Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exviera (dasabuvir sodium) – Zāļu apraksts - J05AX16

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsExviera
ATĶ kodsJ05AX16
Vieladasabuvir sodium
RažotājsAbbVie Ltd

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Exviera 250 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 250 mg dasabuvīra (Dasabuvirum) ( nātrija sāls monohidrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra apvalkotā tablete satur 44,94 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Smilškrāsas, ovālas apvalkotās tabletes, izmērs 14,0 x 8,0 mm ar iegravētu uzrakstu ‘AV2’ vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Exaviera ir indicēts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.2., 4.4., un 5.1. apakšpunktu).

Informāciju par iedarbību uz C hepatīta vīrusa (CHV) katru specifisko genotipu, skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Exviera jāuzsāk un jākontrolē ārstam, kuram ir pieredze hroniska C hepatīta ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā dasabuvīra deva ir 250 mg (viena tablete) divas reizes dienā (no rīta un vakarā).

Exviera nedrīkst lietot monoterapijas veidā. Exviera jālieto kombinācijā ar citām zālēm CHV ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Skatīt zāļu aprakstus par zālēm, kuras tiek lietotas kombinācijā ar Exviera.

Ieteicamās vienlaicīgi lietojamās zāles un Exviera lietošanas ilgums ir norādīts 1. tabulā.

1. tabula. Vienlaicīgai lietošanai ieteicamās zāles un Exviera terapijas ilgums atkarībā no pacientu populācijas

Pacientu populācija

Terapija*

Terapijas ilgums

 

 

12 nedēļas

1.b genotips, ar kompensētu aknu

 

Iepriekš neārstētiem pacientiem ar 1.b

Exviera +

genotipa infekciju un minimālu vai vidēji

cirozi vai bez tās

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

izteiktu fibrozi var apsvērt 8 nedēļu

 

 

terapiju** (skatīt 5.1. apakšpunktu,

 

 

GARNET pētījums)

1.a genotips, bez aknu cirozes

Exviera +

 

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs +

12 nedēļas

 

ribavirīns*

 

1.a genotips, ar kompensētu aknu

Exviera +

24 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu)

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs +

cirozi

 

ribavirīns*

 

 

 

* Piebilde: ja pacientam ir nezināma 1. apakšgenotipa vīrusu infekcija vai jaukta 1. genotipa vīrusu infekcija, jāizmanto

1.a genotipa vīrusu infekcijas ārstēšanai ieteicamā shēma.

** Novērtējot aknu slimības smaguma pakāpi ar neinvazīvām metodēm, asins biomarķieru kombinācija vai aknu cietības mērījumu un asins analīzes kombinācija palielina precizitāti, un šīs pārbaudes veicamas pirms 8 nedēļu terapijas visiem pacientiem ar vidēji izteiktu fibrozi.

Izlaistas devas

Ja Exviera deva ir izlaista, nozīmēto devu var ieņemt sešu stundu laikā. Ja pēc ierastā Exviera lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā sešas stundas, aizmirstā deva NAV jālieto un pacientam nākamā deva jāieņem ierastajā laikā. Pacienti jāinstruē nelietot dubultu devu.

Īpašas pacientu grupas

HIV blakusinfekcija

Jāizmanto 1. tabulā norādītā shēma. Ieteicamās HIV pretvīrusu zāļu devas skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā. Sīkāku informāciju skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktā.

Aknu transplantu recipienti

Aknu transplantu recipientiem ir ieteicama 24 nedēļas ilga Exviera, ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra un ribavirīna kombinācijas lietošana. Terapijas sākumā var būt piemērota mazāka ribavirīna deva. Pētījumā ar aknu transplantu recipientiem ribavirīna deva tika noteikta individuāli, un vairums pētījuma dalībnieku saņēma 600 – 800 mg lielas dienas devas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ieteicamās kalcineirīna inhibitoru devas skatīt 4.5. apakšpunktā.

Gados vecāki pacienti

Exviera devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglu, vidēji smagu vai smagu nieru mazspēju vai dializējamiem pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā Exviera devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja pacientam jālieto ribavirīns, informāciju par tā lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh) Exviera devas pielāgošana nav nepieciešama. Exviera nav rekomendēta pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh) (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Exviera nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dasabuvīra drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Apvalkotā tablete ir paredzēta iekšķīgai lietošanai. Pacienti jāinformē, ka tablete jānorij vesela (piemēram, pacienti nedrīkst tableti košļāt, sasmalcināt vai izšķīdināt). Lai palielinātu uzsūkšanos, Exviera tablete jālieto kopā ar uzturu, neņemot vērā tauku un kaloriju saturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Etinilestradiolu saturošu zāļu, piemēram, vairumā kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu un maksts gredzenu, lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Lietojot Exviera vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem enzīmu induktoriem, ir paredzama pazemināta dasabuvīra koncentrācija plazmā un terapeitiskās iedarbības vājināšanās (skatīt 4.5. apakšpunktu). Kontrindicēto induktoru piemēri ir minēti tālāk.

Enzīmu induktori:

karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls;

efavirenzs, nevirapīns, etravirīns;

enzalutamīds;

mitotāns;

rifampicīns;

divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum).

Zāles, kas ir spēcīgi CYP2C8 inhibitori, var palielināt dasabuvīra koncentrāciju plazmā, un tos nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Exviera (skatīt 4.5. apakšpunktu). Kontrindicēto CYP2C8 inhibitoru piemēri ir minēti turpmāk.

CYP2C8 inhibitors:

gemfibrozils

Exviera lieto kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Kontrindikācijas skatīt ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra zāļu aprakstā.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Exviera nav ieteicams lietošanai monoterapijā, un tas jālieto kombinācijā ar citām zālēm C hepatīta infekcijas ārstēšanai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Aknu dekompensācijas un aknu mazspējas risks pacientiem ar aknu cirozi

Pēc tirdzniecības uzsākšanas ir ziņots par aknu dekompensāciju un aknu mazspēju, tostarp arī aknu transplantāciju vai letālu iznākumu, pacientiem, kuri ārstēti ar Exviera ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar un bez ribavirīna. Lielākajai daļai šo pacientu ar smagu iznākumu jau pirms ārstēšanas uzsākšanas bija progresējošas vai dekompensētas cirozes pazīmes. Lai arī progresējošas aknu slimības dēļ ir grūti noteikt cēloņsakarību, iespējamo risku nevar pilnībā izslēgt.

Exviera nav rekomendēts pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child- Pugh). Exviera ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child- Pugh) (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu cirozes pacientiem:

Uzraudzīt aknu dekompensācijas klīniskās pazīmes un simptomus (piemēram, ascīts, aknu encefalopātija, varikozu vēnu asiņošana).

Uzsākot ārstēšanu, pirmo 4 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas un, ņemot vērā klīniskos rādītājus, arī vēlāk, ir nepieciešami aknu laboratoriskie izmeklējumi.

Ja pacientam novēro aknu dekompensācijas pazīmes, ārstēšana jāpārtrauc.

ALAT līmeņa paaugstināšanās

Klīniskajos pētījumos par dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu kopā ar ribavirīnu vai bez tā aptuveni 1% dalībnieku (35 no 3039) radās pārejoša AlAT līmeņa paaugstināšanās līdz līmenim, kas > 5 reizes pārsniedza normas augstāko robežu. AlAT līmeņa paaugstināšanās bija asimptomātiska un parasti tika novērota terapijas pirmajās četrās nedēļās, turklāt netika novērota vienlaicīga bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. Turpinot lietot dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā, AlAT līmenis aptuveni divu nedēļu laikā pēc paaugstināšanās pakāpeniski pazeminājās.

Šī AlAT līmeņa paaugstināšanās bija ievērojami biežāka pētījumu dalībnieku apakšgrupās, kas lietoja etinilestradiolu saturošas zāles, piemēram, kombinētos perorālos kontracepcijas līdzekļus vai kontraceptīvos vaginālos gredzenus (6 no 25 dalībniecēm); (skatīt 4.3. apakšpunktu). Turpretim AlAT paaugstināšanās gadījumu sastopamība pētījuma dalībniecēm, kuras lietoja cita veida estrogēnus, kas parasti tiek lietoti hormonu aizstājterapijā (piemēram, perorāli un lokāli lietojamās estradiola un konjugēto estrogēnu formas), bija līdzīga sastopamības biežumam, kas novērots pētījuma dalībniecēm, kuras nelietoja estrogēnus saturošas zāles (aptuveni 1% katrā grupā).

Pacientēm, kuras lieto etinilestradiolu saturošas zāles (piemēram, vairumu kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu vai kontraceptīvos vaginālos gredzenus), pirms Exviera ar ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra terapijas sākšanas to lietošana jāpārtrauc vai to vietā jāsāk lietot alternatīvi kontracepcijas līdzekļi (piemēram, tikai progestīnu saturoši līdzekļi vai nehormonālie kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Lai gan ar dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu saistītā AlAT līmeņa paaugstināšanās ir asimptomātiska, pacienti jāinstruē uzmanīties no agrīniem aknu iekaisuma brīdinājuma simptomiem, piemēram, nespēka, vājuma, ēstgribas zuduma, sliktas dūšas un vemšanas, kā arī vēlīnajām pazīmēm, piemēram, dzeltes un izkārnījumu krāsas pārmaiņām, un šādu simptomu gadījumā nekavējoties konsultēties ar ārstu. Regulāra aknu enzīmu līmeņa kontrole nav nepieciešama pacientiem, kam nav aknu ciroze (par cirozes gadījumiem, skatīt iepriekš). Zāļu lietošanas agrīnas pārtraukšanas dēļ ir iespējama rezistences attīstība, tomēr ietekme uz turpmāko terapiju nav zināma.

Grūtniecība un vienlaicīga lietošana ar ribavirīnu

Skatīt arī 4.6. apakšpunktu.

Lietojot Exviera kombinācijā ar ribavirīnu, jāievēro īpaša piesardzība, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās pacientēm un pacientu partnerēm, skatīt 4.6. apakšpunktu un sīkāku informāciju skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.

Lietošana kopā ar takrolimu, sirolimu un everolimu

Lietojot Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru vienlaicīgi ar sistēmiski lietojamo takrolimu, sirolimu vai everolimu, palielinās imūnsupresantu koncentrācija, jo ritonavīrs inhibē CYP3A (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietojot Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru vienlaicīgi ar sistēmiski lietojamu takrolimu, novēroti nopietni un/vai dzīvībai bīstami notikumi, un līdzīgs risks var būt sagaidāms ar sirolimu un everolimu.

Jāizvairās lietot takrolimu vai sirolimu vienlaicīgi ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, ja vien ieguvums nepārsniedz risku. Ja takrolims vai sirolims tiek lietots vienlaicīgi ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, jāievēro piesardzība. Ieteicamās devas un uzraudzības stratēģiju skatīt 4.5 apakšpunktā. Everolimu nevar lietot, jo trūkst atbilstošas devas stipruma devas pielāgošanai.

Sākot lietot Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, kā arī visā šo zāļu lietošanas laikā, jāuzrauga takrolima vai sirolimu koncentrācija asinīs un pēc vajadzības jāpielāgo zāļu deva un/vai lietošanas biežums. Bieži jāpārbauda, vai pacientiem nav kādu izmaiņu nieru darbībā vai takrolimu vai sirolimu saistītu nevēlamo blakusparādību. Papildu norādījumus par takrolima vai sirolima lietošanu un uzraudzību skatīt tā zāļu aprakstā.

Genotipa specifiska aktivitāte

Terapijas shēmas atkarībā no CHV genotipa skatīt 4.2. apakšpunktā. Informāciju par genotipa specifisko viroloģisko un klīnisko aktivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā.

Dasabuvīra efektivitāte ir noteikta tikai ar pacientiem, kam ir 1. genotipa CHV infekcija; Exviera nav atļauts lietot citu genotipu vīrusu infekciju ārstēšanai, izņemot 1. genotipa.

Vienlaicīga lietošana ar citām tiešās darbības pretvīrusu zālēm pret CHV

Exviera efektivitāte un drošums ir pierādīts kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar vai bez ribavirīna. Exviera vienlaicīga lietošana ar citām pretvīrusu zālēm nav pētīta, un tādēļ nav rekomendējama.

Atkārtota terapija

Dasabuvīra efektivitāte pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši dasabuvīru vai zāles, pret kurām ir paredzama krustota rezistence, nav novērota.

Lietošana vienlaicīgi ar statīniem

Rosuvastatīns

Sagaidāms, ka dasabuvīrs kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru pastiprinās iedarbību uz rosuvastatīnu vairāk kā 3 reizes. Ja ārstēšanas laikā ir nepieciešama rosuvastatīna terapija, maksimālajai rosuvastatīna dienas devai ir jābūt 5 mg (skatīt 4.5. apakšpunktu, 2. tabula).

Pitavastatīns un fluvastatīns

Mijiedarbība ar pitavastatīnu un fluvastatīnu nav pētīta. Teorētiski ir sagaidāms, ka dasabuvīrs kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru pastiprinās iedarbību uz pitavastatīnu un fluvastatīnu. Ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra terapijas laikā ieteicams īslaicīgi pārtraukt pitavastatīna/fluvastatīna lietošanu. Ja ārstēšanas laikā ir nepieciešama statīnu terapija, iespējama pāreja uz pravastatīna/rosuvastatīna terapiju samazinātās devās (skatīt 4.5. apakšpunktu, 2. tabulu).

Pacientu ar HIV blakusinfekciju ārstēšana

Exviera ieteicams lietot kopā ar paritaprevīru/ombitasvīru/ritonavīru, ritanovīrs var tikt izvēlēts rezistences dēļ pret proteāzes inhibitoriem (PI) vienlaicīgi ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem netiek veikta antiretrovīrusu terapija. Pacientus ar vienlaicīgu HIV infekciju bez supresīvas antiretrovirālās terapijas,

nedrīkst ārstēt ar dasabuvīru. Attiecībā uz vienlaicīgu HIV infekciju rūpīgi jāapsver mijiedarbība ar citām zālēm (sīkāku informāciju skatīt 4.5. apakšpunktā, 2. tabulā).

Atazanavīru var lietot kombinācijā ar dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, ja tiek lietots vienlaicīgi. Jāatzīmē, ka atazanavīru nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru, jo ritonavīra 100 mg deva vienu reizi dienā ir iekļauta ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra fiksētajā kombinācijā. Kombinācija rada paaugstinātu hiperbilirubinēmijas attīstības risku (ieskaitot acu dzelti), īpaši ja ribavirīns ir C hepatīta terapijas shēmas sastāvā.

Darunavīru devā 800 mg vienu reizi dienā, ja tiek lietots vienlaicīgi ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, var lietot, ja nepastāv plaša PI rezistence (darunavīra iedarbība samazinās). Jāatzīmē, ka darunavīru nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru, jo ritonavīrs devā 100 mg vienu reizi dienā ir iekļauts ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra fiksētās kombinācijas sastāvā.

Lietojot tos HIV proteāzes inhibitorus, izņemot atazanavīru un darunavīru, skatīt ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra zāļu aprakstu.

Raltegravīra iedarbība ir būtiski palielināta (2 reizes). Kombinācija nebija saistīta ar jebkādiem konkrētiem drošuma apsvērumiem ierobežotā pacientu grupā, kas tika ārstēta 12-24 nedēļas.

Rilpivirīna iedarbība būtiski palielinājās (3 reizes), lietojot rilpivirīnu kombinācijā ar dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, radot QT intervāla pagarināšanās iespējamību. Pievienojot

HIV proteāzes inhibitoru (atazanavīru, darunavīru), rilpivirīna iedarbība var palielināties vēl vairāk, un tādēļ to vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Rilpivirīnu jālieto piesardzīgi, atkārtoti kontrolējot EKG.

NNRTI, izņemot rilpivirīnu, (efavirenzs, etravirīns un nevirapīns) lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

B vīrusa hepatīta reaktivācija

Saņemti ziņojumi par B hepatīta vīrusa (BHV) reaktivācijas gadījumiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu lietošanas laikā vai pēc tam. Dažkārt šie gadījumi beigušies letāli. Pirms ārstēšanas sākšanas visiem pacientiem jāveic BHV skrīnings. Ar BHV/CHV inficētiem pacientiem ir BHV reaktivācijas risks, tāpēc tie jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.

Pediatriskā populācija

Dasabuvīra drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Laktoze

Exviera satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes- galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Dasabuvīrs vienmēr jālieto kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Vienlaicīgas lietošanas laikā šīs aktīvās vielas mijiedarbojas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ šo vielu mijiedarbība ir uzskatāma par kombinētu.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Lietošana vienlaicīgi ar enzīmu induktoriem var izraisīt nevēlamo blakusparādību attīstības un AlAT līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 2. tabulu).

Lietošana vienlaicīgi ar etinilestradiolu var palielināt AlAT līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Kontrindicētie enzīmu induktori ir norādīti 4.3. apakšpunktā.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Exviera iespējamā ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

In vivo veiktos zāļu mijiedarbības pētījumos ir vērtēta kombinētas terapijas (arī ritonavīra) kopējā efektivitāte. Turpmākajos apakšpunktos ir aprakstītas specifiskās transportvielas un metabolizējošie enzīmi, kurus ietekmē dasabuvīrs, lietojot to kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritanovīru. Pilnīgus norādījumus par iespējamo zāļu mijiedarbību un ieteicamās Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas devām skatīt 2. tabulā.

Zāles, kuru vielmaiņu ietekmē CYP3A4

Sīkāku informāciju skatīt ombitasvīra/paritaprevīra/ritanovīra kombinācijas zāļu aprakstā (skatīt 2. tabulu).

Zāles, kuru transportēšanu nodrošina OATP

Sīkāku informāciju par OATP1B1, OATP1B3 un OATP2B1 substrātiem skatīt ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritonavīra zāļu aprakstā (skatīt 2. tabulu).

Zāles, kuru transportēšanu nodrošina KVRP (krūts vēža rezistentais proteīns)

Dasabuvīrs ir KVRP inhibitors in vivo. Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas vienlaicīga lietošana kopā ar zālēm, kas ir KVRP substrāti, var paaugstināt šo substrātu transportsitēmu koncentrāciju plazmā, kādēļ var būt nepieciešama devas pielāgošana/pacienta klīniska novērošana. Šādas zāles ir sulfasalazīns, imatinibs un daži statīni (skatīt 2. tabulu). Konkrētas norādes par rosuvastatīnu, kas tika vērtēts zāļu mijiedarbības pētījumā, skatīt arī 2. tabulā.

Zāles, kuras transportē P-glikoproteīns zarnās

Lai gan dasabuvīrs in vitro inhibē P-gp, pēc vienlaicīgas Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošanas, nozīmīgas P-gp substrāta digoksīna iedarbības intensitātes pārmaiņas nav novērotas. Tomēr, nevar izslēgt, ka dasabuvīrs pastiprina dabigatrāna eteksilāta sistēmisko iedarbību, inhibējot P-gp zarnās.

Zāles, kuru vielmaiņu nosaka glikuronizācija

Dasabuvīrs ir UGT1A1 inhibitors in vivo. Vienlaicīga dasabuvīra lietošana ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē UGT1A1, palielina to koncentrāciju plazmā, tādēļ gadījumos, kad tiek lietotas zāles ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, levotiroksīns), ieteicams nodrošināt ikdienas klīnisko novērošanu. Konkrētas norādes par raltegravīru un buprenorfīnu, kas tika vērtēti zāļu mijiedarbības pētījumos, skatīt 2. tabulā. Dasabuvīrs inhibē UGT1A4, 1A6 un inhibē UGT2B7 zarnās in vitro un in vivo atbilstošās koncentrācijās.

Zāles, kuru vielmaiņu nosaka CYP2C19

Vienlaicīga dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošana var vājināt CYP2C19 metabolizēto zāļu (piemēram, lansoprazola, esomeprazola un s-mefenitoīna) iedarbības intensitāti, tādēļ ir jāpielāgo devas un/vai jānodrošina klīniska uzraudzība. Šajos mijiedarbības pētījumos ir vērtēti tādi CYP2C19 substrāti kā omeprazols un escitaloprāms (skatīt 2. tabulu).

Zāles, kuru vielmaiņu nosaka CYP2C9

Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošana neietekmēja CYP2C9 substrāta varfarīna iedarbības intensitāti. Nav paredzams, ka būtu jāpielāgo citu CYP2C9 substrātu (NPL, piemēram, ibuprofēna), pretdiabēta līdzekļu (piemēram, glimepirīda, glipizīda) devas.

Zāles, kuru vielmaiņu nosaka CYP2D6 vai CYP1A2

Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošana neietekmēja CYP2D6/CYP1A2 substrāta duloksetīna iedarbības intensitāti. Samazinājās CYP1A2 substrāta ciklobenzaprīna iedarbības intensitāte. Ja tiek lietoti citi CYP1A2 substrāti (piemēram, ciprofloksacīns,

ciklobenzaprīns, teofilīns vai kofeīns), var būt nepieciešama klīniska uzraudzība un devas pielāgošana. Nav paredzams, ka būtu jāpielāgo CYP2D6 substrātu (piemēram, desipramīna, metoprolola vai dekstrometorfāna) devas.

Zāles, kas izdalās caur nierēm ar transporta proteīnu starpniecību

Kā liecina mijiedarbības trūkums ar tenofovīru (OAT1 substrātu), dasabuvīrs nenomāc organisko anjonu transportvielu (OAT1 substrāts) in vivo. In vitro pētījumi liecina, ka dasabuvīrs nav organisko katjonu transportvielu (OKT2), organisko anjonu transportvielu (OAT3) vai vairāku zāļu un toksīnu olbaltumvielu (MATE1 un MATE2K) ekstrūziju inhibitors klīniski nozīmīgās koncentrācijās.

Tāpēc nav paredzams, ka dasabuvīrs ietekmēs zāles, kuru ekskrēcija galvenokārt notiek caur nierēm caur šīm transportvielām (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Citu zāļu iespējamā ietekme uz dasabuvīra farmakokinētiku

Zāles, kas inhibē CYP2C8

Dasabuvīra lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inhibē CYP2C8 (piemēram, teriflunomīdu, deferasiroksu) var palielināt dasabuvīra koncentrāciju plazmā. Spēcīgu CYP2C8 inhibitoru lietošana kopā ar dasabuvīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu un 2. tabulu).

Enzīmu induktori

Ir paredzams, ka dasabuvīra lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem enzīmu induktoriem pazeminās dasabuvīra koncentrāciju plazmā un vājinās terapeitisko iedarbību. Kontrindicētie

enzīmu induktori ir norādīti 4.3. apakšpunktā un 2. tabulā.

Dasabuvīrs ir P-gp un KVRP substrāts, un tā galvenais metabolīts M1 ir OKT1 substrāts in vitro. Nav paredzams, ka P-gp un KVRP inhibīcija izraisīs klīniski nozīmīgu dasabuvīra iedarbības intensitātes pastiprināšanos (skatīt 2. tabulu).

Visos zāļu mijiedarbības pētījumos ir kvantitatīvi noteikts dasabuvīra metabolīta M1 daudzums. Šī metabolīta iedarbības intensitātes pārmaiņas kopumā atbilda novērotajām dasabuvīra iedarbības intensitātes pārmaiņām, izņemot pētījumus ar CYP2C8 inhibitoru gemfibrozilu, kura laikā metabolīta iedarbības intensitāte samazinājās līdz pat 95%, un CYP3A induktoru karbamazepīnu, kura laikā metabolīta iedarbības intensitāte samazinājās tikai par 39%.

Pacienti, kuri lieto K vitamīna antagonistus

Tā kā, lietojot Exviera kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, var mainīties aknu darbība, ieteicams rūpīgi uzraudzīt Starptautiskā Standartizētā Koeficienta (International Normalised Ratio, (INR)) vērtības.

Zāļu mijiedarbības pētījumi

Ieteikumi par Exviera ar ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu kopā ar citiem medikamentiem ir norādīti 2. tabulā.

Ja pacients zāles jau lieto vai uzsāk zāļu lietošanu Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanas laikā, kur iespējamā mijiedarbība ir paredzama, jāapsver vienlaicīgi lietoto zāļu devas pielāgošana vai atbilstošas klīniskās kontroles nodrošināšana (2. tabula).

Ja vienlaicīgi lietoto zāļu devu pielāgošanu veic saistībā ar Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra terapiju, devas atkārtoti jāpielāgo, kad Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošana ir pabeigta.

2. tabulā atspoguļota vidējo rādītāju attiecība pēc mazāko kvadrātu metodes (Least Squares Means Ratio) (90% ticamības intervāls) ietekme uz dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra koncentrāciju un vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrāciju.

Bultiņu virziens norāda iedarbības izmaiņu virzienu (Cmax un AUC) paritaprevīram, ombitasvīram, dasabuvīram un vienlaicīgi lietotām zālēm (↑ = pieaugums vairāk nekā par 20%, ↓ = samazināšanās vairāk nekā par 20%, ↔ = nav izmaiņu vai izmaiņas nepārsniedz 20%).

Šis saraksts nav pilnīgs. Exviera lieto kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Mijiedarbības skatīt ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra zāļu aprakstā.

2. tabula Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

 

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AMINOSALICILĀTS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sulfasalazīns

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

Exviera +

 

 

ombitasvīrs/

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīru/paritapre

Mehānisms:

paritaprevīrs/

↑ sulfasalazīns

 

 

 

 

 

vīru/ritanovīru

paritaprevīrs,

ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

vienlaicīgi lietojot ar

ritonavīrs un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfasalazīnu,

dasabuvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jāievēro piesardzība.

inhibē KVRP.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Digoksīns

Exviera +

1,15

 

 

1,16

1,01

Kaut

arī

digoksīna

 

ombitasvīrs/

digoksīns

(1,04-1,27)

 

 

(1,09-1,23)

(0,97-1,0

devas

 

pielāgošana

Viena 0,5 mg

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

 

5)

nav

nepieciešama,

deva

ritonavīrs

0,99

 

 

0,97

0,99

ieteicama

atbilstoša

 

 

 

dasabuvīrs

(0,92-1,07)

 

 

(0,91-1,02)

(0,92-1,0

digoksīna

līmeņa

Mehānisms:

 

 

 

 

 

 

 

 

7)

kontrole serumā.

dasabuvīrs,

 

 

1,03

 

 

1,00

0,99

 

 

 

paritaprevīrs

 

 

ombitasvīrs

(0,97-1,10)

 

 

(0,98-1,03)

(0,96-1,0

 

 

 

un ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

2)

 

 

 

inhibē P-gp.

 

 

0,92

 

 

0,94

0,92

 

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

(0,80-1,06)

 

 

(0,81-1,08)

(0,82-1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2)

 

 

 

ANTIBIOTISKIE

LĪDZEKĻI

SISTĒMISKAI

LIETOŠANAI

 

 

 

 

 

 

Sulfometoksaz

Exviera +

 

 

 

 

 

 

1,15

Exviera +

 

ols/

ombitasvīrs/

 

Sulfametoksaz

 

1,21

 

 

1,17

(1,10-

ombitasvīra/

trimetoprims

paritaprevīrs/

 

ols

 

(1,15-1,28)

 

 

(1,14-1,20)

1,20)

paritaprevīra/

 

ritonavīrs

 

↑ trimetoprims

 

 

 

 

 

1,25

ritonavīra devas

800/160 mg

 

 

 

 

1,17

 

 

1,22

(1,19-

pielāgošana nav

divreiz dienā

 

 

 

 

(1,12-1,22)

 

 

(1,18-1,26)

1,31)

nepieciešama.

Mehānisms:

 

 

↑ dasabuvīrs

 

1,15

 

 

1,33

NP

 

 

 

 

 

 

 

(1,02-1,31)

 

 

(1,23-1,44)

 

 

 

 

dasabuvīra

 

 

↔ ombitasvīrs

 

0,88

 

 

0,85

 

 

 

 

iedarbības

 

 

 

 

(0,83-0,94)

 

 

(0,80-0,90)

NP

 

 

 

pastiprināšanā

 

 

↓ paritaprevīrs

 

0,78

 

 

0,87

NP

 

 

 

s, iespējams,

 

 

 

 

(0,61-1,01)

 

 

(0,72-1,06)

 

 

 

 

tādēļ, ka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trimetoprims

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enzalutamīds

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

Vienlaicīga lietošana

 

ombitasvīrs/

 

 

 

 

 

 

 

ir kontrindicēta (skatīt

Mitotāns

paritaprevīrs/

↓ dasabuvīrs

 

 

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

 

ritonavīrs

↓ ombitasvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

Mehānisms:

 

 

↓ paritaprevīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

enzalutamīds

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vai mitotāns

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inducē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinibs

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

Ir ieteicama pacientu

 

ombitasvīrs/

↑ imatinibs

 

 

 

 

 

klīniska novērošana

Mehānisms:

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

 

 

un imatiniba devas

paritaprevīrs,

ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

samazināšana.

ritonavīrs un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

inhibē KVRP.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

Varfarīns

Exviera +

1,05

0,88

0,94

Kaut arī nav

 

ombitasvīrs/

R-varfarīns

(0,95-1,17)

(0,81-0,95)

(0,84-1,0

paredzamas izmaiņas

viena 5 mg

paritaprevīrs/

 

 

 

5)

varfarīna

deva un citi K

ritonavīrs

0,96

0,88

0,95

farmakokinētikā,

vitamīna

 

S-varfarīns

(0,85-1,08)

(0,81-0,96)

(0,88-1,0

jebkura K vitamīna

antagonisti

 

 

 

 

2)

antagonista lietošanas

 

 

0,97

0,98

1,03

gadījumā ieteicams

 

 

dasabuvīrs

(0,89-1,06)

(0,91-1,06)

(0,94-1,1

rūpīgi kontrolēt INR.

 

 

 

 

 

3)

Tā jārīkojas, jo

 

 

0,94

0,96

0,98

ārstēšanas laikā ar

 

 

ombitasvīrs

(0,89-1,00)

(0,93-1,00)

(0,95-1,0

Exviera kopā ar

 

 

 

 

 

2)

ombitasvīru/

 

 

0,98

1,07

0,96

paritaprevīru/

 

 

paritaprevīrs

(0,82-1,18)

(0,89-1,27)

(0,85-1,0

ritonavīru vai bez tā

 

 

 

 

 

9)

mainās aknu darbība.

 

 

 

 

 

 

 

Dabigatrāna

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

Exviera +

eteksilāts

ombitasvīrs/

 

 

 

 

ombitasvīrs/

 

paritaprevīrs/

↑ dabigatrāna eteksilāts

 

 

paritaprevīrs/

Mehānisms:

ritonavīrs

 

 

 

 

ritanovīrs var

paritaprevīrs

 

 

 

 

 

paaugstināt

un ritonavīrs

 

 

 

 

 

dabigatrāna eteksilāta

inhibē

 

 

 

 

 

koncentrāciju plazmā.

intestinālo P-

 

 

 

 

 

Ieteicams ievērot

gp.

 

 

 

 

 

piesardzību

 

 

 

 

 

 

 

PRETKRAMPJU

LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

Karbamazepīn

Exviera +

1,10

1,17

1,35

Vienlaicīga lietošana

s

ombitasvīrs/

karbamazepīn

(1,07-1,14)

(1,13-1,22)

(1,27-1,4

ir kontrindicēta (skatīt

 

paritaprevīrs/

s

 

 

5)

4.3. apakšpunktu).

200 mg vienu

ritonavīrs

0,84

0,75

0,57

 

reizi dienā,

 

karbamazepīn

(0,82-0,87)

(0,73-0,77)

(0,54-0,6

 

pēc tam

 

a

 

 

1)

 

200 mg divas

 

10,11-epoksīd

 

 

 

 

reizes dienā

 

s

 

 

 

 

Mehānisms:

 

0,45

0,30

N/A

 

 

dasabuvīrs

(0,41-0,50)

(0,27-0,33)

 

 

karbamazepīn

 

0,69

0,69

N/A

 

s inducē

 

ombitasvīrs

(0,61-0,78)

(0,64-0,74)

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

0,34

0,30

N/A

 

 

 

paritaprevīrs

(0,25-0,48)

(0,23-0,38)

 

 

Fenobarbitāls

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

Vienlaicīga lietošana

 

ombitasvīrs/

 

 

 

 

ir kontrindicēta (skatīt

Mehānisms:

paritaprevīrs/

↓ dasabuvīrs

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

fenobarbitāls

ritonavīrs

↓ paritaprevīrs

 

 

 

 

inducē

 

↓ ombitasvīrs

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenitoīns

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

Vienlaicīga lietošana

 

ombitasvīrs/

 

 

 

 

ir kontrindicēta (skatīt

Mehānisms:

paritaprevīrs/

↓ dasabuvīrs

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

fenitoīns

ritonavīrs

↓ paritaprevīrs

 

 

 

 

inducē

 

↓ ombitasvīrs

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

 

Cmax

AUC

 

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

S-mefenitoīns

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

 

 

Klīniska novērošana

 

ombitasvīrs/

s-mefenitoīns

 

 

 

 

 

 

 

un s-mefenitoīna

Mehānisms:

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

 

 

devas pielāgošana var

ritonavīrs

ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

būt nepieciešama.

inducē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C19.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESANTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Escitaloprāms

Exviera +

1,00

 

0,87

 

 

N/A

Escitaloprāma

devas

 

ombitasvīrs/parit

escitaloprāms

(0,96-1,05)

 

(0,80-0,9

 

 

 

pielāgošana

nav

Viena 10 mg

aprevīrs/ritonavīr

 

 

 

 

 

5)

 

 

 

nepieciešama.

 

deva

s

1,15

 

1,36

 

 

N/A

 

 

 

 

S-desmetil-

(1,10-1,21)

 

(1,03-1,8

 

 

 

 

 

 

 

citaloprāms

 

 

 

0)

 

 

 

 

 

 

 

1,10

 

1,01

 

0,89

 

 

 

 

dasabuvīrs

(0,95-1,27)

 

(0,93-1,1

 

(0,79-1,00)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0)

 

 

 

 

 

 

 

1,09

 

1,02

 

0,97

 

 

 

 

ombitasvīrs

(1,01-1,18)

 

(1,00-1,0

 

(0,92-1,02)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5)

 

 

 

 

 

 

 

1,12

 

0,98

 

0,71

 

 

 

 

paritaprevīrs

(0,88-1,43)

 

(0,85-1,1

 

(0,56-0,89)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4)

 

 

 

 

 

Duloksetīns

Exviera +

0,79

 

0,75

 

 

N/A

Duloksetīna

devas

 

ombitasvīrs/

dulkosetīns

(0,67-0,94)

 

(0,67-0,8

 

 

 

pielāgošana

nav

Viena 60 mg

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

3)

 

 

 

nepieciešama

 

deva

ritonavīrs

0,94

 

0,92

 

0,88

Exviera +

 

 

 

dasabuvīrs

(0,81-1,09)

 

(0,81-1,0

 

(0,76-1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

4)

 

 

 

ombitasvīra/

 

 

 

0,98

 

1,00

 

 

1,01

paritaprevīra/

 

 

 

ombitasvīrs

(0,88-1,08)

 

(0,95-1,06)

 

(0,96-1,0

ritanovīra

devas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6)

pielāgošana

nav

 

 

0,79

 

0,83

 

 

0,77

nepieciešama.

 

 

 

paritaprevīrs

(0,53-1,16)

 

(0,62-1,10)

 

(0,65-0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1)

 

 

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ketokonazols

Exviera +

 

1,15

 

2,17

 

 

N/A

Vienlaicīga lietošana

 

ombitasvīrs/

ketokonazols

 

(1,09-1,21)

 

(2,05-2,29)

 

 

ir kontrindicēta (skatīt

400 mg vienu

paritaprevīrs/

 

1,16

 

1,42

 

 

N/A

ombitasvīra/

 

reizi dienā

ritonavīrs

dasabuvīrs

 

(1,03-1,32)

 

(1,26-1,59)

 

 

paritaprevīra/

 

 

 

 

0,98

 

1,17

 

 

N/A

ritanovīra

zāļu

Mehānisms:

 

ombitasvīrs

 

(0,90-1,06)

 

(1,11-1,24)

 

 

aprakstu).

 

ketokonazols,

 

 

1,37

 

1,98

 

 

N/A

 

 

dasabuvīrs,

 

paritaprevīrs

 

(1,11-1,69)

 

(1,63-2,42)

 

 

 

 

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavīrs/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4/P-gp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIHIPERLIPIDĒMISKIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gemfibrozils

Exviera +

 

2,01

 

11,25

 

N/A

Vienlaicīga lietošana

 

paritaprevīrs/

dasabuvīrs

 

(1,71-2,38)

 

(9,05-13,99

 

 

ir kontrindicēta (skatīt

600 mg divas

ritonavīrs

 

 

 

 

 

)

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

reizes dienā

 

 

1,21

 

1,38

 

N/A

 

 

Mehānisms:

 

paritaprevīrs

 

(0,94-1,57)

 

(1,18-1,61)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvīra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

 

Cmax

AUC

 

 

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iedarbības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intensitātes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

palielināšanās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibīcijas dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iedarbības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intensitātes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

palielināšanās,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iespējams,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gemfibrozila

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izraisītas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OATP1B1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibīcijas dēļ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicīns

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

 

 

 

Vienlaicīga lietošana

 

ombitasvīrs/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ir kontrindicēta (skatīt

Mehānisms:

paritaprevīrs/

↓ dasasvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

rifampicīns

ritonavīrs

↓ ombitasvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inducē

 

↓ paritaprevīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C8.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BIGUANĪDU GRUPAS PRETHIPERGLIKĒMIJAS LĪDZEKĻI IEKŠĶĪGAI LIETOŠANAI

 

 

 

Metformīns

Exviera +

↓ metformīns

 

0,77

 

 

0,90

 

 

 

NA

Lietojot Exviera +

 

ombitasvīrs/

 

 

(0,71-0,83)

 

 

(0,84-

 

 

 

 

ombitasvīru/

 

Viena 500 mg

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

 

0,97)

 

 

 

 

paritaprevīru/

 

deva

ritonavīrs

↔ dasabuvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

0,95

ritonavīru, vienlaicīgi

 

 

 

 

0,83

 

 

0,86

 

 

(0,84-

lietota metformīna

 

 

 

 

(0,74-0,93)

 

 

(0,78-0,94)

 

1,07)

devas pielāgošana nav

 

 

 

0,92

 

 

1,01

 

 

1,01

nepieciešama.

 

 

ombitasvīrs

 

(0,87-0,98)

 

 

(0,97-1,05)

 

(0,98-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,04)

 

 

 

 

 

 

0,63

 

 

0,80

 

 

1,22

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

 

(0,44-0,91)

 

 

(0,61-1,03)

 

(1,13-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,31)

 

 

 

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amlodipīns

Exviera +

 

1,26

 

 

2,57

 

 

 

N/A

Amlodipīna

devu

 

ombitasvīrs/

amlodipīns

 

(1,11-1,44)

 

 

(2,31-2,86)

 

 

 

jāsamazina

par 50%

Viena 5 mg

paritaprevīrs/

 

1,05

 

 

1,01

 

0,95

un

jāveic

pacienta

deva

ritonavīrs

dasabuvīrs

 

(0,97-1,14)

 

 

(0,96-1,06)

(0,89-1,01)

novērošanu

attiecībā

Mehānisms:

 

 

1,00

 

 

1,00

 

1,00

uz klīnisko iedarbību.

 

ombitasvīrs

 

(0,95-1,06)

 

 

(0,97-1,04)

(0,97-1,04)

 

 

 

ritonavīrs

 

 

0,77

 

 

0,78

 

0,88

 

 

 

inhibē

 

paritaprevīrs

 

(0,64-0,94)

 

 

(0,68-0,88)

(0,80-0,95)

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Etinilestradiol

Exviera +

1,16

 

 

1,06

 

 

1,12

Etinilestradiolu

s/

ombitasvīrs/

etinilestradiols

(0,90-1,50)

 

 

(0,96-1,17)

 

(0,94-1,

saturoši

perorālie

norgestimāts

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33)

kontracepcijas līdzekļi

 

ritonavīrs

 

 

 

Norgestimāta metabolīti:

 

 

 

ir

kontrindicēti (skatīt

0,035/0,25 mg

 

2,26

 

 

2,54

 

 

2,93

4.3. apakšpunktu).

vienu reizi

 

norgestrels

(1,91-2,67)

 

 

(2,09-3,09)

 

(2,39-3,

 

 

 

dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

57)

 

 

 

Mehānisms:

 

2,01

 

 

2,60

 

 

3,11

 

 

 

 

norelgestromī

(1,77-2,29)

 

 

(2,30-2,95)

 

(2,51-3,

 

 

 

iespējams,

 

ns

 

 

 

 

 

 

 

85)

 

 

 

paritaprevīrs,

 

0,51

 

 

0,48

 

 

0,53

 

 

 

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

 

AUC

 

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīrs un

 

 

dasabuvīrs

(0,22-1,18)

(0,23-1,02)

 

(0,30-0,

 

 

 

 

dasabuvīrs var

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95)

 

 

 

 

inhibēt UGT.

 

 

1,05

0,97

 

 

1,00

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīrs

(0,81-1,35)

(0,81-1,15)

 

(0,88-1,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12)

 

 

 

 

 

 

 

0,70

0,66

 

 

0,87

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

(0,40-1,21)

(0,42-1,04)

 

(0,67-1,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

14)

 

 

 

 

Noretindrons

Exviera +

0,83

0,91

 

 

0,85

Ne noretindrona,

ne

(tikai

ombitasvīrs/

noretindrons

(0,69-1,01)

(0,76-1,09)

 

(0,64-1,

Exviera +

 

 

 

progestīnu

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

 

 

13)

ombitasvīra/

 

 

saturošas

ritonavīrs

1,01

0,96

 

 

0,95

paritaprevīra/

 

zāles)

 

 

dasabuvīrs

(0,90-1,14)

(0,85-1,09)

 

(0,80-1,

ritanovīra

 

devas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

13)

pielāgošana

 

nav

0,35 mg vienu

 

 

1,00

0,99

 

 

0,97

nepieciešama.

 

reizi dienā

 

 

ombitasvīrs

(0,93-1,08)

(0,94-1,04)

 

(0,90-1,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

03)

 

 

 

 

 

 

 

1,24

1,23

 

 

1,43

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

(0,95-1,62)

(0,96-1,57)

 

(1,13-1,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

80)

 

 

 

 

DIURĒTISKIE

LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Furosemīds

Exviera +

1,42

1,08

 

 

N/A

Nepieciešama

 

 

ombitasvīrs/

furosemīds

(1,17-1,72)

(1,00-1,17)

 

 

pacientu

novērošanu

Viena 20 mg

paritaprevīrs/

1,12

1,09

 

 

1,06

attiecībā

uz

klīnisko

deva

ritonavīrs

dasabuvīrs

(0,96-1,31)

(0,96-1,23)

 

(0,98-1,

iedarbību;

 

var

būt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

14)

nepieciešama

 

Mehānisms:

 

 

1,14

1,07

 

 

1,12

furosemīda

devas

iespējams,

 

 

ombitasvīrs

(1,03-1,26)

(1,01-1,12)

 

(1,08-1,

samazināšana

 

paritaprevīrs,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

16)

par 50%.

 

 

 

ombitasvīrs un

 

 

0,93

0,92

 

 

1,26

 

 

 

 

dasabuvīrs var

 

 

paritaprevīrs

(0,63-1,36)

(0,70-1,21)

 

(1,16-1,

Exviera +

 

 

 

izraisīt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

38)

ombitasvīra/

 

 

UGT1A1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīra/

 

inhibīciju.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritanovīra

 

devas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pielāgošana

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nepieciešama.

 

CHV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sofosbuvīrs

Exviera +

 

↑ sofosbuvīrs

 

1,61

 

2,12

 

 

NA

Lietojot Exviera +

 

 

ombitasvīrs/

 

 

 

(1,38-1,88)

 

(1,91-

 

 

 

ombitasvīru/

 

 

400 mg

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

2,37)

 

 

 

paritaprevīru/

 

vienreiz dienā

ritonavīrs

 

GS-331007

 

1,02

 

1,27

 

 

NA

ritonavīru, vienlaicīgi

 

 

 

 

 

(0,90-1,16)

 

(1,14-

 

 

 

lietota sofosbuvīra

 

Mehānisms:

 

 

 

 

 

 

1,42)

 

 

 

devas pielāgošana

 

paritaprevīrs,

 

 

↔ dasabuvīrs

 

1,09

 

1,02

 

0,85

nav nepieciešama.

 

ritonavīrs un

 

 

 

 

(0,98-1,22)

 

(0,95-

 

(0,76-0,95)

 

 

 

 

dasabuvīrs

 

 

 

 

 

 

1,10)

 

 

 

 

 

 

 

inhibē

 

 

↔ ombitasvīrs

 

0,93

 

0,93

 

0,92

 

 

 

 

BCRP un P-gp

 

 

 

 

(0,84-1,03)

 

(0,87-

 

(0,88-0,96)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,99)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,81

 

0,85

 

0,82

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

 

(0,65-1,01)

 

(0,71-

 

(0,67-1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,01)

 

 

 

 

 

 

 

ĀRSTNIECĪBAS AUGU PREPARĀTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Divšķautņu

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

 

 

 

Vienlaicīga lietošana

asinszāle

ombitasvīrs/

 

 

 

 

 

 

 

 

ir kontrindicēta (skatīt

(Hypericum

paritaprevīrs/

↓ dasasvīrs

 

 

 

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

 

perforatum)

ritonavīrs

↓ ombitasvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ paritaprevīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

 

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mehānisms:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

divšķautņu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asinszāle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inducē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: PROTEĀZES INHIBITORI

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārējo informāciju par ārstēšanu pacientiem ar HIV blakusinfekciju, tai skaitā informācija par iespējamām pretvīrusa

 

shēmām, kuras var lietot skatīt 4.4. apakšpunktā (Pacientu ārstēšana ar HIV blakusinfekciju) un

 

 

 

 

 

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra zāļu aprakstā.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavīrs

Exviera +

0,91

1,01

0,90

Ieteicamā

atazanavīra

 

ombitasvīrs/

atazanavīrs

(0,84-0,99)

(0,93-1,10)

(0,81-1,01

deva,

lietojot

ar

300 mg vienu

paritaprevīrs/

 

 

 

)

Exviera

 

 

 

un

reizi dienā

ritonavīrs

0,83

0,82

0,79

ombitasvīru/

 

 

(lietots tajā

 

dasabuvīrs

(0,71-0,94)

(0,71-0,94)

(0,66-0,94

paritaprevīru/

 

 

pašā laikā)

 

 

 

 

)

ritonavīru

 

 

bez

 

 

0,77

0,83

0,89

ritonavīra,

ir

300 mg.

 

 

ombitasvīrs

(0,70-0,85)

(0,74-0,94)

(0,78-1,02

Atazanavīrs

jālieto

Mehānisms:

 

 

 

 

)

vienlaicīgi ar Exviera

atazanavīra

 

1,46

1,94

3,26

un

 

 

 

 

izraisīta

 

paritaprevīrs

(1,06-1,99)

(1,34-2,81)

(2,06-5,16

ombitasvīru/paritapre

OATP inhibīci

 

 

 

 

)

vīru/ritonavīru.

 

ja par

 

 

 

 

 

 

Ritanovīra deva

 

palielināt

 

 

 

 

 

 

ombitasvīra/

 

 

paritaprevīra

 

 

 

 

 

 

paritaprevīra/

 

 

iedarbības

 

 

 

 

 

 

ritonavīra

 

 

 

intensitāti.

 

 

 

 

 

 

kombinācijā

izraisīs

Atazanavīrs/

Exviera +

1,02

1,19

1,68

atazanovīra

 

 

ritonavīrs

ombitasvīrs/

atazanavīrs

(0,92-1,13)

(1,11-1,28)

(1,44-1,95

farmakokinētikas

 

 

paritaprevīrs/

 

 

 

)

paātrināšanos.

 

300/100 mg

ritonavīrs

0,81

0,81

0,80

Exviera +

 

 

 

vienu reizi

 

dasabuvīrs

(0,73-0,91)

(0,71-0,92)

(0,65-0,98

 

 

 

dienā

 

 

 

 

)

ombitasvīra/

 

 

(lietojot

 

0,83

0,90

1,00

paritaprevīra/

 

 

vakarā)

 

ombitasvīrs

(0,72-0,96)

(0,78-1,02)

(0,89-1,13

ritanovīra

 

devas

 

 

 

 

 

)

pielāgošana

 

nav

Mehānisms:

 

2,19

3,16

11,95

nepieciešama.

 

paritaprevīra

 

paritaprevīrs

(1,61-2,98)

(2,40-4,17)

(8,94-15,9

Atazanavīrs

kopā

ar

iedarbības

 

 

 

 

8)

intensitāti var

 

 

 

 

 

 

ombitasvīra/

 

 

palielināt

 

 

 

 

 

 

paritaprevīra/

 

 

atazanavīra

 

 

 

 

 

 

ritanovīra

 

 

 

izraisīta

 

 

 

 

 

 

kombināciju

izraisa

OATP1B1/B3

 

 

 

 

 

 

bilirubīna

 

līmeņa

inhibīcija un

 

 

 

 

 

 

paaugstināšanos,

 

ritonavīra

 

 

 

 

 

 

sevišķi,

ja

ribavirīns

papilddevas

 

 

 

 

 

 

ietilpst

 

C hepatīta

izraisīta

 

 

 

 

 

 

terapijas shēmā (skatīt

CYP3A

 

 

 

 

 

 

4.4. un

 

 

 

 

inhibīcija.

 

 

 

 

 

 

4.8. apakšpunktu).

 

Darunavīrs

Exviera +

0,92

0,76

0,52

Ieteicamā

darunavīra

 

ombitasvīrs/

darunavīrs

(0,87-0,98)

(0,71-0,82)

(0,47-0,58

deva,

lietojot

ar

800 mg vienu

paritaprevīrs/

 

 

 

)

ombitasvīru/

 

 

reizi dienā

ritonavīrs

1,10

0,94

0,90

paritaprevīru/

 

 

(lietots tajā

 

dasabuvīrs

(0,88-1,37

(0,78-1,14)

(0,76-1,06

ritonavīru

 

 

un

pašā laikā)

 

 

 

 

)

dasabuvīru

 

 

bez

 

 

0,86

0,86

0,87

ritonavīra,

ir

800 mg

 

 

ombitasvīrs

(0,77-0,95)

(0,79-0,94)

(0,82-0,92

(ritanovīra deva

 

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

 

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mehānisms

 

 

 

 

)

ombitasvīra/

 

 

nav zināms

 

1,54

1,29

1,30

paritaprevīra/

 

 

 

paritaprevīrs

(1,14-2,09)

(1,04-1,61)

(1,09-1,54

ritonavīra

 

 

 

 

 

 

 

)

kombinācijā

 

izraisīs

Darunavīrs/

Exviera +

0,87

0,80

0,57

darunavīra

 

 

ritonavīrs

ombitasvīrs/

darunavīrs

(0,79-0,96)

(0,74-0,86)

(0,48-0,67

farmakokinētikas

 

paritaprevīrs/

 

 

 

)

paātrināšanos.

Šādu

600/100 mg

ritonavīrs

0,84

0,73

0,54

shēmu var lietot pie

divas reizes

 

dasabuvīrs

(0,67-1,05)

(0,62-0,86)

(0,49-0,61

nosacījuma,

 

ka

dienā

 

 

 

 

)

nepastāv

 

plaša

 

 

0,76

0,73

0,73

rezistence

 

pret PI

Mehānisms

 

ombitasvīrs

(0,65-0,88)

(0,66-0,80)

(0,64-0,83

(piemēram,

nepastāv

nav zināms

 

 

 

 

)

ar

darunavīra

 

 

 

 

 

 

rezistenci

saistītās

 

 

0,70

0,59

0,83

 

 

paritaprevīrs

(0,43-1,12)

(0,44-0,79)

(0,69-1,01

mutācijas (RAM)

 

 

 

 

 

)

(skatīt

 

 

arī

 

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

Darunavīrs/

Exviera +

0,79

1,34

0,54

ritonavīrs

ombitasvīrs/

darunavīrs

(0,70-0,90)

(1,25-1,43)

(0,48-0,62

Nav

 

ieteicama

 

paritaprevīrs/

 

 

 

)

 

800/100 mg

ritonavīrs

 

 

 

 

darunavīra

lietošana

0,75

0,72

0,65

vienu reizi

 

dasabuvīrs

(0,64-0,88)

(0,64-0,82)

(0,58-0,72

kopā ar ombitasvīru/

dienā

 

 

 

 

)

paritaprevīru/

 

(lietojot

 

 

 

 

 

ritonavīru pacientiem

 

0,87

0,87

0,87

vakarā)

 

ombitasvīrs

(0,82-0,93)

(0,81-0,93)

(0,80-0,95

ar plašu

rezistenci

 

 

 

 

 

)

pret PI.

 

 

Mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,70

0,81

1,59

Exviera +

 

 

nav zināms

 

paritaprevīrs

(0,50-0,99)

(0,60-1,09)

(1,23-2,05

 

 

 

 

 

 

 

)

ombitasvīra/

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīra/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritanovīra

 

devas

 

 

 

 

 

 

 

pielāgošana

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

nepieciešama.

 

Lopinavīrs/

Exviera +

0,87

0,94

1,15

Lopinavīra/

 

 

ritonavīrs

ombitasvīrs/

lopinavīrs

(0,76-0,99)

(0,81-1,10)

(0,93-1,42

ritonavīra

lietošana

 

paritaprevīrs/

 

 

 

)

devās

400/100 mg

400/100 mg

ritonavīrs

0,99

0,93

0,68

divas reizes dienā vai

divas reizes

 

dasabuvīrs

(0,75-1,31)

(0,75-1,15)

(0,57-0,80

800/200 mg

 

vienu

dienā1

 

 

 

 

)

reizi

dienā

ir

 

 

1,14

1,17

1,24

kontrindicēta

ar

Mehānisms:

 

ombitasvīrs

(1,01-1,28)

(1,07-1,28)

(1,14-1,34

dasabuvīru

 

un

lopinavīra un

 

 

 

 

)

ombitasvīru/

 

lielāku

 

2,04

2,17

2,36

paritaprevīru/

 

ritonavīra

 

paritaprevīrs

(1,30-3,20)

(1,63-2,89)

(1,00-5,55

ritonavīru

 

 

devu izraisīta

 

 

 

 

)

paritaprevira

 

CYP3A/efluks

 

 

 

 

 

 

iedarbības

 

 

a

 

 

 

 

 

 

palielināšanās dēļ

transportvielu

 

 

 

 

 

 

(skatīt ombitasvīra/

inhibīcija var

 

 

 

 

 

 

paritaprevīra/

 

palielināt

 

 

 

 

 

 

ritonavīra

 

zāļu

paritaprevīra

 

 

 

 

 

 

aprakstu).

 

 

iedarbības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intensitāti.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: NENUKLEOZĪDU REVERSĀS TRANSKRIPTĀZES INHIBITORI

 

 

Rilpivirīns2

Exviera +

2,55

3,25

3,62

Vienlaicīga

Exviera

 

ombitasvīrs/

rilpivirins

(2,08-3,12)

(2,80-3,77)

(3,12-4,21

un ombitasvīra/

25 mg vienu

paritaprevīrs/

 

 

 

)

paritaprevīra/

 

reizi dienā,

ritonavīrs

1,18

1,17

1,10

ritonavīra

lietošana

lietojot no rīta

 

dasabuvīrs

(1,02-1,37)

(0,99-1,38)

(0,89-1,37

kopā

ar

rilpivirīnu

kopā ar

 

 

 

 

)

vienu

reizi

dienā var

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

 

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ēdienu2

 

1,11

1,09

1,05

tikt

apsvērta

tikai

 

 

ombitasvīrs

(1,02-1,20)

(1,04-1,14)

(1,01-1,08

pacientiem

 

bez

Mehānisms:

 

 

 

 

)

QT intervāla

 

 

ritonavīrs

 

1,30

1,23

0,95

pagarināšanās,

ja

inhibē

 

paritaprevīrs

(0,94-1,81)

(0,93-1,64)

(0,84-1,07

vienlaicīgi

 

netiek

CYP3A.

 

 

 

 

)

lietotas

zāles,

kas

 

 

 

 

 

 

 

izraisa

QT intervāla

 

 

 

 

 

 

 

pagarināšanos. Ja šāda

 

 

 

 

 

 

 

kombinācija

 

tiek

 

 

 

 

 

 

 

lietota,

nepieciešama

 

 

 

 

 

 

 

atkārtota

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EKG kontrole

(skatīt

 

 

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīra/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīra/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritanovīra

 

devas

 

 

 

 

 

 

 

pielāgošana

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

nepieciešama.

 

Efavirenzs/

Exviera +

Efavirenza (enzīma induktora) vienlaicīgas lietošanas shēmas

Vienlaicīga

lietošana

emtricitabīns/

ombitasvīrs/

ar paritaprevīru/ritonavīru + dasabuvīru izraisīja

ar

efavireza

saturošu

tenofovīra

paritaprevīrs/

ALAT līmeņa paaugstināšanos, un tādēļ pētījums tika

shēmu ir kontrindicēta

diso-

ritonavīrs

 

pārtraukts priekšlaicīgi.

 

 

(skatīt

 

 

 

proksilfumarāt

 

 

 

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

600/300/200

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mg vienu reizi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dienā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mehānisms:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iespējams,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

efavirenzs var

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inducēt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

enzīmus.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapīns

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

 

Vienlaicīga lietošana

Etravirīns

ombitasvīrs/

 

 

 

 

 

ir kontrindicēta (skatīt

 

paritaprevīrs/

↓ dasabuvīrs

 

 

 

 

4.3. apakšpunktu).

 

ritonavīrs

↓ ombitasvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ paritaprevīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: INTEGRĀZES ĶĒDES PĀRVIETOŠANAS INHIBITORI

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

 

 

AUC

 

 

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dolutegravīrs

Exviera +

 

dolutegravīrs

 

1,22

 

 

1,38

 

1,36

Lietojot kopā ar

 

 

ombitasvīrs/parita

 

 

 

(1,15-1,29)

 

(1,30-1,47)

 

(1,19-1,55)

Exviera +

 

50 mg vienu

prevīrs/ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīru/paritapre

 

↔ dasabuvīrs

 

1,01

 

 

0,98

 

0,92

reizi dienā

 

 

 

 

(0,92-1,11)

 

 

(0,92-1,05)

 

(0,85-0,99)

vīru/ritonavīru,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dolutegravīra deva

Mehānisms:

 

 

↔ ombitasvīrs

 

0,96

 

 

0,95

 

0,92

nav jāpielāgo.

 

iespējams,

 

 

 

 

(0,89-1,03)

 

 

(0,90-1,00)

 

(0,87-0,98)

 

 

tāpēc, ka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,89

 

 

 

0,84

 

0,66

 

 

paritaprevīrs,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

 

(0,69-1,14)

 

 

 

(0,67-1,04)

 

(0,59-0,75)

 

 

dasabuvīrs un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UGT1A1, bet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raltegravīrs

Exviera +

 

2,33

 

 

2,34

 

 

2,00

Raltegravīra

vai

 

ombitasvīrs/

raltegravīrs

(1,66-3,27)

 

(1,70-3,24)

 

 

(1,17-3,42

Exviera +

 

400 mg divas

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

)

ombitasvīra/

 

reizes dienā

ritonavīrs

Vienlaicīgas lietošanas laikā netika novērotas klīniski būtiskas

paritaprevīra/

 

 

 

 

dasabuvīra, paritaprevīra un ombitasvīra iedarbības izmaiņas

ritanovīra

devas

Mehānisms:

 

 

(pamatojoties uz vēsturisko datu salīdzinājumu).

pielāgošana

nav

paritaprevīrs,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nepieciešama.

 

ombitasvīrs un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

desabuvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UGT1A1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI:

NUKLEOZĪDU INHIBITORI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abakavīrs/

Exviera +

 

↔ abakavīrs

 

0,87

 

0,94

 

 

 

NP

Lietojot kopā ar

 

lamivudīns

ombitasvīrs/

 

 

 

(0,78-0,98)

 

(0,90-0,99)

 

 

 

 

Exviera +

 

 

paritaprevīrs/

 

↓ lamivudīns

 

0,78

 

0,88

 

1,29

ombitasvīru/paritapre

600/300 mg

ritonavīrs

 

 

 

(0,72-0,84)

 

(0,82-0,93)

 

(1,05-1,58)

vīru/ritonavīru,

 

vienu reizi

 

 

↔ dasabuvīrs

 

0,94

 

0,91

 

0,95

abakavīra vai

 

dienā

 

 

 

 

(0,86-1,03)

 

(0,86-0,96)

 

(0,88-1,02)

lamivudīna deva nav

 

 

 

↔ ombitasvīrs

 

0,82

 

0,91

 

0,92

jāpielāgo.

 

 

 

 

 

 

(0,76-0,89)

 

(0,87-0,95)

 

(0,88-0,96)

 

 

 

 

 

 

0,84

 

0,82

 

0,73

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

 

(0,69-1,02)

 

(0,70-0,97)

 

(0,63-0,85)

 

 

Emtricitabīns/

Exviera +

 

1,05

 

1,07

 

1,09

Ne emtricitabīna/

tenofovīrs

ombitasvīrs/

emtricitabīns

(1,00-1,12)

 

(1,00-1,14)

 

(1,01-1,17)

tenofovīra,

ne

200 mg vienu

paritaprevīrs/

1,07

 

1,13

 

1,24

Exviera +

 

reizi dienā/

ritonavīrs

tenofovīrs

(0,93-1,24)

 

(1,07-1,20)

 

(1,13-1,36)

ombitasvīra/

 

300 mg vienu

 

 

0,85

 

0,85

 

0,85

paritaprevīra/

 

reizi dienā

 

 

dasabuvīrs

(0,74-0,98)

 

(0,75-0,96)

 

(0,73-0,98)

ritanovīra

devas

 

 

 

0,89

 

0,99

 

0,97

pielāgošana

nav

 

 

 

ombitasvīrs

(0,81-0,97)

 

(0,93-1,05)

 

(0,90-1,04)

nepieciešama.

 

 

 

 

0,68

 

0,84

 

1,06

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

(0,42-1,11)

 

(0,59-1,17)

 

(0,83-1,35)

 

 

HMG CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rosuvastatīns

Exviera +

7,13

 

2,59

 

0,59

Maksimālai

 

5 mg vienu

ombitasvīrs/

rosuvastatīns

(5,11-9,96)

 

(2,09-3,21)

 

(0,51-0,69)

rosuvastatīna

 

reizi dienā

paritaprevīrs/

1,07

 

1,08

 

1,15

diennakts devai

 

 

ritonavīrs

dasabuvīrs

(0,92-1,24)

 

(0,92-1,26)

 

(1,05-1,25)

vajadzētu būt 5 mg

Mehānisms:

 

 

0,92

 

0,89

 

0,88

(skatīt

 

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

 

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

 

ombitasvīrs

(0,82-1,04)

 

(0,83-0,95)

(0,83-0,94)

4.4. apakšpunktu).

 

inhibē

 

1,59

 

1,52

1,43

 

 

 

 

 

 

OATP1B un

 

paritaprevīrs

(1,13-2,23)

 

(1,23-1,90)

(1,22-1,68)

Exviera +

 

 

 

dasabuvīrs,

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīra/

 

 

 

paritaprevīrs

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīra/

 

 

 

un ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

ritanovīra

 

devas

inhibē KVRP.

 

 

 

 

 

 

 

pielāgošana

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

nepieciešama.

 

 

Pravastatīns

Exviera +

1,37

 

1,82

 

N/A

Pravastatīna

 

deva

 

ombitasvīrs/

pravastatīns

(1,11-1,69)

 

(1,60-2,08)

 

 

jāsamazina par 50 %.

10 mg vienu

paritaprevīrs/

1,00

 

0,96

1,03

 

 

 

 

 

 

reizi dienā

ritonavīrs

dasabuvīrs

(0,87-1,14)

 

(0,85-1,09)

(0,91-1,15)

Exviera +

 

 

 

 

 

0,95

 

0,94

0,94

ombitasvīra/

 

 

 

Mehānisms:

 

ombitasvīrs

(0,89-1,02)

 

(0,89-0,99)

(0,89-0,99)

paritaprevīra/

 

 

 

paritaprevīrs

 

0,96

 

1,13

1,39

ritanovīra

 

devas

inhibē

 

paritaprevīrs

(0,69-1,32)

 

(0,92-1,38)

(1,21-1,59)

pielāgošana

 

nav

OATP1B1.

 

 

 

 

 

 

 

nepieciešama.

 

 

Fluvastatīns

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

 

Nav ieteicams lietot

 

 

ombitasvīrs/

 

 

 

 

 

 

vienlaicīgi ar

 

 

 

Mehānisms:

paritaprevīrs/

↑ fluvastatīns

 

 

 

 

 

fluvastatīnu un

 

 

paritaprevīrs

ritonavīrs

↑ pitavastatīns

 

 

 

 

 

pitavastatīnu (skatīt

 

inhibē

 

↔ dasabuvīrs

 

 

 

 

 

4.4. apakšpunktu).

 

OATP1B/

 

↔ ombitasvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KVRP

 

↔ paritaprevīrs

 

 

 

 

 

Terapijas laikā

 

 

Pitavastatīns

 

 

 

 

 

 

 

ieteicams pārtraukt

 

 

 

 

 

 

 

 

fluvastatīna un

 

 

Mehānisms:

 

 

 

 

 

 

 

pitavastatīna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lietošanu. Ja terapijas

paritaprevīrs

 

 

 

 

 

 

 

laikā ir nepieciešama

inhibē

 

 

 

 

 

 

 

statīnu terapija,

 

 

OATP1B.

 

 

 

 

 

 

 

iespējama

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pravastatīna vai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rosuvastatīna devas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

samazināšana.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīra/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīra/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritanovīra devas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pielāgošana nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nepieciešama.

 

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciklosporīns

Exviera +

1,01

 

5,82

 

15,8

Uzsākot

 

lietošanu

 

ombitasvīrs/

ciklosporīns

(0,85-1,20)

(4,73-7,14)

 

vienlaicīgi ar Exviera

30 mg vienu

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

8,09)

un ombitasvīru/

 

reizi dienā3

ritonavīrs

0,66

 

0,70

 

0,76

paritaprevīru/

 

 

Mehānisms:

 

dasabuvīrs

(0,58-0,75)

(0,65-0,76)

 

(0,71-0,8

ritonavīru,

 

jālieto

 

 

 

 

 

 

2)

viena

piektā

daļa

no

ciklosporīnu

 

0,99

 

1,08

 

1,15

kopējās

ciklosporīna

ietekmē

 

ombitasvīrs

(0,92-1,07)

(1,05-1,11)

 

(1,08-1,2

dienas

devas

vienu

ritonavīra

 

 

 

 

 

 

3)

reizi

dienā

kopā

ar

izraisīta

 

1,44

 

1,72

 

1,85

ombitasvīru/

 

 

 

CYP3A4

 

paritaprevīrs

(1,16-1,78)

(1,49-1,99)

 

(1,58-2,1

paritaprevīru/

 

 

inhibīcija, un

 

 

 

 

 

 

8)

ritonavīru.

 

veikt

paritaprevīra

 

 

 

 

 

 

 

Nepieciešams

iedarbības

 

 

 

 

 

 

 

ciklosporīna

 

līmeņa

intensitāte var

 

 

 

 

 

 

 

kontroli

un

pēc

palielināties

 

 

 

 

 

 

 

nepieciešamības

 

ciklosporīna

 

 

 

 

 

 

 

pielāgot

devu

un/vai

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

izraisītas

 

 

 

 

 

intervālus

starp

OATP/KVRP/

 

 

 

 

 

devām.

 

P-gp inhibīcija

 

 

 

 

 

 

 

s dēļ.

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīra/

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīra/

 

 

 

 

 

 

 

ritanovīra

devas

 

 

 

 

 

 

pielāgošana

nav

 

 

 

 

 

 

nepieciešama.

 

Everolims

Exviera +

everolims

4,74

27,12

16,1

Everolimu nav

 

 

ombitasvīrs/

 

(4,29-, 5,25)

(24,5,- 30,1)

(14,5 -

ieteicams lietot kopā

Viena 0,75 mg

paritaprevīrs/

 

 

 

17,9)4

ar Exviera un

 

ritonavīrs

1,03

1,08

1,14

ombitasvīru/

 

deva

 

 

dasabuvīrs

(0,90 - 1,18)

(0,98 - 1,20)

(1,05 -

paritaprevīru/

 

 

 

 

Mehānisms:

 

 

 

 

1,23)

ritonavīru būtiskas

 

 

 

 

 

everolimus iedarbības

Everolima

 

0,99

1,02

1,02

palstiprināšanās dēļ,

darbību

 

ombitasvīrs

(0,95 - 1,03)

(0,99 - 1,05)

(0,99 -

jo nevar atbilstoši

ietekmē

 

 

 

 

1,06)

pielāgot devas ar

ritonavīra

 

1,22

1,26

1,06

pieejamiem devas

izraisīta

 

paritaprevīrs

(1,03 - 1,43)

(1,07 - 1,49)

(0,97 -

stiprumiem.

 

CYP3A4

 

 

 

 

1,16)

 

 

inhibīcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirolims

Exviera +

↑ Sirolims

6,40

38,0

19,6

Sirolimu nav

 

 

ombitasvīrs/

 

(5,34 - 7,68)

(31,5 – 45,8)

(16,7 –

ieteicams lietot

 

Viena 0,5 mg

paritaprevīrs/

 

 

 

22,9)6

vienlaicīgi ar Exviera

ritonavīrs

1,04

1,07

1,13

un ombitasvīru/

 

deva5

 

 

paritaprevīru/

 

 

 

dasabuvīrs

(0,89-1,22)

(0,95-1,22)

(1,01-

 

Mehānisms:

 

 

 

 

1,25)

ritonavīru, ja vien

 

1,03

1,02

1,05

ieguvums

 

Sirolima

 

ombitasvīrs

(0,93-1,15)

(0,96-1,09)

(0,98-

nepārsniedz risku

darbību

 

 

 

 

1,12)

(skatīt

 

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

ietekmē

 

1,18

1,19

1,16

4.4. apakšpunktu).

ritonavīra

 

paritaprevīrs

(0,91-1,54)

(0,97-1,46)

(1,00-

Ja sirolimu lieto kopā

izraisīta

 

 

 

 

1,34)

ar Exviera un

CYP3A4

 

 

 

 

 

ombitasvīru/

inhibīcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīru/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavīru, sirolimu

 

 

 

 

 

 

0,2 mg lietot divas

 

 

 

 

 

 

reizes nedēļā (katru 3.

 

 

 

 

 

 

vai 4. dienu, ik nedēļu

 

 

 

 

 

 

vienās un tajās pašās

 

 

 

 

 

 

divās nedēļas dienās).

 

 

 

 

 

 

Sirolimus

 

 

 

 

 

 

koncentrācija asinīs ir

 

 

 

 

 

 

jāpārbauda reizi 4

 

 

 

 

 

 

līdz 7 dienās līdz 3

 

 

 

 

 

 

secīgās analīzes ir

 

 

 

 

 

 

uzrādījušas stabilu

 

 

 

 

 

 

sirolima minimālo

 

 

 

 

 

 

koncentrāciju.

 

 

 

 

 

 

5 dienas pēc Exviera

 

 

 

 

 

 

un ombitasvīra/

 

 

 

 

 

 

paritaprevīru/

 

 

 

 

 

 

ritonavīru terapijas

 

 

 

 

 

 

pabeigšanas, jāatsāk

 

 

 

 

 

 

tādas pašas sirolima

 

 

 

 

 

 

devas un dozēšanas

 

 

 

 

 

 

biežumu kādas tās

 

 

 

 

 

 

bija pirms Exviera un

 

 

 

 

 

 

ombitasvīru/

 

 

 

 

 

 

paritaprevīru/

 

 

 

 

 

 

ritonavīru terapijas,

 

 

 

 

 

 

līdztekus ar ierasto

 

 

 

 

 

 

sirolima

 

 

 

 

 

 

koncentrāciju asinīs

 

 

 

 

 

 

uzraudzību.

Takrolīms

Exviera +

3,99

57,1

16,6

Takrolimu nav

 

ombitasvīrs/

takrolīms

(3,21-4,97)

(45,5-71,7)

(13,0-21,

ieteicams lietot

Viena 2 mg

paritaprevīrs/

 

 

 

2)

vienlaicīgi ar Exviera

deva7

ritonavīrs

0,85

0,90

1,01

un

Mehānisms:

 

dasabuvīrs

(0,73-0,98)

(0,80-1,02)

(0,91-1,1

ombitasvīru/paritapre

 

 

 

 

1)

vīru/ritonavīru, ja

takrolīma

 

0,93

0,94

0,94

vien ieguvums

darbību

 

ombitasvīrs

(0,88-0,99)

(0,89-0,98)

(0,91-0,9

nepārsniedz risku

ietekmē

 

 

 

 

6)

(skatīt

ritonavīra

 

0,57

0,66

0,73

4.4. apakšpunktu).

izraisīta

 

paritaprevīrs

(0,42-0,78)

(0,54-0,81)

(0,66-0,8

Ja takrolimu lieto

CYP3A4

 

 

 

 

0)

vienlaicīgi ar Exviera

inhibīcija.

 

 

 

 

 

un ombitasvīru/

 

 

 

 

 

 

paritaprevīru/

 

 

 

 

 

 

ritonavīru, takrolimu

 

 

 

 

 

 

nedrīkst lietot dienā,

 

 

 

 

 

 

kad tiek sākta Exviera

 

 

 

 

 

 

un

 

 

 

 

 

 

ombitasvīra/paritapre

 

 

 

 

 

 

vīra/ritonavīra

Zāles/

 

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

 

Ctrough

 

Klīniskie komentāri

Iespējamais

 

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

 

AR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lietošana. Sākot no

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nākamās dienas pēc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tam, kad sākta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīra/paritapre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vīra/ritonavīra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lietošana, takrolimu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atsāk lietot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

samazinātā devā,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pamatojoties uz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

takrolīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koncentrāciju asinīs.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Takrolima ieteicamā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deva ir 0,5 mg ik pēc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7 dienām.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sākot lietot Exviera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un ombitasvīru/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīru/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavīru, jāuzrauga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

takrolima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koncentrācija asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un pēc vajadzības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jāpielāgo šo zāļu deva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un/vai lietošanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

biežums. Pabeidzot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lietot Exviera un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīru/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīru/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavīru, atbilstošu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

takrolima devu un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lietošanas biežumu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nosaka, pamatojoties

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uz takrolima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koncentrāciju asinīs

DZELZS HELĀTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Deferaziroks

 

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

 

 

 

Deferaziroks

 

var

 

 

ombitasvīrs/

↑dasabuvīrs

 

 

 

 

 

 

 

paaugstināt

dasabuvīra

 

 

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

 

 

 

iedarbību

un

tas

ir

 

 

ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

jālieto ar piesardzību.

ZĀLES MULTIPLĀS SKLEROZES ĀRSTĒŠANAI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teriflunomīds

 

Exviera +

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

 

 

 

Teriflunomīds

var

 

 

ombitasvīrs/

↑dasabuvīrs

 

 

 

 

 

 

 

paaugstināt

 

 

 

 

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvīra

iedarbību

 

 

ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

un tas ir jālieto ar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

piesardzību.

 

 

OPIOĪDI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metadons

 

Exviera +

1,04

 

1,05

 

0,94

 

Ne metadona,

ne

 

 

ombitasvīrs/

R-metadons

(0,98-1,11)

 

(0,98-1,11)

 

(0,87-1,01)

 

Exviera +

 

 

 

20–120 mg

 

paritaprevīrs/

0,99

 

0,99

 

0,86

 

ombitasvīra/

 

 

vienu reizi

 

ritonavīrs

S-metadons

(0,91-1,08)

 

(0,89-1,09)

 

(0,76-0,96)

 

paritaprevīra/

 

dienā5

 

 

 

 

 

 

 

 

ritanovīra

 

devas

 

 

 

ombitasvīrs/paritaprevīrs un dasabuvīrs (pamatojoties uz

 

pielāgošana

 

nav

 

 

 

krustenisko pētījumu salīdzinājumu)

 

 

 

nepieciešama.

 

Buprenorfīns/

 

Exviera +

2,18

 

2,07

 

3,12

 

Ne buprenorfīna/

 

naloksons

 

ombitasvīrs/

buprenorfīns

(1,78-2,68)

 

(1,78-2,40)

 

(2,29-4,27)

 

naloksona,

 

ne

 

 

paritaprevīrs/

2,07

 

1,84

 

2,10

 

Exviera +

 

 

 

4-24 mg/

 

ritonavīrs

norbuprenorfī

(1,42-3,01)

(1,30-2,60)

 

(1,49-2,97)

 

ombitasvīra/

 

 

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

 

AUC

 

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1-6 mg vienu

 

 

ns

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīra/

 

reizi dienā5

 

 

1,18

1,28

 

 

 

N/A

ritanovīra

devas

 

 

 

naloksons

(0,81-1,73)

(0,92-1,79)

 

 

 

 

pielāgošana

nav

Mehānisms:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nepieciešama.

 

ritonavīrs

 

 

ombitasvīrs/paritaprevīrs un dasabuvīrs (pamatojoties uz

 

 

inhibē

 

 

krustenisko pētījumu salīdzinājumu)

 

 

 

 

CYP3A4, un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīrs,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvīrs un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibē UGT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MIORELAKSANTI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Karisoprodols

Exviera +

 

 

0,54

 

0,62

 

 

 

NP

Karisoprodola devas

viena 250 mg

ombitasvīrs/

 

Karisoprodols

 

(0,47-0,63)

 

(0,55-

 

 

 

 

nav pielāgošana nav

deva

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

0,70)

 

 

 

 

nepieciešama, deva

 

ritonavīrs

 

↔ dasabuvīrs

 

0,96

 

1,02

 

 

1,00

jāpalielina atbilstoši

Mehānisms:

 

 

 

 

(0,91-1,01)

 

(0,97-

 

 

(0,92-1,10)

klīniskajām

 

ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

1,07)

 

 

 

 

indikācijām.

 

inducē

 

 

↔ ombitasvīrs

 

0,98

 

0,95

 

 

0,96

 

 

CYP2C19

 

 

 

 

(0,92-1,04)

 

(0,92-

 

 

(0,92-0,99)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,88

 

0,96

 

 

1,14

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

 

(0,75-1,03)

 

(0,85-

 

 

(1,02-1,27)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,08)

 

 

 

 

 

 

Ciklobenzaprī

Exviera +

 

 

0,68

 

0,60

 

 

 

NP

Ciklobenzaprīna

 

ns

ombitasvīrs/

 

ciklobenzaprīn

 

(0,61-0,75)

 

(0,53-

 

 

 

 

devas nav

 

 

paritaprevīrs/

 

s

 

 

 

0,68)

 

 

 

 

pielāgošana nav

 

Viena 5 mg

ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nepieciešama, deva

 

↔ dasabuvīrs

 

0,98

 

1,01

 

 

1,13

deva

 

 

 

 

 

 

jāpalielina atbilstoši

 

 

 

 

(0,90-1,07)

 

(0,96-

 

 

(1,07-1,18)

 

 

 

 

 

 

 

 

klīniskajām

 

 

 

 

 

 

 

 

1,06)

 

 

 

 

 

Mehānisms:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

indikācijām.

 

 

 

↔ ombitasvīrs

 

0,98

 

1,00

 

 

1,01

 

vājāka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,92-1,04)

 

(0,97-

 

 

(0,98-1,04)

 

 

iedarbība,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,03)

 

 

 

 

 

 

iespējams,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,14

 

1,13

 

 

1,13

 

 

tādēļ, ka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

 

(0,99-1,32)

 

(1,00-

 

 

(1,01-1,25)

 

 

ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,28)

 

 

 

 

 

 

inducē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP1A2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NARKOTISKIE

ANALGĒTISKIE

LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paracetamols

Exviera +

 

 

1,02

 

1,17

 

 

 

NP

Lietojot Exviera +

(lietojot

ombitasvīrs/

 

paracetamols

 

(0,89-1,18)

 

(1,09-

 

 

 

 

ombitasvīru/

 

fiksētu

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

1,26)

 

 

 

 

paritaprevīru/

 

hidrokodona

ritonavīrs

 

↔ dasabuvīrs

 

1,13

 

1,12

 

 

1,16

ritonavīru, vienlaicīgi

un

 

 

 

 

(1,01-1,26)

 

(1,05-

 

 

(1,08-1,25)

lietota paracetamola

paracetamola

 

 

 

 

 

 

1,19)

 

 

 

 

devas pielāgošana

devu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nav nepieciešama.

 

 

↔ ombitasvīrs

 

 

 

0,97

 

 

 

 

Viena 300 mg

 

 

 

 

1,01

 

(0,93-

 

 

0,93

 

 

 

 

 

 

(0,93-1,10)

 

1,02)

 

 

(0,90-0,97)

 

 

deva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,01

 

1,03

 

 

1,10

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

 

(0,80-1,27)

 

(0,89-

 

 

(0,97-1,26)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,18)

 

 

 

 

 

 

Hidrokodons

Exviera +

 

↑ hidrokodons

 

1,27

 

1,90

 

 

 

NA

Lietojot Exviera +

(lietojot

ombitasvīrs/

 

 

 

(1,14-1,40)

 

(1,72-

 

 

 

 

ombitasvīru/

 

fiksētu

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

2,10)

 

 

 

 

paritaprevīru/

 

hidrokodona

ritonavīrs

 

Dasabuvīra, ombitasvīra un paritaprevīra iedarbības pārmaiņas

ritonavīru, jāapsver

un

 

 

atbilst tām, kas jau aprakstītas saistībā ar paracetamolu.

hidrokodona devas

paracetamola

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

samazināšana par

devu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50% un/vai klīniska

Zāles/

LIETOTS

 

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viena 5 mg

 

 

 

 

 

 

 

uzraudzība.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mehānisms:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

 

 

 

 

 

 

 

Omeprazols

Exviera +

 

0,62

0,62

N/A

Ja

 

klīniski

 

ombitasvīrs/

 

omeprazols

(0,48-0,80)

(0,51-0,75)

 

nepieciešams,

jālieto

40 mg vienu

paritaprevīrs/

 

1,13

1,08

1,05

lielākas

omeprazola

reizi dienā

ritonavīrs

 

dasabuvīrs

(1,03-1,25)

(0,98-1,20)

(0,93-1,1

devas.

 

 

Mehānisms:

 

 

 

 

 

 

9)

Exviera +

 

 

 

 

 

1,02

1,05

1,04

 

 

ritonavīrs

 

 

 

ombitasvīrs

(0,95-1,09)

(0,98-1,12)

(0,98-1,1

ombitasvīra/

 

inducē

 

 

 

 

 

 

1)

paritaprevīra/

 

CYP2C19.

 

 

 

1,19

1,18

0,92

ritanovīra

 

devas

 

 

 

 

paritaprevīrs

(1,04-1,36)

(1,03-1,37)

(0,76-1,1

pielāgošana

nav

 

 

 

 

 

 

 

2)

nepieciešama.

 

Esomeprazols

Exviera +

 

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

Ja klīniski

 

 

 

ombitasvīrs/

 

 

 

 

 

nepieciešams, jālieto

Lansoprazols

paritaprevīrs/

 

↓ esomeprazols, lansoprazols

 

 

lielākas

 

 

 

ritonavīrs

 

 

 

 

 

esomeprazola/

 

Mehānisms:

 

 

 

 

 

 

 

lansoprazola devas.

ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inducē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C19.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SEDATĪVIE/HIPNOTISKIE LĪDZEKĻI

 

 

 

 

 

 

Zolpidēms

Exviera +

 

0,94

0,95

N/A

Zolpidēma

devas

 

ombitasvīrs/

 

zolpidēms

(0,76-1,16)

(0,74-1,23)

 

pielāgošana

nav

Viena 5 mg

paritaprevīrs/

 

0,93

0,95

0,92

nepieciešama.

 

deva

ritonavīrs

 

dasabuvīrs

(0,84-1,03)

(0,84-1,08)

(0,83-1,0

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1)

 

 

 

 

 

 

1,07

1,03

1,04

ombitasvīra/

 

 

 

 

 

ombitasvīrs

(1,00-1,15)

(1,00-1,07)

(1,00-1,0

paritaprevīra/

 

 

 

 

 

 

 

 

8)

ritanovīra

 

devas

 

 

 

 

0,63

0,68

1,23

pielāgošana

nav

 

 

 

 

paritaprevīrs

(0,46-0,86)

(0,55-0,85)

(1,10-1,3

nepieciešama.

 

 

 

 

 

 

 

 

8)

 

 

 

Diazepāms

Exviera +

 

↓diazepāms

1,18

0,78

NP

Diazepāma devas

 

ombitasvīrs/

 

 

(1,07-1,30)

(0,73-0,82)

pielāgošana nav

 

 

 

 

Viena 2 mg

paritaprevīrs/

 

 

 

 

 

nepieciešama, deva

 

1,10

0,56

NP

deva

ritonavīrs

 

nordiazepāms

(1,03-1,19)

(0,45-0,70)

 

jāpalielina atbilstoši

 

 

 

 

 

 

 

 

klīniskajām

 

 

 

 

 

↔ dasabuvīrs

1,05

1,01

1,05

 

Mehānisms:

 

 

 

indikācijām.

 

 

 

 

 

(0,98-1,13)

(0,94-1,08)

(0,98-

 

ritonavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,12)

 

 

 

inducē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ ombitasvīrs

 

 

0,93

 

 

 

CYP2C19

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,00

0,98

(0,88-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,93-1,08)

(0,93-1,03)

0,98)

 

 

 

 

 

 

 

0,95

0,91

0,92

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevīrs

(0,77-1,18)

(0,78-1,07)

(0,82-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,03)

 

 

 

Alprazolāms

Exviera +

 

1,09

1,34

N/A

Ir ieteicama pacientu

 

ombitasvīrs/

 

alprazolāms

(1,03-1,15)

(1,15-1,55)

 

klīniska

novērošana.

Viena 0,5 mg

paritaprevīrs/

 

0,93

0,98

1,00

Pamatojoties

ar

deva

ritonavīrs

 

dasabuvīrs

(0,83-1,04)

(0,87-1,11)

(0,87-1,1

klīnisko

 

atbildes

Zāles/

LIETOTS

IEDARBĪBA

Cmax

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri

Iespējamais

VIENLAICĪGI

 

 

 

 

 

 

mijiedarbības

AR

 

 

 

 

 

 

mehānisms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5)

reakciju, var

apsvērt

Mehānisms:

 

 

0,98

1,00

0,98

alprazolāma

devas

ritonavīrs

 

 

ombitasvīrs

(0,93-1,04)

(0,96-1,04)

(0,93-1,0

samazināšanu.

 

inhibē

 

 

 

 

 

4)

 

 

CYP3A4.

 

 

0,91

0,96

1,12

Exviera +

 

 

 

 

paritaprevīrs

(0,64-1,31)

(0,73-1,27)

(1,02-1,2

ombitasvīra/

 

 

 

 

 

 

 

3)

paritaprevīra/

 

 

 

 

 

 

 

 

ritanovīra

devas

 

 

 

 

 

 

 

pielāgošana

nav

 

 

 

 

 

 

 

nepieciešama.

 

VAIROGDZIEDZERA HORMONI

 

 

 

 

 

Levotiroksīns

Exviera +

 

Nav pētīts. Paredzams:

 

 

Var būt nepieciešama

 

ombitasvīrs/

 

 

 

 

 

klīniskā novērošana

Mehānisms:

paritaprevīrs/

 

↑ levotiroksīns

 

 

 

un levotiroksīna

paritaprevīrs,

ritonavīrs

 

 

 

 

 

devas pielāgošana.

ombitasvīrs un

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibē

 

 

 

 

 

 

 

 

UGT1A1.

 

 

 

 

 

 

 

 

1.Lopinavīrs/ritonavīrs 800/200 mg vienu reizi dienā (vakarā) ir lietots arī kopā ar dasabuvīru un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Ietekme uz tiešās iedarbības pretvīrusu līdzekļu un lopinavīra Cmax un AUC bija līdzīga tai, kas novērota, lietojot lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā kopā ar dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru gadījumā.

2.Pētījumā rilpivirīns tika lietots arī kopā ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru vakarā kopā ar ēdienu un četras stundas pēc vakariņām. Ietekme uz rilpivirīna iedarbības intensitāti bija līdzīga tai, kas novērota pēc rilpivirīna lietošanas no rīta kopā ar ēdienu un Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru.

3.Ciklosporīnu lietojot pa 100 mg monoterapijas veidā un pa 30 mg kopā ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, nepieciešama ciklosporīna devu attiecības normalizēšana ciklosporīna mijiedarbības dēļ ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru.

4.C12= koncentrācija pēc 12 stundām pēc vienas everolima devas.

5.Sirolima 2 mg tika lietots monoterapijā, 0,5 mg lietots kopā ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Nepieciešama sirolima devu attiecības normalizēšana tā mijiedarbības dēļ ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un Exviera.

6.C24= koncentrācija pēc 24 stundām pēc vienas ciklosporīna, takrolima vai sirolima devas.

7.Takrolīmu lietojot pa 2 mg monoterapijas veidā un pa 2 mg kopā ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, nepieciešama takrolīma devu attiecības normalizēšana tā mijiedarbības dēļ ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru.

8.Ziņots par devu normalizēšanas rādītājiem attiecībā uz metadonu, buprenorfīnu un naloksonu.

Piebilde. Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra devas bija sekojošas: ombitasvīrs 25 mg, paritaprevīrs 150 mg, ritonavīrs 100 mg vienu reizi dienā, un dasabuvīrs 400 mg vai 250 mg divas reizes dienā. Dasabuvīra iedarbība ir līdzīga 400 mg formulējumam un 250 mg tabletei. Visos zāļu mijiedarbības pētījumos, izņemot zāļu mijiedarbības pētījumus ar karbamazepīnu, gemfibrozilu, ketokonazolu un sulfometoksazolu/trimetoprimu, tika lietotas vairākkārtīgas Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra devas.

Pediatriskā populācija

Zāļu mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija sievietēm un vīriešiem

Lietojot Exviera kopā ar ribavirīnu, jāievēro ārkārtīga piesardzība, lai izvairītos no nevēlamas grūtniecības pacientēm sievietēm un pacientu vīriešu partnerēm. Visām dzīvnieku sugām, kas tika pakļautas ribavirīna iedarbībai, ir pierādīta būtiska teratogēna un/vai embriotoksiska iedarbība, tādēļ ribavirīns ir kontrindicēts

grūtniecēm un pacientiem vīriešiem, kuri ir grūtnieču partneri. Sīkāku informāciju skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.

Pacientes: sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot ribavirīnu, ja vien viņas ribavirīna terapijas laikā un 4 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi.

Pacienti vīrieši un viņu sieviešu partneres: pacientiem vai viņu reproduktīvā vecuma partnerēm ribavirīna terapijas laikā un 7 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Etinilestradiols ir kontrindicēts lietošanai kopā ar Exviera (skatīt 4.3. apakšpunktu). Papildus informāciju par specifisku hormonālo kontracepciju skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktā.

Grūtniecība

Dati par Exviera lietošanu grūtniecēm ir ļoti ierobežoti. Pētījumi dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistībā ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no Exviera lietošanas grūtniecības laikā.

Ja ribavirīns tiek lietots vienlaicīgi ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, jāņem vērā kontrindikācijas attiecībā uz ribavirīna lietošanu grūtniecības laikā (skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai dasabuvīrs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Pieejamie farmakokinētikas dati dzīvniekiem liecina par dasabuvīra un tā metabolītu izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā ar krūti barotiem zīdaiņiem ir iespējama zāļu blakusparādību attīstība, jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt Exviera terapiju, ņemot vērā terapijas nozīmīgumu mātei. Pacientiem, kuri saņem ribavirīnu, jāskatās arī ribavirīna zāļu aprakstu.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par dasabuvīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka terapijas laikā ar Exviera kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu ir saņemti ziņojumi par nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Drošuma kopsavilkums ir pamatots ar 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu kopējiem datiem par vairāk nekā 2600 cilvēkiem, kuri saņēma Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar vai bez ribavirīna.

Pacientiem, kuri saņem Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu, visbiežāk ziņotās blakusparādības (vairāk nekā 20% pacientu) bija nogurums un slikta dūša. Procentuālais pacientu skaits, kuri pilnībā pārtrauca ārstēšanos blakusparādību dēļ, bija 0,2% (5/2044) un 4,8% (99/2044) pacientu tika samazināta ribavirīna deva blakusparādību dēļ.

Pacientiem, kuri saņem Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru bez ribavirīna, blakusparādības, kas parasti tiek saistītas ar ribavirīnu (piemēram, slikta dūša, bezmiegs, anēmija) tika novērotas retāk un neviens pētījuma dalībnieks (0/588) pilnībā nepārtrauca ārstēšanu nevēlamu blakusparādību dēļ.

Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijasdrošuma profils bija līdzīgs pacientiem bez aknu cirozes, un ar kompensētu aknu cirozi, izņemot pārejošas hiperbilirubinēmijas palielinātu sastopamības biežumu, kad ribavirīns bija daļa no ārstēšanas shēmas.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

3. tabulā ir uzskaitītas blakusparādības, kuru cēloņasakarība ar dasabuvīra un ombitasvīra/ paritaprevīra/ ritonavīra kombinācijas lietošanu ar ribavirīnu vai bez tā ir vismaz pamatoti iespējama. Vairums 3. tabulā minēto blakusparādību pēc Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra shēmu lietošanas bija 1. smaguma pakāpes.

Blakusparādības norādītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000) vai ļoti reti (<1/10 000).

3. tabula. Ar Exviera novērotās blakusparādības kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru vai ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu

Sastopamības

Exviera un

Exviera un

biežums

ombitasvīrs/paritaprevīrs/

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

 

ritonavīrs un ribavirīns*

 

 

N = 2,044

N = 588

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži

Anēmija

 

Psihiskie traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Bezmiegs

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži

Nieze

 

Bieži

 

Nieze

Reti

Angioedēma

Angioedēma

Vispārēji traucējumi

un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Ļoti bieži

Astēnija

 

 

Nogurums

 

*Dati satur informāciju par visiem pacientiem, kas piedalījās 2. un 3. fāzes klīniskos pētījumos un bija inficēti ar 1. tipa genotipu, tai skaitā pacientiem ar cirozi. Piebilde. Laboratorisko rādītāju novirzes skatīt 4. tabulā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Laboratorisko rādītāju novirzes

Noteiktu laboratorisko rādītāju izmaiņas ir atspoguļotas 4. tabulā. Lai vienkāršotu izklāstu, ir sniegta salīdzinošā tabula; tiešu salīdzinājumu starp pētījumiem izdarīt nav iespējams, jo to dizains ir atšķirīgs.

4. tabula. Noteiktas ārstēšanas rezultātā radušās laboratorisko rādītāju novirzes

 

SAPPHIRE I un II

PEARL II, III un IV

TURQUOISE II

 

 

 

(pacienti ar cirozi)

 

 

 

 

 

Exviera un

Exviera un

Exviera un

Laboratoriskie rādītāji

ombitasvīrs/paritaprev

ombitasvīrs/paritapre

ombitasvīrs/paritaprev

īrs/ritonavīrs +

vīrs/ritonavīrs

īrs/ritonavīrs +

 

 

ribavirīns

12 nedēļas

ribavirīns

 

 

 

 

12 nedēļas

N = 509

12 vai 24 nedēļas

 

N = 770

n (%)

N = 380

 

n (%)

 

n (%)

ALAT

 

 

 

>5-20 x NAR* (3. pakāpe)

6/765 (0,8%)

1/509 (0,2%)

4/380 (1,1%)

 

 

 

 

>20 x NAR (4. pakāpe)

3/765 (0,4%)

2/380 (0,5%)

 

 

 

 

Hemoglobīns

 

 

 

<100-80 g/l (2. pakāpe)

41/765 (5,4%)

30/380 (7,9%)

<80-65 g/l (3. pakāpe)

1/765 (0,1%)

3/380 (0,8%)

<65 g/l (4. pakāpe)

1/380 (0,3%)

Kopējais bilirubīns

 

 

 

>3-10 × NAR (3. pakāpe)

19/765 (2,5%)

2/509 (0,4%)

37/380 (9,7%)

 

 

 

 

>10 × NAR (4. pakāpe)

1/765 (0,1%)

*NAR: Normas augšējā robeža

ALAT līmeņa paaugstināšanās serumā

Saskaņā ar apvienotajiem klīnisko pētījumu rezultātiem par Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu kopa ar ribavirīnu vai bez tā 1% pētījumu dalībnieku pēc terapijas sākšanas AlAT līmenis serumā paaugstinājās vairāk kā 5 reizes virs normas augšējās robežas (NAR). Tā kā šādas paaugstināšanās sastopamības biežums starp sievietēm, kas vienlaicīgi lietoja etinilestradiolu saturošas zāles, bija 26%, šo zāļu lietošana vienlaicīgi ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ir kontrindicēta. AlAT līmeņa paaugstināšanās netika novērota, lietojot cita veida sistēmiskos estrogēnus (piemēram, estradiolu un konjugētos estrogēnus), kas parasti tiek lietoti hormonu aizstājterapijai. AlAT līmeņa paaugstināšanās parasti bija asimptomātiska un attīstījās terapijas pirmo četru nedēļu laikā (vidēji pēc 20 dienām, ar amplitūdu 8– 57 dienas), un vairumā gadījumu izzuda, turpinot terapiju. Divi pacienti, no kuriem viena paciente lietoja etinilestradiolu, pilnībā pārtrauca Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu AlAT līmeņa paaugstināšanās dēļ. Trīs pacienti, no kuriem viena paciente lietoja etinilestradiolu, īslaicīgi pārtrauca Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu uz 1-7 dienām. Vairums šo AlAT līmeņa paaugstināšanās gadījumu bija pārejoši un novērtēti kā saistīti ar Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu. AlAT līmeņa paaugstināšanās parasti nebija saistīta ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos. Aknu ciroze nebija AlAT līmeņa paaugstināšanās riska faktors (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās serumā

Pārejoša bilirubīna (galvenokārt netiešā) līmeņa paaugstināšanās serumā tika novērota pacientiem, kuri saņēma Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu, kas saistīta ar paritaprevīra izraisītu bilirubīna transportvielu OATP1B1/1B3 inhibīciju un ribavirīna inducētu hemolīzi. Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās attīstījās pēc terapijas uzsākšanas, sasniedzot maksimumu 1. pētījuma nedēļā, un parasti izzuda, terapiju turpinot. Bilirubīna līmeņa palielināšanās nebija saistīta ar aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos. Netiešā bilirubīna līmeņa palielināšanās biežums bija mazāks pacientiem, kuri nesaņēma ribavirīnu.

Aknu transplantu recipienti

Kopējais drošuma profils ar CHV inficētiem transplanta recipientiem, kuri lietoja Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombināciju kopā ar ribavirīnu (papildus imūnsupresantiem) bija līdzīgs tam, kāds tika novērots 3. fāzes klīnisko pētījumu dalībniekiem, kurus ārstēja ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu, lai gan dažu blakusparādību sastopamības biežums bija lielāks. 10 pacientiem (29,4%) vismaz vienu reizi pēc pētījuma sākuma novēroja hemoglobīna līmeņa pazemināšanos zem 10 g/dl. Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās dēļ 10 no 34 pacientiem (29,4%) tika mainīta ribavirīna deva un 2,9% (1/34) ribavirīna terapija tika pārtraukta. Ribavirīnu devas pielāgošana neietekmēja standarta mainīgos rādītājus (SMR). Pieciem pacientiem, kuriem tika uzsākta ribavirīna terapija ar sākuma devām 1000-1200 mg dienā, bija nepieciešami eritropoetīni. Pacientiem netika veikta asins pārliešana.

Vienlaicīgi ar HIV/CHV inficēti pacienti

Kopējais drošuma profils vienlaicīgi ar CHV/HIV-1 inficētiem pacientiem bija līdzīgs tam, kādu novēroja ar CHV inficētiem pacientiem. Pārejoša kopējā bilirubīna (galvenokārt netiešā) līmeņa paaugstināšanās >3 x NAR attīstījās 17 (27,0%) pacientiem; no kuriem 15 saņēma atazanavīru. Nevienam pacientam ar hiperbilirubinēmiju vienlaicīgi nenovēroja aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos.

Blakusparādības, par kurām ziņots pēc tirdzniecības uzsākšanas

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi: Ir novērota aknu dekompensācija, aknu mazspēja Exviera ar ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra ar vai bez ribavirīna lietošanas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šo blakusparādību biežums nav zināms.

Pediatriskā populācija

Exviera lietošanas drošums bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav noteikts. Dati nav pieejami.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Vislielākā dokumentētā dasabuvīra reizes deva, ko lietoja veseli brīvprātīgie, bija 2 g. Ar pētāmajām zālēm saistītas blakusparādības vai klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju novirzes netika novērotas. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams veikt pacienta novērošanu attiecībā uz jebkādu blakusparādību vai iedarbības pazīmēm vai simptomiem, lai varētu nekavējoties uzsākt atbilstošu simptomātisku ārstēšanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi. ATĶ kods: J05AX16

Darbības mehānisms

Dasabuvīrs ir CHV NS5B gēna, kas ir būtisks vīrusa genoma replikācijai, kodētās, no RNS atkarīgās RNS polimerāzes nenukleozīdu inhibitors.

Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas vienlaicīga lietošana apvieno trīs tiešas iedarbības pretvīrusu līdzekļus ar atšķirīgu darbības mehānismu un nedublējošiem rezistences profiliem, lai iedarbotos uz CHV vīrusu dažādās tā dzīves stadijās. Farmakoloģiskās īpašības skatīt ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas zāļu aprakstā.

Aktivitāte šūnu kultūrā un bioķīmiskos pētījumos

Dasabuvīra EC50 pret 1.a-H77 un 1.b-Con1 genotipa celmiem CHV replikona šūnu kultūras testos bija attiecīgi 7,7 un 1,8 nM. Dasabuvīra aktivitāte pret replikonu pavājinājās 12-13 reizes 40% cilvēka plazmas klātbūtnē. CHV replikona šūnu kultūras testā dasabuvīra vidējā EC50 pret replikoniem, kas satur NS5B no terapijai nepakļautu 1.a un 1.b genotipa izolātus, bija attiecīgi 0,77 nM (intervāls no 0,4 līdz 2,1 nM; n=11) un 0,46 nM (intervāls no 0,2 līdz 2 nM; n = 10). Bioķīmiskā testā dasabuvīrs inhibēja 1.a un 1.b genotipa polimerāžu izlasi ar vidējo IC50 4,2 nM (intervāls no 2,2 līdz 10,7 nM; n = 7).

Dasabuvīra metabolīta M1 EC50 vērtības pret 1a-H77 un 1b-Con1 celmiem CHV replikona šūnu kultūrās bija attiecīgi 39 un 8 nM, un metabolīta M1 aktivitāte samazinājās 3-4 reizes 40% cilvēka plazmas klātbūtnē. Bioķīmiskajos testos dasabuvīrs bija mazāk aktīvs pret 2a, 2b, 3a un 4a genotipa CHV NS5B polimerāzēm (EK50 vērtības bija no 900 nM līdz > 20 µM).

Rezistence

Šūnu kultūra

Šūnu kultūrā atlasītā vai 2.b un 3. fāzes klīniskajos pētījumos atklātā rezistence pret dasabuvīru, ko nosaka NS5B varianti, fenotipiski tika raksturota attiecīgajos 1.a vai 1.b genotipa replikonos.

1.a genotipa CHV NS5B jutību pret dasabuvīru samazināja C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R un Y561H substitūcijas. 1.a genotipa replikonā dasabuvīra aktivitāti 21 līdz 32 reizes samazināja M414T, S556G vai Y561H substitūcijas, 152 līdz 261 reizi - A553T, G554S vai S556R substitūcijas, bet 1472 un

975 reizes - C316Y un Y448H substitūcijas. G558R un D559G/N tika novērotas kā terapijas izraisītās substitūcijas, taču dasabuvīra aktivitāti pret šiem variantiem nebija iespējams noteikt sliktās replikācijas spējas dēļ. 1.b genotipa CHV NS5B jutību pret dasabuvīru samazināja C316N, C316Y, M414T, Y448H un S556G substitūcijas. 1.b genotipa replikonā dasabuvīra aktivitāti 5 un 11 reizes attiecīgi samazināja C316N un S556G substitūcijas; 46 reizes - M414T vai Y448H, 1569 reizes - C316. Dasabuvīra aktivitāte pilnīgi saglabājās pret replikoniem, kam nukleozīdu saistīšanas centrā bija substitūcija S282T, apakšējā thumb domēnā - substitūcija M423T, bet augšējā thumb domēnā – substitūcijas P495A/S, P496S vai V499A.

Pirmsterapijas CHV substitūcijas/polimorfisma ietekme uz atbildes reakciju

Lai noskaidrotu pirmsterapijas NS3/4A, NS5A vai NS5B substitūciju/polimorfisma saistību ar ieteiktās terapijas shēmas iznākumu, tika veikta apvienotā 2.b un 3. fāzes klīnisko pētījumu datu analīze dalībniekiem ar 1. genotipa CHV infekciju, kuri lietoja dasabuvīru, ombitasvīru un paritaprevīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā.

Šajā analīzē, kas tika veikta vairāk nekā 500 1.a genotipa paraugiem pirms terapijas uzsākšanas, visbiežāk atklātie ar rezistenci saistītie varianti bija M28V (7,4%) NS5A gadījumā un S556G (2,9%) NS5B gadījumā. Q80K variants, lai arī tas ir ļoti bieži sastopams NS3 polimorfisms (41,2% paraugu), atbilst minimālai rezistencei pret paritaprevīru. Ar rezistenci saistītās aminoskābju pozīcijas R155 un D168 NS3 gadījumā pirms terapijas bija sastopamas reti (mazāk nekā 1%). Šajā analīzē, kas tika veikta par vairāk nekā 200 1.b genotipa paraugiem pirms terapijas uzsākšanas, visbiežāk novērotie ar rezistenci saistītie varianti bija Y93H (7,5%) NS5A gadījumā, kā arī C316N (17,0%) un S556G (15%) NS5B gadījumā Tā kā, lietojot ieteicamās terapijas shēmas, neveiksmīgas pretvīrusu terapijas biežums ar 1.a un 1.b genotipa

CHV inficētiem pacientiem bija mazs, pirms terapijas sastopamiem vīrusa variantiem ir maza ietekme uz noturīgas virusoloģiskās atbildes reakcijas (sustained virological response - SVR) sasniegšanas iespēju.

Klīniskie pētījumi

No 2510 1. genotipa CHV inficētiem 2.b un 3. fāzes klīnisko pētījumu dalībniekiem, kuri lietoja dasabuvīru, ombitasvīru un paritaprevīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā (8, 12 vai 24 nedēļas), neveiksmīga pretvīrusu terapija (galvenokārt slimības recidīvs pēc terapijas beigām) bija 74 pētījuma dalībniekiem (3%). Ar terapiju saistītie varianti un to izplatība populācijā ar neveiksmīgu pretvīrusu terapiju raksturoti 5. tabulā. 67 ar 1.a genotipa vīrusu inficētiem pētījuma dalībniekiem NS3 varianti tika atklāti 50 gadījumos,

NS5A varianti - 46 gadījumos, NS5B varianti - 37 gadījumos, bet ar terapiju saistītie varianti visos trīs terapijas mērķproteīnos tika atklāti 30 gadījumos. Ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem 7 pētījuma dalībniekiem ar terapiju saistīti NS3 varianti tika atklāti 4 pētījuma dalībniekiem, NS5A varianti - 2 pētījuma dalībniekiem, bet gan NS3, gan NS5A varianti - 1 pētījuma dalībniekam. Nevienam ar 1.b genotipa vīrusu inficētam pētījuma dalībniekam netika atklāti ar terapiju saistīti vīrusa varianti visos 3 terapijas mērķproteīnos.

5. tabula. Ar terapiju saistītās aminoskābju substitūcijas apvienoto Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas datu analīzē RBV saturošas un RBV nesaturošas terapijas shēmas grupās 2.b un 3. fāzes klīniskajos pētījumos (N = 2 510)

 

 

1.a genotips

1.b genotips

Mērķ-

 

N = 67b

N = 7

proteīns

Saistītās aminoskābju substitūcijasa

% (n)

% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

-

 

 

Y56Hc

9 (6)

42,9 (3)d

 

I132Vc

6 (4)

-

 

 

R155K

13,4 (9)

-

 

 

D168A

6 (4)

-

 

 

D168V

50,7

(34)

42,9 (3)d

 

D168Y

7,5

(5)

-

 

 

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5%

-

 

NS5A

M28T

20,9

(14)

-

 

 

M28Ve

9 (6)

-

 

 

Q30Re

40,3

(27)

-

 

 

Y93H

-

 

28,6

(2)

 

H58D, H58P, Y93N

< 5%

-

 

NS5B

A553T

6,1

(4)

-

 

 

S556G

33,3

(22)

-

 

 

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,

< 5%

-

 

 

D559G, D559N, Y561H

 

 

 

 

aNovērotas vismaz 2 pētījuma dalībniekiem ar viena apakštipa vīrusu.

bN = 66 NS5B mērķproteīnam.

cSubstitūcijas tika novērotas kombinācijā ar citām terapijas izraisītām substitūcijām NS3 pozīcijā R155 vai D168.

dNovērota kombinācijā ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem pētījuma dalībniekiem.

eNovērota kombinācijā 6% (4/67) pētījuma dalībnieku.

Piezīme: Sekojošie varianti tika atlasīti šūnu kultūrā, bet nebija saistīti ar terapiju: NS3 varianti - A156T 1.a genotipa vīrusam un R155Q un D168H 1.b genotipa vīrusam;

NS5A varianti - Y93C/H 1.a genotipa vīrusam un L31F/V vai Y93H kombinācijā ar L28M, L31F/V vai P58S

1.b genotipa vīrusam; un NS5B varianti - Y448H 1.a genotipa vīrusam un M414T un Y448H 1.b genotipa vīrusam.

Ar rezistenci saistīto substitūciju persistence

Ar rezistenci pret dasabuvīru, ombitasvīru un paritaprevīru saistīto aminoskābju substitūciju variantu NS5B, NS5A un NS3 persistence ar 1.a genotipa vīrusu inficētiem pētījumu dalībniekiem tika pētīta 2.b fāzes klīniskajos pētījumos. 34 pētījuma dalībniekiem tika atklāti ar dasabuvīra terapiju saistīti NS5B varianti M414T, G554S, S556G, G558R vai D559G/N. 32 pētījuma dalībniekiem tika atklāti ar ombitasvīra terapiju saistīti NS5A varianti M28T, M28V vai Q30R. Ar paritaprevīra terapiju saistītie NS3 varianti V36A/M, R155K vai D168V tika atklāti 47 pētījumu dalībniekiem.

NS3 varianti V36A/M un R155K, kā arī NS5B varianti M414T un S556G bija atrodami vēl 48. nedēļā pēc terapijas beigām, savukārt NS3 variants D168V un visi pārējie NS5B varianti 48. nedēļā pēc terapijas beigām

vairs nebija konstatējami. Visi ar zāļu lietošanu saistītie NS5A varianti vēl arvien bija atrodami 48. nedēļā pēc terapijas beigām. Tā kā ar 1.b genotipa vīrusu inficēto pacientu grupā bija liels SVR rādītājs, ar terapiju saistīto vīrusa variantu persistences tendences šī genotipa vīrusu inficēto pacientu grupā nebija iespējams noskaidrot.

Fakts, ka nav atklāts vīruss, kam ir ar rezistenci saistīta aminoskābju substitūcija, neliecina, ka tas vairs nav sastopams klīniski nozīmīgā līmenī. Ar rezistenci pret Exviera un ombitasvīru/ paritaprevīru/ritonavīru saistīto substitūciju saturoša vīrusa rašanās vai persistences klīniskā ietekme ilgstošā laika posmā vai ietekme uz turpmāko terapiju nav zināma.

Krusteniskā rezistence

Sagaidāma krusteniskā rezistence starp NS5A inhibitoriem, NS3/4A proteāzes inhibitoriem un nenukleozīdu NS5B inhibitoriem farmakoterapeitiskās grupas ietvaros. Dasabuvīra, ombitasvīra vai paritaprevīra iepriekšējas lietošanas ietekme uz citu NS5A inhibitoru, NS3/4A proteāzes inhibitoru vai NS5B inhibitoru efektivitāti nav pētīta.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Exviera efektivitāte un drošums kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un kopā ar ribavirīnu vai bez tā tika vērtēts astoņos 3. fāzes klīniskajos pētījumos, tai skaitā divos pētījumos, kuros piedalījās tikai pacienti ar kompensētu aknu cirozi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), kopumā šajos pētījumos piedalījās vairāk nekā 2360 pacientu ar 1. genotipa C hepatīta vīrusa hronisku infekciju, kā redzams

6. tabulā.

6. tabula. 3. fāzes globāli, daudzcentru pētījumi ar Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošanu kopā ar ribavirīnu (RBV) vai bez tā

Pētījums

Ārstēto pacientu

CHV

 

genotips (G

Kopsavilkums par pētījuma dizainu

 

skaits

T)

 

 

 

 

Iepriekš neārstēti pacienti bez aknu cirozes

 

SAPPHIRE I

 

 

A grupa: Exviera un

GT1

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

 

 

 

B grupa: placebo

PEARL III

 

 

A grupa: Exviera un

GT1b

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

 

 

 

B grupa: Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

PEARL IV

 

 

A grupa: Exviera un

GT1a

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

 

 

 

B grupa: Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

GARNET

GT1b

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs (8 nedēļas)

(nemaskēts)

 

 

 

Ar peginterferonu + ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti bez aknu cirozes

SAPPHIRE II

 

 

A grupa: Exviera un

GT1

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

 

 

 

B grupa: placebo

PEARL II

 

 

A grupa: Exviera un

(nemaskēts

GT1b

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

pētījums)

 

 

B grupa: Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

Iepriekš neārstēti un ar peginterferonu + ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti ar kompensētu cirozi

 

 

 

A grupa: Exviera un

TURQUOISE II

 

 

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

 

 

(12 nedēļas)

(nemaskēts

GT1

B grupa: Exviera un

pētījums)

 

 

 

 

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

 

 

 

 

 

 

(24 nedēļas)

TURQUOISE III

 

 

Exviera un ombitasvīrs/paritepravīrs/ritonavīrs (12

(nemaskēts

GT1b

nedēļas)

pētījums)

 

 

 

 

 

Visos astoņos pētījumos Exviera deva bija 250 mg divas reizes dienā un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas deva bija 25/150/100 mg vienu reizi dienā. Pētījuma dalībniekiem, kuri lietoja ribavirīnu, tā deva bija 1000 mg dienā, ja ķermeņa masa bija mazāka par 75 kg, vai 1200 mg dienā, ja ķermeņa masa bija vismaz 75 kg.

Primārais mērķa kritērijs, lai noteiktu CHV izārstēšanas rādītāju 3. fāzes pētījumos, bija noturīga virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR), kas tika definēta kā nekvantitējams vai nenosakāms CHV RNS līmenis 12 nedēļas pēc terapijas beigām (SVR12). Terapijas ilgums visos klīniskajos pētījumos bija noteikts, un tas nebija atkarīgs no pētījuma dalībnieka CHV RNS līmeņa (netika ievērots no reakcijas atkarīgs algoritms). CHV RNS līmenis plazmā klīniskajos pētījumos tika noteikts, izmantojot COBAS TaqMan CHV testu

(2.0 versija), kas paredzēts lietošanai ar High Pure sistēmu (izņemot GARNET, kur izmantoja COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan CHV testu (2.0 versija). High Pure sistēmas testam bija zemāka nosakāmā robeža (lower limit of quantification (LLOQ)) – 25 SV/ml, un AmpliPrep testam LLOQ bija 15 SV/ml.

Klīniskie pētījumi iepriekš neārstētiem pieaugušajiem

SAPPHIRE I - 1. genotipa vīruss, iepriekš neārstēti pacienti

SAPPHIRE I bija nejaušināts, globāls daudzcentru, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 631 iepriekš neārstēts pieaugušais ar hronisku 1. genotipa C hepatīta vīrusa infekciju bez aknu cirozes. Pētījuma dalībnieki 12 nedēļas lietoja Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kombinācijā ar ribavirīnu. Nejaušinātie pacienti placebo grupā 12 nedēļas lietoja placebo, bet pēc tam 12 nedēļas saņēma nemaskētu terapiju ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kombinācijā ar ribavirīnu.

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 631) vidējais vecums bija 52 gadi (intervāls: no 18 līdz 70 gadu vecumam); 54,5% dalībnieku bija vīrieši; 5,4% dalībnieku bija melnādaini; 16,2% dalībnieku ķermeņa masas indekss bija vismaz 30 kg/m2; 15,2% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi;

69,3% dalībnieku bija IL28B ne-CC genotips; 79,1% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 15,4% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 8,7% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3); 67,7% pētījuma dalībnieku bija 1.a genotipa CHV infekcija; 32,3% dalībnieku bija 1.b genotipa CHV infekcija.

7. tabulā redzami SVR12 dati ar 1. genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri SAPPHIRE I pētījumā 12 nedēļas lietoja Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kombinācijā ar ribavirīnu.

7. tabula. SVR12 dati ar 1. genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem SAPPHIRE I pētījumā

 

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar RBV

Terapijas iznākums

 

12 nedēļas

 

 

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

456/473

96,4

94,7; 98,1

CHV 1.a genotips

308/322

95,7

93,4; 97,9

CHV 1.b genotips

148/151

98,0

95,8; 100,0

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri nesasniedza SVR12

 

NPVT terapijas laikāa

1/473

0,2

 

Recidīvs

7/463

1,5

 

Citsb

9/473

1,9

 

a. Pierādīts CHV RNS līmenis ≥ 25 SV/ml pēc tam, kad terapijas laikā panāktais CHV RNS līmenis bija < 25 SV/ml, tika pierādīts CHV RNS līmeņa paaugstinājums par 1 log10 SV/ml, salīdzinot ar zemāko līmeni, vai CHV RNS līmenis pastāvīgi bija ≥ 25 SV/ml vismaz 6 terapijas nedēļas.

b.Cits ietver agrīnu zāļu lietošanas pārtraukšanu, kas nav saistīta ar neveiksmīgu pretvīrusu terapiju un trūkstošas CHV RNS līmeņa vērtības SVR12 perioda laikā.

Nevienam pētījuma dalībniekam ar 1.b genotipa CHV infekciju nebija neveiksmīga pretvīrusu terapija ārstēšanas laikā, un vienam pētījuma dalībniekam ar 1.b genotipa CHV infekciju attīstījās slimības recidīvs.

PEARL III - 1.b genotipa vīruss, iepriekš neārstēti pacienti

PEARL III bija nejaušināts, globāls daudzcentru, dubultakls, kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 419 iepriekš neārstēti pieaugušie ar 1.b genotipa hronisku C hepatīta vīrusa infekciju bez aknu cirozes. Pētījuma dalībnieki tika nejaušināti attiecībā 1:1 Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošanai kopā ar ribavirīnu vai bez tā 12 nedēļu ilgā terapijā.

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 419) vidējais vecums bija 50 gadi (intervāls: no 19 līdz 70 gadu vecumam); 45,8% dalībnieku bija vīrieši; 4,8% dalībnieku bija melnādaini; 16,5% dalībnieku ķermeņa masas indekss bija vismaz 30 kg/m2; 9,3% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi;

79,0% dalībnieku bija IL28B ne-CC genotips; 73,3% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 20,3% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 10,0% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3).

8. tabulā redzami SVR12 dati ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri PEARL III pētījumā 12 nedēļas lietoja Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā. Šajā pētījumā SVR12 rādītājs (100%) grupā, kas lietoja Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombināciju bez ribavirīna, bija līdzīgs kā grupā, kur Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs tika lietots kopā ar ribavirīnu (99,5%).

8. tabula. SVR12 dati ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem PEARL III pētījumā

 

 

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

Terapijas iznākums

 

 

12 nedēļas

 

 

 

 

Kopā ar RBV

 

Bez RBV

 

 

 

 

 

 

n/N

%

95% TI

n/N

%

 

95% TI

SVR12 visā pētījumā

209/210

99,5

98,6; 100,0

209/209

 

98,2; 100,0

 

 

 

 

 

 

 

 

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri

 

 

 

 

 

nesasniedza SVR12

 

 

 

 

 

 

 

NPVT terapijas laikā

1/210

0,5

 

0/209

 

 

Recidīvs

0/210

 

0/209

 

 

Cits

0/210

 

0/209

 

 

PEARL IV - 1.a genotipa vīruss, iepriekš neārstēti pacienti

PEARL IV bija nejaušināts, globāls daudzcentru, dubultakls, kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 305 iepriekš neārstēti pieaugušie ar 1.a genotipa hronisku C hepatīta vīrusa infekciju bez aknu cirozes. Pētījuma dalībnieki tika nejaušināti iedalīti attiecībā 1:2 Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanai kopā ar ribavirīnu vai bez tā 12 nedēļas ilgā terapijā.

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 305) vidējais vecums bija 54 gadi (intervāls: no 19 līdz 70 gadu vecumam); 65,2% dalībnieku bija vīrieši; 11,8% dalībnieku bija melnādaini; 19,7% dalībnieku ķermeņa masas indekss bija vismaz 30 kg/m2; 20,7% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 69,2% dalībnieku bija IL28B ne-CC genotips; 86,6% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas sākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 18,4% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 17,7% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3).

9. tabulā redzami SVR12 dati ar 1.a genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri PEARL IV pētījumā 12 nedēļas lietoja Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā. Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra terapija bez ribavirīna nebija nelīdzvērtīgāka par terapiju ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kombinācijā ar ribavirīnu.

9. tabula. SVR12 dati ar 1.a genotipa vīrusu inficētiem iepriekš neārstētiem pacientiem PEARL IV pētījumā

 

 

Exviera un ombitasvīrs, paritaprevīrs un ritonavīrs

Terapijas iznākums

 

 

 

12 nedēļas

 

 

 

Kopā ar RBV

 

Bez RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n/N

%

95% TI

n/N

%

95% TI

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 visā pētījumā

97/100

97,0

93,7; 100,0

185/205

90,2

86,2; 94,3

Iznākums pētījuma

dalībniekiem,

kuri

 

 

 

 

nesasniedza SVR12

 

 

 

 

 

 

 

NPVT terapijas laikā

1/100

1,0

 

6/205

2,9

 

Recidīvs

1/98

1,0

 

10/194

5,2

 

Cits

1/100

1,0

 

4/205

2,0

 

GARNET – 1.b genotips, iepriekš neārstēti, bez cirozes.

Plānojums:

nemaskēts, vienas grupas, daudzcentru, visā pasaulē

Terapija:

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs 8 nedēļas

Ārstētām pētāmām personām (N=166) vecuma mediāna bija 53 gadi (robežās no 22 līdz 82); 56,6% bija sievietes; 3,0% bija mongoloīdās rases pārstāvji; 0,6% bija melnādainie; 14,5% ķermeņa masas indekss bija vismaz 30 kg/m2; 68,5% bija IL28B neCC genotips; 7,2% sākotnēji CHV RNS līmenis bija vismaz 6 000

000 SV/ml; 9% bija progresējusi fibroze (F3) un 98,2% bija CHV 1.b genotipa infekcija (pa vienai pētāmai personai bija 1.a, 1.d un 6. genotipa infekcija).

10. tabula. SVR12 iepriekš neārstētām pētāmām personām ar 1.b genotipa infekciju un bez cirozes

 

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs 8 nedēļas

 

n/N (%)

 

 

SVR12

160/163 (98,2)

95% TIa

96,1, 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)b

F2

9/9 (100)

 

 

F3

13/15 (86,7)c

a.Aprēķināts, izmantojot normālo tuvināšanu binomiālai izkliedei

b.1 pacients izstājās līdzestības trūkuma dēļ

c.Recidīvs 2/15 pacientiem (apstiprināts CHV RNS ≥ 15 SV/ml pēc ārstēšanas pirms SVR12 starplaika vai tā laikā pētāmām personām ar CHV RNS < 15 SV/ml pēdējā pārbaudē, ja ārstēšana ilgusi vismaz 51 dienu).

Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās ar peginterferonu un ribavirīnu iepriekš ārstēti pieaugušie

SAPPHIRE II - 1. genotipa vīruss, ar peginterferonu un ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti

SAPPHIRE II bija nejaušināts, globāls daudzcentru, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 394 pētījuma dalībnieki ar 1. genotipa hronisku C hepatīta vīrusa infekciju bez aknu cirozes, kuri pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV nebija sasnieguši SVR. Pētījuma dalībnieki 12 nedēļas lietoja Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kombinācijā ar ribavirīnu. Placebo grupā nejaušinātie dalībnieki 12 nedēļas lietoja placebo, bet pēc tam 12 nedēļas saņēma terapiju ar Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kombinācijā ar ribavirīnu.

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 394) vidējais vecums bija 54 gadi (intervāls: no 19 līdz 71 gada vecumam); 49,0% pacientu nebija atbildes reakcijas uz iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV, 21,8% pacientu bija daļēja atbildes reakcija uz iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV un 29,2% pacientu attīstījās recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV; 57,6% dalībnieku bija vīrieši; 8,1% dalībnieku bija melnādaini; 19,8% dalībnieku ķermeņa masas indekss bija vismaz 30 kg/m2; 20,6% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 89,6% dalībnieku bija IL28B ne-CC genotips; 87,1% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 17,8% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 14,5% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3); 58,4% dalībnieku bija 1.a genotipa CHV infekcija;

41,4% dalībnieku bija 1.b genotipa CHV infekcija. c.

11. tabulā redzami SVR12 dati ar 1. genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri SAPPHIRE II pētījumā 12 nedēļas lietoja Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kombinācijā ar ribavirīnu.

11. tabula. SVR12 dati ar 1. genotipa vīrusu inficētiem, ar peginterferonu + ribavirīnu iepriekš ārstētiem pacientiem SAPPHIRE II pētījumā

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar RBV

12 nedēļas

Terapijas iznākums

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

286/297

96,3

94,1; 98,4

CHV 1.a genotips

166/173

96,0

93,0: 98,9

Nulles atbildes reakcija pret iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV

Daļēja atbildes reakcija pret iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0;

99,8

36/36

100,0;

100,0

Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV

47/50

94,0

87,4; 100,0

CHV 1.b genotips

119/123

96,7

93,6; 99,9

Nulles atbildes reakcija pret iepriekšēju terapiju

56/59

94,9

89,3; 100,0

ar pegIFN/RBV

 

 

 

Daļēja atbildes reakcija pret iepriekšēju terapiju

28/28

100,0; 100,0

ar pegIFN/RBV

 

 

 

Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV

35/36

97,2

91,9; 100,0

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri

 

 

 

nesasniedza SVR12

 

 

 

NPVT terapijas laikā

0/297

 

Recidīvs

7/293

2,4

 

Cits

4/297

1,3

 

Nevienam pētījuma dalībniekam ar 1.b genotipa CHV infekciju nebija neveiksmīga pretvīrusu terapijas ārstēšanas laikā, un 2 pētījuma dalībniekiem ar 1.b genotipa CHV infekciju radās recidīvs.

PEARL II - 1.b genotipa vīruss, ar peginterferonu + ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti

PEARL II bija nejaušināts, globāls daudzcentru, nemaskēts pētījums, kurā piedalījās 179 pieaugušie ar 1.b genotipa hronisku C hepatīta vīrusa infekciju bez aknu cirozes, kas pēc iepriekšējās terapijas

ar pegIFN/RBV nebija sasnieguši SVR. Pētījuma dalībnieki tika nejaušināti attiecībā 1:1 Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošanai kopā ar ribavirīnu vai bez tā 12 nedēļas ilgai terapijai.

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 179) vidējais vecums bija 57 gadi (intervāls: no 26 līdz 70 gadu vecumam); 35,2% pacientu nebija atbildes reakcijas pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV, 28,5% pacientu bija daļēja atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV un 36,3% pacientu attīstījās recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV; 54,2% dalībnieku bija vīrieši; 3,9% dalībnieku bija melnādaini; 21,8% dalībnieku ķermeņa masas indekss bija vismaz 30 kg/m2; 12,8% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 90,5% dalībnieku bija IL28B ne-CC genotips; 87,7% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 17,9% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 14,0% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3).

12. tabulā redzami SVR12 dati ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri PEARL II pētījumā 12 nedēļas lietoja Exviera un ombitasvīru/paritaprevīra/ritonavīra kombināciju kopā ar ribavirīnu vai bez tā. Šajā pētījumā SVR12 rādītājs (100%) grupā, kur tika lietots Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācija bez ribavirīna, bija līdzīgs kā grupā, kur Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs tika lietots kopā ar ribavirīnu (97,7%).

12. tabula. SVR12 dati ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš ārstētiem pacientiem PEARL II pētījumā

 

 

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

Terapijas iznākums

 

 

12 nedēļas

 

 

 

Kopā ar RBV

 

Bez RBV

 

 

 

 

n/N

%

95% TI

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

86/88

97,7

94,6; 100,0

91/91

95,9; 100,0

Nulles atbildes reakcija pret

30/31

96,8

90,6; 100,0

32/32

89,3; 100,0

iepriekšējo terapiju

 

 

 

 

 

 

ar pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Daļēja atbildes reakcija pret

24/25

96,0

88,3; 100,0

26/26

87,1; 100,0

iepriekšējo terapiju

 

 

 

 

 

 

ar pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Recidīvs pēc iepriekšējās

32/32

89,3; 100,0

33/33

89,6; 100,0

terapijas ar pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri

 

 

 

 

 

nesasniedza SVR12

 

 

 

 

 

 

NPVT terapijas laikā

0/88

 

0/91

 

Recidīvs

0/88

 

0/91

 

Cits

2/88

2,3

 

0/91

 

Klīniskais pētījums, kurā piedalījās pacienti ar kompensētu aknu cirozi

TURQUOISE II - 1. genotipa vīruss, iepriekš neārstēti vai iepriekš ar peginterferonu + ribavirīnu ārstēti pacienti ar kompensētu cirozi

TURQUOISE II bija nejaušināts, globāls daudzcentru, nemaskēts pētījums, kurā piedalījās tikai

380 pieaugušie ar 1. genotipa C hepatīta vīrusa infekciju un kompensētu aknu cirozi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), kuri vai nu nebija iepriekš ārstēti, vai arī pēc iepriekšējās terapijas laikā ar pegIFN/RBV nesasniedza SVR. Pētījuma dalībnieki 12 nedēļas vai 24 nedēļas lietoja Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu.

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 380) vidējais vecums bija 58 gadi (intervāls: no 21 līdz 71 gada vecumam); 42,1% pētījuma dalībnieku bija iepriekš neārstēti, 36,1% pacientu nebija atbildes reakcijas pret iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV, 8,2% pacientu bija daļēja atbildes reakcija pret iepriekšēju terapiju

ar pegIFN/RBV, 13,7% pacientu attīstījās recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV;

70,3% dalībnieku bija vīrieši; 3,2% dalībnieki bija melnādaini; 28,4% dalībnieku ķermeņa masas indekss bija vismaz 30 kg/m2; 14,7% dalībnieku trombocītu skaits bija mazāks par 90 x 109/l; 49,7% dalībnieku albumīna līmenis bija zemāks par 40 g/l; 86,1% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 81,8% dalībnieku bija IL28B ne-CC genotips; 24,7% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 68,7% dalībnieku bija 1.a genotipa CHV infekcija; 31,3% dalībnieku bija

1.b genotipa CHV infekcija.

13. tabulā redzami SVR12 dati ar 1. genotipa vīrusu inficētiem pacientiem ar kompensētu aknu cirozi, kuri iepriekš nebija ārstēti vai bija ārstēti ar pegIFN/RBV.

13. tabula. SVR12 dati ar 1. genotipa vīrusu inficētiem pacientiem ar kompensētu aknu cirozi, kuri iepriekš nebija ārstēti vai bija ārstēti ar pegIFN/RBV

 

Terapijas iznākums

Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar RBV

 

 

 

12 nedēļas

 

 

24 nedēļas

 

 

 

n/N

%

TIa

n/N

%

TIa

 

SVR12 visā pētījumā

191/208

91,8

87,6; 96,1

166/172

96,5

93,4; 99,6

 

1.a genotipa CHV

124/140

88,6

83,3; 93,8

115/121

95,0

91,2; 98,9

 

Iepriekš neārstēti

59/64

92,2

 

53/56

94,6

 

 

Nulles atbildes reakcija pret

40/50

80,0

 

39/42

92,9

 

 

iepriekšējo terapiju

 

 

 

 

 

 

 

ar pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Daļēja atbildes reakcija pret

11/11

 

10/10

 

 

iepriekšējo terapiju

 

 

 

 

 

 

 

ar pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvs pēc iepriekšējās

14/15

93,3

 

13/13

 

 

terapijas ar pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

1.b genotipa CHV

67/68

98,5

95,7; 100

51/51

93,0; 100

 

Iepriekš neārstēti

22/22

 

18/18

 

 

Nulles atbildes reakcija pret

25/25

 

20/20

 

 

iepriekšējo terapiju

 

 

 

 

 

 

 

ar pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Daļēja atbildes reakcija pret

85,7

 

 

 

iepriekšējo terapiju

 

 

 

 

 

 

 

ar pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvs pēc iepriekšējās

14/14

 

10/10

 

 

terapijas ar pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

Iznākums pētījuma

 

 

 

 

 

 

 

dalībniekiem, kuri

 

 

 

 

 

 

 

nesasniedza SVR12

 

 

 

 

 

 

 

NPVT terapijas laikā

1/208

0,5

 

3/172

1,7

 

 

Recidīvs

12/203

5,9

 

1/164

0,6

 

 

Cits

4/208

1,9

 

2/172

1,21

 

a.Primārās efektivitātes mērķa kritērijiem (kopējais SVR12 rādītājs) ir izmantoti 97,5% ticamības intervāli; efektivitātes papildu mērķa kritērijiem (SVR12 rādītājs ar 1.a genotipa un 1.b genotipa CHV inficētiem pētījuma dalībniekiem) izmantoti 95% ticamības intervāli.

Recidīvu biežums pēc sākotnējiem laboratoriskajiem rādītājiem 1.a genotipa pacientiem ar cirozi atspoguļoti 14. tabulā.

14. tabula. TURQUOISE II: recidīvu biežums pēc sākotnējiem laboratoriskajiem rādītājiem pacientiem ar 1.a genotipa vīrusa infekciju un kompensētu cirozi pēc 12 un 24 nedēļu ilgas ārstēšanas

 

 

 

 

Exviera un

Exviera un

 

 

 

 

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

 

 

 

 

ar RBV

ar RBV

 

 

 

 

12 nedēļu grupa

24 nedēļu grupa

Pacientu skaits, kuriem sasniegta

atbildes reakcija terapijas beigās

 

 

AFP* <20 ng/ml, trombocīti ≥90 x 109/l UN albumīni ≥35 g/l pirms terapijas

 

(visiem

trim

uzskaitītajiem

1/87 (1%)

0/68 (0%)

rādītājiem)

 

 

 

 

(jebkuram

no

uzskaitītajiem

10/48 (21%)

1/45 (2%)

rādītājiem)

 

 

 

 

*AFP = alfa-fetoproteīns serumā

 

 

Pacientiem ar visu trīs sākotnējo laboratorisko rādītāju labvēlīgām vērtībām (AFP <20 ng/ml, trombocīti ≥90 x 109/l un albumīnis ≥35 g/l), recidīvu biežums bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti 12 vai 24 nedēļas.

TURQUOISE-III: klīniskais pētījums pacientiem ar 1.b genotipa infekciju un aknu cirozi, nelietojot RBV

TURQUOISE-III ir 3.b fāzes, nemaskēts, vienas grupas, daudzcentru pētījums, kurā vērtē Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra (bez ribavirīna) efektivitāti un drošumu, lietojot tos 12 nedēļas ar 1.b genotipa CHV inficētiem, iepriekš neārstētiem un ar pegIFN/RBV iepriekš ārstētiem pieaugušajiem ar kompensētu aknu cirozi.

60 pacienti tika nejaušināti atlasīti un ārstēti, un 60 no 60 (100%) sasniedza SVR12. Galvenie raksturlielumi ir parādīti zemāk.

15. tabula. Pētījuma TURQUOISE-III galvenie demogrāfiskie dati

Raksturlielumi

N = 60

Vecums, mediānais (vecums) gados

60,5 (26-78)

Vīriešu dzimuma pārstāvji, n (%)

37 (61)

IL28B ne-CC genotips, n (%)

50 (83)

Iepriekšēja CHV terapija:

 

neārstēti, n (%)

27 (45)

ar pegIFN/RBV ārstētie, n (%)

33 (55)

Albumīna līmenis, mediānais g/l

40.0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Trombocītu skaits, mediānais ( 109/l)

132,0

< 90, n (%)

13 (22)

≥ 90, n (%)

47 (78)

Klīnisko pētījumu datu apvienotā analīze

Atbildes reakcijas noturība

Kopējie CHV RNS līmeņa noteikšanas rezultāti gan SVR12, gan SVR24 laika punktos 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos tika iegūti par 660 pētījumu dalībniekiem. Šiem pacientiem SVR12 pozitīvā prognostiskā vērtība, paredzot SVR24, bija 99,8%.

Apvienotā efektivitātes analīze

3. fāzes klīniskajos pētījumos 1075 pētījumu dalībnieki (tai skaitā 181 pacients ar kompensētu aknu cirozi) saņēma rekomendēto terapijas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu). 16. tabulā redzams SVR dati šiem pētījumu dalībniekiem.

No pētījumu dalībniekiem, kuri saņēma rekomendēto terapijas shēmu, kopā 97% pacientu sasniedza SVR (no 181 pētījumu dalībnieka ar kompensētu aknu cirozi 97% pacientu sasniedza SVR), savukārt 0,5% pacientu bija viroloģisks uzliesmojums un 1,2% pacientu attīstījās recidīvs pēc terapijas beigām.

16. tabula. SVR12 dati pēc rekomendētās terapijas shēmas dažādās pacientu grupās

 

CHV 1.b genotips

CHV 1.a genotips

 

Exviera un ombitasvīrs/

Exviera un ombitasvīrs/

 

paritaprevīrs/

paritaprevīrs/

 

ritonavīrs

ritonavīrs ar RBV

 

Bez aknu

Ar kompensētu

Bez aknu

Ar kompensētu

 

cirozes

aknu cirozi

cirozes

aknu cirozi

Ārstēšanas ilgums

 

 

 

 

12 nedēļas

12 nedēļas

12 nedēļas

24 nedēļas

Iepriekš neārstēti

100% (210/210)

100% (27/27)

96% (403/420)

95% (53/56)

Iepriekš ārstēti

100% (91/91)

100% (33/33)

96% (166/173)

95% (62/65)

ar pegIFN + RBV

 

 

 

 

Recidīvs pēc

100% (33/33)

94% (47/50)

100% (13/13)

iepriekšējās terapijas

 

 

 

 

Daļēja atbildes

100% (26/26)

100% (5/5)

100% (36/36)

100% (10/10)

reakcija pret

 

 

 

 

iepriekšējo terapiju

 

 

 

 

Nulles atbildes

100% (32/32)

100% (7/7)

95% (83/87)

93% (39/42)

reakcija pret

 

 

 

 

iepriekšējo terapiju

 

 

 

 

Citi pegIFN/RBV

100% (18/18)+

terapijas neveiksmīgi

 

 

 

 

iznākumi

 

 

 

 

KOPĀ

100% (301/301)

100% (60/60)

96% (569/593)

95% (115/121)

+Cita veida pegIFN/RBV terapijas neveiksmīgi iznākumi ietver sliktāk dokumentētus atbildes reakcijas neesamības gadījumus, recidīvus/uzliesmojumus terapijas laikā vai cita veida pegIFN terapijas neveiksmīgus iznākumus.

Ribavirīna devas pielāgošanas ietekme uz SVR iespēju

3. fāzes klīniskajos pētījumos 91,5% pētījumu dalībnieku ribavirīna devas pielāgošana terapijas laikā nebija nepieciešama. 8,5% pētījumu dalībnieku, kuriem terapijas laikā tika pielāgota ribavirīna deva, SVR (98,5%) bija salīdzināms ar to pētījumu dalībnieku SVR, kuriem visā terapijas laikā sākotnējā ribavirīna deva saglabājās nemainīga.

Klīniskais pētījums pacientiem ar vienlaicīgu 1. genotipa CHV un HIV-1 infekcija

Nemaskētā klīniskajā pētījumā TURQUOISE 1 tika vērtēta 12 vai 24 nedēļas ilgas Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra un ribavirīna terapijas efektivitāte un drošums, iesaistot 63 dalībniekus, kam bija hronisks 1. genotipa C hepatīts un HIV-1 infekcija vienlaicīgi. Ieteicamās devas pacientiem ar vienlaicīgu CHV un HIV-1 infekciju skatīt 4.2. apakšpunktā. Pacientiem bija ordinēta stabila

HIV-1 pretretrovīrusu terapijas shēma ar ritonavīru kombinācijā ar atazanavīru vai raltegravīru, kas tika lietoti uz tenofovīra un emtricitabīna vai lamivudīna fona.

Ārstēto dalībnieku (n = 63) vidējais vecums bija 51 gads (intervāls: no 31 līdz 69 gadu vecumam); 24% dalībnieku bija melnādaini; 81% dalībnieku bija IL28B ne-CC genotips; 19% pacientu bija kompensēta

aknu ciroze; 67% dalībnieku CHV infekcija vēl nebija ārstēta; 33% dalībnieku iepriekš bija nesekmīgi ārstēti ar pegIFN/RBV; 89% dalībnieku bija 1.a genotipa CHV infekcija.

17. tabulā redzami SVR12 dati pacientiem

ar vienlaicīgu

1. genotipa CHV un HIV-1 infekciju

TURQUOISE 1 pētījumā.

 

 

 

17. tabula. SVR12 dati pacientiem ar vienlaicīgu HIV-1 infekciju TURQUOISE 1 pētījumā

 

 

 

 

 

A grupa

B grupa

 

12 nedēļas

24 nedēļas

Mērķa kritērijs

n = 31

n = 32

SVR12, n/N (%) [95% TI]

29/31 (93,5)

29/32 (90,6)

 

 

[79,3, 98,2]

[75,8, 96,8]

 

Iznākums SVR12 nesasniegušajiem dalībniekiem

 

 

 

Viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā

 

Recidīvs pēc ārstēšanas

2a

Cits

 

a.

a. Pamatojoties uz analīžu rezultātiem pētījuma sākumā un paraugu analīzes rezultātiem pēc viroloģiskās neveiksmes, tās iemesls ir atkārtota infekcija.

Pētījumā TURQUOISE I SVR12 dati dalībniekiem ar vienlaicīgu CHV/HIV-1 infekciju atbilda SVR12 datiem 3. fāzes pētījumos, kuru dalībniekiem bija tikai CHV infekcija. SVR12 sasniedza visi septiņi dalībnieki ar 1.b genotipa infekciju un 51 no 56 dalībniekiem ar 1.a genotipa infekciju. Visās grupās 5 no 6 dalībniekiem, kam bija kompensēta aknu ciroze, sasniedza SVR12.

Klīniskais pētījums ar aknu transplantu recipientiem

Pētījumā CORAL 1 24 nedēļas ilgas Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra un ribavirīna lietošanas drošums un efektivitāte tika novērtēta 34 aknu transplanta recipientiem, kam bija 1. genotipa CHV infekcija un pētījumā iekļaušanas laikā bija pagājuši vismaz 12 mēneši pēc aknu transplantācijas. Ribavirīna deva tika noteikta individuāli pēc pētnieka ieskatiem, un lielāka daļa pacientu saņēma 600–800 mg lielu sākumdevu, turklāt vairums pacientu 600-800 mg dienā saņēma arī pētījuma beigās.

34 pētījumā iekļautajiem dalībniekiem (29 ar 1.a

genotipa CHV infekciju

un 5 ar

1.b genotipa

CHV infekciju) pēc transplantācijas CHV infekcija

nebija ārstēta, un viņu

fibrozes

vērtējums pēc

METAVIR skalas bija F2 vai mazāks. 33 no 34 dalībniekiem (97,1%) sasniedza SVR12 (96,6% dalībnieku ar 1.a genotipa infekciju un 100% dalībnieku ar 1.b genotipa infekciju). Vienam dalībniekam ar 1.a genotipa CHV infekciju pēc ārstēšanas attīstījās recidīvs.

Klīniskais pētījums ar pacientiem, kas ilgstoši saņem aizstājterapiju ar opioīdiem

2. fāzes daudzcentru nemaskētā vienas grupas pētījumā 38 vēl neārstēti vai ar pegIFN/RBV ārstēti dalībnieki bez aknu cirozes, kuriem bija 1. genotipa infekcija un kuri lietoja stabilas metadona devas (n = 19) vai buprenorfīnu kopā ar naloksonu vai bez tā (n = 19), 12 nedēļu garumā saņēma Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombināciju kopā un ribavirīnu. Ārstēto dalībnieku vidējais vecums bija 51 gads (intervāls: no 26 līdz 64 gadu vecumam); 65,8% bija vīrieši un 5,3% bija melnādaini.

Vairumam (86,8%) sākotnējais CHV RNS līmenis bija vismaz 800 000 SV/ml un vairumam (84,2%) bija 1.a genotipa infekcija; 68,4% bija IL28B ne-CC genotipa infekcija; 15,8% bija portāla fibroze (F2) un 5,3% bija tiltveida fibroze (F3), un 94,7% CHV infekcija vēl nebija ārstēta.

Kopumā SVR12 sasniedza 37 (97,4%) no 38 dalībniekiem. Neviens dalībnieks nepiedzīvoja viroloģisku neveiksmi ārstēšanas laikā vai recidīvu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas pētījumu rezultātu iesniegšanu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska C hepatīta ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas farmakokinētiskās īpašības tika izvērtētas veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un pētījumu dalībniekiem ar hronisku C hepatītu. 18. tabulā redzamas vidējās Cmax un AUC vērtības pēc vairākkārtīgas Exviera lietošanas pa 250 mg divas reizes dienā un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra 25 mg/150 mg/100 mg lietošanas vienu reizi dienā kopā ar pārtiku klīniski veseliem brīvprātīgajiem.

18. tabula. Ģeometriski vidējās Cmax, AUC vērtības pēc atkārtotas Exviera lietošanas devā 250 mg divas reizes dienā un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra 25 mg/150 mg/100 mg lietošanas vienu reizi dienā kopā ar pārtiku veseliem brīvprātīgajiem

 

Cmax (ng/ml) (CV %)

AUC (ng*h/ml) (CV %)

Dasabuvīrs

1030 (31)

6840 (32)

Uzsūkšanās

Dasabuvīrs uzsūcas pēc iekšķīgas lietošanas ar vidējo Tmax aptuveni 4 līdz 5 stundām. Dasabuvīra iedarbība palielinājās proporcionāli devai, un uzkrāšanās bija minimāla. Dasabuvīra farmakokinētiskais līdzsvars, lietojot vienlaicīgi kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, tika sasniegts aptuveni pēc

12 dienām.

Pārtikas ietekme

Dasabuvīrs jālieto kopā ar pārtiku. Visos veiktajos klīniskajos pētījumos dasabuvīrs tika lietots kopā ar pārtiku.

Salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, pārtika dasabuvīra iedarbību (AUC) palielināja attiecīgi par 30%. Iedarbības palielinājums bija līdzīgs neatkarīgi no maltītes veida (piemēram, ļoti trekna maltīte, salīdzinot ar vidēji treknu maltīti) vai kaloriju daudzuma (aptuveni 600 kcal, salīdzinot ar aptuveni 1000 kcal). Lai panāktu maksimālu uzsūkšanos, Exviera jālieto kopā ar pārtiku neatkarīgi no tauku vai kaloriju satura tajā.

Izplatīšanās organismā

Dasabuvīrs spēcīgi saistās pie plazmas proteīniem. Saistīšanās pie plazmas proteīniem pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav būtiski atšķirīga. Koncentrāciju attiecība asinīs un plazmā cilvēkam bija robežās no 0,5 līdz 0,7, kas liecina, ka dasabuvīrs galvenokārt izplatās ar asins plazmu. Koncentrācijā no 0,05 līdz 5 μg/ml dasabuvīra saistīšanās pie cilvēka plazmas proteīniem pārsniedza 99,5% un tā galvenā metabolīta M1 saistīšanās bija 94,5%. Līdzsvara stāvoklī M1 ekspozīcijas attiecība pret dasabuvīru ir aptuveni 0,6. Ņemot vērā M1 saistīšanos ar olbaltumvielām un in vitro aktivitāti pret 1. genotipa CHV, ir paredzams, ka tā efektivitāte ir līdzīga kā dasabuvīram. Turklāt M1 ir OATP rindas un OKT1 aknu produktu transportvielas substrāts un tāpēc hepatocītu koncentrācija un tādējādi devums effektivitātei var būt lielāks nekā dasabuvīram.

Biotransformācija

Dasabuvīru galvenokārt metabolizē CYP2C8 un mazākā pakāpē arī CYP3A. Pēc 400 mg 14C-dasabuvīra devas lietošanas cilvēkam galvenais radioaktīvais komponents (aptuveni 60%) plazmā bija nemainīts dasabuvīrs. Plazmā tika atklāti 7 metabolīti. Vislielākajā daudzumā plazmā tika atrasts metabolīts M1, kas atbilda 21% radioaktīvā komponenta asinsritē (AUC) pēc vienas sekojošas devas cirkulācijas; tas veidojas oksidatīvā metabolisma ceļā, pārsvarā ar CYP2C8 starpniecību.

Eliminācija

Pēc dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanas dasabuvīra vidējais plazmas eliminācijas pusperiods bija aptuveni 6 stundas. Pēc 400 mg 14C-dasabuvīra devas lietošanas aptuveni 94% radioaktivitā komponenta tika izvadīti fēcēs, bet neliela radioaktīvā deva (aptuveni 2%) tika konstatēta urīnā. Fēcēs neizmainīts dasabuvīrs veidoja 26,2% un M1 - 31,5% no kopējās devas. M1 galvenokārt tiek izvadīts ar žulti un ar fēcēm UGT-pastarpinātas glikuronidācijas un nelielā mērā oksidatīvās vielmaiņas rezultātā.

Dasabuvīrs in vivo neinhibē organisko anjonu transportvielu (OAT1), un nav paredzams, ka tas klīniski nozīmīgā koncentrācijā inhibēs organisko katjonu transportvielu (OKT2), organisko anjonu transportvielu (OAT3) un toksīnus izvadošos proteīnus (MATE1 un MATE2K), tādēļ Exviera neietekmē zāļu transportu ar šo proteīnu starpniecību.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datu analīzi 3. fāzes klīniskajos pētījumos, 10 gadu palielinājums vai samazinājums no 54 gadu vecuma (vidējais vecums 3. fāzes pētījumos) varētu izraisīt dasabuvīra iedarbības izmaiņas par <10%. Nav farmakokinētikas informācija pacientiem pēc 75 gadu vecuma.

Dzimums vai ķermeņa masa

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datu analīzi 3. fāzes klīniskajos pētījumos, dasabuvīra iedarbība sievietēm varētu būt aptuveni par 14 līdz 30% izteiktāka nekā vīriešiem. Ķermeņa masas izmaiņas par 10 kg, sākot no 76 kg (vidējais svars 3. fāzes pētījumos) varētu izraisīt dasabuvīra iedarbības izmaiņas par <10%.

Rase vai etniskā grupa

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datu analīzi 3. fāzes klīniskajos pētījumos, mongoloīdās rases pārstāvjiem dasabuvīra iedarbība bija par 29-39% izteiktāka nekā pārējiem.

Nieru darbības traucējumi

25 mg ombitasvīra, 150 mg paritaprevīra un 100 mg ritonavīra kombinācijas ar 400 mg dasabuvīra farmakokinētika tika pētīta pacientiem ar viegliem (KKl 60 līdz 89 ml/min), vidēji smagiem (KKl 30 līdz 59 ml/min) un smagiem (KKl 15 līdz 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem attiecībā pret pacientiem ar normālu nieru funkciju.

Indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, dasabuvīra vidējās AUC vērtības attiecīgi bija par 21%, 37% un 50% augstākas. Dasabuvīra M1 AUC vērtības attiecīgi bija par

6%, 10% un 13% zemākas.

Dasabuvīra iedarbības izmaiņas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Exviera nav pētīts pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze. Ierobežotie dati par pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā liecina, ka arī šajā pacientu grupā nenotiek klīniski nozīmīgas iedarbības intensitātes pārmaiņas. Pacientiem ar vieglu, vidēji smagu vai smagu nieru mazspēju vai dializējamiem pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā Exviera deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

400 mg dasabuvīra un 25 mg ombitasvīra, 200 mg paritaprevīra un 100 mg ritonavīra kombinācijas farmakokinētika tika pētīta pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem

(B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācija) aknu darbības traucējumiem attiecībā pret pacientiem ar normālu aknu darbību.

Indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem

aknu darbības traucējumiem, dasabuvīra AUC vērtība

bija attiecīgi

par 17% augstāka, par 16% zemāka

un par

325% augstāka. Dasabuvīra metabolīta M1

AUC vērtība

attiecīgi bija neizmainīta, par 57% zemāka

un par 77% augstāka. Dasabuvīra un tā

metabolīta M1 saistīšanās pie plazmas olbaltumvielām nebija būtiski atšķirīga pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar parastiem kontroles pacientiem (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Exviera un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra farmakokinētika bērniem nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Standarta in vitro un in vivo testu grupā, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testā, cilvēka perifēro asiņu limfocītu hromosomu aberācijas testā un in vivo žurku mikrokodolu testā, dasabuvīrs nebija genotoksisks.

Dasabuvīrs nebija kancerogēns 6 mēnešus ilgā transgēno peļu pētījumā, lietojot to līdz lielākajai pārbaudītajai devai (2 g/kg/dienā), kuras panāktā dasabuvīra AUC kopējā iedarbība aptuveni 19 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam pēc ieteicamās dasabuvīra devas 500 mg lietošanas (pa 250 mg divas reizes dienā).

Līdzīgi dasabuvīrs nebija kancerogēns 2 gadu ilgā žurku pētījumā, lietojot to līdz lielākajai pārbaudītajai devai (800 mg/kg/dienā), kuras panāktā dasabuvīra iedarbība aptuveni 19 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam pēc 500 mg devas lietošanas.

Dasabuvīram nebija ietekmes uz embriju un augļu dzīvotspēju vai uz fertilitāti grauzējiem, un divām dzīvnieku sugām tas nebija teratogēns. Par nevēlamu ietekmi uz uzvedību, reproduktīvām funkcijām vai mazuļu attīstību netika ziņots. Lielākā pārbaudītā dasabuvīra deva panāk kopējo iedarbību, kas 16 līdz 24 reizes (žurkām) vai 6 reizes (trušiem) pārsniedz kopējo iedarbību cilvēkam, to lietojot maksimālā ieteicamā klīniskā devā.

Dasabuvīrs bija galvenais savienojums žurku pienā laktācijas periodā, taču neietekmēja mazuļus. Eliminācijas pusperiods žurku pienā bija nedaudz īsāks nekā plazmā, AUC bija aptuveni 2 reizes lielāks nekā plazmā. Tā kā dasabuvīrs ir BCRP substrāts, tā izdalīšanās ar pienu var mainīties, ja šo transportvielu inhibē vai inducē citas vienlaicīgi lietotas zāles. Dasabuvīra metabolīti grūsnām žurkām cauri placentai tika pārnesti minimālā daudzumā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze (E460(i))

Laktozes monohidrāts

Kopovidons

Kroskarmelozes nātrija sāls

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Magnija stearāts (E470b)

Tabletes apvalks

Polivinilspirts (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Polietilēnglikols 3350

Talks (E553b)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Exviera apvalkotās tabletes ir iepakotas PVH/PE/PHTFE alumīnija folijas blisteriepakojumos. 56 apvalkotās tabletes (multipakas iepakojums, kas satur 4 iekšējos iepakojumus pa 14 tabletēm katrā).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/14/983/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z