Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exjade (deferasirox) – Zāļu apraksts - V03AC03

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsExjade
ATĶ kodsV03AC03
Vieladeferasirox
RažotājsNovartis Europharm Limited

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes

EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes

EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes

Katra disperģējamā tablete satur 125 mg deferaziroksa (Deferasiroxum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra disperģējamā tablete satur 136 mg laktozes.

EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes

Katra disperģējamā tablete satur 250 mg deferaziroksa (Deferasiroxum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra disperģējamā tablete satur 272 mg laktozes.

EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes

Katra disperģējamā tablete satur 500 mg deferaziroksa (Deferasiroxum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra disperģējamā tablete satur 544 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Disperģējamā tablete

EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes

Gandrīz baltas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltām malām un uzdruku (NVR vienā pusē un J 125 otrā pusē). Aptuvenais tabletes izmērs ir 12 mm x 3,6 mm.

EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes

Gandrīz baltas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltām malām un uzdruku (NVR vienā pusē un J 250 otrā pusē). Aptuvenais tabletes izmērs ir 15 mm x 4,7 mm.

EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes

Gandrīz baltas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpi nošķeltām malām un uzdruku (NVR vienā pusē un J 500 otrā pusē). Aptuvenais tabletes izmērs ir 20 mm x 5,6 mm.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

EXJADE ir indicēts biežas asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes ( 7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) ārstēšanai pacientiem ar bēta talasēmiju vecākiem par 6 gadiem.

EXJADE ir indicēts arī asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad deferoksamīna terapija ir kontrindicēta vai nepiemērota sekojošām pacientu grupām:

-pediatriskiem pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar biežas asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi ( 7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) vecumā no 2 līdz 5 gadiem,

-pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar neregulāru asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi (<7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) vecākiem par

2 gadiem,

-pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar cita veida anēmiju vecākiem par 2 gadiem.

EXJADE ir indicēts arī hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad helātus veidojoša terapija ar deferoksamīnu ir kontrindicēta vai nepiemērota par 10 gadiem vecākiem pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar EXJADE jāsāk un jāturpina ārstam, kuram ir pieredze hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanā.

Devas

Asins pārliešanas izraisīta dzelzs pārslodze

Ārstēšanu ieteicams sākt pēc aptuveni 20 vienību (aptuveni 100 ml/kg) eritrocītu masas (PRBC – packed red blood cells) pārliešanas vai tad, kad klīniskās uzraudzības laikā parādās hroniskas dzelzs pārslodzes pazīmes (piemēram, seruma feritīns >1 000 µg/l). Deva (mg/kg) jāaprēķina un jānoapaļo līdz tuvākajai veselas tabletes devai.

Dzelzs helātus veidojošas terapijas mērķis ir izvadīt ar pārliešanu ievadīto dzelzs daudzumu un atbilstoši nepieciešamībai samazināt esošo dzelzs pārslodzi.

Gadījumā, ja vēlas pāriet no apvalkoto tablešu lietošanas uz disperģējamo tablešu lietošanu, disperģējamo tablešu devai ir jābūt par 40% lielākai nekā apvalkoto tablešu devai. Disperģējamo tablešu deva jānoapaļo līdz tuvākajai veselas tabletes devai.

Atbilstošās abu zāļu formu devas ir parādītas zemāk esošajā tabulā.

1. tabula. Ieteicamās devas asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzei.

 

Apvalkotās

Disperģējamās

Pārliešanas

Feritīna

 

tabletes

tabletes

 

līmenis

 

 

 

 

serumā

Sākuma deva

14 mg/kg/dienā

20 mg/kg/dienā

Pēc 20 PRBS

vai >1 000 µg/l

 

 

 

vienībām

 

 

 

 

(apmēram

 

 

 

 

100 ml/kg)

 

Alternatīvās

21 mg/kg/dienā

30 mg/kg/dienā

>14 ml/kg/mēnesī

 

sākuma devas

 

 

PRBC (apmēram

 

 

 

 

>4 PRBC

 

 

 

 

vienības/mēnesī

 

 

 

 

pieaugušajam)

 

 

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

<7 ml/kg/mēnesī

 

 

 

 

PRBC (apmēram

 

 

 

 

<2 vienības/mēne

 

 

 

 

sī pieaugušajam)

 

Pacientiem,

Viena trešdaļa no

Puse no

 

 

kuri veiksmīgi

deferoksamīna

deferoksamīna

 

 

ārstēti ar

devas

devas

 

 

deferoksamīnu

 

 

 

 

Uzraudzība

 

 

 

Reizi mēnesī

Mērķa

 

 

 

500-1 000 µg/l

diapazons

 

 

 

 

 

 

 

 

Devas

Palielināšana

 

>2 500 µg/l

pielāgošanas

3,5 - 7 mg/kg/dienā

5-10 mg/kg/dienā

 

 

solis

Līdz

Līdz

 

 

(ik pēc

28 mg/kg/dienā

40 mg/kg/dienā

 

 

3-6 mēnešiem)

Samazināšana

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/dienā

5-10 mg/kg/dienā

 

<2 500 µg/l

 

Pacientiem, kuri

Pacientiem, kuri

 

 

 

ārstēti ar

ārstēti ar

 

 

 

>21 mg/kg/dienā

>30 mg/kg/dienā

 

 

 

devām

 

 

 

 

- Kad mērķis ir sasniegts

 

500-1 000 µg/l

Maksimālā

28 mg/kg/dienā

40 mg/kg/dienā

 

 

deva

 

 

 

 

Jāapsver

 

 

 

<500 µg/l

pārtraukšana

 

 

 

 

Sākuma deva

Ieteicamā EXJADE disperģējamo tablešu dienas sākuma deva ir 20 mg/kg ķermeņa masas.

Pacientiem, kuriem mērķis ir dzelzs pārslodzes samazināšana, un tiem, kuri saņem vairāk nekā

14 ml/kg eritrocītu masas mēnesī (aptuveni >4 vienības/mēnesī pieaugušajam), var apsvērt sākuma devas 30 mg/kg dienā lietošanu.

Pacientiem, kuriem mērķis nav saglabāt dzelzs līmeni organismā un kuri saņem mazāk nekā 7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī (aptuveni <2 vienības/mēnesī pieaugušajam), var apsvērt sākuma devas

10 mg/kg dienā lietošanu. Jānovēro pacienta atbildes reakcija un, ja netiek sasniegta pietiekama efektivitāte, devu nepieciešams paaugstināt (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem ārstēšana ar deferoksamīnu jau bijusi veiksmīga, var apsvērt EXJADE disperģējamo tablešu sākuma devu, kas skaitliski ir puse no deferoksamīna devas (piemēram, pacientam, kurš saņem 40 mg/kg deferoksamīna dienā 5 dienas nedēļā (vai ekvivalentu) var sākt lietot EXJADE disperģējamo tablešu dienas sākuma devu 20 mg/kg). Kad sasniegtā dienas deva kļūst zemāka par 20 mg/kg ķermeņa masas, jāveic pacienta atbildes reakcijas uzraudzība un, ja netiek sasniegta pietiekama efektivitāte, devu nepieciešams paaugstināt (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas pielāgošana

Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi un pielāgot EXJADE devu, ja nepieciešams, ik pēc 3-6 mēnešiem, ņemot vērā seruma feritīna pārmaiņas. Devas pielāgošanu var veikt pakāpeniski pa 5-10 mg/kg atbilstoši katra pacienta atbildes reakcijai un ārstēšanas mērķiem (uzturēšana vai dzelzs slodzes samazināšana). Pacientiem, kuru stāvoklis netiek pietiekami labi kontrolēts ar devu 30 mg/kg (piemēram, seruma feritīna līmenis pastāvīgi pārsniedz 2 500 µg/l un laika gaitā nav novērojamas tā pazemināšanās pazīmes), var apsvērt iespēju veikt devas palielināšanu līdz 40 mg/kg. Pieejamie dati par EXJADE disperģējamo tablešu 30 mg/kg devas ilgstošas lietošanas efektivitāti un drošumu patreiz ir ierobežoti (pēc devas palielināšanas 264 pacienti ārstēšanu turpināja aptuveni 1 gadu). Ja lietojot devu 30 mg/kg hemosiderozes kontrole ir ļoti vāja, turpmāka devas palielināšana (līdz maksimālajai devai 40 mg/kg) var nedot pietiekamu stāvokļa kontroli, un jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas. Ja lietojot devas lielākas par 30 mg/kg netiek sasniegta apmierinoša stāvokļa kontrole, ārstēšana ar šīm devām jāpārtrauc un, ja iespējams, jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas. Par 40 mg/kg lielākas devas nav ieteicamas, jo ir maz pieredzes par tādu devu lietošanu, kas pārsniedz šo līmeni.

Pacientiem, kuri lieto devas lielākas par 30 mg/kg, jāapsver iespēja veikt pakāpenisku devas samazināšanu no 5 līdz 10 mg/kg, kad panākta līmeņa kontrole (piemēram, seruma feritīna līmenis pastāvīgi nepārsniedz 2 500 µg/l un laika gaitā novērojamas tā pazemināšanās pazīmes). Pacientiem, kuriem sasniegts seruma feritīna mērķa līmenis (parasti no 500 līdz 1 000 µg/l), jāapsver iespēja veikt pakāpenisku devas samazināšanu no 5 līdz 10 mg/kg, lai nodrošinātu seruma feritīna līmeni mērķkoncentrācijas robežās. Ja seruma feritīns pastāvīgi pazeminās zem 500 µg/l, jāapsver ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi

Helātus veidojošu terapiju vajadzētu uzsākt vienīgi tad, kad ir pierādījumi par dzelzs pārslodzi (dzelzs koncentrācija aknās [LIC] ≥5 mg Fe/g biopsijas sausās masas [dw] vai seruma feritīns stabili

>800 µg/l). LIC ir ieteicamā metode dzelzs pārslodzes noteikšanai, un tā jāizmanto visos gadījumos, kad tas ir iespējams. Lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, visiem pacientiem helātus veidojošas terapijas laikā jāievēro piesardzība.

Gadījumā, ja vēlas pāriet no apvalkoto tablešu lietošanas uz disperģējamo tablešu lietošanu, disperģējamo tablešu devai ir jābūt par 40% lielākai nekā apvalkoto tablešu devai. Disperģējamo tablešu deva jānoapaļo līdz tuvākajai veselas tabletes devai.

Atbilstošās abu zāļu formu devas ir parādītas zemāk esošajā tabulā.

2. tabula. Ieteicamās devas ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.

 

Apvalkotās

Disperģējamās

Dzelzs

 

Feritīna

 

tabletes

tabletes

koncentrācija

 

līmenis

 

 

 

aknās (LIC)*

 

serumā

Sākuma deva

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

≥5 mg Fe/g dw

vai

>800 µg/l

Uzraudzība

 

 

 

 

Reizi mēnesī

Devas

Palielināšana

≥7 mg Fe/g dw

vai

>2 000 µg/l

pielāgošanas

3,5 - 7 mg/kg/dienā

5-10 mg/kg/dienā

 

 

 

solis

Samazināšana

<7 mg Fe/g dw

vai

2 000 µg/l

(ik pēc

3,5 - 7 mg/kg/dienā

5-10 mg/kg/dienā

 

 

 

3-6 mēnešiem)

 

 

 

 

 

Maksimālā

14 mg/kg/dienā

20 mg/kg/dienā

 

 

 

deva

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

 

 

 

 

Pieaugušajiem

Nav vērtēta

un

2 000 µg/l

 

Pediatriskiem pacientiem

 

 

 

Ārstēšanas

 

 

<3 mg Fe/g dw

vai

<300 µg/l

pārtraukšana

 

 

 

 

 

Ārstēšanas

 

 

Nav ieteicama

atsākšana

 

 

 

 

 

*LIC ir ieteicamā metode dzelzs pārslodzes noteikšanai.

Sākuma deva

Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem ieteicamā EXJADE disperģējamo tablešu dienas sākuma deva ir 10 mg/kg ķermeņa masas.

Devas pielāgošana

Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi. Ik pēc 3 līdz 6 mēnešiem pacientiem, kuriem LIC ir ≥7 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis pastāvīgi >2 000 µg/l un laika gaitā nav novērojamas tā pazemināšanās pazīmes, kā arī ir laba zāļu panesamība, jāapsver iespēja pakāpeniski veikt devas pielāgošanu pa 5 līdz 10 mg/kg. Par 20 mg/kg lielākas devas nav ieteicamas, jo ir maz pieredzes par tādu devu lietošanu pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.

Pacientiem, kuriem LIC nav noteikts, un seruma feritīna līmenis ≤2 000 µg/l, devai nevajadzētu pārsniegt 10 mg/kg.

Pacientiem, kuriem deva tika palielināta līdz >10 mg/kg, ja LIC ir <7 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis ir ≤2 000 µg/l, devu ieteicams samazināt līdz 10 mg/kg vai mazāk.

Ārstēšanas atcelšana

Sasniedzot apmierinošu dzelzs koncentrāciju organismā (LIC <3 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis <300 µg/l), ārstēšanu vajadzētu apturēt. Nav pieejami dati par atkārtotu ārstēšanu pacientiem ar atkārtotu dzelzs pārslodzi pēc apmierinošas dzelzs koncentrācijas organismā sasniegšanas, un tādēļ atkārtota ārstēšana nav ieteicama.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci)

Ieteikumi par devām gados vecākiem pacientiem ir tādi paši, kā aprakstīts iepriekš. Klīnisko pētījumu laikā gados vecākiem pacientiem nevēlamās blakusparādības (it īpaši caureja) attīstījās biežāk nekā gados jauniem pacientiem, tāpēc šīs grupas pacienti rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu blakusparādības, kuru gadījumā nepieciešams veikt devas korekciju.

Pediatriskā populācija

Asins pārliešanas izraisīta dzelzs pārslodze:

Ieteikumi par devām bērniem (2-17 gadus veciem) ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi ir tādi paši, kā pieaugušajiem pacientiem. Aprēķinot devu, jāņem vērā bērnu ķermeņa masas pārmaiņa laika gaitā.

Bērniem ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi vecumā no 2 līdz 5 gadiem iedarbība ir vājāka nekā pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ šai vecuma grupai nepieciešams lietot augstākas devas nekā pieaugušajiem. Tomēr sākuma devai jābūt tādai pašai kā pieaugušajiem, ko vēlāk turpina ar individuālu titrēšanu.

Ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi:

Pediatrijas pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem devai nevajadzētu pārsniegt 10 mg/kg. Šiem pacientiem, lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, rūpīgi jākontrolē LIC un seruma feritīna līmenis: ja seruma feritīna līmenis ir ≤800 µg/l, papildus seruma feritīna līmeņa ikmēneša kontrolei ik pēc trim mēnešiem jānosaka LIC.

Bērni no dzimšanas līdz 23 mēnešu vecumam:

EXJADE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas līdz 23 mēnešu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

EXJADE nav pētīts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un tāpēc tas ir kontrindicēts pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis ir zemāks par <60 ml/min (skatīt 4.3. un

4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

EXJADE nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child- Pugh). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem (B klase pēc Child Pugh) deva ir krietni jāsamazina pēc tam progresējoši paaugstinot līdz pat 50% (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), un tāpēc šādiem pacientiem EXJADE jālieto uzmanīgi. Visiem pacientiem pirms terapijas uzsākšanas, katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā un vēlāk katru mēnesi jāpārbauda aknu darbība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

EXJADE disperģējamās tabletes jālieto reizi dienā tukšā dūšā vismaz 30 minūtes pirms ēšanas, vēlams katru dienu vienā un tai pašā laikā (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Disperģējamās tabletes disperģē, maisot ūdens vai apelsīnu, vai ābolu sulas glāzē (100-200 ml), līdz tiek iegūta smalka suspensija. Pēc suspensijas norīšanas atlikušās nogulsnes vēlreiz jāiejauc nelielā ūdens vai sulas daudzumā un jānorij. Tabletes nedrīkst košļāt vai norīt nesasmalcinātā veidā (skatīt arī 6.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana kombinācijā ar citiem dzelzs helātus veidojošiem terapijas līdzekļiem, jo šādas kombinācijas drošums nav noskaidrots (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem aprēķinātais kreatinīna klīrenss ir mazāks par <60 ml/min.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru funkcijas

Deferazirokss ir pētīts tikai pacientiem, kuriem izejas stāvoklī seruma kreatinīns ir vecumam atbilstošās normas robežās.

Klīnisko pētījumu laikā 36% pacientu konstatēja seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos vairāk kā par 33% 2 secīgās vizītēs, reizēm pārsniedzot normas augšējo robežu. Šajos gadījumos tika novērota devas korelācija. Aptuveni divām trešdaļām pacientu seruma kreatinīna līmenis pazeminājās zem vairāk kā par 33% paaugstināta līmeņa bez devas korekcijas. Atlikušajai trešdaļai pacientu ar seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos ne vienmēr novēroja atbildes reakciju, veicot devas korekciju vai atcelšanu. Dažos gadījumos pēc devas samazināšanas novēroja tikai seruma kreatinīna līmeņa nostabilizēšanos. Pēc-reģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par akūtiem nieru mazspējas gadījumiem pēc deferaziroksa lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā dažos gadījumos nieru funkciju pasliktināšanās izraisīja nieru mazspēju, kuras ārstēšanai bija nepieciešama pagaidu vai pastāvīga dialīze.

Seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās iemesli vēl nav izskaidroti. Tādēļ īpaša uzmanība jāpievērš seruma kreatinīna līmeņa kontrolei pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas nomāc nieru funkciju, un pacientiem, kuri saņem lielas deferaziroksa devas un/vai nelielus transfūzijas daudzumus

(<7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī vai <2 vienības/mēnesī pieaugušajiem). Lai gan klīniskajos pētījumos lietojot EXJADE disperģējamo tablešu devas lielākas par 30 mg/kg, nenovēroja ar nierēm saistīto nevēlamo blakusparādību skaita pieaugumu, tomēr, lietojot EXJADE disperģējamo tablešu devas, kas pārsniedz 30 mg/kg, nevar izslēgt ar nierēm saistīto blakusparādību skaita pieauguma iespējamību.

Ieteicams pirms ārstēšanas sākšanas seruma kreatinīnu pārbaudīt divas reizes. Seruma kreatinīna līmenis, kreatinīna klīrenss (pieaugušajiem aprēķinot pēc Cockcroft-Gault vai MDRD formulas un bērniem aprēķinot pēc Schwartz formulas) un/vai cistatīna C līmenis plazmā jākontrolē pirms

ārstēšanas uzsākšanas, katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc EXJADE terapijas uzsākšanas vai terapijas izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas) un pēc tam katru mēnesi. Lielāks komplikāciju risks iespējams pacientiem ar diagnosticētiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri lieto zāles, kas nomāc nieru funkcijas. Pacientiem, kuriem attīstās caureja vai vemšana, jānodrošina atbilstoša hidratācija.

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par metabolās acidozes gadījumiem ārstēšanas ar deferaziroksu laikā. Vairumam šo pacientu tika novēroti nieru darbības traucējumi, nieru tubulopātija (Fanconi sindroms) vai caureja, vai stāvokļi, kad kā zināma komplikācija attīstās skābju-sārmu līdzsvara traucējumi. Šajās populācijās, ja klīniski indicēts, jākontrolē skābju-sārmu līdzsvars. Pacientiem, kuriem attīstās metabolā acidoze, jāapsver EXJADE terapijas pārtraukšana.

3. tabula. Devas pielāgošana un ārstēšanas pārtraukšana nieru funkcijas uzraudzībai

 

 

Kreatinīna līmenis

 

Kreatinīna klīrenss

 

 

serumā

 

 

Pirms ārstēšanas uzsākšanas

Divas reizes (2x)

un

Vienu reizi (1x)

Kontrindicēts

 

 

<60 ml/min

Uzraudzība

 

 

 

-

Pirmajā mēnesī pēc

Reizi nedēļā

un

Reizi nedēļā

 

ārstēšanas uzsākšanas vai

 

 

 

 

devas pielāgošanas (tostarp

 

 

 

 

zāļu formas maiņas)

 

 

 

-

Turpmāk

Reizi mēnesī

un

Reizi mēnesī

Dienas devas samazināšana par 10 mg/kg/dienā (disperģējamo tablešu formai),

ja sekojošie nieru funkcijas rādītāji novēroti divās secīgās vizītēs un tos nevar saistīt ar citiem iemesliem.

Pieaugušie pacienti

>33% virs vidējā

un

Samazinās <ZNR*

 

pirms-ārstēšanas

 

(<90 ml/min)

 

līmeņa

 

 

Pediatriskie pacienti

> vecumam atbilstošo

un/vai

Samazinās <ZNR*

 

ANR**

 

(<90 ml/min)

Pēc devas pielāgošanas ārstēšana jāpārtrauc, ja

 

 

Pieaugušajiem un pediatriskiem

Saglabājas >33% virs

un/vai

Samazinās <ZNR*

pacientiem

vidējā pirms-

 

(<90 ml/min)

 

ārstēšanas līmeņa

 

 

*ZNR: zemākā normas robeža

 

 

 

**ANR: augšējā normas robeža

 

 

 

Ārstēšanu var atsākt balstoties uz individuāliem klīniskiem apsvērumiem.

Devas samazināšanu vai pārtraukšanu var apsvērt arī, ja rodas novirzes nieru kanāliņu funkcijas marķieru līmeņos un/vai klīnisku indikāciju gadījumā:

proteīnūrija (tests jāveic pirms terapijas uzsākšanas un turpmāk reizi mēnesī;

glikozūrija pacientiem, kuriem nav diabēts un pazemināts kālija, fosfāta, magnija vai urātu līmenis, fosfatūrija, aminoacidoūrija (nepieciešama uzraudzība).

Par nieru tubulopātiju galvenokārt ziņots bērniem un pusaudžiem ar beta-talasēmiju, kuri ārstēti ar

EXJADE.

Pacienti jānosūta pie nieru speciālista, un var apsvērt turpmāku specializētu izmeklēšanu (piemēram, nieru biopsiju), ja, neraugoties uz devas samazināšanu vai pārtraukšanu, rodas sekojošais:

kreatinīna līmenis serumā paliek nozīmīgi paaugstināts un

ir pastāvīgas novirzes citos nieru funcijas marķieru rādītājos (piem., proteīnūrija, Fankoni sindroms).

Aknu funkcijas

Pacientiem, kuri lietoja deferaziroksu, veicot aknu funkciju pārbaudes, novēroja rādītāju palielināšanos. Pēcreģistrācijas periodā saņemti vairāki ziņojumi par aknu mazspējas gadījumiem, dažos gadījumos ar letālu iznākumu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksu. Lielākajai daļai pacientu, kuriem attīstījās aknu mazspēja, tika konstatētas vairākas smagas blakusslimības, tai skaitā aknu ciroze. Tomēr nevar izslēgt deferaziroksu kā slimību veicinoša vai pasliktinoša faktora lomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Seruma transamināžu, bilirubīna un sārmainās fosfatāzes pārbaudes ieteicams veikt pirms ārstēšanas uzsākšanas, katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā pēc terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi mēnesī. Ja novēro persistējošu un progresējošu seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanos, ko nevar attiecināt uz citiem cēloņiem, EXJADE lietošana ir jāpārtrauc. Kad noskaidrots aknu funkcionālo testu noviržu cēlonis vai, kad šo rādītāju līmenis ir normalizējies, uzmanīgi var apsvērt ārstēšanas atsākšanu ar mazāku devu, ko pēc tam devu var pakāpeniski palielināt.

EXJADE nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child- Pugh) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4. tabula

Kopsavilkums par ieteikumiem drošuma kontrolei

 

 

 

 

 

Pārbaude

Biežums

 

Kreatinīna līmenis serumā

Pirms ārstēšanas sākšanas divas reizes.

 

 

 

Katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc

 

 

 

terapijas uzsākšanas vai pēc devas

 

 

 

izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas).

 

 

 

Pēc tam katru mēnesi.

 

Kreatinīna klīrenss un/vai cistatīna C

Pirms ārstēšanas uzsākšanas.

 

līmenis plazmā

Katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc

 

 

 

terapijas uzsākšanas vai pēc devas

 

 

 

izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas).

 

 

 

Pēc tam katru mēnesi.

 

Proteīnūrija

Pirms ārstēšanas uzsākšanas.

 

 

 

Turpmāk katru mēnesi.

 

Citi nieru tubulārās funkcijas marķieri

Nepieciešamības gadījumā.

 

(piemēram, glikozūrija pacientiem,

 

 

 

kuriem nav cukura diabēta, un zems

 

 

 

kālija, fosfātu, magnija vai urātu līmenis

 

 

 

serumā, fosfatūrija, aminoacidūrija)

 

 

 

Seruma transamināžu, bilirubīna un

Pirms ārstēšanas sākšanas.

 

sārmainās fosfatāzes līmenis

Katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā.

 

 

 

Pēc tam katru mēnesi.

 

Dzirdes un redzes pārbaude

Pirms ārstēšanas sākšanas.

 

 

 

Pēc tam katru gadu.

 

Ķermeņa masa, augums un seksuālā

Pirms ārstēšanas uzsākšanas.

 

attīstība

Katru gadu pediatriskajiem pacientiem.

Pacientiem ar īsu sagaidāmo dzīvildzi (piemēram, ar paaugstinātu mielodisplastiskā sindroma risku), un it īpaši ar cita veida mirstību veicinošiem faktoriem, kas palielina nevēlamo blakusparādību risku, ieguvums no EXJADE lietošanas var būt ierobežots un var nepārsniegt iespējamo risku. Tādēļ šiem pacientiem ārstēšana ar EXJADE nav ieteicama.

Piesardzība jāievēro gados vecākiem pacientiem saistībā ar palielinātu nevēlamo blakusparādību (it īpaši caurejas) attīstības risku.

Dati par bērniem ar asins pārliešanu nesaistītu talasēmiju ir ļoti ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ pediatrijas pacienti ārstēšanas laikā ar EXJADE rūpīgi jākontrolē, vai neattīstās nevēlamās blakusparādības un jākontrolē dzelzs slodze. Turklāt, pirms ārstēšanas ar EXJADE uzsākšanas bērniem ar izteiktu dzelzs pārslodzi un asins pārliešanu nesaistītu talasēmiju, ārstam jābūt informētam, ka ilgstošas ārstēšanas ietekme šiem pacientiem šobrīd nav zināma.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Saņemti ziņojumi par čūlu veidošanos un asiņošanu kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā pacientiem, tai skaitā bērniem un pusaudžiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksu. Dažiem pacientiem tika konstatētas vairākas čūlas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir saņemti ziņojumi par kuņģa čūlas komplikācijām ar perforāciju kuņģa-zarnu traktā. Ziņots arī par nāves gadījumiem, ko izraisījusi asiņošana kuņģa-zarnu traktā, it īpaši gados vecākiem pacientiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem un/vai zemu trombocītu skaitu asinīs. Ārstēšanas laikā ar EXJADE ārstiem un pacientiem jāseko līdzi, vai neattīstās simptomi, kas liecinātu par čūlu veidošanos un asiņošanu kuņģa-zarnu traktā, un gadījumā, ja attīstās smagas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, nekavējoties jāveic izmeklēšana un jāuzsāk papildus ārstēšana. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri lieto EXJADE kopā ar vielām, kam ir zināma čūlu izraisoša iedarbība, piemēram NPL (nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem), kortikosteroīdiem vai perorālajiem bisfosfonātiem, pacientiem, kuri lieto EXJADE kopā ar antikoagulantiem un pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir mazāks par 50 000/mm3 (50 x 109/l) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ādas bojājumi

Ārstēšanas laikā ar EXJADE var parādīties ādas izsitumi. Vairumā gadījumu izsitumi izzūd spontāni. Gadījumos, kad var būt nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana, ārstēšanu var atsākt pēc izsitumu izzušanas ar mazāku devu, pēc tam to pakāpeniski palielinot. Smagos gadījumos terapiju drīkst atsākt kombinācijā ar īslaicīgu perorālo steroīdu lietošanu. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par Stīvensa- Džonsona sindroma (Stevens-Johnson syndrome -SJS) un toksiskas epidermas nekrolīzes (toxic epidermal necrolysis - TEN) gadījumiem. Nevar izslēgt citu, smagāku ādas reakciju, ieskaitot DRESS (zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) rašanās risku. Ja ir aizdomas par SJS, vai jebkādu citu smagu ādas reakciju, EXJADE lietošana nekavējoties jāpārtrauc un to nedrīkst atsākt.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Saņemti ziņojumi par smagām paaugstinātas jutības reakcijām (piemēram, anafilaksi un angioneirotisko tūsku) pacientiem, kuri lietoja deferaziroksu. Vairumā gadījumu reakcijas attīstījās pirmā mēneša laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja attīstās šādas reakcijas, EXJADE lietošana jāpārtrauc un jāveic atbilstoša medicīniska iejaukšanās. Pacienti, kuriem ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija, deferaziroksu nedrīkst atsākt lietot anafilaktiskā šoka riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Redzes un dzirdes traucējumi

Ziņots par dzirdes (dzirdes pavājināšanās) un redzes (lēcas apduļķošanās) traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam ar regulāriem starplaikiem (ik pēc

12 mēnešiem) ieteicams veikt dzirdes un redzes pārbaudi (tostarp fundoskopiju). Ja terapijas laikā tiek atklāti traucējumi, var apsvērt devas samazināšanu vai zāļu lietošanas pārtraukšanu.

Izmaiņas asinsainā

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par leikopēnijas, trombocitopēnijas vai pancitopēnijas gadījumiem (vai šo citopēniju paasinājuma gadījumiem) un anēmijas paasinājuma gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksu. Lielākajai daļai šo pacientu bija iepriekš diagnosticētas hematoloģiskas slimības, kas bieži tika saistītas ar kaulu smadzeņu mazspēju. Tomēr nevar izslēgt zāļu ietekmi kā pacienta stāvokli pasliktinošu vai slimību veicinošu faktoru. Pacientiem, kuriem attīstās neizskaidrojama citopēnija, jāapsver iespēja pārtraukt zāļu lietošanu.

Citi ieteikumi

Seruma feritīnu ieteicams pārbaudīt katru mēnesi, lai novērtētu pacienta atbildes reakciju uz terapiju (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja seruma feritīna līmenis pastāvīgi ir zemāks nekā 500 µg/l (ar asins pārliešanu saistīta dzelzs pārslodze) vai zemāks nekā 300 µg/l (ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi), jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

Jāreģistrē katras seruma kreatinīna, seruma feritīna un seruma transamināžu pārbaudes rezultāti un regulāri jāveic izmaiņu analīze.

Divos klīniskajos pētījumos, kuros bērni tika ārstēti ar deferaziroksu laika periodā līdz 5 gadiem, augšanas un seksuālās attīstības traucējumi netika novēroti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tomēr vispārējas piesardzības nolūkos bērniem ar asins pārliešanas izraisītu hronisku dzelzs pārslodzi pirms ārstēšanas uzsākšanas un ar regulāriem starplaikiem (ik pēc 12 mēnešiem) jāpārbauda ķermeņa masa, augums un seksuālā attīstība.

Smagas dzelzs pārslodzes izraisīta komplikācija ir sirdsdarbības traucējumi. Pacientiem ar smagu dzelzs pārslodzi, kuri ilgstoši tiek ārstēti ar EXJADE, nepieciešams veikt sirds funkciju kontroli.

Satur laktozi

Disperģējamās tabletes satur laktozi.

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Deferaziroksa lietošanas drošums kombinācijā ar citiem dzelzs helātiem nav noskaidrota. Tādēļ to nedrīkst kombinēt ar citiem dzelzs helātus veidojošiem līdzekļiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar uzturu

Deferaziroksa bioloģiskā pieejamība, lietojot to kopā ar uzturu, palielinās dažādi. Tāpēc EXJADE disperģējamās tabletes jālieto tukšā dūšā vismaz 30 minūtes pirms ēšanas, vēlams katru dienu vienā un tajā pašā laikā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Vielas, kas var samazināt EXJADE sistēmisko iedarbību

Deferaziroksa metabolismā piedalās uridīndifosfātglikuroniltransferāzes (UGT) enzīmi. Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, deferaziroksu (viena deva pa 30 mg/kg disperģējamās tabletes formā) lietošana kopā ar spēcīgu UGT inducētāju rifampicīnu (atkārtotas devas pa 600 mg/dienā) samazināja deferaziroksa iedarbību par 44% (90% CI: 37% - 51%). Tādēļ EXJADE lietošana kopā ar spēcīgiem UGT inducētājiem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, ritonaviru) var samazināt EXJADE efektivitāti. Pirms un pēc kombinācijas lietošanas pacientam nepieciešams veikt seruma feritīna līmeņa kontroli, un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo EXJADE devas.

Mehāniskā pētījumā, kurā tika noteikta enterohepatiskās reciklēšanās pakāpe, holestiramīns ievērojami samazināja deferaziroksa iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar midazolāmu un citām vielām, ko metabolizē CYP3A4

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, deferaziroksa disperģējamo tablešu lietošana kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrātu) samazināja midazolāma iedarbību par 17% (90% CI: 8% - 26%). Klīniskajā praksē šī mijiedarbība varētu būt izteiktāka. Tādēļ, saistībā ar iespējamo iedarbības pavājināšanos, lietojot deferoksamīnu kopā ar vielām, ko metabolizē CYP3A4 (piemēram, ciklosporīnu, simvastatīnu, hormonu kontracepcijas līdzekļiem, bepridilu, ergotamīnu) jāievēro piesardzība.

Mijiedarbība ar repaglinīdu un citām vielām, ko metabolizē CYP2C8

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot deferaziroksu, kas ir vidēji spēcīgs CYP2C8 inhibitors, (30 mg/kg/dienā disperģējamās tabletes formā) kopā ar CYP2C8 substrātu repaglinīdu (vienā devā pa 0,5 mg), repaglinīda AUC palielinājās 2,3 reizes (90% CI [2,03-2,63]) un Cmax palielinājās attiecīgi 1,6 reizes (90% CI [1,42-1,84]). Tā kā nav veikti mijiedarbības pētījumi ar repaglinīda devām augstākām par 0,5 mg, jāizvairās no deferaziroksa lietošanas kopā ar repaglinīdu. Ja šīs zāles jālieto kopā, nepieciešams veikt rūpīgu glikozes līmeņa kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).Nevar izslēgt mijiedarbību starp deferaziroksu un citiem CYP2C8 substrātiem, kā paklitaksels.

Mijiedarbība ar teofilīnu un citām vielām, ko metabolizē CYP1A2

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot deferaziroksu kā CYP1A2 inhibitoru (atkārtotas devas pa 30 mg/kg/dienā disperģējamās tabletes formā) kopā ar CYP1A2 substrātu teofilīnu (viena deva pa 120 mg), teofilīna AUC palielinājās par 84% (90% TI: 73% līdz 95%). Vienas devas Cmax netika ietekmēta, tomēr devas lietojot ilgstoši, sagaidāma teofilīna Cmax palielināšanās. Tādēļ deferaziroksa lietošana kopā ar teofilīnu nav ieteicama. Ja deferazirokss tiek lietots kopā ar teofilīnu, jāapsver iespēja kontrolēt teofilīna koncentrāciju asinīs un samazināt teofilīna devu. Nevar izslēgt mijiedarbību starp deferaziroksu un citiem CYP1A2 substrātiem. Lietojot vielas, kuras galvenokārt metabolizē

CYP1A2 un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības platums (piemēram, klozapīnu, tizanidīnu), jāpiemēro tādi paši nosacījumi kā lietojot teofilīnu.

Cita informācija

Deferaziroksa lietošana vienlaicīgi ar alumīniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem nav formāli pētīta. Lai gan deferaziroksa afinitāte pret alumīniju ir zemāka nekā pret dzelzi, deferaziroksa tabletes nav ieteicams lietot kopā ar alumīniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem.

Lietojot deferaziroksu kopā ar vielām, kam ir zināma čūlu izraisoša iedarbība, piemēram NPL (tai skaitā acetilsalicilskābi lielās devās), kortikosteroīdiem vai perorālajiem bisfosfonātiem, palielinās kuņģa-zarnu trakta toksicitātes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Deferaziroksa lietošana kopā ar antikoagulantiem palielina arī kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risku. Lietojot deferaziroksu kombinācijā ar šīm vielām, nepieciešams veikt rūpīgu klīnisku novērošanu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniskie dati par deferaziroksa lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda daļēju reproduktīvo toksicitāti mātei toksiskās devās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Piesardzības dēļ ieteicams nelietot EXJADE grūtniecības laikā, ja vien tas nav noteikti nepieciešams.

EXJADE var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā EJADE lietošanas laikā ieteicams izmantot papildus vai alternatīvu nehormonālu kontracepcijas metodi.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka deferazirokss ātri un ekstensīvi izdalās mātes pienā. Ietekme uz pēcnācējiem netika novērota. Nav zināms, vai deferazirokss izdalās mātes pienā cilvēkam. EXJADE lietošanas laikā bērna barošana ar krūti nav ieteicama.

Fertilitāte

Auglības dati cilvēkam nav pieejami. Dzīvniekiem netika novērota nelabvēlīga ietekme uz tēviņu un mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

EXJADE maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuri izjūt retāk sastopamo blakusparādību reiboni, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ilgstošas ārstēšanas ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm laikā pieaugušajiem un bērniem biežāk novērotās blakusparādības ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi (pārsvarā slikta dūša, vemšana, caureja un sāpes vēderā) un ādas izsitumi. Ziņojumi par caureju biežāk saņemti no bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem un no gados vecākiem cilvēkiem. Šīs reakcijas ir atkarīgas no devas, parasti ir vieglas vai vidēji smagas, pārejošas un vairumā gadījumu izzūd, pat ja ārstēšana tiek turpināta.

Klīnisko pētījumu laikā 36% pacientu konstatēja no devas atkarīgu seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos,kas vairumā gadījumu palika normas robežās. Pirmā ārstēšanās gada laikā gan pediatriskiem, gan pieaugušiem pacientiem ar bēta-talasēmiju un dzelzs pārslodzi novēroja vidējā kreatinīna klīrensa samazināšanos, bet ir pierādījumi, ka sekojošajos ārstēšanās gados tas vairāk nesamazinās. Ir ziņots par aknu transamināžu līmeņa palielināšanos. Ieteicams drošuma uzraudzības plāns nieru un aknu rādītājiem. Dzirdes (pavājināta dzirde) un redzes (lēcas apduļķošanās) traucējumi ir retāk sastopami, un ir ieteicamas ikgadējas pārbaudes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Tālāk blakusparādības sakārtotas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Pancitopēnija1, trombocitopēnija1, anēmijas paasinājums1,

 

neitropēnija1

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Paaugstinātas jutības reakcijas (tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un

 

angioedēma)1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināmi:

Metabolā acidoze1

Psihiskie traucējumi

 

Retāk:

Trauksme, miega traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Galvassāpes

Retāk:

Reibonis

Acu bojājumi

 

Retāk:

Katarakta, makulopātija

Reti:

Redzes nerva iekaisums

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk:

Kurlums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Laringeālas sāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Caureja, aizcietējums, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera

 

pūšanās, dispepsija

Retāk:

Asiņošana kuņģa-zarnu traktā, kuņģa čūla (tai skaitā vairākas čūlas),

 

divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts

Reti:

Ezofagīts

Nav zināmi:

Kuņģa-zarnu trakta perforācija1, akūts pankreatīts1

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Paaugstināts transamināžu līmenis

Retāk:

Hepatīts, holelitiāze

Nav zināmi:

Aknu mazspēja1

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze

Retāk:

Pigmentācijas traucējumi

Nav zināmi:

Stīvensa-Džonsona sindroms1, hipersensitivitātes vaskulīts1,

 

nātrene1, erythema multiforme1, alopēcija1, toksiska epidermas

 

nekrolīze (TEN)1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Bieži:

Proteīnūrija

Retāk:

Nieru kanāliņu darbības traucējumi (iegūts Fanconi sindroms),

 

glikozūrija

Nav zināmi:

Akūta nieru mazspēja1, tubulointersticiāls nefrīts1, nefrolitiāze1,

 

nieru kanāliņu nekroze1

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk:Pireksija, tūska, nogurums

1Ziņojumi par blakusparādībām saņemti pēc-reģistrācijas periodā. Šie ziņojumi ir balstīti uz spontānajiem ziņojumiem, kuriem ne vienmēr ir iespējams precīzi noteikt blakusparādību biežumu vai cēloņsakarību saistībā ar lietotajām zālēm.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Aptuveni 2% pacientu novēroja žultsakmeņu veidošanos un ar tiem saistītus aknu darbības traucējumus. Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos kā zāļu blakusparādību novēroja aptuveni 2% pacientu. Transamināžu līmeņa paaugstināšanās vairāk nekā 10 reižu virs normas augšējās robežas, kas liecināja par hepatītu, tika novērota retāk (0,3%). Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par aknu mazspējas gadījumiem, dažos gadījumos ar letālu iznākumu, saistībā ar deferaziroksa disperģējamo tablešu lietošanu, it īpaši pacientiem ar iepriekš diagnosticētu aknu cirozi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par metabolās acidozes gadījumiem. Vairumam šo pacientu tika novēroti nieru darbības traucējumi, nieru tubulopātija (Fanconi sindroms) vai caureja, vai stāvokļi, kad kā zināma komplikācija attīstās skābju-sārmu līdzsvara traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bija novēroti smaga, akūta pankreatīta gadījumi bez dokumentētiem žultsceļu darbības traucējumiem. Tāpat kā lietojot citus dzelzs helātus veidojošus līdzekļus, ar deferaziroksu ārstētiem pacientiem retāk novērota dzirdes pavājināšanās un lēcas apduļķošanās (agrīna katarakta) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kreatinīna klīrenss asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzes gadījumā

Retrospektīvā metaanalīzē par 2 102 pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar bēta-talasēmiju un asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi, kurus ārstēja ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm divos randomizētos un četros atvērta tipa pētījumos līdz pieciem gadiem ilgi, pirmā ārstēšanās gada laikā novēroja vidējā kreatinīna klīrensa samazināšanos par 13,2% pieaugušiem pacientiem (95%

TI:-14,4% līdz -12,1%; n=935) un 9,9% (95% TI: -11,1% līdz -8,6%; n=1 142) pediatriskiem pacientiem. 250 pacientiem, kurus novēroja līdz piecus gadus ilgi, nekonstatēja turpmāku vidējā kreatinīna klīrensa līmeņa samazināšanos.

Klīniskais pētījums pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītu talasēmijas sindromu gadījumā 1 gada pētījumā pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem un dzelzs

pārslodzi (deferaziroksa disperģējamās tabletes 10 mg/kg/dienā), visbiežāk novērotās, ar pētāmo zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija caureja (9,1%), izsitumi (9,1%) un slikta dūša (7,3%). Attiecīgi 5,5% un 1,8% pacientu ziņots par izmaiņām seruma kreatinīna un kreatinīna klīrensa vērtībās. 1,8% pacientu ziņots par aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos vairāk nekā 2 reizes, salīdzinot ar sākumstāvokli, un 5 reizes pārsniedzot augšējo normas robežu.

Pediatriskā populācija

Divos klīniskajos pētījumos, kuros bērni tika ārstēti ar deferaziroksu laika periodā līdz 5 gadiem, augšanas un seksuālās attīstības traucējumi netika novēroti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem biežāk nekā gados vecākiem pacientiem ziņots par caureju.

Par nieru tubulopātiju galvenokārt ziņots bērniem un pusaudžiem ar bēta talasēmiju, kurus ārstēja ar deferaziroksu. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par metabolās acidozes rašanos proporcionāli lielā skaitā gadījumu bērniem saistībā ar Fanconi sindromu.

Ziņots par akūtu pankreatītu, galvenokārt bērniem un pusaudžiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par pārdozēšanas gadījumiem (2-3 reizes lietojot ordinēto devu vairākas nedēļas). Vienā gadījumā attīstījās subklīnisks hepatīts, kas pēc lietošanas pārtraukšanas izzuda bez paliekošām sekām. Deferaziroksa disperģējamo tablešu 80 mg/kg devas atsevišķiem talasēmijas slimniekiem ar pārmērīgu dzelzs daudzumu izraisīja sliktu dūšu un vieglu caureju.

Akūtās pārdozēšanas pazīmes var būt slikta dūša, vemšana, galvassāpes un caureja. Pārdozēšanu var ārstēt ar vemšanas ierosināšanu vai kuņģa skalošanu, kā arī simptomātiski.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzelzs helātus veidojošas zāļu vielas, ATĶ kods: V03AC03.

Darbības mehānisms

Deferazirokss ir perorāli lietojams aktīvs dzelzs helātus veidojošs līdzeklis, kam piemīt izteikta selektivitāte pret dzelzi (III). Tas ir trīsvērtīgs ligands ar lielu afinitāti pret dzelzi, ar ko saistās attiecībā 2:1. Deferazirokss veicina dzelzs izvadīšanu, galvenokārt ar izkārnījumiem. Deferaziroksam ir zema afinitāte pret cinku un varu, un tas neizraisa pastāvīgi zemu šo metālu līmeni serumā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Dzelzs līdzsvara metabolisma pētījumā pieaugušajiem talasēmijas slimniekiem ar pārmērīgu dzelzs daudzumu deferaziroksa 10, 20 un 40 mg/kg dienas devas (disperģējamo tablešu formā) izraisīja ekskrēciju vidēji tīrā veidā attiecīgi 0,119, 0,329 un 0,445 mg Fe/kg ķermeņa masas dienā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskie efektivitātes pētījumi ir veikti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm.

Deferazirokss pētīts 411 pieaugušajiem (vecumā 16 g.) un 292 bērniem (vecumā no 2 līdz <16 g.) ar hronisku dzelzs pārslodzi asins pārliešanas dēļ. No bērniem 52 bija vecumā no 2 līdz 5 gadiem. Pamatslimības, kuru dēļ bija nepieciešama pārliešana, bija bēta talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija un citas iedzimtas un iegūtas anēmijas (mielodisplastiski sindromi, Diamond-Blackfan sindroms, aplastiskā anēmija un citas ļoti reti sastopamas anēmijas).

Ikdienas ārstēšana ar 20 un 30 mg/kg deferaziroksa disperģējamo tablešu devām vienu gadu pieaugušajiem un bērniem ar bēta talasēmiju, kuriem bieži tika veikta asins pārliešana, izraisīja kopīgā organisma dzelzs indikatoru līmeņa pazemināšanos; dzelzs koncentrācija aknās samazinājās attiecīgi vidēji par aptuveni -0,4 un -8,9 mg Fe/g aknu (biopsijas sausā masa (dw)), un seruma feritīns samazinājās vidēji attiecīgi par aptuveni -36 un -926 µg/l. Lietojot tādas pašas devas dzelzs izvadīšanas attiecība pret dzelzs uzņemšanu bija attiecīgi 1,02 (norāda tīro dzelzs līdzsvaru) un 1,67 (norāda tīro dzelzs izvadīšanu). Deferazirokss izraisīja līdzīgu atbildes reakciju pacientiem ar palielinātu dzelzs daudzumu un citām anēmijām. 10 mg/kg dienas deva (disperģējamo tablešu formā) vienu gadu varēja uzturēt dzelzs līmeni aknās un seruma feritīna līmeni un izraisīt tīrā dzelzs līdzsvaru pacientiem, kuri saņēma biežas asins pārliešanas vai apmaiņas transfūzijas. Seruma feritīns, kas tika novērtēts ikmēneša pārbaudēs, parādīja aknu dzelzs koncentrācijas pārmaiņas, liecinot, ka seruma feritīna pārmaiņu virzienu var izmantot, lai kontrolētu atbildes reakciju uz ārstēšanu. Neliels klīnisko datu apjoms (29 pacienti ar sākotnēji normālu sirds funkciju), kas iegūts ar kodolmagnētisko rezonansi (KMR), liecina, ka ārstēšana ar deferaziroksu pa 10-30 mg/kg/dienā (disperģējamo tablešu formā) 1 gadu var samazināt arī dzelzs līmeni sirdī (vidēji T2* palielinājās no 18,3 līdz

23,0 milisekundēm).

Pivotālā salīdzinošā pētījumā, kurā piedalījās 586 pacienti ar bēta talasēmiju un asins transfūziju izraisītu dzelzs pārslodzi, kopējās pacientu grupas analīze neapstiprināja aizdomas, ka deferaziroksa disperģējamās tabletes būtu mazāk efektīvas nekā deferoksamīns. Veicot šī pētījuma post-hoc analīzi tika noskaidrots, ka pacientu apakšgrupā ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās ≥7 mg Fe/g sausā svara, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (20 un 30 mg/kg) vai deferoksamīnu (35 līdz ≥50 mg/kg), tika sasniegta pietiekama efektivitāte. Tomēr pacientu apakšgrupā ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās <7 mg Fe/g sausā svara, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (5 un 10 mg/kg) vai deferoksamīnu (20 līdz 35 mg/kg), pietiekama efektivitāte netika sasniegta sakarā ar divu helātu dozēšanas disbalansu. Šis disbalanss radās, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferoksamīnu tika atļauts turpināt lietot to devu, ko viņi lietoja pirms klīniskā pētījuma, pat ja tā pārsniedza protokolā atzīmēto devu. No 56 pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem, kuri piedalījās pivotālajā pētījumā, 28 pacienti saņēma deferaziroksa disperģējamās tabletes.

Preklīniskajos un klīniskajos pētījumos tika pierādīts, ka deferaziroksa disperģējamās tabletes ir tikpat aktīvas kā deferoksamīns, lietojot devu attiecībā 2:1 (piemēram, deferaziroksa disperģējamo tablešu devu, kas skaitliski atbilst pusei deferoksamīna devas). Tomēr šis dozēšanas ieteikums klīniskajos pētījumos netika perspektīvi novērtēts.

Bez tam, pacientiem ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās ≥7 mg Fe/g sausā svara un vairākām reti sastopamām anēmijām vai sirpjveida anēmiju, deferaziroksa disperģējamās tabletes devās līdz pat 20 un 30 mg/kg izraisīja dzelzs koncentrācijas aknās un seruma feritīna līmeņa pazemināšanos, kas bija salīdzināms ar rezultātiem bēta talasēmijas pacientiem.

Pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <6 gadiem, salīdzinot ar kopējo pieaugušo un vecāku pediatrisko populāciju, 5 gadus ilgā novērošanas pētījumā, kurā 267 bērni ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi vecumā no 2 līdz <6 gadiem (iekļaušanas brīdī) saņēma deferaziroksu, nebija klīniski nozīmīgas atšķirības Exjade drošuma un panesamības profilā, ieskaitot kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanos par >33% un virs normas augšējās robežas ≥2 secīgās vizītēs (3,1%), kā arī alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanos vairāk kā 5 reizes virs augšējās normas robežas (4,3%). No 145 pacientiem, kuri pabeidza pētījumu, par atsevišķiem ALAT un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumiem ziņoja attiecīgi 20,0% un 8,3%.

Lai izvērtētu deferaziroksa apvalkoto tablešu un disperģējamo tablešu drošumu, 173 pieaugušos un pediatriskos pacientus ar asins pārliešanu izraisītu dzelzs pārslodzi vai mielodisplastisko sindromu pētījumā ārstēja 24 nedēļas. Apvalkotajām tabletēm un disperģējamajām tabletēm novēroja salīdzināmu drošuma profilu.

Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem un dzelzs pārslodzi ārstēšana ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm tika izvērtēta 1 gadu ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā. Pētījumā tika salīdzināta divu grupu (sākumdevas 5 un

10 mg/kg/dienā, 55 pacienti katrā grupā) ārstēšanas ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm efektivitāte, salīdzinot ar placebo (56 pacienti). Pētījumā tika iekļauti 145 pieaugušie un 21 pediatrijas pacienti. Primārais efektivitātes parametrs bija dzelzs koncentrācijas aknās (LIC) izmaiņas salīdzinot ar sākumstāvokli pēc 12 mēnešu ārstēšanas. Viens no sekundārajiem efektivitātes parametriem bija seruma feritīna līmeņa izmaiņas laika posmā no sākumstāvokļa līdz ceturtajam ceturksnim. Ar sākumdevu 10 mg/kg/dienā deferaziroksa disperģējamās tabletes izraisīja kopējā dzelzs daudzuma organismā indikatoru samazināšanos. Vidēji dzelzs koncentrācija aknās samazinājās par 3,80 mg Fe/g dw pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (sākumdeva

10 mg/kg/dienā), un palielinājās par 0,38 mg Fe/g dw pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (p<0,001). Vidēji seruma feritīna līmenis pazeminājās par 222,0 µg/l pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (sākumdeva 10 mg/kg/dienā), un paaugstinājās par 115 µg/l pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (p<0,001).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus EXJADE vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad nepieciešama helātus veidojoša terapija (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Deferazirokss (disperģējamo tablešu formā) pēc iekšķīgas lietošanas maksimālo koncentrāciju plazmā (cmax) sasniedz vidēji aptuveni 1,5-4 stundu laikā(tmax). Absolūtais zemlīknes virsmas laukums, kas raksturo deferaziroksa (disperģējamo tablešu formā) bioloģisko pieejamību (AUC) ir aptuveni 70%, salīdzinot ar intravenozo devu. Zemlīknes virsmas laukums (AUC) bija aptuveni divreiz lielāks, lietojot kopā ar treknām brokastīm (tauku saturs >50% kaloriju), un par aptuveni 50% lielāks, lietojot kopā ar standarta brokastīm. Deferaziroksa zemlīknes virsmas laukums (AUC) bija mēreni palielināts (aptuveni par 13-25%), lietojot 30 minūtes pirms ēdienreizes ar normālu vai lielu tauku saturu.

Izkliede

Deferazirokss labi (99%) saistās ar plazmas olbaltumiem, gandrīz tikai ar seruma albumīniem, un tam ir neliels izkliedes tilpums – aptuveni 14 litri pieaugušajiem.

Biotransformācija

Glikuronizācija ir galvenais deferaziroksa metabolisma ceļš, pēc tam notiek izdalīšanās ar žulti. Domājams, ka notiek glikuronīdu dekonjugācija zarnās ar sekojošu reabsorbciju (enterohepatiska reciklēšanās): pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, holestiramīna ievadīšana pēc vienas deferaziroksa devas lietošanas izraisīja deferaziroksa iedarbības (AUC) samazināšanos par 45%.

Deferaziroksu glikuronizē galvenokārt UGT1A1, mazākā mērā UGT1A3. Deferaziroksa CYP450- katalizētais (oksidatīvais) metabolisms cilvēkam ir nenozīmīgs (aptuveni 8%). In vitro netika novērota deferaziroksa metabolisma inhibīcija ar hidroksiurīnvielu.

Eliminācija

Deferazirokss un tā metabolīti galvenokārt tiek izvadīti ar izkārnījumiem (84% no devas). Deferaziroksa un tā metabolītu izvadīšana caur nierēm ir minimāla (8% no devas). Vidējais eliminācijas pusperiods (t1/2) ir no 8 līdz 16 stundām. Deferaziroksa izvadi ar žulti nodrošina MRP2 un

MXR (BCRP).

Linearitāte/nelinearitāte

Deferaziroksa Cmax un AUC0-24h pastāvīgas koncentrācijas apstākļos palielinās aptuveni lineāri līdz ar devu. Lietojot vairākkārtējas devas, kopējā iedarbība palielinās ar kumulācijas faktoru 1,3-2,3.

Raksturojums atsevišķām pacientu grupām

Bērni

Pēc atsevišķu un daudzkārtēju devu lietošanas kopējā deferaziroksa iedarbība pusaudžiem (12 - ≤17 g.v.) un bērniem (2 - <12 g.v.) bija mazāka nekā pieaugušiem pacientiem. Par 6 gadiem jaunākiem bērniem kopējā iedarbība bija aptuveni par 50% mazāka nekā pieaugušajiem. Devas tiek individuāli pielāgotas atbilstoši atbildes reakcijai, tāpēc nav paredzamas klīniskas sekas.

Dzimums

Sievietēm ir nedaudz mazāks deferaziroksa šķietamais klīrenss (par 17,5%) nekā vīriešiem. Devas tiek individuāli pielāgotas atbilstoši atbildes reakcijai, tāpēc nav paredzamas klīniskas sekas.

Gados vecāki pacienti

Deferaziroksa farmakokinētika gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem) nav pētīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Deferaziroksa farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Deferaziroksa farmakokinētiku neietekmēja aknu transamināžu līmenis, kas līdz 5 reizēm pārsniedza normas augšējo robežu.

Klīniskajos pētījumos, lietojot vienreizējas deferaziroksa disperģējamo tablešu 20 mg/kg devas, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh) un vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh) aknu darbības traucējumiem zāļu vidējā iedarbība palielinājās attiecīgi par 16% un 76%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu funkciju. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deferaziroksa vidējais Cmax palielinājās par 22%. Vienam pacientam ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) iedarbība palielinājās 2,8 reizes (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti vai iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Galvenās atrades bija toksiska ietekme uz nierēm un lēcas apduļķošanās (katarakta). Līdzīgas atrades tika novērotas jaundzimušajiem un jauniem dzīvniekiem. Toksisko ietekmi uz nierēm uzskata galvenokārt par dzelzs trūkuma sekām dzīvniekiem, kuriem iepriekš nebija dzelzs pārslodzes.

Genotoksicitātes testi in vitro bija negatīvi (Ames tests, hromosomu aberācijas tests), bet deferazirokss letālās devās ar dzelzi nepiesātinātām žurkām izraisīja kodoliņu veidošanos in vivo kaulu smadzenēs, bet ne aknās. Šādu iedarbību nenovēroja iepriekš ar dzelzi piesātinātām žurkām. Deferazirokss nebija kancerogēns, lietojot to žurkām 2 gadu pētījumā, un transgēniskām p53+/- heterozigotām pelēm

6 mēnešu pētījumā.

Toksiskās ietekmes potenciālu uz vairošanos vērtēja žurkām un trušiem. Deferazirokss nebija teratogēns, bet izraisīja skeleta variāciju un nedzīvi dzimušu mazuļu sastopamības palielināšanos žurkām, lietojot lielas devas, kas bija stipri toksiskas ar dzelzi nepārsātinātai mātei. Deferazirokss neizraisīja citu ietekmi uz auglību vai vairošanos.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

A tipa krospovidons

Celuloze, mikrokristāliska

Povidons

Nātrija laurilsulfāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav ieteicams iemaisīt sārmainos dzērienos vai pienā, jo notiek attiecīgi putošanās un lēna disperģēšanās.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PVDH/Alumīnija blisteri.

EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes

Iepakojumā 28, 84 vai 252 disperģējamās tabletes.

EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes

Iepakojumā 28, 84 vai 252 disperģējamās tabletes.

EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes

Vienas kastītes iepakojumā 28, 84 vai 252 disperģējamās tabletes un vairāku kastīšu iepakojumā 294 (3 kastītes ar 98) disperģējamās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EXJADE 125 mg disperģējamās tabletes

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

EXJADE 250 mg disperģējamās tabletes

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/008

EXJADE 500 mg disperģējamās tabletes

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/009

EU/1/06/356/010

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. gada 28. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 18. aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

EXJADE 90 mg apvalkotās tabletes

EXJADE 180 mg apvalkotās tabletes

EXJADE 360 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

EXJADE 90 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 90 mg deferaziroksa (Deferasiroxum).

EXJADE 180 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 180 mg deferaziroksa (Deferasiroxum).

EXJADE 360 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 360 mg deferaziroksa (Deferasiroxum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

EXJADE 90 mg apvalkotās tabletes

Gaiši zilas, ovālas formas, abpusēji izliektas tabletes ar nošķeltām malām un uzdrukām (NVR vienā pusē un 90 otrā pusē). Aptuvenais tabletes izmērs ir 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg apvalkotās tabletes

Vidēji zilas, ovālas formas, abpusēji izliektas tabletes ar nošķeltām malām un uzdrukām (NVR vienā pusē un 180 otrā pusē). Aptuvenais tabletes izmērs ir 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg apvalkotās tabletes

Tumši zilas, ovālas formas, abpusēji izliektas tabletes ar nošķeltām malām un uzdrukām (NVR vienā pusē un 360 otrā pusē). Aptuvenais tabletes izmērs ir 17 mm x 6,7 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

EXJADE ir indicēts biežas asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes ( 7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) ārstēšanai pacientiem ar bēta talasēmiju vecākiem par 6 gadiem.

EXJADE ir indicēts arī asins pārliešanas izraisītas hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad deferoksamīna terapija ir kontrindicēta vai nepiemērota sekojošām pacientu grupām:

-pediatriskiem pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar biežas asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi ( 7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) vecumā no 2 līdz 5 gadiem,

-pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar bēta talasēmiju un pārsvarā ar neregulāru asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi (<7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī) vecākiem par

2 gadiem,

-pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar cita veida anēmiju vecākiem par 2 gadiem.

EXJADE ir indicēts arī hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad helātus veidojoša terapija ar deferoksamīnu ir kontrindicēta vai nepiemērota par 10 gadiem vecākiem pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar EXJADE jāsāk un jāturpina ārstam, kuram ir pieredze hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanā.

Devas

Asins pārliešanas izraisīta dzelzs pārslodze

Ārstēšanu ieteicams sākt pēc aptuveni 20 vienību (aptuveni 100 ml/kg) eritrocītu masas (PRBC – packed red blood cells) pārliešanas vai tad, kad klīniskās uzraudzības laikā parādās hroniskas dzelzs pārslodzes pazīmes (piemēram, seruma feritīns >1 000 µg/l). Deva (mg/kg) jāaprēķina un jānoapaļo līdz tuvākajai veselas tabletes devai.

Dzelzs helātus veidojošas terapijas mērķis ir izvadīt ar pārliešanu ievadīto dzelzs daudzumu un atbilstoši nepieciešamībai samazināt esošo dzelzs pārslodzi.

EXJADE apvalkotās tabletes uzrāda lielāku biopieejamību, salīdzinot ar EXJADE disperģējamo zāļu formu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Gadījumā, ja vēlas pāriet no disperģējamo tablešu lietošanas uz apvalkoto tablešu lietošanu, apvalkoto tablešu devai ir jābūt par 30% mazākai nekā disperģējamo tablešu devai. Apvalkoto tablešu deva jānoapaļo līdz tuvākajai veselas apvalkotās tabletes devai.

Atbilstošās abu zāļu formu devas ir parādītas zemāk esošajā tabulā.

1. tabula. Ieteicamās devas asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzei.

 

Apvalkotās

Disperģējamās

Pārliešanas

Feritīna

 

tabletes

tabletes

 

līmenis

 

 

 

 

serumā

Sākuma deva

14 mg/kg/dienā

20 mg/kg/dienā

Pēc 20 PRBS

vai >1 000 µg/l

 

 

 

vienībām

 

 

 

 

(apmēram

 

 

 

 

100 ml/kg)

 

Alternatīvās

21 mg/kg/dienā

30 mg/kg/dienā

>14 ml/kg/mēnesī

 

sākuma devas

 

 

PRBC (apmēram

 

 

 

 

>4 PRBC

 

 

 

 

vienības/mēnesī

 

 

 

 

pieaugušajam)

 

 

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

<7 ml/kg/mēnesī

 

 

 

 

PRBC (apmēram

 

 

 

 

<2 vienības/mēne

 

 

 

 

sī pieaugušajam)

 

Pacientiem,

Viena trešdaļa no

Puse no

 

 

kuri veiksmīgi

deferoksamīna

deferoksamīna

 

 

ārstēti ar

devas

devas

 

 

deferoksamīnu

 

 

 

 

Uzraudzība

 

 

 

Reizi mēnesī

Mērķa

 

 

 

500-1 000 µg/l

diapazons

 

 

 

 

 

 

 

 

Devas

Palielināšana

 

>2 500 µg/l

pielāgošanas

3,5 - 7 mg/kg/dienā

5-10 mg/kg/dienā

 

 

solis

Līdz

Līdz

 

 

(ik pēc

28 mg/kg/dienā

40 mg/kg/dienā

 

 

3-6 mēnešiem)

Samazināšana

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/dienā

5-10 mg/kg/dienā

 

<2 500 µg/l

 

Pacientiem, kuri

Pacientiem, kuri

 

 

 

ārstēti ar

ārstēti ar

 

 

 

>21 mg/kg/dienā

>30 mg/kg/dienā

 

 

 

devām

 

 

 

 

- Kad mērķis ir sasniegts

 

500-1 000 µg/l

Maksimālā

28 mg/kg/dienā

40 mg/kg/dienā

 

 

deva

 

 

 

 

Jāapsver

 

 

 

<500 µg/l

pārtraukšana

 

 

 

 

Sākuma deva

Ieteicamā dienas EXJADE apvalkoto tablešu sākuma deva ir 14 mg/kg ķermeņa masas.

Pacientiem, kuriem mērķis ir dzelzs pārslodzes samazināšana, un tiem, kuri saņem vairāk nekā

14 ml/kg eritrocītu masas mēnesī (aptuveni >4 vienības/mēnesī pieaugušajam), var apsvērt sākuma devas 21 mg/kg dienā lietošanu.

Pacientiem, kuriem mērķis nav saglabāt dzelzs līmeni organismā un kuri saņem mazāk nekā 7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī (aptuveni <2 vienības/mēnesī pieaugušajam), var apsvērt sākuma devas

7 mg/kg dienā lietošanu. Jānovēro pacienta atbildes reakcija un, ja netiek sasniegta pietiekama efektivitāte, devu nepieciešams paaugstināt (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem ārstēšana ar deferoksamīnu jau bijusi veiksmīga, var apsvērt EXJADE apvalkoto tablešu sākuma devu, kas skaitliski ir viena trešā daļa no deferoksamīna devas (piemēram, pacientam, kurš saņem 40 mg/kg deferoksamīna dienā 5 dienas nedēļā (vai ekvivalentu) var sākt lietot dienas sākuma devu 14 mg/kg EXJADE apvalkotās tabletes). Kad sasniegtā dienas deva kļūst zemāka par 14 mg/kg ķermeņa masas, jāveic pacienta atbildes reakcijas uzraudzība un, ja netiek sasniegta pietiekama efektivitāte, devu nepieciešams paaugstināt (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas pielāgošana

Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi un pielāgot EXJADE devu, ja nepieciešams, ik pēc 3-6 mēnešiem, ņemot vērā seruma feritīna pārmaiņas. Devas pielāgošanu var veikt pakāpeniski pa 3,5-7 mg/kg atbilstoši katra pacienta atbildes reakcijai un ārstēšanas mērķiem (uzturēšana vai dzelzs slodzes samazināšana). Pacientiem, kuru stāvoklis netiek pietiekami labi kontrolēts ar devu 21 mg/kg (piemēram, seruma feritīna līmenis pastāvīgi pārsniedz 2 500 µg/l un laika gaitā nav novērojamas tā pazemināšanās pazīmes), var apsvērt iespēju veikt devas palielināšanu līdz 28 mg/kg. Pieejamie dati par EXJADE disperģējamo tablešu 30 mg/kg devas ilgstošas lietošanas efektivitāti un drošumu patreiz ir ierobežoti (pēc devas palielināšanas 264 pacienti ārstēšanu turpināja aptuveni 1 gadu). Ja lietojot devu 21 mg/kg hemosiderozes kontrole ir ļoti vāja, turpmāka devas palielināšana (līdz maksimālajai devai 28 mg/kg) var nedot pietiekamu stāvokļa kontroli, un jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas. Ja lietojot devas lielākas par 21 mg/kg netiek sasniegta apmierinoša stāvokļa kontrole, ārstēšana ar šīm devām jāpārtrauc un, ja iespējams, jāapsver alternatīvas ārstēšanas iespējas. Par 28 mg/kg lielākas devas nav ieteicamas, jo ir maz pieredzes par tādu devu lietošanu, kas pārsniedz šo līmeni.

Pacientiem, kuri lieto devas lielākas par 21 mg/kg, jāapsver iespēja veikt pakāpenisku devas samazināšanu no 3,5 līdz 7 mg/kg, kad panākta līmeņa kontrole (piemēram, seruma feritīna līmenis pastāvīgi nepārsniedz 2 500 µg/l un laika gaitā novērojamas tā pazemināšanās pazīmes). Pacientiem, kuriem sasniegts seruma feritīna mērķa līmenis (parasti no 500 līdz 1 000 µg/l), jāapsver iespēja veikt pakāpenisku devas samazināšanu no 3,5 līdz 7 mg/kg, lai nodrošinātu seruma feritīna līmeni mērķkoncentrācijas robežās. Ja seruma feritīns pastāvīgi pazeminās zem 500 µg/l, jāapsver ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi

Helātus veidojošu terapiju vajadzētu uzsākt vienīgi tad, kad ir pierādījumi par dzelzs pārslodzi (dzelzs koncentrācija aknās [LIC] ≥5 mg Fe/g biopsijas sausās masas [dw] vai seruma feritīns stabili

>800 µg/l). LIC ir ieteicamā metode dzelzs pārslodzes noteikšanai, un tā jāizmanto visos gadījumos, kad tas ir iespējams. Lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, visiem pacientiem helātus veidojošas terapijas laikā jāievēro piesardzība.

EXJADE apvalkotās tabletes uzrāda lielāku biopieejamību, salīdzinot ar EXJADE disperģējamo zāļu formu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Gadījumā, ja vēlas pāriet no disperģējamo tablešu lietošanas uz apvalkoto tablešu lietošanu, apvalkoto tablešu devai ir jābūt par 30% mazākai nekā disperģējamo tablešu devai. Apvalkoto tablešu deva jānoapaļo līdz tuvākajai veselas apvalkotās tabletes devai.

Atbilstošās abu zāļu formu devas ir parādītas zemāk esošajā tabulā.

2. tabula. Ieteicamās devas ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.

 

Apvalkotās

Disperģējamās

Dzelzs

 

Feritīna

 

tabletes

tabletes

koncentrācija

 

līmenis

 

 

 

aknās (LIC)*

 

serumā

Sākuma deva

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

≥5 mg Fe/g dw

vai

>800 µg/l

Uzraudzība

 

 

 

 

Reizi mēnesī

Devas

Palielināšana

≥7 mg Fe/g dw

vai

>2 000 µg/l

pielāgošanas

3,5 - 7 mg/kg/dienā

5-10 mg/kg/dienā

 

 

 

solis

Samazināšana

<7 mg Fe/g dw

vai

2 000 µg/l

(ik pēc

3,5 - 7 mg/kg/dienā

5-10 mg/kg/dienā

 

 

 

3-6 mēnešiem)

 

 

 

 

 

Maksimālā

14 mg/kg/dienā

20 mg/kg/dienā

 

 

 

deva

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/dienā

10 mg/kg/dienā

 

 

 

 

Pieaugušajiem

Nav vērtēta

un

2 000 µg/l

 

Pediatriskiem pacientiem

 

 

 

Ārstēšanas

 

 

<3 mg Fe/g dw

vai

<300 µg/l

pārtraukšana

 

 

 

 

 

Ārstēšanas

 

 

Nav ieteicama

atsākšana

 

 

 

 

 

*LIC ir ieteicamā metode dzelzs pārslodzes noteikšanai.

Sākuma deva

Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem ieteicamā dienas EXJADE apvalkoto tablešu sākuma deva ir 7 mg/kg ķermeņa masas.

Devas pielāgošana

Seruma feritīnu ieteicams kontrolēt katru mēnesi. Ik pēc 3 līdz 6 mēnešiem pacientiem, kuriem LIC ir ≥7 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis pastāvīgi >2 000 µg/l un laika gaitā nav novērojamas tā pazemināšanās pazīmes, kā arī ir laba zāļu panesamība, jāapsver iespēja pakāpeniski veikt devas pielāgošanu pa 3,5 līdz 7 mg/kg. Par 14 mg/kg lielākas devas nav ieteicamas, jo ir maz pieredzes par tādu devu lietošanu pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem.

Pacientiem, kuriem LIC nav noteikts, un seruma feritīna līmenis ≤2 000 µg/l, devai nevajadzētu pārsniegt 7 mg/kg.

Pacientiem, kuriem deva tika palielināta līdz >7 mg/kg, ja LIC ir <7 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis ir ≤2 000 µg/l, devu ieteicams samazināt līdz 7 mg/kg vai mazāk.

Ārstēšanas atcelšana

Sasniedzot apmierinošu dzelzs koncentrāciju organismā (LIC <3 mg Fe/g dw vai seruma feritīna līmenis <300 µg/l), ārstēšanu vajadzētu apturēt. Nav pieejami dati par atkārtotu ārstēšanu pacientiem ar atkārtotu dzelzs pārslodzi pēc apmierinošas dzelzs koncentrācijas organismā sasniegšanas, un tādēļ atkārtota ārstēšana nav ieteicama.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥65 gadus veci)

Ieteikumi par devām gados vecākiem pacientiem ir tādi paši, kā aprakstīts iepriekš. Klīnisko pētījumu laikā gados vecākiem pacientiem nevēlamās blakusparādības (it īpaši caureja) attīstījās biežāk nekā gados jauniem pacientiem, tāpēc šīs grupas pacienti rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu blakusparādības, kuru gadījumā nepieciešams veikt devas korekciju.

Pediatriskā populācija

Asins pārliešanas izraisīta dzelzs pārslodze:

Ieteikumi par devām bērniem (2-17 gadus veciem) ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi ir tādi paši, kā pieaugušajiem pacientiem. Aprēķinot devu, jāņem vērā bērnu ķermeņa masas pārmaiņa laika gaitā.

Bērniem ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi vecumā no 2 līdz 5 gadiem iedarbība ir vājāka nekā pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ šai vecuma grupai nepieciešams lietot augstākas devas nekā pieaugušajiem. Tomēr sākuma devai jābūt tādai pašai kā pieaugušajiem, ko vēlāk turpina ar individuālu titrēšanu.

Ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi:

Pediatrijas pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem devai nevajadzētu pārsniegt 7 mg/kg. Šiem pacientiem, lai mazinātu pārmērīgu helātu veidošanās risku, rūpīgi jākontrolē LIC un seruma feritīna līmenis: ja seruma feritīna līmenis ir ≤800 µg/l, papildus seruma feritīna līmeņa ikmēneša kontrolei ik pēc trim mēnešiem jānosaka LIC.

Bērni no dzimšanas līdz 23 mēnešu vecumam:

EXJADE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas līdz 23 mēnešu vecumam, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

EXJADE nav pētīts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un tāpēc tas ir kontrindicēts pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis ir zemāks par <60 ml/min (skatīt 4.3. un

4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

EXJADE nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child- Pugh). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu funkcijas traucējumiem (B klase pēc Child Pugh) deva ir krietni jāsamazina pēc tam progresējoši paaugstinot līdz pat 50% (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu), un tāpēc šādiem pacientiem EXJADE jālieto uzmanīgi. Visiem pacientiem pirms terapijas uzsākšanas, katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā un vēlāk katru mēnesi jāpārbauda aknu darbība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Apvalkotās tabletes jānorij veselas kopā ar nelielu daudzumu ūdens. Pacienti, kuri nevar norīt veselu tableti, apvalkoto tableti var sasmalcināt un uzbērt visu devu uz mīksta ēdiena, piemēram, jogurta vai ābolu biezeņa (sasmalcināta ābola). Deva jālieto nekavējoties un pilnībā, to nedrīkst uzglabāt, lietošanai vēlāk.

Apvalkotās tabletes jālieto vienu reizi dienā, vēlams katru dienu vienā un tai pašā laikā, tās var lietot tukšā dūšā vai kopā ar nelielu maltīti (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana kombinācijā ar citiem dzelzs helātus veidojošiem terapijas līdzekļiem, jo šādas kombinācijas drošums nav noskaidrots (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem aprēķinātais kreatinīna klīrenss ir mazāks par <60 ml/min.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru funkcijas

Deferazirokss ir pētīts tikai pacientiem, kuriem izejas stāvoklī seruma kreatinīns ir vecumam atbilstošās normas robežās.

Klīnisko pētījumu laikā 36% pacientu konstatēja seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos vairāk kā par 33% 2 secīgās vizītēs, reizēm pārsniedzot normas augšējo robežu. Šajos gadījumos tika novērota devas korelācija. Aptuveni divām trešdaļām pacientu seruma kreatinīna līmenis pazeminājās zem vairāk kā par 33% paaugstināta līmeņa bez devas korekcijas. Atlikušajai trešdaļai pacientu ar seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos ne vienmēr novēroja atbildes reakciju, veicot devas korekciju vai atcelšanu. Dažos gadījumos pēc devas samazināšanas novēroja tikai seruma kreatinīna līmeņa nostabilizēšanos. Pēc-reģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par akūtiem nieru mazspējas gadījumiem pēc deferaziroksa lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā dažos gadījumos nieru funkciju pasliktināšanās izraisīja nieru mazspēju, kuras ārstēšanai bija nepieciešama pagaidu vai pastāvīga dialīze.

Seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanās iemesli vēl nav izskaidroti. Tādēļ īpaša uzmanība jāpievērš seruma kreatinīna līmeņa kontrolei pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas nomāc nieru funkciju, un pacientiem, kuri saņem lielas deferaziroksa devas un/vai nelielus transfūzijas daudzumus

(<7 ml/kg eritrocītu masas mēnesī vai <2 vienības/mēnesī pieaugušajiem). Lai gan klīniskajos pētījumos lietojot deferaziroksa disperģējamo tablešu devas lielākas par 30 mg/kg, nenovēroja ar nierēm saistīto nevēlamo blakusparādību skaita pieaugumu, tomēr, lietojot apvalkoto tablešu devas, kas pārsniedz 21 mg/kg, nevar izslēgt ar nierēm saistīto blakusparādību skaita pieauguma iespējamību.

Ieteicams pirms ārstēšanas sākšanas seruma kreatinīnu pārbaudīt divas reizes. Seruma kreatinīna līmenis, kreatinīna klīrenss (pieaugušajiem aprēķinot pēc Cockcroft-Gault vai MDRD formulas un bērniem aprēķinot pēc Schwartz formulas) un/vai cistatīna C līmenis plazmā jākontrolē pirms

ārstēšanas uzsākšanas, katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc EXJADE terapijas uzsākšanas vai terapijas izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas) un pēc tam katru mēnesi. Lielāks komplikāciju risks iespējams pacientiem ar diagnosticētiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem, kuri lieto zāles, kas nomāc nieru funkcijas. Pacientiem, kuriem attīstās caureja vai vemšana, jānodrošina atbilstoša hidratācija.

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par metabolās acidozes gadījumiem ārstēšanas ar deferaziroksu laikā. Vairumam šo pacientu tika novēroti nieru darbības traucējumi, nieru tubulopātija (Fanconi sindroms) vai caureja, vai stāvokļi, kad kā zināma komplikācija attīstās skābju-sārmu līdzsvara traucējumi. Šajās populācijās, ja klīniski indicēts, jākontrolē skābju-sārmu līdzsvars. Pacientiem, kuriem attīstās metabolā acidoze, jāapsver EXJADE terapijas pārtraukšana.

3. tabula. Devas pielāgošana un ārstēšanas pārtraukšana nieru funkcijas uzraudzībai

 

 

Kreatinīna līmenis

 

Kreatinīna klīrenss

 

 

serumā

 

 

Pirms ārstēšanas

Divas reizes (2x)

un

Vienu reizi (1x)

uzsākšanas

 

 

 

Kontrindicēts

 

 

<60 ml/min

Uzraudzība

 

 

 

-

Pirmajā mēnesī pēc

Reizi nedēļā

un

Reizi nedēļā

 

ārstēšanas

 

 

 

 

uzsākšanas vai

 

 

 

 

devas pielāgošanas

 

 

 

 

(tostarp zāļu

 

 

 

 

formas maiņas)

 

 

 

-

Turpmāk

Reizi mēnesī

un

Reizi mēnesī

Dienas devas samazināšana par 7 mg/kg/dienā (apvalkoto tablešu formai),

ja sekojošie nieru funkcijas rādītāji novēroti divās secīgās vizītēs un tos nevar saistīt ar citiem iemesliem.

Pieaugušie pacienti

>33% virs vidējā pirms-

un

Samazinās <ZNR*

 

ārstēšanas līmeņa

 

(<90 ml/min)

Pediatriskie pacienti

> vecumam atbilstošo

un/vai

Samazinās <ZNR*

 

ANR**

 

(<90 ml/min)

Pēc devas pielāgošanas ārstēšana jāpārtrauc, ja

 

 

Pieaugušajiem un

Saglabājas >33% virs

un/vai

Samazinās <ZNR*

pediatriskiem

vidējā pirms-ārstēšanas

 

(<90 ml/min)

pacientiem

līmeņa

 

 

*ZNR: zemākā normas robeža **ANR: augšējā normas robeža

Ārstēšanu var atsākt balstoties uz individuāliem klīniskiem apsvērumiem.

Devas samazināšanu vai pārtraukšanu var apsvērt arī, ja rodas novirzes nieru kanāliņu funkcijas marķieru līmeņos un/vai klīnisku indikāciju gadījumā:

proteīnūrija (tests jāveic pirms terapijas uzsākšanas un turpmāk reizi mēnesī;

glikozūrija pacientiem, kuriem nav diabēts un pazemināts kālija, fosfāta, magnija vai urātu līmenis, fosfatūrija, aminoacidoūrija (nepieciešama uzraudzība).

Par nieru tubulopātiju galvenokārt ziņots bērniem un pusaudžiem ar beta-talasēmiju, kuri ārstēti ar

EXJADE.

Pacienti jānosūta pie nieru speciālista, un var apsvērt turpmāku specializētu izmeklēšanu (piemēram, nieru biopsiju), ja, neraugoties uz devas samazināšanu vai pārtraukšanu, rodas sekojošais:

kreatinīna līmenis serumā paliek nozīmīgi paaugstināts un

ir pastāvīgas novirzes citos nieru funcijas marķieru rādītājos (piem., proteīnūrija, Fankoni sindroms).

Aknu funkcijas

Pacientiem, kuri lietoja deferaziroksu, veicot aknu funkciju pārbaudes, novēroja rādītāju palielināšanos. Pēcreģistrācijas periodā saņemti vairāki ziņojumi par aknu mazspējas gadījumiem, dažos gadījumos ar letālu iznākumu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksu. Lielākajai daļai pacientu, kuriem attīstījās aknu mazspēja, tika konstatētas vairākas smagas blakusslimības, tai skaitā aknu ciroze. Tomēr nevar izslēgt deferaziroksu kā slimību veicinoša vai pasliktinoša faktora lomu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Seruma transamināžu, bilirubīna un sārmainās fosfatāzes pārbaudes ieteicams veikt pirms ārstēšanas uzsākšanas, katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā pēc terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi mēnesī. Ja novēro persistējošu un progresējošu seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanos, ko nevar attiecināt uz citiem cēloņiem, EXJADE lietošana ir jāpārtrauc. Kad noskaidrots aknu funkcionālo testu noviržu cēlonis vai, kad šo rādītāju līmenis ir normalizējies, uzmanīgi var apsvērt ārstēšanas atsākšanu ar mazāku devu, ko pēc tam devu var pakāpeniski palielināt.

EXJADE nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child- Pugh) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4. tabula

Kopsavilkums par ieteikumiem drošuma kontrolei

 

 

 

 

 

Pārbaude

Biežums

 

Kreatinīna līmenis serumā

Pirms ārstēšanas sākšanas divas reizes.

 

 

 

Katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc

 

 

 

terapijas uzsākšanas vai pēc devas

 

 

 

izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas).

 

 

 

Pēc tam katru mēnesi.

 

Kreatinīna klīrenss un/vai cistatīna C

Pirms ārstēšanas uzsākšanas.

 

līmenis plazmā

Katru nedēļu pirmā mēneša laikā pēc

 

 

 

terapijas uzsākšanas vai pēc devas

 

 

 

izmaiņām (tostarp zāļu formas maiņas).

 

 

 

Pēc tam katru mēnesi.

 

Proteīnūrija

Pirms ārstēšanas uzsākšanas.

 

 

 

Turpmāk katru mēnesi.

 

Citi nieru tubulārās funkcijas marķieri

Nepieciešamības gadījumā.

 

(piemēram, glikozūrija pacientiem,

 

 

 

kuriem nav cukura diabēta, un zems

 

 

 

kālija, fosfātu, magnija vai urātu līmenis

 

 

 

serumā, fosfatūrija, aminoacidūrija)

 

 

 

Seruma transamināžu, bilirubīna un

Pirms ārstēšanas sākšanas.

 

sārmainās fosfatāzes līmenis

Katru 2. nedēļu pirmā mēneša laikā.

 

 

 

Pēc tam katru mēnesi.

 

Dzirdes un redzes pārbaude

Pirms ārstēšanas sākšanas.

 

 

 

Pēc tam katru gadu.

 

Ķermeņa masa, augums un seksuālā

Pirms ārstēšanas uzsākšanas.

 

attīstība

Katru gadu pediatriskajiem pacientiem.

 

 

 

 

 

Pacientiem ar īsu sagaidāmo dzīvildzi (piemēram, ar paaugstinātu mielodisplastiskā sindroma risku), un it īpaši ar cita veida mirstību veicinošiem faktoriem, kas palielina nevēlamo blakusparādību risku, ieguvums no EXJADE lietošanas var būt ierobežots un var nepārsniegt iespējamo risku. Tādēļ šiem pacientiem ārstēšana ar EXJADE nav ieteicama.

Piesardzība jāievēro gados vecākiem pacientiem saistībā ar palielinātu nevēlamo blakusparādību (it īpaši caurejas) attīstības risku.

Dati par bērniem ar asins pārliešanu nesaistītu talasēmiju ir ļoti ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tādēļ pediatrijas pacienti ārstēšanas laikā ar EXJADE rūpīgi jākontrolē, vai neattīstās nevēlamās blakusparādības un jākontrolē dzelzs slodze. Turklāt, pirms ārstēšanas ar EXJADE uzsākšanas bērniem ar izteiktu dzelzs pārslodzi un asins pārliešanu nesaistītu talasēmiju, ārstam jābūt informētam, ka ilgstošas ārstēšanas ietekme šiem pacientiem šobrīd nav zināma.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Saņemti ziņojumi par čūlu veidošanos un asiņošanu kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā pacientiem, tai skaitā bērniem un pusaudžiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksu. Dažiem pacientiem tika konstatētas vairākas čūlas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir saņemti ziņojumi par kuņģa čūlas komplikācijām ar perforāciju kuņģa-zarnu traktā. Ziņots arī par nāves gadījumiem, ko izraisījusi asiņošana kuņģa-zarnu traktā, it īpaši gados vecākiem pacientiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem un/vai zemu trombocītu skaitu asinīs. Ārstēšanas laikā ar EXJADE ārstiem un pacientiem jāseko līdzi, vai neattīstās simptomi, kas liecinātu par čūlu veidošanos un asiņošanu kuņģa-zarnu traktā, un gadījumā, ja attīstās smagas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, nekavējoties jāveic izmeklēšana un jāuzsāk papildus ārstēšana. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri lieto EXJADE kopā ar vielām, kam ir zināma čūlu izraisoša iedarbība, piemēram NPL (nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem), kortikosteroīdiem vai perorālajiem bisfosfonātiem, pacientiem, kuri lieto EXJADE kopā ar antikoagulantiem un pacientiem, kuriem trombocītu skaits ir mazāks par 50 000/mm3 (50 x 109/l) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ādas bojājumi

Ārstēšanas laikā ar EXJADE var parādīties ādas izsitumi. Vairumā gadījumu izsitumi izzūd spontāni. Gadījumos, kad var būt nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana, ārstēšanu var atsākt pēc izsitumu izzušanas ar mazāku devu, pēc tam to pakāpeniski palielinot. Smagos gadījumos terapiju drīkst atsākt kombinācijā ar īslaicīgu perorālo steroīdu lietošanu. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par Stīvensa- Džonsona sindroma (Stevens-Johnson syndrome -SJS) un toksiskas epidermas nekrolīzes (toxic epidermal necrolysis - TEN) gadījumiem. Nevar izslēgt citu, smagāku ādas reakciju, ieskaitot DRESS (zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) rašanās risku. Ja ir aizdomas par SJS, vai jebkādu citu smagu ādas reakciju, EXJADE lietošana nekavējoties jāpārtrauc un to nedrīkst atsākt.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Saņemti ziņojumi par smagām paaugstinātas jutības reakcijām (piemēram, anafilaksi un angioneirotisko tūsku) pacientiem, kuri lietoja deferaziroksu. Vairumā gadījumu reakcijas attīstījās pirmā mēneša laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja attīstās šādas reakcijas, EXJADE lietošana jāpārtrauc un jāveic atbilstoša medicīniska iejaukšanās. Pacienti, kuriem ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija, deferaziroksu nedrīkst atsākt lietot anafilaktiskā šoka riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Redzes un dzirdes traucējumi

Ziņots par dzirdes (dzirdes pavājināšanās) un redzes (lēcas apduļķošanās) traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam ar regulāriem starplaikiem (ik pēc

12 mēnešiem) ieteicams veikt dzirdes un redzes pārbaudi (tostarp fundoskopiju). Ja terapijas laikā tiek atklāti traucējumi, var apsvērt devas samazināšanu vai zāļu lietošanas pārtraukšanu.

Izmaiņas asinsainā

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par leikopēnijas, trombocitopēnijas vai pancitopēnijas gadījumiem (vai šo citopēniju paasinājuma gadījumiem) un anēmijas paasinājuma gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksu. Lielākajai daļai šo pacientu bija iepriekš diagnosticētas hematoloģiskas slimības, kas bieži tika saistītas ar kaulu smadzeņu mazspēju. Tomēr nevar izslēgt zāļu ietekmi kā pacienta stāvokli pasliktinošu vai slimību veicinošu faktoru. Pacientiem, kuriem attīstās neizskaidrojama citopēnija, jāapsver iespēja pārtraukt zāļu lietošanu.

Citi ieteikumi

Seruma feritīnu ieteicams pārbaudīt katru mēnesi, lai novērtētu pacienta atbildes reakciju uz terapiju (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja seruma feritīna līmenis pastāvīgi ir zemāks nekā 500 µg/l (ar asins pārliešanu saistīta dzelzs pārslodze) vai zemāks nekā 300 µg/l (ar asins pārliešanu nesaistīti talasēmijas sindromi), jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

Jāreģistrē katras seruma kreatinīna, seruma feritīna un seruma transamināžu pārbaudes rezultāti un regulāri jāveic izmaiņu analīze.

Divos klīniskajos pētījumos, kuros bērni tika ārstēti ar deferaziroksu laika periodā līdz 5 gadiem, augšanas un seksuālās attīstības traucējumi netika novēroti (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tomēr vispārējas piesardzības nolūkos bērniem ar asins pārliešanas izraisītu hronisku dzelzs pārslodzi pirms ārstēšanas uzsākšanas un ar regulāriem starplaikiem (ik pēc 12 mēnešiem) jāpārbauda ķermeņa masa, augums un seksuālā attīstība.

Smagas dzelzs pārslodzes izraisīta komplikācija ir sirdsdarbības traucējumi. Pacientiem ar smagu dzelzs pārslodzi, kuri ilgstoši tiek ārstēti ar EXJADE, nepieciešams veikt sirds funkciju kontroli.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Deferaziroksa lietošanas drošums kombinācijā ar citiem dzelzs helātiem nav noskaidrota. Tādēļ to nedrīkst kombinēt ar citiem dzelzs helātus veidojošiem līdzekļiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar uzturu

Deferaziroksa apvalkoto tablešu Cmax, lietojot to kopā ar taukvielām bagātu maltīti, palielinās (par 29%). EXJADE apvalkotās tabletes jālieto vai nu tukšā dūšā vai kopā ar vieglu maltīti, vēlams katru dienu vienā un tajā pašā laikā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Vielas, kas var samazināt EXJADE sistēmisko iedarbību

Deferaziroksa metabolismā piedalās uridīndifosfātglikuroniltransferāzes (UGT) enzīmi. Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, deferaziroksa (viena deva pa 30 mg/kg, disperģējamo tablešu formā) lietošana kopā ar spēcīgu UGT inducētāju rifampicīnu (atkārtotas devas pa 600 mg/dienā) samazināja deferaziroksa iedarbību par 44% (90% CI: 37% - 51%). Tādēļ EXJADE lietošana kopā ar spēcīgiem UGT inducētājiem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, ritonaviru) var samazināt EXJADE efektivitāti. Pirms un pēc kombinācijas lietošanas pacientam nepieciešams veikt seruma feritīna līmeņa kontroli, un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo EXJADE devas.

Mehāniskā pētījumā, kurā tika noteikta enterohepatiskās reciklēšanās pakāpe, holestiramīns ievērojami samazināja deferaziroksa iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar midazolāmu un citām vielām, ko metabolizē CYP3A4

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, deferaziroksa disperģējamo tablešu lietošana kopā ar midazolāmu (CYP3A4 substrātu) samazināja midazolāma iedarbību par 17% (90% CI: 8% - 26%). Klīniskajā praksē šī mijiedarbība varētu būt izteiktāka. Tādēļ, saistībā ar iespējamo iedarbības pavājināšanos, lietojot deferoksamīnu kopā ar vielām, ko metabolizē CYP3A4 (piemēram, ciklosporīnu, simvastatīnu, hormonu kontracepcijas līdzekļiem, bepridilu, ergotamīnu) jāievēro piesardzība.

Mijiedarbība ar repaglinīdu un citām vielām, ko metabolizē CYP2C8

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot deferaziroksu, kas ir vidēji spēcīgs CYP2C8 inhibitors, (30 mg/kg/dienā, disperģējamo tablešu formā) kopā ar CYP2C8 substrātu repaglinīdu (vienā devā pa 0,5 mg), repaglinīda AUC palielinājās 2,3 reizes (90% CI [2,03-2,63]) un Cmax palielinājās attiecīgi 1,6 reizes (90% CI [1,42-1,84]). Tā kā nav veikti mijiedarbības pētījumi ar repaglinīda devām augstākām par 0,5 mg, jāizvairās no deferaziroksa lietošanas kopā ar repaglinīdu. Ja šīs zāles jālieto kopā, nepieciešams veikt rūpīgu glikozes līmeņa kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).Nevar izslēgt mijiedarbību starp deferaziroksu un citiem CYP2C8 substrātiem, kā paklitaksels.

Mijiedarbība ar teofilīnu un citām vielām, ko metabolizē CYP1A2

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot deferaziroksu kā CYP1A2 inhibitoru (atkārtotas devas pa 30 mg/kg/dienā, disperģējamo tablešu formā) kopā ar CYP1A2 substrātu teofilīnu (viena deva pa 120 mg), teofilīna AUC palielinājās par 84% (90% TI: 73% līdz 95%). Vienas devas Cmax netika ietekmēta, tomēr devas lietojot ilgstoši, sagaidāma teofilīna Cmax palielināšanās. Tādēļ deferaziroksa lietošana kopā ar teofilīnu nav ieteicama. Ja deferazirokss tiek lietots kopā ar teofilīnu, jāapsver iespēja kontrolēt teofilīna koncentrāciju asinīs un samazināt teofilīna devu. Nevar izslēgt mijiedarbību starp deferaziroksu un citiem CYP1A2 substrātiem. Lietojot vielas, kuras galvenokārt metabolizē CYP1A2 un kurām ir šaurs terapeitiskās darbības platums (piemēram, klozapīnu, tizanidīnu), jāpiemēro tādi paši nosacījumi kā lietojot teofilīnu.

Cita informācija

Deferaziroksa lietošana vienlaicīgi ar alumīniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem nav formāli pētīta. Lai gan deferaziroksa afinitāte pret alumīniju ir zemāka nekā pret dzelzi, deferaziroksa tabletes nav ieteicams lietot kopā ar alumīniju saturošiem antacīdiem līdzekļiem.

Lietojot deferaziroksu kopā ar vielām, kam ir zināma čūlu izraisoša iedarbība, piemēram NPL (tai skaitā acetilsalicilskābi lielās devās), kortikosteroīdiem vai perorālajiem bisfosfonātiem, palielinās kuņģa-zarnu trakta toksicitātes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Deferaziroksa lietošana kopā ar antikoagulantiem palielina arī kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risku. Lietojot deferaziroksu kombinācijā ar šīm vielām, nepieciešams veikt rūpīgu klīnisku novērošanu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniskie dati par deferaziroksa lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda daļēju reproduktīvo toksicitāti mātei toksiskās devās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Piesardzības dēļ ieteicams nelietot EXJADE grūtniecības laikā, ja vien tas nav noteikti nepieciešams.

EXJADE var samazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā EJADE lietošanas laikā ieteicams izmantot papildus vai alternatīvu nehormonālu kontracepcijas metodi.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka deferazirokss ātri un ekstensīvi izdalās mātes pienā. Ietekme uz pēcnācējiem netika novērota. Nav zināms, vai deferazirokss izdalās mātes pienā cilvēkam. EXJADE lietošanas laikā bērna barošana ar krūti nav ieteicama.

Fertilitāte

Auglības dati cilvēkam nav pieejami. Dzīvniekiem netika novērota nelabvēlīga ietekme uz tēviņu un mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

EXJADE maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuri izjūt retāk sastopamo blakusparādību reiboni, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ilgstošas ārstēšanas ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm laikā pieaugušajiem un bērniem biežāk novērotās blakusparādības ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi (pārsvarā slikta dūša, vemšana, caureja un sāpes vēderā) un ādas izsitumi. Ziņojumi par caureju biežāk saņemti no bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem un no gados vecākiem cilvēkiem. Šīs reakcijas ir atkarīgas no devas, parasti ir vieglas vai vidēji smagas, pārejošas un vairumā gadījumu izzūd, pat ja ārstēšana tiek turpināta.

Klīnisko pētījumu laikā 36% pacientu konstatēja no devas atkarīgu seruma kreatinīna līmeņa paaugstināšanos,kas vairumā gadījumu palika normas robežās. Pirmā ārstēšanās gada laikā gan pediatriskiem, gan pieaugušiem pacientiem ar bēta-talasēmiju un dzelzs pārslodzi novēroja vidējā kreatinīna klīrensa samazināšanos, bet ir pierādījumi, ka sekojošajos ārstēšanās gados tas vairāk nesamazinās. Ir ziņots par aknu transamināžu līmeņa palielināšanos. Ieteicams drošuma uzraudzības plāns nieru un aknu rādītājiem. Dzirdes (pavājināta dzirde) un redzes (lēcas apduļķošanās) traucējumi ir retāk sastopami, un ir ieteicamas ikgadējas pārbaudes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Tālāk blakusparādības sakārtotas, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Pancitopēnija1, trombocitopēnija1, anēmijas paasinājums1,

 

neitropēnija1

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Paaugstinātas jutības reakcijas (tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un

 

angioedēma)1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Nav zināmi:

Metabolā acidoze1

Psihiskie traucējumi

 

Retāk:

Trauksme, miega traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

Galvassāpes

Retāk:

Reibonis

Acu bojājumi

 

Retāk:

Katarakta, makulopātija

Reti:

Redzes nerva iekaisums

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk:

Kurlums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Laringeālas sāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Caureja, aizcietējums, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, vēdera

 

pūšanās, dispepsija

Retāk:

Asiņošana kuņģa-zarnu traktā, kuņģa čūla (tai skaitā vairākas čūlas),

 

divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts

Reti:

Ezofagīts

Nav zināmi:

Kuņģa-zarnu trakta perforācija1, akūts pankreatīts1

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Paaugstināts transamināžu līmenis

Retāk:

Hepatīts, holelitiāze

Nav zināmi:

Aknu mazspēja1

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze

Retāk:

Pigmentācijas traucējumi

Nav zināmi:

Stīvensa-Džonsona sindroms1, hipersensitivitātes vaskulīts1,

 

nātrene1, erythema multiforme1, alopēcija1, toksiska epidermas

 

nekrolīze (TEN)1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Bieži:

Proteīnūrija

Retāk:

Nieru kanāliņu darbības traucējumi (iegūts Fanconi sindroms),

 

glikozūrija

Nav zināmi:

Akūta nieru mazspēja1, tubulointersticiāls nefrīts1, nefrolitiāze1,

 

nieru kanāliņu nekroze1

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk:Pireksija, tūska, nogurums

1Ziņojumi par blakusparādībām saņemti pēc-reģistrācijas periodā. Šie ziņojumi ir balstīti uz spontānajiem ziņojumiem, kuriem ne vienmēr ir iespējams precīzi noteikt blakusparādību biežumu vai cēloņsakarību saistībā ar lietotajām zālēm.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Aptuveni 2% pacientu novēroja žultsakmeņu veidošanos un ar tiem saistītus aknu darbības traucējumus. Aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos kā zāļu blakusparādību novēroja aptuveni 2% pacientu. Transamināžu līmeņa paaugstināšanās vairāk nekā 10 reižu virs normas augšējās robežas, kas liecināja par hepatītu, tika novērota retāk (0,3%). Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par aknu mazspējas gadījumiem, dažos gadījumos ar letālu iznākumu, saistībā ar deferaziroksa disperģējamo tablešu formu lietošanu, it īpaši pacientiem ar iepriekš diagnosticētu aknu cirozi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par metabolās acidozes gadījumiem. Vairumam šo pacientu tika novēroti nieru darbības traucējumi, nieru tubulopātija (Fanconi sindroms) vai caureja, vai stāvokļi, kad kā zināma komplikācija attīstās skābju-sārmu līdzsvara traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Bija novēroti smaga, akūta pankreatīta gadījumi bez dokumentētiem žultsceļu darbības traucējumiem. Tāpat kā lietojot citus dzelzs helātus veidojošus līdzekļus, ar deferaziroksu ārstētiem pacientiem retāk novērota dzirdes pavājināšanās un lēcas apduļķošanās (agrīna katarakta) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kreatinīna klīrenss asins pārliešanas izraisītas dzelzs pārslodzes gadījumā

Retrospektīvā metaanalīzē par 2 102 pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar bēta-talasēmiju un asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi, kurus ārstēja ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm divos randomizētos un četros atvērta tipa pētījumos līdz pieciem gadiem ilgi, pirmā ārstēšanās gada laikā novēroja vidējā kreatinīna klīrensa samazināšanos par 13,2% pieaugušiem pacientiem (95%

TI:-14,4% līdz -12,1%; n=935) un 9,9% (95% TI: -11,1% līdz -8,6%; n=1 142) pediatriskiem pacientiem. 250 pacientiem, kurus novēroja līdz piecus gadus ilgi, nekonstatēja turpmāku vidējā kreatinīna klīrensa līmeņa samazināšanos.

Klīniskais pētījums pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītu talasēmijas sindromu gadījumā 1 gada pētījumā pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem un dzelzs

pārslodzi (deferaziroksa disperģējamās tabletes 10 mg/kg/dienā), visbiežāk novērotās, ar pētāmo zāļu lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija caureja (9,1%), izsitumi (9,1%) un slikta dūša (7,3%). Attiecīgi 5,5% un 1,8% pacientu ziņots par izmaiņām seruma kreatinīna un kreatinīna klīrensa vērtībās. 1,8% pacientu ziņots par aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos vairāk nekā 2 reizes, salīdzinot ar sākumstāvokli, un 5 reizes pārsniedzot augšējo normas robežu.

Pediatriskā populācija

Divos klīniskajos pētījumos, kuros bērni tika ārstēti ar deferaziroksu laika periodā līdz 5 gadiem, augšanas un seksuālās attīstības traucējumi netika novēroti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem biežāk nekā gados vecākiem pacientiem ziņots par caureju.

Par nieru tubulopātiju galvenokārt ziņots bērniem un pusaudžiem ar bēta talasēmiju, kurus ārstēja ar deferaziroksu. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par metabolās acidozes rašanos proporcionāli lielā skaitā gadījumu bērniem saistībā ar Fanconi sindromu.

Ziņots par akūtu pankreatītu, galvenokārt bērniem un pusaudžiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par pārdozēšanas gadījumiem (2-3 reizes lietojot ordinēto devu vairākas nedēļas). Vienā gadījumā attīstījās subklīnisks hepatīts, kas pēc lietošanas pārtraukšanas izzuda bez paliekošām sekām. Deferaziroksa disperģējamo tablešu formas 80 mg/kg devas (atbilst apvalkoto tablešu

56 mg/kg devai) atsevišķiem talasēmijas slimniekiem ar pārmērīgu dzelzs daudzumu izraisīja sliktu dūšu un vieglu caureju.

Akūtās pārdozēšanas pazīmes var būt slikta dūša, vemšana, galvassāpes un caureja. Pārdozēšanu var ārstēt ar vemšanas ierosināšanu vai kuņģa skalošanu, kā arī simptomātiski.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzelzs helātus veidojošas zāļu vielas, ATĶ kods: V03AC03.

Darbības mehānisms

Deferazirokss ir perorāli lietojams aktīvs dzelzs helātus veidojošs līdzeklis, kam piemīt izteikta selektivitāte pret dzelzi (III). Tas ir trīsvērtīgs ligands ar lielu afinitāti pret dzelzi, ar ko saistās attiecībā 2:1. Deferazirokss veicina dzelzs izvadīšanu, galvenokārt ar izkārnījumiem. Deferaziroksam ir zema afinitāte pret cinku un varu, un tas neizraisa pastāvīgi zemu šo metālu līmeni serumā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Dzelzs līdzsvara metabolisma pētījumā pieaugušajiem talasēmijas slimniekiem ar pārmērīgu dzelzs daudzumu deferaziroksa 10, 20 un 40 mg/kg dienas devas (disperģējamo tablešu formā) izraisīja ekskrēciju vidēji tīrā veidā attiecīgi 0,119, 0,329 un 0,445 mg Fe/kg ķermeņa masas dienā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskie efektivitātes pētījumi ir veikti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm.

Deferazirokss pētīts 411 pieaugušajiem (vecumā 16 g.) un 292 bērniem (vecumā no 2 līdz <16 g.) ar hronisku dzelzs pārslodzi asins pārliešanas dēļ. No bērniem 52 bija vecumā no 2 līdz 5 gadiem. Pamatslimības, kuru dēļ bija nepieciešama pārliešana, bija bēta talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija un citas iedzimtas un iegūtas anēmijas (mielodisplastiski sindromi, Diamond-Blackfan sindroms, aplastiskā anēmija un citas ļoti reti sastopamas anēmijas).

Ikdienas ārstēšana ar 20 un 30 mg/kg deferaziroksa disperģējamo tablešu devām vienu gadu pieaugušajiem un bērniem ar bēta talasēmiju, kuriem bieži tika veikta asins pārliešana, izraisīja kopīgā organisma dzelzs indikatoru līmeņa pazemināšanos; dzelzs koncentrācija aknās samazinājās attiecīgi vidēji par aptuveni -0,4 un -8,9 mg Fe/g aknu (biopsijas sausā masa (dw)), un seruma feritīns samazinājās vidēji attiecīgi par aptuveni -36 un -926 µg/l. Lietojot tādas pašas devas dzelzs izvadīšanas attiecība pret dzelzs uzņemšanu bija attiecīgi 1,02 (norāda tīro dzelzs līdzsvaru) un 1,67 (norāda tīro dzelzs izvadīšanu). Deferazirokss izraisīja līdzīgu atbildes reakciju pacientiem ar palielinātu dzelzs daudzumu un citām anēmijām. 10 mg/kg dienas deva (disperģējamo tablešu formā) vienu gadu varēja uzturēt dzelzs līmeni aknās un seruma feritīna līmeni un izraisīt tīrā dzelzs līdzsvaru pacientiem, kuri saņēma biežas asins pārliešanas vai apmaiņas transfūzijas. Seruma feritīns, kas tika novērtēts ikmēneša pārbaudēs, parādīja aknu dzelzs koncentrācijas pārmaiņas, liecinot, ka seruma feritīna pārmaiņu virzienu var izmantot, lai kontrolētu atbildes reakciju uz ārstēšanu. Neliels klīnisko datu apjoms (29 pacienti ar sākotnēji normālu sirds funkciju), kas iegūts ar kodolmagnētisko rezonansi (KMR), liecina, ka ārstēšana ar deferaziroksu pa 10-30 mg/kg/dienā (disperģējamo tablešu formā) 1 gadu var samazināt arī dzelzs līmeni sirdī (vidēji T2* palielinājās no 18,3 līdz

23,0 milisekundēm).

Pivotālā salīdzinošā pētījumā, kurā piedalījās 586 pacienti ar bēta talasēmiju un asins transfūziju izraisītu dzelzs pārslodzi, kopējās pacientu grupas analīze neapstiprināja aizdomas, ka deferaziroksa disperģējamās tablete būtu mazāk efektīvas nekā deferoksamīns. Veicot šī pētījuma post-hoc analīzi tika noskaidrots, ka pacientu apakšgrupā ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās ≥7 mg Fe/g sausā svara, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (20 un 30 mg/kg) vai deferoksamīnu (35 līdz ≥50 mg/kg), tika sasniegta pietiekama efektivitāte. Tomēr pacientu apakšgrupā ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās <7 mg Fe/g sausā svara, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (5 un 10 mg/kg) vai deferoksamīnu (20 līdz 35 mg/kg), pietiekama efektivitāte netika sasniegta sakarā ar divu helātu dozēšanas disbalansu. Šis disbalanss radās, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferoksamīnu tika atļauts turpināt lietot to devu, ko viņi lietoja pirms klīniskā pētījuma, pat ja tā pārsniedza protokolā atzīmēto devu. No 56 pacientiem, jaunākiem par 6 gadiem, kuri piedalījās pivotālajā pētījumā, 28 pacienti saņēma deferaziroksa disperģējamās tabletes.

Preklīniskajos un klīniskajos pētījumos tika pierādīts, ka deferaziroksa disperģējamās tabletes ir tikpat aktīvas kā deferoksamīns, lietojot devu attiecībā 2:1 (piemēram, deferaziroksa disperģējamo tablešu devu, kas skaitliski atbilst pusei deferoksamīna devas). Deferaziroksa apvalkotajām tabletēm var apsvērt devu attiecību 3:1 (piemēram, deferaziroksa apvalkojamo tablešu devu, kas skaitliski atbilst vienai trešajai daļai deferoksamīna devas). Tomēr šis dozēšanas ieteikums klīniskajos pētījumos netika perspektīvi novērtēts.

Bez tam, pacientiem ar dzelzs jonu koncentrāciju aknās ≥7 mg Fe/g sausā svara un vairākām reti sastopamām anēmijām vai sirpjveida anēmiju, deferaziroksa disperģējamās tabletes devās līdz pat 20 un 30 mg/kg izraisīja dzelzs koncentrācijas aknās un seruma feritīna līmeņa pazemināšanos, kas bija salīdzināms ar rezultātiem bēta talasēmijas pacientiem.

Pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz <6 gadiem, salīdzinot ar kopējo pieaugušo un vecāku pediatrisko populāciju, 5 gadus ilgā novērošanas pētījumā, kurā 267 bērni ar asins pārliešanas izraisītu dzelzs pārslodzi vecumā no 2 līdz <6 gadiem (iekļaušanas brīdī) saņēma deferaziroksu, nebija klīniski nozīmīgas atšķirības Exjade drošuma un panesamības profilā, ieskaitot kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanos par >33% un virs normas augšējās robežas ≥2 secīgās vizītēs (3,1%), kā arī

alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanos vairāk kā 5 reizes virs augšējās normas robežas (4,3%). No 145 pacientiem, kuri pabeidza pētījumu, par atsevišķiem ALAT un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumiem ziņoja attiecīgi 20,0% un 8,3%.

Lai izvērtētu deferaziroksa apvalkoto tablešu un disperģējamo tablešu drošumu, 173 pieaugušos un pediatriskos pacientus ar asins pārliešanu izraisītu dzelzs pārslodzi vai mielodisplastisko sindromu pētījumā ārstēja 24 nedēļas. Apvalkotajām tabletēm un disperģējamajām tabletēm novēroja salīdzināmu drošuma profilu.

Pacientiem ar asins pārliešanu nesaistītiem talasēmijas sindromiem un dzelzs pārslodzi ārstēšana ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm tika izvērtēta 1 gadu ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā. Pētījumā tika salīdzināta divu grupu (sākumdevas 5 un

10 mg/kg/dienā, 55 pacienti katrā grupā) ārstēšanas ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm efektivitāte, salīdzinot ar placebo (56 pacienti). Pētījumā tika iekļauti 145 pieaugušie un 21 pediatrijas pacienti. Primārais efektivitātes parametrs bija dzelzs koncentrācijas aknās (LIC) izmaiņas salīdzinot ar sākumstāvokli pēc 12 mēnešu ārstēšanas. Viens no sekundārajiem efektivitātes parametriem bija seruma feritīna līmeņa izmaiņas laika posmā no sākumstāvokļa līdz ceturtajam ceturksnim. Ar sākumdevu 10 mg/kg/dienā deferaziroksa disperģējamās tabletes izraisīja kopējā dzelzs daudzuma organismā indikatoru samazināšanos. Vidēji dzelzs koncentrācija aknās samazinājās par 3,80 mg Fe/g dw pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (sākumdeva

10 mg/kg/dienā), un palielinājās par 0,38 mg Fe/g dw pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (p<0,001). Vidēji seruma feritīna līmenis pazeminājās par 222,0 µg/l pacientiem, kuri tika ārstēti ar deferaziroksa disperģējamajām tabletēm (sākumdeva 10 mg/kg/dienā), un paaugstinājās par 115 µg/l pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (p<0,001).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus EXJADE vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniskas dzelzs pārslodzes ārstēšanai gadījumos, kad nepieciešama helātus veidojoša terapija (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

EXJADE apvalkotās tabletes uzrāda lielāku biopieejamību, salīdzinot ar EXJADE disperģējamo zāļu formu. Pēc zāļu stipruma pielāgošanas tukšā dūšā apvalkoto tablešu zāļu formas (360 mg) vidējais plazmas koncentrācijas zemlīknes laukums (AUC) bija ekvivalents EXJADE disperģējamajām tabletēm (500 mg).Cmax palielinājās par 30% (90% TI: 20,3% - 40,0%), tomēr klīniskās iedarbības/atbildes reakcijas analīze neuzrādīja šī palielinājuma klīniski nozīmīgus efektus.

Uzsūkšanās

Deferazirokss (disperģējamo tablešu formā) pēc iekšķīgas lietošanas maksimālo koncentrāciju plazmā (cmax) sasniedz vidēji aptuveni 1,5-4 stundu laikā(tmax). Absolūtais zemlīknes virsmas laukums, kas raksturo deferaziroksa (disperģējamo tablešu formā) bioloģisko pieejamību (AUC) ir aptuveni 70%, salīdzinot ar intravenozo devu. Apvalkoto tablešu absolūtā biopieejamība nav noteikta. Deferaziroksa apvalkoto tablešu biopieejamība bija par 36% lielāka nekā disperģējamajām tabletēm.

Rezultāti no pētījuma par uztura ietekmi, veseliem indivīdiem lietojot apvalkotās tabletes tukšā dūšā un ar taukvielām trūcīgu (tauku saturs <10% no kalorijām) vai taukvielām bagātu (tauku saturs >50% no kalorijām) maltīti, liecināja, ka AUC un Cmax bija nedaudz pazemināts pēc taukvielām trūcīgas maltītes (attiecīgi 11% un 16%). Pēc taukvielām bagātīgas maltītes AUC un Cmax bija palielināti (attiecīgi 18% un 29%). Cmax palielināšanās zāļu formas maiņas dēļ un taukvielām bagātīgas maltītes dēļ var kombinēties, tādēļ ieteicams apvalkotās tabletes lietot tukšā dūšā vai ar vieglu maltīti.

Izkliede

Deferazirokss labi (99%) saistās ar plazmas olbaltumiem, gandrīz tikai ar seruma albumīniem, un tam ir neliels izkliedes tilpums – aptuveni 14 litri pieaugušajiem.

Biotransformācija

Glikuronizācija ir galvenais deferaziroksa metabolisma ceļš, pēc tam notiek izdalīšanās ar žulti. Domājams, ka notiek glikuronīdu dekonjugācija zarnās ar sekojošu reabsorbciju (enterohepatiska reciklēšanās): pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, holestiramīna ievadīšana pēc vienas deferaziroksa devas lietošanas izraisīja deferaziroksa iedarbības (AUC) samazināšanos par 45%.

Deferaziroksu glikuronizē galvenokārt UGT1A1, mazākā mērā UGT1A3. Deferaziroksa CYP450- katalizētais (oksidatīvais) metabolisms cilvēkam ir nenozīmīgs (aptuveni 8%). In vitro netika novērota deferaziroksa metabolisma inhibīcija ar hidroksiurīnvielu.

Eliminācija

Deferazirokss un tā metabolīti galvenokārt tiek izvadīti ar izkārnījumiem (84% no devas). Deferaziroksa un tā metabolītu izvadīšana caur nierēm ir minimāla (8% no devas). Vidējais eliminācijas pusperiods (t1/2) ir no 8 līdz 16 stundām. Deferaziroksa izvadi ar žulti nodrošina MRP2 un

MXR (BCRP).

Linearitāte/nelinearitāte

Deferaziroksa Cmax un AUC0-24h pastāvīgas koncentrācijas apstākļos palielinās aptuveni lineāri līdz ar devu. Lietojot vairākkārtējas devas, kopējā iedarbība palielinās ar kumulācijas faktoru 1,3-2,3.

Raksturojums atsevišķām pacientu grupām

Bērni

Pēc atsevišķu un daudzkārtēju devu lietošanas kopējā deferaziroksa iedarbība pusaudžiem (12 - ≤17 g.v.) un bērniem (2 - <12 g.v.) bija mazāka nekā pieaugušiem pacientiem. Par 6 gadiem jaunākiem bērniem kopējā iedarbība bija aptuveni par 50% mazāka nekā pieaugušajiem. Devas tiek individuāli pielāgotas atbilstoši atbildes reakcijai, tāpēc nav paredzamas klīniskas sekas.

Dzimums

Sievietēm ir nedaudz mazāks deferaziroksa šķietamais klīrenss (par 17,5%) nekā vīriešiem. Devas tiek individuāli pielāgotas atbilstoši atbildes reakcijai, tāpēc nav paredzamas klīniskas sekas.

Gados vecāki pacienti

Deferaziroksa farmakokinētika gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem) nav pētīta.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Deferaziroksa farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pētīta. Deferaziroksa farmakokinētiku neietekmēja aknu transamināžu līmenis, kas līdz 5 reizēm pārsniedza normas augšējo robežu.

Klīniskajos pētījumos, lietojot vienreizējas deferaziroksa disperģējamo tablešu 20 mg/kg devas, pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh) un vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh) aknu darbības traucējumiem zāļu vidējā iedarbība palielinājās attiecīgi par 16% un 76%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu funkciju. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deferaziroksa vidējais Cmax palielinājās par 22%. Vienam pacientam ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) iedarbība palielinājās 2,8 reizes (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti vai iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Galvenās atrades bija toksiska ietekme uz nierēm un lēcas apduļķošanās (katarakta). Līdzīgas atrades tika novērotas jaundzimušajiem un jauniem dzīvniekiem. Toksisko ietekmi uz nierēm uzskata galvenokārt par dzelzs trūkuma sekām dzīvniekiem, kuriem iepriekš nebija dzelzs pārslodzes.

Genotoksicitātes testi in vitro bija negatīvi (Ames tests, hromosomu aberācijas tests), bet deferazirokss letālās devās ar dzelzi nepiesātinātām žurkām izraisīja kodoliņu veidošanos in vivo kaulu smadzenēs, bet ne aknās. Šādu iedarbību nenovēroja iepriekš ar dzelzi piesātinātām žurkām. Deferazirokss nebija kancerogēns, lietojot to žurkām 2 gadu pētījumā, un transgēniskām p53+/- heterozigotām pelēm

6 mēnešu pētījumā.

Toksiskās ietekmes potenciālu uz vairošanos vērtēja žurkām un trušiem. Deferazirokss nebija teratogēns, bet izraisīja skeleta variāciju un nedzīvi dzimušu mazuļu sastopamības palielināšanos žurkām, lietojot lielas devas, kas bija stipri toksiskas ar dzelzi nepārsātinātai mātei. Deferazirokss neizraisīja citu ietekmi uz auglību vai vairošanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Celuloze, mikrokristāliska

Krospovidons

Povidons (K30)

Magnija stearāts

Silīcija dioksīds, koloidālais, bezūdens

Poloksamērs 188

Apvalka materiāls:

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols (4000)

Talks

Indigo karmīna alumīnija krāsviela (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/Alumīnija blisteri.

Vienas kastītes iepakojumā 30 vai 90 apvalkotās tabletes vai vairāku kastīšu iepakojumā 300 (10 kastītes ar 30) apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EXJADE 90 mg apvalkotās tabletes

EU/1/06/356/011

EU/1/06/356/012

EU/1/06/356/013

EXJADE 180 mg apvalkotās tabletes

EU/1/06/356/014

EU/1/06/356/015

EU/1/06/356/016

EXJADE 360 mg apvalkotās tabletes

EU/1/06/356/017

EU/1/06/356/018

EU/1/06/356/019

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. gada 28. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 18. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas