Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Extavia (interferon beta-1b) – Zāļu apraksts - L03AB08

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsExtavia
ATĶ kodsL03AB08
Vielainterferon beta-1b
RažotājsNovartis Europharm Ltd

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Extavia 250 mikrogrami/ml pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Extavia flakons satur 300 mikrogramus (9,6 miljoni SV) rekombinantā β-1b interferona*.

Pēc sagatavošanas katrs ml satur 250 mikrogramus (8,0 miljoni SV) rekombinantā β-1b interferona (Interferonum beta-1b).

* ražo gēnu inženierijas ceļā no Escherichia coli celmiem.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris – baltā līdz gandrīz baltā krāsā. Šķīdinātājs – dzidrs/bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Extavia paredzēts, lai ārstētu:

pacientus, kuriem ir bijusi viena demielinizācijas epizode ar aktīvu iekaisuma procesu, ja tas ir pietiekami smagas pakāpes, lai tiktu attaisnota intravenoza kortikosteroīdu terapija, ja ir izslēgta alternatīva diagnoze un, ja pacients ir iekļauts augsta riska grupā attiecībā uz klīniski noteiktas multiplās sklerozes attīstību (skatīt 5.1. apakšpunktu);

pacientus ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi ar diviem vai vairāk recidīviem pēdējo divu gadu laikā;

pacientus ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi aktīvā fāzē, kas apstiprināta ar recidīva gadījumiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapiju ar Extavia jāuzsāk tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze slimības ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 līdz 17 gadiem

Ieteicamā Extavia deva ir 250 mikrogrami (8,0 miljoni SV), ko satur 1 ml sagatavotā injekciju šķīduma (skatīt 6.6. apakšpunktu), kas jāievada subkutāni katru otro dienu.

Parasti, uzsākot ārstēšanu, devu ieteicams titrēt.

Ārstēšana jāsāk ar devu 62,5 mikrogrami (0,25 ml), ko ievada subkutāni katru otro dienu, deva pakāpeniski jāpalielina līdz 250 mikrogrami (1,0 ml) katru otro dienu (skatīt A tabulu). Titrēšanas periodu var pielāgot nopietnas blakusparādības rašanās gadījumā. Lai panāktu atbilstošu efektivitāti, jāsasniedz deva 250 mikrogrami (1,0 ml), ko ievada katru otro dienu.

A tabula. Devas titrēšanas shēma*

Ārstēšanas diena

Deva

Tilpums

 

 

 

 

 

1, 3, 5

62,5

mikrogrami

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogrami

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogrami

0,75

ml

≥19

mikrogrami

1,0

ml

* Titrēšanas periodu var pielāgot nopietnas blakusparādības rašanās gadījumā.

Optimālā deva šobrīd nav pilnībā noskaidrota.

Šobrīd nav zināms, cik ilgi pacients būtu jāārstē. Pieejami kontrolētos klīniskos apstākļos iegūti 5 gadu novērošanas dati par pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi un 3 gadu novērošanas gadi par pacientiem ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi. Recidivējoši remitējošās multiplās sklerozes gadījumā terapijas efektivitāte uzskatāmi tika pierādīta pirmajos divos gados. Pieejamie dati par papildu trīs gadiem ir atbilstoši ilgstošai Extavia terapijas efektivitātei visā laika periodā.

Pacientiem ar vienu multiplai sklerozei raksturīgu klīnisku epizodi efektivitāte tika demonstrēta trīs gadus ilgā laika posmā.

Terapija nav ieteicama pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi, kuriem pēdējo divu gadu laikā ir bijuši mazāk kā 2 recidīvi, un pacientiem ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi, kuriem pēdējo divu gadu laikā slimība nav bijusi aktīvā fāzē.

Ja pacientam nav atbildes reakcijas uz ārstēšanu, piemēram, neraugoties uz terapiju ar Extavia, sešu mēnešu laikā stabili progresē izmaiņas izvērstās darba nespējas izvērtēšanas skalā (EDSS) vai viena gada laikā nepieciešami vismaz 3 adrenokortikotropā hormona (AKTH) vai kortikosteroīdu kursi, terapija ar Extavia jāpārtrauc.

Pediatriskā populācija

Oficiāli klīniskie vai farmakokinētiskie pētījumi bērniem vai pusaudžiem nav veikti. Tomēr ierobežotie publicētie dati liecina, ka pusaudžiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem, kuri saņem Extavia 8 miljonus SV subkutāni katru otro dienu, zāļu drošības raksturojums līdzinās tam, kas novērots pieaugušajiem. Dati par Extavia lietošanu bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem, nav pieejami; tādēļ Extavia nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

Sagatavotais šķīdums ir jāievada subkutāni katru otro dienu.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto β-interferonu, cilvēka albumīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pacienti ar šobrīd esošu smagu depresiju un/vai pašnāvības domām (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.4., 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Imūnās sistēmas traucējumi

Citokīnu nozīmēšana pacientiem ar iepriekš diagnosticētu monoklonālu gammopātiju ir saistīta ar sistēmisku kapilāru caurlaidības pieauguma sindromu ar šokam līdzīgiem simptomiem un letālu iznākumu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Extavia lietošanas laikā novēroti pankreatīta gadījumi, kas bieži saistīti ar hipertrigliceridēmiju.

Nervu sistēmas traucējumi

Extavia jālieto uzmanīgi pacientiem ar šobrīd vai anamnēzē esošiem depresīviem traucējumiem, it īpaši gadījumos, kad iepriekš novērotas pašnāvības domas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ir zināms, ka depresija un pašnāvības domas biežāk rodas pacientiem ar multiplo sklerozi, kā arī saistībā ar interferona lietošanu. Pacientiem, kurus ārstē ar Extavia, jāiesaka nekavējoties ziņot ārstējošam ārstam par jebkuru depresijas simptomu un/vai pašnāvības domu parādīšanos. Pacienti, kuriem novēro depresiju, Extavia terapijas laikā ir rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Extavia terapijas atcelšana (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Extavia jālieto uzmanīgi pacientiem, kuriem anamnēzē novēroti krampji, pacientiem, kuri saņem pretepilepsijas terapiju, it īpaši pacientiem, kuriem epilepsija nav pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas zālēm (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Šīs zāles satur cilvēka albumīnu, un, tādējādi, ir potenciāls risks vīrusu infekciju pārnešanai. Nevar izslēgt teorētisku Kreicfelda-Jakoba slimības (KJS) pārnešanas risku.

Laboratorijas testi

Pacientiem ar vairogdziedzera funkcijas traucējumiem anamnēzē vai klīnisko indikāciju gadījumā ir ieteicams regulāri veikt vairogdziedzera funkcijas testus.

Papildus šiem laboratorijas testiem, kas parasti nepieciešami multiplās sklerozes pacientu novērošanai, pirms Extavia terapijas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā, kā arī periodiski, kad klīniskos simptomus vairāk nenovēro, ieteicams veikt pilnu asins ainas analīzi, noteikt leikocītu formulu, trombocītu skaitu, asins bioķīmiskos rādītājus, tai skaitā aknu funkcijas testus (piemēram, aspartātaminotransferāzes glutamīnoksaloacetāttranferāzes (SGOT), alanīnaminotransferāzes glutamātpiruvāttranferāzes (SGPT) un gamma glutamiltransferāzes līmeni serumā).

Pacientiem ar anēmiju, trombocitopēniju vai leikopēniju (izolētu vai jebkādā kombinācijā) var būt nepieciešama biežāka pilnas asins ainas, leikocītu formulas un trombocītu skaita noteikšana. Pacienti, kuriem attīstās neitropēnija, rūpīgi jānovēro, vai neattīstās drudzis vai infekcija. Ir ziņots par trombocitopēnijas gadījumiem ar izteikti samazinātu trombocītu skaitu.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Extavia klīnisko pētījumu laikā ļoti bieži novēroja asimptomātisku seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Līdzīgi kā ar citiem ß interferoniem, tika ziņots par smagiem aknu bojājumu gadījumiem, tajā skaitā aknu mazspēju pacientiem, kuri saņēma Extavia. Vissmagākās blakusparādības bieži novēro pacientiem, kas pakļauti tādu citu zāļu vai vielu ietekmei, kam zināma iespējama hepatotoksicitāte vai gadījumos, kad novēro nelabvēlīgus blakusapstākļus (piemēram, metastazējošu ļaundabīgu slimību, smagu infekciju un sepsi, alkohola atkarību).

Pacienti jānovēro, vai neattīstās aknu bojājuma pazīmes. Ja paaugstinās seruma transamināžu līmenis, pacients rūpīgi jānovēro un jāizmeklē. Jāapsver Extavia terapijas atcelšana, ja transamināžu līmenis izteikti paaugstinās vai parādās hepatīta klīniskie simptomi, piemēram, dzelte. Ja aknu bojājuma klīnisko simptomu nav, pēc aknu enzīmu normalizēšanās var apsvērt iespēju atsākt terapiju, attiecīgi kontrolējot aknu funkciju.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas

simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (erotrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Extavia lietošanu.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ja β-interferons nozīmē pacientiem ar smagu nieru mazspēju, jāievēro piesardzība un jāveic rūpīga novērošana.

Nefrotiskais sindroms

Ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem ar dažādām izraisošām nefropātijām, tai skaitā kolabējošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi [collapsing focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)], minimālo izmaiņu slimību (minimal change disease), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu un membranozo glomerulopātiju, saņemot interferonu bēta saturošas zāles. Par blakusparādībām ziņots dažādos laika punktos ārstēšanas laikā, un tās var rasties pēc dažiem ārstēšanas gadiem ar interferonu bēta. Ieteicama periodiska sākotnējo pazīmju vai simptomu, piemēram, tūskas, proteinūrijas un nieru darbības traucējumu novērošana, īpaši, ja pacientiem ir augsts nieru slimības risks. Nepieciešama atbilstoša nefrotiskā sindroma ārstēšana, un jāapsver ārstēšanas ar Extavia pārtraukšana.

Sirds funkcijas traucējumi

Lietojot Extavia, piesardzība jāievēro arī pacientiem, kuriem iepriekš diagnosticēta sirds slimība. Pacienti ar iepriekš diagnosticētu nopietnu sirds slimību, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, koronāro sirds slimību vai aritmiju, ir rūpīgi jānovēro, vai nepasliktinās sirds funkcija, īpaši Extavia terapijas sākumā.

Lai gan Extavia nav zināma tieša kardiotoksiska ietekme, gripai līdzīgais sindroms, ko var izraisīt bēta interferons, var ietekmēt pacientus ar diagnosticētu izteiktu sirds slimību. Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ļoti reti ziņojumi par īslaicīgu sirds funkcijas pasliktināšanos Extavia terapijas uzsākšanas laikā pacientiem ar esošu izteiktu sirds slimību.

Ir ziņojumi par kardiomiopātijas gadījumiem; ja to konstatē un ir aizdomas par saistību ar Extavia, terapija ir jāpārtrauc.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Var attīstīties smagas paaugstinātas jutības reakcijas (smagas akūtas reakcijas, piemēram, bronhospazma, anafilakse un nātrene). Ja reakcijas ir smagas, Extavia lietošana jāpārtrauc un jāsniedz atbilstoša medicīniskā palīdzība.

Pacientiem, kuri lietojuši Extavia ir ziņots par nekrozi injekcijas vietā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tā var būt plaša un ietvert muskuļu fascijas un taukaudus, kā rezultātā rodas rētas. Nekrotisko audu atdalīšana un, daudz retāk, ādas pārstādīšana ir nepieciešama atsevišķos gadījumos, un dzīšana var ilgt pat līdz

6 mēnešiem.

Ja pacientam veidojas ādas bojājums, kas izpaužas ar pietūkumu vai šķidruma izdalīšanos no injekcijas vietas, pacientam pirms Extavia injekciju turpināšanas jāiesaka konsultēties ar viņa/viņas ārstu.

Ja pacientam ir multipli bojājumi, Extavia lietošana jāpārtrauc, kamēr tie sadzīst. Tā kā dažiem pacientiem nekroze injekciju vietā sadzija, nepārtraucot Extavia lietošanu, atsevišķu bojājumu gadījumā, ja nekroze nav pārāk plaša, pacienti var turpināt lietot Extavia.

Lai samazinātu nekrozes veidošanās risku injekciju vietā, pacientiem jāiesaka:

lietot aseptisku injekcijas tehniku,

katru nākošo reizi mainīt injekcijas vietu.

Reakcijas injekcijas vietā sastopamību var mazināt, lietojot autoinjektoru. Pivotālā pētījumā pacientiem ar vienu klīnisku epizodi, ko izraisīja multiplā skleroze, galvenokārt tika lietots autoinjektors. Reakcijas injekcijas vietā un nekroze tika novērota daudz retāk nekā citos pivotālos pētījumos.

Ja pacients injekciju veic pats, nepieciešama periodiska kontrole, īpaši gadījumos, kad injekcijas vietā parādās vietēja reakcija.

Imunogenitāte

Līdzīgi kā situācijās, kad ārstēšanā tiek izmantotas citas olbaltumvielas, ir iespējama imunogenitāte. Kontrolētos klīniskos pētījumos, lai noteiktu antivielu veidošanos pret Extavia, reizi 3 mēnešos tika ņemti seruma paraugi.

Dažādos kontrolētos klīniskajos pētījumos 23% līdz 41% pacientu veidojās seruma β-1b interferona neitralizējošas antivielas, ko apstiprināja vismaz divi secīgi pozitīvi titri. Turpmākā attiecīgā pētījuma novērošanas periodā 43% līdz 55% šo pacientu izveidojās stabils stāvoklis bez antivielām (pamatojoties uz diviem secīgiem negatīviem titriem).

Neitralizējošās iedarbības attīstība samazina klīnisko efektivitāti tikai recidīva gadījumā. Dažas analīzes liecina, ka šī ietekme varētu būt vairāk izteikta pacientiem ar augstu neitralizējošo antivielu titru.

Pētījumos pacientiem ar vienu klīnisku epizodi, ko izraisījusi multiplā skleroze, ik pēc 6 mēnešiem noteiktais neitralizējošo antivielu titrs vismaz vienu reizi tika konstatēts 32% (89) pacientu, kuri nekavējoties tika ārstēti ar Extavia. 60% (53) šo pacientu antivielas izzuda 5 gadu laikā, pamatojoties uz pēdējās pārbaudes rezultātiem. Šajā laika posmā neitralizējošās iedarbības attīstība bija saistīta ar būtisku jaunu aktīvu bojājumu un T2 bojājumu apjoma pieaugumu magnētiskās rezonanses izmeklējumos. Tomēr tā nav saistīta ar klīniskās efektivitātes samazināšanos (attiecībā uz laiku līdz klīniski noteiktai multiplai sklerozei (CDMS- clinically definite multiple sclerosis), laiku līdz progresējoša EDSS apstiprinājumam un recidīvu rādītāju).

Neitralizējošo antivielu izveidošanās nav saistīta ar jaunām blakusparādībām.

In vitro pētījumos iegūti dati, ka Extavia ir iespējama krustotā reakcija ar dabīgo β-interferonu. Tomēr tas nav pētīts in vivo, un tā klīniskā nozīme nav skaidra.

Dati par pacientiem, kuriem attīstījās neitralizējošā aktivitāte un bija pabeigta Extavia terapija ir reti un nepārliecinoši.

Lēmums par terapijas turpināšanu vai pārtraukšanu jāpieņem, vairāk pamatojoties uz klīniskiem slimības aktivitātes rādītājiem, nevis uz neitralizējošās iedarbības rādītājiem.

Palīgvielas

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā ml, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

Pret lateksu jutīgi cilvēki

Pilnšļirces noņemamā adatas uzgaļa sastāvā ir dabīgas lateksa gumijas atvasinājums. Kaut arī noņemamā adatas uzgaļa sastāvā nav konstatēta dabīga lateksa gumija, tomēr, Extavia pilnšļirces lietošana netika pētīta pret lateksu jutīgiem cilvēkiem, un, līdz ar to, nevar pilnīgi izslēgt iespējamo paaugstinātas jutības reakciju risku.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Alternējošas (pārdienās) 250 mikrogramu (8,0 miljoni SV) Extavia lietošanas ietekme uz zāļu

biotransformāciju multiplās sklerozes pacientiem nav zināma. Pacienti, kas lietoja Extavia, labi panesa līdz 28 dienu ilgu recidīvu terapiju ar kortikosteroīdiem vai AKTH.

Tā kā klīniskā pieredze ar multiplās sklerozes pacientiem ir nepietiekama, Extavia lietošana vienlaikus ar imūnmodulātoriem (izņemot kortikosteroīdus un AKTH) nav ieteicama.

Ir norādījumi par interferonu spēju samazināt aknu citohroma P450-atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāievēro piesardzība, ja Extavia ordinē vienlaikus ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no aknu citohroma P450 sistēmas, piemēram, pretepilepsijas zālēm. Vienlaikus ar Extavia piesardzīgi jālieto jebkuras zāles, kas ietekmē asinsrades sistēmu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontraceptīvie līdzekļi.

Grūtniecība

Informācija par Extavia lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežota. Pieejamie dati liecina, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja pacientei Extavia lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai paciente plāno grūtniecību, viņu jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt

5.3. apakšpunktu). Pacientiem ar biežiem recidīviem pirms terapijas uzsākšanas jāapsver smaga recidīva riska iespēja pēc Extavia terapijas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā pret iespējamu spontāna aborta risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai β-1b interferons izdalās cilvēka pienā. Tā kā bērnam, ko baro ar krūti, iespējamas nopietnas blakusparādības, jāpārtrauc vai nu bērna barošana ar krūti, vai Extavia terapija.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumi nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Blakusparādības, kas ir saistītas ar centrālo nervu sistēmu, un kurus izraisa Extavia lietošana,, jutīgiem pacientiem var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Terapijas sākumā blakusparādības novēro bieži, taču parasti, turpinot ārstēšanu, tās samazinās. Visbiežāk ziņotās blakusparādības ir gripai līdzīgu simptomu komplekss (drudzis, drebuļi, artralģija, nespēks, svīšana, galvassāpes, mialģija), kas galvenokārt radās zāļu farmakoloģiskās darbības rezultātā, un lokāla reakcija injekcijas vietā. Lokālas reakcijas injekcijas vietā pēc Extavia lietošanas tika novērotas bieži. Nozīmīgi saistītas ar Extavia 250 mikrogramu (8,0 miljoni SV) ievadīšanu bija šādas reakcijas: apsārtums, pietūkums, ādas krāsas maiņa, iekaisums, sāpes, paaugstināta jutība, nekroze un nespecifiskas reakcijas.

Parasti devas titrēšana ieteicama terapijas sākumā, lai paaugstinātu Extavia panesamību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Gripai līdzīgos simptomus var arī mazināt, lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus. Reakcijas injekcijas vietā var mazināt, lietojot autoinjektoru.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Lai aprakstītu noteiktu reakciju, tās sinonīmus un līdzīgus stāvokļus, turpmākajās tabulās ir izmantots

vispiemērotākais MedDRA klasifikācijas termins.

Uzskaitīto nevēlamo notikumu pamatā ir ziņojumi no klīniskiem pētījumiem (1. tabula, nevēlamās blakusparādības un izmaiņas laboratorijas rādītājos) un Extavia lietošanas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā (2. tabula, biežums - ja zināms - pamatojas uz klīnisko pētījumu apvienotajiem datiem (ļoti bieži ≥1/10, bieži ≥1/100 līdz <1/10, retāk ≥1/1 000 līdz <1/100, reti ≥1/10 000 līdz

<1/1 000, ļoti reti <1/10 000)). Extavia lietošanas pieredze pacientiem ar multiplo sklerozi (MS) ir ierobežota, tāpēc tās nevēlamās blakusparādības, kas rodas ļoti reti, līdz šim var nebūt novērotas.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības un novirzes laboratorijas testu rezultātos ar incidences rādītāju ≥10% un attiecīgi procenti zem placebo; blakusparādības ar izteiktu saistību <10%, pamatojoties uz saņemtajiem ziņojumiem no klīniskajiem pētījumiem

Orgānu sistēmu

 

Viena

Sekundāri

Sekundāri

Recidivējoši

klasifikācija

 

multiplai

progresējoša

progresējoša

remitējoša

 

 

sklerozei

multiplā

multiplā

multiplā

Nevēlamās

 

raksturīga

skleroze

skleroze

skleroze

blakusparādības

 

epizode

(Pētījums

(Pētījums

 

 

un

 

(BENEFIT)

Eiropā)

Ziemeļamerikā)

 

 

novirzes laboratorijas

 

Extavia

Extavia

Extavia

Extavia

testu rezultātos

 

250 mikrogra

250 mikrogra

250 mikrogram

250 mikrogra

 

 

mi (Placebo)

mi

 

i

mi

 

 

n=292 (n=176)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

 

 

 

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcija

 

6%

(3%)

13%

(11%)

11%

(10%)

14%

(13%)

Abscess

 

0%

(1%)

4%

(2%)

4%

(5%)

1%

(6%)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Samazināts limfocītu

 

79%

(45%)

53%

(28%)

88%

(68%)

82%

(67%)

skaits (<1 500/mm3) °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts absolūtais

 

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

neitrofilo leikocītu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits (<1 500/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts leikocītu

 

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<3 000/mm3) * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Limfadenopātija

 

1%

(1%)

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Samazināta glikozes

 

3%

(5%)

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

koncentrācija asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<55 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Depresija

 

10%

(11%)

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Trauksme

 

3%

(5%)

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Galvassāpes

 

27%

(17%)

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Reibonis

 

3%

(4%)

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Bezmiegs

 

8%

(4%)

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Migrēna

 

2%

(2%)

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Parestēzijas

 

16%

(17%)

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Konjunktivīts

 

1%

(1%)

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Redzes traucējumi

 

3%

(1%)

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Ausu un labirinta bojājumi

Sāpes ausīs

 

0%

(1%)

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirdsklauves *

 

1%

(1%)

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Vazodilatācija

 

0%

(0%)

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Hipertensija °

 

2%

(0%)

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Augšējo elpošanas ceļu

 

18%

(19%)

3%

(2%)

 

 

 

 

infekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusīts

 

4%

(6%)

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Pastiprināts klepus

 

2%

(2%)

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Aizdusa *

 

0%

(0%)

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Caureja

 

4%

(2%)

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Aizcietējums

 

1%

(1%)

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Slikta dūša

 

3%

(4%)

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Vemšana

 

5%

(1%)

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Sāpes vēderā °

 

5%

(3%)

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

18% (5%)

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

alanīnaminotransferāzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis (AlAT>5 reizes,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rādītājiem) * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts

 

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

aspartātaminotransferāz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

es līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(AsAT>5 reizes,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinot ar sākuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rādītājiem) * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Ādas bojājumi

 

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Izsitumi °

 

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Hipertonija°

 

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Mialģija *°

 

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Miastēnija

 

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Sāpes mugurā

 

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Sāpes ekstremitātē

 

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Urīna retence

 

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

 

Olbaltums urīnā (>1+)

 

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

Bieža urinācija

 

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Urīna nesaturēšana

 

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Neatliekama vajadzība

 

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

urinēt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Dismenoreja

 

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Menstruācijas

 

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

traucējumi *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metrorāģija

 

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotence

 

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Lokāla reakcija

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

injekcijas vietā (dažāda

 

 

 

 

 

 

 

 

veida) * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Nekroze injekcijas

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

vietā * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Gripai līdzīgi

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

simptomi & * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Drudzis * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Sāpes

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Sāpes krūtīs °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Perifēra tūska

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Astēnija *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Drebuļi * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Svīšana *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Nespēks *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Lai aprakstītu noteiktu reakciju, tās sinonīmus un līdzīgus stāvokļus, ir izmantots vispiemērotākais MedDRA klasifikācijas termins.

Novirze laboratorijas testu rezultātos.

 

Izteikta saistība ar Extavia terapiju pacientiem ar MS raksturīgu pirmo epizodi, p<0,05.

 

*

Izteikta saistība ar Extavia terapiju pacientiem ar RRMS, p<0,05.

°

Izteikta saistība ar Extavia terapiju pacientiem ar SPMS, p<0,05.

§

Lokāla reakcija injekcijas vietā (dažāda veida) ietver visas blakusparādības, kas novērotas

 

injekcijas vietā, t.i., asins izplūdumu injekcijas vietā, paaugstinātu jutību injekcijas vietā,

 

iekaisumu injekcijas vietā, audu sabiezējumu injekcijas vietā, injekcijas vietas nekrozi, sāpes

 

injekcijas vietā, reakciju injekcijas vietā, tūsku injekcijas vietā un atrofiju injekcijas vietā.

&“Gripai līdzīgu simptomu komplekss” apzīmē gripas sindromu un/vai vismaz divu šādu blakusparādību kombināciju: drudzis, drebuļi, mialģija, nespēks, svīšana.

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas periodā (biežums – ja zināms – aprēķināts pamatojoties uz apvienotajiem klīnisko pētījumu datiem n=1 093)

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Biežums

klasifikācija

( 1/10)

( 1/100 līdz

( 1/1 000 līdz

( 1/10 000 līdz

nav zināms

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1 000)

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija

Trombocitopēnija

Trombotiskā

 

limfātiskās

 

 

 

mikroangiopātija,

 

sistēmas

 

 

 

tostarp trombotiska

 

traucējumi

 

 

 

trombocitopēniska

 

 

 

 

 

purpura/hemolītiskai

 

 

 

 

 

s urēmiskais

 

 

 

 

 

sindroms#

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

Anafilaktiskas

Iepriekš

traucējumi

 

 

 

reakcijas

diagnosticēt

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

monoklonāl

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

gammopātij

 

 

 

 

 

a, kas

 

 

 

 

 

saistīta ar

 

 

 

 

 

sistēmisku

 

 

 

 

 

kapilāru

 

 

 

 

 

caurlaidības

 

 

 

 

 

pieauguma

 

 

 

 

 

sindromu*

Endokrīnās

 

Hipotireoze

 

Hipertireoze,

 

sistēmas

 

 

 

vairogdziedzera

 

traucējumi

 

 

 

funkcijas traucējumi

 

Vielmaiņas un

 

Ķermeņa

Paaugstināts

Anoreksija*

 

uztures

 

masas

triglicerīdu līmenis

 

 

traucējumi

 

palielināšanās,

asinīs

 

 

 

 

ķermeņa

 

 

 

 

 

masas

 

 

 

 

 

samazināšanās

 

 

 

Psihiskie

 

Apjukums

Pašnāvības

 

 

traucējumi

 

 

mēģinājums (skatīt

 

 

 

 

 

4.4 apakšpunktu),

 

 

 

 

 

emocionāla

 

 

 

 

 

labilitāte

 

 

Nervu sistēmas

 

 

Krampji

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Tahikardija

 

Kardiomiopātija*

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas

 

 

 

Bronhospazma*

Plaušu

sistēmas

 

 

 

 

arteriālā

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

hipertensija*

kurvja un videnes

 

 

 

 

*

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

 

 

Pankreatīts

 

trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

 

Paaugstināts

Paaugstināts

Aknu bojājums (tai

 

izvades sistēmas

 

bilirubīna

gamma glutamil-

skaitā hepatīts),

 

traucējumi

 

līmenis asinīs

transferāzes

aknu mazspēja*

 

 

 

 

līmenis,

 

 

 

 

 

hepatīts

 

 

Ādas un zemādas

 

Nātrene,

Ādas krāsas

 

 

audu bojājumi

 

nieze,

pārmaiņas

 

 

 

 

alopēcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

Artralģija

 

 

 

Zāļu

un saistaudu

 

 

 

 

izraisīta

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

sarkanā

 

 

 

 

 

vilkēde

Nieru un

 

 

Nefrotiskais

 

 

urīnizvades

 

 

sindroms,

 

 

sistēmas

 

 

glomeruloskleroze

 

 

traucējumi

 

 

(skatīt

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu)*,

 

 

 

 

 

#

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

Menorāģija

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

*Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas vienīgi pēcreģistrācijas periodā.

#Interferona bēta preparātu grupas apzīmējums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

** Klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk „Plaušu arteriālā hipertensija.”

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieaugušajiem, kuriem diagnosticēts vēzis, lietojot β-1b interferonu trīs reizes nedēļā intravenozi individuālās devās līdz 5 500 mikrogrami (176 miljoni SV), nopietnus nevēlamus notikumus, kas ietekmētu dzīvībai svarīgas funkcijas, nekonstatēja.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulators, interferoni, ATĶ kods: L03AB08

Interferons pieder citokīnu grupai, kas ir dabiskas izcelsmes olbaltumvielas. Interferona molekulmasa ir 15 000-21 000 daltonu. Ir zināmas 3 lielas interferonu klases: alfa, bēta un gamma. Interferona alfa, interferona bēta un interferona gamma bioloģiskā iedarbība, lai arī pārklājas, tomēr ir atšķirīga. β-1b interferona aktivitāte sugu ietvaros ir ierobežota, tāpēc visnoderīgākā farmakoloģiskā informācija par β-1b interferonu ir iegūta pētījumos ar cilvēka šūnu kultūrām vai pētījumos ar cilvēkiem in vivo.

Darbības mehānisms

β-1b interferonam piemīt pretvīrusu un imūnregulējoša iedarbība. β-1b interferona darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā nav skaidrs. Tomēr ir zināms, ka β-1b interferona bioloģisko atbildes reakciju modificējošās īpašības tiek nodrošinātas, tam mijiedarbojoties ar specifiskiem šūnu receptoriem, kas atrodas uz cilvēka šūnu virsmas. β-1b interferona pievienošanās šiem receptoriem ierosina virkni gēnu produktu, kuri, domājams, ir β-1b interferona bioloģiskās darbības mediatori. Daudzi šie produkti ir noteikti asins serumā un šūnu frakcijā pacientiem, kuri tika ārstēti ar

β-1b interferonu. β-1b interferons gan samazina γ-interferona receptoru saistīšanās afinitāti, gan paaugstina to internalizāciju un degradāciju. β-1b interferons arī paaugstināja perifēro asiņu mononukleāro šūnu supresīvo iedarbību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Atsevišķi pētījumi par Extavia ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, elpošanas sistēmu un endokrīno orgānu funkcijām nav veikti.

Recidivējoši remitējoša multiplā skleroze (RR-MS)

Tika veikts viens kontrolēts klīniskais pētījums ar Extavia, iesaistot pacientus ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi, kuri spēja staigāt bez atbalsta (sākotnējais EDSS bija 0-5,5). Pacientiem, kuri saņēma Extavia, konstatēja klīnisko recidīvu biežuma (30%) un smaguma samazināšanos, un slimības izraisītas hospitalizācijas skaita samazināšanos. Bezrecidīvu periods pagarinājās. Pierādījumu par Extavia ietekmi uz recidīvu ilgumu un simptomiem remisijas laikā nebija un nekonstatēja arī būtisku ietekmi uz slimības progresiju recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes gadījumā.

Sekundāri progresējoša multiplā skleroze (SP-MS)

Tika veikti divi kontrolēti klīniskie pētījumi ar Extavia, kuros kopā tika iesaistīti 1 657 pacienti ar sekundāri progresējošu multiplo sklerozi (sākotnējais novērtējums pēc izvērstās darba nespējas izvērtēšanas skalas (EDSS) bija 3-6,5; tas nozīmē, ka pacienti spēja staigāt). Pacienti ar vieglu slimības gaitu un tādi, kas nespēja staigāt, netika pētīti. Abos pētījumos konstatēja pretrunīgus primārā pētījuma mērķa kritērija (laiks līdz apstiprinātam slimības recidīvam) rezultātus, kas liecināja par invaliditātes progresēšanas aizkavēšanos.

Vienā no šiem pētījumiem konstatēja, ka pacientiem, kuri lietoja Extavia, statistiski ticami pagarinājās laiks līdz darba nespējas progresēšanai (riska attiecība [Hazard Ratio - HR] = 0,69; 95% ticamības intervāls [Confidence Interval - CI] (0,55; 0,86); p=0,0010, kas atbilst 31% riska samazināšanai ar Extavia) un laiks līdz slimnieka nonākšanai riteņkrēslā riska attiecība ([HR] = 0,61; 95% ticamības intervāls [CI] (0,44; 0,85); p=0,0036, kas atbilst 39% riska samazināšanai ar Extavia). Iedarbība saglabājās visu novērošanas laiku līdz pat 33 mēnešiem. Terapijas efektu novēroja pētītajiem pacientiem visos darba nespējas līmeņos, neatkarīgi no recidīva aktivitātes.

Otrajā pētījumā ar Extavia sekundāri progresējošas multiplās sklerozes pacientiem laika pagarināšanos līdz darba nespējas progresēšanai nekonstatēja. Pacientiem, kuri tika iesaistīti šajā pētījumā, bija mazāk aktīva sekundāri progresējošas multiplās sklerozes slimības gaita nekā pirmajā pētījumā iesaistītajiem pacientiem.

Retrospektīvā metaanalīzē, kas ietvēra abu iepriekš minēto pētījumu rezultātus, konstatēja vispārēju statistiski ticamu terapijas efektu (p=0,0076; 8,0 miljoni SV Extavia, salīdzinot ar placebo).

Retrospektīvā apakšgrupu analīzē konstatēja, ka terapijas ietekme uz laiku līdz darba nespējas progresēšanai ir vairāk iespējama pacientiem ar aktīvu slimības gaitu pirms terapijas uzsākšanas (riska attiecība [HR] = 0,72; 95% ticamības intervāls [CI] (0,59; 0,88); p=0,0011, kas atbilst 28% riska samazināšanai ar Extavia pacientiem ar recidīvu vai darba nespējas progresēšanu (izteiktu ar novērtējuma skalu), 8,0 miljoni SV Extavia, salīdzinot ar visiem pacientiem, kas saņēma placebo). Retrospektīvā apakšgrupu analīze pierāda, ka recidīvi, tāpat kā darba nespējas progresēšana, kas apstiprināta ar novērtējuma skalu (EDSS >1 vai >0,5 līdz EDSS >=6 iepriekšējo divu gadu laikā), var palīdzēt identificēt pacientus ar augstu slimības aktivitāti.

Abos pētījumos sekundāri progresējošas multiplās sklerozes pacientiem, kuri saņēma Extavia, konstatēja klīnisko recidīvu biežuma samazināšanos. Extavia ietekme uz recidīvu ilgumu netika pierādīta.

Viena demielinizējoša epizode, ko izraisījusi multiplā skleroze

Pacientiem ar vienu klīnisku epizodi un multiplai sklerozei raksturīgām izmaiņām magnētiskās rezonanses izmeklējumos (MRI) (vismaz divi T2 uzsvērti perēkļi MRI, kas klīniski neizpaudās) tika veikts viens kontrolēts klīniskais pētījums ar Extavia. Pētījumā tika iekļauti pacienti ar monofokālu vai multifokālu slimības sākumu (t.i., pacienti ar attiecīgi viena vai vismaz divu centrālās nervu sistēmas bojājumu klīniskām izpausmēm). Jebkura cita slimība, kas labāk izskaidrotu pacienta simptomus kā multiplā skleroze bija jāizslēdz. Šis pētījums sastāvēja no divām fāzēm: placebo kontrolētas fāzes, kam sekoja iepriekš plānota novērošanas fāze. Placebo kontrolētā fāze ilga 2 gadus, vai kamēr pacientam attīstījās klīniski izteikta multiplā skleroze (CDMS). Pēc placebo kontrolētas fāzes pacients tika iekļauts iepriekš plānotajā Extavia novērošanas fāzē, lai novērtētu tūlītējas ārstēšanas ar Extavia uzsākšanas efektu, salīdzinot ar atliktu ārstēšanu ar Extavia. Sākumā pacienti tika randomizēti Extavia (“tūlītēja ārstēšanas uzsākšana”) un placebo (“atlikta ārstēšanas uzsākšana”) grupās. Sākotnējais ārstēšanas iedalījums palika maskēts kā pacientiem, tā arī pētniekiem.

Placebo kontrolētajā fāzē Extavia aizkavēja slimības progresēšanu no pirmās klīniskās epizodes līdz klīniski noteiktai multiplās sklerozes diagnozei (CDMS-clinically definite multiple sclerosis), uzrādot statistisko ticamību un izteiktu klīnisko uzlabošanos, atbilstošais riska samazinājums bija 47% (riska attiecība = 0,53, 95% ticamības intervāls (0,39, 0,73), p<0,0001). Klīniskā pētījuma divu gadu laikā CDMS attīstījās 45% placebo grupā, salīdzinot ar 28% Extavia grupā (Kaplan-Meier aprēķins). Extavia pagarināja laiku līdz CDMS attīstībai par 363 dienām – placebo grupā šis laika periods bija 255 dienas un Extavia grupā – 618 dienas (pamatojoties uz 25. procentīli). Šī ārstēšanas efektivitāte joprojām saglabājās pēc viena papildus novērošanas gada, un šajā posmā riska samazinājums bija 41% (riska attiecība = 0,59, 95% ticamības intervāls (0,42, 0,83), p=0,0011). Klīniskā pētījuma trīs gadu laikā CDMS attīstījās 51% atliktās ārstēšanas grupas pacientu, salīdzinot ar 37% tūlītējas ārstēšanas grupas pacientu (Kaplan-Meier rādītājs). Lai gan lielākā daļa placebo grupas pacientu pētījuma trešajā gadā tika ārstēti ar Extavia, tika novērots ārstēšanas efektivitātes noturīgums.

Ārstēšanas iedarbību pierādīja arī progresēšanas līdz multiplai sklerozei aizkavēšanās atbilstoši McDonald kritērijiem. Divu gadu laikā atbilstošais risks placebo grupā bija 85% un Extavia grupā – 69% (riska attiecība = 0,57, 95% ticamības intervāls (0,46, 0,71), p<0,00001).

Pēc 3 gadiem, iepriekš plānotā starpposma analīzē konstatēja EDSS progresēšanu (apstiprinātu EDSS palielināšanos līdzvērtīgu ar vai lielāku par 1,0 salīdzinot ar sākumstāvokli) 24% atliktās ārstēšanas grupas pacientu, salīdzinot ar 16% tūlītējas ārstēšanas grupas pacientu (riska attiecība = 0,6, 95% ticamības intervāls (0,39, 0,92), p=0,022). Nav pierādījumu par ieguvumu saistībā ar apstiprinātu darbaspēju zuduma progresēšanu tūlītējas ārstēšanas grupas pacientiem. Pacientu novērošana turpinās, lai iegūtu papildus datus. Nav novērots, ka Extavia uzlabotu dzīves kvalitāti (atbilstoši MS funkcionālā novērtējuma: ārstēšanas iznākuma indeksam (FAMS – Functional Assessment of MS)).

Apakšgrupu analīze attiecībā pret sākuma faktoriem liecināja par izteiktu efektivitāti visās izvērtētajās apakšgrupās. Īpaši labi rezultāti tika novēroti arī pacientiem, kuriem pirmās epizodes laikā slimībai novēroja mazāku disemināciju un zemāku aktivitāti. Progresēšanas līdz CDMS risks divu gadu laikā pacientiem ar monofokālu sākumu bija 47% placebo grupā un 24% Extavia grupā, bez gadolīnija (Gd- ) pastiprinājuma attiecīgi 41% un 20%, ar mazāk nekā 9 T2 perēkļiem – attiecīgi 39% un 18%. Sīkāka apakšgrupu analīze uzrādīja augstu progresēšanas līdz CDMS risku 2 gadu laikā monofokāliem pacientiem ar vismaz 9 T2 bojājumiem (placebo grupā - 55%, Extavia grupā 26%) vai ar Gd- pastiprinājumu (attiecīgi 63% un 33%). Pacientiem ar multifokāliem bojājumiem augsts CDMS attīstības risks nebija saistīts ar izmaiņām MRI sākuma stāvoklī. Tiek uzskatīts, ka šiem pacientiem ir augsts CDMS attīstības risks, jo klīnikā novēroja slimības diseminācijas pazīmes. Tomēr agrīnas, ilgstošas Extavia terapijas nozīme nav skaidra pat šajās augsta riska apakšgrupās, jo pētījuma dizains vairāk tika izstrādāts, lai izvērtētu laiku līdz CDMS attīstībai, nevis ilgstošai slimības analīzei. Turklāt pašreiz nav pietiekami labi definēts augsta riska pacients. Tomēr konservatīvāka nostāja akceptē

vismaz deviņus T2 pastiprinātas intensitātes bojājumus sākotnējā izmeklēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai vienu jaunu bojājumu ar Gd pastiprinājumu, ko iegūst tālākajā izmeklēšanā vismaz vienu mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Jebkurā gadījumā, ārstēšana ir jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Pacienti ar vienu epizodi labi panesa ārstēšanu ar Extavia pētījuma laikā, par to liecina lielais pētījumu pabeigušo pacientu skaits (92,8% Extavia grupā). Lai uzlabotu Extavia panesamību pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar pirmo epizodi, ārstēšanas sākumā deva tika titrēta un lietoti nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi. Turklāt vairums pacientu visu pētījuma laiku lietoja automātisko injektoru.

RR-MS, SP-MS un atsevišķi klīniskie gadījumi, kas liecina par MS

Magnētiskās rezonanses izmeklējumos konstatēja, ka Extavia bija efektīva slimības aktivitātes samazināšanā (akūtu iekaisumu centrālā nervu sistēmā un pastāvīgu audu bojājumu) visos multiplās sklerozes pētījumos. Šobrīd nav pilnīgas izpratnes par to, kāda ir attiecība starp multiplās sklerozes slimības aktivitāti, kas noteikta ar magnētiskās rezonanses izmeklēšanu, un klīnisko iznākumu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Extavia seruma līmeni pacientiem un veseliem brīvprātīgiem noteica ar bioloģisko testa sistēmu (bioassay), kas nebija pilnīgi specifiska. Maksimālā seruma koncentrācija, apmēram 40 SV/ml, pēc subkutānas 500 mikrogramu (16,0 miljoni SV) β-1b interferona injekcijas tika sasniegta 1-8 stundas pēc ievadīšanas. Vairākos pētījumos noteiktais vidējais seruma klīrenss un eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 30 ml/min-1/kg-1 un 5 stundas.

Extavia ievadīšana katru otro dienu, neizraisa seruma līmeņa celšanos, un farmakokinētika terapijas laikā, šķiet, nemainās.

Subkutāni ievadīta β-1b interferona absolūtā biopieejamība bija apmēram 50%.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtās toksicitātes pētījumi nav veikti. Tā kā grauzējiem nav atbildes reakcijas uz cilvēka β-interferonu, atkārtotu devu pētījumi tika veikti ar rēzus pērtiķiem. Novēroja pārejošu hipertermiju, kā arī būtisku limfocītu skaita pieaugumu un būtisku trombocītu un segmentkodolaino leikocītu skaita samazināšanos.

Ilgtermiņa pētījumi netika veikti. Reprodukcijas pētījumos ar rēzus pērtiķiem konstatēja toksicitāti mātei un paaugstinātu abortu rādītāju, rezultātā palielinājās prenatālā mirstība. Izdzīvojušiem dzīvniekiem malformācijas nenovēroja.

Fertilitātes pētījumi nav veikti. Ietekme uz estrogēnu ciklu pērtiķiem netika novērota. Pieredze ar citiem interferoniem liecina par potenciālu ietekmi uz sieviešu un vīriešu fertilitāti.

Vienā atsevišķā genotoksicitātes pētījumā (Eimsa tests), mutagēna ietekme netika novērota. Kancerogenitātes pētījumi netika veikti. Šūnu transformācijas testā in vitro nebija norādījumu par kancerogēnu potenciālu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Cilvēka albumīns

Mannīts (E421)

Šķīdinātājs Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot ar 6.6 apakšpunktā minēto šķīdinātāju).

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc šķīduma sagatavošanas ieteicams to nekavējoties izlietot. Tomēr stabilitāte temperatūrā 2 C – 8 C saglabājas līdz 3 stundām.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C.

Nesasaldēt.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3 apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulveris

3 ml flakons (caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikls) ar butilgumijas aizbāzni (I tips) un alumīnija vāciņu. Flakons satur 300 mikrogramus (9,6 miljoni SV) (rekombinantā β-1b interferona) pulvera.

Šķīdinātājs

2,25 ml graduēta (ar devu atzīmēm: 0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 ml, 1,0 ml) pilnšļirce (I hidrolītiskās klases stikls) ar 1,2 ml šķīdinātāja.

Iepakojuma lielumi

-Iepakojums, kas satur 5 flakonus ar pulveri un 5 pilnšļirces ar šķīdinātāju.

-Iepakojums, kas satur 14 flakonus ar pulveri un 14 pilnšļirces ar šķīdinātāju.

-Iepakojums, kas satur 15 flakonus ar pulveri un 15 pilnšļirces ar šķīdinātāju.

-Iepakojums, kas satur 14 flakonus ar pulveri un 15 pilnšļirces ar šķīdinātāju.

-3 mēnešu vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 42 (3x14) flakonus ar pulveri un 42 (3x14) pilnšļirces ar šķīdinātāju.

-3 mēnešu vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 45 (3x15) flakonus ar pulveri un 45 (3x15) pilnšļirces ar šķīdinātāju.

-3 mēnešu vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 42 (3x14) flakonus ar pulveri un 45 (3x15) pilnšļirces ar šķīdinātāju.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pilnšļirces uzgaļa sastāvā ir dabīgas lateksa gumijas atvasinājums. Tādējādi uzgalis var saturēt dabīgu lateksa gumiju, ar ko nevajadzētu rīkoties cilvēkiem, kuriem ir paaugstināta jutība pret šo vielu.

Šķīduma sagatavošana

Lai izšķīdinātu pulveri, jāizmanto pilnšļirce ar šķīdinātāju (ar adatu vai flakona adapteru) un jāievada 1,2 ml šķīdinātāja (nātrija hlorīda 5,4 mg/ml (0,54%) šķīduma injekcijām) Extavia flakonā. Pulverim pilnīgi jāizšķīst bez kratīšanas. Pēc sagatavošanas, 1,0 ml šķīduma no flakona jāievelk šļircē, lai ievadītu 250 mikrogramus Extavia.

Pārbaude pirms lietošanas

Pirms lietošanas sagatavotais šķīdums jānovērtē vizuāli. Lietošanai sagatavotais šķīdums ir bezkrāsains vai viegli dzeltenīgs un viegli opalescējošs vai opalescējošs.

Ja zāles satur sīkas daļiņas, vai tās mainījušas krāsu, nelietojiet tās un iznīciniet.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/454/008-014

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 20. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 20. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas