Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Zāļu apraksts - G03

Updated on site: 06-Oct-2017

Zāļu nosaukumsFablyn
ATĶ kodsG03
Vielalasofoxifene tartrate
RažotājsDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

FABLYN 500 mikrogrami apvalkotās tabletes.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur lazofoksifēna tartrātu, kas ekvivalents 500 mikrogramiem lazofoksifēna (lasofoxifene).
Palīgvielas: katra apvalkotā tablete satur 71,34 mg laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

Trīsstūrveida, persiku krāsas apvalkotās tabletes ar marķējumu “Pfize ” vienā pusē un “OPR 05” otrā

pusē.

 

tas

ē

4.

istr

 

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

ğ

 

4.1 Terapeitiskās indikācijas

nav

re

 

FABLYN indicēts osteoporozes terapijai sievietēm postmenopauzē ar palielinātu lūzumu risku.

Pierādīta būtiska vertebrālu un nevertebrālu lūzumu biežuma samazināšanās, izņemot gūžas kaulu lūzumus (skatīt apakšpunktu 5.1).

Sievietēm postmenopauzē, izvēloties FABLYN vai citas terapijas iespējas, tostarp estrogēnus, jāņem

vērā menopauzes simptomi, ietekme uz dzemdes un krūts audiem, kā arī attiecība starp labvēlīgo

iedarbību uz sirds un asinsvadu sistēmu un risku (skatīt apakšpunktu 5.1).

 

 

vairs

4.2 Devas un lietošanas veids

Pieaugušie (sievietes postmenopauzē)

 

les

 

ā

 

Ieteicamā deva ir viena 500 mikrogramu tablete dienā.

Z

 

 

Tableti var lietot jebkurā diennakts laikā neatkarīgi no ēšanas vai dzērienu lietošanas.

Ja ar uzturu uzņemtais kalcija un/vai D vitamīna daudzums ir nepietiekams, uztura bagātināšanai tie jālieto papildus. Sievietēm postmenopauzē diennaktī nepieciešams apmēram 1500 mg tīra kalcija. Ieteicams diennaktī uzņemt 400-800 SV D vitamīna.

Bērniem un pusaudžiem, kuri jaunākipar 18 gadiem

FABLYN nav indicēts bērniem un pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem, jo tas paredzēts tikai sievietēm postmenopauzes periodā. Tādēļ šo zāļu lietošanas drošība un efektivitāte šai vecuma grupā nav pētīta (skatīt apakšpunktu 5.2).

Gados vecākas sievietes (65 gadi un vecākas)

Gados vecākām pacientēm nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt apakšpunktu 5.2).

Aknu mazspēja

Pacientēm ar vieglu un mērenu aknu mazspēju nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt apakšpunktu 5.2). Pacientēm ar smagu aknu mazspēju, kad aknu funkcijas testu rādītāji >1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR), lazofoksifēna drošība un efektivitāte nav noteikta, tāpēc šādām pacientēm FABLYN jālieto piesardzīgi.

Nieru mazspēja

Pacientēm ar vieglu un mērenu nieru mazspēju nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt apakšpunktu 5.2). Pacientēm ar smagu nieru mazspēju lazofoksifēna drošība un efektivitāte nav noteikta, tāpēc šādām pacientēm FABLYN jālieto piesardzīgi.

Ņemot vērā slimības hronisko raksturu, FABLYN jālieto ilgstoši (skatīt apakšpunktu 5.1).

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.

 

 

Venozās trombembolijas gadījumi šobrīd vai anamnēzē, ieskaitot dziļo v nu trombozi, plaušu

emboliju vai tīklenes vēnu trombozi.

 

 

tas

 

ē

Neskaidra dzemdes asiņošana.

 

istr

 

 

 

 

Grūtniecība un zīdīšana: FABLYN ir paredzēts lietošanai tikaiğsievietēm postmenopauzē. Sievietes

reproduktīvā vecumā, grūtnieces un sievietes, kuras ba o bē nu ar krūti, nedrīkst lietot FABLYN

(skatīt apakšpunktu 4.6).

re

 

 

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietoš

ā

 

 

Klīniskos pētījumos konstatēja, ka, salīdzinot arnavplacebo, sievietēm, kuras tiek ārstētas ar FABLYN, ir

paaugstināts venozas trombembolijas sks (dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija). Varētu rasties

arī citi venozi trombemboliski notikumi.vairsSalīdzinot ar placebo, FABLYN terapijas laikā biežāk arī tika ziņots par mazāk būtisku komplikāciju- virspusēju tromboflebītu. Pacientēm ar jebkuras etioloģijas venozās trombembolijas risku jāaps er iespējamā guvuma un riska attiecība (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.8). Tā kā imobilizālescija, neatkarīgi no terapijas, paaugstina venozās trombembolijas risku, FABLYN lietošana būtu jāpārtrauc vismaz 3 nedēļas pirms ilgstošas imobilizācijas un visu tās laiku (piemēram, atveseļāošan s periodā pēc ķirurģiskas operācijas, ilgstoša gultas režīma laikā). Terapiju drīkst atsākt tikaiZtad, kad pacientei pilnībā atjaunots kustību režīms. Bez tam, sievietēm, kuras lieto FABLYN, jāiesaka ilgstošu pārbraucienu vai lidojumu laikā periodiski izkustēties.

Jebkura neskaidra asiņošana no maksts jāizmeklē atbilstoši klīniskām indikācijām. Endometrija hiperplāzijas un endometrija vēža biežums FABLYN terapijas grupā un placebo grupā bija līdzīgs (skatīt apakšpunktu 5.1).

Dažos gadījumos lazofoksifēns bija saistīts ar labdabīgām endometrija izmaiņām: nedaudz pastiprinātu asiņošanu no maksts un cistiskām endometrija izmaiņām, kas diagnosticējamas ar ultraskaņu, kā arī histoloģiski labdabīgu cistisku atrofiju (atrofiska endometrija variants). Šo cistisko izmaiņu dēļ endometrija vidējais biezums bija lielāks apmēram par 1,5 mm. PEARL pētījumā šo labdabīgo izmaiņu rezultātā pacientēm FABLYN grupā biežāk veiktas diagnostiskas dzemdes procedūras, salīdzinot ar pacientēm placebo grupā (skatīt apakšpunktu 5.1). Tomēr klīniskajā praksē sievietēm bez asiņošanas no maksts, kurām diagnosticētas šādas labdabīgas izmaiņas, sīkāka izmeklēšana (saskaņā ar vadīnijām par sieviešu aprūpi postmenopauzē) nav nepieciešama, jo asimptomātiskām sievietēm diagnostisko dzemdes procedūru risks ir lielāks par jebkādu ieguvumu. Speciālistam, kas izvērtē endometrija histoloģisko materiālu, jāzina, ka paciente lietojusi lazofoksifēnu, lai varētu precīzi noteikt labdabīgas cistiskas atrofijas diagnozi tās gadījumā.

Nav veikti pētījumi par FABLYN lietošanu vienlaikus ar sistēmiskajiem estrogēniem vai hormonu terapiju, tāpēc FABLYN lietošana vienlaikus ar sistēmiskajiem estrogēniem nav ieteicama.

Pētījumi par FABLYN lietošanu sievietēm ar krūts vēzi anamnēzē nav veikti. Nav datu par tā lietošanu vienlaikus ar līdzekļiem, ko izmanto agrīna vai progresējoša krūts vēža terapijai. Tāpēc osteoporozes terapijai FABLYN drīkst lietot tikai tad, kad krūts vēža terapija, ieskaitot adjuvanto terapiju, ir pilnībā pabeigta.

Jāizmeklē jebkura neskaidra krūts patoloģija, kas radusies FABLYN lietošanas laikā. FABLYN nenovērš krūts vēža risku (skatīt apakšpunktu 5.1).

FABLYN var pastiprināt karstuma viļņus. Tas nav efektīvs estrogēnu deficīta izraisītu karstuma viļņu mazināšanai. Dažām asimptomātiskām pacientēm karstuma viļņi var parādīties pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Daži klīniskie dati liecina, ka pacientēm ar perorālo estrogēnu inducētu hipertrigliceridēmiju (>5,6mmol/l) lazofoksifēns var izraisīt triglicerīdu līmeņa ievērojamu pieaugumutaserumā. Pacientēm ar šādu anamnēzi lazofoksifēna lietošanas laikā regulāri jāpārbauda triglicerīdu līmenis serumā.

Lazofoksifēns intensīvi saistās ar proteīniem, pa lielākai daļai metabolizējas un, jādomā, nonāk enterohepatiskajā apritē (skatīt apakšpunktu 5.2). Pacientēm, kuru aknu funkcijas testu rādītāji >1, 5 reizes pārsniedz NAR, lazofoksifēna drošība un efektivitāte nav no e k a, āpēc šādām pacientēm FABLYN jālieto piesardzīgi.

 

istr

Pacientēm ar smagas pakāpes nieru mazspēju lazofoksifēna dğošība un efektivitāte nav noteikta, tāpēc

šādām pacientēm FABLYN jālieto piesardzīgi (skatīt apakšpunktus 4.2 un 5.2).

re

 

FABLYN satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietotnavp cientēm ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes m l bsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā holestiramīns (anjonu apm iņ s sveķi), flukonazols (CYP2C9 inhibitors), ketokonazols

(CYP3A4/5 inhibitors) un paroksetīns (CYP2D6 inhibitors) klīniski nozīmīgi neietekmē lazofoksifēna

farmakokinētiku, var secināt, ka arī citiem anjonu apmaiņas sveķiem un citiem šo CYP izoformu

 

 

vairs

inhibitoriem nepiemīt spēja klīni ki nozīmīgi ietekmēt FABLYN iedarbību, līdz ar to devas

pielāgošana nav nepieci šama.

 

 

les

 

Lazofoksifēna klīrenss var būt izteiktāks pacientēm, kuras pastāvīgi lieto CYP3A4 un UGT

ā

 

inducētājus (piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu, barbiturātus vai asinszāles preparātus), pazeminot

Z

 

 

lazofoksifēna līdzsvara koncentrāciju, un pavājinot tā efektivitāti. rezultātā

Ketokonazols - Spēcīgais CYP3A4/5 inhibitors ketokonazols paaugstina lazofoksifēna sistēmisko iedarbību par 20%. Uzskata, ka tas nav klīniski nozīmīgi.

Paroksetīns - Spēcīgais CYP2D6 inhibitors paroksetīns paaugstina lazofoksifēna sistēmisko iedarbību par 35%. Uzskata, ka tas nav klīniski nozīmīgi.

Protonu sūkņa inhibitori – Nav datu par protonu sūkņa inhibitoru (PSI) un lazofoksifēna vienlaikus lietošanu, tāpēc šie līdzekļi ar lazofoksifēnu kombinējami piesardzīgi.

Klīniskos pētījumos lazofoksifēns neietekmēja dekstrometorfāna (CYP2D6 substrāts) un hlorzoksazona (CYP2E1 substrāts) metabolismu vai varfarīna (CYP2C9 substrāts), metilprednizolona (CYP3A4 substrāts) vai digoksīna (MDR1 P-glikoproteīna substrāts) farmakokinētiku. Tāpēc maz ticams, ka FABLYN izmainīs farmakokinētiku zālēm, kas metabolizējas ar šo CYP izoformu starpniecību vai kuras tarnsportē MDR1 P-glikoproteīns.

Varfarīns - lazofoksifēns neietekmē R- un S- varfarīna farmakokinētiku.Vidējais Starptautiskais normalizētais koeficients (INR), zemlīknes laukums (AUC) un maksimālais INR pēc vienreizējas varfarīna devas lietošanas vienlaicīgi ar lazofoksifēnu bija apmēram par 8% un 16% zemāks, nekā tikai pēc varfarīna lietošanas. Uzskata, ka šīs izmaiņas nav klīniski nozīmīgas.

4.6 Grūtniecība un zīdīšana

Grūtniecība

FABLYN ir paredzēts lietošanai vienīgi sievietēm postmenopauzē. Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot FABLYN (skatīt apakšpunktu 4.3). Nav atbilstošu datu par lazofoksifēna lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēja reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Zīdīšana

FABLYN ir paredzēts lietošanai vienīgi sievietēm postmenopauzē. FABLYNtasnedrīk t lietot zīdīšanas laikā. Nav zināms, vai lazofoksifēns izdalās cilvēka krūts pienā. Pētījumos r dzīvniekiem konstatēja, ka lazofoksifēns izdalās krūts pienā.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismusē

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

 

 

istr

FABLYN nav zināma ietekme uz spēju vadīt transportlīdz kļğus un apkalpot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

re

 

FABLYN lietošanas drošību osteoporozes terapijā

oteica plašā (8556 pacienti) dubultaklā,

randomizētā, placebo kontrolētā daudznacionālā III fāzes lūzumu pētījumā (PEARL pētījumā).

Terapijas ilgums sievietēm postmenopauzē bijanav60 mēneši, 2852 sievietes tika randomizētas FABLYN

terapijas grupā un 2852 sievietes – placebo grupā.

 

 

vairs

 

 

Šai pētījumā 12,9% sieviešu FABLYN terapijas grupā un 12,3% sieviešu placebo grupā pārtrauca terapiju blakusparādību dēļ.

Venozā trombembolija:lesVisbūtiskākā blakusparādība, kas saistīta ar FABLYN lietošanu, bija venozā trombembolija (dziāļo vēnu tromboze, plaušu embolija un tīklenes vēnu tromboze). 5 gadu uzraudzības laikā FABLYNZterapijas grupā VTN konstatēja 37 sievietēm (1,3% jeb 2,90 uz 1000 pacientgadiem), salīdzinot ar 18 sievietēm placebo grupā (0,6% jeb 1,41 uz 1000 pacientgadiem), riska koeficients bija 2,06 (95% TI: 1,17; 3,61).

Tāpat kā novērots citu selektīvo estrogēna receptoru modulatoru (SERM) lietošanas gadījumā, PEARL pētījumā sievietēm, kuras lietoja lazofoksifēnu, nedaudz samazinājās trombocītu skaits (aptuveni par 4%).

Bieži novērotas, ar FABLYN lietošanu saistītas, blakusparādības bija muskuļu spazmas, karstuma viļņi un izdalījumi no maksts. Muskuļu spazmas novēroja apmēram vienai no 9 pacientēm. Karstuma viļņus novēroja apmēram vienai no 11 pacientēm, un tā bija visbiežāk ziņotā blakusparādība pirmo 6 terapijas mēnešu laikā. Izdalījumus no maksts novēroja apmēram vienai no 26 pacientēm.

FABLYN lietošanas drošību osteoporozes terapijā noteica II fāzes placebo kontrolētā pētījumā sievietēm Japānā, Korejā un Taivānā. Terapijas ilgums sievietēm postmenopauzē bija 12 mēneši, 124 sievietes lietoja FABLYN, bet 125 - placebo. Šai pētījumā 3.2% sieviešu FABLYN terapijas grupā un 8,0% sieviešu placebo grupā pārtrauca terapiju blakusparādību dēļ.

1. tabulā uzskaitītas blakusparādības, kas novērotas divos klīniskos pētījumos par osteoporozes terapiju, un kas novērotas biežāk nekā placebo.

Vairums blakusparādību, ko novēroja klīnisko pētījumu laikā, bija vieglas, parasti to dēļ nebija jāpārtrauc terapija.

Nevēlamās blakusparādības sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmas klasēm un to sastopamības biežumam (ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1,000 līdz <1/100) un reti (≥1/10,000 līdz <1/1,000)). Katrā orgānu sistēmas klasē un sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības nav sakārtotas to nopietnības samazinājuma, bet gan alfabētiskā secībā.

1. tabula: Placebo kontrolētos klīniskos osteoporoses terapijas pētījumos sievietēm FABLYN terapijas grupā biežāk novērotās blakusparādības nekā placebo grupā

Infekcijas un infestācijas

Retāk: Maksts infekcija, maksts kandidoze, urīnceļu infekcija, vulvovaginīts

Reti:

Abscedējoša dzemde, bronhīts, celulīts, divertikulīts, dzemdes kakla iekaisums, dzimumceļu

 

kandidoze, furunkuls, herpes simplex acu infekcija, impetigo, infekciozs artrīt , labirinta

 

iekaisums, pielonefrīts, sēnīšu infekcija

 

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

 

 

 

 

 

 

 

tas

Retāk:

Dzemdes leiomioma, fibroma

 

 

ē

Reti:

Endometrija neoplazma, hemangioma, hroniska limfole koze, krū s fibroma, labdabīga krūts

 

neoplazma, labdabīgs paratireoīdais audzējs, leiomioma, ļaundabīga aknu neoplazma,

 

melanocītiska dzimumzīme, multipla mieloma, neoplazma, sieviešu reproduktīvo orgānu

 

neoplazma

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

re

 

 

Retāk:

Anēmija, makrocitoze, trombocitopēnija

 

 

 

Reti:

Hipohromāzija, megaloblastiska anēmija

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

nav

 

 

 

Reti:

Sezonāla alerģija

 

 

 

 

 

 

Endokr

īnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Reti:

Hiperparatireoīdisms

 

 

 

 

 

Vielmai

ņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

Retāk:

Cukura diabēts

 

vairs

 

 

 

 

Reti:

Anoreksija, hip rtrigliceridēmija, hipoalbuminēmija, hipofosfatēmija, palielināta apetīte,

 

tetānija, samazin

ta apetīte, 2. tipa cukura diabēts

 

 

 

les

 

 

 

 

 

Psihiskie

traucējumi

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

Reti:

Ciklotīmiski traucējumi, patoloģiski sapņi

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Retāk: Dedzināšanas sajūta, galvassāpes, nemierīgo kāju sindroms, smadzeņu infarkts

Reti: Alcheimera tipa demence, amnēzija, atmiņas traucējumi, disgēzija (garšas sajūtas traucējumi), epilepsija, hidrocefālija, hipogēzija (pasliktināta garšas sajūta), išiass, migrēna, migrēna ar auru, motorisko neironu slimība, nervu kompresija, parēze, posturāls reibonis, presinkope, vaskulāras galvassāpes

Acu bojājumi

Retāk: Sausas acis

Reti: Acs gļotādas apsārtums, acs nieze, afakija, asiņošana no acs, horioretinopātija, konjunktīvas asiņošana, konjunktīvas hiperēmija, makulas deģenerācija, nevienādas acu zīlītes, plakstiņu tūska, redzes traucējumi, retinopātija, samazināts redzes asums, sausais keratokonjunktivīts, tīklenes asinsvadu izmaiņas, tīklenes atslāņošanās,

Ausu un labirinta bojājumi

Reti: Diskomforta sajūta ausīs, diskomforta sajūta iekšējā ausī, reibonis, mainot ķermeņa stāvokli

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk: Tahikardija, sirdsklauves

Reti: Cor pulmonale, kardiomegālija, sinusa mezgla blokāde, sirds mazspēja, supravenrikulāras ekstrasistoles, trikuspidālā vārstuļa nepietiekamība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: Karstuma viļņi

Retāk: Dziļo vēnu tromboze, flebīts, pietvīkums, tromboflebīts, virspusējs tromboflebīts, venozā stāze

Reti: Aortas aneirisma, asiņošana, ekstremitāšu vēnu tromboze, embolija, hematoma, intermitējošā klibošana, kapilārās asinsrites traucējumi, limfostāze, okluzīva artēriju slimība, tromboze, vaskulāra stenoze, vēnu tromboze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk: Alerģisks rinīts, klepus, plaušu embolija

Reti: Hroniska obstruktīva plaušu slimība, plaušu granuloma, vazomotors rinīts

Kuņģa un zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Aizcietējums

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

Kairinātās zarnas sindroms, sausa mute, sāpes pakrūtē, sāpes vēdera leja daļā, āpes vēderā,

 

vēdera uzpūšanās, gastrīts

 

 

 

 

 

Reti:

Anāla fisūra, anālas spazmas, barības vada iekaisums, cirkšņa trūce, čūlainais kolīts, čūlas

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

 

mutes dobumā, čūlas taisnajā zarnā, divpadsmitpirkstu zarnas čūla, disifāgija, diskomforta

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

sajūta vēderā, duodenīts, heilīts (lūpu ādas iekaisums), heiloze (lūpu kaktiņu iekaisums), kuņģa

 

polipi, paaugstināts jutīgums vēdera apvidū, sāpes mutes dobumā, taisnās zarnas polipi

Aknu

un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

istr

 

Retāk:

Aknu steatoze, žultsakmeņi

 

 

ğ

 

Reti:

Aknu bojājumi, dzelte, hepatīts, holecistīts, žultsceļu akmeņi

 

 

 

 

 

re

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži:

Hiperhidroze

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

Alopēcija, eritēma, nieze, svīšana naktī

 

 

 

Reti:

Ādas bojājumi, ādas hiperpigmentācija, ādas tūska, angioneirotiskā tūska, fotosensitivitātes

 

reakcijas, ģeneralizēta nieze, ka

 

nav

 

 

 

 

nāta āda, makulopapulāri izsitumi, nagu bojājumi, nātrene,

 

niezoši izsitumi, patoloģiska m

tu struktūra, rosacea, sausa āda, trausli nagi

Skeleta

– muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Loti

Muskuļu spazmas

vairs

 

 

 

 

bieži:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk: Sāpes ekstremitātēs, sāpes krustos, sāpes sprandā

 

 

 

Reti:

Artropātija, bursīts, daktilīts, eksostoze, ekstremitāšu kontraktūra, hemartroze, locītavu

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

stīvums, muskuloskeletāls diskomforts, muskuļu kontraktūra, muskuļu raustīšanās, periartrīts,

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

pirkstu un nagu deformācija, pleca muskuļu iekaisums, ribu skrimšļu iekaisums, reimatoīdais

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

artrīts, sāpes astes kaulā, sāpes žokļa kaulā, tenosinovīts

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk: Neatliekama vajadzība urinēt, niktūrija, polakiūrija (bieža urinēšana), urīna nesaturēšana, urīnizvadkanāla traucējumi

Reti: Akmeņi urīnpūslī, asiņošana no urīnizvadkanāla, hiperkalciūrija, nefroskleroze, paaugstināts urīnpūšļa tonuss, urīnceļu traucējumi, urīnpūšļa polipi

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži: Cistocēle, dzemdes polips, endometrija hipertrofija* (sonogrāfijā sabiezēts endometrijs), endometrija traucējumi, izdalījumi no maksts, maksts traucējumi

Retāk: Asiņošana no dzemdes, asiņošana no dzimumceļiem, asiņošana no maksts, dzemdes izkrišana, dzemdes kakla displāzija, dzemdes kakla erozija, dzemdes kakla polips, dzemdes kakla traucējumi, endometrija hiperplāzija** (pamatojoties uz pētnieka ziņojumiem), izdalījumi no dzimumceļiem, krūts dziedzeru indurācija, krūts dziedzeru traucējumi, maksts izkrišana, maksts trūce, postmenopauzāla asiņošana, sāpes krūts dziedzeros, šķidrums dzemdes dobumā, taisnās zarnas trūce, vulvovagināla nieze

Reti: Adenomioze (ektopiski endometrija audi miometrijā), asiņošana no dzemdes, dzemdes kakla plakanšūnu metaplāzija, dzemdes piedēkļu cista, dzemdes piedēkļu veidojumi, izdalījumi no krūts dziedzeriem, krūts dziedzeru fibroze, krūtsgala traucējumi, maksts erozijas, maksts iekaisums, maksts sienas tūska, nieze dzimumorgānu apvidū, olvadu cistas, palielināts klitors, perineāla lacerācija, sastrēgums krūts dziedzeros, sāpes krūtsgalos, sāpes makstī, veidojumi dzemdē, vulvas patoloģija, vulvas vēnu varikoze

Iedzimtas, pārmantotas un ģenētiskas izcelsmes traucējumi

Reti: Vēnu malformācija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: Negaidīta terapeitiskā reakcija

Retāk: Karstuma sajūta, nogurums, perifēra tūska, sāpes krūtīs

Reti: Apreibuma sajūta, diskomforta sajūta krūtīs, hipertermija, iekaisums, polipi, tūska, veidojums

Izmeklējumi

Bieži: Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis

Retāk: Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts glikozes līmenis asinīs,

 

paaugstināts transamināžu līmenis, palielināts svars, patoloģiska atradne dzemdes kakla

 

iztriepē

 

 

 

Reti:

Asinis urīnā, elektrokardiogrammā izmainīti T zobi, kreatinīna izmaiņ s sinīs, novirzes,

 

izmeklējot krūts dziedzerus ar ultraskaņu, novirzes, izmeklējot olnīcas ar ultraskaņu,

 

 

 

 

tas

 

paaugstināts gammaglutamiltransferāzes līmenis, paaugstinā s iglicerīdu līmenis asinīs,

 

 

 

 

ē

 

paaugstināts zema blīvuma lipoproteīnu līmenis, paaugstinā 5′ nukleotidāzes līmenis,

 

pavājināts pēdu pulss, pazemināts augsta blīvuma lipoproteīnu līmenis, patoloģiskas izmaiņas

 

krūšu kurvja rentgenogrammā, pozitīvs B hepatīta virsmasistrantigēns, samazināta albumīna

 

koncentrācija asinīs, samazināts kaulu blīvums, samazinğāts trombocītu skaits

Traumas un saindēšanās

 

 

re

Reti:

Dzimumorgānu savainojumi, ekstremitāšu sa ainojumi, mīksto audu savainojumi, mugurkaula

 

krūšu skriemeļu lūzumi, mugurkaula lūzumi, s skrāpējumi, skeleta savainojumi, zobu lūzumi

* Endometrija hipertrofija atbilstoši MedDRA terminoloģijai ir sonogrāfiski noteikts endometrija

sabiezējumu.

vairs

nav

 

 

 

 

 

 

 

** Endometrija hiperplāzijas gadījumu skaits pamatots ar pētnieku ziņojumiem, nevis histoloģisko izmeklējumu rezultātiem, tāpēc histoloģisks apstiprinājums nebija nepieciešams.

4.9 Pārdozēšana

 

les

ā

Nav ziņots par FABLYN pārdozēšanas gadījumiem.

Z

 

Lazofoksifēns ticis lietots sievietēm postmenopauzē reizes devā līdz 100 mg (200 reizes pārsniedzot ieteicamo reizes devu) un atkārtotās devās pa 10 mg/dienā (20 reizes pārsniedzot ieteicamo reizes devu) līdz vienam gadam bez devas atkarīgām nopietnām nevēlamām blakusparādībām.

Specifisks FABLYN antidots nav pieejams. Pārdozēšanas gadījumā jānodrošina vispārēji atbalsta pasākumi, pamatojoties uz pacienta pazīmēm un simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Selektīvi estrogēnu receptoru modulatori (SERM), ATĶ kods: {not yet assigned}

Estrogēnu līmeņa samazināšanās postmenopauzē vai pēc ovarektomijas izraisa paātrinātu kaulu masas zudumu. Tas notiek paātrinātas vielmaiņas rezultātā, kaulu rezorbcijai pārsniedzot kaulu veidošanos.

25%e (12%, 36%)
24%d (9%, 36%)
41%c (23%, 55%)
42%b (21%, 57%)
41%a (28%, 52%)
Relatīvā riska samazināšanās (95% TI) pret placebo
Visi klīniskie lūzumiPacienti (%) ar klīniskiem lūzumiem
Nevertebrāli lūzumiPacienti (%) ar nevertebrāliem lūzumiem
Jauni, rentgenoloģiski pierādīti, vertebrāli lūzumi pacientiem bez dominējošiem sākotnējiem lūzumiem Pacienti (%) ar jauniem lūzumiem
Jauni, rentgenoloģiski pierādīti, vertebrāli lūzumi pacientiem ar ≥ 1 sākotnēju lūzumuPacienti (%) ar jauniem lūzumiem
n=2748 n=2744 5,6% 9,3%
FABLYN Placebo
Kaulu vielmaiņa
Klīniskos pētījumos par osteoporozes terapiju FABLYN statistiski ticami p sttasāvīgi nomāca kaulu rezorbciju un kaulu veidošanos, par ko liecināja kaulu vielmaiņistras marķieēu izmaiņas asins serumā un urīnā (piemēram, C-telopeptīds un kaulu veidošanās marķieri: osteokalcīns, 1. tipa prokolagēna N- terminālais propeptīds un kaulu specifiskā sārmainā fosfatāze). Plaša daudznacionāla lūzuma pētījuma PEARL apakšpētījumā kaulu vielmaiņas marķieru nomākšanağb ja vērojama sākot ar 3. mēnesi un turpinājās visu 36 mēnešus ilgo novērošanas periodu.
Plaša daudznacionāla lūzuma pētījuma (PEARL) 5-gadureezultāti
FABLYN ietekme uz lūzumu biežumu (2. tabulnav) tika pētīta 5 gadus. PEARL pētījumā sievietēm postmenopauzē ar osteoporozi 3 gadus tika pētīts k ulu minerālvielu blīvums (KMB) un kaulu biomarķieri. Pētījuma populācija sastāvēja o 8556 sievietēm postmenopauzē ar osteoporozi, ko apstiprināja zemi KMB rādītāji vairs(mugu kaula kriemeļu vai gūžas KMB vismaz 2,5 standartnovirzes zem vidējiem rādītājiem veselām jaunām ievietēm). Pētījumā iekļauto sieviešu vidējais vecums bija 67 gadi (robežās no 59 līdz 80) un v dēj s laiks pēc menopauzes – 20 gadi. Visas pētījumā iekļautās sievietes saņēma kalciju (1000 mg/dienā) un D vitamīnu (400-800 SV/dienā).
2. tabula: Lūzumu biežumslesievietēm postmenopauzē 5 gadu laikā
ā Z Jauni, rentgenoloģiski pierādīti, vertebrāli lūzumi
Pacienti (%) ar jauniem lūzumiem
Paātrināta vielmaiņa izraisa paātrinātu kaulu masas zudumu, jo kompensatora kaulu masas veidošanās nav pietiekama pastiprinātas kaulu rezorbcijas līdzsvarošanai. Dažām sievietēm šo izmaiņu rezultātā var samazināties kaulu masa, attīstīties osteoporoze un paaugstināties lūzumu risks, īpaši mugurkaulā, gūžas un plaukstas kaulos. Visraksturīgākie osteoporozes izraisītie lūzumi sievietēm postmenopauzē ir vertebrāli lūzumi.
Lazofoksifēns ir SERM, kura bioloģisko iedarbību lielā mērā ietekmē saistīšanās ar estrogēnu receptoriem. Šīs saistīšanās rezultātā daži estrogēnu ietekmēti mehānismi aktivējas, daži – bloķējas. Lazofoksifēns aktivizē audu un šūnu specifisku iedarbību estrogēnjutīgos audos.
Klīniskie dati liecina, ka FABLYN piemīt estrogēnam līdzīga agonistiska iedarbība uz kauliem, kā arī antagoniska iedarbība uz krūts dziedzeriem. FABLYN iedarbība uz kauliem izpaužas kā kaulu vielmaiņas marķieru samazināšanās asins serumā un urīnā, kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) paaugstināšanās un lūzumu biežuma samazināšanās.
Iedarbība uz skeletu:

n=778 n=774 8,7% 14,2%

n=1970 n=1970 4,4% 7,4%

n=2852 n=2852 8,1% 10,4%

n=2852 n=2852 9,3% 12,1%

Saīsinājumi: n= pacientu skaits; TI = Ticamības intervāls

a p < 0,0001; b p = 0,0004; c p = 0,0002; d p = 0,0020; e p = 0,0004

-Rentgenoloģiski vertebrāli lūzumi

FABLYN būtiski samazina jaunu, rentgenoloģisku vertebrālu lūzumu biežumu (izņemot iepriekšējo lūzumu pasliktināšanos) no 9,3% placebo grupā līdz 5,6% FABLYN terapijas grupā (relatīvā riska samazināšanās = 41%, p < 0,0001). Šo samazināšanos novēroja pirmā gada laikā un tā saglabājās 5 gadus.

Sievietēm ar sākotnēju vertebrālu lūzumu FABLYN būtiski samazināja jaunu, vertebrālu rentgenoloģisku lūzumu biežumu no14,2% placebo grupā līdz 8,7% FABLYN terapijas grupā (relatīvā riska samazināšanās = 42%, p = 0,0004). Sievietēm bez sākotnēja vertebrāla lūzuma jaunu, vertebrālu rentgenoloģisku lūzumu biežums bija būtiski mazāks- no 7,4% placebo grupā līdz 4,4% FABLYN terapijas grupā (relatīvā riska samazināšanās = 41%, p = 0,0002).

5 gadu terapijas laikā multiplus rentgenoloģiskus vertebrālus lūzumus pārcietušo sieviešu skaits FABLYN terapijas grupā bija būtiski mazāks nekā placebo grupā (p < 0,0001).

FABLYN terapijas grupā būtiski mazāk sieviešu pārcieta mērenus vai smagus vertebrālus lūzumus (atbilstoši Genanta skalai), salīdzinot ar sievietēm placebo grupā (5,2% sieviešu placebo grupā pret 3,3% sieviešu FABLYN terapijas grupā; p = 0,0006).

-Nevertebrāli lūzumi

tas

 

 

ē

FABLYN būtiski samazināja nevertebrālu lūzumu biežumu no 10,4% placebo grupā līdz 8,1%

FABLYN terapijas grupā (relatīvā riska samazināšanās = 24%, p = 0,0020). Šo samazināšanos

novēroja pirmā gada laikā un tā saglabājās 5 gadus. Nevertebrālu lūzumu biežuma samazināšanos

 

istr

novēroja arī sievietēm postmenopauzē ar smagu osteopo ozi (sğākotnējais mugurkaula jostas daļas

KMB T-rādītājs-2,5 + lūzums vai KMB T-rādītājs-3) (p = 0,0183).

re

 

-Visi klīniskie lūzumi

 

FABLYN būtiski samazināja visu klīnisko lūzumunavbiežumu no 12,1% placebo grupā līdz 9,3% FABLYN terapijas grupā (relatīvā riska amazināšanās = 25%, p = 0,0004). Šo samazināšanos novēroja pirmā gada laikā un tā saglabājā 5 gadus.

-Kaulu minerālais blīvums

vairs

 

PEARL pētījuma 3 gadus ilgā apakšpētījumā (n=760), FABLYN pēc 3 gadiem būtiski paaugstināja

KMB (salīdzinot ar p aclesbo) mugurkaula jostas daļā (3,3%), visā augšstilba kaulā (3,0%), augšstilba kaula (femur) kakliāņā (3,3%), augšstilba kaula lielajā paugurā (trochanter majus) (3,6%), starppauguru apvidū (2,6%), VardaZ trīsstūrī (Ward’s triangle) (5,9%) un apakšdelmā (1,8%). Pēc 3 gadiem FABLYN būtiski paaugstināja arī visa ķermeņa kaulu minerālvielu saturu (KMS), salīdzinot ar placebo. Būtisku KMB paaugstināšanos mugurkaula jostas daļā un kopējā augšstilba kaula kakliņā kopumā novēroja pēc 3 mēnešiem.

Analizēja pacientus, kuri tika nosūtīti pie ārsta osteoporozes alternatīvas terapijas apsvēršanai šādos gadījumos: a) ≥7% KMB zudums mugurkaula jostas daļā vai ≥10% KMB zudums augšstilba kaula kakliņā pēc 12 mēnešiem; b) ≥11% KMB zudums mugurkaula jostas daļā vai ≥14% KMB zudums augšstilba kaula kakliņā pēc 24 mēnešiem; c) ≥2 rentgenoloģiski vertebrāli lūzumi pētījuma laikā līdz 24 mēnešiem. Šādus gadījumus būtiski retāk novēroja FABLYN terapijas grupā (0,9%) nekā placebo grupā (3,3%).

1 gadu ilga pētījuma, kurā tika iekļautas sievietes no Āzijas, rezultāti

Vienu gadu ilgā randomizētā placebo kontrolētā dubultaklā pētījumā par osteoporozes terapiju tika pētīta FABLYN ietekme uz KMB sievietēm postmenopauzē ar osteoporozi no Japānas, Korejas un Taivānas. Pētījuma populācija sastāvēja no 497 sievietēm ar osteoporozi, kur diagnostiskais kritērijs bija zems vertebrālo skriemeļu KMB (T-rādītājs ≤ 2,5). Pētījumā iekļauto sieviešu vidējais vecums

bija 63 gadi (robežās no 44 līdz 79) un vidējais laiks pēc menopauzes bija 13 gadi. Visas pētījumā iekļautās sievietes saņēma kalciju (600-1200 mg/dienā) un D vitamīnu (400-800 SV/dienā).

Šajā pētījumā FABLYN būtiski paaugstināja mugurkaula un un augšstilba kaula (gan kopumā, gan tā atsevišķo sastāvdaļu) KMB par 2 līdz 4%. Tas arī samazināja kaulu vielmaiņas marķierus.

Kaulu histomorfometrija

Kauliem, kas veidojās 2 gadu ilgas lazofoksifēna terapijas laikā, bija normāla kvalitāte. Lai novērtētu kaulu kvalitāti, 71 KMB pētījumos iekļautai sievietei postmenopauzē pēc 2 gadus ilgas terapijas tika paņemta kaula biopsija. Osteomalācijas, smadzeņu fibrozes, celulāras toksicitātes, embrija skeletam raksturīgas (nelamelāras) kaulu struktūras pierādījumi vai citas novirzes no normas, kas varētu ietekmēt kaulu kvalitāti pēc terapijas ar lazofoksifēnu, netika konstatētas.

Ietekme uz endometriju:

 

PEARL pētījumā 5 gadu lietošanas rezultātā ziņots par šādu FABLYN iedarbību uz endometriju.

 

tas

FABLYN un placebo terapijas grupās sievietēm nekonstatēja atšķirīgu endometrija karcinomas un

endometrija hiperplāzijas biežumu.

 

Lazofoksifēnam konstatēja iespējamu labdabīgu iedarbību uz endome iju:ēcistiskas endometrija

izmaiņas, kas vizualizējamas ar ultraskaņas palīdzību, un histoloģ ki labdabīgu cistisku atrofiju

(atrofiska endometrija variants), kas palielināja vidējo endometr ja b ezumu par aptuveni 1,5 mm.

Atbilstoši vadlīnijām par sieviešu aprūpi postmenopauzē klīniskajistrā praksē šo labdabīgo izmaiņu dēļ

sievietēm bez asiņošanas no maksts nebija nepieciešama sīkākağizmeklēšana (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pētījuma populācijas apakšgrupā (298 pacientes) tika analizreēts endometrija cistisko izmaiņu biežums

un endometrija biezums, reizi gadā izmeklējot sie

ietes transvagināli ar ultraskaņu (TVU), kopumā 3

gadu garumā. Placebo grupā 3 gadu laikā cistisko izm iņu biežums bija 1,9%, kamēr FABLYN

terapijas grupā – 20,4%. Histoloģiskās izmeklēša

as rezultāti visos gadījumos bija labdabīgi. Placebo

vairs

 

grupā sievietēm 3 gadu laikā konstatēja endometrijanavbiezuma samazināšanos, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, vidēji par 0,7 mm, kamēr FABLYN terapijas grupā sievietēm novēroja endometrija

biezuma palielināšanos vidēji par 1,4 mm. Palielināšanos novēroja pēc 12 mēnešiem un 3 gadu laikā tas būtiski nepalielinājās. Dažos g dījumos šīs izmaiņas terapijas laikā izzuda spontāni.

No visām sievietēm, kurlesām ākotnēji bija dzemde, 34 no 2302 (1,5%) sievietēm FABLYN terapijas grupā ziņoja par histo oģiski labdabīgiem endometrija polipiem, salīdzinot ar 18 no 2309 (0,8%) sievietēm placebo grupā. Pētījuma populācijas apakšgrupā, kurā pēc 3 gadiem notika plānota endometrija histoloZģiska izmeklēšana ar TVU (1080 pacientes), 20 gadījumos no 366 (5,5%) FABLYN terapijas grupā un 12 gadījumos no 360 (3,3%) placebo grupā ziņoja par histoloģiski labdabīgiem endometrija polipiem.

Vispārējais maksts asiņošanas biežums bija neliels (≤ 2,6% visās terapijas grupās). Par asiņošanu no maksts ziņoja 74 (2,6%) sievietēm FABLYN terapijas grupā un 37 (1,3%) sievietēm placebo grupā. Maksts asiņošanas dēļ terapiju pārtrauca neliels pacienšu skaits [FABLYN: 4 (0,1%), placebo: 0].

Histerektomiju skaits FABLYN terapijas grupā (27 no 2302 pacientēm, 1,2%) un placebo grupā (24 no 2309 pacientēm, 1,,0%) bija līdzīgs. Lai noteiktu FABLYN ietekmi uz diagnostiskām dzemdes procedūrām (piemēram, histeroskopiju, sonohisterogrammu ar fizioloģiskā šķīduma infūziju, endometrija biopsiju, polipektomiju vai dilatāciju un kiretāžu), tika veikta to sieviešu analīze, kurām netika plānota TVU izmeklēšana (4055 pacientes). FABLYN terapijas grupā novēroja vairāk diagnostisku procedūru (7,0%) salīdzinot ar pacientēm placebo grupā (2,7%). Diagnostiskās dzemdes procedūras FABLYN terapijas grupā tika veiktas biežāk maksts asiņošanas (atbilstoši protokolam) un asimptomātiskas endometrija atradnes dēļ (piemēram, aizdomas par dzemdes polipiem, endometrija sabiezējums).

Ietekme uz krūts dziedzeriem:

5 gadus ilgā PEARL pētījumā, kurā tika iekļautas 8556 pacientes, konstatēja, ka terapija ar FABLYN, salīdzinot ar placebo, samazina invazīva krūts vēža risku par 85% (placebo: 20 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,15 (TI 0,04; 0,50)), krūts vēža risku par 79% (placebo: 24 (0,9%), FABLYN: 5 (0,2%); HR 0,21 (TI 0,08; 0,55)), estrogēnu receptoru (ER) pozitīva invazīva krūts vēža risku par 83% (placebo: 18 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0.17 (TI 0,05; 0,57)) un estrogēnu receptoru (ER) pozitīva krūts vēža risku par 81% (placebo: 21 (0,8%), FABLYN: 4 (0,1%); HR 0,19 (TI 0,07; 0,56)). FABLYN neietekmēja ne ER negatīva, ne ER negatīva invazīva krūts vēža risku. Šie novērojumi apstiprina viedokli par lazofoksifēna iekšējas estrogēnu agonista aktivitātes trūkumu uz krūts dziedzeru audiem.

Ietekme uz lipīdu metabolismu un kardiovaskulāro risku:

PEARLpētījuma 3 gadus ilgā apakšpētījumā izvērtēja FABLYN ietekmi uz lipīdu profilu; apakšpētījumā tika iekļautas 1014 sievietes postmenopauzē. Salīdzinot ar placebo, FABLYN būtiski samazināja kopējo holesterīnu, ZBL holesterīnu, ar ZBL holesterīnu saistīto apolipoproteīnu B-100 un augsti jutīgo C-reaktīvo olbaltumu (vidējās izmaiņas -10,4%, -15,8%, -11,8%, -12,5%, attiecīgi); būtiskas ABL un ĻZBL holesterīna izmaiņas, salīdzinot ar placebo, nekonst tēja. Kon tatēja statistiski ticamu apolipoproteīna A-1 paaugstināšanos, kas saistīts ar ABL holesterīnu un seruma triglicerīdiem

(vidējās izmaiņas pret placebo 6,1% un, attiecīgi, 4,9%).

 

tas

 

 

 

ē

Pēc 5 gadiem kopējā pētījuma populācijā (N=8556) konstatēja būt ku nopietnu koronāru notikumu

 

istr

 

biežuma samazināšanos, tai skaitā koronāras nāves, neletāla miokarda infarkta, jaunas išēmiskās sirds

slimības, nestabilas stenokardijas ar hospitalizāciju, revaskularizācijas procedūru biežuma

samazināšanos. FABLYN terapijas grupā konstatēja 0,51 notikumus/100ğ

pacientgadiem, salīdzinot ar

0,75 notikumiem/100 pacientgadiem placebo grupā (HR re0,68; 95% TI 0,50; 0,93, p= 0.016). Šai pašā pētījumā pēc 5 gadiem FABLYN terapijas grupā nekonstatēja insulta riska palielināšanos, ieskaitot hemorāģisku, išēmisku, embolisku insultu, nespecifisku insulta tipu un pārejošas išēmiskas lēkmes.

Konstatēja 0,48 notikumus/100 pacientgadiemnavpl cebo grupā un 0,36 notikumus/100 pacientu gadiem FABLYN terapijas grupā (HR = 0,75; 95% TI 0,51; 1,10; p = 0,140).

postmenopauzē ar mērenām vai smagvairsām VMA pazīmēm vai simptomiem, neatkarīgi no osteoporozes stāvokļa (pētījumā iekļautas 889 pacientes). Abos pētījumos tas samazināja pacientes visvairāk

Ietekme uz vulvas un maksts atrofiju (VMA):

FABLYN efektivitāte VMA terapijā tika pētīta divos 12 nedēļas ilgos III fāzes pētījumos sievietēm

apgrūtinošo VMA simptomulessmagumu, samazināja maksts pH, samazināja maturācijas (nobriešanas) indeksa (MI) makstsāparabazālo šūnu skaitu un paaugstināja MI maksts superficiālo šūnu procentuālo daudzumu. LīdzZīgi rezult ti attiecībā par maksts pH un MI iegūti PEARL pētījumā.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Lazofoksifēna izplatību vērtēja vispārpieņemtos klīniskos farmakoloģijas pētījumos, kuros bija iekļauti 758 pacienti. Populācijas farmakokinētisko analīzi papildina farmakokinētiskie dati par vairāk nekā 2000 sievietēm postmenopauzē, ieskaitot pacientes atlasītos osteoporozes klīniskos pētījumos.

Absorbcija:

Lazofoksifēns lēni uzsūcas no kuņģa un zarnu trakta. Maksimālā plazmas koncentrācija tiek sasniegta vidēji 6 stundas pēc devas lietošanas. Ēdiens ar augstu tauku saturu neietekmē lazofoksifēna perorālo biopieejamību. FABLYN var lietot jebkurā diennakts laikā, neatkarīgi no ēdiena vai dzēriena lietošanas.

Izkliede:

Lazofoksifēna šķietamais izkliedes tilpums (V/F) sievietēm postmenopauzē ir apmēram 1350 l.

Eliminācija:

Lazofoksifēns izteikti saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (>99%). Lazofoksifēns saistās gan ar albumīniem, gan ar α1 – skābajiem glikoproteīniem; tomēr tas neietekmē saistīšanos ar varfarīnu vai propranololu.

Metabolisms:

Lazofoksifēna biotransformāciju un izplatību cilvēkam pētīja, perorāli ievadot 14 C-marķētu lazofoksifēnu. Cilvēka organismā lazofoksifēns izteikti metabolizējas. Lazofoksifēnam identificēti pieci metabolisma mehānismi: tiešā glikuronizācija; tiešā sulfatizēšana; feniltetralīna daļas hidroksilēšana (ar sekojošu katehola starpproduktu konjugatīvo metabolismu metilēšanas un glikuronizācijas ceļā); pirolidona gredzena oksidācija un fenilhidroksilācija. Plazmā konstatēti trīs lazofoksifēna metabolīti: tiešie glikuronīda konjugāti, hidroksilēto metabolītu glikuronīdi un metilētie kateholi.

Lazofoksifēna lielāko cirkulējošo metabolītu saistīšanās afinitāte bija vismaz 31 reizi un 18 reizes

mazāka nekā lazofoksifēna saistīšanās afinitāte ar estrogēnu receptoriem alfa un, attiecīgi, beta. Tas

pierāda, ka šiem metabolītiem nepiemīt lazofoksifēnam raksturīgā farmakoloģi kā aktivitāte. Divi

galvenie lazofoksifēna eliminācijas ceļi no sistēmiskās asinsrites ir oksidācijtas, k notiek ar vairāku citohromu P450 starpniecību, ieskaitot CYP2D6 un 3A4/5, un lazofoksifēna konjugācija. Lazofoksifēna šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) sievietēm postmenopauzē ir apmēram 6,6 l/st.

Lazofoksifēna eliminācijas pusperiods ir apmēram 6 dienas. Lazofoksifğistrēns un tā metabolīti galvenokārt izdalās ar izkārnījumiem, tikai neliela daļa ar aktīvo vielu saistītā materiāla izdalās ar

urīna ekskrēcijas palīdzību. Pēc perorālas 14 C-marķēta lazofoksifre ēna šķīduma ordinēšanas cilvēkam pēc 24 dienām izdalījās apmēram 72% radioaktīvās de as (apmēram 66% ar izkārnījumiem un 6% ar urīnu). Mazāk nekā 2% no ievadītās devas izdalījās urīnā neizmainīta lazofoksifēna veidā.

Linearitāte/ne-linearitāte:

nav

Lazofoksifēnam ir raksturīga linevairsāra fa makokinētika plašās devu robežās pēc reizes devas (līdz 100

mg) un pēc atkārtotu devu (līdz 20 mg v enreiz dienā) lietošanas. Lazofoksifēna līdzsvara stāvokļa farmakokinētika saskan ar pieņēmumiem par tā reizes devas farmakokinētiku

Līdzsvara stāvoklī lazofok ifēna eliminācijas pusperiods sievietēm postmenopauzē ir apmēram 6

dienas, 24 stundu dozēšanas intervāla laikā novēro nelielas koncentrācijas svārstības.

Bērni:

les

ā

 

 

 

Lazofoksifēna farmakokinZ

ētika bērnu populācijā nav pētīta.

Gados vecākas pacientes:

 

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, klīniski nozīmīgas lazofoksifēna farmakokinētikas atšķirības vecuma robežās no 40 līdz 80 gadiem netika konstatētas. Gados vecākām pacientēm nav nepieciešama FABLYN devas pielāgošana.

Rase:

Populācijas farmakokinētiskajā analīzē redzamas lazofoksifēna farmakokinētikas atšķirības dažādu rasu grupās netika konstatētas. Šai analīzē tika iekļautas 2049 sievietes postmenopauzē. Procentuālais sadalījums bija šāds: 85,5% baltās rases pārstāves, 8,6% spāņu, 3,4% aziātu un 1,9% afroamerikāņu izcelsmes. I fāzes pētījuma rezultāti japānietēm un baltās rases pārstāvēm bija saskaņā ar populācijas farmakokinētikas analīzi, redzamas atšķirības abu populāciju farmakokinētikā nekonstatēja.

Dzimums:

Tā kā FABLYN indicēts vienīgi sievietēm postmenopauzē, dzimuma ietekme uz lazofoksifēna farmakokinētiku netika pētīta.

Pacientes ar aknu bojājumiem:

Lazofoksifēns, lietots vienreizējas 0,25 mg devas veidā, tika pētīts veselām pacientēm un pacientēm ar vieglu vai mērenu aknu bojājumu. Veselām pacientēm un pacientiem ar vieglu aknu bojājumu (atbilstoši Child-Pugh klasifikācijas A klasei) lazofoksifēna plazmas koncentrācija bija apmēram līdzīga, bet pacientēm ar mērenu aknu bojājumu (atbilstoši Child-Pugh klasifikācijas B klasei) tā bija mēreni paaugstināta (38%), salīdzinot ar veselām pacientēm. Šīs atšķirības netiek vērtētas kā klīniski nozīmīgas. Pacientēm ar vieglu un mērenu aknu mazspēju FABLYN devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientes ar smagu aknu mazspēju nav pētītas (skatīt apakšpunktu 4.4).

Pacientes ar nieru bojājumiem:

Tā kā mazāk nekā 2% lazofoksifēna izdalās urīnā neizmainītas aktīvās vielastasveidā, pētījumi ar nieru mazspējas pacientēm netika veikti. Populācijas farmakokinētikas analīzē nekon t tēja klīniski nozīmīgas lazofoksifēna farmakokinētikas atšķirības sievietēm postmenopauzē r zemu kreatinīna klīrensu 32 ml/min un sievietēm postmenopauzē ar normālu kreatinistrīna klēī ensu. Pacientēm ar vieglu un mērenu nieru mazspēju nav nepieciešama FABLYN devas pielāgošana (skatīt apakšpunktu 4.4).

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Nevienā no veikto testu grupām lazofoksifēns nebija genotoksisks.reğDivus gadus ilgos kanceroģenēzes pētījumos, ko veica žurkām (≥1 mg/kg/dienā; sistēmiskā ieda bība 7 reizes lielāka par sistēmisko iedarbību pēc 0,5 mg/dienā devas cilvēkam, pamatojotiesnav uz plazmas AUC), novērots nieru tubulārās adenomas un karcinomas gadījumu skaita pieaugums žurku tēviņiem un olnīcu granulomatozo šūnu audzēju skaita pieaugums žurku mātītēm. Līdzīgos 2 g dus ilgos pētījumos ar pelēm (≥2 mg/kg/dienā;

mazāk par sistēmisko iedarbību pēc 0,5 mg/dienā cilvēkam, pamatojoties uz plazmas AUC), dzīvniekiem biežāk attīstījās virsnieruvairsko tikālā adenoma un karcinoma, sēklinieku intersticiālo šūnu audzēji, labdabīgi un ļaundabīgi olnīcu audzēji, un labdabīgi dzemdes glandulārie polipi. Kaut gan

visticamākais visu šo audzēju cēlon s r grauzējiem specifiski hormonāli mehānismi, taču, vai tie varētu attiekties uz cilvēku, nav īsti sk idrs. Pēc datiem, kas iegūti 3 un 5 gadus ilgušos klīniskos

pētījumos ar cilvēkiem, lazofoksifēna lietošanas laikā vēža gadījumu skaits nav lielāks kā placebo grupā.āles

Teratogēniska lazofoksifēna iedarbība uz žurkām devā līdz 10mg/kg (apmēram 53 reizes pārsniedzot AUC cilvēkam)Zvai trušiem devā līdz 3mg/kg (zem sistēmiskās iedarbības līmeņa cilvēkam) netika konstatēta. Žurku mātītēm grūsnības laikā ievadot 100mg/kg lielu devu (apmēram 400 reizes pārsniedzot AUC cilvēkam), augļiem biežāk nekā parasti novēroja neizveidotu anālo atveri, hipoplastisku asti, tūsku, locekļu fleksūras, kas saistījās ar paaugstinātu embriofetālo mirstību un vispārēju atpalicību attīstībā. Lazofoksifēna fertilitātes pētījumos ar žurkām devās ≥10 mg/kg/dienā (apmēram 42 reizes pārsniedzot AUC cilvēkam) novēroja nelielu ietekmi uz žurku tēviņu reproduktīvajām spējām: kopulācijas indeksa, implantācijas vietu un ieņemto augļu skaita samazināšanos. Žurku mātītēm devās ≥0,01 mg/kg/dienā (zem sistēmiskās iedarbības līmeņa cilvēkam) novēroja samazinātu fertilitāti, pre- un postimplantācijas zudumu palielināšanos, kas samazināja metienu un pagarināja gestāciju. Prenatālos un postnatālos pētījumos ar žurkām devās ≥0,01 mg/kg/dienā lazofoksifēns aizkavēja un/vai pārtrauca dzemdības, paaugstināja jaundzimušo mirstību dzemdību laikā, traucēja attīstību un samazināja augšanu. Kopumā ietekme uz dzīvnieku reproduktīvo sistēmu un attīstību saskan ar SERM klases raksturojumu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

 

 

 

 

Bezūdens laktoze

 

 

 

 

Mikrokristāliskā celuloze

 

 

 

 

Kroskarmelozes nātrija sāls

 

 

 

 

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

 

 

 

 

Magnija stearāts

 

 

 

 

Tabletes apvalks:

 

 

 

 

Saulrieta dzeltenais FCF alumīnija laka (E110)

 

 

 

Hipromeloze

 

 

 

tas

Laktozes monohidrāts

 

 

 

Titāna dioksīds (E171)

 

 

 

 

 

ē

Triacetīns

 

 

istr

 

6.2

Nesaderība

 

 

 

 

ğ

 

Nav piemērojama.

nav

re

 

 

6.3

Uzglabāšanas laiks

 

 

 

4 gadi

 

 

 

 

6.4

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

 

 

 

 

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi.

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

6.5 Iepakojuma veids un saturs

 

 

 

 

FABLYN apvalkot s tableteslespieejamas PVH blisteros ar alumīnija folijas pārklājumu vai ABPE

 

ā

 

 

 

 

pudelēs ar polietilēna/alumīnija foliju klātu polipropilēna korķīti, ko nevar atvērt bērni.

 

Z

 

 

 

 

Blistera iepakojumi pa 7, 28 vai 30 tabletēm un pudeles ar 90 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURI

EU/1/08/500/001
EU/1/08/500/002
EU/1/08/500/003
EU/1/08/500/004

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2009.gada 24.februāris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

 

 

 

istr

tas

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA)ē mājas lapā

http://www.emea.europa.eu/.

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas