTc intervāla pagarināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Vēl piperahīna ietekme var palielināties, ja to lieto līdztekus vājiem vai vidēji stipriem CYP3A4 inhibitoriem (piem., iekšķīgi lietojamiem kontracepcijas līdzekļiem). Tāpēc jāievēro piesardzība, ja Eurartesim lieto līdztekus kādam CYP3A4 inhibitoram, un jāapsver EKG pieraksts.

Tā kā nav datu par piperahīna farmakokinētiku, lietojot vairākas devas, tad pēc Eurartesim lietošanas sākšanas (t. i., pirmās devas) ikviena spēcīga CYP3A4 inhibitora lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Eurartesim nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja ir pieejami citi piemēroti un efektīvi pretmalārijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Tā kā kancerogenitātes pētījumu datu nav, un nav arī klīniskās pieredzes par atkārtotiem ārstēšanas kursiem cilvēkiem, 12 mēnešu laikā drīkst nozīmēt ne vairāk kā divus Eurartesim kursus (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz sirds repolarizāciju

Klīniskajos Eurartesim pētījumos ārstēšanas laikā iegūts ierobežots skaits EKG. Tās pierādīja, ka QTc pagarināšanās Eurartesim terapijas gadījumā notika biežāk un plašākā mērā, nekā lietojot salīdzinājuma zāles (detalizētāku informāciju par salīdzinājuma zālēm skatīt 5.1. apakšpunktā). Nevēlamo sirds blakusparādību analīze klīniskajos pētījumos parādīja, ka par tām biežāk ziņo pacientiem, kuri ārstēti ar Eurartesim, nekā pacientiem, kuri ārstēti ar salīdzinājuma pretmalārijas zālēm (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienā no diviem III fāzes pētījumiem ziņots, ka

3/767 pacientiem (0,4%) pirms trešās Eurartesim devas QTcF vērtība bija > 500 ms, bet salīdzinājuma grupā – nevienam.

Eurartesim spēju pagarināt QTc intervālu pētīja paralēlās veselu brīvprātīgo grupās, kurās katra deva tika uzņemta kopā ar augsta (~1000 kkal) vai zema (~400 kkal) tauku satura/enerģētiskās vērtības

ēdienu vai tukšā dūšā. Salīdzinot ar placebo, maksimālais vidējais QTcF pagarinājums trešajā Eurartesim lietošanas dienā attiecīgā devas režīmā bija 45,2, 35,5 un 21,0 msek. QTcF pagarinājums, kas tika novērots tukšā dūšā, ilga 4–11 stundas pēc pēdējās devas trešajā dienā. Vidējais QTcF pagarinājums, salīdzinot ar placebo, samazinājās līdz 11,8 msek. pēc 24 stundām un līdz 7,5 msek. pēc 48 stundām. Nevienai no veselajām pētāmajām personām, kuras saņēma zāles tukšā dūšā, nenovēroja QTcF garāku par 480 msek., vai tā pagarināšanos, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, kas pārsniegtu

60 msek. To pētāmo personu skaits, kurām QTcF pēc devas saņemšanas kopā ar zema tauku satura ēdienu pārsniedza 480 msek., bija 3 no 64, bet 10 personām no 64 QTcF vērtības šo slieksni pārsniedza pēc devas saņemšanas kopā ar augsta tauku satura ēdienu. Nevienai pētāmajai personai QTcF vērtība nevienā devas režīmā nepārsniedza 500 msek.

Ārstēšanas ar Eurartesim laikā pēc iespējas agrāk ir jāpieraksta EKG, un pacientiem, kuriem var būt augstāks ar QTc pagarināšanos saistīts aritmijas attīstības risks, jākontrolē EKG (skatīt tālāk tekstā).

Kad tas ir klīniski atbilstoši, jāapsver EKG pierakstīšana visiem pacientiem, pirms tiek saņemta pēdējā dienas deva no trim, un aptuveni 4–6 stundas pēc pēdējās devas, jo QTc intervāla pagarināšanās risks šajā laikā var būt visaugstākais (skatīt 5.2. apakšpunktu). QTc intervāli, kas pārsniedz 500 msek., ir saistīti ar izteiktu iespējami dzīvībai bīstamu ventrikulāru tahiaritmiju risku. Tādēļ turpmākās

24-48 stundas pacientiem, kuriem konstatēta šāda pagarināšanās, jākontrolē EKG. Šie pacienti nedrīkst saņemt nākamo Eurartesim devu, un viņiem jāuzsāk alternatīva pretmalārijas terapija.

Salīdzinājumā ar pieaugušiem vīriešiem, sievietēm un gados vecākiem pacientiem QTc intervāli ir garāki. Tādēļ viņi var būt jutīgāki pret QTc pagarinošu zāļu, piemēram, Eurartesim, iedarbību, tāpēc jābūt īpaši piesardzīgiem.

Pediatriskā populācija

Īpašu piesardzību ieteicams ievērot gadījumos, kad vemšana ir maziem bērniem, jo tad viņiem, visticamāk, radīsies elektrolītu līdzsvara traucējumi. Šie traucējumi var pastiprināt Eurartesim izraisīto QTc pagarinošo iedarbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu un nieru darbības traucējumi

Eurartesim lietošana nav izvērtēta pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nieru vai aknu mazspēju (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tā kā iespējama piperahīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanās, Eurartesim lietojot pacientiem ar dzelti un/vai vidēji smagu vai smagu nieru vai aknu mazspēju, ieteicams ievērot piesardzību un kontrolēt EKG un kālija līmeni asinīs.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Eurartesim ir kontrindicēts pacientiem, kuri jau lieto citas zāles, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu, jo pastāv farmakodinamiskās mijiedarbības risks, kas izraisa papildu iedarbību uz QTc intervālu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ierobežots skaits zāļu–zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumu ar Eurartesim tika veikti, piedaloties praktiski veseliem pieaugušajiem. Tātad zāļu–zāļu mijiedarbības iespējamības novērtējumu pamato gan pētījumi in vivo, gan pētījumi in vitro.

Eurartesim iedarbība uz vienlaikus lietotajām zālēm

Piperahīnu metabolizē CYP3A4, un tas ir šī enzīma inhibitors. Pēc Eurartesim perorālās formas un 7,5 mg perorālā midazolāma (CYP3A4 parauga substrāta) vienlaikus lietošanas tika konstatēts niecīgs midazolāma un tā metabolītu iespaida pieaugums (≤ 2 reizes) uz praktiski veselu pieaugušo cilvēku organismu. Vienu nedēļu pēc Eurartesim pēdējās devas lietošanas šāda kavējoša iedarbība vairs netika konstatēta. Tātad īpaša uzmanība jāpievērš zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, zālēm pret retrovīrusu un ciklosporīnam), ja tās lieto vienlaikus ar Eurartesim.

Dati no pētījumiem in vitro liecina, ka piperahīnu zemā pakāpē metabolizē CYP2C19, un tas ir arī šī enzīma inhibitors. Iespējama citu šī enzīma substrātu, piemēram, omeprazola, metabolisma ātruma samazināšanās ar sekojošu to koncentrācijas paaugstināšanos plazmā un toksicititātes palielināšanos.

Piperahīns var palielināt CYP2E1 metabolisma ātrumu, kas samazina tādu substrātu kā paracetamola vai teofilīna un anestēzijas gāzu enflurāna, halotāna un izoflurāna koncentrāciju plazmā. Galvenās šīs mijiedarbības sekas varētu būt vienlaikus lietoto zāļu efektivitātes samazināšanās.

Artenimola lietošana var nedaudz samazināt CYP1A2 aktivitāti. Tādēļ, lietojot Eurartesim kopā ar citām zālēm, kuras metabolizē šis enzīms un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss, piemēram, teofilīnu, ieteicams ievērot piesardzību. Visi efekti parasti izzūd 24 stundu laikā pēc pēdējās artenimola devas.

Vienlaikus lietoto zāļu iedarbība uz Eurartesim

Piperahīnu in vitro metabolizē CYP3A4. Pēc klaritromicīna (spēcīga CYP3A4 inhibitora parauga) perorālās formas vienas devas un Eurartesim perorālās formas vienas devas vienlaikus lietošanas tika konstatēts niecīgs piperahīna iespaida pieaugums (≤ 2 reizes) uz praktiski veselu pieaugušo cilvēku organismu. Šīs ietekmes palielināšanās dēļ uz pretmalārijas kombināciju, iespējams, var pagarināties QTc intervāls (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ, dodot Eurartesim pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piem., daži proteāzes inhibitori [amprenavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs], nefazodons vai verapamils), jāievēro īpaša piesardzība un, tā kā iespējama piperahīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanās, jāapsver nepieciešamība kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Enzīmus inducējošas zāles, piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls, asinszāle (Hypericum perforatum), iespējams, samazina piperahīna koncentrāciju plazmā. Var samazināties arī artenimola koncentrācija. Vienlaicīgi ārstēt ar šādām zālēm nav ieteicams.

Pediatriskā populācija

Pētījumi par zāļu–zāļu mijiedarbību veikti tikai pieaugušajiem. Mijiedarbības pakāpe pediatriskajā populācijā nav zināma. Ārstējot pediatriskās populācijas pacientus, jāņem vērā iepriekš aprakstītie mijiedarbības veidi pieaugušajiem un brīdinājumi 4.4. apakšpunktā.

Perorāli lietojamie kontracepcijas līdzekļi

Kad praktiski veselas sievietes lietoja līdztekus, Eurartesim ietekme izpaudās tikai ar minimālu efektu uz terapiju ar estrogēnu/progestēnu perorāli lietojamo kontracepcijas līdzekļu kombināciju, par apmēram 28% palielinot etinilestradiola uzsūkšanās ātrumu (izteiktu ar ģeometrisko vidējo Cmax), bet nozīmīgi nemainot etinilestradiola un levonorgestrela iespaidu un neietekmējot kontracepcijas aktivitāti, par ko liecināja folikulus stimulējošā hormona (FSH), luteinizējošā hormona (LH) un progesterona līdzīgā koncentrācija plazmā, ko novēroja pēc perorāli lietojamo kontracepcijas līdzekļu terapijas līdztekus Eurartesim lietošanai vai bez tās.

Mijiedarbība ar uzturu

Trekna ēdiena klātbūtnē piperahīna absorbcija palielinās (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), kas var pastiprināt tā ietekmi uz QTc intervālu. Tādēļ Eurartesim jālieto, tikai uzdzerot ūdeni, kā aprakstīts 4.2. apakšpunktā. Eurartesim nedrīkst lietot, uzdzerot greipfrūtu sulu, jo tad, iespējams, var palielināties piperahīna koncentrācija plazmā.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par artenimola un piperahīna lietošanu grūtniecēm. Pamatojoties uz dzīvnieku datiem, ir aizdomas, ka Eurartesim, lietojot to pirmajā grūtniecības trimestrī, izraisa smagus iedzimtus defektus (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Reproduktivitātes pētījumi par artemizinīna atvasinājumiem ir parādījuši to teratogēno potenciālu un paaugstinātu risku agrīnā grūtniecības periodā (skatīt

5.3. apakšpunktu). Piperahīns nebija teratogēns žurkām un trušiem. Perinatālos un postnatālos pētījumos ar žurkām piperahīns bija saistīts ar dzemdību sarežģījumiem. Tomēr pēc ievadīšanas in utero vai ar pienu netika novērota jaundzimušā attīstības aizkavēšanās.

Eurartesim nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja ir pieejami citi piemēroti un efektīvi pretmalārijas līdzekļi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Dzīvnieku dati liecina, ka piperahīns izdalās mātes pienā, bet par cilvēkiem dati nav pieejami. Sievietes, kuras saņem Eurartesim, ārstēšanas laikā barot ar krūti nedrīkst.

Fertilitāte

Nav īpašu datu par piperahīna ietekmi uz fertilitāti, tomēr līdz šim klīniskās lietošanas laikā nav ziņots par jebkādu nevēlamu blakusparādību. Turklāt pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka artenimols neietekmē nedz mātīšu, nedz tēviņu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Klīniskajos pētījumos apkopotie dati par nevēlamām blakusparādībām liecina, ka Eurartesim neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja pacients ir izārstējies no aktīvas infekcijas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Eurartesim drošums ir izvērtēts divos III fāzes atklātos pētījumos, kuros piedalījās 1239 pediatriskie pacienti līdz 18 gadu vecumam un 566 pieaugušie >18 gadu vecumā, kuri tika ārstēti ar Eurartesim.

Nejaušinātā pētījumā, kurā 767 pieaugušie un bērni ar nekomplicētu P. falciparum izraisītu malāriju tika pakļauti Eurartesim iedarbībai, 25% pētāmo personu tika konstatētas nevēlamas zāļu blakusparādības (NZB). Nevienas atsevišķas NZB biežums nebija ≥5%. Visbiežāk novērojamo NZB biežums bija ≥1,0%, kuru starpā: galvassāpes (3,9%), pagarināts QTc elektrokardiogrammā (3,4%), P. falciparum infekcija (3,0%), anēmija (2,8%), eozinofilija (1,7%), pazemināts hemoglobīna līmenis (1,7%), sinusa tahikardija (1,7%), astēnija (1,6%), [pazemināts] hematokrīta līmenis (1,6%), drudzis

(1,5%), samazināts sarkano asins šūnu skaits (1,4%). Pētījumā kopumā 6 (0,8%) personām bija smagas NZB.

Otrā nejaušinātā pētījumā Eurartesim iedarbībai tika pakļauti 1038 bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem, un 71% tika konstatētas NZB. Tālāk minētās NZB tika novērotas ar biežumu ≥5,0%: klepus (32%), drudzis (22,4%), gripa (16,0%), P. falciparum infekcija (14,1%), caureja (9,4%), vemšana (5,5%) un anoreksija (5,2%). Pētījumā kopumā 15 (1,5%) personām bija smagas NZB.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk redzamajās tabulās NZB ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sakārtotas pēc biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazinājuma secībā, izmantojot šādus vispārpieņemtos apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Šajā apakšpunktā dotā tabula attiecas tikai uz pieaugušajiem. Atbilstoša tabula pediatriskajiem pacientiem ir dota attiecīgajā apakšpunktā.

NZB biežums pieaugušajiem, kuri piedalījās klīniskajā pētījumā par Eurartesim:

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

 

P. falciparum

Elpošanas ceļu infekcija

infestācijas

 

infekcija

Gripa

Asins un limfātiskās

 

Anēmija

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

 

Anoreksija

traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes

Krampji

traucējumi

 

Reibonis

 

 

 

 

 

Sirds vadīšanas

Sirds funkcijas

 

Pagarināts QTc

traucējumi

traucējumi

 

Tahikardija

Sinusa aritmijas

 

 

 

Bradikardija

Elpošanas sistēmas

 

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

Klepus

un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

Vemšana

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

Caureja

traucējumi

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Sāpes vēderā

Aknu un/vai žults

 

 

Hepatīts

 

 

Hepatomegālija

izvades sistēmas

 

 

 

 

Patoloģiski aknu

traucējumi

 

 

 

 

funkcionālie testi

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

 

Nieze

bojājumi

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

 

Locītavu sāpes

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

Muskuļu sāpes

bojājumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

 

Astēnija

 

reakcijas ievadīšanas

 

 

 

Drudzis

 

vietā

 

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Minētās Eurartesim NZB galvenokārt bija vieglas un vairums nebija nopietnas. Tādas blakusparādības kā klepus, drudzis, galvassāpes, P. falciparum infekcija, anēmija, astēnija, anoreksija un novērotās asins šūnu parametru izmaiņas atbilst tām, kas sagaidāmas pacientiem ar akūtu malāriju. Ietekme uz

QTc intervāla pagarināšanos radās 2. dienā un izzuda 7. dienā (nākamajā laika punktā, kad tika veikta

EKG).

Pediatriskā populācija

Tālāk dots NZB biežumu pārskats pediatriskajiem pacientiem tabulas veidā. Lielākā daļa pediatrisko datu ir iegūta par Āfrikas bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem.

NZB biežums pediatriskajiem pacientiem, kuri piedalījās klīniskajā pētījumā par Eurartesim:

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

Gripa

Elpošanas ceļu infekcija

 

P. falciparum

 

infestācijas

Ausu infekcija

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

Trombocitopēnija

Trombocitēmija

 

 

Leikopēnija/neitropēnija

Asins un limfātiskās

 

Splenomegālija

 

Citur neklasificētas

sistēmas traucējumi

 

Limfadenopātija

 

leikocitozes

 

 

Hipohromāzija

 

 

Anēmija

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

Krampji

traucējumi

 

 

Galvassāpes

Acu bojājumi

 

Konjunktivīts

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Pagarināts QT/QTc

Sirds vadīšanas

 

traucējumi

traucējumi

 

Neregulārs sirds ritms

 

Sirds trokšņi

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Iesnas

traucējumi, krūšu kurvja

Klepus

 

 

Deguna asiņošana

un videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Vemšana

Stomatīts

 

Caureja

traucējumi

 

Slikta dūša

 

Sāpes vēderā

 

 

 

 

 

 

Hepatīts

Aknu un/vai žults

 

 

Hepatomegālija

izvades sistēmas

 

 

Patoloģiski aknu

traucējumi

 

 

funkcionālie testi

 

 

 

Dzelte

Ādas un zemādas audu

 

Dermatīts

Akantoze

bojājumi

 

Izsitumi

Nieze

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

Locītavu sāpes

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis

Astēnija

 

vietā

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos deviņi pacienti saņēma dubultu kumulatīvo paredzēto Eurartesim devu. Šo pacientu drošuma profils neatšķīrās no to pacientu profila, kas saņēma ieteicamo devu, un neviens pacients neziņoja par nopietnām nevēlamām blakusparādībām.

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, jānodrošina atbilstoša simptomātiska un atbalsta terapija, ieskaitot EKG novērošanu, jo iespējama QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretprotozoju līdzekļi, pretmalārijas līdzekļi, artemizinīns un tā atvasinājumi, kombinācijas, ATĶ kods: P01BF05

Farmakodinamiskā iedarbība

Artenimols eritrocītos, kuros iemitinājušies parazīti, spēj sasniegt augstu koncentrāciju. Tā endoperoksīda saite tiek uzskatīta par būtisku pretmalārijas iedarbībai – tā rada brīvo radikāļu izraisītu parazītu membrānu sistēmas bojājumu, kas ietver:

falciparum sarkoplazmātiskā–endoplazmātiskā tīkla kalcija ATF-āzes nomākumu;

mitohondriālā elektronu transporta traucējumus;

parazītu transporta olbaltumvielu traucējumus;

parazītu mitohondriju funkcijas sagraušanu.

Precīzs piperahīna darbības mehānisms nav zināms, bet tas, iespējams, ir hlorohīna – tuva strukturāla analoga – spoguļattēls. Hlorohīns piesaistās toksiskajai hēma grupai (veidojas no pacienta hemoglobīna) malārijas parazītā, nepieļaujot tā detoksikāciju polimerizācijas ceļā.

Piperahīns ir bihinolīns, un šī klase ir uzrādījusi labu pretmalārijas aktivitāti pret hlorohīna rezistentiem Plasmodium štammiem in vitro. Bihinolīna lielizmēra struktūra var būt nozīmīga aktivitātei pret hlorohīna rezistentiem štammiem, un tās darbības pamatā var būt šādi mehānismi:

transportētājvielu, kuras izvada hlorohīnu no parazītu barības vielu vakuolām, nomākšana;

hēma sadalīšanās procesa parazītu barības vielu vakuolās nomākšana.

Ir ziņots par rezistenci pret piperahīnu (lietojot monoterapijas veidā).

Eurartesim efektivitāte un drošums ir novērtēts divos lielos nejaušinātos atklātos klīniskajos pētījumos:

pētījumā DM040010, kurā piedalījās aziātu izcelsmes pieaugušie un pediatriskie pacienti ar nekomplicētu P. falciparum malāriju. Eurartesim ārstēšanu salīdzināja ar artesunātu + meflohīnu (AS + MQ). Primārais mērķa kritērijs bija izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR, 63. dienā;

pētījumā DM040011, kurā piedalījās afrikāņu izcelsmes pediatriskie pacienti ar nekomplicētu P. falciparum malāriju. Eurartesim ārstēšanu salīdzināja ar artemetru + lumefantrīnu (A + L). Primārais mērķa kritērijs bija izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR, 28. dienā.

Modificētajās ārstēšanai paredzētajās (m-ITTmodified intent to treat) populācijās (definētas kā visi randomizētie pacienti, kas saņēmuši vismaz vienu pētījuma terapijas devu, izņemot pacientus, kuri nezināmu iemeslu dēļ pēc pētījumā netika novēroti) primārā mērķa kritērija rezultāti bija šādi:

 

Izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR (m-ITT)

 

 

 

 

Divpusējs 95% ticamības

Pētījums

 

 

 

intervāls attiecībā uz

Eurartesim

AS + MQ

A + L

ārstēšanas atšķirību

 

 

 

 

 

(Eurartesim – salīdzinājuma

 

 

 

 

zāles); p-vērtība

DM040010 (n=1087)

97,0%

95,3%

-

(-0,84, 4,19) %; p=0,161

DM040011 (n=1524)

92,7%

-

94,8%

(-4,59, 0,45) %; p=0,128

Abos gadījumos rezultāti apstiprināja, ka Eurartesim nav pārāks par salīdzinājuma zālēm. Abos pētījumos reālais neveiksmīgas ārstēšanas rādītājs bija mazāks par 5% efektivitātes robežvērtību, ko noteikusi PVO.

Zemāk redzamajā tabulā doti vecumam raksturīgie izārstēšanās rādītāji, kas koriģēti attiecībā uz PCR, m-ITT populācijās attiecīgi Āzijas un Āfrikas pētījumos:

 

Izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR (m-ITT)

 

 

 

 

Divpusējs 95% ticamības

Pētījums

 

 

 

intervāls attiecībā uz

Eurartesim

AS + MQ

A + L

ārstēšanas atšķirību

 

 

 

 

 

(Eurartesim – salīdzinājuma

 

 

 

 

zāles); p-vērtība

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

≤5 gadi

100,0%

100,0%

-

-

>5 līdz ≤12 gadi

98,2%

96,5%

-

(-3,67, 7,09) %; 0,605

>12 līdz ≤18 gadi

97,3%

100,0%

-

(-6,40, 0,99) %; 1,000

>18 līdz ≤64 gadi

96,6%

94,4%

-

(-0,98, 5,30) %; 0,146

 

 

 

 

 

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

≤1 gads

91,5%

-

98,5%

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064

>1 līdz ≤2 gadi

92,6%

-

94,6%

(-6,76, 2,63) %; 0,413

>2 līdz ≤5 gadi

93,0%

-

94,0%

(-4,41, 2,47) %; 0,590

 

 

 

 

 

(1) Šis ticamības intervāls ir asimptotisks, jo reālo ticamības intervālu nav iespējams aprēķināt.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Artenimola un piperahīna farmakokinētiskais profils ir pētīts dzīvnieku modeļos un dažādās cilvēku populācijās (veselu brīvprātīgo, pieaugušo un pediatrisko pacientu).

Uzsūkšanās

Artenimols uzsūcas ļoti ātri, Tmax tika sasniegts apmēram 1–2 stundas pēc vienas un vairākām devām. Pacientiem artenimola vidējais Cmax (CV%) un AUCINF (novērots pēc pirmās Eurartesim devas) bija attiecīgi 752 (47%) ng/ml un 2,002 (45%) ng/ml*h.

Artenimola biopieejamība, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, šķiet, ir augstāka malārijas pacientiem, iespējams, tādēļ, ka malārija per se ietekmē artenimola dispozīciju. Tā var atspoguļot ar malāriju saistītus aknu darbības traucējumus, paaugstinot artenimola biopieejamību (pirmās iedarbības uz aknām samazināšanās), bet neietekmējot tā šķietamo eliminācijas pusperiodu, ko ierobežo uzsūkšanās ātrums. Veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem tukšā dūšā artenimola vidējais Cmax un AUCINF bija attiecīgi 180–252 ng/ml un 516–684 ng/ml*h.

Artenimola sistēmiskā iedarbība pēc pēdējās Eurartesim devas bija nedaudz mazāka (par ne vairāk kā 15% mazāka nekā pēc pirmās devas). Konstatēts, ka artenimola farmakokinētiskie parametri veseliem aziātu izcelsmes un baltās rases brīvprātīgajiem ir līdzīgi. Artenimola sistēmiskā iedarbība pēdējā ārstēšanas dienā sievietēm bija izteiktāka nekā vīriešiem, un atšķirība bija līdz 30%.

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot artenimolu kopā ar augsta tauku satura/lielas enerģētiskās vērtības ēdienu, tā iedarbība palielinājās par 43%.

Izteikti lipofilais savienojums – piperahīns – uzsūcas lēni. Cilvēkiem piperahīna Tmax pēc vienas un pēc atkārtotas devas ir apmēram 5 stundas. Pacientiem vidējais (CV%) Cmax un AUC0-24 (novērots pēc pirmās Eurartesim devas) bija attiecīgi 179 (62%) ng/ml un 1 679 (47%) ng/ml*h. Piperahīns tā lēnās eliminācijas dēļ pēc vairākām devām uzkrājas plazmā; tā uzkrāšanās faktors ir apmēram 3. Konstatēts, ka piperahīna farmakokinētiskie parametri veseliem aziātu izcelsmes un baltās rases brīvprātīgajiem ir līdzīgi. No otras puses, pēdējā Eurartesim terapijas dienā piperahīna maksimālā koncentrācija plazmā veselām brīvprātīgajām sievietēm bija augstāka nekā vīriešiem, un atšķirība bija no 30 līdz 50%.

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot piperahīnu ar augsta tauku satura/lielas enerģētiskās vērtības ēdienu, tā iedarbība palielinājās trīskārtīgi. Šo farmakokinētisko iedarbību pavada pastiprināta iedarbība uz QT intervāla pagarināšanos. Tādēļ Eurartesim jālieto kopā ar ūdeni vismaz 3 stundas pēc pēdējās ēdiena uzņemšanas, un 3 stundas pēc katras devas neko nedrīkst ēst (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Gan piperahīns, gan artenimols izteikti saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām: saistīšanās ar olbaltumvielām, kas tika novērota in vitro pētījumos, bija 44–93% artenimolam un >99% piperahīnam. Turklāt, spriežot pēc in vitro un in vivo dzīvnieku pētījumu datiem, piperahīns un artenimols uzkrājas eritrocītos.

Cilvēkiem novērots mazs artenimola izkliedes tilpums (0,8 l/kg; CV 35,5%).

Novērotie piperahīna farmakokinētiskie parametri cilvēkiem liecina, ka šai aktīvajai vielai ir liels izkliedes tilpums (730 l/kg; CV 37,5%).

Biotransformācija

Artenimols tiek galvenokārt pārvērsts par α-artenimol-β-glikuronīdu (α-artenimol-G). Pētījumi par cilvēka aknu mikrosomām parādīja, ka UDF-glikuronoziltransferāze (UGT1A9 un UGT2B7) metabolizē artenimolu par α-artenimol-G bez citohroma P450 līdzdalības. In vitro zāļu mijiedarbības pētījumi atklāja, ka artenimols ir CYP1A2 inhibitors, tādēļ artenimols var palielināt CYP1A2 substrātu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

In vitro metabolisma pētījumi parādīja, ka piperahīnu metabolizē cilvēka hepatocīti (pēc 2 stundu inkubēšanas 37 °C temperatūrā saglabājas apmēram 85% piperahīna). Piperahīnu galvenokārt metabolizēja CYP3A4 un mazākā mērā CYP2C9 un CYP2C19. Ir atklāts, ka piperahīns ir CYP3A4 inhibitors (arī no laika atkarīgā veidā) un mazākā mērā arī CYP2C19 inhibitors, bet CYP2E1 funkciju tas veicina.

Inkubējot piperahīnu kopā ar artenimolu, cilvēka hepatocītos netika novērota nekāda ietekme uz piperahīna metabolītu profilu. Piperahīna galvenie metabolīti bija karboksilskābes sadalīšanās produkts un mono-N-oksidētais produkts.

Pētījumos ar cilvēkiem tika pierādīts, ka piperahīns ir vājš CYP3A4 enzīma inhibitors, bet spēcīgi CYP3A4 aktivitātes inhibitori izraisa niecīgu piperahīna metabolisma kavēšanu (skatīt

4.5. apakšpunktā).

Eliminācija

Artenimola eliminācijas pusperiods ir apmēram 1 stunda. Vidējais perorālais klīrenss ar malāriju slimiem pieaugušajiem pacientiem bija apmēram 1,34 l/h/kg. Vidējais perorālais klīrenss pediatriskajiem pacientiem bija nedaudz lielāks, tomēr kopumā atšķirības bija nelielas (<20%). Artenimols eliminējas metabolizējoties (galvenokārt glikuronkonjugācijas ceļā). Tā klīrenss veselām brīvprātīgajām sievietēm bija nedaudz mazāks kā vīriešiem. Ir maz datu par artenimola izvadīšanu cilvēkiem. Tomēr literatūrā ir ziņojumi par to, ka neizmainītas aktīvās vielas izdalīšanās cilvēka urīnā un izkārnījumos ir nenozīmīga artemizinīna atvasinājumiem.

Piperahīna eliminācijas pusperiods ir apmēram 22 dienas pieaugušajiem un apmēram 20 dienas pediatriskajiem pacientiem. Vidējais perorālais klīrenss ar malāriju slimiem pieaugušajiem bija

2,09 l/h/kg, bet pediatriskajiem pacientiem – 2,43 l/h/kg. Sava garā eliminācijas pusperioda dēļ piperahīns pēc vairāku devu uzņemšanas uzkrājas.

Dzīvnieku pētījumi parādīja, ka radioaktīvi iezīmēts piperahīns izdalās žultī, bet izdalīšanās urīnā ir nenozīmīga.

Farmakokinētika īpašām pacientu populācijām

Nav veikti īpaši farmakokinētiskie pētījumi pacientiem ar aknu vai nieru mazspēju vai gados vecākiem cilvēkiem.

Pediatriskā farmakokinētikas pētījumā, pamatojoties uz ļoti ierobežotu skaitu paraugu, starp pediatrisko un pieaugušo populāciju tika novērotas nelielas artenimola farmakokinētikas atšķirības. Vidējais klīrenss (1,45 l/h/kg) bija nedaudz ātrāks pediatriskajiem pacientiem, salīdzinot ar pieaugušajiem (1,34 l/h/kg), bet vidējais izkliedes tilpums pediatriskajiem pacientiem (0,705 l/kg) bija mazāks kā pieaugušajiem (0,801 l/kg).

Tajā pašā salīdzinājumā pierādījās, ka piperahīna uzsūkšanās ātruma konstante un beigu pusperiods bērniem lielākoties bija tāds pat kā pieaugušajiem pacientiem. Tomēr pediatriskajā populācijā šķietamais klīrenss bija ātrāks (1,30, salīdzinot ar 1,14 l/h/kg) un šķietamais kopējais izkliedes tilpums bija mazāks (623, salīdzinot ar 730 l/kg).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vispārējā toksicitāte

Literatūras dati par piperahīna hronisko toksicitāti suņiem un mērkaķiem liecina par hepatotoksicitāti un nelielu visu balto asinsšūnu un neitrofilo leikocītu skaita nomākumu.

Vissvarīgākā neklīniskā drošuma atrade pēc atkārtotām zāļu devām bija makrofāgu infiltrācija ar intracitoplazmātisku bazofilo granulu materiālu, radot fosfolipidozi un deģeneratīvus bojājumus daudzos orgānos un audos. Šīs blakusparādības tika novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu. Nav zināms, vai šī toksiskā ietekme ir atgriezeniska.

Saskaņā ar in vitro un in vivo pārbaudēm artenimols un piperahīns nav genotoksiski/klastogēniski.

Nav veikti kancerogenitātes pētījumi.

Artenimols izraisa embrioletalitāti un teratogenitāti žurkām un trušiem.

Piperahīns neradīja malformācijas žurkām un trušiem. Perinatālās un postnatālās attīstības pētījumā (III segments) ar žurkām, kuras saņēma 80 mg/kg zāļu, dažiem dzīvniekiem bija novēlotas dzemdības, izraisot jaundzimušo nāvi. Mātītēm, kurām bija normālas dzemdības, izdzīvojušo pēcnācēju attīstība, uzvedība un augšana bija normāla pēc zāļu iedarbības in utero vai caur pienu.

Nav veikti reproduktīvās toksicitātes pētījumi, lietojot artenimolu kopā ar piperahīnu.

Centrālās nervu sistēmas (CNS) toksicitāte

Iespējama artemizinīna atvasinājumu neirotoksiska iedarbība uz cilvēkiem un dzīvniekiem, kas ir izteikti atkarīga no devas, lietošanas veida un dažādiem artenimola priekšzāļu savienojumiem. Perorāli uzņemta artenimola iespējamo neirotoksicitāti cilvēkiem var uzskatīt par maz ticamu, ņemot vērā artenimola ātro klīrensu un īso iedarbību (3 dienu ārstēšanas kurss malārijas pacientiem). Nav pierādījumu par artenimola izraisītiem specifisku kodolu bojājumiem žurkām un suņiem, pat lietojot letālu devu.

Kardiovaskulārā toksicitāte

Ietekmi uz asinsspiedienu un PR un QRS garumu novēroja pie augstām piperahīna devām. Vissvarīgākā iespējamā ietekme uz sirdi bija saistīta ar sirds vadīšanas sistēmu.

hERG testā IC50 piperahīnam bija 0,15 µmol, bet artenimolam – 7,7 µmol. Artenimola un piperahīna lietošana kombinācijā, salīdzinot ar atsevišķu savienojumu lietošanu, nepadziļina hERG nomākumu.

Fototoksicitāte

Artenimolam nepiemīt fototoksicitāte, jo tas neabsorbē gaismas viļņus robežās no 290 līdz 700 nm. Piperahīns maksimāli absorbē 352 nm. Tā kā piperahīns ir atrodams ādā (apmēram 9% nepigmentēto žurku un tikai 3% pigmentēto žurku), vieglas fototoksiskas reakcijas (tūska un apsārtums) tika novērotas 24 stundas pēc perorālas preparāta lietošanas pelēm, kas pakļautas UV starojumam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Preželatinizēta ciete

Dekstrīns

Hipromeloze (E464)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts (E572)

Apvalks:

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 400

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Eurartesim tabletes ir iepakotas PVH/PVDH/alumīnija blisteros, kas satur 3 tabletes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Viale Shakespeare 47

00144 Rome

Itālija

Tel.: +39 06 5926443

Fakss:+39 06 5926600

E-pasts: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/716/005

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 27. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. Gada 09. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Eurartesim 320 mg/40 mg apvalkotās tabletes.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 320 mg piperahīna tetrafosfāta (tetrahidrāta veidā; PQP) (piperaquine tetraphosphate) un 40 mg artenimola (artenimol).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Balta, garena, abpusēji izliekta, apvalkota tablete (izmērs 16 x 8 mm/biezums 5,5 mm) ar dalījuma līniju un vienā pusē marķēta ar diviem burtiem „σ”.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Eurartesim ir paredzēts nekomplicētas Plasmodium falciparum malārijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem, kuri sasnieguši vismaz 6 mēnešu vecumu un sver vismaz 5 kg.

Jāievēro oficiālie ieteikumi par pretmalārijas zāļu pareizu lietošanu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Eurartesim jālieto trīs dienas pēc kārtas katru dienu vienā un tajā pašā laikā, kopumā saņemot trīs devas.

Deva jāaprēķina, ņemot vērā ķermeņa masu, kā parādīts tālāk redzamajā tabulā.

Ķermeņa

Dienas deva (mg)

Tabletes stiprums un tablešu skaits vienā

 

 

masa (kg)

PQP

Artenimols

devā

 

 

 

 

 

 

no 5 līdz <7

½ x 160 mg/20 mg tablete

 

 

 

 

no 7 līdz <13

1 x 160 mg/20 mg tablete

 

 

 

 

no 13 līdz <24

1 x 320 mg/40 mg tablete

 

 

 

 

no 24 līdz <36

2 x 320 mg/40 mg tabletes

 

 

 

 

no 36 līdz <75

3 x 320 mg/40 mg tabletes

 

 

 

 

no 75 līdz 100

4 x 320 mg/40 mg tabletes

 

 

 

 

>100

Nav datu par ieteicamo devu pacientiem, kuri sver vairāk par 100 kg.

 

 

 

 

Ja pacientam sākas vemšana 30 minūšu laikā pēc Eurartesim lietošanas, vēlreiz jālieto pilna deva; ja vemšana sākas pēc 30–60 minūtēm, atkārtoti jālieto puse devas. Eurartesim devu atkārtoti drīkst dot tikai vienu reizi. Ja otrā deva tiek izvemta, jāsāk alternatīva pretmalārijas terapija.

Ja ir izlaista deva, zāles lieto uzreiz pēc tā konstatēšanas un turpina ieteikto režīmu, līdz pabeigts pilns ārstēšanas kurss.

Nav datu par otru ārstēšanas kursu.

12 mēnešu laikā nedrīkst dot vairāk par diviem Eurartesim kursiem (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Otru Eurartesim kursu nedrīkst nozīmēt divu mēnešu laikā pēc pirmā kursa piperahīna ilgā eliminācijas pusperioda dēļ (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Klīniskajos Eurartesim pētījumos netika iekļauti pacienti 65 gadu vecumā un vecāki, tādēļ ieteikumu par devām nav. Ņemot vērā iespējamo ar vecumu saistīto aknu un nieru funkciju samazināšanos, kā arī iespējamās sirds slimības (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu), zāles gados vecākiem cilvēkiem jānozīmē piesardzīgi.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Eurartesim lietošana pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nieru vai aknu mazspēju nav izvērtēta. Tādēļ šiem pacientiem Eurartesim ieteicams lietot piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Eurartesim drošums un efektivitāte, lietojot zīdaiņiem līdz 6 mēnešu vecumam un bērniem, kas vieglāki par 5 kg, nav pierādīta. Dati nav pieejami par šīm pediatriskajām apakšgrupām.

Lietošanas veids

Eurartesim jālieto perorāli starp ēdienreizēm, uzdzerot ūdeni.

Katra deva jālieto vismaz 3 stundas pēc pēdējās ēdiena uzņemšanas.

Trīs stundas pēc katras devas neko nedrīkst ēst.

Pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, piemēram, zīdaiņiem un maziem bērniem, Eurartesim var sasmalcināt un sajaukt ar ūdeni. Maisījums jāizdzer nekavējoties pēc sagatavošanas.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Smaga malārija (saskaņā ar PVO definīciju).

-Ģimenes anamnēzē bijusi pēkšņa nāve vai iedzimta QTc intervāla pagarināšanās.

-Zināma iedzimta QTc intervāla pagarināšanās vai kāds klīnisks stāvoklis, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu.

-Simptomātiska sirds aritmija anamnēzē vai klīniski nozīmīga bradikardija.

-Jebkurš aritmiju veicinošs kardiāls stāvoklis, piemēram, smaga hipertensija, kreisā kambara hipertrofija (ieskaitot hipertrofisko kardiomiopātiju) vai sastrēguma sirds mazspēja, ko pavada samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija.

-Elektrolītu līdzsvara traucējumi, jo īpaši hipokaliēmija, hipokalciēmija vai hipomagnēmija.

-Tādu zāļu lietošana, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu. Pie šīm zālēm pieder (bet ne tikai šīs minētās):

antiaritmiskie līdzekļi (piem., amiodarons, dizopiramīds, dofetilīds, ibutilīds, prokaīnamīds, hinidīns, hidrohinidīns, sotalols);

neiroleptiski līdzekļi (piem., fenotiazīni, sertindols, sultoprīds, hlorpromazīns, haloperidols, mezoridazīns, pimozīds vai tioridazīns), antidepresanti;

noteiktas zāles, to skaitā zāles no šādām klasēm:

-makrolīdi (piem., eritromicīns, klaritromicīns),

-fluorhinoloni (piem., moksifloksacīns, sparfloksacīns),

-imidazola un triazola pretsēnīšu zāles,

-kā arī pentamidīns un sahinavīrs;

noteikti nesedatīvie prethistamīna līdzekļi (piem., terfenadīns, astemizols, mizolastīns);

cisaprīds, droperidols, domperidons, bepridils, difemanils, probukols, levometadils, metadons, mirtes (vinca) alkaloīdi, arsēna trioksīds.

-Nesena ārstēšana ar zālēm, kuras, kā zināms, pagarina QTc intervālu un kuras vēl aizvien var būt asinsritē laikā, kad sāk lietot Eurartesim (piem., meflohīns, halofantrīns, lumefantrīns, hlorohīns, hinīns un citas pretmalārijas zāles), ņemot vērā to eliminācijas pusperiodu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Eurartesim nedrīkst lietot smagas falciparum izraisītas malārijas ārstēšanai (skatīt 4.3. apakšpunktu) un, tā kā nav pietiekamu datu, to nedrīkst izmantot Plasmodium vivax, Plasmodium malariae vai Plasmodium ovale izraisītas malārijas ārstēšanai.

Gadījumā, ja neveiksmīgas ārstēšanas vai jaunas malārijas infekcijas dēļ tiek sākta ārstēšana ar citu pretmalārijas līdzekli, jāpatur prātā garais piperahīna eliminācijas pusperiods (apmēram 22 dienas) (skatīt turpmāk tekstā un 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Piperahīns ir vājš CYP3A4 inhibitors. Piesardzību ieteicams ievērot gadījumos, kad Eurartesim lieto kopā ar zālēm, kurām ir mainīgas inhibīcijas, indukcijas vai konkurences par CYP3A4 īpašības, jo var mainīties dažu vienlaikus lietoto zāļu terapeitiskā un/vai toksiskā iedarbība.

Piperahīns ir arī CYP3A4 substrāts. Tika novērota piperahīna koncentrācijas plazmā vidēja pastiprināšanās (< 2 reizes), lietojot to kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, kā rezultātā potenciāli pastiprinājās iedarbība uz QTc intervāla pagarināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Vēl piperahīna ietekme var palielināties, ja to lieto līdztekus vājiem vai vidēji stipriem CYP3A4 inhibitoriem (piem., iekšķīgi lietojamiem kontracepcijas līdzekļiem). Tāpēc jāievēro piesardzība, ja Eurartesim lieto līdztekus kādam CYP3A4 inhibitoram, un jāapsver EKG pieraksts.

Tā kā nav datu par piperahīna farmakokinētiku, lietojot vairākas devas, tad pēc Eurartesim lietošanas sākšanas (t. i., pirmās devas) ikviena spēcīga CYP3A4 inhibitora lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Eurartesim nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja ir pieejami citi piemēroti un efektīvi pretmalārijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Tā kā kancerogenitātes pētījumu datu nav, un nav arī klīniskās pieredzes par atkārtotiem ārstēšanas kursiem cilvēkiem, 12 mēnešu laikā drīkst nozīmēt ne vairāk kā divus Eurartesim kursus (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz sirds repolarizāciju

Klīniskajos Eurartesim pētījumos ārstēšanas laikā iegūts ierobežots skaits EKG. Tās pierādīja, ka QTc pagarināšanās Eurartesim terapijas gadījumā notika biežāk un plašākā mērā, nekā lietojot salīdzinājuma zāles (detalizētāku informāciju par salīdzinājuma zālēm skatīt 5.1. apakšpunktā). Nevēlamo sirds blakusparādību analīze klīniskajos pētījumos parādīja, ka par tām biežāk ziņo pacientiem, kuri ārstēti ar Eurartesim, nekā pacientiem, kuri ārstēti ar salīdzinājuma pretmalārijas zālēm (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienā no diviem III fāzes pētījumiem ziņots, ka

3/767 pacientiem (0,4%) pirms trešās Eurartesim devas QTcF vērtība bija > 500 ms, bet salīdzinājuma grupā – nevienam.

Eurartesim spēju pagarināt QTc intervālu pētīja paralēlās veselu brīvprātīgo grupās, kurās katra deva tika uzņemta kopā ar augsta (~1000 kkal) vai zema (~400 kkal) tauku satura/enerģētiskās vērtības ēdienu vai tukšā dūšā. Salīdzinot ar placebo, maksimālais vidējais QTcF pagarinājums trešajā Eurartesim lietošanas dienā attiecīgā devas režīmā bija 45,2, 35,5 un 21,0 msek. QTcF pagarinājums, kas tika novērots tukšā dūšā, ilga 4–11 stundas pēc pēdējās devas trešajā dienā. Vidējais QTcF pagarinājums, salīdzinot ar placebo, samazinājās līdz 11,8 msek. pēc 24 stundām un līdz 7,5 msek. pēc 48 stundām. Nevienai no veselajām pētāmajām personām, kuras saņēma zāles tukšā dūšā, nenovēroja QTcF garāku par 480 msek., vai tā pagarināšanos, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, kas pārsniegtu

60 msek. To pētāmo personu skaits, kurām QTcF pēc devas saņemšanas kopā ar zema tauku satura ēdienu pārsniedza 480 msek., bija 3 no 64, bet 10 personām no 64 QTcF vērtības šo slieksni pārsniedza pēc devas saņemšanas kopā ar augsta tauku satura ēdienu. Nevienai pētāmajai personai QTcF vērtība nevienā devas režīmā nepārsniedza 500 msek.

Ārstēšanas ar Eurartesim laikā pēc iespējas agrāk ir jāpieraksta EKG, un pacientiem, kuriem var būt augstāks ar QTc pagarināšanos saistīts aritmijas attīstības risks, jākontrolē EKG (skatīt tālāk tekstā).

Kad tas ir klīniski atbilstoši, jāapsver EKG pierakstīšana visiem pacientiem, pirms tiek saņemta pēdējā dienas deva no trim, un aptuveni 4–6 stundas pēc pēdējās devas, jo QTc intervāla pagarināšanās risks šajā laikā var būt visaugstākais (skatīt 5.2. apakšpunktu). QTc intervāli, kas pārsniedz 500 msek., ir saistīti ar izteiktu iespējami dzīvībai bīstamu ventrikulāru tahiaritmiju risku. Tādēļ turpmākās

24-48 stundas pacientiem, kuriem konstatēta šāda pagarināšanās, jākontrolē EKG. Šie pacienti nedrīkst saņemt nākamo Eurartesim devu, un viņiem jāuzsāk alternatīva pretmalārijas terapija.

Salīdzinājumā ar pieaugušiem vīriešiem, sievietēm un gados vecākiem pacientiem QTc intervāli ir garāki. Tādēļ viņi var būt jutīgāki pret QTc pagarinošu zāļu, piemēram, Eurartesim, iedarbību, tāpēc jābūt īpaši piesardzīgiem.

Pediatriskā populācija

Īpašu piesardzību ieteicams ievērot gadījumos, kad vemšana ir maziem bērniem, jo tad viņiem, visticamāk, radīsies elektrolītu līdzsvara traucējumi. Šie traucējumi var pastiprināt Eurartesim izraisīto QTc pagarinošo iedarbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu un nieru darbības traucējumi

Eurartesim lietošana nav izvērtēta pacientiem ar vidēji smagu vai smagu nieru vai aknu mazspēju (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tā kā iespējama piperahīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanās, Eurartesim lietojot pacientiem ar dzelti un/vai vidēji smagu vai smagu nieru vai aknu mazspēju, ieteicams ievērot piesardzību un kontrolēt EKG un kālija līmeni asinīs.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Eurartesim ir kontrindicēts pacientiem, kuri jau lieto citas zāles, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu, jo pastāv farmakodinamiskās mijiedarbības risks, kas izraisa papildu iedarbību uz QTc intervālu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ierobežots skaits zāļu–zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumu ar Eurartesim tika veikti, piedaloties praktiski veseliem pieaugušajiem. Tātad zāļu–zāļu mijiedarbības iespējamības novērtējumu pamato gan pētījumi in vivo, gan pētījumi in vitro.

Eurartesim iedarbība uz vienlaikus lietotajām zālēm

Piperahīnu metabolizē CYP3A4, un tas ir šī enzīma inhibitors. Pēc Eurartesim perorālās formas un 7,5 mg perorālā midazolāma (CYP3A4 parauga substrāta) vienlaikus lietošanas tika konstatēts niecīgs midazolāma un tā metabolītu iespaida pieaugums (≤ 2 reizes) uz praktiski veselu pieaugušo cilvēku organismu. Vienu nedēļu pēc Eurartesim pēdējās devas lietošanas šāda kavējoša iedarbība vairs netika konstatēta. Tātad īpaša uzmanība jāpievērš zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, zālēm pret retrovīrusu un ciklosporīnam), ja tās lieto vienlaikus ar Eurartesim.

Dati no pētījumiem in vitro liecina, ka piperahīnu zemā pakāpē metabolizē CYP2C19, un tas ir arī šī enzīma inhibitors. Iespējama citu šī enzīma substrātu, piemēram, omeprazola, metabolisma ātruma samazināšanās ar sekojošu to koncentrācijas paaugstināšanos plazmā un toksicititātes palielināšanos.

Piperahīns var palielināt CYP2E1 metabolisma ātrumu, kas samazina tādu substrātu kā paracetamola vai teofilīna un anestēzijas gāzu enflurāna, halotāna un izoflurāna koncentrāciju plazmā. Galvenās šīs mijiedarbības sekas varētu būt vienlaikus lietoto zāļu efektivitātes samazināšanās.

Artenimola lietošana var nedaudz samazināt CYP1A2 aktivitāti. Tādēļ, lietojot Eurartesim kopā ar citām zālēm, kuras metabolizē šis enzīms un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss, piemēram, teofilīnu, ieteicams ievērot piesardzību. Visi efekti parasti izzūd 24 stundu laikā pēc pēdējās artenimola devas.

Vienlaikus lietoto zāļu iedarbība uz Eurartesim

Piperahīnu in vitro metabolizē CYP3A4. Pēc klaritromicīna (spēcīga CYP3A4 inhibitora parauga) perorālās formas vienas devas un Eurartesim perorālās formas vienas devas vienlaikus lietošanas tika konstatēts niecīgs piperahīna iespaida pieaugums (≤ 2 reizes) uz praktiski veselu pieaugušo cilvēku organismu. Šīs ietekmes palielināšanās dēļ uz pretmalārijas kombināciju, iespējams, var pagarināties QTc intervāls (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ, dodot Eurartesim pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piem., daži proteāzes inhibitori [amprenavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs], nefazodons vai verapamils), jāievēro īpaša piesardzība un, tā kā iespējama piperahīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanās, jāapsver nepieciešamība kontrolēt EKG (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Enzīmus inducējošas zāles, piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls, asinszāle (Hypericum perforatum), iespējams, samazina piperahīna koncentrāciju plazmā. Var samazināties arī artenimola koncentrācija. Vienlaicīgi ārstēt ar šādām zālēm nav ieteicams.

Pediatriskā populācija

Pētījumi par zāļu–zāļu mijiedarbību veikti tikai pieaugušajiem. Mijiedarbības pakāpe pediatriskajā populācijā nav zināma. Ārstējot pediatriskās populācijas pacientus, jāņem vērā iepriekš aprakstītie mijiedarbības veidi pieaugušajiem un brīdinājumi 4.4. apakšpunktā.

Perorāli lietojamie kontracepcijas līdzekļi

Kad praktiski veselas sievietes lietoja līdztekus, Eurartesim ietekme izpaudās tikai ar minimālu efektu uz terapiju ar estrogēnu/progestēnu perorāli lietojamo kontracepcijas līdzekļu kombināciju, par apmēram 28% palielinot etinilestradiola uzsūkšanās ātrumu (izteiktu ar ģeometrisko vidējo Cmax), bet nozīmīgi nemainot etinilestradiola un levonorgestrela iespaidu un neietekmējot kontracepcijas aktivitāti, par ko liecināja folikulus stimulējošā hormona (FSH), luteinizējošā hormona (LH) un progesterona līdzīgā koncentrācija plazmā, ko novēroja pēc perorāli lietojamo kontracepcijas līdzekļu terapijas līdztekus Eurartesim lietošanai vai bez tās.

Mijiedarbība ar uzturu

Trekna ēdiena klātbūtnē piperahīna absorbcija palielinās (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), kas var pastiprināt tā ietekmi uz QTc intervālu. Tādēļ Eurartesim jālieto, tikai uzdzerot ūdeni, kā aprakstīts 4.2. apakšpunktā. Eurartesim nedrīkst lietot, uzdzerot greipfrūtu sulu, jo tad, iespējams, var palielināties piperahīna koncentrācija plazmā.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par artenimola un piperahīna lietošanu grūtniecēm. Pamatojoties uz dzīvnieku datiem, ir aizdomas, ka Eurartesim, lietojot to pirmajā grūtniecības trimestrī, izraisa smagus iedzimtus defektus (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Reproduktivitātes pētījumi par artemizinīna atvasinājumiem ir parādījuši to teratogēno potenciālu un paaugstinātu risku agrīnā grūtniecības periodā (skatīt

5.3. apakšpunktu). Piperahīns nebija teratogēns žurkām un trušiem. Perinatālos un postnatālos pētījumos ar žurkām piperahīns bija saistīts ar dzemdību sarežģījumiem. Tomēr pēc ievadīšanas in utero vai ar pienu netika novērota jaundzimušā attīstības aizkavēšanās.

Eurartesim nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja ir pieejami citi piemēroti un efektīvi pretmalārijas līdzekļi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Dzīvnieku dati liecina, ka piperahīns izdalās mātes pienā, bet par cilvēkiem dati nav pieejami. Sievietes, kuras saņem Eurartesim, ārstēšanas laikā barot ar krūti nedrīkst.

Fertilitāte

Nav īpašu datu par piperahīna ietekmi uz fertilitāti, tomēr līdz šim klīniskās lietošanas laikā nav ziņots par jebkādu nevēlamu blakusparādību. Turklāt pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka artenimols neietekmē nedz mātīšu, nedz tēviņu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Klīniskajos pētījumos apkopotie dati par nevēlamām blakusparādībām liecina, ka Eurartesim neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ja pacients ir izārstējies no aktīvas infekcijas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Eurartesim drošums ir izvērtēts divos III fāzes atklātos pētījumos, kuros piedalījās 1239 pediatriskie pacienti līdz 18 gadu vecumam un 566 pieaugušie >18 gadu vecumā, kuri tika ārstēti ar Eurartesim.

Nejaušinātā pētījumā, kurā 767 pieaugušie un bērni ar nekomplicētu P. falciparum izraisītu malāriju tika pakļauti Eurartesim iedarbībai, 25% pētāmo personu tika konstatētas nevēlamas zāļu blakusparādības (NZB). Nevienas atsevišķas NZB biežums nebija ≥5%. Visbiežāk novērojamo NZB biežums bija ≥1,0%, kuru starpā: galvassāpes (3,9%), pagarināts QTc elektrokardiogrammā (3,4%), P. falciparum infekcija (3,0%), anēmija (2,8%), eozinofilija (1,7%), pazemināts hemoglobīna līmenis (1,7%), sinusa tahikardija (1,7%), astēnija (1,6%), [pazemināts] hematokrīta līmenis (1,6%), drudzis

(1,5%), samazināts sarkano asins šūnu skaits (1,4%). Pētījumā kopumā 6 (0,8%) personām bija smagas NZB.

Otrā nejaušinātā pētījumā Eurartesim iedarbībai tika pakļauti 1038 bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem, un 71% tika konstatētas NZB. Tālāk minētās NZB tika novērotas ar biežumu ≥5,0%: klepus (32%), drudzis (22,4%), gripa (16,0%), P. falciparum infekcija (14,1%), caureja (9,4%), vemšana (5,5%) un anoreksija (5,2%). Pētījumā kopumā 15 (1,5%) personām bija smagas NZB.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk redzamajās tabulās NZB ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sakārtotas pēc biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to būtiskuma samazinājuma secībā, izmantojot šādus vispārpieņemtos apzīmējumus: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Šajā apakšpunktā dotā tabula attiecas tikai uz pieaugušajiem. Atbilstoša tabula pediatriskajiem pacientiem ir dota attiecīgajā apakšpunktā.

NZB biežums pieaugušajiem, kuri piedalījās klīniskajā pētījumā par Eurartesim:

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

 

P. falciparum

Elpošanas ceļu infekcija

infestācijas

 

infekcija

Gripa

Asins un limfātiskās

 

Anēmija

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

 

Anoreksija

traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes

Krampji

traucējumi

 

Reibonis

 

 

 

 

 

Sirds vadīšanas

Sirds funkcijas

 

Pagarināts QTc

traucējumi

traucējumi

 

Tahikardija

Sinusa aritmijas

 

 

 

Bradikardija

Elpošanas sistēmas

 

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

Klepus

un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

Vemšana

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

Caureja

traucējumi

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Sāpes vēderā

Aknu un/vai žults

 

 

Hepatīts

 

 

Hepatomegālija

izvades sistēmas

 

 

 

 

Patoloģiski aknu

traucējumi

 

 

 

 

funkcionālie testi

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

 

Nieze

bojājumi

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

 

 

Locītavu sāpes

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

Muskuļu sāpes

bojājumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

 

Astēnija

 

reakcijas ievadīšanas

 

 

 

Drudzis

 

vietā

 

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Minētās Eurartesim NZB galvenokārt bija vieglas un vairums nebija nopietnas. Tādas blakusparādības kā klepus, drudzis, galvassāpes, P. falciparum infekcija, anēmija, astēnija, anoreksija un novērotās asins šūnu parametru izmaiņas atbilst tām, kas sagaidāmas pacientiem ar akūtu malāriju. Ietekme uz

QTc intervāla pagarināšanos radās 2. dienā un izzuda 7. dienā (nākamajā laika punktā, kad tika veikta

EKG).

Pediatriskā populācija

Tālāk dots NZB biežumu pārskats pediatriskajiem pacientiem tabulas veidā. Lielākā daļa pediatrisko datu ir iegūta par Āfrikas bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem.

NZB biežums pediatriskajiem pacientiem, kuri piedalījās klīniskajā pētījumā par Eurartesim:

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

Infekcijas un

Gripa

Elpošanas ceļu infekcija

 

P. falciparum

 

infestācijas

Ausu infekcija

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

Trombocitopēnija

Trombocitēmija

 

 

Leikopēnija/neitropēnija

Asins un limfātiskās

 

Splenomegālija

 

Citur neklasificētas

sistēmas traucējumi

 

Limfadenopātija

 

leikocitozes

 

 

Hipohromāzija

 

 

Anēmija

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

Anoreksija

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

Krampji

traucējumi

 

 

Galvassāpes

Acu bojājumi

 

Konjunktivīts

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Pagarināts QT/QTc

Sirds vadīšanas

 

traucējumi

traucējumi

 

Neregulārs sirds ritms

 

Sirds trokšņi

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Iesnas

traucējumi, krūšu kurvja

Klepus

 

 

Deguna asiņošana

un videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Vemšana

Stomatīts

 

Caureja

traucējumi

 

Slikta dūša

 

Sāpes vēderā

 

 

 

 

 

 

Hepatīts

Aknu un/vai žults

 

 

Hepatomegālija

izvades sistēmas

 

 

Patoloģiski aknu

traucējumi

 

 

funkcionālie testi

 

 

 

Dzelte

Ādas un zemādas audu

 

Dermatīts

Akantoze

bojājumi

 

Izsitumi

Nieze

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

saistaudu sistēmas

 

 

Locītavu sāpes

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

Drudzis

Astēnija

 

vietā

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos deviņi pacienti saņēma dubultu kumulatīvo paredzēto Eurartesim devu. Šo pacientu drošuma profils neatšķīrās no to pacientu profila, kas saņēma ieteicamo devu, un neviens pacients neziņoja par nopietnām nevēlamām blakusparādībām.

Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, jānodrošina atbilstoša simptomātiska un atbalsta terapija, ieskaitot EKG novērošanu, jo iespējama QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretprotozoju līdzekļi, pretmalārijas līdzekļi, artemizinīns un tā atvasinājumi, kombinācijas, ATĶ kods: P01BF05

Farmakodinamiskā iedarbība

Artenimols eritrocītos, kuros iemitinājušies parazīti, spēj sasniegt augstu koncentrāciju. Tā endoperoksīda saite tiek uzskatīta par būtisku pretmalārijas iedarbībai – tā rada brīvo radikāļu izraisītu parazītu membrānu sistēmas bojājumu, kas ietver:

falciparum sarkoplazmātiskā–endoplazmātiskā tīkla kalcija ATF-āzes nomākumu;

mitohondriālā elektronu transporta traucējumus;

parazītu transporta olbaltumvielu traucējumus;

parazītu mitohondriju funkcijas sagraušanu.

Precīzs piperahīna darbības mehānisms nav zināms, bet tas, iespējams, ir hlorohīna – tuva strukturāla analoga – spoguļattēls. Hlorohīns piesaistās toksiskajai hēma grupai (veidojas no pacienta hemoglobīna) malārijas parazītā, nepieļaujot tā detoksikāciju polimerizācijas ceļā.

Piperahīns ir bihinolīns, un šī klase ir uzrādījusi labu pretmalārijas aktivitāti pret hlorohīna rezistentiem Plasmodium štammiem in vitro. Bihinolīna lielizmēra struktūra var būt nozīmīga aktivitātei pret hlorohīna rezistentiem štammiem, un tās darbības pamatā var būt šādi mehānismi:

transportētājvielu, kuras izvada hlorohīnu no parazītu barības vielu vakuolām, nomākšana;

hēma sadalīšanās procesa parazītu barības vielu vakuolās nomākšana.

Ir ziņots par rezistenci pret piperahīnu (lietojot monoterapijas veidā).

Eurartesim efektivitāte un drošums ir novērtēts divos lielos nejaušinātos atklātos klīniskajos pētījumos:

pētījumā DM040010, kurā piedalījās aziātu izcelsmes pieaugušie un pediatriskie pacienti ar nekomplicētu P. falciparum malāriju. Eurartesim ārstēšanu salīdzināja ar artesunātu + meflohīnu (AS + MQ). Primārais mērķa kritērijs bija izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR, 63. dienā;

pētījumā DM040011, kurā piedalījās afrikāņu izcelsmes pediatriskie pacienti ar nekomplicētu P. falciparum malāriju. Eurartesim ārstēšanu salīdzināja ar artemetru + lumefantrīnu (A + L). Primārais mērķa kritērijs bija izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR, 28. dienā.

Modificētajās ārstēšanai paredzētajās (m-ITTmodified intent to treat) populācijās (definētas kā visi randomizētie pacienti, kas saņēmuši vismaz vienu pētījuma terapijas devu, izņemot pacientus, kuri nezināmu iemeslu dēļ pēc pētījumā netika novēroti) primārā mērķa kritērija rezultāti bija šādi:

 

Izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR (m-ITT)

 

 

 

 

Divpusējs 95% ticamības

Pētījums

 

 

 

intervāls attiecībā uz

Eurartesim

AS + MQ

A + L

ārstēšanas atšķirību

 

 

 

 

 

(Eurartesim – salīdzinājuma

 

 

 

 

zāles); p-vērtība

DM040010 (n=1087)

97,0%

95,3%

-

(-0,84, 4,19) %; p=0,161

DM040011 (n=1524)

92,7%

-

94,8%

(-4,59, 0,45) %; p=0,128

Abos gadījumos rezultāti apstiprināja, ka Eurartesim nav pārāks par salīdzinājuma zālēm. Abos pētījumos reālais neveiksmīgas ārstēšanas rādītājs bija mazāks par 5% efektivitātes robežvērtību, ko noteikusi PVO.

Zemāk redzamajā tabulā doti vecumam raksturīgie izārstēšanās rādītāji, kas koriģēti attiecībā uz PCR, m-ITT populācijās attiecīgi Āzijas un Āfrikas pētījumos:

 

Izārstēšanās rādītājs, kas koriģēts attiecībā uz PCR (m-ITT)

 

 

 

 

Divpusējs 95% ticamības

Pētījums

 

 

 

intervāls attiecībā uz

Eurartesim

AS + MQ

A + L

ārstēšanas atšķirību

 

 

 

 

 

(Eurartesim – salīdzinājuma

 

 

 

 

zāles); p-vērtība

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

≤5 gadi

100,0%

100,0%

-

-

>5 līdz ≤12 gadi

98,2%

96,5%

-

(-3,67, 7,09) %; 0,605

>12 līdz ≤18 gadi

97,3%

100,0%

-

(-6,40, 0,99) %; 1,000

>18 līdz ≤64 gadi

96,6%

94,4%

-

(-0,98, 5,30) %; 0,146

 

 

 

 

 

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

≤1 gads

91,5%

-

98,5%

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064

>1 līdz ≤2 gadi

92,6%

-

94,6%

(-6,76, 2,63) %; 0,413

>2 līdz ≤5 gadi

93,0%

-

94,0%

(-4,41, 2,47) %; 0,590

 

 

 

 

 

(1) Šis ticamības intervāls ir asimptotisks, jo reālo ticamības intervālu nav iespējams aprēķināt.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Artenimola un piperahīna farmakokinētiskais profils ir pētīts dzīvnieku modeļos un dažādās cilvēku populācijās (veselu brīvprātīgo, pieaugušo un pediatrisko pacientu).

Uzsūkšanās

Artenimols uzsūcas ļoti ātri, Tmax tika sasniegts apmēram 1–2 stundas pēc vienas un vairākām devām. Pacientiem artenimola vidējais Cmax (CV%) un AUCINF (novērots pēc pirmās Eurartesim devas) bija attiecīgi 752 (47%) ng/ml un 2,002 (45%) ng/ml*h.

Artenimola biopieejamība, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, šķiet, ir augstāka malārijas pacientiem, iespējams, tādēļ, ka malārija per se ietekmē artenimola dispozīciju. Tā var atspoguļot ar malāriju saistītus aknu darbības traucējumus, paaugstinot artenimola biopieejamību (pirmās iedarbības uz aknām samazināšanās), bet neietekmējot tā šķietamo eliminācijas pusperiodu, ko ierobežo uzsūkšanās ātrums. Veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem tukšā dūšā artenimola vidējais Cmax un AUCINF bija attiecīgi 180–252 ng/ml un 516–684 ng/ml*h.

Artenimola sistēmiskā iedarbība pēc pēdējās Eurartesim devas bija nedaudz mazāka (par ne vairāk kā 15% mazāka nekā pēc pirmās devas). Konstatēts, ka artenimola farmakokinētiskie parametri veseliem aziātu izcelsmes un baltās rases brīvprātīgajiem ir līdzīgi. Artenimola sistēmiskā iedarbība pēdējā ārstēšanas dienā sievietēm bija izteiktāka nekā vīriešiem, un atšķirība bija līdz 30%.

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot artenimolu kopā ar augsta tauku satura/lielas enerģētiskās vērtības ēdienu, tā iedarbība palielinājās par 43%.

Izteikti lipofilais savienojums – piperahīns – uzsūcas lēni. Cilvēkiem piperahīna Tmax pēc vienas un pēc atkārtotas devas ir apmēram 5 stundas. Pacientiem vidējais (CV%) Cmax un AUC0-24 (novērots pēc pirmās Eurartesim devas) bija attiecīgi 179 (62%) ng/ml un 1 679 (47%) ng/ml*h. Piperahīns tā lēnās eliminācijas dēļ pēc vairākām devām uzkrājas plazmā; tā uzkrāšanās faktors ir apmēram 3. Konstatēts, ka piperahīna farmakokinētiskie parametri veseliem aziātu izcelsmes un baltās rases brīvprātīgajiem ir līdzīgi. No otras puses, pēdējā Eurartesim terapijas dienā piperahīna maksimālā koncentrācija plazmā veselām brīvprātīgajām sievietēm bija augstāka nekā vīriešiem, un atšķirība bija no 30 līdz 50%.

Veseliem brīvprātīgajiem, lietojot piperahīnu ar augsta tauku satura/lielas enerģētiskās vērtības ēdienu, tā iedarbība palielinājās trīskārtīgi. Šo farmakokinētisko iedarbību pavada pastiprināta iedarbība uz QT intervāla pagarināšanos. Tādēļ Eurartesim jālieto kopā ar ūdeni vismaz 3 stundas pēc pēdējās ēdiena uzņemšanas, un 3 stundas pēc katras devas neko nedrīkst ēst (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Gan piperahīns, gan artenimols izteikti saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām: saistīšanās ar olbaltumvielām, kas tika novērota in vitro pētījumos, bija 44–93% artenimolam un >99% piperahīnam. Turklāt, spriežot pēc in vitro un in vivo dzīvnieku pētījumu datiem, piperahīns un artenimols uzkrājas eritrocītos.

Cilvēkiem novērots mazs artenimola izkliedes tilpums (0,8 l/kg; CV 35,5%).

Novērotie piperahīna farmakokinētiskie parametri cilvēkiem liecina, ka šai aktīvajai vielai ir liels izkliedes tilpums (730 l/kg; CV 37,5%).

Biotransformācija

Artenimols tiek galvenokārt pārvērsts par α-artenimol-β-glikuronīdu (α-artenimol-G). Pētījumi par cilvēka aknu mikrosomām parādīja, ka UDF-glikuronoziltransferāze (UGT1A9 un UGT2B7) metabolizē artenimolu par α-artenimol-G bez citohroma P450 līdzdalības. In vitro zāļu mijiedarbības pētījumi atklāja, ka artenimols ir CYP1A2 inhibitors, tādēļ artenimols var palielināt CYP1A2 substrātu koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

In vitro metabolisma pētījumi parādīja, ka piperahīnu metabolizē cilvēka hepatocīti (pēc 2 stundu inkubēšanas 37 °C temperatūrā saglabājas apmēram 85% piperahīna). Piperahīnu galvenokārt metabolizēja CYP3A4 un mazākā mērā CYP2C9 un CYP2C19. Ir atklāts, ka piperahīns ir CYP3A4 inhibitors (arī no laika atkarīgā veidā) un mazākā mērā arī CYP2C19 inhibitors, bet CYP2E1 funkciju tas veicina.

Inkubējot piperahīnu kopā ar artenimolu, cilvēka hepatocītos netika novērota nekāda ietekme uz piperahīna metabolītu profilu. Piperahīna galvenie metabolīti bija karboksilskābes sadalīšanās produkts un mono-N-oksidētais produkts.

Pētījumos ar cilvēkiem tika pierādīts, ka piperahīns ir vājš CYP3A4 enzīma inhibitors, bet spēcīgi CYP3A4 aktivitātes inhibitori izraisa niecīgu piperahīna metabolisma kavēšanu (skatīt

4.5. apakšpunktā).

Eliminācija

Artenimola eliminācijas pusperiods ir apmēram 1 stunda. Vidējais perorālais klīrenss ar malāriju slimiem pieaugušajiem pacientiem bija apmēram 1,34 l/h/kg. Vidējais perorālais klīrenss pediatriskajiem pacientiem bija nedaudz lielāks, tomēr kopumā atšķirības bija nelielas (<20%). Artenimols eliminējas metabolizējoties (galvenokārt glikuronkonjugācijas ceļā). Tā klīrenss veselām brīvprātīgajām sievietēm bija nedaudz mazāks kā vīriešiem. Ir maz datu par artenimola izvadīšanu cilvēkiem. Tomēr literatūrā ir ziņojumi par to, ka neizmainītas aktīvās vielas izdalīšanās cilvēka urīnā un izkārnījumos ir nenozīmīga artemizinīna atvasinājumiem.

Piperahīna eliminācijas pusperiods ir apmēram 22 dienas pieaugušajiem un apmēram 20 dienas pediatriskajiem pacientiem. Vidējais perorālais klīrenss ar malāriju slimiem pieaugušajiem bija

2,09 l/h/kg, bet pediatriskajiem pacientiem – 2,43 l/h/kg. Sava garā eliminācijas pusperioda dēļ piperahīns pēc vairāku devu uzņemšanas uzkrājas.

Dzīvnieku pētījumi parādīja, ka radioaktīvi iezīmēts piperahīns izdalās žultī, bet izdalīšanās urīnā ir nenozīmīga.

Farmakokinētika īpašām pacientu populācijām

Nav veikti īpaši farmakokinētiskie pētījumi pacientiem ar aknu vai nieru mazspēju vai gados vecākiem cilvēkiem.

Pediatriskā farmakokinētikas pētījumā, pamatojoties uz ļoti ierobežotu skaitu paraugu, starp pediatrisko un pieaugušo populāciju tika novērotas nelielas artenimola farmakokinētikas atšķirības. Vidējais klīrenss (1,45 l/h/kg) bija nedaudz ātrāks pediatriskajiem pacientiem, salīdzinot ar pieaugušajiem (1,34 l/h/kg), bet vidējais izkliedes tilpums pediatriskajiem pacientiem (0,705 l/kg) bija mazāks kā pieaugušajiem (0,801 l/kg).

Tajā pašā salīdzinājumā pierādījās, ka piperahīna uzsūkšanās ātruma konstante un beigu pusperiods bērniem lielākoties bija tāds pat kā pieaugušajiem pacientiem. Tomēr pediatriskajā populācijā šķietamais klīrenss bija ātrāks (1,30, salīdzinot ar 1,14 l/h/kg) un šķietamais kopējais izkliedes tilpums bija mazāks (623, salīdzinot ar 730 l/kg).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vispārējā toksicitāte

Literatūras dati par piperahīna hronisko toksicitāti suņiem un mērkaķiem liecina par hepatotoksicitāti un nelielu visu balto asinsšūnu un neitrofilo leikocītu skaita nomākumu.

Vissvarīgākā neklīniskā drošuma atrade pēc atkārtotām zāļu devām bija makrofāgu infiltrācija ar intracitoplazmātisku bazofilo granulu materiālu, radot fosfolipidozi un deģeneratīvus bojājumus daudzos orgānos un audos. Šīs blakusparādības tika novērotas pētījumos ar dzīvniekiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu. Nav zināms, vai šī toksiskā ietekme ir atgriezeniska.

Saskaņā ar in vitro un in vivo pārbaudēm artenimols un piperahīns nav genotoksiski/klastogēniski.

Nav veikti kancerogenitātes pētījumi.

Artenimols izraisa embrioletalitāti un teratogenitāti žurkām un trušiem.

Piperahīns neradīja malformācijas žurkām un trušiem. Perinatālās un postnatālās attīstības pētījumā (III segments) ar žurkām, kuras saņēma 80 mg/kg zāļu, dažiem dzīvniekiem bija novēlotas dzemdības, izraisot jaundzimušo nāvi. Mātītēm, kurām bija normālas dzemdības, izdzīvojušo pēcnācēju attīstība, uzvedība un augšana bija normāla pēc zāļu iedarbības in utero vai caur pienu.

Nav veikti reproduktīvās toksicitātes pētījumi, lietojot artenimolu kopā ar piperahīnu.

Centrālās nervu sistēmas (CNS) toksicitāte

Iespējama artemizinīna atvasinājumu neirotoksiska iedarbība uz cilvēkiem un dzīvniekiem, kas ir izteikti atkarīga no devas, lietošanas veida un dažādiem artenimola priekšzāļu savienojumiem. Perorāli uzņemta artenimola iespējamo neirotoksicitāti cilvēkiem var uzskatīt par maz ticamu, ņemot vērā artenimola ātro klīrensu un īso iedarbību (3 dienu ārstēšanas kurss malārijas pacientiem). Nav pierādījumu par artenimola izraisītiem specifisku kodolu bojājumiem žurkām un suņiem, pat lietojot letālu devu.

Kardiovaskulārā toksicitāte

Ietekmi uz asinsspiedienu un PR un QRS garumu novēroja pie augstām piperahīna devām. Vissvarīgākā iespējamā ietekme uz sirdi bija saistīta ar sirds vadīšanas sistēmu.

hERG testā IC50 piperahīnam bija 0,15 µmol, bet artenimolam – 7,7 µmol. Artenimola un piperahīna lietošana kombinācijā, salīdzinot ar atsevišķu savienojumu lietošanu, nepadziļina hERG nomākumu.

Fototoksicitāte

Artenimolam nepiemīt fototoksicitāte, jo tas neabsorbē gaismas viļņus robežās no 290 līdz 700 nm. Piperahīns maksimāli absorbē 352 nm. Tā kā piperahīns ir atrodams ādā (apmēram 9% nepigmentēto žurku un tikai 3% pigmentēto žurku), vieglas fototoksiskas reakcijas (tūska un apsārtums) tika novērotas 24 stundas pēc perorālas preparāta lietošanas pelēm, kas pakļautas UV starojumam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Preželatinizēta ciete

Dekstrīns

Hipromeloze (E464)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts (E572)

Apvalks:

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 400

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Eurartesim tabletes ir iepakotas PVH/PVDH/alumīnija blisteros, kas satur 3, 6, 9 vai 12 tabletes.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Viale Shakespeare 47

00144 Rome

Itālija

Tel.: +39 06 5926443

Fakss:+39 06 5926600

E-pasts: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/716/001

EU/1/11/716/002

EU/1/11/716/003

EU/1/11/716/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 27. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. Gada 09. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas