Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Zāļu apraksts - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsEviplera
ATĶ kodsJ05AR08
Vielaemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
RažotājsGilead Sciences International Ltd  

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna (Emtricitabine), 25 mg rilpivirīna (Rilpivirine) (hidrohlorīda veidā) un 245 mg tenofovīra disoproksila (Tenofovir disoproxil) (fumarāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 277 mg laktozes monohidrāta un 4 mikrogramus saulrieta dzelteno alumīnija krāsvielu (E110).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Violeti-rozā, kapsulas formas apvalkotās tabletes, ar izmēru 19 mm x 8,5 mm, ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un gludu otru pusi.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Eviplera ir paredzēts pieaugušo ārstēšanai, kas inficēti ar 1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1) bez zināmām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI), tenofovīru vai emtricitabīnu un ar vīrusa slodzi ≤ 100 000 HIV-1 RNS kopijas/ml (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Eviplera lietošana jāveic saskaņā ar genotipiskās rezistences testu rezultātiem un/vai vēsturiskajiem rezistences datiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Eviplera kurss jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā Eviplera deva ir viena tablete iekšķīgi reizi dienā. Eviplera jālieto kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ja jāpārtrauc terapija ar kādu no Eviplera sastāvdaļām vai nepieciešama devas pielāgošana, ir pieejami atsevišķi emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda un tenofovīra disoproksila fumarāta līdzekļi. Lūdzu skatīt šo zāļu aprakstus.

Ja pacients izlaidis Eviplera devas lietošanu 12 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam jālieto Eviplera deva, cik ātri vien iespējams kopā ar uzturu, un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Eviplera devas lietošanu un ir pagājušas vairāk nekā

12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam.

Ja 4 stundu laikā pēc Eviplera lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra Eviplera tablete kopā ar uzturu. Ja pacientam sākas vemšana vēlāk nekā 4 stundas pēc Eviplera lietošanas, otra Eviplera deva nav jālieto, līdz ir pienācis laiks nākamās plānotās devas lietošanai.

Devas pielāgošana

Ja Eviplera lieto vienlaicīgi ar rifabutīnu, ieteicama papildu 25 mg rilpivirīna tablete dienā, kas jālieto vienlaicīgi ar Eviplera, visu rifabutīna vienlaicīgās lietošanas laiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma cilvēki

Eviplera nav pētīta pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Vecāka gadagājuma pacientiem Eviplera jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ārstēšana ar Eviplera izraisīja agrīnu, nelielu kreatinīna vidējā līmeņa paaugstināšanos serumā, kas laika gaitā saglabājās stabils un netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ierobežotie klīnisko pētījumu dati atbalsta Eviplera lietošanu vienreiz dienā pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min). Tomēr pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nav novērtēts Eviplera sastāvdaļu emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta drošums ilgtermiņā. Tādēļ pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem Eviplera drīkst lietot tikai tad, ja iespējamie ārstēšanas ieguvumi atsver iespējamos riskus (skatīt 4.4.

un 5.2. apakšpunktu).

Eviplera nav ieteicams pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešama emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta devu intervāla pielāgošana, kas nav iespējama, lietojot kombinētu tableti (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Informācija par Eviplera lietošanu pacientiem ar viegliem vai vidējiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh-Turcotte (CPT) A vai B klase) ir ierobežota. Nav nepieciešama Eviplera devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidējiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem Eviplera jālieto piesardzīgi. Eviplera lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C klase). Tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Eviplera lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ja Eviplera lietošana pārtraukta pacientiem, kuri vienlaikus ir inficēti ar HIV un B hepatīta vīrusu (HBV), tad šiem pacientiem ir stingri jākontrolē rādītāji, kas liecina par hepatīta saasināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Eviplera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Eviplera jālieto iekšķīgi, reizi dienā, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Eviplera tabletes ieteicams norīt veselas, kopā ar ūdeni. Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai sadalīt, jo tas var ietekmēt Eviplera uzsūkšanos.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zemāk minētajām zālēm, jo rilpivirīna koncentrācija plazmā var ievērojami kristies (CYP3A enzīmu indukcijas dēļ vai kuņģa pH palielināšanās rezultātā), mazinot Eviplera terapeitisko efektu:

antikonvulsanti - karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns;

līdzekļi mikobaktēriju infekciju ārstēšanai - rifampicīns, rifapentīns;

protona sūkņu inhibitori kā omeprazols, esomeprazols, lansoprazols, pantoprazols, rabeprazols;

sistēmiskas darbības glikokortikoīds deksametazons, izņemot vienreizēju devu;

divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksme un rezistences veidošanās

Eviplera lietošana nav pētīta pacientiem ar iepriekšēju virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmi, izmantojot cita veida pretretrovīrusu līdzekli. Nav pietiekami daudz datu, lai pamatotu lietošanu pacientiem ar iepriekšēju NNRTI neveiksmi. Eviplera lietošana jāveic saskaņā ar rezistences testu rezultātiem un/vai vēsturiskajiem rezistences datiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

III fāzes divu klīnisko pētījumu (C209 [ECHO] un C215 [THRIVE]) kopējā efektivitātes analīze par 96 nedēļām uzrādīja, ka, ārstējot pacientus ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu + rilpivirīnu, pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi > 100 000 HIV-1 RNS kopijas/ml bija salīdzinoši lielāks virusoloģiskās neveiksmes risks (17,6% ar rilpivirīnu salīdzinājumā ar 7,6% ar efavirenzu), nekā pacientiem, kuriem sākotnējā vīrusu slodze bija ≤ 100 000 HIV-1 RNS kopijas/ml (5,9% ar rilpivirīnu salīdzinājumā ar 2,4% ar efavirenzu). Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes biežums, ārstējot pacientus ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu + rilpivirīnu pēc 48 nedēļām

un 96 nedēļām bija attiecīgi 9,5% un 11,5%, un 4,2% un 5,1% emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta + efavirenza grupā. Analizējot virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes jaunus gadījumus no 48. nedēļas līdz 96. nedēļai, nenovēroja statistiski nozīmīgu atšķirību starp rilpivirīna un efavirenza grupām. Pacientiem, kuriem sākotnējā vīrusu slodze bija > 100 000 HIV-1 RNS kopijas/ml un kuriem konstatēta virusoloģiskās ārstēšanas neveiksme, biežāk novēroja ārstēšanas izraisītu rezistenci pret NNRTI. Vairāk pacientiem, kuriem ārstēšanā ar rilpivirīnu bija virusoloģiskā neveiksme, biežāk izveidojās rezistence pret lamivudīnu/emtricitabīnu nekā pacientiem, kuriem virusoloģiskā neveiksme bija ārstēšanā ar efavirenzu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sirds un asinsvadu sistēma

Rilpivirīna lietošana supraterapeitiskās devās (75 mg un 300 mg reizi dienā) ir saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā (EKG) (skatīt 4.5., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Rilpivirīna lietošana ieteicamajā 25 mg devā vienu reizi dienā netiek saistīta ar klīniski nozīmīgu ietekmi uz QTc. Eviplera jālieto ar piesardzību, ja vienlaicīgi tiek saņemtas zāles, kas varētu izraisīt Torsade de Pointes aritmiju.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana

Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovīra disoproksila fumarātu, tenofovīra alafenamīdu vai citus citidīna analogus, piemēram, lamivudīnu

(skatīt 4.5. apakšpunktu). Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar rilpivirīna hidrohlorīdu, izņemot, ja tas nepieciešams devas pielāgošanai ar rifabutīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eviplera un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo pēc tenofovīra disoproksila fumarāta vienlaicīgas lietošanas vērojama didanozīna iedarbības pastiprināšanās, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Nieru darbības traucējumi

Eviplera nav ieteicams pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešama emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta devu intervāla pielāgošana, kas nav iespējama, lietojot kombinētu tableti (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). No Eviplera lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja no vienlaicīgas Eviplera un nefrotoksisku zāļu lietošanas nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Sākot lietot augstas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, ziņots par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot Eviplera vienlaicīgi ar NPL, atbilstoši jāpārbauda nieru darbība.

Klīniskajā praksē, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu, ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu tubulopātiju (tostarp Fankoni sindroms) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pirms Eviplera terapijas uzsākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem pacientiem, un pacientiem bez nieru darbības riska faktoriem nieru funkcijas monitorēšana (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām ārstēšanas nedēļām, pēc trīs mēnešu ārstēšanas un pēc tam ik pēc trīs līdz sešiem mēnešiem. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku, nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz

< 50 ml/min, pacientiem, kas saņem Eviplera, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Tā kā Eviplera ir kombinēts produkts un atsevišķu sastāvdaļu dozēšanas intervālu nav iespējams mainīt, Eviplera lietošana jāpārtrauc pacientiem ar apstiprinātu kreatinīna klīrensa pazemināšanos līdz < 50 ml/min vai pazeminātu fosfātu līmeni serumā līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī Eviplera terapijas pārtraukšanas iespēja. Ja indicēta kādas Eviplera sastāvdaļas lietošanas pārtraukšana vai nepieciešama devas pielāgošana, ir pieejami atsevišķi emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda un tenofovīra disoproksila fumarāta līdzekļi.

Iedarbība uz kauliem

Duālās enerģijas rentgenstaru absorbciometrijas (DEXA) abu III fāzes pētījumu (C209 un C215) apakšpētījumā tika pētīta rilpivirīna ietekme uz visa ķermeņa kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) un kaulu minerālvielu satura (KMS) pārmaiņām ārstēšanas pamatrežīmā un fona režīmā 48. un 96. nedēļā salīdzinājumā ar kontroles grupu. DEXA apakšpētījumi uzrādīja nelielu, bet statistiski nozīmīgu visa ķermeņa KMB un KMS samazināšanos salīdzinājumā ar bāzlīniju 48. un 96. nedēļā gan rilpivirīna, gan kontroles grupā. Salīdzinot rilpivirīna lietotājus un kontroles grupu, netika novērotas atšķirības visa ķermeņa KMB un KMS pārmaiņās salīdzinājumā ar bāzlīniju ne kopējā populācijā, ne starp pacientiem ar ārstēšanas pamatrežīmu, ieskaitot tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu.

144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksila fumarātu ar stavudīnu kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, abās terapijas grupās novēroja nelielu KMB samazināšanos gūžā un mugurkaulā.

144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai KMB

samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču pēc 144 nedēļām nekonstatēja palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksila fumarātu kā daļu no papildinātu proteāzes inhibitoru saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver alternatīvas terapijas shēmas.

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt

4.8. apakšpunktu). Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.

Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa vienlaikus infekciju

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un, iespējams, letālu aknu blakusparādību risks.

Ārstiem jāievēro spēkā esošās HIV ārstēšanas vadlīnijas, lai optimāli ārstētu HIV infekciju pacientiem ar HBV vienlaikus infekciju.

Veicot vienlaikus pretvīrusu terapiju pret B vai C hepatītu, lūdzu, skatīt arī atbilstošos šo zāļu aprakstus.

Eviplera drošums un efektivitāte hroniskas HBV infekcijas ārstēšanā nav noteikta. Emtricitabīnam un tenofovīram atsevišķi un kombinācijā farmakodinamikas pētījumos pierādīta aktivitāte pret HBV (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Eviplera terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaikus inficēti ar HIV un HBV var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacientus, kuri vienlaikus inficēti ar HIV un HBV, kuri pārtrauc Eviplera lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi, pārtraukt ārstēšanu nav ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Aknu slimība

Eviplera drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav noteikta. Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Ņemot vērā emtricitabīna minimālo aknu metabolismu, ietekme aknu darbības traucējumu gadījumā ir niecīga. Nav nepieciešama devas pielāgošana, lietojot rilpivirīna hidrohlorīdu pacientiem ar viegli vai vidējiem aknu darbības traucējumiem (CPT A vai B klase). Rilpivirīna hidrohlorīda lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C klase). Tenofovīra farmakokinētika ir pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un šiem pacientiem devu nav nepieciešams pielāgot.

Maz ticams, ka pacientiem ar viegliem vai vidējiem aknu darbības traucējumiem būtu nepieciešama Eviplera devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem (CPT B klase) Eviplera jālieto piesardzīgi, un to nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C klase).

Pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības paasināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.

Smagas ādas reakcijas

Eviplera pēcreģistrācijas pieredzē saņemti ziņojumi par smagiem ādas reakciju gadījumiem ar sistēmiskiem simptomiem, ieskaitot, bet ne tikai - izsitumus kopā ar drudzi, čulgas, konjunktivītu, angioedēmu, paaugstinātus aknu darbības testu rādītājus un/vai eozinofīliju. Šie simptomi izzuda pēc Eviplera lietošanas pārtraukšanas. Tiklīdz tiek novērotas nopietnas ādas un/vai gļotādu reakcijas, Eviplera lietošana ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju darbības traucējumi pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai paasināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Vecāka gadagājuma cilvēki

Eviplera nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Vecāka gadagājuma pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot vecāka gadagājuma pacientus ar Eviplera (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Eviplera satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Eviplera satur krāsvielu ar nosaukumu „saulrieta dzeltenā” alumīnija laka (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā Eviplera satur emtricitabīnu, rilpivirīna hidrohlorīdu un tenofovīra disoproksila fumarātu, jebkura mijiedarbība, ko novēro ar katru aktīvo vielu atsevišķi, var būt arī Eviplera lietošanas laikā. Mijiedarbības pētījumi ar šīm aktīvajām vielām veikti tikai pieaugušajiem.

Rilpivirīns primāri metabolizējas citohroma P450 (CYP3A) sistēmā. Zāles, kas inducē vai inhibē CYP3A, var ietekmēt rilpivirīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta

Novērots, ka Eviplera vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas inducē CYP3A sistēmu, izraisa rilpivirīna koncentrācijas samazināšanos plazmā, un tādēļ var zust Eviplera terapeitiskais efekts

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Novērots, ka Eviplera vienlaicīga lietošana ar protona sūkņu inhibitoriem izraisa rilpivirīna koncentrācijas samazināšanos plazmā (jo ir palielināts pH līmenis kuņģī), un tādējādi var zust Eviplera terapeitiskais efekts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur emtricitabīnu, tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra alafenamīdu. Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar rilpivirīna hidrohlorīdu, izņemot, ja tas nepieciešams devas pielāgošanai ar rifabutīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Līdzību dēļ ar emtricitabīnu Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citiem citidīna analogiem, tādiem kā lamivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Eviplera nedrīkst lietot vienlaicīgi ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns

Eviplera un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 1. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm

Tā kā emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm, Eviplera vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt emtricitabīna, tenofovīra un/vai vienlaicīgi ievadīto zāļu koncentrāciju serumā.

No Eviplera lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B, foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (arī pazīstams ar nosaukumu „aldesleikīns”).

Citi NNRTI

Nav ieteicams lietot Eviplera vienlaicīgi ar citiem NNRTI.

Vienlaicīga lietošana, ievērojot piesardzību

Citohroma P450 enzīmu inhibitori

Novērots, ka Eviplera lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inhibē CYP3A enzīmu aktivitāti, paaugstina rilpivirīna koncentrāciju plazmā.

Zāles, kas pagarina QT intervālu

Eviplera jālieto ar piesardzību kopā ar zālēm, kas var izraisīt Torsade de Pointes aritmiju. Pieejama ierobežota informācija par rilpivirīna iespējamo farmakodinamisko iedarbību ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu elektrokardiogrammā. Pētījumā ar veseliem pacientiem rilpivirīna supraterapeitiskās devas (75 mg reizi dienā un 300 mg reizi dienā) pagarināja QTc intervālu EKG

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

P-glikoproteīna substrāti

Rilpivirīns inhibē P-glikoproteīnu in vitro (IK50 ir 9,2 μM). Klīniskā pētījumā rilpivirīns neatstāja būtisku ietekmi uz digoksīna farmakokinētiku. Tomēr nav pilnībā izslēdzams, ka rilpivirīns varētu palielināt citu zāļu iedarbību, ko transportē P-glikoproteīns, kas ir jutīgākas pret intestinālo P-glikoproteīna inhibējošo iedarbību (piemēram, dabigatrāna eteksilāts).

Rilpivirīns ir transportera MATE-2K inhibitors in vitro ar IK50 < 2,7 nM. Šīs atrades klīniskā nozīme šobrīd nav zināma.

Citas mijiedarbības

Mijiedarbība starp Eviplera vai tās atsevišķām sastāvdaļām un vienlaicīgi lietotām zālēm uzskaitītas zemāk 1. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar „↓” un bez izmaiņām ar „↔”).

1. tabula. Eviplera vai tās atsevišķo sastāvdaļu un citu zāļu mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

Eviplera

 

procentos

 

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Pretretrovīrusu līdzekļi

 

 

Nukleozīdu vai nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI/N[t]RTI)

Didanozīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Vienlaicīga Eviplera un didanozīna

Didanozīns (400 mg reizi dienā)/

Didanozīns

lietošana nav ieteicama

rilpivirīns1

AUC: ↑ 12%

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Cmin: nav novērtēts

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

Eviplera

 

procentos

 

Didanozīns/tenofovīra disoproksila

Tenofovīra disoproksila fumarāta un

 

fumarāts

didanozīna vienlaicīga lietošana

 

 

izraisa didanozīna sistēmiskās

 

 

iedarbības pastiprināšanos par

 

 

40 - 60%, kas var palielināt

 

 

didanozīna izraisīto blakusparādību

 

 

risku. Reti ziņots par pankreatītu un

 

 

laktātacidozi, dažreiz ar letālu

 

 

iznākumu. Tenofovīra disoproksila

 

 

fumarāta vienlaicīga lietošana ar

 

 

didanozīnu 400 mg/dienā devā ir

 

 

saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu

 

 

skaita samazināšanos, iespējamas

 

 

sakarā ar intracelulāru mijiedarbību,

 

 

kuras dēļ paaugstinās fosforilētais

 

 

(t.i., aktīvais) didanozīns.

 

 

Vienlaicīga samazinātas didanozīna

 

 

250 mg devas lietošana ar

 

 

tenofovīra disoproksila fumarātu ir

 

 

saistīta ar ziņojumiem par augstu

 

 

virusoloģiski neveiksmīgas terapijas

 

 

rādītāju vairākās pārbaudītās

 

 

kombinācijās, ko izmanto HIV-1

 

 

infekcijas ārstēšanai.

 

Proteāzes inhibitori (PI) papildināti (kombinācijā ar ritonavīru mazās devās)

Atazanavīrs/ritonavīrs/

Mijiedarbība nav pētīta.

Eviplera lietošana vienlaicīgi ar PI,

emtricitabīns

 

kas papildināti ar ritonavīru,

Atazanavīrs/ritonavīrs/rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

veicina rilpivirīna koncentrācijas

Atazanavīrs (300 mg reizi dienā)/

Atazanavīrs:

paaugstināšanos plazmā (CYP3A

ritonavīrs (100 mg reizi dienā)/

AUC: ↓ 25%

enzīmu inhibīcija).

tenofovīra disoproksila fumarāts

Cmax: ↓ 28%

Devu pielāgošana nav

(300 mg reizi dienā)

Cmin: ↓ 26%

 

Tenofovīrs

nepieciešama.

 

 

 

AUC: ↑ 37%

 

 

Cmax: ↑ 34%

 

 

Cmin: ↑ 29%

 

Darunavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Darunavīrs (800 mg vienreiz

Darunavīrs:

 

dienā)/ritonavīrs (100 mg vienreiz

AUC: ↔

 

dienā)/rilpivirīns1

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↑ 130%

 

 

Cmin: ↑ 178%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

Darunavīrs (300 mg reizi dienā)/

Darunavīrs

 

Ritonavīrs (100 mg reizi dienā)/

AUC: ↔

 

Tenofovīra disoproksila fumarāts

Cmin: ↔

 

(300 mg reizi dienā)

Tenofovīrs:

 

 

 

 

AUC: ↑ 22%

 

 

Cmin: ↑ 37%

 

Lopinavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

Eviplera

 

procentos

 

Lopinavīrs (400 mg divreiz dienā)/

Lopinavīrs:

 

ritonavīrs (100 mg divreiz dienā)/

AUC: ↔

 

rilpivirīns1

Cmin: ↓ 11%

 

(mīkstā kapsula)

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↑ 52%

 

 

Cmin: ↑ 74%

 

 

Cmax: ↑ 29%

 

Lopinavīrs (400 mg divreiz dienā)/

Lopinavīrs/ritonavīrs:

 

ritonavīrs (100 mg divreiz dienā)/

AUC: ↔

 

tenofovīra disoproksila fumarāts

Cmax: ↔

 

(300 mg reizi dienā)

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 32%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

CCR5 antagonisti

 

 

Maraviroks/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Klīniski nozīmīga zāļu

Maraviroks/rilpivirīns

Mijiedarbība nav pētīta.

mijiedarbība nav paredzama.

Maraviroks (300 mg divreiz dienā)/

AUC: ↔

Devu pielāgošana nav

tenofovīra disoproksila fumarāts

Cmax: ↔

(300 mg reizi dienā)

Tenofovīra koncentrācijas nav

nepieciešama.

 

noteiktas, iedarbība nav paredzama

 

Integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitori

 

Raltegravīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Klīniski nozīmīga zāļu

Raltegravīrs/rilpivirīns

Raltegravīrs:

mijiedarbība nav paredzama.

 

AUC: ↑ 9%

Devu pielāgošana nav

 

Cmin: ↑ 27%

 

Cmax: ↑ 10%

nepieciešama.

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Raltegravīrs (400 mg divreiz

Raltegravīrs:

 

dienā)/tenofovīra disoproksila

AUC: ↑ 49%

 

fumarāts

C12h: ↑ 3%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

(mijiedarbības mehānisms nav

 

 

zināms)

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↓ 10%

 

 

C12h: ↓ 13%

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

Eviplera

 

procentos

 

Citi pretretrovīrusu līdzekļi

 

 

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

Ledispavīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(90 mg/400 mg reizi

AUC: ↔

Tenofovīra iedarbības

dienā)/emtricitabīns/rilpivirīns/

Cmax: ↔

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

tenofovīra disoproksila fumarāts

Cmin: ↔

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/25 mg/300 mg reizi dienā)

Sofosbuvīrs:

saistītas nevēlamas

 

blakusparādības, tostarp nieru

 

AUC: ↔

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmax: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

GS-3310074:

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Devu pielāgošana nav ieteicama.

(400 mg/100 mg reizi

AUC: ↔

Tenofovīra iedarbības

dienā)/emtricitabīns/rilpivirīns/teno

Cmax: ↔

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

fovīra disoproksila fumarāts

GS-3310074:

tenofovīra disoproksila fumarātu

(200 mg/25 mg/300 mg reizi dienā)

saistītas nevēlamas

 

AUC: ↔

blakusparādības, tostarp nieru

 

Cmax: ↔

darbības traucējumus. Stingri

 

Cmin: ↔

jākontrolē nieru darbība (skatīt

 

Velpatasvīrs:

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuvīrs/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav nepieciešama.

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

Eviplera

 

procentos

 

Sofosbuvīrs (400 mg reizi

Sofosbuvīrs:

 

dienā)/rilpivirīns (25 mg reizi

AUC: ↔

 

dienā)

Cmax: ↑ 21%

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Sofosbuvīrs/tenofovīra

Mijiedarbība nav pētīta.

 

 

disoproksila fumarāts

 

 

Ribavirīns/tenofovīra

Ribavirīns:

Devu pielāgošana nav

disoproksila fumarāts

AUC: ↔

nepieciešama.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Telaprevīrs (750 mg ik pēc

Telaprevīrs:

Devu pielāgošana nav

8 stundām)/rilpivirīns

AUC: ↓ 5%

nepieciešama.

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↓ 3%

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↑ 78%

 

 

Cmin: ↑ 93%

 

 

Cmax: ↑ 49%

 

Herpesvīrusu pretretrovīrusu līdzekļi

 

Famciklovīrs/emtricitabīns

Famciklovīrs:

Devu pielāgošana nav

 

AUC: ↔

nepieciešama.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Ketokonazols/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Eviplera vienlaicīga lietošana ar

Ketokonazols (400 mg reizi dienā)/

Ketokonazols:

azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem

rilpivirīns1

AUC: ↓ 24%

var izraisīt rilpivirīna

 

Cmin: ↓ 66%

koncentrācijas pieaugumu plazmā

 

Cmax: ↔

(CYP3A enzīmu inhibīcija).

Flukonazols2

Rilpivirīns:

Devas pielāgošana 25 mg

Itrakonazols2

AUC: ↑ 49%

rilpivirīna devai nav nepieciešama.

Posakonazols2

Cmin: ↑ 76%

 

Vorikonazols2

Cmax: ↑ 30%

 

Ketokonazols/tenofovīra

Mijiedarbība nav pētīta.

 

disoproksila fumarāts

 

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

Eviplera

 

procentos

 

Antimikobakteriāli līdzekļi

 

 

Rifabutīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Šāda kombinācija iespējams, varētu

Rifabutīns (300 mg reizi dienā)/

Rifabutīns:

ievērojami mazināt rilpivirīna

rilpivirīns3

AUC: ↔

koncentrāciju plazmā (CYP3A

 

Cmin: ↔

enzīmu indukcija). Kad Eviplera

 

Cmax: ↔

lieto vienlaicīgi ar rifabutīnu,

 

 

ieteicama papildu 25 mg rilpivirīna

 

25-O-dezacetil-rifabutīns:

tablete dienā, kas jālieto vienlaicīgi

 

AUC: ↔

ar Eviplera, visu rifabutīna

 

Cmin: ↔

vienlaicīgās lietošanas laiku.

 

Cmax: ↔

 

Rifabutīns (300 mg reizi dienā)/

Rilpivirīns:

 

rilpivirīns (25 mg reizi dienā)

AUC: ↓ 42%

 

 

Cmin: ↓ 48%

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

Rifabutīns (300 mg reizi dienā)/

Rilpivirīns:

 

rilpivirīns (50 mg reizi dienā)

AUC: ↑ 16%*

 

 

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43%*

 

 

*salīdzinot ar 25 mg rilpivirīnu

 

 

vienu pašu reizi dienā

 

Rifabutīns/tenofovīra disoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

Rifampicīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Eviplera nedrīkst lietot kopā ar

Rifampicīns (600 mg reizi dienā)/

Rifampicīns:

rifampicīnu, jo šāda kombinācija,

rilpivirīns1

AUC: ↔

iespējams, varētu ievērojami

 

Cmin: nav novērtēts

mazināt rifampicīna koncentrāciju

 

Cmax: ↔

plazmā (CYP3A enzīmu

 

 

indukcija). Šīs mijiedarbības

 

25-dezacetil-rifampicīns:

rezultātā var zust Eviplera

 

AUC: ↓ 9%

terapeitiskais efekts (skatīt

 

Cmin: nav novērtēts

4.3. apakšpunktu).

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

Rifampicīns (600 mg reizi dienā)/

Rifampicīns:

 

tenofovīra disoproksila fumarāts

AUC: ↔

 

(300 mg reizi dienā)

Cmax: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifapentīns2

Mijiedarbība nevienai no Eviplera

Eviplera nedrīkst lietot kopā ar

 

sastāvdaļām nav pētīta.

rifapentīnu, jo šāda kombinācija,

 

 

iespējams, varētu ievērojami

 

 

mazināt rifampicīna koncentrāciju

 

 

plazmā (CYP3A enzīmu

 

 

indukcija). Šīs mijiedarbības

 

 

rezultātā var zust Eviplera

 

 

terapeitiskais efekts (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

Eviplera

 

procentos

 

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

 

Klaritromicīns

Mijiedarbība nevienai no Eviplera

Eviplera kombinācijā ar šiem

Eritromicīns

sastāvdaļām nav pētīta.

makrolīdu grupas

 

 

antibakteriālajiem līdzekļiem var

 

 

palielināt rilpivirīna koncentrāciju

 

 

plazmā (CYP3A enzīmu

 

 

inhibīcija).

 

 

Ja iespējams, jāapsver alternatīvu

 

 

zāļu, piemēram, azitromicīna

 

 

lietošanu.

ANTIKONVULSANTI

 

 

Karbamazepīns

Mijiedarbība nevienai no Eviplera

Eviplera nedrīkst lietot kopā ar

Okskarbazepīns

sastāvdaļām nav pētīta.

antikonvulsantiem, jo šāda

Fenobarbitāls

 

kombinācija var ievērojami mazināt

Fenitoīns

 

rilpivirīna koncentrāciju plazmā

 

 

(CYP3A enzīmu indukcija). Šīs

 

 

mijiedarbības rezultātā var zust

 

 

Eviplera terapeitiskais efekts (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

GLIKOKORTIKOĪDI

 

 

Deksametazons (sistēmiski,

Mijiedarbība Eviplera sastāvdaļām

Eviplera nevajadzētu lietot kopā ar

izņemot kā vienu devu)

nav pētīta.

sistēmisku deksametazonu

 

 

(izņemot kā vienu devu), jo šāda

 

 

kombinācija var ievērojami

 

 

mazināt devas atkarīgu rilpivirīna

 

 

koncentrāciju plazmā (CYP3A

 

 

enzīmu indukcija). Šīs

 

 

mijiedarbības rezultātā var zust

 

 

Eviplera terapeitiskais efekts (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

 

 

Jāapsver alternatīvas, īpaši ja zāles

 

 

nepieciešams lietot ilgtermiņā.

PROTONA SŪKŅU INHIBITORI

 

 

Omeprazols/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Eviplera nedrīkst lietot kopā ar

Omeprazols (20 mg reizi dienā)/

Omeprazols:

protona sūkņu inhibitoriem, jo šāda

rilpivirīns1

AUC: ↓ 14%

kombinācija, iespējams, varētu

 

Cmin: nav novērtēts

ievērojami mazināt rilpivirīna

 

Cmax: ↓ 14%

koncentrāciju plazmā (samazināta

 

 

uzsūkšanās, kuņģa pH

 

Rilpivirīns:

palielināšanās). Šīs mijiedarbības

Lansoprazols2

AUC: ↓ 40%

rezultātā var zust Eviplera

Rabeprazols2

Cmin: ↓ 33%

terapeitiskais efekts (skatīt

Pantoprazols2

Cmax: ↓ 40%

4.3. apakšpunktu).

Esomeprazols2

 

 

Omeprazols/tenofovīra

Mijiedarbība nav pētīta.

 

disoproksila fumarāts

 

 

H2-RECEPTORA ANTAGONISTI

 

 

Famotidīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Jāievēro īpaša piesardzība, lietojot

Famotidīns (40 mg vienā devā

Rilpivirīns:

Eviplera kombinācijā ar

jālieto 12 stundas pirms

AUC: ↓ 9%

H2-receptora antagonistiem, jo

rilpivirīna)/rilpivirīns1

Cmin: nav novērtēts

iespējama ievērojama rilpivirīna

 

Cmax: ↔

koncentrācijas samazināšanās

Cimetidīns2

 

plazmā (samazināta uzsūkšanās,

Nizatidīns2

 

kuņģa pH palielināšanās).

Ranitidīns2

 

Izmantojami tikai tie H2-receptora

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

Eviplera

 

procentos

 

Famotidīns (40 mg vienā devā

Rilpivirīns:

antagonisti, kurus var lietot reizi

jālieto 2 stundas pirms rilpivirīna)/

AUC: ↓ 76%

dienā. Nepieciešams strikts

rilpivirīns1

Cmin: nav novērtēts

H2-receptora antagonistu dozēšanas

 

Cmax: ↓ 85%

režīms, ievērojot zāļu uzņemšanā

Famotidīns (40 mg vienā devā

Rilpivirīns:

vismaz 12 stundu intervālu pirms

jālieto 4 stundas pirms rilpivirīna)/

AUC: ↑ 13%

vai vismaz 4 stundu intervālu pēc

rilpivirīns1

Cmin: nav novērtēts

Eviplera lietošanas.

 

Cmax: ↑ 21%

 

Famotidīns/tenofovīra disoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

ANTACĪDI

 

 

Antacīdi (piem., alumīnija vai

Mijiedarbība nevienai no Eviplera

Jāievēro piesardzība, lietojot

magnija hidroksīds, kalcija

sastāvdaļām nav pētīta.

Eviplera kombinācijā ar

karbonāts)

 

antacīdiem, jo iespējama

 

 

ievērojama rilpivirīna

 

 

koncentrācijas samazināšanās

 

 

plazmā (samazināta uzsūkšanās,

 

 

kuņģa pH palielināšanās). Antacīdi

 

 

jālieto vismaz 2 stundas pirms vai

 

 

vismaz 4 stundas pēc Eviplera.

NARKOTISKIE ANALGĒTIĶI

 

 

Metadons/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Metadons (60-100 mg reizi dienā,

R(-) metadons:

nepieciešama, uzsākot vienlaicīgu

individualizēta deva)/rilpivirīns

AUC: ↓ 16%

Eviplera lietošanu ar metadonu.

 

Cmin: ↓ 22%

Tomēr ieteicama klīniskā

 

Cmax: ↓ 14%

uzraudzība, jo dažiem pacientiem

 

 

var būt nepieciešama metadona

 

Rilpivirīns:

uzturošās terapijas pielāgošana.

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*balstīts uz vēsturisko kontroli

 

Metadons/tenofovīra disoproksila

Metadons:

 

fumarāts

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

Paracetamols/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Paracetamols (500 mg viena deva)/

Paracetamols:

nepieciešama.

rilpivirīns1

AUC: ↔

 

 

Cmin: nav novērtēts

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

Cmax: ↔

 

Paracetamols/tenofovīra

Mijiedarbība nav pētīta.

 

disoproksila fumarāts

 

 

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

Etinilestradiols/noretindrons/

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Emtricitabīns

 

nepieciešama.

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

Eviplera

 

procentos

 

Etinilestradiols (0,035 mg reizi

Etinilestradiols:

 

dienā)/rilpivirīns

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Noretindrons (1 mg reizi

Cmax: ↑ 17%

 

dienā)/rilpivirīns

Noretindrons:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*balstīts uz vēsturisko kontroli

 

Etinilestradiols/noretindrons/

Etinilestradiols:

 

tenofovīra disoproksila fumarāts

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgestimāts/etinilestradiols/

Norgestimāts:

Devu pielāgošana nav

tenofovīra disoproksila fumarāts

AUC: ↔

nepieciešama.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Etinilestradiols:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

 

Digoksīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Digoksīns/rilpivirīns

Digoksīns:

nepieciešama.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: nav novērtēts

 

 

Cmax: ↔

 

Digoksīns/tenofovīra disoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

Dabigatrāna eteksilāts

Mijiedarbība nevienai no Eviplera

Nav izslēdzams dabigatrāna

 

sastāvdaļām nav pētīta.

koncentrācijas paaugstināšanās

 

 

plazmā risks (intestinālā

 

 

P-glikoproteīna inhibīcija).

 

 

Lietojot Eviplera kombinācijā ar

 

 

dabigatrāna eteksilātu, jāievēro

 

 

piesardzība.

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas

Eviplera

 

procentos

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Takrolīms/tenofovīra disoproksila

Takrolīms:

Devu pielāgošana nav

fumarāts/emtricitabīns

AUC: ↔

nepieciešama.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Tenofovīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

 

 

Metformīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Metformīns (850 mg viena deva)/

Metformīns:

nepieciešama.

rilpivirīns

AUC: ↔

 

 

Cmin: nav novērtēts

 

 

Cmax: ↔

 

Metformīns/tenofovīra disoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

AUGU IZCELSMES LĪDZEKĻI

 

 

Divšķautņu asinszāle

Mijiedarbība nevienai no Eviplera

Eviplera nedrīkst lietot kopā ar

(Hypericum perforatum)

sastāvdaļām nav pētīta.

līdzekļiem, kas satur divšķautņu

 

 

asinszāli, jo šāda kombinācija var

 

 

ievērojami mazināt rilpivirīna

 

 

koncentrāciju plazmā. Rezultātā

 

 

var mazināties Eviplera

 

 

terapeitiskais efekts (skatīt

 

 

4.3. apakšpunktu).

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

 

Atorvastatīns/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Atorvastatīns (40 mg reizi

Atorvastatīns:

nepieciešama.

dienā)/rilpivirīns1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

Atorvastatīns/tenofovīra

Mijiedarbība nav pētīta.

 

disoproksila fumarāts

 

 

FOSFODIESTERĀZES 5 (PDE-5) INHIBITORI

 

Sildenafils/emtricitabīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

Sildenafils (50 mg viena deva)/

Sildenafils:

nepieciešama.

rilpivirīns1

AUC: ↔

 

 

Cmin: nav novērtēts

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

Vardenafils2

Cmin: ↔

 

Tadalafils2

Cmax: ↔

 

Sildenafils/tenofovīra disoproksila

Mijiedarbība nav pētīta.

 

fumarāts

 

 

NC = nav aprēķināts

 

 

1Šajā mijiedarbības pētījumā izmantota lielāka rilpivirīna hidrohlorīda deva nekā ieteicamā, jo tika pētīta maksimālā ietekme uz vienlaicīgi lietoto zāļu mijiedarbību. Dozēšanas ieteikumi ir piemērojami ieteicamajai rilpivirīna

devai - 25 mg reizi dienā.

2Šīs zāles ir vienā grupā, un tām ir līdzīga iespējamā mijiedarbība.

3Šajā mijiedarbības pētījumā izmantota lielāka rilpivirīna hidrohlorīda deva nekā ieteicamā, jo tika pētīta maksimālā

ietekme uz vienlaicīgi lietoto zāļu mijiedarbību. 4 Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietēm reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Eviplera lietošanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu par Eviplera vai tās sastāvdaļu lietošanu grūtniecēm. Dati par rilpivirīna lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami. Dati par lielu skaitu (vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ne emtricitabīna un tenofovīra disoproksila radītas malformācijas, ne toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda Eviplera sastāvdaļu tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Eviplera lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Emtricitabīns un tenofovīra disoproksils izdalās cilvēka pienā. Nav zināms, vai rilpivirīns izdalās cilvēka pienā.

Informācija par Eviplera ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Terapijas laikā ar Eviplera barošana ar krūti būtu jāpārtrauc.

Lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdaiņiem, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par Eviplera iedarbību uz fertilitāti cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda vai tenofovīra disoproksila fumarāta ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Eviplera neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā gan ar Eviplera sastāvdaļām ziņots par nogurumu, reiboni, miegainību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas ir jāņem vērā, novērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovīra disoproksila fumarāta kombinācija tika pētīta kā zāļu sastāvdaļa iepriekš neārstētiem pacientiem (III fāzes pētījumi C209 un C215). Vienas tabletes lietošanas režīmā (STR – single-tablet regimen) Eviplera tika pētīts pacientiem ar vīrusu supresiju, kuri iepriekš lietoja ar ritonavīru papildināta proteāzes inhibitora (III fāzes pētījums GS-US-264-0106) vai

efivarenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (IIb fāzes pētījums GS-US-264-0111) režīmu. Iepriekš neārstētiem pacientiem visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas tika atzītas par iespējami vai varbūtēji saistītām ar rilpivirīna hidrohlorīda un emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu, bija slikta dūša (9%), reibonis (8%), neparasti sapņi (8%), galvassāpes (6%), caureja (5%) un bezmiegs (5%) (apkopojot rezultātus no III fāzes klīniskajiem pētījumiem C209 un C215, skatīt 5.1. apakšpunktu). Visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas tika atzītas par iespējami vai varbūtēji saistītām ar Eviplera lietošanu, pacientiem ar vīrusu supresiju, kuri sāka lietot Eviplera, bija nogurums (3%), caureja (3%), slikta dūša (2%) un bezmiegs (2%) (48. nedēļas dati no III fāzes pētījuma GS-US-264-0106). Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta drošuma profils šajos pētījumos saskanēja ar drošuma profilu šo vielu agrākiem pētījumiem, lietojot katru līdzekli ar citām pretretrovīrusu vielām.

Retos gadījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar tenofovīra disoproksila fumarātu, tika ziņots par nieru darbības traucējumiem, nieru mazspēju un retākiem proksimālās nieru tubulopātijas notikumiem (tostarp Fankoni sindromu), kas reizēm izraisa kaulu bojājumus (reti veicinot lūzumus). Pacientiem, kuri lieto Eviplera, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eviplera terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaikus inficēti ar HIV un HBV, var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Tālāk minētās blakusparādības ar vismaz iespējamu saistību ar Eviplera sastāvdaļu lietošanu, kas novērotas klīniskā pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzi, ir sakārtotas tālāk 2. tabulā pēc ķermeņa orgānu grupu sistēmu klasifikācijas un pēc sastopamības biežuma. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz

< 1/1 000).

2. tabula. Eviplera izraisīto blakusparādību apkopojums tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzi par Eviplera un tās atsevišķām sastāvdaļām

Sastopamības Blakusparādība biežums

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

 

neitropēnija1, pazemināts balto asins šūnu skaits2, pazemināts hemoglobīna līmenis2,

 

 

pazemināts trombocītu skaits2

Retāk:

 

anēmija1, 4

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

 

alerģiska reakcija1

Retāk:

 

imūnās reaktivācijas sindroms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

 

paaugstināts kopējā holesterīna līmenis (tukšā dūšā)2, paaugstināts zema blīvuma holesterīna

 

līmenis (tukšā dūšā)2, hipofosfatēmija3, 5

 

 

Bieži:

 

hipertrigliceridēmija1, 2, hiperglikēmija1, samazināta apetīte2

Retāk:

 

hipokaliēmija3, 5

Reti:

 

laktātacidoze3

Psihiskie traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

bezmiegs1, 2

Bieži:

 

depresija2, nomākts garastāvoklis2, miega traucējumi2, neparasti sapņi1, 2

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

 

galvassāpes1, 2, 3, reibonis1, 2, 3

Bieži:

 

miegainība2

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

 

paaugstināts aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis2, vemšana1, 2, 3, caureja1, 3, slikta dūša1, 2, 3

 

 

paaugstināts amilāzes, tostarp aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis1, paaugstināts lipāzes

Bieži:

 

līmenis serumā1, 2, sāpes vēderā1, 2, 3, diskomforta sajūta vēderā2, vēdera uzpūšanās3,

 

 

dispepsija1, meteorisms3, sausa mute2

Retāk:

 

pankreatīts3

Sastopamības

Blakusparādība

biežums

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis (AsAT un/vai AlAT)1, 2, 3

Bieži:

paaugstināts bilirubīna līmenis1, 2

Reti:

hepatīts3, aknu steatoze3

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi1, 2, 3

Bieži:

vezikulobullozi izsitumi1, pustulozi izsitumi1, nātrene1, ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta

pigmentācija)1, 4, makulopapulāri izsitumi1, nieze1

 

Retāk:

angioedēma1, 3, 6, smagas ādas reakcijas ar sistēmiskiem simptomiem7

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

paaugstināts kreatīnkināzes līmenis1

Retāk:

rabdomiolīze3, 5, muskuļu vājums3, 5

Reti:

osteomalācija (izpaužas kā kaulu sāpes, reti izraisot lūzumus)3, 5, 8, miopātija3, 5

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk:

proksimāla nieru tubulopātija, tostarp Fankoni sindroms3, paaugstināts kreatinīna līmenis3,

proteinūrija3

 

Reti:

nieru mazspēja (akūta un hroniska)3, akūta tubulāra nekroze3, nefrīts (ieskaitot akūtu

intersticiālu nefrītu)3, 8, nefrogēns bezcukura diabēts3

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

astēnija1, 3

Bieži:

sāpes1, nogurums2

1Blakusparādība novērota emtricitabīnam.

2Blakusparādība novērota rilpivirīna hidrohlorīdam.

3Blakusparādība novērota tenofovīra disoproksila fumarātam.

4Bieži novēroja anēmiju un ļoti bieži – ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija), kad emtricitabīns tika ordinēts pediatrijas pacientiem (skatīt Pediatriskā populācija 4.8. apakšpunktā).

5Šī blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu, ja neattīstās šī slimība.

6Šī bija reti novērota blakusparādība tenofovīra disoproksila fumarātam. To kā blakusparādību novēroja arī emtricitabīnam pēcreģistrācijas novērošanas laikā, taču nenovēroja randomizētos kontrolētos emtricitabīna klīniskajos pētījumos pieaugušajiem vai pediatriskajos HIV klīniskajos pētījumos. Sastopamības biežuma kategorija „retāk” tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti emtricitabīna iedarbībai šajos klīniskajos pētījumos (n = 1563).

7Šo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot Eviplera (fiksētu devu kombināciju), taču to nenovēroja randomizētos kontrolētos Eviplera klīniskajos pētījumos. Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti Eviplera vai visu tās sastāvdaļu iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (n = 1261). Skatīt Atsevišķu blakusparādību apraksts 4.8. apakšpunktā.

8Šo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, lietojot tenofovīra disoproksila fumarātu, taču to nenovēroja randomizētos kontrolētos tenofovīra disoproksila fumarāta klīniskajos pētījumos vai paplašinātas pieejamības programmā. Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti tenofovīra disoproksila fumarāta iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā (n = 7319).

Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos

Lipīdi

Apkopotos III fāzes pētījumos C209 un C215 ar iepriekš neārstētiem pacientiem 96. nedēļā rilpivirīna grupā vidējā novirze no bāzlīnijas kopējā holesterīna līmenim (tukšā dūšā) bija 5 mg/dl, augsta blīvuma holesterīnam (tukšā dūšā) 4 mg/dl, zema blīvuma holesterīnam (tukšā dūšā) 1 mg/dl un triglicerīdu līmenim (tukšā dūšā) -7 mg/dl. 48. nedēļā III fāzes pētījumā GS-US-264-0106 pacientiem ar vīrusu supresiju, kuri sāka lietot Eviplera pēc režīma, kurā lietoja ar ritonavīru papildinātu proteāzes inhibitoru, vidējā novirze no bāzlīnijas kopējā holesterīna līmenim (tukšā dūšā) bija -24 mg/dl, augsta blīvuma holesterīnam (tukšā dūšā) -2 mg/dl, zema blīvuma holesterīnam (tukšā dūšā) -16 mg/dl un triglicerīdu līmenim (tukšā dūšā) -64 mg/dl.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi

Tā kā Eviplera var izraisīt nieru bojājumus, ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4.

un 4.8. apakšpunktu Drošuma profila kopsavilkums). Proksimāla nieru tubulopātija parasti uzsūcās vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neuzsūcās, neraugoties uz tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram, pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības traucējumu uzlabošanos, neraugoties un tenofovīra disoproksila fumarāta terapijas pārtraukšanu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar didanozīnu

Eviplera un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama, jo tā izraisa didanozīna sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos par 40-60%, kas var palielināt didanozīna izraisīto blakusparādību risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Reti ziņots par pankreatītu un laktātacidozi, dažreiz ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smagas ādas reakcijas

Eviplera pēcreģistrācijas pieredzē saņemti ziņojumi par smagām ādas reakcijām ar sistēmiskiem simptomiem, ieskaitot izsitumus kopā ar drudzi, čulgas, konjunktivītu, angioedēmu, paaugstinātus aknu darbības testu rādītājus un/vai eozinofīliju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pietiekami dati par drošumu. Šai populācijai Eviplera lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Emtricitabīnu (vienu no Eviplera sastāvdaļām) lietojot pediatrijas pacientiem, papildus pieaugušajiem novērotajām blakusparādībām biežāk novēroja šādas blakusparādības: pediatrijas pacientiem anēmiju novēroja bieži (9,5%) un ādas krāsas pārmaiņas (pastiprinātu pigmentāciju) – ļoti bieži (31,8%) (skatīt Blakusparādību apkopojums tabulas veidā 4.8. apakšpunktā).

Citas īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma cilvēki

Eviplera nav pētīts pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Vecāka gadagājuma pacientiem biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro piesardzība, ārstējot vecāka gadagājuma pacientus ar Eviplera (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Tā kā tenofovīra disoproksila fumarāts var izraisīt nieru toksicitāti, visiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri ārstēšanā saņem Eviplera, ir ieteicama stingra nieru darbības kontrole (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar vienlaikus HIV/HBV vai HCV infekciju

Emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda un tenofovīra disoproksila fumarāta blakusparādību spektrs vienlaikus ar HIV/HBV vai HIV/HCV inficētiem pacientiem bija līdzīgs kā pacientiem tikai ar HIV infekciju bez vienlaikus infekcijas. Tomēr, kā paredzams šai pacientu grupai, AsAT un AlAT līmenis paaugstinājās daudz biežāk nekā vispārējā ar HIV inficēto cilvēku grupā.

Hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas

HIV inficētiem pacientiem ar vienlaikus HBV infekciju hepatīta klīniskie un laboratoriskie rādītāji atjaunojās pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Palielināts Eviplera un tās atsevišķo sastāvdaļu izraisītu blakusparādību risks varētu būt novērojams pārdozēšanas gadījumā.

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai pacientam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta uzturoša ārstēšana, ieskaitot pacienta klīniskā statusa novērošanu un vitālo pazīmju un EKG (QT intervāla) novērošanu.

Nav noteikts specifisks antidots Eviplera pārdozēšanas gadījumā. Līdz 30% emtricitabīna devas un aptuveni 10% tenofovīra devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi. Tā kā rilpivirīns lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka dialīze palīdzēs nozīmīgā daudzumā izvadīt aktīvo vielu no organisma.

Aktivētā ogle varētu palīdzēt izvadīt neabsorbēto rilpivirīna hidrohlorīdu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR08.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Emtricitabīns ir citidīna nukleozīdu analogs. In vivo tenofovīra disoproksila fumarāts tiek pārvērsts par tenofovīru, adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīda) analogu. Gan emtricitabīnam, gan tenofovīram piemīt specifiska iedarbība pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1 un HIV-2) un

B hepatīta vīrusu.

Rilpivirīns ir HIV-1 vīrusa diarilpirimidīna nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NNRTI). Rilpivirīna aktivitāti nosaka nekonkurējoša HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) inhibīcija.

Emtricitabīnu un tenofovīru fosforilē šūnu enzīmi, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un tenofovīra difosfātu. In vitro pētījumi liecina, ka gan emtricitabīnu, gan tenofovīru var pilnībā fosforilēt, kombinējot tos šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovīra difosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 RT, pārtraucot DNS ķēdi.

Gan emtricitabīns, gan tenofovīra difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāzes inhibitori, un in vitro un in vivo nav iegūti pierādījumi toksiskai ietekmei uz mitohondrijiem. Rilpivirīns neinhibē cilvēka celulārās DNS α, β polimerāzes un mitohondriālās DNS γ polimerāzi.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Trīskāršajai emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovīra kombinācijai novēroja sinerģisku pretvīrusu iedarbību šūnu kultūrā.

Emtricitabīna pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, MAGI-CCR5 šūnu līnijā un perifēro asiņu mononukleārajās šūnās. Emtricitabīna 50% efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības bija robežās no 0,0013 līdz 0,64 µM.

Emtricitabīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 0,075 µM) un arī pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 1,5 µM).

Pētot emtricitabīna kombinācijas ar NRTI (abakavīrs, didanozīns, lamivudīns, stavudīns, tenofovīrs un zidovudīns), NNRTI (delavirdīns, efavirenzs, nevirapīns un rilpivirīns) un PI (amprenavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs un sakvinavīrs), tika novēroti aditīvi un sinerģiski efekti.

Rilpivirīns uzrādīja aktivitāti pret laboratorijā iegūtiem HIV-1 savvaļas tipa celmiem akūtas infekcijas T-šūnu līnijā ar vidējo HIV-1/IIIB EC50 vērtību 0,73 nM (0,27 ng/ml). Kaut arī tika demonstrēta ierobežota rilpivirīna aktivitāte in vitro pret HIV-2 ar EC50 vērtībām robežās no 2 510 līdz 10 830 nM (920 līdz 3 970 ng/ml), rilpivirīna hidrohlorīda lietošana HIV-2 infekcijas ārstēšanai nav ieteicama klīnisko datu trūkuma dēļ.

Rilpivirīns uzrādīja arī pretvīrusu aktivitāti pret plaša HIV-1 M grupas paneļa (A, B, C, D, F, G, H apakštipi) primāriem izolātiem ar EC50 vērtībām robežās no 0,07 līdz 1,01 nM (0,03 līdz

0,37 ng/ml) un O grupas primāriem izolātiem ar EC50 vērtībām robežās no 2,88 līdz 8,45 nM (1,06 līdz 3,10 ng/ml).

Tenofovīra pretvīrusu aktivitāte pret HIV-1 laboratorijas un klīniskajiem izolātiem tika novērtēta limfoblastoīdu šūnu līnijās, primārās monocītu/makrofāgu šūnās un perifēro asiņu limfocītos. Tenofovīra EC50 vērtības bija robežās no 0,04 līdz 8,5 µM.

Tenofovīrs uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F, G un O apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,5 līdz 2,2 µM) un pret specifiskiem HIV-2 celmiem (EC50 vērtības robežās no 1,6 µM līdz 5,5 µM).

Pētot tenofovīra kombinācijas ar NRTI (abakavīrs, didanozīns, emtricitabīns, lamivudīns, stavudīns un zidovudīns), NNRTI (delavirdīns, efavirenzs, nevirapīns un rilpivirīns) un PI (amprenavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs un sakvinavīrs), tika novēroti aditīvi un sinerģiski efekti.

Rezistence

Ņemot vērā visus pieejamos in vitro datus un datus par iepriekš neārstētiem pacientiem, šādas bāzlīnijā konstatētas ar rezistenci saistītās mutācijas HIV-1 reversajā transkriptāzē varētu ietekmēt Eviplera aktivitāti: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L un L100I un K103N kombinācija.

Negatīvu ietekmi no NNRTI mutācijām, kas nav minētas iepriekš (piemēram, K103N vai L100I mutācijas kā atsevišķas mutācijas), nevar izslēgt, jo nav bijuši pētījumi in vivo pietiekamam skaitam pacientu.

Tāpat kā citām pretretrovīrusu zālēm, Eviplera lietošana jāveic saskaņā ar rezistences testu rezultātiem un/vai vēsturiskiem rezistences datiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šūnu kultūra

Rezistence pret emtricitabīnu vai tenofovīru novērota in vitro un dažiem HIV-1 inficētiem pacientiem M184V vai M184I substitūcijas dēļ RT, lietojot emtricitabīnu, vai K65R substitūcijas dēļ RT, lietojot tenofovīru. Turklāt tenofovīrs izolē K70E substitūciju HIV-1 reversajā transkriptāzē, un tas izraisa zema līmeņa samazinātu jutību pret abakavīru, emtricitabīnu, tenofovīru un lamivudīnu. Nav konstatēti citi rezistences mehānismi pret emtricitabīnu vai tenofovīru. Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I mutāciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru, zalcitabīnu un zidovudīnu. K65R mutāciju var izolēt arī ar abakavīru vai didanozīnu, un tas izraisa samazinātu jutību pret šiem līdzekļiem, kā arī pret lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru. Tenofovīra disoproksila fumarātu nevajadzētu lietot pacientiem, kuriem ir HIV-1 celmi ar K65R mutāciju. Neskatoties uz HIV-1 K65R, M184V un K65R+M184V mutācijām, pilnībā tika saglabāta jutība pret rilpivirīnu.

Šūnu kultūrā tika izvēlēti pret rilpivirīnu rezistenti dažādas izcelsmes un apakštipu HIV-1 savvaļas tipa celmi, kā arī pret NNRTI rezistenti HIV-1 celmi. Visbiežāk novērotās ar rezistenci saistītās mutācijas bija L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C un M230I.

Iepriekš neārstēti HIV-1 inficēti pacienti

Rezistences analīzē virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes raksturošanai izmantoja plašāku definīciju nekā primārās efektivitātes analīzē. Kumulatīvā 96. nedēļas kopējās rezistences analīzē pacientiem, kuri saņēma rilpivirīnu kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu, lielāks virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmju risks pacientiem rilpivirīna grupā tika novērots pirmajās 48 šo pētījumu nedēļās (11,5% rilpivirīna grupā un 4,2% efavirenza grupā), bet mazāku virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmju biežumu, kas bija līdzīgs starp terapijas grupām, novēroja no 48. līdz

96. nedēļas analīzē (15 pacienti, jeb 2,7% rilpivirīna grupā un 14 pacienti, jeb 2,6% efavirenza grupā).No šīm virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmēm 5/15 (rilpivirīns) un 5/14 (efavirenzs) novēroja pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi ≤ 100 000 kopijas/ml.

Veicot kopējo rezistences analīzi 96. nedēļā III fāzes C209 un C215 klīniskajiem pētījumiem, kuros pacienti saņēma emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu + rilpivirīna hidrohlorīdu, virusoloģiskās ārstēšanas neveiksme tika noteikta 78 pacientiem, no tiem 71 pacientiem bija pieejama informācija par genotipisko rezistenci. Šajā analīzē šiem pacientiem visbiežāk novērotās ar NNRTI rezistenci saistītās mutācijas bija: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y un F227C. Visbiežāk sastopamās mutācijas bija vienādas gan 48. nedēļas, gan 96. nedēļas analīzēs. Pētījumos V90I un V189I mutācijas bāzlīnijā neietekmēja virusoloģisko atbildi. E138K substitūcija biežāk attīstījās rilvipirīna terapijas laikā, bieži kombinācijā ar M184I substitūciju. 52% pacientu ar virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmi rilpivirīna grupā attīstīja vienlaicīgas NNRTI un NRTI mutācijas. Ar NRTI rezistenci saistītās mutācijas, kas attīstījās 3 vai vairāki pacientiem ārstēšanas periodā, bija: K65R, K70E, M184V/I un K219E.

96 nedēļu laikā mazākam skaitam pacientu rilpivirīna grupā ar sākotnējo vīrusu slodzi

100 000 kopijas/ml novēroja ar rezistenci saistītu substitūciju attīstību un/vai fenotipisku rezistenci pret rilpivirīnu (7/288) nekā pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi > 100 000 kopijas/ml (30/262). Starp pacientiem, kuriem attīstījās rezistence pret rilpivirīnu, 4/7 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi

100 000 kopijas/ml un 28/30 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi > 100 000 kopijas/ml novēroja krustenisku rezistenci pret citiem NNRTI.

HIV-1 inficēti pacienti ar vīrusu supresiju

Pētījums GS-US-264-0106: no 469 ar Eviplera ārstētiem pacientiem [317 pacienti, kuri sāka lietot Eviplera bāzlīnijā (Eviplera lietotāju grupa) un 152 pacienti, kuri terapiju sāka 24. nedēļā (vēlīno lietotāju grupa)] rezistences veidošanās tika analizēta kopā 7 pacientiem, un visiem šiem pacientiem bija pieejami genotipiskie un fenotipiskie dati. 24. nedēļas laikā genotipiska un/vai fenotipiska rezistence pret pētījuma zālēm izveidojās diviem pacientiem, kuri sāka lietot Eviplera bāzlīnijā (2 no 317 pacientiem, 0,6%), un vienam pacientam, kas turpināja ar ritonavīru papildināta proteāzes

inhibitora lietošanas režīmu [pastāvīgā bāzlīnijas zāļu lietošanas režīma (Stayed on Baseline Regimen, SBR) lietotāju grupa] (1 no 159 pacientiem, 0,6%). Pēc 24. nedēļas Eviplera lietotāju grupā 48. nedēļā HIV-1 vīrusa rezistence izveidojās vēl 2 pacientiem (kopā 4 no 469 pacientiem, 0,9%). Pārējiem 3 ar Eviplera ārstētajiem pacientiem ārstēšanas izraisīta rezistence neveidojās.

Vizbiežākās ārstēšanas izraisītas rezistences mutācijas ar Eviplera ārstētiem pacientiem bija M184V/I un E138K reversajā transkriptāzē. Visiem pacientiem saglabājās jutība pret tenofovīru. No 24 ar Eviplera ārstētiem pacientiem, kuriem bija ar NNRTI saistīta K103N substitūcija, kas pastāvēja jau HIV-1 infekcijas bāzlīnijā, 17 no 18 pacientiem Eviplera lietotāju grupā un 5 no 6 pacientiem SBR lietotāju grupā pēc Eviplera terapijas sākšanas saglabājās vīrusu supresija, attiecīgi 48 nedēļu un

24 nedēļu ilgā ārstēšanas laikā. Vienam pacientam ar iepriekš pastāvošu K103N bāzlīnijā bija virusoloģiskās ārstēšanas neveiksme ar ārstēšanas izraisītu papildu rezistenci 48. nedēļā.

Pētījums GS-US-264-0111: 48. nedēļas laikā pacientu grupā, kuri pārtrauca efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanu un sāka Eviplera lietošanu (0 no

49 pacientiem), ar ārstēšanu nesaistīta rezistence izveidojās 2 pacientiem, kuriem bija virusoloģiskās neveiksme.

Krusteniskā rezistence

Rilpivirīna rezistentiem HIV-1 variantiem netika novērota nozīmīga krusteniskā rezistence pret emtricitabīnu vai tenofovīru, tāpat arī pret emtricitabīnu vai tenofovīru rezistentiem variantiem tā netika novērota pret rilpivirīnu.

Šūnu kultūra Emtricitabīns

Pret emtricitabīnu rezistentiem vīrusiem ar M184V/I substitūcijas mutācijām novēroja krustenisko rezistenci pret lamivudīnu, bet saglabājās jutība pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu.

Vīrusiem ar substitūcijas mutācijām, kas paredz samazinātu jutību pret stavudīnu un zidovudīnu, proti, ar timidīna analogu saistītās mutācijas jeb TAM (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), vai pret didanozīnu (L74V), saglabājās jutība pret emtricitabīnu. HIV-1 ar K103N substitūciju vai citām mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret rilpivirīnu un citiem NNRTI, bija jutīgi pret emtricitabīnu.

Rilpivirīna hidrohlorīds

67 HIV-1 rekombinanto laboratorijas celmu panelī ar vienu ar rezistenci saistītu mutāciju RT pozīcijā, kas saistīta ar rezistenci pret NNRTI, ieskaitot visbiežāk sastopamās K103N un Y181C mutācijas, rilpivirīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti pret 64 (96%) celmiem. Vienas ar rezistenci saistītas mutācijas, kas uzrādīja samazinātu jutību pret rilpivirīnu, bija: K101P un Y181V/I. K103N substitūcija vien neuzrādīja samazinātu jutību pret rilpivirīnu, bet K103N un L100I kombinācija uzrādīja septiņas reizes lielāku samazinātu jutību pret rilpivirīnu. Citā pētījumā Y188L substitūcija uzrādīja samazinātu jutību pret rilpivirīnu, kas bija deviņas reizes lielāka klīniskajiem izolātiem un sešas reizes lielāka specifiskās vietas mutācijām.

Tenofovīra disoproksila fumarāts

K65R un arī K70E substitūcija izraisa samazinātu jutību pret abakavīru, didanozīnu, lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru, bet saglabā jutību pret zidovudīnu.

Pacientiem, kuriem HIV-1 bija trīs vai vairāk TAMs (timidīna analogu saistītas mutācijas, kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes substitūcija, konstatēja samazinātu atbildes reakciju pret tenofovīra disoproksila fumarātu.

Virusoloģiskā atbilde pret tenofovīra disoproksila fumarātu nemazinājās HIV-1 pacientiem, kuriem novērota ar M184V substitūciju saistīta rezistence pret abakavīru/emtricitabīnu/lamivudīnu.

HIV-1 saturošas substitūcijas ar rezistenci pret NNRTI, piemēram, K103N, Y181C, vai substitūcijas, kas saistītas ar rezistenci pret rilpivirīnu, saglabāja jutību pret tenofovīru.

Iepriekš neārstēti pacienti

Rezistences rezultāti, tostarp krusteniskās rezistences pret citiem NNRTI, par pacientiem, kuri saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu III fāzes pētījumos (C209 un C215 kopējie dati) un kuriem novēroja virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmi, parādīti 3. tabulā zemāk.

3. tabula. Fenotipiskās rezistences un krusteniskās rezistences rezultāti 96. nedēļā no pētījumiem C209 un C215 (kopējie dati) par pacientiem, kuri saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu (pamatojoties uz rezistences analīzes datiem)

 

Pacientiem ar

Pacientiem ar

Pacientiem ar sākotnējo

 

fenotipiskiem

sākotnējo vīrusu

vīrusu slodzi > 100 000

 

datiem (n = 66)

slodzi ≤ 100 000

kopijas/ml (n = 44)

 

 

kopijas/ml (n = 22)

 

Rezistence pret rilpivīnu1

31/66

4/22

27/44

Krusteniskā rezistence2 pret

 

 

 

etravirīnu

 

 

 

efavirenzu

28/31

25/27

nevirapīnu

27/31

24/27

 

13/31

12/27

Rezistence pret

40/66

9/22

31/44

emtricitabīnu/lamivudīnu

 

 

 

(M184I/V)

 

 

 

Rezistence pret tenofovīru

2/66

0/22

2/44

(K65R)

 

 

 

1Fenotipiskā rezistence pret rilpivirīnu (> 3,7 reizes lielāka izmaiņa, salīdzinot ar kontroles grupu).

2Fenotipiskā rezistence (Antivirogram).

HIV-1 inficēti pacienti ar vīrusu supresiju

Pētījuma GS-US-264-0106 48. nedēļas laikā 4 no 469 pacientiem, kuri iepriekš lietoja ar ritonavīru papildināta proteāzes inhibitora lietošanas režīmu un sāka lietot Eviplera, novēroja HIV-1 infekciju ar samazinātu jutību vismaz pret vienu no Eviplera sastāvdaļām. De novo rezistence pret emtricitabīnu/lamivudīnu novēroja 4 gadījumos, un 2 gadījumos arī pret rilpivirīnu, ar izrietošu krustenisko rezistenci pret efavirenzu (2/2), nevirapīnu (2/2) un etravirīnu (1/2).

Ietekme uz elektrokardiogrammu

Rilpivirīna hidrohlorīda ietekme uz QTcF intervālu, lietojot ieteicamo 25 mg devu reizi dienā, tika novērtēta randomizētā, placebo un aktīvi (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 60 veseliem pieaugušajiem, veicot 13 mērījumus 24 stundu periodā stabilā stāvoklī. Rilpivirīna hidrohlorīda lietošana ieteicamajā 25 mg devā reizi dienā netiek saistīta ar klīniski nozīmīgu ietekmi uz QTc.

Pētot rilpivirīna hidrohlorīda lietošanu supraterapeitiskās devās - 75 mg reizi dienā un 300 mg reizi dienā veseliem pieaugušajiem, maksimālās vidējās laikam pieskaņotās (95% augšējā ticamības robeža) QTcF intervāla pārmaiņas salīdzinājumā ar placebo pēc bāzlīnijas rādītājiem bija attiecīgi 10,7 (15,3) un 23,3 (28,4) ms. Stabilā stāvoklī lietojot 75 mg rilpivirīna hidrohlorīda reizi dienā un 300 mg reizi dienā, vidējā Cmax bija attiecīgi apmēram 2,6 un 6,7 reizes lielāka nekā novērotā vidējā stabila stāvokļa Cmax, lietojot ieteicamos 25 mg rilpivirīna hidrohlorīda reizi dienā.

Klīniskā pieredze

Iepriekš neārstēti HIV-1 inficēti pacienti

Eviplera efektivitāte pamatota ar datiem no diviem 96 nedēļu randomizētiem, dubultakliem un kontrolētiem C209 un C215 pētījumiem. Pētījumā iekļauti iepriekš neārstēti HIV-1 inficēti pacienti (n = 1 368) ar HIV-1 RNS ≥ 5 000 kopijas/ml plazmā, kuriem noteikta jutība pret N(t)RTI un

specifisku ar NNRTI rezistenci saistītu mutāciju trūkums. Pētījumu dizains ir identisks, izņemot ārstēšanas pamatrežīmu (AP). Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1 un saņēma vai nu 25 mg rilpivirīna hidrohlorīda (n = 686) reizi dienā, vai 600 mg efavirenza (n = 682) reizi dienā papildu AP. C209 pētījumā (n = 690) AP bija emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts. C215 pētījumā

(n = 678) AP veidoja 2 pētnieka izvēlēti N(t)RTI: emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts (60%, n = 406) vai lamivudīns/zidovudīns (30%, n = 204) vai abakavīrs plus lamivudīns (10%, n = 68).

C209 un C215 kopējā analīzē par pacientiem, kuri saņēma emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta pamatrežīmu, demogrāfiskie un bāzlīnijas raksturojuma dati tika līdzsvaroti starp rilpivirīna un efavirenza lietotāju grupām.4. tabulā attēloti izvēlētie demogrāfiskie dati un slimības bāzlīnijas rādītāji. Pacientiem rilpivirīna un efavirenza lietotāju grupās vidējais plazmas HIV-1 RNS daudzums bija attiecīgi 5,0 un 5,0 log10 kopijas/ml un vidējais CD4 skaits bija attiecīgi 247 x 106 šūnas/l un 261 x 106 šūnas/l.

4. tabula. Demogrāfiskie un bāzlīnijas raksturojuma dati HIV-1 inficētiem pieaugušajiem pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju, C209 un C215 pētījumu 96. nedēļā (kopējie dati par pacientiem, kuri saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu)

 

Rilpivirīna +

Efavirenzs +

 

emtricitabīns/tenofovīra

emtricitabīns/tenofovīra

 

disoproksila fumarāts

disoproksila fumarāts

 

n = 550

n = 546

Demogrāfiskais raksturojums

 

 

Vidējais vecums (intervāls), gados

36,0

36,0

 

(18-78)

(19-69)

Dzimums

 

 

Vīrietis

78%

79%

Sieviete

22%

21%

Etniskā piederība

 

 

Baltais

64%

61%

Afrikānis/Afroamerikānis

25%

23%

Aziāts

10%

13%

Citi

1%

1%

Valsts likumdošana neatļauj

1%

1%

klasificēt

 

 

Slimības bāzlīnijas raksturojums

 

 

Vidēji HIV-1 RNS (intervāls)

5,0

5,0

log10 kopijas/ml plazmā bāzlīnijā

(2-7)

(3-7)

Vidējais CD4+ šūnu skaits

(intervāls), x 106 šūnas/l bāzlīnijā

(1-888)

(1-857)

Procentuālais pacientu skaits ar

7,7%

8,1%

hepatīta B/C vīrusa koinfekciju

 

 

5. tabulā parādīta virusoloģiskās atbildes (< 50 HIV-1 RNS kopijas/ml) un virusoloģiskās neveiksmes pētījuma apakšgrupu analīze 48. nedēļā un 96. nedēļā, vērtējot vīrusa slodzi bāzlīnijā (kopējie dati no diviem III fāzes klīniskajiem pētījumiem C209 un C215 par pacientiem, kuri saņēma emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta pamatrežīmu). Reakcijas biežums (apstiprināta nenosakāma vīrusu slodze < 50 HIV–1 RNS kopijas/ml) 96. nedēļā rilpivirīna un efavirenza grupās bija līdzīgs. Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes gadījumu biežums rilpivirīna grupā 96. nedēļā bija lielāks nekā efavirenza grupā; tomēr, lielāko daļu virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmju novēroja pirmo 48 nedēļu ārstēšanas laikā. Pārtraukšanu blakusparādību dēļ 96. nedēļā biežāk novēroja efavirenza grupā nekā rilpivirīna grupā.

5. tabula. Virusoloģiskie iznākumi randomizētai ārstēšanai C209 un C215 pētījumu 48. nedēļā (primāri) un 96. nedēļā (kopējie dati par pacientiem, kuri saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu)

 

 

Rilpivirīna +

Efavirenzs +

Rilpivirīna +

Efavirenzs +

 

 

emtricitabīns/

emtricitabīns/

emtricitabīns/

emtricitabīns/

 

 

tenofovīra

tenofovīra

tenofovīra

tenofovīra

 

 

disoproksila

disoproksila

disoproksila

disoproksila

 

 

fumarāts

fumarāts

fumarāts

fumarāts

 

 

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

 

 

48. nedēļa

 

96. nedēļa

Kopējā atbildes

 

83,5% (459/550)

82,4%

(450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

reakcija (HIV-1

 

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

 

 

RNS

 

 

 

 

 

 

< 50 kopijas/ml

 

 

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

 

 

Pēc sākotnējā vīrusu slodze (kopijas/ml)

 

 

 

 

≤ 100 000

 

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

 

 

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

 

 

> 100 000

 

76,7% (201/262)

80,3%

(233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

 

 

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

 

 

Pēc sākotnējā CD4 šūnu skaita (x 106 šūnas/l)

 

 

 

< 50

 

51,7% (15/29)

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

 

 

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

 

80,9% (123/152)

80,7%

(109/135)

71,1%

72,6%

 

 

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

 

86,3% (215/249)

82,3%

(205/249)

80,7%

78,7%

 

 

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

 

89,1% (106/119)

85,0%

(113/133)

84,0%

80,5%

 

 

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Nav atbildes reakcijas

 

 

 

 

 

Virusoloģiskās

 

9,5% (52/550)

4,2%

(23/546)

11,5% (63/550)c

5,1% (28/546)d

ārstēšanas

 

 

 

 

 

 

neveiksme (visi

 

 

 

 

 

 

pacienti)

 

 

 

 

 

 

Sākotnējā vīrusu slodze (kopijas/ml)

 

 

 

 

≤ 100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

 

15,3% (40/262)

5,9%

(17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Nāve

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Lietošana

2,2% (12/550)

7,1%

(39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

pārtraukta

 

 

 

 

 

nelabvēlīgas

 

 

 

 

 

reakcijas dēļ

 

 

 

 

 

Lietošana

4,9% (27/550)

6,0%

(33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

pārtraukta, taču ne

 

 

 

 

 

nelabvēlīgas

 

 

 

 

 

reakcijas dēļe

 

 

 

 

 

n = kopējais pacientu skaits ārstēšanas grupā.

a ITT TLOVR = ārstēšanai paredzēto pacientu (Intention to Treat) laiks līdz virusoloģiskās atbildes zudumam.

bAtbildes reakcijas biežuma atšķirība ir 1% (95% ticamības intervāls -3% līdz 6%), lietojot normālās aproksimācijas metodi.

cStarp 48 nedēļas primāro analīzi un 96 nedēļu bija 17 jaunas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (6 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi ≤ 100 000 kopijas/ml un 11 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi > 100 000 kopijas/ml).

48.nedēļas primārajā analīzē bija arī pārklasificēšanas gadījumi; visbiežākā pārklasificēšana notika no virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes uz terapijas pārtraukšanu ar blakusparādībām nesaistītu iemeslu dēļ.

dStarp 48. nedēļas primāro analīzi un 96. nedēļu bija 17 jaunas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (3 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi ≤ 100 000 kopijas/ml un 7 pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi > 100 000 kopijas/ml).

48.nedēļas primārajā analīzē bija arī pārklasificēšanas gadījumi; visbiežākā pārklasificēšana notika no virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes uz terapijas pārtraukšanu ar blakusparādībām nesaistītu iemeslu dēļ.

epiemēram, novērošanas pārtraukšana, nav līdzestīgs, piekrišanas atsaukšana.

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksila fumarāts + rilpivirīna hidrohlorīds izrādījies ne mazāk efektīvs, sasniedzot < 50 HIV-1 RNS kopijām/ml, salīdzinājumā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu + efavirenzu.

Vidējās CD4 šūnu skaita pārmaiņas 96. nedēļā pacientiem, kuri saņēma emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta pamatrežīmu, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija +226 x 106 šūnas/l un

+ 222 x 106 šūnas/l, lietojot attiecīgi rilpivirīnu un efavirenzu.

Salīdzinot ar 48. nedēļu, 96. nedēļā nebija jaunas krusteniskās rezistences shēmas. Rezistences rezultāti pacientiem ar protokolā definētu virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmi un fenotipisko rezistenci 96. nedēļā parādīti6. tabulā:

6. tabula. Fenotipiskās rezistences rezultāti C209 un C215 pētījuma 96. nedēļā (kopējie dati par pacientiem, kuri saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu kombinācijā ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu) (pamatojoties uz rezistences analīzes datiem)

 

Rilpivirīns +

Efavirenzs +

 

emtricitabīns/tenofovīra

emtricitabīns/tenofovīra

 

disoproksila fumarāts

disoproksila fumarāts

 

n = 550

n = 546

Rezistence pret

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

emtricitabīnu/lamivudīnu

 

 

Rezistence pret rilpivirīnu

5,6% (31/550)

Rezistence pret efavirenzu

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

Pacientiem, kuriem Eviplera terapija nebija efektīva un kuriem izveidojās rezistence pret Eviplera, parasti tika novērota arī krusteniskā rezistence pret citiem apstiprinātiem NNRTI (etravirīns, efavirenzs, nevirapīns).

HIV-1 inficēti pacienti ar vīrusu supresiju Pētījums GS-US-264-0106

Efektivitāte un drošums, pacientiem, kuri iepriekš lietoja ar ritonavīru papildinātu proteāzes inhibitoru kombinācijā ar diviem NRTI un sāka lietot Eviplera STR, tika izvērtēta randomizētā, atklātā pētījumā HIV-1 inficētiem pieaugušajiem ar vīrusu supresiju. Pacientiem vajadzēja būt vai nu pirmajā, vai otrajā pretretrovīrusu terapijas režīmā un pacientu vēsturē nedrīkstēja būt virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes, kā arī nevarēja būt pašreizēja vai vēsturiska rezistence pret kādu no trim Eviplera sastāvdaļām; un vismaz 6 mēnešus pirms skrīninga bija jābūt stabilai supresijai

(HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml). Pacienti tika randomizēti attiecībā 2:1 un vai nu sāka lietot Eviplera bāzlīnijā (Eviplera lietotāju grupa, n = 317), vai 24 nedēļas turpināja bāzlīnijas pretretrovīrusu terapijas režīmu (SBR lietotāju grupa, n = 159), pirms sākt lietot Eviplera vēl 24 nedēļas (vēlīno lietotāju grupa, n = 152). Pacientu vidējais vecums bija 42 gadi (intervāls 19-73), 88% bija vīrieši, 77% bija baltie, 17% bija afrikāņi un 17% bija spāņi/latīņamerikāņi. Vidējā CD4 šūnu skaita bāzlīnija bija 584 x 106 šūnas/l (intervāls 42-1 484). Randomizācija tika stratificēta, bāzlīnijas režīmā izmantojot tenofovīra disoproksila fumarātu un/vai lopinavīru/ritonavīru.

Ārstēšanas iznākumi 24. nedēļas laikā ir atspoguļoti 7. tabulā.

7. tabula. Iznākumi randomizētai ārstēšanai pētījumā GS-US-264-0106 24. nedēļāa

 

Eviplera lietotāju grupa

Sākotnējā režīma (SBR)

 

n = 317

lietotāju grupa n = 159

Virusoloģiskās ārstēšanas veiksme pēc

94% (297/317)

90% (143/159)

24 ārstēšanas nedēļāmb

 

 

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml

 

 

Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmec

1% (3/317)

5% (8/159)

Nav virusoloģisku datu 24 nedēļas logā

 

 

 

 

 

Pārtraukta pētījumu zāļu lietošana

2% (6/317)

0%

blakusparādības vai nāves dēļd

 

 

Pārtraukta pētījumu zāļu lietošana citu

3% (11/317)

3% (5/159)

iemeslu dēļ, un pēdējos pieejamajos datos

 

 

HIV-1 RNS < 50 kopijas/mle

 

 

Trūkst datu par laika logu, bet pētījuma

0%

2% (3/159)

zāles tika lietotas

 

 

CD4 vidējais pieaugums no bāzlīnijas

+10

+22

(x 106 šūnas/l)

 

 

a 24. nedēļas logs ilgst no 127. līdz 210. dienai (ieskaitot).

bMomentieskata analīze.

cIetver pacientus, kuriem 24. nedēļas logā bija HIV-1 RNS ≥ 50 kopijas/ml, pacientus, kuri priekšlaicīgi pārtrauca ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis blakusparādību vai nāves dēļ, un pacientus, kuriem ārstēšanas pārtraukšanas brīdī vīrusu slodze bija ≥ 50 kopijas/ml.

dIetver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu blakusparādību vai nāves dēļ jebkurā laika punktā no 1. dienas līdz 24. nedēļas laika logam, tādējādi šiem pacientiem nav datu par virusoloģisko atbildi norādītajā laika logā.

eIetver pacientus, kuri pārtrauca ārstēšanu citu iemeslu, nevis blakusparādību, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ utt.

Eviplera lietošanas uzsākšana izrādījās ne mazāk efektīva, saglabājot HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri turpināja lietot ar ritonavīru papildināto proteāzes inhibitoru kombinācijā ar diviem NRTI [terapijas atšķirība (95% TI): + 3,8% (-1,6% līdz 9,1%)].

No pacientiem SBR lietotāju grupā, kuri 24 nedēļas turpināja bāzlīnijas terapijas režīmu un pēc tam sāka lietot Eviplera, 92% (140/152) pacientu pēc 24 nedēļām, lietojot Eviplera, bija

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml, kas atbilda 24. nedēļas rezultātiem pacientiem, kuri sāka Eviplera lietot bāzlīnijā.

48. nedēļas logā 89% (283/317) no randomizētiem pacientiem, kuri sāka Eviplera lietot bāzlīnijā (Eviplera), novēroja HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml, 3% (8/317), tika konstatētas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (HIV RNS ≥ 50 kopijas/ml), un 8% (26/317) 48. nedēļas logā nebija pieejamu datu. No 26 pacientiem, kuriem 48. nedēļas logā nebija pieejamu datu, 7 pacienti terapiju pārtrauca blakusparādību vai nāves dēļ, 16 pacienti terapiju pārtrauca citu iemeslu dēļ, un 3 pacientiem trūka datu, bet šie pacienti turpināja lietot pētījuma zāles. Vidējās CD4 šūnu skaita pārmaiņas 48. nedēļā analīzē terapijas laikā bija +17 x 106 šūnas/l.

7/317 pacienti (2%) Eviplera lietotāju grupā un 6/152 pacienti (4%) vēlīno lietotāju grupā neatgriezeniski pārtrauca pētījuma zāļu lietošanu ārstēšanas izraisītu blakusparādību (TEAE) dēļ. SBR lietotāju grupā TEAE dēļ no pētījuma neizstājās neviens pacients.

Pētījums GS-US-264-0111

Efektivitāte, drošums un farmakokinētika pacientiem, kuri iepriekš lietoja efavirenzu/emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu STR un sāka lietot Eviplera STR, tika izvērtēta atklātā pētījumā HIV-1 inficētiem pieaugušajiem ar vīrusu supresiju. Pacientiem pretretrovīrusu terapijas režīmā vismaz trīs mēnešus iepriekš bija jāsaņem tikai efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra disoproksils, un bija jāizvēlas režīma maiņa efivarenza nepanesamības dēļ. Pirms iesaistīšanās pētījumā vismaz 8 nedēļas pacientiem bija jābūt stabilai supresijai, kā arī nevarēja būt pašreizēja vai vēsturiska rezistence pret kādu no trim Eviplera sastāvdaļām, un skrīninga laikā bija jābūt

HIV-1 RNS < 50 kopijām/ml. Pacienti, kuri iepriekš lietoja efavirenzu/emtricitabīnu/tenofovīra

disoproksilu, sāka lietot Eviplera bez attīrīšanās perioda. No 49 pacientiem, kuri saņēma vismaz vienu Eviplera devu, 100% pacientu 12. un 24. nedēļā saglabājās supresija (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml). 48. nedēļā 94% (46/49) pacientu saglabājās supresija un 4% (2/49) tika konstatēta virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (HIV-1 RNS ≥ 50 kopijas/ml). Vienam pacientam (2%) 48. nedēļas logā nebija pieejamu datu; pētījuma zāļu lietošana tika pārtraukta protokola pārkāpumu dēļ (proti, cits iemesls, nevis blakusparādības vai nāve), un pēdējie pieejamie HIV-1 RNS dati bija< 50 kopijas/ml.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Eviplera vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās HIV-1 ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Vienas Eviplera apvalkotās tabletes bioekvivalence ar vienu emtricitabīna 200 mg cieto kapsulu, vienu rilpivirīna (hidrohlorīda veidā) 25 mg apvalkoto tableti un vienu tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) 245 mg apvalkoto tableti tika noteikta pēc vienreizējas devas lietošanas paēdušiem veseliem cilvēkiem. Pēc iekšķīgas Eviplera lietošanas kopā ar uzturu emtricitabīns strauji un lielā daudzumā uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 2,5 stundas pēc devas. Maksimālā tenofovīra koncentrācija plazmā novērota pēc 2 stundām un maksimālā rilpivirīna koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 4-5 stundām. Pēc iekšķīgas tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas HIV inficētiem pacientiem tenofovīra disoproksila fumarāts ātri uzsūcas un tiek pārvērsts par tenofovīru. Emtricitabīna absolūtā biopieejamība pēc 200 mg cietās kapsulas lietošanas bija 93%. Tenofovīra biopieejamība pēc tenofovīra disoproksila fumarāta iekšķīgas tablešu lietošanas tukšā dūšā bija apmēram 25%. Rilpivirīna absolūtā biopieejamība nav zināma. Eviplera lietošana veseliem pieaugušajiem kopā ar vieglu (390 kcal) vai standarta (540 kcal) maltīti izraisīja paaugstinātu rilpivirīna un tenofovīra ekspozīciju, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Rilpivirīna Cmax un AUC attiecīgi palielinājās par 34% un 9% (ar vieglu maltīti) un par 26% un 16% (ar standarta maltīti).

Tenofovīra Cmax un AUC attiecīgi palielinājās par 12% un 28% (ar vieglu maltīti) un 32% un 38% (ar standarta maltīti). Emtricitabīna ekspozīciju uzturs neietekmēja. Lai padarītu optimālāku uzsūkšanos,

Eviplera ieteicams lietot kopā ar uzturu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas noteikts, ka atsevišķo emtricitabīna un tenofovīra sadalījuma tilpums ir attiecīgi aptuveni 1 400 ml/kg un 800 ml/kg. Pēc emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta atsevišķas iekšķīgas lietošanas emtricitabīns un tenofovīrs plaši izplatās organismā. In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas 0,02 – 200 µg/ml robežās. In vitro rilpivirīna saistīšanās spēja ar cilvēka plazmas proteīniem ir apmēram 99,7%, primāri albumīnam. In vitro tenofovīra saistīšanās ar plazmas vai seruma olbaltumiem bija attiecīgi mazāka nekā 0,7% un 7,2%, ja tenofovīra koncentrācija bija 0,01 – 25 µg/ml robežās.

Biotransformācija

Emtricitabīna metabolisms ir ierobežots. Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3'-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2'-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). In vitro eksperimenti liecina, ka rilpivirīna hidrohlorīds primāri metabolizējas oksidatīvā ceļā citohroma P450 (CYP)3A sistēmā. In vitro pētījumos noskaidrots, ka ne tenofovīra disoproksila fumarāts, ne tenofovīrs nav CYP450 enzīmu substrāti. Ne emtricitabīns, ne tenofovīrs nenomāca in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas šādas svarīgas cilvēka CYP450 izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācijā. Emtricitabīns nenomāc arī uridīna-5'-difosfoglikuroniltransferāzi, glikuronidēšanu nodrošinošo enzīmu.

Eliminācija

Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc iekšķīgas lietošanas emtricitabīna izvadīšanas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

Rilpivirīna terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 45 stundas. Pēc vienreizējas iekšķīgas 14C-rilpivirīna devas vidēji 85% un 6,1% radioaktīvās vielas konstatē attiecīgi izkārnījumos lemrilpivirīna pēdas neizmainītā veidā (< 1% no devas).

Tenofovīrs tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm gan ar filtrācijas, gan aktīvas tubulāras transportsistēmas palīdzību (cilvēka organiskais anjonu transporters 1 [hOAT1]), aptuveni 70 – 80% devas pēc intravenozas ievadīšanas izdalījās nemainītā veidā urīnā. Tenofovīra šķietamais klīrenss bija vidēji aptuveni 307 ml/min. Noteikts, ka renālais klīrenss ir aptuveni 210 ml/min, kas pārsniedz glomerulārās filtrācijas ātrumu. Tas liecina, ka aktīvā tubulārā sekrēcija ir svarīga tenofovīra eliminācijas daļa. Pēc iekšķīgas lietošanas tenofovīra eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12 –

18 stundas.

Vecāka gadagājuma cilvēki

Populācijas farmakokinētiskā analīze HIV inficētiem pacientiem liecina, ka rilpivirīna farmakokinētika neatšķiras novērtētā vecuma intervāla robežās (18 līdz 78 gadi), no tiem tikai 2 pacienti bija vecāki par 65 gadiem.

Dzimums

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga. Netika novērotas klīniski nozīmīgas rilpivirīna farmakokinētikas īpašības starp vīriešiem un sievietēm.

Etniskā piederība

Nav konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības dažādas etniskās piederības pārstāvjiem.

Pediatriskā populācija

Vispārēji emtricitabīna farmakokinētika zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem (4 mēnešu – 18 gadu vecumā) parasti ir līdzīga kā pieaugušajiem. Rilpivirīna un tenofovīra disoproksila fumarāta farmakokinētika bērniem un pusaudžiem tiek pētīta. Dozēšanas ieteikumi pediatrijas pacientiem nav pieejami nepietiekamo datu dēļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ierobežotie klīnisko pētījumu dati atbalsta Eviplera lietošanu vienreiz dienā pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 50-80 ml/min). Tomēr pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nav novērtēts Eviplera sastāvdaļu emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta drošums ilgtermiņā. Tādēļ pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem Eviplera drīkst lietot tikai tad, ja tiek uzskatīts, ka iespējamie ārstēšanas ieguvumi atsver iespējamos riskus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Eviplera nav ieteicams pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 50 ml/min). Pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem nepieciešama emtricitabīna un tenofovīra disoproksila fumarāta devu intervāla pielāgošana, kas nav iespējama, lietojot kombinētu tableti (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Farmakokinētikas parametrus galvenokārt noteica pēc vienreizēju 200 mg emtricitabīna vai 245 mg tenofovīra disoproksila devu lietošanas ar HIV neinficētiem pacientiem, ar dažādas pakāpes nieru

darbības traucējumiem. Nieru darbības traucējumu pakāpe bija izteikta atbilstoši sākotnējam kreatinīna klīrensam (CLkr) (normāla nieru darbība, ja CLkr> 80 ml/min; viegli nieru darbības traucējumi: CLkr = 50 – 79 ml/min; vidēji nieru darbības traucējumi: CLkr = 30 – 49 ml/min un smagi nieru darbības traucējumi: CLkr = 10 – 29 ml/min).

Emtricitabīna vidējā (%VK) iedarbība palielinājās no 12 (25%) µg•h/ml personām ar normālu nieru darbību līdz 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml un 34 (6%) µg•h/ml attiecīgi pacientiem ar viegliem, vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Tenofovīra vidējā (%VK) iedarbība palielinājās no 2 185 (12%) ng•h/ml pacientiem ar normālu nieru darbību līdz attiecīgi 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml un 15 985 (45%) ng•h/ml pacientiem ar viegliem, vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.

Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze, zāļu iedarbība starp dialīzes seansiem stipri palielinājās,72 stundu laikā sasniedzot 53 (19%) µg•h/ml emtricitabīnam un 48 stundu laikā sasniedzot 42 857 (29%) ng•h/ml tenofovīram.

Tika veikts neliels klīniskais pētījums, lai novērtētu tenofovīra disoproksila fumarāta drošumu, pretvīrusu aktivitāti un farmakokinētiku kombinācijā ar emtricitabīnu HIV inficētiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Pacientu apakšgrupai ar sākotnēju kreatinīna klīrensu starp 50 un

60 ml/min, kas saņēma devu reizi dienā, novēroja 2-4 reizes lielāku tenofovīra iedarbību un nieru darbības pasliktināšanos.

Rilpivirīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Rilpivirīna izvadīšana caur nierēm ir niecīga. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai NSBS, zāļu koncentrācija plazmā var pieaugt sakarā ar izmainītu zāļu uzsūkšanos, sadalījumu un/vai metabolismu nieru disfunkcijas dēļ. Tā kā rilpivirīnam piemīt izteikta piesaistīšanās spēja plazmas proteīniem, maz ticams, ka hemodialīze vai peritoneālā dialīze varētu palīdzēt izvadīt to no organisma ievērojamā daudzumā (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav nepieciešama Eviplera devas pielāgošana, tomēr pacientiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība. Eviplera lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C klase). Tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Eviplera lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Emtricitabīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar dažādas pakāpes aknu mazspēju.

Rilpivirīna hidrohlorīds galvenokārt tiek metabolizēts un izvadīts caur aknām. Pētījumā, kurā

8 pacienti ar viegliem aknu darbības traucējumiem (CPT A klase) tika salīdzināti ar 8 pacientiem kontroles grupā un 8 pacienti ar vidējiem aknu darbības traucējumiem (CPT B klase) tika salīdzināti ar 8 pacientiem kontroles grupā, rilpivirīna multiplu devu ekspozīcija bija par 47% augstāka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un par 5% augstāka pacientiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem. Rilpivirīna lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (CPT C klase) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tomēr nevar izslēgt faktu, ka farmakoloģiski aktīva, nesaistīta rilpivirīna iedarbība vidēju darbības traucējumu gadījumā būtiski paaugstinās.

Ar HIV neinficētiem pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi izteikti atbilstoši CPT klasifikācijai, ordinēja vienreizēju 245 mg tenofovīra disoproksila devu. Cilvēkiem ar aknu darbības traucējumiem tenofovīra farmakokinētika būtiski nemainījās, kas liecina, ka šiem cilvēkiem deva nav jāmaina. Vidējie (%VK) tenofovīra Cmax un AUC0-∞raksturlielumi veseliem cilvēkiem bija attiecīgi 223 (34,8%) ng/ml un 2 050 (50,8%) ng•h/ml salīdzinājumā ar

289 (46,0%) ng/ml un 2 310 (43,5%) ng•h/ml cilvēkiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem un 305 (24,8%) ng/ml un 2 740 (44,0%) ng•h/ml cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Hepatīta B un/vai hepatīta C vīrusa koinfekcija

Vispārēji emtricitabīna farmakokinētika ar HBV inficētiem pacientiem parasti bija līdzīga kā veselām un ar HIV inficētiem pacientiem.

Populācijas farmakokinētiskā analīze norāda, ka hepatīta B un/vai C vīrusa koinfekcijai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz rilpivirīna ekspozīciju.

Efivarenza lietošanas režīma pārtraukšana

Pētījuma GS-US-264-0111 efektivitātes dati (skatīt 5.1. apakšpunktu) norāda, ka īsais rilpivirīna zemākās iedarbības periods neietekmē Eviplera pretvīrusu terapijas efektivitāti. Tā kā efavirenza līmenis plazmā samazinājās, induktīvais efekts samazinājās un rilpivirīna koncentrācija sāka normalizēties. Laika periodā no efavirenza līmeņa samazināšanās līdz rilpivirīna līmeņa paaugstināšanās plazmā pēc terapijas pārtraukšanas nevienam no pacientiem nenovēroja efavirenza vai rilpivirīna līmeni, kas bija zemāks par to respektīvo IC90 līmeni tajā pašā laikā. Pārtraucot efavirenza terapijas režīmu, devas pielāgošana nav nepieciešama.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par rilpivirīna hidrohlorīda farmakoloģisko drošumu, zāļu izkliedi organismā, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Toksiskā ietekme uz aknām saistībā ar aknu enzīmu indukciju novērota grauzējiem. Holestāzei līdzīgu iedarbību novēroja suņiem.

Rilpivirīna kancerogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām uzrādīja šīm sugām specifisku tumorogēno potenciālu, tomēr šie rezultāti netiek atzīti par klīniski nozīmīgiem cilvēkiem.

Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādījuši, ka rilpivirīns ierobežoti šķērso placentu. Nav zināms, vai rilpivirīns šķērso placentas barjeru grūtniecēm. Žurkām un trušiem rilpivirīns neiedarbojās teratogēniski.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par tenofovīra disoproksila fumarāta farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas vai lielākas devas un iedarbības ilgumu, kā arī iespējami atbilstošu lietošanas veidu, izmaiņas tika novērotas nierēs, kaulos, kā arī novēroja fosfātu koncentrācijas pazemināšanos serumā. Toksiskā ietekme uz kauliem tika diagnosticēta kā osteomalācija (pērtiķiem) un samazināts KMB (žurkām un suņiem).

Vienu mēnesi vai īsākos genotoksicitātes pētījumos vai atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, lietojot emtricibīna un tenofovīra disoproksila fumarāta kombināciju, nekonstatēja toksikoloģiskās ietekmes pastiprināšanos, salīdzinot ar atsevišķu sastāvdaļu lietošanu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Polisorbāts 20

Povidons

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Apvalks

Hipromeloze

Indigokarmīna alumīnija krāsviela

Laktozes monohidrāts

Polietilēnglikols

Sarkanais dzelzs oksīds

Saulrieta dzeltenā alumīnija krāsviela (E110)

Titāna dioksīds

Triacetīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, kurās ir 30 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbents.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: ārējais iepakojums, kas satur 1 pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm un ārējais iepakojums, kas satur 90 apvalkotās tabletes (3 pudeles pa 30). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. 28. novembrī

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. 22. jūlijā

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas